Glyxambi 25 mg/5 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Glyxambi 10 mg/5 mg filmtabletta Glyxambi 25 mg/5 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Glyxambi 10 mg/5 mg filmtabletta 10 mg empagliflozint és 5 mg linagliptint tartalmaz filmtablettánként. Glyxambi 25 mg/5 mg filmtabletta 25 mg empagliflozint és 5 mg linagliptint tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Glyxambi 10 mg/5 mg filmtabletta Halványsárga, íves háromszög alakú, lapos felületű, lekerekített élű filmtabletta. Egyik oldalán mélynyomással a Boehringer Ingelheim emblémája, másik oldalán mélynyomással a „10/5” felirat szerepel (a tabletta méretei: mindegyik oldala 8 mm). Glyxambi 25 mg/5 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, íves háromszög alakú, lapos felületű, lekerekített élű filmtabletta. Egyik oldalán mélynyomással a Boehringer Ingelheim emblémája, másik oldalán mélynyomással a „25/5” felirat szerepel (a tabletta méretei: mindegyik oldala 8 mm).

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az empagliflozin és linagliptin fix dózisú kombinációját tartalmazó Glyxambi 18 éves és idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek számára javallott:

a glykaemiás kontroll javítására, ha a metformin és/vagy a szulfonilurea (SU), illetve a

Glyxambi külön, monokomponensű szerként alkalmazott valamelyik hatóanyaga nem biztosít megfelelő glykaemiás kontrollt;

ha a beteg már részesül empagliflozin és linagliptin tetszőleges kombinációjával végzett

kezelésben. (A vizsgált kombinációkról rendelkezésre álló adatokat illetően lásd 4.2, 4.4, 4.5 és 5.1 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Az ajánlott kezdő dózis egy Glyxambi 10 mg/5 mg filmtabletta (10 mg empagliflozin és 5 mg linagliptin) naponta egyszer.

Azoknál a betegeknél, akik ezt a kezdő dózist tolerálják, és további glykaemiás kontrollt igényelnek, a dózis naponta egyszer egy Glyxambi 25 mg/5 mg filmtablettára (25 mg empagliflozin és 5 mg linagliptin) emelhető. Ha a Glyxambi-t metforminnal kombinációban alkalmazzák, akkor a metformindózis alkalmazását folytatni kell. Ha a Glyxambi-t szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra vehető alacsonyabb szulfonilurea-, illetve inzulindózisok alkalmazása (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont). Az empagliflozinról (akár a 10 mg-os, akár a 25 mg-os napi dózisról) és linagliptinről (5 mg-os napi dózisról) Glyxambi-ra váltó betegeknek a fix kombinációban is ugyanazt az empagliflozin- és linagliptindózist kell kapniuk, mint a külön tabletták formájában. Kimaradt dózisok Ha egy dózis kimarad, és 12 óra vagy hosszabb idő van hátra a következő dózis bevételéig, akkor a dózist be kell venni, amint a beteg eszébe jut. A következő dózist a szokásos időben kell bevenni. Ha egy dózis kimarad, és 12 óránál rövidebb idő van hátra a következő dózis bevételéig, akkor a dózist ki kell hagyni, és a következő dózist a szokásos időpontban kell bevenni. A kihagyott dózis pótlására nem szabad kétszeres dózist bevenni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az empagliflozin glykaemiás hatásossága a veseműködéstől függ. A cardiovascularis kockázat csökkentése érdekében a standard ellátás kiegészítéseként 10 mg empagliflozint kell alkalmazni 2 naponta egyszer azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR 60 ml/perc/1,73 m alatt van (lásd 1. táblázat). Mivel a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az empagliflozin glükózszintcsökkentő hatásossága gyengül, és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontroll szükséges, megfontolandó egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazása. Az eGFR-nek vagy CrCL-nek megfelelő dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat lásd az

táblázatban.

táblázat: Javaslatok a dózismódosításhoz

eGFR Empagliflozin Linagliptin

[ml/perc/1,73 m²]

vagy CrCL

[ml/perc]

≥ 60 Kezdés 10 mg-os empagliflozinnal. 5 mg A 10 mg-os empagliflozint toleráló betegeknél, Nincs szükség a linagliptin ha további glykaemiás kontrollra van szükség, dózisának módosítására. akkor a dózis 25 mg-ra emelhető. b 45 – < 60 Kezdés 10 mg empagliflozinnal. Kezelés folytatása 10 mg-os empagliflozinnal az empagliflozint már szedő betegeknél. b 30 – < 45 Kezdés 10 mg empagliflozinnal. Kezelés folytatása 10 mg-os empagliflozinnal az b empagliflozint már szedő betegeknél. < 30 Az empagliflozin alkalmazása nem javasolt.

a Lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont.

b 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél A Glyxambi nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek, illetve dializált betegek körében, mivel nem áll rendelkezésre elegendő adat az empagliflozin ilyen betegek körében történő alkalmazásának alátámasztására (lásd 4.4, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe/közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél fokozott az empagliflozin-expozíció, és az ilyen betegek kezelésével kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak (lásd 5.2 pont). Ezért a Glyxambi alkalmazása ebben a populációban nem javasolt. Idősek A dózis módosítása az életkor alapján nem szükséges. 75 éves és idősebb betegek esetén azonban figyelembe kell venni a veseműködést és a volumendepléció kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Glyxambi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Egy klinikai vizsgálat nem igazolta a linagliptin hatásosságát a 10 és betöltött

életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetén (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Emiatt a Glyxambi

alkalmazása gyermekek és serdülők esetén nem javasolt. A Glyxambi-t nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetén. Az alkalmazás módja A Glyxambi tablettát szájon át kell szedni, rendszeres időközönként, és étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető a nap bármely szakában. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival, bármely egyéb nátrium-glükóz-kotranszporter-2- (SGLT2) inhibitorral, bármely egyéb dipeptidil-peptidáz-4- (DPP-4) inhibitorral, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Diabeteses ketoacidosis Az SGLT2-inhibitorokkal, köztük empagliflozinnal kezelt betegeknél diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteiről számoltak be, köztük életveszélyes és halálos esetekről. A forgalomba hozatalt követően jelentett számos esetben atípusos formában, csak mérsékelten emelkedett, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti vércukorszintek mellett jelentkezett a kórállapot. Nem ismert, hogy az empagliflozin nagyobb dózisai mellett nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a DKA. A DKA kockázatát olyan nem specifikus tünetek fellépése esetén is mérlegelni kell, mint a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, rendkívüli szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradékonyság vagy aluszékonyság. Amennyiben ezek a tünetek fellépnek, a betegeknél azonnal vizsgálni kell a ketoacidosist a vércukorszinttől függetlenül. Az empagliflozinnal végzett kezelést azonnal le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél DKA feltételezhető vagy DKA-t diagnosztizáltak. Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. Az

empagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott. Az empagliflozin alkalmazásának megkezdése előtt figyelembe kell venni a beteg kórelőzményében szereplő olyan egyéb tényezőket is, amelyek ketoacidosisra hajlamosíthatnak. Az empagliflozin alkalmazása mellett elhúzódó diabéteszes ketoacidosist és elhúzódó glycosuriát figyeltek meg. Az empagliflozin-kezelés leállítása után a diabéteszes ketoacidosis hosszabb ideig tarthat, mint az a plazma felezési idő alapján feltételezhető (lásd 5.2 pont). Az elhúzódó diabéteszes ketoacidosis kialakulásában szerepet játszhatnak az empagliflozintól független tényezők, például az inzulinhiány. A DKA nagyobb kockázatának kitett betegek közé tartoznak a csekély béta-sejt rezervfunkcióval rendelkező betegek (például alacsony C-peptid-szinttel rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek vagy felnőttek latens autoimmun diabetese (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) esetén, illetve olyan betegek, akiknek a kórelőzményében pancreatitis szerepel), a csökkent táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezető betegségekben szenvedő betegek, azok a betegek, akiknél csökkentik az inzulindózist, illetve akiknek akut betegség, műtét vagy alkoholabusus miatt fokozott az inzulinigényük. Ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandók az SGLT2-inhibitorok. Azoknál a betegeknél, akiknél az SGLT2-inhibitor-kezelés alatt korábban DKA alakult ki, nem javasolt az SGLT2-inhibitorral végzett kezelés újraindítása, kivéve, ha azonosítottak és kiküszöböltek valamilyen egyéb, egyértelmű kiváltó tényezőt. A Glyxambi 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható. Egy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálati program adatai az inzulin kiegészítéseként 10 mg és 25 mg empagliflozinnal kezelt betegeknél a DKA gyakoriságának emelkedését mutatták (gyakori előfordulással) a placebóhoz képest. Vesekárosodás 2 A 60 ml/perc/1,73 m -nél kisebb eGFR-értékű vagy 60 ml/perc-nél kisebb CrCL-ű betegeknél az empagliflozin/linagliptin napi dózisa nem haladhatja meg a 10 mg-ot/5 mg-ot (lásd 4.2 pont). Az 2 empagliflozin-/linagliptin-kezelés nem javasolt, ha a beteg eGFR-értéke 30 ml/perc/1,73 m -nél vagy a CrCL-értéke 30 ml/percnél alacsonyabb. Az empagliflozin/linagliptin nem alkalmazható végstádiumú vesebetegségben (ESRD) szenvedő betegek, illetve dializált betegek körében. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az ilyen betegek körében történő alkalmazás alátámasztására (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). A veseműködés monitorozása A veseműködés alábbiak szerinti ellenőrzése javasolt:

Az empagliflozin-/linagliptin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során időszakosan, azaz

legalább évente (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont).

Minden egyidejűleg alkalmazandó, a veseműködést esetlegesen negatívan befolyásoló

gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt. Májkárosodás Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során májkárosodásról számoltak be. A májkárosodás és az empagliflozin között ok-okozati kapcsolatot nem állapítottak meg. Emelkedett hematokritérték Az empagliflozin-kezelés alatt a hematokritérték emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Azon betegeknél, akiknél a hematokritérték jelentős emelkedése mutatható ki, a beteg állapotát monitorozni kell, és ki kell vizsgálni a hematológiai alapbetegséget.

Krónikus vesebetegség Van tapasztalat a cukorbetegség empagliflozinnal való kezelésére krónikus vesebetegségben szenvedő 2 betegeknél (eGFR ≥ 30 ml/perc/1,73 m ), albuminuriában szenvedő és albuminuriában nem szenvedő betegek esetében is. Az albuminuriában szenvedő betegeknél nagyobb lehet az empagliflozin-kezelés előnye. A volumendepléció kockázata Az SGLT2-inhibitorok hatásmechanizmusa alapján a terápiás glycosuriát kísérő ozmotikus diuresis mérsékelt vérnyomáscsökkenéshez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknél egy empagliflozin okozta vérnyomásesés kockázatot jelenthet, például ismert cardiovascularis betegségben szenvedő vagy vérnyomáscsökkentőt (például tiazid- és kacsdiuretikumok, lásd még 4.5 pont) szedő betegek esetében, akiknek az anamnézisében hypotensio fordult elő, illetve a 75 éves vagy idősebb betegeknél. Esetleges folyadékvesztéssel járó állapotok (például gastrointestinalis betegség) esetén javasolt az empagliflozin-kezelésben részesülő beteg hidráltsági állapotának (például fizikális vizsgálattal, vérnyomásméréssel és laboratóriumi vizsgálatokkal, köztük a hematokritérték meghatározásával) és elektrolitok egyensúlyának gondos monitorozása. A folyadékveszteség korrigálásáig megfontolandó a Glyxambi-kezelés átmeneti felfüggesztése. Idősek Az empagliflozinnal – különösen a napi 25 mg-os dózissal – kezelt 75 éves és idősebb betegeknél a volumendeplécióval kapcsolatos mellékhatások nagyobb kockázatáról számoltak be (lásd 4.8 pont). Emiatt a volumendeplécióra hajlamosító gyógyszerek (például diuretikumok, ACE-gátlók) egyidejű alkalmazása esetén különös figyelmet kell fordítani az idősek folyadékbevitelére. Húgyúti fertőzések A Glyxambi-val végzett klinikai vizsgálatok során a húgyúti fertőzések előfordulási gyakorisága összességében hasonló volt a Glyxambi-val és az empagliflozinnal vagy linagliptinnel kezelt betegeknél. A gyakoriságok hasonlóak voltak a húgyúti fertőzések empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során tapasztalt incidenciájához (lásd 4.8 pont). 18–24 hetes placebokontrollos, kettős vak vizsgálatok összesített eredményei szerint a nemkívánatos eseményként jelentett húgyúti fertőzés összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg empagliflozin-kezelés, illetve placebo alkalmazása esetén, és nagyobb volt a 10 mg empagliflozinnal kezelt betegek körében (lásd 4.8 pont). A forgalomba hozatalt követően szövődményes húgyúti fertőzések, beleértve pyelonephritis és urosepsis eseteiről számoltak be empagliflozinnal kezelt betegeknél. Pyelonephritisről és urosepsisről nem számoltak be a klinikai vizsgálatok során Glyxambi-val kezelt betegeknél. Szövődményes húgyúti fertőzések jelentkezése esetén azonban megfontolandó az Glyxambi-kezelés átmeneti felfüggesztése. A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena) SGLT2-gátlókat, köztük empagliflozint szedő nőknél és férfiaknál a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti urogenitalis fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Glyxambi szedését, és

azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást). Alsó végtagi amputációk Egyéb SGLT2-inhibitorral végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi amputációval (főként nagylábujj) járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Mint minden cukorbetegnél, fontos a beteg tájékoztatása a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásról. Laboratóriumi vizeletvizsgálatok Az empagliflozin hatásmechanizmusa miatt a Glyxambi-t szedő betegek vizelete pozitív vizsgálati eredményt ad a glükózra nézve. Kölcsönhatás az 1,5-anhidroglucitol- (1,5-AG-) vizsgálattal A glykaemiás kontroll 1,5-AG-vizsgálattal történő monitorozása nem javasolt, mivel az SGLT2-inhibitorokat szedő betegeknél az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll mérésére. A glykaemiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása ajánlott. Akut pancreatitis A dipeptidil-peptidáz-4- (DDP-4) gátlók alkalmazása az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával járt. Akut hasnyálmirigy-gyulladást figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. Egy a kardiovaszkuláris rendszert és a veseműködést vizsgáló biztonságossági vizsgálatban (CARMELINA), melynek medián megfigyelési ideje 2,2 év volt, a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%-ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%-ánál jelentettek akut pancreatitist. A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellegzetes tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a Glyxambi alkalmazását. Ha az akut pancreatitis beigazolódik, a Glyxambi adását nem szabad újrakezdeni. Fokozott óvatosság szükséges, ha a betegek anamnézisében pancreatitis szerepel. Bullosus pemphigoid Bullosus pemphigoidot figyeltek meg a linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban bullosus pemphigoidot jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%-ánál, míg a placebót kapók közül egyetlen betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a Glyxambi alkalmazását abba kell hagyni. Együttes alkalmazás ismerten hypoglykaemiát okozó gyógyszerekkel Az empagliflozin és a linagliptin külön-külön, önmagukban vagy egyéb, hypoglykaemiát ismerten nem okozó antidiabetikumokkal (például metformin, tiazolidindionok) kombinációban történő alkalmazása mellett a placebóéhoz hasonló incidenciával tapasztaltak hypoglykaemiát. Olyan antidiabetikumokkal kombinációban alkalmazva, amelyek ismerten hypoglykaemiát okoznak (például szulfonilureák és/vagy inzulin), mindkét szer esetében emelkedett volt a hypoglykaemia incidenciája (lásd 4.8 pont). A Glyxambi inzulinnal és/vagy szulfonilureával együtt történő alkalmazása mellett fennálló hypoglykaemia-kockázatról nincsenek adatok. Ugyanakkor óvatosság szükséges, ha a Glyxambi-t antidiabetikumokkal kombinációban alkalmazzák. Fontolóra kell venni a szulfonilurea vagy inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 és 4.5 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Glyxambi-val és más gyógyszerekkel nem, az egyes hatóanyagokkal azonban végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat. A farmakokinetikai vizsgálatok eredményei alapján nem szükséges a Glyxambi dózisának módosítása, amikor a gyógyszert gyakran felírt gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, az alábbiakban említett gyógyszerek kivételével. Farmakodinámiás interakciók Inzulin és szulfonilureák Az inzulin és a szulfonilureák fokozhatják a hypoglykaemia kockázatát. Ezért, ha Glyxambi-val kombinációban alkalmazzák őket, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb inzulin- vagy szulfonilurea-dózisok alkalmazására lehet szükség (lásd 4.2, 4.4 és 4.8 pont). Diuretikumok Az empagliflozin fokozhatja a tiazid diuretikumok és a kacsdiuretikumok diuretikus hatását, ezáltal növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók Más gyógyszerek hatása az empagliflozinra Az empagliflozin főként változatlan formában választódik ki. Kis része metabolizálódik az uridin-5’-difoszfoglükuronil-transzferáz (UGT) enzimen keresztül, ezért nem várható, hogy az UGT-inhibitorok klinikailag jelentős hatást gyakorolnának az empagliflozinra (lásd 5.2 pont). Az UGT indukció (például rifampicin vagy fenitoin általi indukció) empagliflozinra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az UGT-enzimek ismert induktoraival történő egyidejű kezelés nem ajánlott az empagliflozin csökkent hatásosságának várható kockázata miatt. Ha az UGT-enzimek egy induktorát egyidejűleg kell alkalmazni, akkor a Glyxambi-ra adott válasz értékelése érdekében a glykaemiás kontroll monitorozása javasolt. Az empagliflozin és – az UGT-enzimeket és az OAT3-fehérjét gátló – probenecid egyidejű alkalmazása során az empagliflozin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 26%-kal, a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) pedig 53%-kal növekedett. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Egy gemfibrozillal – az OAT3- és az OATP1B1/1B3-transzporterek in vitro inhibitorával – végzett interakciós vizsgálatban kimutatták, hogy az empagliflozin Cmax-értéke 15%-kal, az AUC-érték pedig 59%-kal emelkedett az egyidejű alkalmazást követően. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az OATP1B1/1B3-transzportereknek a rifampicin egyidejű alkalmazása által előidézett gátlása az empagliflozin Cmax-értékének 75%-os, az AUC-értékének pedig 35%-os emelkedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin farmakokinetikáját nem befolyásolja a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a warfarin, a verapamil, a ramipril, a szimvasztatin, a toraszemid és a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása. Az empagliflozin hatásai más gyógyszerekre Az empagliflozin fokozhatja a vese lítiumkiválasztását, ezáltal csökkentheti a vér lítiumszintjét. Az empagliflozin-kezelés megkezdése és a dózis módosítása után a szérum lítiumkoncentrációját

gyakrabban kell ellenőrizni. A szérum lítiumkoncentrációjának ellenőrzése céljából, kérjük, utalja a beteget a lítiumot rendelő orvoshoz. Egészséges önkéntesek körében végzett interakciós vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a szimvasztatin, a warfarin, a ramipril, a digoxin, a diuretikumok és az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikájára. Más gyógyszerek hatása a linagliptinre Rifampicin egyidejű alkalmazása 40%-kal csökkentette a linagliptin-expozíciót, ami arra utal, hogy a linagliptin hatásossága csökkenhet, amennyiben a P-glikoprotein (P-gp) vagy a citokróm P450 (CYP) CYP3A4 izoenzimének erős induktorával együtt alkalmazzák, különösen, ha hosszú távon adják ezeket a gyógyszereket (lásd 5.2 pont). Az együttes alkalmazást egyéb potens P-gp- és CYP3A4-induktorokkal, például karbamazepinnel, fenobarbitállal és fenitoinnal nem vizsgálták. A linagliptin 5 mg-os egyszeri oralis dózisának és a potens P-gp- és CYP3A4-gátló ritonavir 200 mg-os többszöri oralis dózisainak együttes alkalmazása körülbelül kétszeresére növelte a linagliptin AUC-, és háromszorosára a Cmax-értékét. A nem kötött linagliptin-koncentráció, ami a linagliptin terápiás dózisa mellett általában 1% alatt van, a ritonavirrel való együttadás után 4-5-szörösére emelkedett. A ritonavirrel és anélkül adott linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációinak szimulációi azt mutatták, hogy az expozíció növekedése nem jár az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait nem tartják klinikailag jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P-gp-/CYP3A4-gátlókkal. Egészséges önkéntesek körében végzett interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy a linagliptin farmakokinetikáját nem befolyásolja a metforminnal, illetve glibenklamiddal együtt történő alkalmazás. A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív és gyenge-mérsékelt hatásmechanizmus-alapú inhibitora, de más CYP-izoenzimeket nem blokkol. Nem indukálja a CYP-izoenzimeket. A linagliptin a P-gp szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P-gp által mediált digoxin-transzportot. A linagliptin nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a metformin, a glibenklamid, a szimvasztatin, a pioglitazon, a warfarin, a digoxin, az empagliflozin vagy az oralis fogamzásgátlók farmakokinetikájára, ami in vivo bizonyítékot szolgáltat arra, hogy a CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C8-, P-gp- és szerves kation transzporter- (OCT) szubsztrátokkal való gyógyszerkölcsönhatásnak kicsi a valószínűsége.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az empagliflozin és a linagliptin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy az empagliflozin és a linagliptin átjut a placentán a gesztáció késői szakaszában, a korai embrionális fejlődés tekintetében azonban sem az empagliflozin, sem a linagliptin esetében nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat (lásd 5.3 pont). Az állatokkal végzett empagliflozin-vizsgálatok azonban a posztnatális fejlődésre gyakorolt káros hatásokat igazoltak (lásd 5.3 pont). A Glyxambi alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség ideje alatt.

Szoptatás Az empagliflozin és a linagliptin humán anyatejbe történő kiválasztódásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre adatok. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert nem-klinikai adatok az empagliflozin és a linagliptin anyatejbe történő kiválasztódását igazolták. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A Glyxambi nem alkalmazható a szoptatás időszakában. Termékenység A humán termékenységre kifejtett hatásokat illetően nem végeztek vizsgálatokat a Glyxambi-val vagy egyes hatóanyagaival. Az önmagában alkalmazott empagliflozinnal és linagliptinnel végzett nem-klinikai vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a termékenység tekintetében (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Glyxambi kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tegyenek óvintézkedéseket a gépjárművezetés és a gépek kezelése során jelentkező hypoglykaemia elkerülése érdekében, különösen akkor, ha a Glyxambi-t olyan egyéb antidiabetikus gyógyszerekkel kombinációban alkalmazzák, amelyek ismerten hypoglykaemiát okoznak (például inzulin és inzulin-analógok, szulfonilureák).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatás a húgyúti fertőzés volt (7,5% a Glyxambi 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin és 8,5% a Glyxambi 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin mellett) (lásd: Kiválasztott mellékhatások leírása). A legsúlyosabb mellékhatások a ketoacidosis (< 0,1%), a pancreatitis (0,2%), a túlérzékenység (0,6%) és a hypoglykaemia (2,4%) voltak (lásd 4.4 pont). A Glyxambi biztonságossági profilja összességében összhangban volt az egyes hatóanyagok (empagliflozin és linagliptin) biztonságossági profiljával. A Glyxambi alkalmazása mellett további mellékhatásokat nem észleltek. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbi táblázatban (lásd 2. táblázat) bemutatott mellékhatások szervrendszerenként vannak felsorolva, és az empagliflozin- és linagliptin-monoterápia biztonságossági profilján alapulnak. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat A mellékhatások táblázatos felsorolása (MedDRA) a jelentett placebokontrollos

vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követően

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

1,* Fertőző betegségek és Gyakori Húgyúti fertőzés (beleértve 4 parazitafertőzések pyelonephritis és urosepsis) Gyakori Hüvelyi moniliasis, vulvovaginitis, 1,* balanitis és egyéb genitalis fertőzések 2 Gyakori Nasopharyngitis Ritka A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier- # gangraena)

2 Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori Túlérzékenység tünetek 3,4 3,4 Nem gyakori Angiooedema , urticaria Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori Hypoglykaemia (szulfonilureával, illetve betegségek és tünetek inzulinnal történő egyidejű * alkalmazáskor) Gyakori Szomjúság 4,# Ritka Diabeteses ketoacidosis 1,*, b Érbetegségek és tünetek Nem gyakori Volumendepléció 2 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek Gyakori Székrekedés 2 és tünetek Nem gyakori Pancreatitis 3 Ritka Szájüregi fekélyek 1 A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori Pruritus 3,4 betegségei és tünetei Gyakori Kiütés 2,a Nem ismert Bullosus pemphigoid 1,* Vese- és húgyúti betegségek és Gyakori Fokozott vizeletürítés 1 tünetek Nem gyakori Dysuria 4 Nagyon ritka Tubulo-interstitialis nephritis 2 Laboratóriumi és egyéb Gyakori Emelkedett amilázszint 2 vizsgálatok eredményei Gyakori Emelkedett lipázszint 1,5 Nem gyakori Emelkedett hematokrit 1,6 Nem gyakori Emelkedett szérum lipidszint Nem gyakori A vér emelkedett kreatininszintje/csökkent glomerulus 1,* filtrációs ráta 1 az empagliflozinnal kapcsolatos tapasztalatokból származik 2 a linagliptinnel kapcsolatos tapasztalatokból származik 3 a linagliptin forgalomba hozatalát követően keletkezett tapasztalatokból származik 4 az empagliflozin forgalomba hozatalát követően keletkezett tapasztalatokból származik 5 A hematokritértékben a kiindulási értékhez képest bekövetkezett átlagos változás a Glyxambi 10 mg/5 mg-os hatáserőssége esetében 3,3%, a 25 mg/5 mg-os hatáserőssége esetében 4,2%, ezzel szemben placebo alkalmazása mellett 0,2% volt. Egy empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatban a hematokritértékek a kezelés leállítását követő 30 napos utánkövetési időszak után visszatértek a kiindulási értékre. 6 A Glyxambi 10 mg/5 mg, illetve 25 mg/5 mg alkalmazása mellett a kiindulási értékekhez képest bekövetkezett változások placebo alkalmazásával összehasonlítva sorrendben a következők voltak: összkoleszterin 3,2% és 4,6% vs. 0,5%; HDL-koleszterin: 8,5% és 6,2% vs. 0,4%; LDL-koleszterin: 5,8% és 11,0% vs. 3,3%; triglicerid: -0,5% és 3,3% vs. 6,4%. a A CARMELINA vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%-ánál jelentettek bullosus pemphigoid-ot, míg a placebóval kezelt betegeknél nem figyeltek meg ilyen esetet. b A szívelégtelenségben szenvedő betegeken végzett empagliflozin-vizsgálatok összesített adatai alapján (ahol a betegek fele 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett) nagyobb volt a volumendepléció gyakorisága („nagyon gyakori”: 11,4% az empagliflozin és 9,7% a placebo esetén) # lásd 4.4 pont

További információkért lásd az alpontot alább.

Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A Glyxambi-val 2-es típusú diabetesben szenvedő, és metformin bázisterápia mellett nem kielégítő glykaemiás kontrollt mutató betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok összevont adatai alapján a jelentett hypoglykaemiás események gyakorisága 2,4% volt. Az igazolt hypoglykaemiás események incidenciája alacsony volt (< 1,5%). A Glyxambi különböző hatáserősségeivel kezelt betegeknél nem volt észlelhető különbség az incidenciában az empagliflozinnal vagy linagliptinnel kezelt betegekhez képest.

Egy Glyxambi-val kezelt beteg tapasztalt igazolt (a vizsgáló által meghatározott) súlyos (a meghatározás szerint segítséget igénylő) hypoglykaemiás eseményt az aktív-, illetve a placebokontrollos vizsgálatokban (összesített gyakoriság 0,1%). Az empagliflozinnal és a linagliptinnel kapcsolatos tapasztalatok alapján egyidejű inzulin- és/vagy szulfonilurea-kezelés mellett a hypoglykaemia kockázatának fokozódása várható (lásd 4.4 pont és az alábbi információk). Hypoglykaemia empagliflozin alkalmazása mellett A hypoglykaemia gyakorisága az egyes vizsgálatokban a bázisterápiától függött, és hasonló volt a monoterápiában, a metformin mellett, illetve a pioglitazon +/- metformin mellett alkalmazott empagliflozin és placebo esetében. A súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek előfordulási gyakorisága nagyobb volt az empagliflozinnal kezelt betegeknél, mint placebo mellett, amikor az empagliflozint vagy placebót metformin-szulfonilurea kombináció mellé adták (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), amikor bázisinzulin +/- metformin és +/szulfonilurea mellé adták (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg és 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% a 78 hetes vizsgálat során), illetve amikor napi többszöri dózis inzulin mellé adták metforminnal vagy anélkül (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo 58% az 52 hetes vizsgálat során). Súlyos (segítséget igénylő) hypoglykaemia empagliflozin alkalmazása mellett A súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek előfordulási gyakorisága alacsony volt (< 1%), és hasonló volt a monoterápiában, a metformin +/- szulfonilurea mellett, illetve a pioglitazon +/metformin mellett alkalmazott empagliflozin és placebo esetében. A súlyos hypoglykaemiát tapasztaló betegek előfordulási gyakorisága nagyobb volt az empagliflozinnal kezelt betegeknél, mint placebo mellett, amikor az empagliflozint vagy placebót bázisinzulin +/- metformin és +/- szulfonilurea mellé adták (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% a 78 hetes vizsgálat során), illetve amikor napi többszöri dózis inzulin mellé adták metforminnal vagy anélkül (empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 1,6% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani, és az 52 hetes vizsgálat során). Hypoglykaemia linagliptin alkalmazása mellett A linagliptinnel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett nemkívánatos esemény a hypoglykaemia volt, amit a linagliptin+metformin+szulfonilurea hármas kombináció esetén figyeltek meg (22,9% vs. 14,8% placebo mellett). A placebokontrollos vizsgálatok során jelentett hypoglykaemiák (10,9%; N = 471) enyhék (80%; N = 384), közepes fokúak (16,6%; N = 78) vagy súlyosak (1,9%; N = 9) voltak intenzitás tekintetében. Húgyúti fertőzés A Glyxambi-val végzett klinikai vizsgálatok során a húgyúti fertőzések gyakoriságában nem volt jelentős különbség a Glyxambi-val kezelt betegeknél (Glyxambi 25 mg/5 mg: 8,5%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 7,5%) az empagliflozinnal és linagliptinnel kezelt betegekhez képest. A gyakoriságok hasonlóak voltak az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett gyakoriságokhoz (lásd még 4.4 pont). Az empagliflozinnal végzett vizsgálatok során a húgyúti fertőzések összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg empagliflozinnal és a placebóval (7,0% és 7,2%) kezelt betegek csoportjában, és magasabb volt a 10 mg empagliflozinnal kezelteknél (8,8%). A placebocsoporthoz hasonlóan az

empagliflozin-csoportban is gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő húgyúti fertőzések szerepeltek. A húgyúti fertőzések intenzitása az enyhe, közepes és erős intenzitásról beszámoló jelentések alapján hasonló volt, mint placebo alkalmazása mellett. Nőbetegeknél gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésről az empagliflozinnal kezeltek esetében, mint a placebóval kezelteknél, férfiaknál azonban nem volt nagyobb a gyakoriság. Vaginalis moniliasis, vulvovaginitis, balanitis és egyéb genitalis fertőzések A Glyxambi-val végzett klinikai vizsgálatok során gyakrabban számoltak be genitalis fertőzésekről a Glyxambi-val kezelt betegeknél (Glyxambi 25 mg/5 mg: 3,0%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 2,5%, mint a linagliptin esetében, de ritkábban, mint az empagliflozin esetében. A Glyxambi alkalmazása mellett a gyakoriságok összességében hasonlóak voltak az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett gyakoriságokhoz. Vaginalis moniliasisról, vulvovaginitisről, balanitisről és egyéb genitalis fertőzésekről gyakrabban számoltak be a 10 mg-os empagliflozinnal (4,0%) valamint a 25 mg-os empagliflozinnal (3,9%) kezelt betegeknél, mint placebo alkalmazása mellett (1,0%). Ezekről a fertőzésekről nőbetegeknél gyakrabban számoltak be empagliflozin alkalmazása mellett a placebóhoz képest, és férfibetegeknél kevésbé volt kifejezett a gyakoriságban mutatkozó különbség. A genitalis fertőzések enyhe vagy közepes fokúak voltak, és egyik sem volt nagyfokú. Phimosis/szerzett phimosis eseteit jelentették a genitalis fertőzésekkel egyidejűleg, és egyes esetekben körülmetélésre volt szükség. Fokozott vizeletürítés A Glyxambi-val végzett klinikai vizsgálatok során fokozott vizeletürítésről a Glyxambi-val kezelt betegeknél gyakrabban számoltak be (Glyxambi 25 mg/5 mg: 2,6%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 1,4%), mint a linagliptin esetében, és hasonló gyakorisággal, mint az empagliflozin esetében. A Glyxambi alkalmazása mellett a gyakoriságok összességében hasonlóak voltak az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett gyakoriságokhoz. Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során fokozott vizeletürítést (melybe beletartoznak a következő előre meghatározott kifejezések: pollakiuria, polyuria, nycturia) nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az empagliflozinnal kezelt betegeknél (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%), mint placebo alkalmazása mellett (1,4%). A fokozott vizeletürítés többnyire enyhe vagy közepes intenzitású volt. A nycturia jelentési gyakorisága hasonló volt a placebo és az empagliflozin mellett (< 1%). Volumendepléció A Glyxambi-val végzett klinikai vizsgálatok során a volumendepléció gyakoriságában nem volt jelentős különbség a Glyxambi-val kezelt betegeknél (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,8%) az empagliflozinnal és linagliptinnel kezelt betegekhez képest. A gyakoriságok hasonlóak voltak az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során jelentett gyakoriságokhoz. Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során a volumendepléció összesített gyakorisága (amely tartalmazza az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: csökkent vérnyomás [ambulánsan mérve], csökkent szisztolés vérnyomás, dehydratio, hypotonia, hypovolaemia, orthostaticus hypotonia és syncope) hasonló volt az empagliflozinnal (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) és a placebóval (0,3%) kezelt betegeknél. A volumendeplécióval kapcsolatos események gyakorisága nagyobb volt a 10 mg empagliflozinnal (2,3%), illetve a 25 mg empagliflozinnal (4,3%) kezelt 75 éves és idősebb betegek körében, mint placebo mellett (2,1%).

A vér emelkedett kreatininszintje/csökkent glomerulus filtrációs ráta A Glyxambi-val végzett klinikai vizsgálatokban emelkedett vér kreatininszinttel (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0%), illetve csökkent glomerulus filtrációs rátával (Glyxambi 25 mg/5 mg: 0,4%; Glyxambi 10 mg/5 mg: 0,6%) rendelkező betegek előfordulási gyakorisága az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban jelentett előfordulási gyakoriságokhoz hasonló volt. Empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban azoknak a betegeknek az összesített gyakorisága, akiknél emelkedett volt a kreatininszint a vérben, és csökkent volt a glomerulus filtrációs ráta, hasonló volt az empagliflozin és a placebo alkalmazása mellett (a vér emelkedett kreatininszintje: empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,1%, placebo: 0,5%; csökkent glomerulus filtrációs ráta: empagliflozin 10 mg: 0,1%, empagliflozin 25 m:g 0%, placebo: 0,3%). Idősek Klinikai vizsgálatokban tizenkilenc 75 éves vagy idősebb beteget kezeltek Glyxambi-val. Egy beteg sem volt 85 évesnél idősebb. A Glyxambi biztonságossági profilja időseknél nem különbözött. Az empagliflozinnal kapcsolatos tapasztalatok alapján az idősebb betegek a volumendepléció fokozottabb kockázatának lehetnek kitéve (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetén a klinikai vizsgálatokban az empagliflozin és a linagliptin biztonságossági profilja összességében a felnőtt populációban megfigyelthez hasonló volt. Viszont a placebóval összehasonlítva a teljes empagliflozin-csoportban magasabb volt a hypoglykaemia előfordulásának összesített aránya (a 10 mg-os és a 25 mg-os empagliflozin esetében összesítve: 23,1%, a placebo esetében: 9,4%). Ezen események egyike sem volt súlyos, és ellátásuk nem igényelt segítséget. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek Kontrollos klinikai vizsgálatokban az empagliflozin 800 mg-ig terjedő (a maximális napi dózis 32-szeresének megfelelő) egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél történt alkalmazása, valamint az empagliflozin 100 mg-ig terjedő (a maximális napi dózis 4-szeresének megfelelő) napi többszöri dózisainak 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél történt alkalmazása során toxicitás nem volt tapasztalható. Az empagliflozin fokozza a glükóz kiválasztódását a vizeletbe, ami a vizeletmennyiség fokozódásához vezet. A vizeletmennyiség megfigyelt növekedése nem volt dózisfüggő. 800 mg-ot meghaladó dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok. Az egészséges önkénteseken végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600 mg-os egyszeri dózisig (ami a javasolt dózis 120-szorosának felel meg) a linagliptint jól tolerálták. 600 mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok. Kezelés Túladagolás esetén javasolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott szer eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás, és szükség szerint kórházi kezelés alkalmazható.

Az empagliflozin haemodialysissel történő eltávolíthatóságát nem vizsgálták. A linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben haemodialysissel vagy peritonealis dialysissel.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerek, egyéb vércukorszint-csökkentő szerek kombinációi, ATC kód: A10BD19 Hatásmechanizmus A Glyxambi két, antihyperglykaemiás gyógyszer kombinációját tartalmazza, amelyek egymást kiegészítő hatásmechanizmussal javítják a glykaemiás kontrollt 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében: a nátrium-glükóz-kotranszporter- (SGLT2) inhibitor empagliflozint és a DPP-4-inhibitor linagliptint. Empagliflozin Az empagliflozin az SGLT2 reverzibilis, igen potens (IC50 1,3 nmol) és szelektív kompetitív inhibitora. Az empagliflozin nem gátol a perifériás szövetekbe irányuló glükóztranszport szempontjából fontos egyéb glükóztranszportereket, és 5000-szer szelektívebb az SGLT2-vel szemben, mint a bélben történő glükózfelszívódásért felelős legfontosabb transzporterrel, az SGLT1-gyel szemben. Az SGLT2 nagymértékben expresszálódik a vesében, míg más szövetekben nagyon gyengén vagy egyáltalán nem expresszálódik. Főként ez a transzporter felelős a glükóz glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő reabszorpciójáért. 2-es típusú diabetesben és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetében nagyobb mennyiségű glükóz filtrálódik és reabszorbeálódik. Az empagliflozin a renalis glükózreabszorpció csökkentésével javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A vesék által ezzel a glycuresis-mechanizmussal kiválasztott glükóz mennyisége a vércukorszinttől és a GFR-től függ. A 2-es típusú diabetes mellitusban és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetén az SGLT2 gátlása a glükózfelesleg vizelettel történő kiválasztását eredményezi. Emellett az empagliflozin fokozza a nátrium kiválasztását, ami ozmotikus diuresist és intravascularis volumencsökkenést eredményez. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a vizelettel történő glükózkiválasztás azonnal megnőtt az empagliflozin első dózisa után, és a 24 órás adagolási intervallum során folyamatos maradt. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a 4 hetes kezelési időszak végéig fennmaradt, és mértéke átlagosan körülbelül 78 g/nap volt. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a plazma glükózszintjének azonnali csökkenését eredményezte a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. Az empagliflozin az éhomi és a postprandialis plazmaglükózszintet egyaránt csökkenti. Az empagliflozin hatásmechanizmusa független a bétasejt-funkciótól és az inzulinúttól, ami hozzájárul a hypoglykaemia kockázatának csökkentéséhez. A bétasejt-funkció helyettesítő markereinek, például a Homeostasis Model Assessment-β (HOMA-β) markernek a javulását észlelték. Ezenkívül a vizelettel történő glükózkiválasztás beindítja a kalóriaégetést, ami a testzsír és a testtömeg csökkenésével jár. Az empagliflozin alkalmazása mellett megfigyelt glycosuriát diuresis kíséri, ami hozzájárulhat a vérnyomás tartós, mérsékelt csökkenéséhez. Az empagliflozin szedése során megfigyelt glucosuria, natriuresis és ozmotikus diuresis hozzájárulhatnak a cardiovascularis kimenetel javulásához.

Linagliptin A linagliptin a DPP-4 inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a GLP-1 és GIP (glukagonszerű peptid-1, glükóz-dependens inzulinotróp polipeptid) inkretin hormonok inaktivációjában. A DPP-4 enzim ezeket a hormonokat gyorsan lebontja. Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükóz homeosztázis fiziológiás szabályozásában. Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony és étkezés után szintjük azonnal emelkedik. A GLP-1 és GIP fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta-sejtjeiből történő szekrécióját normális és emelkedett vércukorszint esetén is. A GLP-1 csökkenti továbbá a glukagon szekrécióját a pancreas alfa-sejtjeiből, ami a hepatikus glükózkibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzibilis módon kötődik a DPP-4-hez, és ezzel tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretinszinteket. A linagliptin glükózdependens módon növeli az inzulinszekréciót és csökkenti a glukagonszekréciót, ami a glükóz homeosztázis általános javulását eredményezi. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP-4-hez és ez a szelektivitás több, mint 10 000-szeres a DPP-8-cal vagy DPP-9-cel szembeni aktivitáshoz képest in vitro. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Glyxambi biztonságosságának és hatásosságának értékelése céljából végzett klinikai vizsgálatokban összesen 2173, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, nem kielégítő glykaemiás kontrollt mutató beteget kezeltek; 1005 beteget kezeltek 10 mg empagliflozin/5 mg linagliptin vagy 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin tartalmú Glyxambi-val. Klinikai vizsgálatok során a betegeket legfeljebb 24 vagy 52 hétig kezelték. Glyxambi metformin mellé adva A vizsgálatban részt vevő, metforminnal nem kielégítően beállított betegeket faktoriális elrendezésben 24 héten át kezelték 10 mg/5 mg-os Glyxambi-val, 25 mg/5 mg-os Glyxambi-val, 10 mg empagliflozinnal, 25 mg empagliflozinnal vagy 5 mg linagliptinnel. A Glyxambi-kezelés az 5 mg linagliptinhez és a 10 mg, illetve 25 mg empagliflozinhoz képest is statisztikailag szignifikáns mértékű javulást eredményezett a HbA1c (3. táblázat) és az éhgyomri plazma glükózértékekben (fasting plasma glucose [FPG]). A Glyxambi az 5 mg linagliptinhez képest a testtömegben is statisztikailag szignifikáns javulást idézett elő.

táblázat Hatásossági paraméterek a Glyxambi-t a kiegészítő terápiaként alkalmazott egyes

hatóanyagokkal összehasonlító, metformin mellett nem kielégítően beállított betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban

Glyxambi Glyxambi Empagliflozin Empagliflozin Linagliptin

25 mg/5 mg 10 mg/5 mg 25 mg 10 mg 5 mg

Elsődleges végpont: HbA1c (%) – 24 hét

Elemzett betegek 134 135 140 137 128

száma

Kiindulási átlag (SE) 7,90 (0,07) 7,95 (0,07) 8,02 (0,07) 8,00 (0,08) 8,02 (0,08) Változás a kiindulási értékhez képest a 1

hétre :

2 -1,19 (0,06) -1,08 (0,06) -0,62 (0,06) -0,66 (0,06) -0,70 (0,06)

korrigált átlag

(SE) Összehasonlítás vs. 25 mg vs. 10 mg -- -- -- 1 empagliflozinnal : -0,58 (0,09) -0,42 (0,09) 2

korrigált átlag -0,75; -0,41 -0,59; -0,25

(SE) < 0,0001 < 0,0001

95,0%-os CI
p-érték

Összehasonlítás -- -- -- 1 5 mg linagliptinnel : -0,50; -0,39; 2

korrigált átlag (0,09) (0,09)

(SE) -0,67; -0,32 -0,56; -0,21

95,0%-os CI < 0,0001 < 0,0001
p-érték

1 A hiányzó adatok pótlása (a glykaemiás mentő kezelés alkalmazása előtti) utolsó mért érték felhasználásával (last observation carried forward, LOCF) 2 A kiindulási értékre és rétegzésre korrigált átlag A betegek egy előre meghatározott, 8,5%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező alcsoportjában a HbA1c-értékben a kiinduláshoz képest a 24. hétre bekövetkezett csökkenés a 25 mg/5 mg-os Glyxambi mellett -1,8% (p < 0,0001 5 mg linagliptinnel összehasonlítva, p < 0,001 25 mg empagliflozinnal összehasonlítva), a 10 mg/5 mg-os Glyxambi mellett pedig -1,6% volt (p < 0,01 5 mg linagliptinnel összehasonlítva, nem szignifikáns 10 mg empagliflozinnal összehasonlítva). Összességében, a HbA1c-érték csökkentésére gyakorolt, 24 hét elteltével megfigyelt hatás 52. héten is fennmaradt. Empagliflozin metforminnal és linagliptinnel megfelelően beállított betegeknél A metformin maximális tolerálható dózisai mellett nem kielégítően beállított betegeknél nyílt elrendezésben 5 mg linagliptinnel egészítették ki a terápiát 16 héten át. Azok a betegek, akik a 16 hetes időszak elteltével sem voltak megfelelően beállítva, 10 mg empagliflozinnal, 25 mg empagliflozinnal vagy placebóval végzett kettős vak kezelésben részesültek 24 héten át. A kettős vak időszak után a 10 mg empagliflozinnal és a 25 mg empagliflozinnal végzett kezelés egyaránt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett placebóhoz képest a HbA1c-, FPG- és testtömegértékekben; a vizsgálat során valamennyi beteg folytatta a metforminnal és 5 mg linagliptinnel végzett kezelést. A 7,0%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező betegek közül statisztikailag szignifikánsan nagyobb számban érték el a 7% alatti HbA1c-célértéket az empagliflozin mindkét dózisával kezelt betegek, mint a placebóval kezeltek (lásd 4. táblázat). Az empagliflozinnal végzett 24 hetes kezelés után a szisztolés és a diasztolés vérnyomás egyaránt csökkent, 25 mg empagliflozin mellett -2,6/-1,1 Hgmm-rel (placebóhoz képest nem szignifikáns a szisztolés és diasztolés vérnyomás tekintetében), 10 mg empagliflozin mellett pedig -1,3/-0,1 Hgmm (placebóhoz képest nem szignifikáns a szisztolés és diasztolés vérnyomás tekintetében).

24 hét elteltével mentő terápia alkalmazására 4 betegnél (3,6%) került sor a 25 mg empagliflozinnal kezeltek között, és 2 betegnél (1,8%) a 10 mg empagliflozinnal kezeltek között, ezzel szemben 13 betegnél (12,0%) a placebóval kezelt csoportban (minden beteg metformin + 5 mg linagliptin bázisterápiában részesült).

táblázat Hatásossági paraméterek a kiegészítő terápiaként alkalmazott empagliflozint placebóval

összehasonlító, metformin és 5 mg linagliptin mellett nem kielégítően beállított betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatban

Metformin + linagliptin 5 mg

Empagliflozin Empagliflozin

1 1 2

10 mg 25 mg Placebo

HbA1c (%) – 24 hét

N 109 110 106 Kiindulási érték (átlag) 7,97 7,97 7,96 Változás a kiindulási értékhez képest -0,65 -0,56 0,14 (korrigált átlag) Összehasonlítás placebóval -0,79 -0,70 (korrigált átlag) (-1,02; -0,55) (-0,93; -0,46) 2 (95%-os CI) p < 0,0001 p < 0,0001 3

Testtömeg – 24 hét

N	109	110	106
Kiindulási érték (átlag) kg-ban	88,4	84,4	82,3
Változás a kiindulási értékhez képest (korrigált	-3,1	-2,5	-0,3

átlag) Összehasonlítás placebóval (korrigált átlag) -2,8 -2,2 1 (95%-os CI) (-3,5; -2,1) (-2,9; -1,5) p < 0,0001 p < 0,0001

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek

aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási

HbA1c-értékű betegek között - 24 hét

N 100 107 100 A 7% alatti A1C-értéket elérő betegek aránya 37,0 32,7 17,0 (%) Összehasonlítás placebóval (esélyhányados) 4,0 2,9 5 (95%-os CI) (1,9; 8,7) (1,4; 6,1) 1 A 10 mg vagy 25 mg empagliflozin-csoportba randomizált betegek 10 mg/5 mg-os vagy 25 mg/5 mg-os Glyxambi-t kaptak metformin bázisterápia mellett 2 A placebocsoportba randomizált betegek placebo és 5 mg linagliptin kombinációját kapták metformin bázisterápia mellett 3 A teljes elemzési csoporton (full analysis set, FAS) (megfigyelt esetek [observed cases], OC) végzett, ismételt mérésekre alkalmazott kevert hatás modellbe (mixed-effects models for repeated measurements, MMRM) beletartozik a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió, a vizit, a kezelés és a kezelés-vizit interakció. Az FPG esetében a kiindulási FPG is beletartozik. A testtömeg esetében a kiindulási testtömeg is beletartozik. 4 A statisztikai szignifikanciát nem értékelték; nem volt része a másodlagos végpontok tekintetében végzett szekvenciális statisztikai próbáknak 5 A teljes elemzési csoporton (FAS) (ahol a vizsgálat megszakítását a kezelés sikertelenségének értékelték, [non-completers considered failure], NCF) végzett logisztikus regresszióban szerepelt a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió és a kezelés; a vizsgálat kezdetén 7%-os és magasabb HbA1c-értékkel rendelkező betegek alapján A betegek egy előre meghatározott, 8,5%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező alcsoportjában a HbA1c-értékben a kiinduláshoz képest bekövetkezett csökkenés a 25 mg empagliflozin/5 mg linagliptin mellett -1,3% volt a 24. héten vizsgálva (p < 0,0001 placebóval és 5 mg

linagliptinnel összehasonlítva), és -1,3% volt a 24. héten vizsgálva (p < 0,0001 placebóval és 5 mg linagliptinnel összehasonlítva). 5 mg linagliptin a metforminnal és 10 mg empagliflozinnal vagy 25 mg empagliflozinnal megfelelően beállított betegeknél A metformin maximális tolerálható dózisai mellett nem kielégítően beállított betegeknél nyílt elrendezésben 10 mg empagliflozinnal vagy 25 mg empagliflozinnal egészítették ki a terápiát 16 héten át. Azok a betegek, akik a 16 hetes időszak elteltével sem voltak megfelelően beállítva, 5 mg linagliptinnel vagy placebóval végzett kettős vak kezelésben részesültek 24 héten át. A kettős vak időszak után az 5 mg linagliptinnel kiegészített kezelés (metformin + 10 mg empagliflozin és metformin + 25 mg empagliflozin) mindkét betegcsoportban statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a placebóhoz képest a HbA1c-értékben; a vizsgálat során valamennyi beteg folytatta a metforminnal és empagliflozinnal végzett kezelést. A 7,0%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező betegek közül statisztikailag szignifikánsan nagyobb számban érték el a 7% alatti HbA1c-célértéket linagliptinnel kezelt betegek, mint a placebóval kezeltek (lásd 5. táblázat).

táblázat Hatásossági paraméterek a kiegészítő kezelésként alkalmazott 10 mg/5 mg-os Glyxambi-t

10 mg empagliflozinnal, valamint a 25 mg/5 mg-os Glyxambi-t 25 mg empagliflozinnal összehasonlító, 10 mg/25 mg empagliflozin és metformin terápia mellett nem megfelelően beállított betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban

Metformin + Metformin +

empagliflozin 10 mg empagliflozin 25 mg

Linagliptin 5 mg Placebo Linagliptin 5 mg Placebo

HbA1c (%) – 24 hét

N 122 125 109 108 Kiindulási érték (átlag) 8,04 8,03 7,82 7,88 Változás a kiindulási értékhez képest -0,53 -0,21 -0,58 -0,10 (korrigált átlag) Összehasonlítás placebóval -0,32 -0,47 (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0,52; -0,13) (-0,66; -0,28) p = 0,0013 p < 0,0001

A 7% alatti HbA1c-értéket elérő

betegek aránya (%) a 7%-os

vagy magasabb kiindulási

HbA1c-értékű betegek

között – 24 hét

N 116 119 100 107 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő 25,9 10,9 36,0 15,0 betegek aránya (%) Összehasonlítás placebóval 3,965 4,429 3 (esélyhányados) (95%-os CI) (1,771; 8,876) (2,097; 9,353) p = 0,0008 p < 0,0001 Az 5 mg linagliptinnel kezeltek csoportjába randomizált betegek vagy a fix dózisú kombinációt tartalmazó 10 mg/5 mg-os Glyxambi tabletta és metformin kombinációját, vagy a 25 mg/5 mg-os Glyxambi tabletta és metformin kombinációját kapták; a placebocsoportba randomizált betegek placebo, 10 mg empagliflozin és metformin kombinációját vagy placebo, 25 mg empagliflozin és metformin kombinációját kapták. 1 A teljes elemzési csoporton (full analysis set, FAS) (megfigyelt esetek [observed cases], OC) végzett, MMRM modellbe beletartozik a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió, a vizit, a kezelés és a kezelés-vizit interakció. Az FPG esetében a kiindulási FPG is beletartozik. 2 A statisztikai szignifikanciát nem értékelték; nem volt része a másodlagos végpontok tekintetében végzett szekvenciális statisztikai próbáknak 3 A teljes elemzési csoporton (FAS) (ahol a vizsgálat megszakítását a kezelés sikertelenségének értékelték, [non-completers considered failure], NCF) végzett logisztikus regresszióban szerepelt a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió és a kezelés; a vizsgálat kezdetén 7%-os és magasabb HbA1c-értékkel rendelkező betegek alapján

Cardiovascularis biztonságosság Az empagliflozin cardiovascularis kimenetelének (EMPA-REG OUTCOME) vizsgálata A kettős vak, placebokontrollos EMPA-REG OUTCOME vizsgálat során standard kezelés kiegészítéseként alkalmazott 10 mg-os és 25 mg-os empagliflozin dózisok összevont adatait hasonlították össze a placebóval 2-es típusú diabetesben és cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél. A vizsgálatban összesen 7020 beteget kezeltek (empagliflozin 10 mg: 2345, empagliflozin 25 mg: 2342, placebo: 2333) és követtek 3,1 évig (mediánérték). A betegek átlagéletkora 63 év volt, az átlagos HbA1c-szint 8,1%, és a betegek 71,5%-a férfi volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 74%-a részesült metformin-kezelésben, 48%-a inzulin-kezelésben és 43%-a szulfonilurea-kezelésben. 2 A betegek körülbelül felénél (52,2%) az eGFR-érték 60-90 ml/perc/1,73 m , 17,8%-ánál 2 2 45-60 ml/perc/1,73 m és 7,7%-ánál 30-45 ml/perc/1,73 m volt. A 12. héten a HbA1c kiindulási értékhez képest mutatott javulásának korrigált középértéke (SE) 0,11% (0,02) volt a placebocsoportban, 0,65% (0,02) és 0,71% (0,02) az empagliflozin 10 és 25 mg dózisú csoportokban. Az első 12 hét után a glykaemiás kontroll optimalizálódott a vizsgálati kezeléstől függetlenül. Ezért a hatás a 94. hétre csökkent, és a HbA1c javulásának korrigált középértéke (SE) 0,08% (0,02) volt a placebocsoportban, 0,50% (0,02) és 0,55% (0,02) az empagliflozin 10 és 25 mg dózisú csoportokban. Az empagliflozin a placebónál nagyobb mértékben előzte meg a cardiovascularis halálozás, a nem fatális myocardialis infarctus vagy nem fatális stroke képezte elsődleges kombinált végpontot. A kezelés hatására jelentősen csökkent a cardiovascularis halálozás, azonban a nem fatális myocardialis infarctus vagy a nem fatális stroke aránya nem változott szignifikánsan. A cardiovascularis halálozás csökkentése hasonló volt az empagliflozin 10 mg és 25 mg csoportokban, és ezt az adatot a teljes túlélés javulása is alátámasztotta (lásd 6. táblázat). Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin hatása a CV halálozásra, a nem fatális MI-ra vagy a nem fatális stroke-ra, mint elsődleges összetett végpontra nagy mértékben független volt a glykaemiás kontrolltól vagy a veseműködéstől (eGFR), és általánosságban konzisztens volt az egyes eGFR kategóriáknál, 2 30 ml/perc/1,73 m eGFR-ig. a

táblázat A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, azok összetevőire és a mortalitásra

b

Placebo Empagliflozin

N 2333 4687

Az első CV-halálozás, nem fatális MI vagy

nem fatális stroke bekövetkezéséig eltelt 282 (12,1) 490 (10,5)

idő, N (%)

Relatív hazárd vs. placebo (95,02%-os 0,86 (0,74; 0,99) * CI) A hatásosságra vonatkozó p-érték 0,0382 CV-halálozás, N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,62 (0,49; 0,77) p-érték < 0,0001

Nem fatális MI, N (%) 121 (5,2) 213 (4,5)

Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-érték 0,2189

Nem fatális stroke, N (%) 60 (2,6) 150 (3,2)

Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 1,24 (0,92; 1,67) p-érték 0,1638

Összhalálozás, N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)

Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,68 (0,57; 0,82) p-érték < 0,0001

Nem-CV mortalitás, N (%) 57 (2,4) 97 (2,1)

Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,84 (0,60; 1,16) CV = cardiovascularis, MI = myocardialis infarctus a Treated set (kezelt betegcsoport, TS), azok a betegek, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgálati készítményből b Az empagliflozin 10 mg és 25 mg összevont dózisai * Mivel a vizsgálat adatain időközi elemzést végeztek, egy kétoldalú 95,02%-os konfidencia intervallumot alkalmaztak, amely p < 0,0498 szignifikancia értéknek felel meg. A cardiovascularis mortalitás megelőzésében mutatott hatásosságot az empagliflozint DPP-4 inhibitorokkal együttesen alkalmazó betegeknél, illetve fekete bőrű betegek körében nem sikerült meggyőzően igazolni, mert az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban ezek a betegcsoportok alulreprezentáltak voltak. Kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin csökkentette a kórházi kezelést igénylő szívelégtelenség kockázatát a placebóhoz képest (empagliflozin 2.7%; placebo 4.1%; kockázati arány: 0,65; 95%-os CI: 0,50; 0,85). Nephropathia Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az első nephropathiás esemény kialakulásáig eltelt idő esetében a kockázati arány 0,61 volt (95%-os CI: 0,53; 0,70) az empagliflozin (12,7%) vs. placebo (18,8%) vonatkozásában. Emellett az empagliflozin mellett magasabb arányban (kockázati arány: 1,82; 95%-os CI: 1,40; 2,37) jelentkezett hosszan tartó normo- vagy microalbuminuria (49,7%), mint a placebo mellett (28,8%) az olyan betegeknél, akiknél kiinduláskor is jelent volt a macroalbuminuria. A linagliptin hatásának vizsgálata a cardiovascularis rendszer és a veseműködés biztonságosságára (CARMELINA vizsgálat) A kettős vak, placebokontrollos CARMELINA vizsgálat a linagliptin cardiovascularis rendszerre és a veseműködésre kifejtett hatásának biztonságosságát értékelte a placebóhoz képest, a szokásos kezelés mellett kiegészítésként alkalmazva 2-es típusú diabetesben szenvedő és a kórtörténetben szereplő macrovascularis vagy vesebetegség miatt bizonyítottan emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél. Összesen 6979 beteget (5 mg linagliptinnel 3494 főt; placebóval 3485 főt) kezeltek, ami 2,2 éves medián utánkövetéssel folytatódott. A vizsgálati populáció 1211 résztvevője (17,4%-a) volt 75 éves vagy idősebb, az átlagos HbA1c 8% volt és a betegek 63%-a volt férfi. A populáció körülbelül 2 2 19%-ának volt 45 ml/perc/1,73 m vagy nagyobb, de 60 ml/perc/1,73 m értéknél kisebb az eGFR 2 értéke, és a populáció 28%-ának volt 30 ml/perc/1,73 m vagy annál nagyobb eGFR értéke, és 2 2 45 ml/perc/1,73 m -nél kisebb értéke, és 15%-ának volt 30 ml/perc/1,73 m -nél kisebb eGFR értéke. A linagliptin nem növelte a cardiovascularis halálozás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, vagy a nem fatális stroke (MACE-3) [HR = 1,02; (95%-os CI: 0,89; 1,17); p = 0,0002 non-inferioritású] kombinált végpontjának rizikóját, sem a halálos kimenetelű veseelégtelenség, az ESRD, vagy a 40%-os vagy annál nagyobb folyamatos eGFR csökkenés kockázatának kombinált végpontját [HR = 1,04; (95%-os CI: 0,89; 1,22)]. Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriától a micro- vagy macroalbuminuriára vagy a microalbuminuriáról macroalbuminuriára) a becsült kockázati arány 0,86 (95%-os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél szemben a placebóval. Továbbá a linagliptin nem növelte szívelégtelenség miatti kórházi felvétel rizikóját [HR = 0,90; (95%-os CI: 0,74; 1,08)]. Nem növekedett a cardiovascularis halálozás vagy az összhalálozás rizikója. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi biztonságossági profiljának vizsgálatából származó adatokkal. A linagliptin hatásának vizsgálata a cardiovascularis rendszer biztonságosságára (CAROLINA vizsgálat) A kettős vak, párhuzamos csoportos CAROLINA vizsgálat a linagliptin cardiovascularis biztonságosságát értékelte a glimepiridhez képest, a szokásos kezelés mellett kiegészítésként

alkalmazva 2-es típusú diabetesben szenvedő és emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél. Összesen 6033 beteget (5 mg linagliptinnel 3023 főt; 1-4 mg glimepiriddel 3010 főt) kezeltek, ami 6,25 éves medián utánkövetéssel folytatódott. Az átlagéletkor 64 év volt, az átlagos HbA1c 7,15% volt és a betegek 60%-a volt férfi. A populáció körülbelül 19%-ánál volt az eGFR értéke kevesebb mint 2 60 ml/perc/1,73 m . A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont non-inferioritását, amely a cardiovascularis halál vagy a nem halálos myocardialis infarctus (MI) vagy a nem fatális stroke (3P-MACE) első előfordulásának összetett végpontja volt. A linagliptin nem növelte a cardiovascularis halálozás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, vagy a nem fatális stroke (MACE-3) [kockázati arány (HR) = 0,98; (95%-os CI: 0,84; 1,14); p < 0,0001 non-inferioritású] kombinált végpontjának rizikóját, amikor a szokásos kezelés mellett kiegészítésként adták 2-es típusú diabetesben szenvedő és emelkedett cardiovascularis kockázatú felnőtt betegeknek (lásd 7. táblázat).

táblázat Major cardiovascularis események (MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján a

CAROLINA vizsgálatban

Linagliptin 5 mg Glimepirid (1-4 mg) Kockázati

arány

Alanyok Előfordulás/ Alanyok Előfordulás/ (95%-os CI) száma (%) 1000 BÉ* száma (%) 1000 BÉ* Betegek száma 3023 3010 Elsődleges 356 (11,8) 20,7 362 (12,0) 21,2 0,98 cardiovascularis (0,84; 1,14)** kompozit (cardiovascularis halál, nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, nem halálos kimenetelű stroke) Összhalálozás 308 (10,2) 16,8 336 (11,2) 18,4 0,91 (0,78; 1,06) Cardiovascularis 169 (5,6) 9,2 168 (5,6) 9,2 1,00 (0,81; eredetű halál 1,24) Szívelégtelenség 112 (3,7) 6,4 92 (3,1) 5,3 1,21 (0,92; miatti kórházi 1,59) felvétel * BÉ = betegév ** A non-inferioritásra vonatkozó tesztelés annak igazolására, hogy a kockázati arány 95%-os megbízhatósági tartományának felső határa kevesebb, mint 1,3. Gyermekek és serdülők A Glyxambi alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében, mivel a biztonságosságot és a hatásosságot nem igazolták (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). A napi egyszer alkalmazott 10 mg-os (szükség szerint 25 mg-ra emelhető dózisú) empagliflozin, illetve napi egyszer alkalmazott 5 mg-os linagliptin klinikai hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban (DINAMO) vizsgálták 26 héten keresztül, egy legfeljebb 52 hétre kiterjesztett kettős vak, aktív kezeléses biztonságossági időszakkal kiegészítve. A HbA1c átlaga 8,03% volt a kiinduláskor. A vizsgálat elsődleges végpontja a HbA1c változása volt a kiindulástól a 26. hét végéig, a glykaemiás mentőkezeléstől, illetve a kezelés abbahagyásától függetlenül.

Empagliflozin A HbA1c csökkentése terén az empagliflozin felülmúlta a placebót. A HbA1c változásának korrigált átlaga alapján az empagliflozin és a placebo közötti kezelési különbség -0,84% (95%-os CI: -1,50; -0,19; p = 0,0116) volt. A HbA1c kiindulástól mért változásának korrigált átlaga az empagliflozinnal kezelt betegeknél (N = 52) -0,17%, míg a placebóval kezelt betegeknél (N = 53) 0,68% volt. Linagliptin A linagliptinnel végzett kezelés nem biztosított szignifikáns javulást a HbA1c értékében. A HbA1c változásának korrigált átlaga alapján a linagliptin és a placebo közötti kezelési különbség -0,34% (95%-os CI: -0,99; 0,30; p = 0,2935) volt. A HbA1c kiindulástól mért változásának korrigált átlaga a linagliptinnel kezelt betegeknél 0,33%, míg a placebóval kezelt betegeknél 0,68% volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A Glyxambi-ban található empagliflozin és linagliptin felszívódásának sebessége és mértéke megegyezik a külön tabletta formájában adott empagliflozin és linagliptin biohasznosulásával. Az önmagában adott empagliflozin és linagliptin farmakokinetikáját alaposan feltérképezték egészséges egyéneknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél is. A farmakokinetika általában hasonló volt egészséges személyeknél és 2-es típusú diabetesben szenvedőknél. A Glyxambi-t az étkezés hasonló módon befolyásolta, mint az egyes hatóanyagait. A Glyxambi-t étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni. Empagliflozin Felszívódás Oralis alkalmazás után az empagliflozin gyorsan felszívódik, csúcskoncentrációja a plazmában a bevétel után 1,5 órás medián tmax-idő elteltével mérhető. Ezt követően a plazmakoncentráció bifázisos módon csökken, gyors eloszlási fázisban és viszonylag lassú terminális fázisban. Dinamikus egyensúlyi állapotban naponta egyszer adott 10 mg empagliflozin esetén a plazmában az átlagos koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) 1870 nmol/h, a Cmax-érték pedig 259 nmol/l volt, naponta egyszer adott 25 mg empagliflozin esetén az AUC-érték 4740 nmol/h, a Cmax-érték pedig 687 nmol/l. Az empagliflozin szisztémás expozíciója dózisarányosan növekedett. Az empagliflozin egyetlen dózisát követő, illetve dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai paraméterei hasonlóak, ami az idő függvényében lineáris farmakokinetikára utal. A 25 mg-os empagliflozin magas zsír- és kalóriatartalmú étkezés utáni bevétele valamivel kisebb mértékű expozíciót eredményezett; az AUC-érték körülbelül 16%-kal, a Cmax-érték körülbelül 37%-kal volt alacsonyabb az éhgyomorra történő gyógyszerbevétel után megfigyelthez képest. Az étel empagliflozin farmakokinetikájára gyakorolt hatását nem tekintették klinikailag jelentősnek, és az empagliflozin étkezés közben vagy attól függetlenül bevehető. Eloszlás A dinamikus egyensúlyi állapotú látszólagos eloszlási térfogatot a populációs farmakokinetikai 14 elemzés alapján 73,8 l-re becsülték. Egészséges önkénteseknek adott [ C]-izotóppal jelölt empagliflozin oldat oralis alkalmazását követően a vörösvértestekbe történő akkumuláció körülbelül 37%, a plazmafehérjékhez való kötődés pedig 86% volt. Biotranszformáció A humán plazmában nem voltak kimutathatók az empagliflozin fő metabolitjai, és a legnagyobb mennyiségben előforduló metabolit három glükuronid konjugátum volt (2-, 3- és 6-O-glükuronid). Az egyes metabolitok szisztémás expozíciója kevesebb, mint 10%-a volt a gyógyszerrel összefüggésben

lévő anyagok teljes mennyiségének. In vitro vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin metabolizmusának elsődleges útja emberben az uridin-5’-difoszfoglükuronozil-transzferázok, az UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 és UGT1A9 általi glükuronidáció. Elimináció A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az empagliflozin látszólagos terminális eliminációs felezési idejét 12,4 órára becsülték, a látszólagos oralis clearance 10,6 l/óra volt. Az empagliflozin oralis clearance-e esetében az inter-individuális variancia 39,1%, a reziduális variancia pedig 35,8% volt. Napi egyszeri adagolás mellett az empagliflozin dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja az ötödik dózis beadásával alakult ki. A féléletidőnek megfelelően a dinamikus egyensúlyi állapotban legfeljebb 22%-os akkumulációt figyeltek meg a plazma-AUC-érték alapján. 14 Egészséges önkénteseknél oralis [ C]-izotóppal jelölt empagliflozin-oldat beadása után a gyógyszerből származó radioaktivitás körülbelül 96%-a kiválasztódott a széklettel (41%) vagy a vizelettel (54%). A székletben megjelent, gyógyszerből származó radioaktivitás nagy részét a változatlan formájú gyógyszer tette ki, a vizeletbe kiválasztódott változatlan formájú kiindulási gyógyszer pedig a gyógyszerből származó radioaktivitás körülbelül feléért volt felelős. Linagliptin Felszívódás 5 mg-os dózis egészségeseknek és betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma-csúcskoncentráció (medián Tmax) a beadást követően 1,5 órával alakult ki. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően az egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma AUC-értéke körülbelül 33%-kal magasabb az 5 mg-os dózis adását követően egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után. A linagliptin AUC-értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense kicsi (12,6% illetve 28,5%). A linagliptin DPP-4-hez való koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris; valójában a linagliptin teljes plazma AUC-értéke a dózissal arányosnál kisebb mértékben nő, míg a nem kötött AUC hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Magas zsírtartalmú étel együttadása a linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax-ot 15%-kal csökkenti, de az AUC 0-72h-ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax- és Tmax-változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is. A linagliptin dinamikus egyensúlyi plazma AUCτ,ss-értéke 153 nmol*óra/l, Cmax,ss-koncentrációja pedig 12,9 nmol/l volt 5 mg linagliptin 7 napon át, naponta egyszeri alkalmazása esetén. Eloszlás A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos megoszlási térfogat egyensúlyi állapotban egy dózis intravénás 5 mg linagliptin adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, ami arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben megoszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje-kötődése koncentrációfüggő, ami az 1 nmol/l-nél észlelt 99%-ról ≥ 30 nmol/l esetén 75-89%-ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP-4 kötődés telíthető a linagliptin növekvő koncentrációi esetén. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP-4 teljesen telített, a linagliptin 70-80%-a kötődik a DPP-4-en kívüli plazmafehérjékhez, így 30-20% található szabadon a plazmában. Biotranszformáció 14 10 mg [ C] linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5%-a választódik ki a vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Egyensúlyi

állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3%-áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin plazma DPP-4 inhibitoros aktivitásához. Elimináció A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, a felezési idő hosszú (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP-4-hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a gyógyszer akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának effektív felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri oralis adásával határozták meg. 14 Per os [ C] linagliptin adását követően egészséges egyéneknek a beadott radioaktivitás körülbelül 85%-a ürült a széklettel (80%) vagy a vizelettel (5%) az adagolást követő 4 napon belül. A renalis clearance egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc. Vesekárosodás Empagliflozin 2 Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban (eGFR < 30 – < 90 ml/perc/1,73 m ) és veseelégtelenségben vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegek esetében az empagliflozin AUC-értéke sorrendben körülbelül sorrendben 18%-kal, 20%-kal, 66%-kal, illetve 48%-kal nőtt, a normál veseműködésű egyénekhez viszonyítva. Az empagliflozin csúcskoncentrációja a plazmában hasonló volt a közepesen súlyos vesekárosodásban és a veseelégtelenségben/végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél, valamint a normál veseműködésű betegek esetében. Az empagliflozin csúcskoncentrációja a plazmában körülbelül 20%-kal magasabb volt enyhe és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mint normál veseműködésű betegek esetében. A populációs farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az empagliflozin látszólagos oralis clearance-e az eGFR csökkenésével párhuzamosan csökken, ami a gyógyszerexpozíció növekedéséhez vezet (lásd 4.2 pont). Linagliptin Egy többszörös dózisú, nyílt vizsgálatot végeztek a linagliptin (5 mg-os dózis) farmakokinetikájának vizsgálatára különböző mértékű krónikus vesekárosodásban szenvedő betegeknél normál veseműködésű kontroll személyekkel összehasonlítva. A vizsgálatba bevontak a kreatinin clearance alapján enyhe (50-80 ml/perc), közepesen súlyos (30-50 ml/perc) és súlyos (< 30 ml/perc), vesekárosodásban szenvedő, valamint haemodialysisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeket is. Ezen kívül 2-es típusú diabetes mellitusban és súlyos veseelégtelenségben (< 30 ml/perc) szenvedő betegeket hasonlítottak össze normál vesefunkciójú 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekkel. Egyensúlyi állapotban a linagliptin expozíció az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegekben hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepesen súlyos vesekárosodásban az expozíció közepes mértékű, körülbelül 1,7-szeres növekedését figyelték meg a kontrollal összehasonlítva. Súlyos veseelégtelenségben szenvedő 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél az expozíció 1,4-szerese volt a normál veseműködésű 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekének. A linagliptin AUC-jére vonatkozó, egyensúlyi állapoti előrejelzések szerint a végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek expozíciója hasonló a közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedőkéhez. Ráadásul a linagliptin várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából szignifikáns mértékben haemodialysissel vagy peritonealis dialysissel (lásd 4.2 pont). Májkárosodás Empagliflozin A (Child–Pugh-osztályozás szerinti) enyhe, közepesen súlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő betegeknél az empagliflozin átlagos AUC- és Cmax-értéke emelkedett (az AUC sorrendben 23%-kal,

47%-kal, illetve 75%-kal, a Cmax pedig sorrendben 4%-kal, 23%-kal, illetve 48%-kal) a normál májműködésű betegeknél mérhető értékekhez képest (lásd 4.2 pont). Linagliptin A (Child–Pugh-osztályozás szerinti) enyhe, közepesen súlyos és súlyos májelégtelenségben szenvedő nem diabeteses betegeknél a linagliptin átlagos AUC- és Cmax-értéke hasonló volt az egészséges személyekéhez 5 mg linagliptin ismételt dózisainak alkalmazását követően. Testtömegindex (BMI) A Glyxambi dózisának módosítása a testtömegindex alapján nem szükséges. A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegindexnek nincs klinikailag jelentős hatása az empagliflozin vagy a linagliptin farmakokinetikájára. Nem A populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nincs klinikailag jelentős hatása az empagliflozin vagy a linagliptin farmakokinetikájára. Rassz Populációs farmakokinetikai elemzés és specifikus I. fázisú vizsgálatok során az empagliflozin és a linagliptin farmakokinetikájában klinikailag releváns különbséget nem tapasztaltak. Idősek A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nincs klinikailag jelentős hatása az empagliflozin vagy a linagliptin farmakokinetikájára. Idős (65-80 éves) vizsgálati személyeknél a linagliptin plazmakoncentrációi hasonlóak voltak a fiatalabb vizsgálati személyekéihez. Gyermekek és serdülők Empagliflozin Egy I. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ≥ 10 - < 18 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták az empagliflozin (5 mg, 10 mg és 25 mg) farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban 10 és betöltött 18. éves kor közötti, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták a 10 mg-os, (szükség esetén 25 mg-ra emelhető) empagliflozin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c kiindulási értékhez viszonyított változása). A megfigyelt expozíció-válasz összefüggés általánosságban hasonló volt a felnőttek, valamint a gyermekek és a serdülők esetében. Az empagliflozin szájon át történő alkalmazása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. Az alkalmazást követően 1,5 órával, a steady-state állapotnál megfigyelt mélyponti koncentrációk geometriai átlaga és a koncentrációk geometriai átlaga 26,6 nmol/l, illetve 308 nmol/l volt a napi egyszeri 10 mg-os empagliflozin esetében, illetve 67,0 nmol/l és 525 nmol/l volt a napi egyszeri 25 mg-os empagliflozin esetében. Linagliptin Egy II. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban ≥ 10 – < 18 éves, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél tanulmányozták 1 mg és 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin jobbnak bizonyult az 1 mg-os

hatáserősségnél a minimális DPP-4-gátlás tekintetében (72%, ill. 32%, p = 0,0050), valamint számszerűen nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c korrigált átlagos változásának értékét a kiindulási értékhez képest (-0,63%, ill. -0,48%, nem szignifikáns). Az adatkészlet korlátozottsága miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni. Egy III. fázisú gyermekgyógyászati vizsgálatban vizsgálták az 5 mg-os linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c kiindulástól mért változását) 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében. A megfigyelt expozícióválasz összefüggés összességében hasonló volt a gyermekek és a serdülők, valamint a felnőttek esetében. A linagliptin oralis adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. A megfigyelt mélyponti koncentrációk geometriai átlaga és az alkalmazás után 1,5 órával, a steady-state állapotnál mért koncentrációk geometriai átlaga 4,30 nmol/l és 12,6 nmol/l voltak. Gyógyszerkölcsönhatások A Glyxambi-val és más gyógyszerekkel nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat, az egyes hatóanyagokkal azonban végeztek ilyen vizsgálatokat. Az empagliflozin in vitro értékelése In vitro vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gátolja, nem inaktiválja, illetve nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Az empagliflozin nem gátolja az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, illetve az UGT2B7 enzimet. A CYP450 és az UGT fő izoformáit érintő gyógyszerinterakciók előfordulása empagliflozin és ezen enzimek szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor nem valószínű. In vitro adatok alapján az empagliflozin emberben elsődlegesen glükuronidációval metabolizálódik az UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 és UGT2B7 uridin-5’-difoszfoglükuronil-transzferáz enzimek által. Az empagliflozin szubsztrátja a OAT3, OATP1B1 és OATP1B3 humán uptake transzportereknek, de nem szubsztrátja a szerves anion transzporter 1-nek (OAT1) és a szerves kation transzporter 2-nek (OCT2). Az empagliflozin szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrákrezisztenciaproteinnek (breast cancer resistance protein, BCRP). Az empagliflozin terápiás dózisban nem gátolja a P-gp-t. In vitro vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy az empagliflozin kölcsönhatásba lépne a P-gp szubsztrát gyógyszerekkel. A P-gp szubsztrát digoxin és empagliflozin egyidejű alkalmazása során a digoxin AUC-értéke 6%-kal, Cmax-értéke pedig 14%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin klinikailag releváns plazmakoncentrációban in vitro nem gátolja a humán uptake transzportereket, például az OAT3-, az OATP1B1- és az OATP1B3-fehérjéket, ennek alapján ezen uptake transzporterek szubsztrátjaival gyógyszerinterakció előfordulása nem valószínű. A linagliptin in vitro értékelése A linagliptin az OATP8, OCT2, OAT4, OCTN1 és OCTN2 szubsztrátjaként viselkedett, ami a linagliptin esetleges OATP8-mediált hepaticus felvételére, OCT2-mediált renalis felvételére és OAT4-, OCTN1- és OCTN2-mediált renalis szekréciójára és reabszorpciójára utal in vivo. A linagliptin az OATP2, OATP8, OCTN1, OCT1 és OATP2 aktivitását kis mértékben-gyengén gátolta.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az empagliflozin és linagliptin kombinációjával legfeljebb 13 hétig terjedő általános toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányoknál. Focalis hepatocellularis necrosist észleltek a linagliptin/empagliflozin kombináció 15:30 mg/ttkg-os és e feletti dózisaival (linagliptin esetében a klinikai expozíció 3,8-szorosa, empagliflozin esetében a

klinikai expozíció 7,8-szorosa), valamint az önmagában adott empagliflozinnal kezelt csoportokban, míg a kontrollcsoportban nem észleltek ilyen elváltozásokat. Ennek az eredménynek a klinikai jelentősége még nem tisztázott. Az empagliflozin és linagliptin kombinációja a terápiás dózisok alkalmazása után észlelhető humán expozíciót kellően meghaladó expozíciók mellett nem volt teratogén hatású, és nem idézett elő anyai toxicitást. Nem figyeltek meg a vese fejlődésére gyakorolt káros hatást az empagliflozin önmagában, a linagliptin önmagában, vagy a két készítmény kombinációban történő alkalmazása után. Empagliflozin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási, termékenységre és korai embrionális fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókon és kutyákon végzett hosszú távú toxicitási vizsgálatokban a toxicitás jeleit az empagliflozin klinikai dózisának 10-szeresének megfelelő vagy annál nagyobb dózisok esetén figyelték meg. A legtöbb toxicitási tünet a vizelettel történő glükózvesztés és az elektrolitegyensúly-zavarok következtében létrejövő, másodlagos farmakológiai hatásoknak felelt meg, például a testtömegcsökkenés és a testzsír csökkenése, a fokozott táplálékbevitel, a hasmenés, dehydratio, csökkent szérum glükózszint valamint a fehérjemetabolizmus és a glükoneogenezis fokozódására utaló egyéb szérum paraméterek növekedése, a vizelettel kapcsolatos változások, például polyuria, glycosuria és mikroszkópos elváltozások, például mineralizáció a vesékben, illetve néhány lágyrészben és érszövetben. A vesét érintő túlzott farmakológiai hatások mikroszkópos bizonyítékait, például a tubulusok dilatatióját, valamint a tubulusokban és a medencében ásványi anyagok kiválását megfigyelték néhány fajban, a 25 mg-os empagliflozin dózis klinikai AUC-expozíciójának körülbelül 4-szeresénél. Egy 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatban az empagliflozin nem növelte nőstény patkányoknál a tumorok előfordulási gyakoriságát még a legnagyobb, a maximális klinikai AUC-expozíció körülbelül 72-szeresének megfelelő 700 mg/kg/nap dózis mellett sem. Hím patkányoknál a legnagyobb dózis mellett a kezeléssel összefüggő jóindulatú vascularis proliferatív elváltozásokat (haemangiomákat) írtak le a mesenterialis nyirokcsomókban, azonban napi 300 mg/ttkg-os – az empagliflozin maximális klinikai expozíciója kb. 26-szorosának megfelelő – dózis esetén erről nem számoltak be. Patkányoknál 300 mg/ttkg/nap dózis fölött a herékben kialakuló interstitialis sejtes tumorok nagyobb előfordulási gyakoriságát észlelték, azonban az empagliflozin maximális klinikai expozíciójának kb. 18-szorosát jelentő, 100 mg/ttkg/nap dózis esetén ilyen hatást nem észleltek. Patkányoknál mindkét tumor gyakran előfordul, emberre nézve ennek jelentősége valószínűtlen. Az empagliflozin nem növelte a tumorok előfordulási gyakoriságát nőstény egereknél napi 1000 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban, ami körülbelül az empagliflozin maximális klinikai expozíciója 62-szeresének felel meg. Az empagliflozin napi 1000 mg/ttkg-os dózisban hím egereknél vesetumorokat idézett elő, azonban az empagliflozin maximális klinikai expozíciója 11-szeresének megfelelő napi 300 mg/ttkg-os dózis mellett ezt nem figyelték meg. Az ilyen tumorok kialakulási mechanizmusa a hím egerek vese kórfolyamatokra való természetes hajlamával és egy olyan metabolikus útvonallal függ össze, ami embernél nem jellemző. A hím egereknél kialakuló tumorok humán szempontból nem tekinthetők jelentősnek. Az empagliflozin a terápiás dózisok alkalmazása után észlelhető humán expozíciót kellően meghaladó expozíciók mellett nem fejtett ki káros hatásokat a termékenységre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az organogenesis időszakában adott empagliflozin nem bizonyult teratogénnek. Az empagliflozin – csak az anyára nézve toxikus dózisban – patkányoknál a végtagcsontok meghajlását, nyulaknál pedig fokozott embrionális veszteséget is előidézett. Patkányoknál empagliflozinnal végzett pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatok során az utódok csökkent testtömeg-növekedését figyelték meg az empagliflozin maximális klinikai expozíciója mintegy 4-szeresének megfelelő maternális expozíció mellett. Ilyen hatást az empagliflozin maximális

klinikai expozíciójának megfelelő mértékű szisztémás expozíció mellett nem figyeltek meg. Ennek az eredménynek a jelentősége az emberre nézve nem ismert. Egy patkányokkal végzett, juvenilis toxicitási vizsgálatban az empagliflozint a 21-től a 90. posztnatális napig adagolták, és csak 100 mg/ttkg/nap dózis esetén találtak nem káros, minimális–enyhe mértékű vesetubulus- és vesemedence-dilatációt a fiatal patkányoknál. Ez a dózis a 25 mg-os maximális klinikai dózis körülbelül 11-szeresének felel meg. Ezek az elváltozások a 13 hetes gyógyszermentes regenerációs időszak végén már nem voltak észlelhetők. Linagliptin A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és genotoxicitási, termékenységre és korai embrionális fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Rágcsálókon és makákó majmokon végzett hosszú távú toxicitási vizsgálatokban a linagliptin klinikai dózisának 300-szorosát meghaladó dózisok esetén figyelték meg toxicitás jeleit. Egereknél és patkányoknál a toxicitás fő célszervei a máj, a vesék és a gyomor-bélcsatorna voltak. A klinikai expozíció több mint 1500-szorosának megfelelő expozíciók mellett a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett mellékhatást észleltek patkányoknál. Erős pszeudoallergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepes dózisok esetén, amelyek olyan másodlagos cardiovascularis változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vesék, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak makákó majmokban a klinikai expozíció több mint 450-szerese esetén. Majmoknál a klinikai expozíció több, mint 100-szorosa mellett gyomorirritáció volt a legfőbb eltérés. 2 éves, oralis adagolás mellett, patkányokon és egereken végzett karcinogenitási vizsgálatban karcinogenitásra utaló adatot nem találtak a patkányoknál és a hím egereknél. A kizárólag nőstény egereknél észlelt, a legmagasabb (a humán expozíciónál több mint 200-szor magasabb) dózisoknál szignifikánsan magasabb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak. Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás. A linagliptin a klinikai expozíció 900-szorosát meghaladó expozíciók mellett nem fejtett ki káros hatásokat a termékenységre vagy a korai embrionális fejlődésre. Az organogenesis időszakában adott linagliptin nem bizonyult teratogénnek. A linagliptin – kizárólag az anyaállatra nézve toxikus dózisban – a skeletalis csontosodás kismértékű késését idézte elő patkányoknál, valamint fokozott embrionális veszteséget nyulaknál. Patkányokon linagliptinnel végzett pre- és posztnatális toxicitási vizsgálatok során az utódok csökkent testtömeg-növekedését figyelték meg a linagliptin maximális klinikai expozíciója mintegy 1500-szorosának megfelelő maternális expozíció mellett. Ilyen hatást a linagliptin maximális klinikai expozíciója 49-szeresének megfelelő mértékű szisztémás expozíció mellett nem figyeltek meg.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Glyxambi 10 mg/5 mg filmtabletta Tablettamag mannit (E421) hidegen duzzadó kukoricakeményítő kukoricakeményítő kopovidon (névleges K-érték 28)

kroszpovidon (B típusú) talkum magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz 2910 mannit (E421) talkum titán-dioxid (E171) makrogol (6000) sárga vas-oxid (E172) Glyxambi 25 mg/5 mg filmtabletta Tablettamag mannit (E421) hidegen duzzadó kukoricakeményítő kukoricakeményítő kopovidon (névleges K-érték 28) kroszpovidon (B típusú) talkum magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz 2910 mannit (E421) talkum titán-dioxid (E171) makrogol (6000) vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PVDC/alumínium egységadagos perforált buborékcsomagolás. Csomagolási egységenként 7 × 1, 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 60 × 1, 70 × 1, 90 × 1 vagy 100 × 1 filmtabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Str. 173 55216 Ingelheim am Rhein Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Glyxambi 10 mg/5 mg filmtabletta EU/1/16/1146/001 (7 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/002 (10 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/003 (14 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/004 (28 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/005 (30 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/006 (60 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/007 (70 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/008 (90 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/009 (100 × 1 db filmtabletta) Glyxambi 25 mg/5 mg filmtabletta EU/1/16/1146/010 (7 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/011 (10 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/012 (14 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/013 (28 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/014 (30 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/015 (60 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/016 (70 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/017 (90 × 1 db filmtabletta) EU/1/16/1146/018 (100 × 1 db filmtabletta)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.