1. A GYÓGYSZER NEVE
Glustin 15 mg tabletta Glustin 30 mg tabletta Glustin 45 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Glustin 15 mg tabletta 15 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyagok t 92,87 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). n
z
Glustin 30 mg tabletta s 30 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. g
e
I m
smert hatású segédanyagok 76,34 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). e
G é
lustin 45 mg tabletta d 45 mg pioglitazon (hidroklorid formájában) tablettánként. e
g
Ismert hatású segédanyagok n
1 e
14,51 mg laktóz-monohidrát tablettánként (lásd 4.4 pont). li
a
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. t
a
z
3. GYÓGYSZERFORMA h
a
Tabletta b
m
Glustin 15 mg tabletta lo Fehér vagy csaknem fehér, kerek, daomború tabletta, egyik oldalán “15”, a másikon AD4 jelzéssel.
Glustin 30 mg tabletta fo
F
ehér vagy csaknem fehér, kerek, lakás tabletta, egyik oldalán “30”, a másikon AD4 jelzéssel.
e
G z
lustin 45 mg tablestta Fehér vagy csaknyem fehér, kerek, lakás tabletta, egyik oldalán “45”, a másikon AD4 jelzéssel.
g
y
4. K gLINIKAI JELLEMZŐK
A
4.1 Terápiás javallatok
A pioglitazon 2-es típusú diabetes mellitus második vagy harmadik vonalbeli kezelésére javasolt az alábbiak szerint:
Monoterápiában
- olyan diétával és fizikai aktivitással nem megfelelően kontrollált felnőtt betegek (különösen
túlsúlyosak) esetén, akiknél a metformin-kezelés az ellenjavallatok, illetve intolerancia miatt nem megfelelő.
Kettős orális kezelésként kombinációban
- metforminnal olyan felnőtt betegek (különösen túlsúlyosak) esetében, akiknél a maximálisan
tolerálható dózisban adott oralis metformin monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen,
- egy szulfonilureával. kizárólag olyan felnőtt betegek esetében, akik nem tolerálják a metformint
vagy akiknél a metformin ellenjavallt, és a maximálisan tolerálható dózisban adott oralis szulfonilurea monoterápia ellenére a glykaemiás kontroll elégtelen.
Hármas orális kezelésként kombinációban
- metforminnal és egy szulfonilureával, olyan felnőtt betegeknél (különösen túlsúlyosaknál),
akiknél a kettős orális kombináció ellenére a glykaemiás kontrollt nem kielégítő. A pioglitazon inzulinnal kombinációban is javallt olyan 2-es típusú diabeteszben szenvedő felnőtt t betegeknél, akiknél a glykaemiás kontroll inzulin mellett nem kielégítő és akiknél a metformin n
e ű
llenjavallatok vagy intolerancia miatt nem alkalmazható (lásd 4.4 pont). z
s
A pioglitazon-kezelés megkezdését követően 3-6 hónap elteltével felül kell vizsgálni, hoggy a beteg
k e
ezelésre adott terápiás válasza (pl. HbA1c érték csökkenése) megfelelő-e. Azoknál a betegeknél, akik
n m
em mutatnak megfelelő választ, a pioglitazon-kezelést fel kell függeszteni. A tartó s kezelés lehetséges kockázatait szem előtt tartva, a gyógyszert felíró orvosnak rendszeres efelülvizsgálatok során
e ly
llenőriznie kell a pioglitazon előnyeinek fennmaradását (lásd 4.4 pont). é
d
4.2 Adagolás és alkalmazás e
g
Adagolás n
e
Kezdetben naponta egyszer 15 mg vagy 30 mg pioglitazon akezelés adható. Az adag fokozatosan emelhető napi egyszeri 45 mg-ig. t
a
z
Inzulinnal való kombináció esetén a jelenlegi inzulionadag folytatható a pioglitazon-kezelés elkezdésekor. Ha a betegek hypoglykaemiáról sz áhmolnak be, az inzulin adagját csökkenteni kell.
a
Különleges betegcsoportok b Idősek m Idős betegek esetében az adag módoslíotása nem szükséges (lásd 5.2 pont). Az orvosnak a kezelést a rendelkezésre álló legalacsonyabgb adaggal kell kezdeni és az adagot fokozatosan kell emelni, különösen, ha a pioglitazont inzrulinnal kombinálva alkalmazzák (lásd 4.4 pont Folyadékretenció és szívelégtelenség). fo
r
Vesekárosodás e
V z
esekárosodás (kresatinin clearance > 4 ml/perc) esetén nem szükséges az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Dializáylt betegek körében nem áll rendelkezésre tapasztalat, ezért ilyen betegek esetében a pioglitazon nemg alkalmazható.
y
Májkár ogsodás MájkAárosodás esetében a pioglitazon nem alkalmazható (lásd 4.3 és 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A Glustin biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és 18 évesnél fiatalabb serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A pioglitazon tablettákat szájon át, naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezések között kell bevenni. a tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni.
4.3 Ellenjavallatok
A pioglitazon alkalmazása az alábbi esetekben ellenjavallt:
- a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt, bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység,
| - | fennálló szívelégtelenség vagy az anamnézisben előforduló szívelégtelenség (NYHA I – IV). |
| - | májkárosodás, |
| - | diabéteszes ketoacidosis, |
| - | húgyhólyag carcinoma vagy húgyhólyag carcinoma a kórtörténetben, |
| - | kivizsgálatlan makroszkopikus haematuria. |
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések t
n
F ű
olyadékretenció és szívelégtelenség z
s
A pioglitazon folyadékretenciót okozhat, amely szívelégtelenséget válthat ki, vagy súlyosgbíthatja a
f e
ennálló szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség
k m
ialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes miokardiális infarktu s vagy tüneteket okozó koronária betegség vagy idősek), a rendelkezésre álló legkisebb adaggaly kell kezdeni a kezelést, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell szívelégtelensélgjeleire és tüneteire, a
t é
esttömeg növekedésére vagy oedemára, különösen azoknál, akiknél csökdkent a szív rezerv kapacitása. A készítmény forgalomba hozatalát követően egyes esetekben szívelégetelenség kialakulását jelezték pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén vagy akiknél az ganamnézisben szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazon és az inzulin kombinált alkalnmazása esetén figyelni kell a
s e
zívelégtelenség jeleit és tüneteit, a testtömeg növekedését valgiy oedemát. Mivel az inzulin és a pioglitazon alkalmazása egyaránt folyadékretenciót okoz, eagyidejű adásuk fokozhatja az oedema kockázatát. A forgalomba hozatalt követően perifériás ödétma és szívelégtelenség eseteit jelentették
o a
lyan betegeknél, akik pioglitazont és nem szteroid gyzulladáscsökkentőket, köztük szelektív COX-2-gátlókat alkalmaztak egyidejűleg. A kardiálois állapot bármely romlása esetén a pioglitazon kezelést fel kell függeszteni. h
a
Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazonb-vizsgálatot végeztek olyan 75 év alatti, 2-es típusú diabeteszben szenvedő betegek bevonásámval, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kloardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtak, maximum 3,5 évig. Ez a vizsgálagt a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta; mindazonáltal ez nem rvezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.
I
dősek r
e
A z
súlyos szívelégteslenség megnövekedett kockázata miatt idős betegeknél az inzulinnal történő kombinációs alkaylmazást fokozott körültekintéssel kell megfontolni.
g
I ó
dős betegeyk esetében az előnyök és kockázatok mérlegelését az életkorral összefüggő kockázatok (különö sgen a húgyhólyag carcinoma, a csonttörések és a szívelégtelenség) figyelembe vételével mind a kezAelés megkezdése előtt, mind a kezelés során gondosan el kell végezni. Húgyhólyag carcinoma Egy kontrollált klinikai vizsgálatokon alapuló meta-analízis szerint gyakrabban jelentettek hólyagrákot a pioglitazonnal kezelt (12 506 beteg közül 19 esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10 212 beteg közül 7 esetben, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI 1,11-6,31; p = 0,029). Azon betegek kizárása után, akik a vizsgálati gyógyszert, a hólyagrák diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7 eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2 eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engednek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.
A pioglitazon kezelés megkezdése előtt a húgyhólyag carcinoma kockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok az életkor, dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás ágensek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén. A pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden makroszkopikus haematuriát ki kell vizsgálni. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha a kezelés során makroszkopikus haematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgető vizelési inger jelentkezik. A májfunkció ellenőrzése A forgalomba hozatal után ritkán hepatocellularis diszfunkcióról számoltak be (lásd 4.8 pont),ezért ajánlott a pioglitazont szedő betegek májenzimeinek időszakos monitorozása. A májenzimeket a t pioglitazon kezelés megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Pioglitazon kezelés nem n
i ű
ndítható olyan betegek esetében, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek z (ALT > 2,5-szerese a normál érték felső határának), vagy májbetegségre utaló bármely egyésb bizonyíték esetén. g
e
pioglitazon terápia elkezdését követően a májenzimszintek időszakos ellenőrzése ajánlotta klinikai kép alapján. Ha az ALT szintek a normál tartomány háromszorosa fölé emelkeydnek a pioglitazon terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozlni. Ha az ALT a normál
t é
artomány felső szintjének háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell fdüggeszteni. Ha rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük egyértelmű okkal nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színű vizeletg, a májenzimeket ellenőrizni kell. A pioglitazon kezelés folytatásáról való döntést a laboratóriumi értnékelésekig a klinikai állapot
m e
egítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gylóigyszer alkalmazását fel kell függeszteni. a
t
H a
ízás z
A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatok sor áhn dózisfüggő súlygyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodása és esetenként a folyadékretenció következménye lehet. Némely esetben a testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egybik tünete lehet, ezért a testtömeg szoros ellenőrzése szükséges. A diabetes mellitus kezelésénmek része a diétás kontroll. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontroll szigorú betartására. lo
a
H g
ematológia r
A
pioglitazon kezelés sorrán az átlagos hemoglobinszint és a hematokrit érték kismértékű csökkenését (4%, ill. 4,1% relatív cseökkenés) figyelték meg, amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló
v z
áltozásokat tapaszstaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3 -y 4%-os hemoglobinszint és 3,6 - 4,1%-os hematokrit érték relatív csökkenés), valamint kisebbg mértékben a szulfonilureával és inzulinnal kezelt betegek
( ó
1% - 2%-oys hemoglobinszint és 1% - 3,2%-os hematokrit érték relatív csökkenés) esetében is.
g
HypoAglykaemia A megnövekedett inzulinérzékenység következtében pioglitazont szulfonilurea készítménnyel kettős vagy hármas orális kombinációban vagy pioglitazont inzulinnal kettős kombinációban alkalmazó betegeknél fennállhat a dózisfüggő hypoglykaemia kockázata, és szükségessé válhat a szulfonilurea vagy az inzulin adagjának csökkentése. Szembetegségek Tiazolidindionokkal – beleérteve a pioglitazont – kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően a látásélesség csökkenésével járó diabéteszes macula oedema friss kialakulásáról vagy rosszabbodáról számoltak be. Ezen betegek közül soknál jelentkezett egyidejű perifériás oedema. Nem tisztázott, hogy
van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a kezelőorvosnak gondolnia kell a macula oedema lehetőségére, ha a beteg a látásélesség zavaráról számol be. Ekkor meg kell fontolni a szemészeti kivizsgálást. Egyéb A maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzésében a nők csontöréseinek emelkedett incidenciáját észlelték. Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%-ánál, míg a komparátorral kezelt nők 1,7%-ánál észleltek. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését t (1,3%, ill. 1,5%). n
z
A számított törési incidencia a pioglitazonnal kezelt nőknél 1,9 törés/100 beteg-év és a komsparátorral kezelt nőknél 1,1 törés/100 beteg-év volt. Ezért ebben az adatállományban az észlelt törésgi kockázat
e e
melkedése pioglitazonnal kezelt nőknél 0,8 törés/100 beteg-év.
m
A 3,5 éves időtartamú, kardiovaszkuláris kockázatot elemző PROactive vizsgálateban a 870,
p ly
ioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%; 1,0 törés/100 beteg-év), míg éa 905 komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%; 0,5 törés/100 beteg év) szenvedett törést. A piogdlitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%,e ill. 2,1%).
g
Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörés kockázatának hasonlnó emelkedésére utalt férfiaknál és
n e
őknél. A pioglitazonnal kezelt betegek hosszú távú gondozálsiában figyelembe kell venni a törések kockázatát (lásd 4.8 pont). a
t
A a
z inzulinhatás fokozásának következményeként a pozlycystás ovarium szindrómás betegeknél újra megindulhat az ovuláció. Ilyen esetekben fennállhaot a teherbeesés kockázata. A betegnek tudnia kell a teherbeesés kockázatáról, és ha a beteg gyermek eht kíván vállalni vagy teherbe esik, a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.6 pont). a
b
Citokróm P450 2C8 inhibitorokkal (pl. gmemfibrozil) vagy induktorokkal (pl. rifampicin) való együttes alkalmazás esetén óvatosan kell eljárnloi. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőrizni kell. Megfontolandó a javasolt adagolása alapján a pioglitazon adagjának vagy a diabetes kezelésének
p g
módosítása (lásd 4.5 ont). r
A
Glustin tabletta laktóz-rmonohidrátot tartalmaz, ezért a ritka örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban, vagy gelükóz-galaktóz malabszorpcióban zavar esetében nem szedhető.
z
s
4.5 Gyógyszerykölcsönhatások és egyéb interakciók
g
G ó
yógyszerykölcsönhatás vizsgálatokban a pioglitazonnak nem volt lényeges hatása a digoxin, warfarin, fenprok ugmon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon szulfAonilureával történő együttes alkalmazása során nem gyakorolt hatást a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatokban nem mutattak ki induktor hatást az indukálható fő citokróm P450, 1A, 2C8/9 és 3A4A esetén. In vitro vizsgálatokban nem tapasztaltak gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna-gátlók, HMGCoA-reduktáz inhibitorok) kölcsönhatások nem várhatók. Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8 inhibitor) együttes alkalmazása esetén arról számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke a háromszorosára nő. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események előfordulása gyakoribb lehet, gemfibrozillal együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának csökkentése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont). Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazása esetén arról
számoltak be, hogy a pioglitazon AUC-értéke 54%-kal csökken. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükségessé válhat a pioglitazon adagjának emelése. Megfontolandó a glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságáról. Állatvizsgálatokban a pioglitazon a magzat növekedésének visszamaradását okozta. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszűntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. E t mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott, és a pioglitazon a terhesség időtartama alatt nem n
a ű
lkalmazható. z
s
Szoptatás g
e
pioglitazon jelenlétét kimutatták patkányok anyatejében. Nem ismeretes, hogy a pioglitazon kiválasztódik-e humán anyatejbe, ezért a pioglitazon nem adható szoptató nőkneke.
T é
ermékenység d
e
Állatokon végzett fertilitási vizsgálatokban nem volt hatással a párzágsra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási indexre. n
e
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gaépek kezeléséhez szükséges képességekre
t
A a
Glustin nem, vagy csak elhanyagolható mértékben zbefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Látászavarokaot tapasztaló betegeknek azonban óvatosaknak kell lenniük gépjárművezetés és gépek kezelése közb ehn.
a
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatábsok
m
A biztonságossági profil összefoglalálsoa
a
K g
ettős-vak vizsgálatokban piogrlitazon kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest nagyobb arányban (> 0,5%) és egynéfl otöbb esetben észlelt mellékhatások az alábbiakban kerülnek felsorolásra a
M
edDRA által javasolt normenklatúrában, szervrendszerek és abszolút gyakoriság szerint osztályozva. A gyakorisági kategóriáek definíciója: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 - < 1/10); nem
g z
yakori (≥ 1/1000 -s < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre állóy adatokból nem állapítható meg). Az egyes szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő előfogrdulási gyakoriság és ezt követően csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
y
g
A
Fertőző
betegségek és
parazita-
fertőzések
felső légúti gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori t
f n
ertőzések ű bronchitis gyazkori
s s
inusitis nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori negm gyakori
Jó-, rosszindulatú e
és nem m
meghatározott
d e
aganatok ly
(beleértve a é
cisztákat és d
polipokat is) e
h g
úgyhólyag nem gyakori nem gyakori nem gyakorni nem gyakori nem gyakori carcinoma e
Vérképzőszervi és li
nyirokrendszeri ta
betegségek és a
tünetek z
a o
naemia gyakorih
Immunrendszeri a
betegségek és b
tünetek m
túlérzékenység és nem ismert lonem ismert nem ismert nem ismert nem ismert 1 allergiás reakciók a
Anyagcsere- és rg
táplálkozási fo
betegségek és r
tünetek e
hypoglykaemia z nem gyakori nagyon gyakori
s g
y yakori fokozott étvágy nem gyakori
Idegrendszóeri
b y
etegséggek és
tünete k
h A
ypaesthesia gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori fejfájás gyakori nem gyakori szédülés gyakori álmatlanság nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori nem gyakori
Szembetegségek és
szemészeti tünetek
2 látászavar gyakori gyakori nem gyakori macula oedema nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert nem ismert
A fül és az
egyensúly-
érzékelő szerv
betegségei és
tünetei t
f n
orgó jellegű nem gyakori ű szédülés z
Szívbetegségek és s
a g
szívvel e
kapcsolatos m
tünetek
3 e szívelégtelenség ly gyakori
Légzőrendszeri, é
mellkasi és d
mediastinalis e
b g
etegségek és n
tünetek e
dyspnoe li gyakori
Emésztőrendszeri ta
betegségek és a
tünetek z
f o
latulentia nem gyakohri gyakori
A bőr és a bőr a
alatti szövet b
betegségei és m
tünetei lo
verejtékezés a nem gyakori
A csont- és rg
izomrendszer, fo
valamint a r
kötőszövet e
betegségei és z
t s
ünetei y
4 Csonttörés g gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori arthralgia ó gyakori gyakori gyakori
h y
átfájdaglom gyakori
VesAe- és húgyúti
betegségek és
tünetek
haematuria gyakori glycosuria nem gyakori proteinuria nem gyakori
A nemi szervekkel
és az emlőkkel
kapcsolatos
betegségek és
tünetek
erectilis dysfunctio gyakori
Általános tünetek,
az alkalmazás
helyén fellépő
reakciók
O 5 t edema nagyon n gyakoűri fáradtságérzet nem gyakori z
s
Laboratóriumi és g
egyéb vizsgálatok e
eredményei m
testtömeg- gyakori gyakori gyakori gyakori gyakori 6 e növekedés ly a vér kreatin- gyéakori foszfokináz d szintjének e
e g
melkedése n laktát- nem gya keori dehidrogenázszint li emelkedése ta alanin nem ismert nem ismert naem ismert nem ismert nem ismert aminotranszferáz- z
7 o
szint emelkedése h
E a
gyes kiválasztott mellékhatások leírása b
m
1 A forgalomba hozatalt követően túlléorzékenységi reakciókat jelentettek pioglitazonnal kezelt betegeknél. Ezek között areakciók aközött anaphylaxia, angiooedema és urticaria szerepel.
2 Látászavart főként a kezeléso korai szakaszában jelentettek. Ez a vércukorszint változásaival áll összefüggésben, és a szeml efncse turgorában és törésmutatójában bekövetkező átmeneti változások
k r
övetkezménye, amint eazt más, vércukorszintet csökkentő kezelések esetében is megfigyelték.
z
3 s Kontrollos kliniykai vizsgálatokban a pioglitazont szedők körében a jelentett szívelégtelenség incidenciája azgonos volt a placebo csoportban, valamint a metforminnal, ill. a szulfonilureával kezelt betegek köréóben megfigyelt szinttel, azonban nőtt, ha inzulinnal együttesen alkalmazták. Egy előzetesen yfennálló nagyérbetegségben szenvedő betegek bevonásával végzett kardiovaszkuláris
v g
égpontú vizsgálatban a súlyos szívelégtelenség incidenciája 1,6%-kal magasabb volt pioglitazon esetéAben, mint a placebo-csoportban, ha inzulint tartalmazó kezelés mellett alkalmazták. Mindazonáltal, ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Ebben a vizsgálatban a pioglitazont és inzulint kapó betegeknél a szívelégtelenség nagyobb arányát figyelték meg a 65 éves vagy idősebb betegeknél, mint 65 évesnél fiatalabb betegeknél (9,7% szemben a 4,0%-kal). Pioglitazon nélkül inzulinnal kezelt betegeknél a szívelégtelenség aránya 8,2% volt a 65 éves vagy idősebb betegeknél, szemben a 65 évesnél fiatalabb betegeknél észlelt 4,0%-kal. Szívelégtelenséget jelentettek a pioglitazon szedése kapcsán a forgalomba hozatalt követően, és gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal együttesen alkalmazták vagy ha szívelégtelenség szerepelt az anamnézisben (lásd 4.4 pont). 4 Elvégezték a maximum 3,5 éves időtartamú randomizált, komparátor-kontrollos, kettős-vak klinikai vizsgálatokból (melyekbe több mint 8100 pioglitazonnal és 7400 komparátorral kezelt beteget vontak
be) származó csonttöréses mellékhatások összesített elemzését. A pioglitazont szedő nőknél a törések magasabb arányát észlelték (2,6%), mint a komparátor-csoportban (1,7%). A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,3%, ill. 1,5%). A 3,5 éves időtartamú PROactive vizsgálatban a 870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg közül 44 (5,1%), míg a 905 komparátorral kezelt nőbeteg közül 23 (2,5%) szenvedett törést. A pioglitazonnal, ill. komparátorral kezelt férfiaknál nem észlelték a törések arányának emelkedését (1,7%, ill. 2,1%). A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4 pont).
5 Oedemát a több mint 1 éven át pioglitazonnal kezelt betegek 6 - 9%-ánál jeleztek a kontrollos klinikai vizsgálatokban. Az összehasonlító csoportokban (szulfonilurea, metformin) az oedema aránya 2 - 5% volt. A jelentett oedema esetek általában enyhék, illetve közepesen súlyosak voltak és, rendszerint nem igényelték a kezelés megszakítását.
t
6 n Aktív komparátorral végzett kontrollos vizsgálatokban a pioglitazon monoterápia esetén az átlaűgos testtömeg-növekedése egy év alatt 2 – 3 kg volt. Ez hasonló ahhoz, amit egy szulfonilurea aktzív komparátor csoportban tapasztaltak. A kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pisoglitazon több, mint egy éves kezelést követően átlagosan 1,5 kg-os, míg a szulfonilureához adott pgioglitazon
á e
tlagosan 2,8 kg-os testtömeg-növekedést eredményezett. Az összehasonlító csoportokban a
s m
zulfonilurea hozzáadása a metforminhoz átlagosan 1,3 kg-os testtömeg-növekedés hez, míg a metformin hozzáadása a szulfonilureához átlagosan 1,0 kg-os testtömeg-vesztéyshez vezetett.
l
7 é
A pioglitazonnal végzett klinikai vizsgálatokban a normálérték felső hatdárának háromszorosát meghaladó mértékű ALT-emelkedés incidenciája azonos volt a placeboe esetén észlelttel, de kevesebb volt, mint amit a metformin, ill. a szulfonilurea összehasonlító csopogrtokban megfigyeltek. A pioglitazon-kezelés során csökkent a májenzimszintek átlagértéke.n A forgalomba hozatalt követő
t e
apasztalatok szerint ritkán előfordult májenzimszint-emelkedléis és hepatocellularis diszfunkció. Bár nagyon ritka esetekben halálos kimenetelről is érkezett jeleantés, ok-okozati összefüggést nem igazoltak. t
a
z
Feltételezett mellékhatások bejelentése o A gyógyszer engedélyezését követően lényeges ah feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előnya/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérbjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben találhmató elérhetőségek valamelyikén keresztül*.
4.9 Túladagolás a
A klinikai vizsgálatokban a fboetegek az ajánlott legmagasabb, 45 mg/nap dózisnál többet vettek be. A
l
egnagyobb jelentett bevitrel 120 mg/nap volt 4 napig, majd 180 mg/nap 7 napon keresztül, amelynek kapcsán nem jelentkezzett semmilyen tünet sem.
s
Hypoglykaemia syzulfonilureával, illetve inzulinnal való kombinált kezelés során fordulhat elő. Túladagolás esgetén tüneti és általános támogató kezelés végzendő.
y
g
5. AFARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszintcsökkentő gyógyszerek; kivéve inzulinok; ATC kód: A10BG03. A pioglitazon hatásait az inzulinrezisztencia csökkentése révén fejtheti ki. A pioglitazon valószínűleg specifikus magreceptorok (peroxisomalis proliferator aktivált gamma) aktiválása útján hat, melynek következtében állatokban a máj, a zsírszövet és a vázizmok sejtjeinek inzulinérzékenysége fokozódik. A pioglitazon kezelés csökkenti a máj glukóztermelését és inzulinrezisztencia esetén fokozza a perifériás glukózhasznosítás mértékét.
A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiás kontrollja javul. A jobb glykaemiás kontroll révén csökkennek az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk. Egy, a pioglitazon monoterápiát gliklazid monoterápiával összehasonlító vizsgálatot kiterjesztettek két évre, hogy felmérjék a terápiás hatásvesztésig (azaz HbA1c ≥ 8,0% megjelenése a kezelés első hat hónapját követően) eltelt időt. A Kaplan-Meier analízis szerint a terápiás hatásvesztésig eltelt idő rövidebb volt a gliklaziddal kezelt betegeknél, a pioglitazon csoporthoz képest. Két év után a glykaemiás kontroll (HbA1c < 8,0%) a pioglitazonnal kezelt betegek 69%-ánál, a gliklaziddal kezeltek 50%-ánál egyensúlyban volt. Egy két évig tartó vizsgálatban metformin tartalmú kombinációs kezelésben hasonlították össze a pioglitazont gliklaziddal. Egy év után a szénhidrát-anyagcsere állapota, melyet a HbA1c kiindulási értéktől való átlagos eltérésével mértek, hasonló volt mindkét kezelési csoportban. A második év során a HbA1c érték romlása kisebb mértékű volt a pioglitazonnal kezelt csoportban, mint a gliklaziddal kezeltekében. t
n
E ű
gy placebo-kontrollos vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akiknél három hónapos optimazlizált inzulinkezelés ellenére nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll és pioglitazon- vagy s placebo-kezelésre randomizálták őket 12 hónapon át. A pioglitazon-csoportban 0,45%-os gátlagos
H e
bA1c csökkenést mértek a továbbra is inzulin-monoterápiát kapó csoporthoz képest, és a
p m
ioglitazon-csoportban az inzulin adagját csökkentették.
e
A ly
HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valaémint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hdatás fennmaradását mutatták.
e
Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre szignifikágns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest. n
e
A pioglitazon (45 mg monoterápia versus placebo) hatását a2-es típusú diabetesben egy kisméretű, 18 hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon kezetlést szignifikáns testtömeg-növekedés
k a
ísérte. A visceralis zsírállomány szignifikánsan csökkzent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír eloszlás pioglitazon adáosakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai v ihzsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncaentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek emelkedését figyelték meg, az LDL-kolesztberinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével. m
Maximum két évig tartó klinikai viazsgálatokban a pioglitazon a placebo-, metformin- vagy gliklazid
k g
ezeléshez képest csökkentette ra teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsav szintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóvfaol összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns
m
értékben az LDL-koleszrterin szinteket, míg metformin és gliklazid kezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 heetes vizsgálatban - a trigliceridek felszívódásának és májban történő
s z
zintézisének csökksentése révén - az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon csökkentette a poysztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon szégnhidrát-anyagcserére gyakorolt hatásaitól és statisztikailag szignifikáns mértékben
e ó
ltértek a gylibenklamid hatásától.
g
A PRAOactive vizsgálatban, mely egy 5238, 2-es típusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteg bevonásával végzett placebo-kontrollos kardiovaszkuláris végpontú vizsgálat volt, a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez pioglitazont vagy placebót adtak 3,5 éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62 év volt; a diabetes átlagosan 9,5 éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureával. A bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több volt szükséges: miokardiális infarktus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft akut koronária szindróma, koronária betegség vagy perifériás artériás obstruktív betegség. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben miokardiális infarktus és kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, angiotenzin konvertáló
enzim (ACE) gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetilszalicilsav, sztatinok, fibrátok). Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (mely a bármely okból eredő mortalitás, a nem halálos kimenetelű miokardiális infarktus, a stroke,az akut koronária szindróma, a lábszár vagy combamputáció, koronária revaszkularizáció és az alsó végtag revaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásakor nem merülnek fel hosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az ödéma, a testtömeg-növekedés és a szívelégtelenség incidenciája nőtt. Nem észlelték a szívelégtelenségből eredő mortalitás növekedését. Gyermekek és serdülők
t
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a Glustin n
v ű
izsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-es típusú diabetes mellitusban (lásd 4z.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). s
g
5 e
.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
m
Felszívódás e
A é
z orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik. A váltodzatlan formájú pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazemában. A plazmaszintek 2 mg – 60 mg dózis bevételét követően arányosan emelkedtek. A dingamikus egyensúlyi állapot 4 – 7 nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételnt dózisok nem vezetnek a vegyület,
i e
ll. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásoljlai a felszívódást. A pioglitazon abszolút biohasznosulása nagyobb, mint 80%. a
t
E a
loszlás z
Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 0, 2h5 l/kg.
a
A pioglitazon és összes aktív metabolitja nabgymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (> 99%).
m
Biotranszformáció lo
a
A g
pioglitazon kiterjedt metabolrizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokrófmo P450 2C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más
i
zoenzimek is részt vehetnrek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három farmakológiailag aktív e(M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés
f z
igyelembevételévesl a pioglitazon és az M-III metabolit egyforma mértékben járul hozzá a hatáshoz. A fenti szempontoky figyelembevételével az M-IV metabolit hozzájárulása a hatékonysághoz mintegy háromszorosa ag pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatékonysága minimális.
y
In vitro vgizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimét gátolAná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket (1A, 2C8/9 és 3A4) a pioglitazon nem indukálja. Az interakciós vizsgálatok szerint a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinamikájára. A pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 inhibitor) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5 pont).
Elimináció Jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzett anyagot. Állatokban a változatlan formájú pioglitazont csak kis mennyiségben lehetett kimutatni mind a vizeletben, mind a székletben. A változatlan formájú pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5 – 6 óra, míg az összes aktív metabolitjaié 16 – 23 óra. Idősek A dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetika hasonló a 65 évesnél fiatalabb és idősebb emberek esetében.
t
Vesekárosodásban szenvedő betegek n
z
Vesekárosodás esetén a pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak,s mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de a pioglitazon per os clearance-e hasonló. Íggy a szabad
( e
fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációja nem változik.
m
Májkárosodásban szenvedő betegek e
A é
pioglitazon plazma összkoncentrációja nem változik, de az eloszlási térdfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb fehérjéhez nem kötötte pioglitazon frakció társul.
g
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei n
e
Toxikológiai vizsgálatokban a haemodilutióval, anaemiávaal és reverzibilis excentrikus kardiális hypertrophiával járó plazmatérfogat expanzió következetetsen kimutatható volt egereknek,
p a
atkányoknak, kutyáknak és majmoknak adott ismétezlt dózisokat követően. Ezen felül fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg.o Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció m hellett több fajon is megfigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség albatti fokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve am magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét. lo
a
A g
pioglitazon esetében átfogó irn vivo és in vitro genotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Piogfloitazonnal 2 évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium
h
yperplasia (hímek és nősrtények), ill. daganatok (hímek) előfordulásának fokozódását mutatták ki.
e
F z
eltehetően a húgyskő képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus aylapja a hím patkányoknál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányokon vgégzett, 24-hónapos mechanisztikus vizsgálat kimutatta, hogy a pioglitazon alkalmazása
a ó
húgyhólyyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett. A savasság étrendi növelés eg jelentősen csökkentette a tumorok előfordulási gyakoriságát, de nem szüntette meg azokat. MikrAokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányokon megfigyelt tumorképződés jelentősége embernél sem kizárt. Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Sem kutyákban, sem majmokban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát 12 hónapos pioglitazon-kezelést követően. A familiaris adenomatosus polyposis (FAP) egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion fokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés jelentősége nem ismeretes. Környezeti kockázatbecslés A pioglitazon klinikai alkalmazásától nem várható környezeti hatás
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
karmellóz-kalcium hidroxipropilcellulóz laktóz-monohidrát magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
t
Nem értelmezhető. n
z
6.3 Felhasználhatósági időtartam s
g
3 e
év.
m
6.4 Különleges tárolási előírások e
E é
z a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. d
e
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése g
n
A e
lumínium/alumínium buborékcsomagolások, dobozonként 1li4, 28, 30, 50, 56, 84, 90 és 98 tablettával. a
t
N a
em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedezlmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésére vonatkozó különle ghes óvintézkedések
a
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenekb különleges előírások.
m
7. A FORGALOMBA HOZAaTALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharma A/S fo
D
elta Park 45 r 2665 Vallensbaek Straned
D z
ánia s
y
g
8 ó
. A FOyRGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA
g
EU/1A/00/151/001 EU/1/00/151/002 EU/1/00/151/003 EU/1/00/151/004 EU/1/00/151/005 EU/1/00/151/006 EU/1/00/151/007 EU/1/00/151/008 EU/1/00/151/009 EU/1/00/151/010 EU/1/00/151/011 EU/1/00/151/012
EU/1/00/151/013 EU/1/00/151/014 EU/1/00/151/015 EU/1/00/151/016 EU/1/00/151/017 EU/1/00/151/018 EU/1/00/151/019 EU/1/00/151/020 EU/1/00/151/021 EU/1/00/151/022 EU/1/00/151/023 EU/1/00/151/024
t
n
9 ű
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / z
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA s
g
A e
forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. október 11. forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augusztus 31.
e
1 é
0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA d
e
g
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynöknség internetes honlapján
( e
http://www.ema.europa.eu/) található. li