Gobivaz 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 06.

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

GOBIVAZ 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban. GOBIVAZ 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

GOBIVAZ 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Egy 0,5 ml-es előretöltött injekciós toll 50 mg golimumabot* tartalmaz. GOBIVAZ 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Egy 0,5 ml-es előretöltött fecskendő 50 mg golimumabot* tartalmaz.

Humán IgG1κ monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával. Ismert hatású segédanyag Minden egyes előretöltött injekciós toll 20,5 mg szorbitot tartalmaz 50 mg-os adagonként. Minden egyes előretöltött fecskendő 20,5 mg szorbitot tartalmaz 50 mg-os adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött injekciós tollban (injekció). Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció). Az oldat átlátszó-enyhén opaleszkáló, színtelen-halványsárga színű.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis (RA) A Gobivaz, metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott:

a közepesen súlyos ill. súlyos aktív rheumatoid arthritis kezelésére felnőtteknél, abban az

esetben, ha a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerekkel (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD), beleértve a metotrexátot is, végzett kezelésre adott válasz nem volt megfelelő.

a súlyos, aktív, progresszív rheumatoid arthritis kezelésére, korábban metotrexáttal nem kezelt

felnőtteknél. A golimumab metotrexáttal kombinációban történő alkalmazásáról bebizonyosodott, hogy röntgenfelvétellel mérhetően csökkenti az ízületi károsodás progressziójának sebességét, és javítja a fizikális funkciót. Juvenilis idiopathiás arthritis

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A GOBIVAZ MTX-tal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott a korábbi MTX-kezelésre nem megfelelően reagáló, 2 éves és idősebb gyermekeknél. Arthritis psoriatica (APs) A GOBIVAZ monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott, a betegség lefolyását módosító rheuma-elleni gyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a golimumab csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1 pont), és javítja a fizikális funkciót. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SA) A GOBIVAZ olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axiális SpA) A GOBIVAZ a gyulladás objektív jeleit mutató – melyet emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol – súlyos, aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott felnőtteknél, amennyiben az előzetesen alkalmazott nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerrel (NSAID) történt kezelés hatása nem volt megfelelő, vagy NSAID intolerancia áll fenn. Colitis ulcerosa (CU) A GOBIVAZ közepesen súlyos ill. súlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokkal és 6merkaptopurinnal (6-MP) vagy azatioprinnel (AZA) végzett kezelést is, vagy ezeket a kezeléseket nem tolerálják, illetve ezekkel szemben orvosi kontraindikáció áll fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a rheumatoid arthritis, a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis vagy a colitis ulcerosa diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A GOBIVAZ-zal kezelt betegeknek egy betegkártyát kell átadni. Adagolás Rheumatoid arthritis Az 50 mg GOBIVAZ havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A GOBIVAZ-t metotrexáttal együtt kell beadni. Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az 50 mg GOBIVAZ havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül (3-4 dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem mutatkozik semmilyen terápiás előny. 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100 kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben, SA-ban vagy nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél, akiknél a 3-4 adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100 mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos, gyógyszer okozta mellékhatások kialakulásának kockázata nagyobb a 100 mg-os adag, mint az 50 mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél további három-négy 100 mg-os adag beadását követően sem mutatkozik semmilyen terápiás előny.

Colitis ulcerosa 80 kg-nál kisebb testtömegű betegek A GOBIVAZ kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg követ. A megfelelően reagáló betegeknél 50 mg-ot kell alkalmazni a 6. héten, majd minden ezt követő 4. héten. A nem megfelelően reagáló betegeknél kedvező hatású lehet, ha továbbra is 100 mg-ot kapnak a 6. héten, majd minden ezt követő 4. héten (lásd 5.1 pont). 80 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegek A GOBIVAZ kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg, majd ezután minden 4. héten 100 mg követ (lásd 5.1 pont). A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül jelentkezik (4 dózis után). A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás. Kihagyott adag Ha a beteg elfelejti beadni a GOBIVAZ-t a tervezett napon, az elfelejtett adagot be kell adni, amint a betegnek eszébe jut. A betegnek el kell mondani, hogy nem alkalmazhat kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni:

ha a késés kevesebb mint két hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa magát

az eredeti beadási tervhez.

ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az injekció

beadásának időpontjához kell igazítani az új beadási tervet. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Időseknél dózismódosítás nem szükséges. Vese- és májkárosodás A golimumabot nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. Gyermekek és serdülők A GOBIVAZ biztonságosságát és a hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták a pJIA-től eltérő indikációkra vonatkozóan. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az 50 mg GOBIVAZ havi egy alkalommal, a hónap ugyanazon napján kerül beadásra, legalább 40 kg testtömegű gyermekeknek. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisban szenvedő, 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek részére nem áll rendelkezésre GOBIVAZ előretöltött injekciós toll, amely lehetővé tenné 45 mg/0,45 ml alkalmazását. Ezért nem lehetséges a GOBIVAZ alkalmazása olyan betegeknél, akiknek 45 mg-os dózisra van szükségük. Amennyiben 45 mg/0,45 ml-es dózis szükséges, másik golimumab-készítményt kell alkalmazni. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül (3-4 dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a gyermekeknél, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás. Az alkalmazás módja A GOBIVAZ subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának az injekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén

orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használati útmutatónak megfelelően a GOBIVAZ teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni. A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberkulózis (tbc) vagy egyéb súlyos infekció, így pl. szepszis és opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos vagy súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV stádium) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A golimumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal, valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenleg immunszuppresszív terápiában. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az ál-negatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén. Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3 pont). Amennyiben látens tuberculosis gyanúja merül fel, a tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni. Az alább leírt esetek mindegyikében igen körültekintően kell mérlegelni a golimumabterápia előny/kockázat arányát. Inaktív („látens”) tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelés megkezdése előtt a látens tuberculosis kezelését a helyi ajánlások alapján a megfelelő tuberculosis-elleni terápiával el kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis-elleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumab adásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták. A golimumabbal kezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosiselleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell az aktív tuberculosisra utaló jeleket és tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosiselleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosis-elleni kezelésben részesültek. Minden betegnek tudtára kell adni, hogy amennyiben a golimumab-kezelés során vagy a kezelés után tuberculosisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek, orvoshoz kell fordulnia. A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabot kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött. A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBV fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitorozni kell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelek és tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezelés lehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy

egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló-kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki. Gyermek- és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤ 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabot is) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A golimumabbal RA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III. fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbal kezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbal kezelt betegeknél leukaemiás eseteket jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését. A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyéb TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorú és fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6–MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumab kombinációjának potenciális kockázata megfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki. Lymphomán kívüli malignitások Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban alkalmazott golimumabbal kapcsolatos II.b és III. fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab- és a kontrollcsoportban hasonló volt. Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata (pl. régóta fennáló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Azoknál a golimumabbal kezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e. A golimumab alkalmazását súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében tanulmányozó feltáró klinikai vizsgálatban a golimumabbal kezelt betegek között több malignitást jelentettek, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.8 pont). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert. Az infliximabot, egy másik TNF-elleni szer alkalmazását közepesen súlyos ill. súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD-ben) értékelő feltáró klinikai vizsgálatban, az infliximabbal kezelt betegek körében több malignitásról számoltak be, mint a kontrollcsoportban, elsősorban a tüdőben ill. a fej-nyaki régióban. Valamennyi beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Így a TNF-elleni szerek bármelyikének alkalmazása körültekintést igényel COPD-s, valamint a malignitások szempontjából az erős dohányzás miatt magasabb kockázatú betegek esetén.

Bőrrákok Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek a TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél, beleértve a golimumabot is (lásd 4.8 pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbal kapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be. Néhány eset halálos kimenetelű volt. Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabot nem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabot körültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II. stádium). A betegeket gondosan monitorozni kell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 pont). Neurológiai események A TNF-gátló szerek, köztük a golimumab alkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait. Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumabkezelés leállítását (lásd 4.8 pont). Sebészeti beavatkozások Csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a golimumab-kezelés biztonságosságával kapcsolatban a sebészeti beavatkozáson, köztük az arthroplasztikán átesett betegek körében. A sebészeti beavatkozás tervezésekor figyelembe kell venni a hosszú felezési dőt. A golimumab-kezelés alatt sebészeti beavatkozást igénylő betegnél figyelni kell a fertőzések kialakulására, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Immunszuppresszió TNF-antagonista szerek, így a golimumab esetén is fennáll a lehetősége annak, hogy a TNF, a gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt, hatással van a gazdaszervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Autoimmun folyamatok Az anti-TNF-kezelés miatt kialakuló relatív TNFα-hiány autoimmun folyamat beindulását okozhatja. Amennyiben a golimumab-kezelést követően a betegnél lupus-szerű szindrómára utaló tünetek alakulnak ki, és a két szálú DNS-elleni antitestekre pozitív lesz, a golimumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Hematológiai reakciók A TNF-antagonistákat – beleértve a golimumabot is – kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni. TNF-antagonisták és anakinra egyidejű alkalmazása Anakinra és egy másik TNF-gátló szer, az etanercept egyidejű alkalmazásakor, klinikai vizsgálatokban, súlyos fertőzéseket és neutropeniát észleltek, a kedvező klinikai hatás további növekedése nélkül. Az emellett a kombináció mellett jelentkező nemkívánatos események természetéből következően hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-gátló szer együttes

adásakor is. A golimumab és az anakinra kombinálása nem ajánlott. TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumab és az abatacept kombinálása nem ajánlott. Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ a golimumab és olyan, egyéb biológiai terápiák egyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumab és ezen biológiai terápiák egyidejű alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt. Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is. Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal kezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6 pont). A TNF-gátló-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, gyengített baktériumok (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Allergiás reakciók A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a golimumab beadása után jelentkező, súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely esetben ezek a reakciók a golimumab első beadását követően jelentkeztek. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más, súlyos allergiás reakció alakul ki, a golimumab adását azonnal be kell fejezni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban végzett III. fázisú vizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez képest, a golimumabot kapó 65 éves vagy idősebb betegek körében összességében nem figyeltek meg különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősek kezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására. 45 éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban. Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek specifikus vizsgálatokat a golimumabbal. Májkárosodásban szenvedő betegeknek a golimumabot óvatosan kell adni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Védőoltások Javasolt, hogy amennyiben lehetséges, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a gyermekek és serdülők a hatályos védőoltási irányelveknek megfelelően megkapjanak minden védőoltást (lásd fent a

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek részt). Segédanyagok A GOBIVAZ szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott szorbit- (vagy fruktóz-) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni (lásd 2. pont). Lehetséges gyógyszerelési hibák A GOBIVAZ 50 mg-os és 100 mg-os hatáserősségben került engedélyezésre, subcutan alkalmazásra. Fontos, hogy a megfelelő hatáserősséget a megfelelő adagban alkalmazzák, amint azt az adagolás bekezdés előírja (lásd 4.2 pont). Ügyelni kell arra, hogy a megfelelő hatáserősséget alkalmazzák annak biztosítása érdekében, hogy a beteg se túl kicsi, se túl nagy adagot ne kapjon.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem javasolt a golimumab és egyéb, olyan biológiai terápiák – beleértve az anakinrát és az abataceptet is – együttes alkalmazása, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot (lásd 4.4 pont). Élő kórokozót tartalmazó vakcinák/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal egyidejűleg nem adhatók élő kórokozót tartalmazó vakcinák (lásd 4.4 és 4.6 pont). Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4 pont). Metotrexát Habár az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumab magasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A golimumab átjut a placentán. A terhesség alatt TNF-gátló monoklonális antitesttel kezelt anyák csecsemőinek a szérumában az antitest 6 hónapig kimutatható volt. Következésképp, ezeknél a csecsemőknél nagyobb lehet a fertőzés kockázata. Az in utero golimumab-expozíciónak kitett csecsemőknek az anya terhessége alatt kapott utolsó golimumab-injekciójától számított 6 hónapon belül élő kórokozót tartalmazó vakcina beadása nem ajánlott (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a golimumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, vagy lenyelés után felszívódik-e szisztémásan. Kimutatták, hogy a golimumab majmoknál átjut az anyatejbe, és mivel a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, az anyának a golimumab-kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazásától számítva még legalább 6 hónapig tilos szoptatnia. Termékenység A golimumabbal nem végeztek termékenységet vizsgáló állatkísérleteket. Egy egerekkel végzett fertilitási vizsgálat, melyben az egér TNF-alfa funkcionális aktivitását szelektíven gátló, analóg antitestet alkalmaztak, nem jelzett a termékenységre gyakorolt jelentős hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GOBIVAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A GOBIVAZ alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az RA-ban, APs-ben, SA-ban, nr-axiális SpA-ban és CU-ban végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok kontrollos szakasza során a jelentett leggyakoribb, gyógyszer okozta mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegeknél 12,6%-os gyakorisággal, míg a kontrollcsoportnál 11,0%-os gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatások között szerepelnek a súlyos fertőzések (beleértve a szepszist, a tüdőgyulladást, a tbc-t, az invazív gombás és opportunista fertőzéseket), a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma), a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a leukaemia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori: Felső légúti infekciók (nasopharyngitis, pharyngitis, laryngitis és rhinitis) Gyakori: Bakteriális fertőzések (például cellulitis), alsó légúti fertőzés (például pneumonia), vírusfertőzések, (például influenza és herpes), bronchitis, sinusitis, felületes gombafertőzések, abscessus Nem gyakori: Szepszis, beleértve a szeptikus sokkot, pyelonephritis Ritka: Tuberculosis, opportunista fertőzések (például invazív gombafertőzések [histoplasmosis, coccidioidomycosis, pneumocytosis], bakteriális, atípusos mycobacteriális fertőzés és protozoon fertőzés), hepatitis B reaktiváció, bakteriális arthritis, infektív bursitis

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok Nem gyakori: Neoplasmák (például bőrrák, squamosus sejtes carcinoma és melanocytás naevus) Ritka: Lymphoma, leukaemia, melanoma, Merkel-sejtes carcinoma Nem ismert: Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma*, Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Leukopenia (beleértve a neutropeniát is), anaemia Nem gyakori: Thrombocytopenia, pancytopenia Ritka: Aplasticus anaemia, agranulocytosis Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Allergiás reakciók (bronchospasmus, hypersensitivitás, urticaria), autoantitest pozitivitás Ritka:S úlyos szisztémás túlérzékenységi reakciók (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), vasculitis (szisztémás), sarcoidosis Endokrin betegségek és tünetek Nem gyakori: Pajzsmirigy rendellenesség (például hypothyreosis, hyperthyreosis és golyva) Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nem gyakori: Emelkedett vércukorszint, emelkedett lipidszint Pszichiátriai kórképek Gyakori: Depresszió, álmatlanság Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Szédülés, fejfájás, paraesthesia Nem gyakori: Egyensúlyzavarok Ritka: Demyelinisatiós kórképek (centrális és perifériás), dysgeusia

Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Látászavarok (például homályos látás és látásélesség csökkenés), conjunctivitis, allergiás szemtünetek (például pruritus és irritáció)

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér-betegség Ritka:P angásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő vagy rosszabbodó)

Érbetegségek és tünetek Gyakori: H ypertensio Nem gyakori:T hrombosis (például mélyvénás és aorta), kipirulás Ritka: Raynaud-jelenség Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori: Asthma és a kapcsolódó tünetek (például sípoló légzés és bronchialis hyperactivitás) Nem gyakori: Interstitialis tüdőbetegség

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalis gyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: A glutamát-piruvát-transzamináz - és a glutamát-oxálacetát-transzamináz -szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: P ruritus, kiütés, alopecia, dermatitis Nem gyakori: Bullosus bőrreakciók, psoriasis (újonnan kezdődő psoriasis vagy a már fennálló psoriasis rosszabbodása, palmaris/plantaris és pustulás), urticaria Ritka: Lichenoid reakciók, a bőr hámlása, vasculitis (cutan) Nem ismert: A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Ritka: Húgyhólyag rendellenességek, vese rendellenességek A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori: Emlő rendellenességek, menstruációs rendellenességek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Láz, asthenia, az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (például a beadás helyén kialakuló erythema, urticaria, induratio, fájdalom, véraláfutás, viszketés, irritáció és paraesthesia), mellkasi diszkomfortérzés Ritka: Elégtelen gyógyulás Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori: Csonttörések

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Ebben a pontban a követés medián időtartama (hozzávetőlegesen 4 év) a golimumab valamennyi

alkalmazásánál jellemző. Adagfüggő golimumab alkalmazás esetén a követés medián időtartama változó (hozzávetőlegesen 2 év az 50 mg-os adagnál, hozzávetőlegesen 3 év a 100 mg-os adagnál), mivel előfordulhat, hogy a betegeket másik adagolásra állították át. Kiválasztott mellékhatások leírása Infekciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánál fordult elő (a 100 betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100 betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4 év volt, a felső légúti fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 34,9 esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) a golimumabbal kezelt betegek körében. A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során infekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100 betegévre számított incidencia: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100 betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4 év volt, a fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 81,1 esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében. Az RA-ban, APs-ben, SA-ban illetve nr-axiális SpA-ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatok kontrollos szakaszában súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál, valamint a kontroll-kezelésben részesülő betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A súlyos fertőzések 100 követési betegévre számított incidenciája az RA, APs, SA és nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos szakaszában 7,3 volt (95%-os CI: 4,6; 11,1) a 100 mg golimumabbal kezelt csoportnál, 2,9 (95%-os CI: 1,2; 6,0) az 50 mg golimumab-csoportnál és 3,6 (95%-os CI: 1,5; 7,0) a placebocsoportnál. A CU vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakaszában a súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál fordultak elő a kontroll-kezelési csoport 1,5%-ához képest. A golimumabbal kezelt betegek körében megfigyelt súlyos fertőzések közé tartoznak a tuberculosis, a bakteriális fertőzések, beleértve a szepszist és a pneumoniát, az invazív gombafertőzések és más opportunista fertőzések. E fertőzések közül néhány halálos kimenetelű volt. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt csoportban, mint az 50 mg golimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 4,1 volt (95%-os CI: 3,6; 4,5) a 100 mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50 mg golimumabbal kezelt betegek körében. Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotális vizsgálatok során a lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50 mg golimumabbal kezelt betegeknél. Lymphomát 11 betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50 mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-et a 100 mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03 esemény (0,00; 0,15) és 0,13 esemény (0,06; 0,24) sorrendben az 50 mg-os és a 100 mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban. A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordult elő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd 4.4 pont). Lymphomán kívüli malignitások A pivotális vizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4 évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanoma típusú bőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumab- és a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanóma típusú

bőrrákot) incidenciája a hozzávetőleg 4 évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3 év volt, a nem melanoma típusú bőrrákot 5 placebóval kezelt, 10 50 mg golimumabbal és 31 100 mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36 (0,26; 0,49) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04) a placebocsoportban. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során, melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3 év volt, a melanomán, a nem melanoma típsusú bőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 21 50 mg golimumabbal és 34 100 mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,48 (0,36; 0,62) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04) a placebocsoportban (lásd 4.4 pont). Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0. héten egy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52 héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200 mg, 100 mg vagy 50 mg golimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n = 230) 8 rosszindulatú daganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n = 79) egyet sem jelentettek. Lymphomát 1 betegnél, nem melanoma típusú bőrrákot 2 betegnél, más malignitást 5 betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást. A vizsgálat placebokontrollos részében az összes rosszindulatú daganat 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19 (1,38; 6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40 (0,01; 2,20), a nem melanoma típusú bőrráké 0,79 (0,10; 2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99 (0,64; 4,63) volt. A placebocsoportban ezen malignitások 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00 volt (0,00; 2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert. Neurológiai események A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában, mint az 50 mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában (lásd 4.4 pont). Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett a GPT/ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). Az SA és az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű GPT/ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5 év volt, a kismértékű GPT/ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegek és a kontrollok között az RA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós, kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett a GPT/ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2 év volt, a kismértékű GPT/ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során. Az RA és az SA pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a normálérték felső határát legalább 5szörösen meghaladó GPT/ALAT-emelkedés nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél (0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték. Az RA, APs és SA pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5 év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen

meghaladó GPT/ALAT-emelkedés incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek. A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1 év) egyetlen esetet sem jelentettek. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3% és -1,0%-ánál) jelentkezett a GPT/ALAT-nak a normálérték felső határát ≥ 5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2 év volt, a normálérték felső határát ≥ 5szörösen meghaladó GPT/ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során. Az RA, APs, SA és nr-axiális SpA pivotális vizsgálatok során egy, már fennálló májműködési zavarral élő és más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitis az RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki. Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek 2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumabelleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását. Az RA, APs, SA, nr-axiális SpA és súlyos, perzisztáló asztma esetén végzett kontrollos II.b és/vagy III. fázisú vizsgálatok és CU esetén végzett II./III. fázisú vizsgálatok során egyetlen golimumabbal kezelt betegnél sem alakult ki anaphylaxiás reakció. Autoimmun antitestek A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során az 1 évig tartó követés alatt a golimumabbal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg a kontroll betegek 2,3%-ánál jelentkezett újonnan ANApozitivitás (1:160-as vagy magasabb titernél). A vizsgálat megkezdésekor anti-dsDNS negatív betegeknél az anti-dsDNS antitestek gyakorisága az 1 éves kontrollvizsgálatkor 1,1% volt. Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab biztonságosságát egy 173, 2-17 éves, pJIA-ban szenvedő beteg bevonásával végzett III. fázisú vizsgálatban értékelték. Az átlagos követési idő hozzávetőlegesen két év volt. Ebben a vizsgálatban a jelentett nemkívánatos események típusa és gyakorisága általában hasonló volt a felnőttek bevonásával végzett RA vizsgálatokban megfigyeltekéhez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 10 mg/ttkg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak be intravénásan, dóziskorlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél figyelni a mellékhatások okozta minden jelet és tünetet, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa) gátlók, ATC-kód: L04AB06. A GOBIVAZ egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A golimumab egy humán monoklonális antitest, amely a humán TNF-alfa oldékony és transzmembrán bioaktív formájával is nagy affinitású, stabil komplexet képez, amivel megakadályozza a TNF-alfa saját receptorához való kötődését. Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-alfa indukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. In vitro a golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocytamacrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is. A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a golimumab-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz (MMP)-3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontroll-kezeléshez képest. A TNF-α-szintje csökkent továbbá az RA-ban és a SAban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél. Ezek a változások már a golimumab adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4. héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24. hétig is fennmaradtak. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A golimumab hatásosságát több mint 1500, olyan ≥ 18 éves beteg bevonásával végzett, három multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3 hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4 duzzadt és 4 nyomásérzékeny ízületük volt. A golimumabot vagy a placebót minden 4. héten subcutan adták be. A GO-FORWARD vizsgálatban 444 olyan beteg vett részt, akiknek RA-ja aktív maradt a beállított, heti legalább 15 mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF-elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50 mg golimumab + metotrexát, 100 mg golimumab + metotrexát vagy 100 mg golimumab + placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24. hét után golimumab 50 mg + metotrexát terápiára állították át. Az 52. héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába. A GO-AFTER 445 olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50 mg vagy a 100 mg golimumab-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok). A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-ban szenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló-kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50 mg golimumab + MTX, 100 mg golimumab + MTX vagy 100 mg

golimumab + placebo csoportba osztották be. Az 52. héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTXkezelést kapott betegek közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50 mg golimumab + MTX kezelésre. A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 14. hétre az ACR 20 választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24. hétre az egészségi állapotot értékelő kérdőív (Health Assessment Questionnaire – HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14. hétre az ACR 20 választ elérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 24. hétre az ACR 50 választ elérő betegek százalékaránya, valamint az 52. hétre a van der Heijde által módosított Sharp (vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a golimumab-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását. Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságban nem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50 mg-os, illetve 100 mg-os adagot tartalmazó golimumab adagolási sémák esetén a GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104. hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24. hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50 mg-os vagy a 100 mg-os golimumab adagra válthattak. Jelek és tünetek Az 50 mg-os golimumab dózissal kapcsolatos legfontosabb, a 14., 24. és 52. héten a GO-FORWARD, GO-AFTER és GO-BEFORE vizsgálatban mért ACR-eredményeket a 2. táblázat tünteti fel, és az alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő golimumab adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4. héten) megfigyeltek. A GO-FORWARD-ban az 50 mg golimumab + metotrexátra randomizált 89 betegből 48 volt még ezen a kezelésen a 104. héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24 beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104. héten. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. A GO-AFTER-ben a golimumab-csoportban a betegek nagyobb arányban érték el az ACR 20 választ, mint a placebocsoportban, függetlenül attól, hogy milyen okból szakítottak meg egy vagy több korábbi anti-TNF-terápiát.

2. táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

GO-FORWARD GO-AFTER GO-BEFORE Aktív RA a MTX ellenére Aktív RA, amit korábban egy Aktív RA, amit MTX-tal vagy több korábban nem kezeltek anti-TNF-szerrel kezeltek Placebo Golimumab Placebo Golimumab Placebo Golimumab + MTX 50 mg 50 mg + MTX 50 mg + MTX + MTX

na 133 89 150 147 160 159

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR 20

14. hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

hét 28% 60%* 16% 31% p = 0,002 49% 62%
hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR 50

hét 10% 35%* 7% 15% p = 0,021 NA NA

hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40%
hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR 70

hét 4% 14% p = 0,008 2% 10% p = 0,005 NA NA
hét 5% 20%* 2% 9% p = 0,009 16% 24%
hét NA NA NA NA 22% 28%

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat.

p ≤ 0,001

NA: (nem értelmezhető) A GO-BEFORE-ban a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritises betegek elsődleges analízise (az ACR50 válasz összehasonlítása az összesített 50 mg és 100 mg golimumab + MTXcsoportok, valamint az MTX monoterápia esetén) a 24. héten nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,053). Az 52. héten, a teljes populációban, az 50 mg golimumab + MTX-csoportban az ACR választ elérők százalékaránya általában magasabb volt, de nem különbözött szignifikánsan az MTX monoterápiával elért eredményektől (lásd 2. táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50 mg golimumab + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint az MTX monoterápiás csoportban. A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban, mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24. héten is klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (Disease Activity Scale – DAS) (p ≤ 0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a golimumab-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a DAS28 válaszok hasonlóak voltak a 104. héttől a 256. hétig. A GO-BEFORE-ban, az ACR 70 válasz folyamatos 6 hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52. héten az 50 mg golimumab + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p = 0,018). A 159, 50 mg golimumab + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96 még kezelés alatt állt a 104. héten. Közülük, sorrendben 85, 66 és 53 beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104. héten. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló- és lábízületi rés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50 mg golimumab adag esetében az 52. héten mért legjelentősebb eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A golimumab kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ≤ 0 volt (p = 0,003). Az 52. héten megfigyelt radiológiai eredmények a 104. hétig megtartottak voltak. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig.

3. táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52. héten a GO-BEFORE teljes betegpopulációjában

Placebo + MTX Golimumab 50 mg + MTX

n a

160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)* viszonyított változás

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez 0,7 (2,8) 0,5 (2,1) viszonyított változás

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** viszonyított változás a n jelzi a randomizált betegeket

p = 0,015

** p = 0,044 Fizikális funkció és az egészségfüggő életminőség A GO-FORWARD és a GO-AFTER vizsgálatokban a fizikális funkciót és a funkciókiesést a HAQ funkcióvesztési index (DI) alkalmazásával önálló végpontként határozták meg. Ezekben a vizsgálatokban a golimumabbal, a kontrollcsoporthoz képest, a 24. hétre, a HAQ DI a kiindulási állapothoz viszonyítva, klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. Azoknál a betegeknél, akik azon a golimumab-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a HAQ funkcióvesztési index-szel mérhető javulás a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a HAQ DI javulás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig. A GO-FORWARD-ban a golimumabbal kezelt betegeknél, a placebót kapókhoz képest az SF-36 fizikális komponens pontszámával mérve az egészségfüggő életminőség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns javulását mutatták ki a 24. héten. Azoknál a betegeknél, akik azon a golimumab-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért javulás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig. A GO-FORWARD-ban és a GO-AFTER-ben a fáradékonyság statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg, amit a krónikus betegség kezelésefáradékonyság skála (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue FACIT-F) funkcionális értékelésével mértek. Arthritis psoriatica A golimumab biztonságosságát és hatásosságát a GO-REVEAL multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 405, a nem-szteroid gyulladásgátló szerrel (NSAID) vagy DMARD-dal történő kezelés ellenére is aktív APs-ben szenvedő felnőtt betegnél (≥ 3 duzzadt és ≥ 3 nyomásérzékeny ízület). Az ebben a vizsgálatban résztvevő betegeknél az APs diagnózisát legalább 6 hónappal korábban megállapították, és legalább enyhe fokú psoriasisuk volt. Az arthritis psoriatica minden altípusából választottak be beteget, beleértve a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularist (43%), az aszimmetrikus perifériás arthritist (30%), a distalis interphalangealis (DIP) ízületeket érintő arthritist (15%), a perifériás arthritisszel járó spondylitist (11%) és az arthritis mutilanst (1%). Korábbi anti-TNF-kezelés nem volt megengedett. A golimumabot vagy a placebót 4 hetente subcutan alkalmazták. A betegek random módon placebót, 50 mg golimumabot vagy 100 mg golimumabot kaptak. A placebót kapó betegek kezelését a 24. hét után 50 mg golimumab-kezelésre váltották. Az 52. héten a betegek beléptek a vizsgálat nyílt, hosszútávú kiterjesztésébe. A betegek

körülbelül 48%-a továbbra is állandó adagban kapott metotrexátot (≤ 25 mg/hét). A vizsgálat kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontjai a 14. héten ACR 20 választ elérő betegek százalékos aránya, valamint a 24. hétre az APs-hoz igazított vdH-S pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított összesített változás volt. Általánosságban elmondható, hogy az 50 mg, illetve a 100 mg golimumabot tartalmazó adagolási rend között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 104. hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50 mg-os vagy a 100 mg-os golimumab adagra válthattak. Jelek és tünetek Az 50 mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb 14. és 24. heti eredményeket a 4. táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre.

4. táblázatA GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

Placebo 50 mg* golimumab

na 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR 20

hét 9% 51%
hét 12% 52%

ACR 50

hét 2% 30%
hét 4% 32%

ACR 70

hét 1% 12%
hét 1% 19%

b c

PASI 75

hét 3% 40%
hét 1% 56%

p < 0,05 minden összehasonlításban;

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat b Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) c Azon betegek alcsoportja alapján, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a testfelszín ≥ 3% érintett volt: a placebocsoportban 79 beteg (69,9%), az 50 mg golimumab-csoportban 109 beteg (74,3%). A klinikai válaszokat már a golimumab adásának kezdetét követő első kontrollvizsgálatkor (4. hét) megfigyelték. Hasonló ACR 20 válasz elérését figyelték meg a 14. héten a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularis és az aszimmetrikus perifériás arthritis APs-alcsoportba tartozó betegek esetén is. A többi altípusba tartozó betegek száma túl alacsonynak bizonyult az érdemi értékeléshez. A golimumabbal kezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt az egyidejűleg metotrexátot kapó, illetve az azt nem kapó betegeknél. A 146, 50 mg golimumabbal kezelt beteg közül 70 a 104. héten még mindig kezelés alatt állt. E 70 beteg közül sorrendben 64, 46 és 31 mutatott ACR 20/50/70 választ. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. A 14. és 24. héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p < 0,05). A golimumabbal kezelt betegeknél a 24. héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg. A golimumab-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a golimumab-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a

DAS28 és a HAQ DI válaszok hasonlóak voltak a 104. héttől a 256. hétig. Radiológiai válasz A kéz és a láb strukturális károsodásának radiológiai kiértékeléséhez az APs-hoz igazított vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított változást használták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeinek hozzáadásávál. Az 50 mg golimumabbal történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24. héten kimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján (átlag ± SD pontszám 0,27 ± 1,3 volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a golimumab-csoportnál mérttel -0,16 ± 1,3; p = 0,011). A 146 betegből, akiket az 50 mg golimumab csoportba választottak be, 126 betegnél álltak rendelkezésre az

heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz

képest. A 104. héten 114 betegnél álltak rendelkezésre radiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest a 104. héttől a 256. hétig. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica A golimumab biztonságosságát és hatásosságát a GO-RAISE multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 356 felnőtt, aktív spondylitis ankylopoeticában (definíciója: Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI] ≥ 4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála ≥ 4, a 0-10 cmig terjedő skálán) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID- vagy DMARD-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek, és korábban nem részesültek anti-TNF-terápiában. A golimumabot vagy a placebót minden 4. héten adták be subcutan. A betegek random módon placebót, 50 mg golimumabot vagy 100 mg golimumabot kaptak, és megengedett volt az egyidejű DMARD-kezelés (MTX, SSZ és/vagy HCQ). Az elsődleges végpont a spondylitis ankylopoeticát értékelő vizsgálati csoport (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group – ASAS) 20-as válaszát a 14. hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 24. hétig gyűjtötték és elemezték. Az 50 mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb eredményeket az 5. táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre. Általánosságban elmondható, hogy az 50 mg, illetve a 100 mg golimumabot tartalmazó adagolási rendek között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 24. hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50 mg-os vagy a 100 mg-os golimumab adagra válthattak.

5. táblázat

A GO-RAISE legfontosabb hatásossági eredményei

Placebo 50 mg* golimumab na 78 138

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS 20

14. hét 22% 59%

hét 23% 56%

ASAS 40

hét 15% 45%
hét 15% 44%

ASAS 5/6

hét 8% 50%
hét 13% 49%

p ≤ 0,001 valamennyi összehasonlításban

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat

A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ASAS 20 és ASAS 40 válaszarány volt megfigyelhető a 24. héttől a 256. hétig. A 14. és a 24. héten statisztikailag szignifikáns eredményt észleltek a BASDAI 50, 70 és 90 esetén (p ≤ 0,017) is. A betegség aktivitásának fő mérőszámainak javulását a kezdő golimumab adag beadását követő első kontroll vizsgálatkor (4. hét) észlelték, és a javulás a 24. hétig megmaradt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a kiindulási BASDAI értékhez képest hasonló arányú változás volt megfigyelhető a 24. héttől a 256. hétig. A betegeknél az ASAS 20 válaszok 14. héten elvégzett felmérésekor a DMARD-ok (metotrexát, szulfaszalazin és/vagy hidroxiklorokin) alkalmazásától, a HLA-B27 antigénstátusztól vagy a CRP kiindulási szintjétől függetlenül tartós javulást tapasztaltak. A golimumab-kezelés szignifikánsan javította a fizikális funkciót, amit a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index kiindulási értékétől [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI] való eltérés mutatott ki a 14. és 24. héten. Az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért, egészséggel összefüggő életminőség is jelentős javulást mutatott a 14. és a 24. héten. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség javulás hasonló volt a 24. héttől a 256. hétig. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis GO-AHEAD A golimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (GO-AHEAD) vizsgálat értékelte 197 felnőtt, súlyos, aktív nr-axiális SpA-ban (definíciója: az axiális spondyloarthritis ASAS klasszifikációs kritériumainak megfelelő, de a módosított New York-i AS kritériumoknak nem megfelelő betegek) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek (definíciója: BASDAI ≥ 4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála (VAS) ≥ 4, a 0-10 cm-ig terjedő skálán), és korábban nem részesültek biológiai szerrel végzett kezelésben, beleértve az TNF-gátló-kezelést is. A betegeket random módon osztották a placebo vagy a 4 hetente 50 mg subcutan golimumab-kezelést kapó csoportba. A 16. héten a betegek a vizsgálat nyílt szakaszába léptek, amely során a 48. hétig minden beteg 4 hetente 50 mg golimumabot kaptott subcutan beadva; a hatásossági értékelést az 52. hétig, a biztonságossági követést pedig a 60. hétig végezték. A vizsgálat nyílt kiterjesztésének kezdetekor (16. hét) golimumabot kapó betegek hozzávetőlegesen 93%-a maradt a vizsgálat végéig a kezelésen (52. hét). Az elemzéseket „az összes kezelt beteg” (AT, n= 197), ill. a „gyulladás objektív tüneteit mutató betegek” populációján (OSI, n= 158, definíciója: kiinduláskor emelkedett CRP és/vagy MRI-vel kimutatott meglévő sacroileitis) is elvégezték. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 16. hétig gyűjtötték és elemezték. Az elsődleges végpont ASAS 20-as választ a 16. hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A kulcsfontosságú eredményeket a 6. táblázat mutatja, ill. alább kerülnek leírásra.

6. táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a 16. héten a GO-AHEAD vizsgálatból

Jelek és tünetek javulása

Az összes kezelt beteg (AT) A gyulladás objektív tüneteit mutató betegek populációja (OSI) Placebo Golimumab 50 mg Placebo Golimumab 50 mg na 100 97 80 78

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS 20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS 40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS 5/6	23%	54%**	23%	63%**
ASAS Részleges Remisszió	18%	33%*	19%	35%*

b ASDAS-C < 1,3 13% 33%* 16% 35%*

BASDAI 50 30% 58%** 29% 59%**

A gyulladás gátlása a sacroiliacalis (SI) ízületekben, MRI-vel mérve

Placebo Golimumab 50 mg Placebo Golimumab 50 mg n C 87 74 69 61 Átlagos változás a d SPARCC MRI sacroiliacalis ízületi skálán -0,9 -5,3** -1,2 -6,4**

a n a randomizált és kezelt betegek b Spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skála (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, n= 90; AT-golimumab 50 mg, n= 88; OSI-Placebo, n= 71; OSI-golimumab 50 mg, n= 71) c n a betegek száma a kiindulási érték és a 16. hét MRI adatai alapján d Kanadai Spondylitis Kutatási Konzorcium (SPARCC – Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) ** p < 0,0001 golimumab és a placebo összehasonlítása

p < 0,05 golimumab és a placebo összehasonlítása

A súlyos, aktív nr-axiális SpA jeleinek és tüneteinek statisztikailag jelentős javulása mutatkozott az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest a 16. hétig (6. táblázat). Javulást figyeltek meg az első értékeléskor (4. hét), a kezdő golimumab adag alkalmazását követően. Az MRI-vel mért SPARCC-érték az SI ízületek gyulladásának statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a 16. héten az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest (6. táblázat). A hátfájásra és éjszakai hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skálán (Total Back Pain and Noctural Back Pain VAS) mért fájdalom és a spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skálán (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein – ASDAS-C) mért betegségaktivitás is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 16. héten a kiindulási értékhez képest az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval összehasonlítva (p < 0,0001). Statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a Bath-féle spondylitis ankylopoetica metrológiai index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index – BASMI) mért spinális mobilitásban és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI) mért fizikális funkciókban az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél, a placebót kapó betegekhez képest (p < 0,0001). A placebót kapó betegekhez képest a golimumabkezelésben részesülő betegek az egészséggel összefüggő életminőség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták az ASQoL, az EQ-5D és az SF-36 fizikális és mentális komponens pontszámaival mérve, ill. a teljesítőképesség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták, amelyet az összességben értelmezett munkaképtelenség és aktivitás-képtelenség nagyfokú csökkenésével mértek a WPAI kérdőívvel. A fent leírt végpontok mindegyikében statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak az OSI populációban is a 16. héten. Mind az AT, mind az OSI populációban az 50 mg golimumabbal kezelt betegeknél a jelek és tünetek, a spinális mobilitás, a fizikális funkció, az életminőség és a produktivitás 16. héten megfigyelt javulása fennmaradt az 52. hétig a vizsgálatban maradóknál. GO-BACK A terápia abbahagyásával összehasonlítva a további golimumab-kezelés (teljes vagy csökkentett adagolási gyakoriság) hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, aktív nr-axiális SpA-ban szenvedő felnőtt (18–45 éves) betegek bevonásával, akiknél tartós remissziót igazoltak havonkénti kezelés esetén 10 hónapig a golimumabbal végzett nyílt elrendezésű (GO-BACK) vizsgálatban. Azokat a bevonási kritériumoknak megfelelő (a 4. hónapra klinikai választ elérő és mind a 7., mind a 10. hónapban inaktív betegség státuszt (ASDAS < 1,3) elérő) betegeket, akik eljutottak a kettős vak megvonási fázisig, randomizálták további havonkénti golimumab-kezelésre (teljes kezelési séma, N = 63), kéthavonkénti golimumab-kezelésre (csökkentett kezelési séma, N = 63) vagy havonkénti

placebokezelésre (kezelés megvonás, N = 62) legfeljebb körülbelül 12 hónapig. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél nem volt fellángolás. Azoknál a betegeknél, akik fellángolást tapasztaltak, azaz akiknél két, egymást követő felülvizsgálat során megállapított ASDAS abszolút pontszáma mindkét esetben vagy ≥ 2,1 volt vagy a kezelés abbahagyása utáni emelkedés ≥ 1,1 volt a 10. hónaphoz képest (a nyílt elrendezésű szakasz vége), a klinikai válasz jellemzőinek megállapítására újrakezdték a havonkénti golimumab-kezelést egy nyílt elrendezésű újrakezelési szakaszban. Klinikai válasz a kettős vak kezelés abbahagyása után A 188, inaktív betegségben szenvedő beteg közül, akik a kettős vak kezelés során legalább egy adagot kaptak, a betegek szignifikánsan nagyobb aránya (p < 0,001) nem tapasztalta a betegség fellángolását, amikor a golimumab-kezelést tovább kapta vagy teljes kezelési séma (84,1%) vagy csökkentett kezelési séma (68,3%) szerint, a kezelést abbahagyó betegekhez (33,9%) képest (7. táblázat).

7. táblázat

a

Azon résztvevők arányának elemzése, akiknél nem alakult ki fellángolás Teljes elemzési csoport

(2. szakasz – Kettős vak)

Különbség %-ban vs. placebo

Kezelés n/N % b b

becsült (95%-os CI) p-érték

GLM SC QMT 53/63 84,1 50,2 (34,1; 63,6) < 0,001 GLM SC Q2MT 43/63 68,3 34,4 (17,0; 49,7) < 0,001 Placebo 21/62 33,9 A teljes elemzési csoport magában foglal valamennyi randomizált résztvevőt, akik az 1. szakaszban elérték a betegség inaktivitását és vak vizsgálati kezelés során legalább egy adagot kaptak. a ASDAS-szal meghatározva 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥ 2,1 volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥ 1,1 volt a 10. hónaphoz képest (23. vizit). b I-es típusú hiba aránya a kezelések többszörös összehasonlítása során (GLM SC QMT vs. placebo és GLM SC Q2MT vs. placebo), amelyet szekvenciális (step-down) vizsgálati eljárással kontrolláltak. A származtatott érték stratifikált Miettinen és Nurminen módszeren alapult, amelynek stratifikációs tényezője a CRP-szint (> 6 mg/l vagy ≤ 6 mg/l) volt. Azokat a résztvevőket, akik a 2. szakaszt idő előtt és „fellángolás” előtt abbahagyták, úgy tekintik, hogy náluk előfordult „fellángolás”. N = Résztevevők összesen; n = résztvevők, akiknél nem fordult elő fellángolás; GLM = golimumab; SC = subcutan, QMT = havonkénti adagolás; Q2MT = minden második havonkénti adagolás. Az első fellángolásig eltelt időt a kezelés-megvonási csoport és valamelyik golimumab kezelési csoport között az 1. ábra mutatja be (log-rang p < 0,0001 valamennyi összehasonlításnál). A placebocsoportban a fellángolások körülbelül a golimumab-kezelés abbahagyását követő 2 hónap elteltével kezdődtek, a fellángolások többsége a kezelés abbahagyását követő 4 hónapon belül fordult elő (1. ábra).

1. ábra: Első fellángolásig eltelt idő Kaplan–Meier-elemzése

*A végpontot nem korrigálták sokrétűségre. CRP-szinttel stratifikálva (> 6 mg/l vagy ≤ 6 mg/l). A fellángolás ASDAS-szal határozták meg 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥ 2,1 volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥ 1,1 volt a 10. hónaphoz képest (23. vizit). A fellángolást nem mutató résztvevőket a kezelés abbahagyásakor vagy a kettős vak kezelés 13. hónapjában cenzorálták. A 2. szakasz megkezdése jelöli az 1. napot a teljes elemzési csoportra vonatkozó Kaplan-Meier elemzésben. Klinikai válasz a betegség fellángolása miatti újrakezelésre A klinikai választ a BASDAI-érték ≥ 2 vagy ≥ 50%-os javulásaként határozták meg a betegség fellángolását értékelő 2, egymást követő BASDAI-érték átlagában. A csökkentett kezelési séma szerinti kezelést kapó betegek vagy akiknél a kezelést leállították, összesen 53 résztvevő közül – akiknél a betegség fellángolása igazolódott – 51 (96,2%) adott klinikai választ a golimumabra az újrakezelés első 3 hónapjában, bár kevesebb beteg (71,7%) tudta azt fenntartani mind a 3 hónap során. Colitis ulcerosa A golimumab hatásosságát két, felnőtteken végzett, randomizált, kettős vak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. Az indukciós klinikai vizsgálatban (PURSUIT-Induction) olyan mérsékelttől súlyos fokú, aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeket értékeltek (Mayo pontszám 6-tól 12-ig; endoszkópos részpontszám ≥ 2), akik a hagyományos kezelésekre nem megfelelően reagáltak vagy nem tolerálták ezeket, avagy kortikoszteroid függők voltak. A vizsgálat adag-megerősítő részében 761 beteget randomizáltak vagy a

héten sc. 400 mg és a 2. héten 200 mg golimumabot kapó, vagy a 0. héten sc. 200 mg golimumabot

és a 2. héten 100 mg-ot kapó, illetve a 0. és a 2. héten sc. placebót kapó csoportokba. Oralis aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. Ebben a vizsgálatban a golimumab hatásosságát értékelték a 6. hétig. A fenntartó klinikai vizsgálat (PURSUIT-Maintenance) eredményei 456 olyan beteg eredményeinek kiértékelésén alapulnak, akik klinikai választ értek el a korábbi, golimumabbal végzett indukcióval. A betegeket randomizálták 4 hetente sc. 50 mg golimumabot, 100 mg golimumabot vagy placebót kapó csoportba. Oralis aminoszalicilátok és/vagy immunmodulátorok egyidejű alkalmazása stabil dózisokban megengedett volt. A kortikoszteroidok adagját a fenntartó vizsgálat kezdetekor

fokozatosan csökkenteni kellett. Ebben a vizsgálatban a golimumab hatásosságát értékelték az 54. hétig. A fenntartó vizsgálatot az 54. hétig befejező betegek a vizsgálat kiterjesztésében folytatták a kezelést, amelynek hatásosságát a 216. hétig vizsgálták. A vizsgálat kiterjesztésében a hatásosság értékelése a kortikoszteroid alkalmazásának változtatásain, az orvos általános értékelésén (PGA, Physician’s Global Assessment) a betegség aktivitásáról és a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőívvel (IBDQ) mért életminőség javuláson alapult.

8. táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a PURSUIT-Induction és PURSUIT-Maintenance

vizsgálatban

PURSUIT-Induction

Placebo Golimumab 200/100 mg

n= 251 n= 253

A betegek százalékos aránya

Klinikai választ mutató betegek aránya a 30% 51%** a

héten

Klinikai remisszióban lévő betegek aránya a 6% 18%** b

héten

Nyálkahártya gyógyulást mutató betegek aránya 29% 42%* c a 6. héten

PURSUIT-Maintenance

d

Placebo Golimumab Golimumab

n= 154 50 mg 100 mg

n= 151 n= 151

A betegek százalékos aránya

A válasz fennmaradása (Klinikai választ mutató 31% 47%* 50%** e betegek az 54. hétig) g Tartós remisszió (Tartós remisszióban lévő 16% 23% 28%* f betegek mind a 30., mind az 54. héten) n= a betegek száma ** p ≤ 0,001

p ≤ 0,01

a Definíció szerint a Mayo pontszám csökkenése a kiindulási értékhez képest ≥ 30%-kal és ≥ 3 ponttal, a rectalis vérzés részpontszám-csökkenéssel (≥ 1) vagy 0 vagy 1 rectalis vérzés részpontszámmal egyidejűleg. b Definíció szerint Mayo pontszám ≤ 2, egyéni részpontszám > 1 nélkül. c Definíció szerint 0 vagy 1 endoszkópiás Mayo részpontszám. d Kizárólag golimumab indukció. e A betegeket 4 hetente értékelték colitis ulcerosa aktivitás szempontjából részleges Mayo pontokkal (a válasz hiányát endoszkópiával igazolták). Ezért az a beteg, akinél a válasz fennmaradt, az 54 hetes időtartam alatt minden értékelésnél folyamatos klinikai választ mutatott. f A betegnek remisszióban kellett lennie mind a 30., mind az 54. héten (a válasz hiányának kimutatása nélkül az 54. hétig bármely időpontban) a tartós remisszió elérése érdekében. g A 80 kg-nál kisebb testtömegű betegek esetében az 50 mg-os fenntartó kezelést kapó betegek nagyobb hányada mutatott tartós klinikai remissziót a placebót kapó betegekhez képest. Több, golimumab-kezelésben részesült beteg mutatott tartós nyálkahártya gyógyulást (betegek gyógyuló nyálkahártyával mind a 30. héten, mind az 54. héten) az 50 mg csoportban (42%, nominális p < 0,05) és 100 mg csoportban (42%, p < 0,005) a placebocsoporthoz tartozó betegekhez képest (27%). A betegek 54%-a (247/456) között, akik a PURSUIT-Maintenance vizsgálat kezdetekor egyidejűleg kortikoszteroid-kezelést is kaptak, nagyobb volt az 54 hét alatt tartós klinikai választ mutató, és az 54. héten egyidejűleg kortikoszteroidot nem kapó betegek aránya az 50 mg-os csoportban (38%, 30/78) és a 100 mg-os csoportban (30%, 25/82) a placebocsoporthoz képest (21%, 18/87). A kortikoszteroidot az 54. hétig elhagyó betegek aránya nagyobb volt az 50 mg-os csoportban (41%, 32/78) és a 100 mgos csoportban (33%, 27/82) a placebocsoporthoz képest (22%, 19/87). A vizsgálat kiterjesztésébe bekerülő betegek körében a kortikoszteroid-kezelést nem igénylő vizsgálati alanyok aránya általában változatlan volt a 216. hétig.

Azok a betegek, akik a 6. héten nem értek el klinikai választ a PURSUIT-Induction vizsgálatokban, 100 mg golimumabot kaptak 4 hetente a PURSUIT-Maintenance vizsgálatban. A 14. héten ezeknek a betegeknek a 28%-a ért el a részleges Mayo pontszámmal meghatározott választ (≥ 3 ponttal csökkent az indukció megkezdéséhez képest). Az 54. héten az ezeknél a betegeknél megfigyelt klinikai eredmények hasonlóak voltak a 6. héten klinikai választ elérő betegeknél jelentett klinikai eredményekhez. A betegségspecifikus Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (IBDQ) alapján mérve a 6. héten a golimumab jelentősen javította az életminőséget a kiindulási értéktől való eltérés alapján. A golimumab fenntartó kezelést kapó betegek között az IBDQ szerint mérve az életminőség javulása fennmaradt az 54. hétig. A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56. hét) golimumabot kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212. héten). Immunogenitás A golimumab-kezelés során golimumab elleni antitestek alakulhatnak ki. A golimumab elleni antitestek kialakulása a golimumab csökkent szisztémás expozíciójával társulhat, de nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitestek kialakulása és a hatásosság között. A golimumab elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A golimumab biztonságosságát és hatásosságát 173, aktív, legalább 5 ízületet érintő pJIA-ban szenvedő, és MTX-kezelésre nem megfelelő választ adó gyermek (2-17 évesek) bevonásával egy randomizált, kettős vak, placebokontrollos, megvonási vizsgálatban (GO-KIDS) értékelték. A JIA sokízületi formájában szenvedő gyermekek (rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis, extendáló oligoarthritis, juvenilis arthritis psoriatica vagy jelenleg szisztémás tünetek nélküli szisztémás JIA) bevonásával végezték a vizsgálatot. Az érintett ízületek kiindulási medián mennyisége 12 volt, és a medián CRP 0,17 mg/dl volt. A vizsgálat első része egy 16 hetes, nyílt szakaszból állt, amelyben a vizsgálatba bevont 173 gyermek 2 30 mg/m (maximum 50 mg) golimumabot kapott subcutan 4 hetente, valamint MTX-ot. A 16. héten ACR Ped 30 választ elérő 154 gyermek lépett be a vizsgálat második, randomizált, megvonásos 2 részébe és kapott 30 mg/m (maximum 50 mg) golimumabot + MTX-ot vagy placebót + MTX-ot 2 4 hetente. A betegség fellángolása után a gyermekek 30 mg/m (maximum 50 mg) golimumabot + MTX-ot kaptak. A 48. héten a gyermekek beléptek a vizsgálat hosszútávú kiterjesztésébe. Ebben a vizsgálatban a gyermekek ACR Ped 30, 50, 70 és 90 válaszokat mutattak már a 4. héten. A 16. héten a gyermekek 87%-a volt ACR Ped 30 választ adó, és a gyermekek 79%-a volt ACR Ped 50 választ adó, 66%-a ACR Ped 70 választ adó és 36%-a ACR Ped 90 választ adó. A 16. héten a gyermekek 34%-ánál vált inaktívvá a betegség a következő kritériumok mindegyikének teljesülésével: egyik ízületnél sincs aktív arthritis; nincs JIA-nak tulajdonítható láz, kiütés, serositis, splenomegalia, hepatomegalia vagy generalizált lymphadenopathia; nincs aktív uveitis; normális süllyedés (< 20 mm/óra) vagy CRP (< 1,0 mg/dl); az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról (≤ 5 mm a vizuális analóg skálán [VAS]); a reggeli ízületi merevség időtartama < 15 perc. A 16. héten valamennyi ACR Ped komponens klinikailag releváns javulást mutatott a kiinduláshoz képest (lásd 9. táblázat).

a

9. táblázat Az ACR Ped komponenseknél tapasztalt javulás a kiinduláshoz képest a 16. héten

A javulás medián százalékos értéke

2 Golimumab 30 mg/m b n = 173 Az orvos általános értékelése a betegség aktivitásáról 88% c (VAS 0-10 cm) Vizsgálati alany/szülő általános értékelése a közérzetről 67% (VAS 0-10 cm) Aktív ízületek száma 92% Korlátozott mozgástartományú ízületek száma 80% d Fizikai funkció CHAQ -val meghatározva 50% e ESR (mm/óra) 33%

a kiindulás = 0. hét b az „n” a vizsgálatban résztvevő betegek számát jelzi c VAS (Visual Analogue Scale): vizuális analóg skála d CHAQ (Child Health Assessment Questionaire): gyermek egészségügyi kérdőív e ESR (erythrocyte sedimentation rate) (mm/óra): vérsejtsüllyedés (milliméter óránként) Az elsődleges végpontot, azoknak a gyermekeknek az arányát, akik a 16. héten ACR Ped 30 válaszadók voltak, és akiknél nem fordult elő a betegség fellángolása a 16. hét és a 48. hét között, nem érték el. A gyermekek többségénél nem fordult elő a betegség fellángolása a 16. és a 48. hét között (59% a golimumab + MTX- és 53% a placebo + MTX csoportban; p = 0,41). Az elsődleges végpont tekintetében a kiindulási CRP-szintek (≥ 1 mg/dl a < 1 mg/dl-hez viszonyítva) alapján végzett, előre meghatározott alcsoportelemzések a betegség fellángolásának nagyobb mértékét mutatták a placebo + MTX-tal kezelt vizsgálati alanyoknál a golimumab + MTX-tal kezelt vizsgálati alanyokhoz képest, akiknél a kiindulási CRP≥ 1 mg/dl (87% a 40%-hoz képest, p = 0,0068) volt. A 48. héten a golimumab + MTX és a placebo + MTX csoportban a gyermekek 53%-a és 55%-a adott ACR Ped 30 választ, valamint a golimumab + MTX és a placebo + MTX csoportban a gyermekek 40%-a, illetve 28%-a ért el betegség inaktivitást. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a golimumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

terminális felezési idő egészséges egyéneknél megközelítőleg 12 ± 3 nap volt, és az RA-ban, APs-ben, SA-ban, vagy CU-ban szenvedő betegeknél is hasonló értékeket figyeltek meg. Amikor az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4 hetente 50 mg golimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotú szérumkoncentráció a 12. hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4 hetente subcutan adott 50 mg golimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6 ± 0,4 µg/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5 ± 0,4 µg/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8 ± 0,4 µg/ml-es szérumkoncentrációt a SA-ban szenvedő betegeknél. Az átlagos mélyponti dinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél hasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4 hetente subcutan adott 50 mg golimumab-kezelés után. Az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő, egyidejűleg metotrexátot nem kapó betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentráció 30%-kal lett alacsonyabb, mint a golimumabot metotrexáttal együtt kapó betegeknél. Korlátozott számú, RA-ban szenvedő, 6 hónapon át subcutan golimumabbal kezelt betegnél a metotrexát egyidejű adása kb. 36%-kal csökkentette a golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták, hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidok vagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét. CU-ban szenvedő betegeknek a 0. és 2. héten adott, sorrendben 200 mg-os és 100 mg-os golimumab indukciós adag, és az ezt követően 4 hetente subcutan alkalmazott 50 mg-os vagy 100 mg-os golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14 héttel a terápia elkezdése után elérték a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4 hetente 50 mg vagy 100 mg subcutan adagolt golimumab révén elért átlagos dinamikus egyensúlyi állapot mélyponti szérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9 ± 0,5 µg/ml és 1,8 ± 1,1 µg/ml volt. 4 hetente 50 mg vagy 100 mg subcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történő alkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szintjeire. Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja (lásd 5.1 pont). Linearitás Egyszeri intravénás adagolást követően a golimumab RA-ban szenvedő betegeknél megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,1-10,0 mg/ttkg-os dózistartományban. Egyszeri sc. adagot követően egészséges alanyoknál szintén megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott az 50 mg-400 mg-os dózistartományban. A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvő tendenciát mutatott (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők A golimumab farmakokinetikáját 173, pJIA-ban szenvedő gyermek bevonásával határozták meg a 2 2-17 éves életkori tartományban. A pJIA vizsgálatban azok a gyermekek, akik 30 mg/m (maximum 50 mg) golimumabot kaptak subcutan 4 hetente, olyan medián minimális dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentrációt értek el, amely hasonló volt a különböző korcsoportokban, és amely szintén hasonló vagy enyhén magasabb volt azoknál a RA-ban szenvedő felnőtt betegekénél, akik 50 mg golimumabot kaptak 4 hetente. A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modell és szimuláció a pJIA-ban szenvedő gyermekeknél megerősítette a golimumab szérum expozíciók és a klinikai hatásosság közötti összefüggést, és alátámasztja, hogy a 4 hetente adott 50 mg-os golimumab kezelési rend által a

legalább 40 kg testtömegű, pJIA-ban szenvedő gyermekek esetében a felnőtteknél hatásosnak bizonyulóhoz hasonló expozíciók érhetők el.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A golimumabbal kapcsolatban mutagenitási, állatokon végzett fertilitási vagy hosszútávú karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Az egér TNF-alfa funkcionális aktivitását szelektíven gátló analóg antitest felhasználásával végzett fertilitási és általános reproduktív funkciós vizsgálatban a vemhes egerek száma csökkent. Nem ismert, hogy ez az eredmény a hímekre és/vagy a nőstényekre gyakorolt hatás következménye-e. Ugyanennek az analóg antitestnek az adását követően egereken végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatban valamint golimumabot kapó makákók esetén nem találtak anyai- vagy embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló jelet.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit, L-hisztidin, L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát, poloxamer 188, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött injekciós tollat vagy az előretöltött fecskendőt tartsa a dobozában. A GOBIVAZ legfeljebb 25 °C-on, egyszeri alkalommal, legfeljebb 30 napig tárolható, a dobozra nyomtatott, eredeti lejárati dátumot meg nem haladó ideig. Az új lejárati időt (a hűtőszekrényből történő kivétel dátumától számított 30. nap) rá kell írni a dobozra. A szobahőmérsékleten történő tárolást követően a GOBIVAZ-t tilos visszatenni a hűtött tárolóhelyre. A GOBIVAZ-t meg kell semmisíteni, ha azt a szobahőmérsékleten történő tároláskor megengedett 30 napon belül nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

GOBIVAZ 50 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 0,5 ml oldat előretöltött injekciós tollban (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal. A GOBIVAZ 1 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban,

valamint 3 darab előretöltött injekciós tollat (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. GOBIVAZ 50 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,5 ml oldat előretöltött fecskendőben (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal. A GOBIVAZ 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 3 darab előretöltött fecskendőt (külön- külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A GOBIVAZ egyszer használatos előretöltött injekciós tollban vagy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Valamennyi csomagolás használati útmutatót tartalmaz, amely részletesen leírja az injekciós toll vagy a fecskendő használatát. Az előretöltött injekciós toll vagy az előretöltött fecskendő alkalmazásával a hűtőszekrényből történő kivételét követően a GOBIVAZ befecskendezése előtt 30 percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az injekciós tollat vagy a fecskendőt nem szabad felrázni. Az oldat átlátszó-enyhén opálos, színtelen-halványsárga színű, és néhány kicsi, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskét tartalmazhat. A fehérjét tartalmazó oldatok esetén ez nem szokatlan jelenség. Ne alkalmazza a GOBIVAZ-t, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy látható idegen szemcséket tartalmaz. Az előretöltött injekciós tollban vagy az előretöltött fecskendőben lévő GOBIVAZ előkészítésére és beadására vonatkozó részletes leírás a betegtájékoztatóban található. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Advanz Pharma Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Dublin 9 D09 V504 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1988/001 1 db előretöltött injekciós toll EU/1/25/1988/002 3 db előretöltött injekciós toll EU/1/25/1988/003 1 db előretöltött fecskendő EU/1/25/1988/004 3 db előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

<{ÉÉÉÉ.HH.NN.}> A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

GOBIVAZ 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban. GOBIVAZ 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben.

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

GOBIVAZ100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Minden egyes 1 ml-es előretöltött injekciós toll 100 mg golimumabot* tartalmaz. GOBIVAZ 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Minden egyes 1 ml-es előretöltött fecskendő 100 mg golimumabot* tartalmaz.

Humán IgG1κ monoklonális antitest, amelyet murin hibridoma sejtvonallal állítanak elő,

rekombináns DNS technológiával. Ismert hatású segédanyag Minden egyes előretöltött injekciós toll 41 mg szorbitot tartalmaz 100 mg-os adagonként. Minden egyes előretöltött fecskendő 41 mg szorbitot tartalmaz 100 mg-os adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis (RA) A GOBIVAZ metotrexáttal (MTX) kombinálva javallott:

a közepesen súlyos ill. súlyos, aktív rheumatoid arthritis kezelésére felnőtteknél, abban az

a súlyos, aktív, progresszív rheumatoid arthritis kezelésére, korábban metotrexáttal nem

kezelt felnőtteknél. A polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis indikációval kapcsolatos információkat lásd az 50 mg-os GOBIVAZ alkalmazási előírásában. A golimumab metotrexáttal kombinációban történő alkalmazásáról bebizonyosodott, hogy röntgenfelvétellel mérhetően csökkenti az ízületi károsodás progressziójának sebességét, és javítja a fizikális funkciót.

Arthritis psoriatica (APs) A GOBIVAZ monoterápiában vagy metotrexáttal kombinálva az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére javallott felnőtteknél, ha az előzetesen alkalmazott, a betegség lefolyását módosító rheuma--elleni gyógyszerek (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARD) hatása nem volt megfelelő. Kimutatták, hogy a golimumab csökkenti a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a szimmetrikus polyarticularis altípusban szenvedő betegeknél röntgenfelvétellel mérhető volt (lásd 5.1 pont), és javítja a fizikális funkciót. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SA) A GOBIVAZ olyan súlyos, aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő felnőttek kezelésére javallott, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis (nr-axiális SpA) A GOBIVAZ a gyulladás objektív jeleit mutató – melyet emelkedett C-reaktív protein szint (CRP) és/vagy MRI vizsgálati eredmény igazol – súlyos, aktív, nem radiológiai axiális spondyloarthritis kezelésére javallott felnőtteknél, amennyiben az előzetesen alkalmazott nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerrel (NSAID) történt kezelés hatása nem volt megfelelő, vagy NSAID intolerancia áll fenn. Colitis ulcerosa (CU) A GOBIVAZ közepesen súlyos ill. súlyos colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokkal és 6merkaptopurinnal (6-MP) vagy azatioprinnel (AZA) végzett kezelést is, vagy ezeket a kezeléseket nem tolerálják, illetve ezekkel szemben orvosi kontraindikáció áll fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést csak a rheumatoid arthritis, az arthritis psoriatica, a spondylitis ankylopoetica, a nem radiológiai axiális spondyloarthritis vagy a colitis ulcerosa diagnosztizálásában és kezelésében jártas szakorvos kezdeményezheti és felügyelheti. A GOBIVAZ-zal kezelt betegeknek egy betegkártyát kell átadni. Adagolás Rheumatoid arthritis Az 50 mg GOBIVAZ havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A GOBIVAZ-t metotrexáttal együtt kell beadni. Arthritis psoriatica, spondylitis ankylopoetica, nem radiológiai axiális spondyloarthritis Az 50 mg GOBIVAZ havi egy alkalommal, a hónapnak ugyanazon a napján kerül beadásra. A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, a rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül (3-4 dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem mutatkozik semmilyen terápiás előny. 100 kg-ot meghaladó testtömegű betegek A fenti indikációk mindegyikére vonatkozóan, azoknál a 100 kg-ot meghaladó testtömegű, RA-ban, APs-ben, SA-ban vagy nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél, akiknél a 3-4 adag beadását követően nem jelentkezik megfelelő klinikai válasz, mérlegelni lehet a golimumab dózisának havi egyszeri 100 mg-ra történő növelését, számolva azzal, hogy bizonyos súlyos mellékhatások kialakulásának kockázata nagyobb a 100 mg-os adag, mint az 50 mg-os adag alkalmazása esetén (lásd 4.8 pont). A kezelés folytatását át kell gondolni azoknál a betegeknél, akiknél további három-négy 100 mg-os adag beadását követően sem mutatkozik semmilyen terápiás előny. Colitis ulcerosa

80 kg-nál kisebb testtömegű betegek A GOBIVAZ kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg követ. A megfelelően reagáló betegeknél 50 mg-ot kell alkalmazni a 6. héten, majd minden ezt követő 4. héten. A nem megfelelően reagáló betegeknél kedvező hatású lehet, ha továbbra is 100 mg-ot kapnak a 6. héten, majd minden ezt követő héten (lásd 5.1 pont). 80 kg vagy ennél nagyobb testtömegű betegek A GOBIVAZ kezdő adagja 200 mg, melyet a 2. héten 100 mg, majd ezután minden 4. héten 100 mg követ (lásd 5.1 pont). A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidok fokozatosan leépíthetőek a klinikai gyakorlati útmutatóknak megfelelően. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint a kezelés 12.-14. hetén belül (4 dózis után) jelentkezik. A kezelés folytatását át kell gondolni azon betegek esetében, akiknél ez idő alatt nem mutatkozik a kezelés hatására javulás. Kihagyott adag Ha a beteg elfelejti beadni a GOBIVAZ-t a tervezett napon, az elfelejtett adagot be kell adni, amint a betegnek eszébe jut. A betegnek el kell mondani, hogy nem alkalmazhat kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. A következő adagot az alábbi útmutatás alapján kell beadni:

ha a késés kevesebb mint két hét, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és tartsa

magát az eredeti beadási tervhez.

ha a késés meghaladja a két hetet, a beteg adja be magának az elfelejtett adagját, és az

injekció beadásának időpontjához kell igazítani az új beadási tervet. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Időseknél dózismódosítás nem szükséges. Vese- és májkárosodás A golimumabot nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolásra vonatkozó ajánlás nem adható. Gyermekek és serdülők A 100 mg-os GOBIVAZ alkalmazása nem javasolt 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél. Az alkalmazás módja A GOBIVAZ subcutan alkalmazandó. A subcutan injekciós technika megfelelő gyakorlását követően a beteg beadhatja magának az injekciót, ha azt a kezelőorvos helyénvalónak tartja, szükség esetén orvosi ellenőrzés mellett. A betegnek meg kell mondani, hogy a csomagolásban található betegtájékoztatóban szereplő részletes használati útmutatónak megfelelően a GOBIVAZ teljes mennyiségét adja be. Amennyiben több injekció szükséges, az injekciókat más-más testtájba kell beadni. A beadásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Infekciók A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt, a kezelés alatt és a kezelés befejezése után gondosan figyelni kell az infekciókra, beleértve a tuberculosist is. Mivel a golimumab eliminációja akár 5 hónapot is igénybe vehet, az ellenőrzést ebben az időszakban is folytatni kell. Amennyiben a betegnél súlyos infekció vagy szepszis alakul ki, a golimumab-kezelést tilos tovább folytatni (lásd 4.3 pont). A golimumab nem adható klinikailag jelentős, aktív fertőzésben szenvedő betegeknek. A golimumab alkalmazását alaposan mérlegelni kell olyan betegeknél, akik krónikus fertőzésben szenvednek vagy kórtörténetükben rekurrens fertőzés szerepel. A betegeket szükség szerint fel kell világosítani a fertőzések potenciális rizikófaktorairól, hogy amennyire lehetséges elkerülhessék azokat. A TNF-blokkolót kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A golimumabbal kezelt betegeknél bakteriális (beleértve a szepszist és a pneumoniát is), mycobacterialis (beleértve a tbc-t is), invazív gomba- és opportunista fertőzéseket, köztük halálos kimenetelűeket is jelentettek. A súlyos fertőzések közül némelyik olyan betegeknél fordult elő, akik egyidejűleg immunszuppresszív kezelésben részesültek, ami az alapbetegségük mellett fertőzésekre hajlamosíthat. Azok a betegek, akiknél a golimumab-kezelés alatt friss infekciót észlelnek, szoros megfigyelést és teljeskörű kivizsgálást igényelnek. Amennyiben egy betegnél új, súlyos infekció vagy szepszis alakul ki, a golimumab adását meg kell szakítani, és a fertőzés gyógyulásáig megfelelő antimikróbás vagy gomba-elleni kezelést kell alkalmazni. Amennyiben a beteg olyan területen tartózkodott vagy olyan területre utazott, ahol az invazív gombafertőzések, mint pl. histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis endémiásak, a golimumab-kezelés megkezdése előtt a golimumab-terápia előnyeit és kockázatait alaposan mérlegelni kell. Ha a golimumabbal kezelt, kockázatnak kitett betegeknél súlyos szisztémás megbetegedés jelentkezik, invazív gombás fertőzésre kell gyanakodni. Ha lehetséges, ezeknél a betegeknél az invazív gombás fertőzések kezelésében jártas szakorvossal konzultálva kell felállítani a diagnózist és az empirikus gombaellenes kezelést alkalmazni. Tuberculosis A golimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be. Meg kell jegyezni, hogy ezeknek a beszámolóknak a többségében a tuberculosis extrapulmonális volt, ami lokális vagy disszeminált betegség formájában jelentkezett. A golimumab-kezelés megkezdése előtt minden betegnél vizsgálni kell mind az aktív, mind az inaktív („látens”) tuberculosis meglétét. A kivizsgálásnak arra vonatkozó részletes anamnézist is kell tartalmaznia, hogy a beteg személyes kórtörténetében szerepel-e tuberculosis, illetve arra, hogy korábban kerülhetett-e kapcsolatba tuberculosissal, valamint részesült-e korábban és/vagy részesül-e jelenleg immunszuppresszív terápiában. Minden betegnél megfelelő szűrővizsgálatok, mint a tuberculin bőrteszt vagy vérvizsgálat és mellkasröntgen elvégzése szükséges (a helyi ajánlások alkalmazhatók). Javasolt, hogy ezeknek a vizsgálatoknak az elvégzése kerüljön feltüntetésre a betegkártyán. A felírást végző orvosoknak nem szabad elfeledkezniük az ál-negatív tuberculin bőrteszt-eredmények lehetséges kockázatáról, különösen a súlyos betegségben szenvedő vagy immunhiányos betegek esetén. Aktív tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelést tilos elkezdeni (lásd 4.3 pont). Amennyiben látens tuberculosis gyanúja merül fel, a tuberculosis kezelésében jártas szakorvossal kell konzultálni. Az alább leírt esetek mindegyikében igen körültekintően kell mérlegelni a golimumabterápia előny/kockázat arányát. Inaktív („látens”) tuberculosis diagnosztizálása esetén a golimumab-kezelés megkezdése előtt a látens

tuberculosis kezelését a helyi ajánlások alapján a megfelelő tuberculosis-elleni terápiával el kell kezdeni. Azoknál a betegeknél, akiknél a tuberculosisnak egyszerre több vagy jelentős rizikófaktora van jelen, és a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyul, a golimumab-kezelés megkezdése előtt meg kell fontolni az antituberculotikus terápiát. A tuberculosis-elleni kezelés alkalmazása azoknál a betegeknél is megfontolandó a golimumab adásának elkezdése előtt, akiknek a korábbi anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, és akiknél nem igazolható, hogy a megfelelő kezelést teljes egészében megkapták. A golimumabbal kezelt betegeknél aktív tuberculosisos esetekről számoltak be a látens tuberculosiselleni kezelés ideje alatt és a kezelés befejezését követően. A golimumab-kezelésben részesülő betegeknél szorosan monitorozni kell az aktív tuberculosisra utaló jeleket és tüneteket, beleértve az olyan betegeket is, akiknél a látens tuberculosis teszt negatívnak bizonyult, akik látens tuberculosiselleni kezelést kapnak, vagy akik korábban tuberculosis-elleni kezelésben részesültek. Minden betegnek tudtára kell adni, hogy amennyiben a golimumab-kezelés során vagy a kezelés után tuberculosisra utaló jelek/tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, hőemelkedés) jelentkeznek, orvoshoz kell fordulnia. A hepatitis B-vírus reaktiválódása A hepatitis B-vírust (HBV) krónikusan hordozó (azaz surface-antigén pozitív), TNF-antagonistákat, köztük golimumabot kapó betegeknél előfordult a vírus reaktiválódása. Néhány eset halállal végződött. A betegeknél a golimumab-kezelés megkezdése előtt vizsgálni kell a HBV-fertőzés meglétét. HBV fertőzöttnek bizonyult betegek esetében tanácsos a B vírushepatitis kezelésében gyakorlott szakorvossal konzultálni. A golimumab-kezelést igénylő, hepatitis B-vírust hordozó betegeknél a kezelés alatt, valamint a kezelés befejezése után több hónapig szorosan monitorozni kell az aktív hepatitis B-vírus fertőzés okozta jelek és tünetek megjelenését. Nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok a HBV-hordozó betegeknek a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából a TNF-antagonista-kezeléssel egyidejűleg alkalmazott antivirális terápiájával kapcsolatban. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódik, a golimumab-kezelést meg kell szakítani, és a hatékony antivirális terápia mellett megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Rosszindulatú daganatok és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátló-kezelés lehetséges szerepe a rosszindulatú daganatok kialakulásában nem ismert. Jelenlegi ismereteink alapján a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphomák, leukaemia vagy egyéb malignitások kifejlődésének lehetséges kockázata nem zárható ki. A TNF-gátló-kezelés elkezdését gondosan mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórelőzményében rosszindulatú daganat szerepel, illetve megfontolandó a kezelés folytatása, ha a betegnél malignitás alakult ki. Gyermek- és serdülőkori rosszindulatú daganatok Forgalomba hozatalt követően a TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) olykor halálos kimenetelű rosszindulatú daganatokat jelentettek (a kezelés elkezdése ≤ 18 éves kor). Az esetek hozzávetőleg fele lymphoma volt. A többi eset különféle rosszindulatú daganat volt, beleértve az általában immunszuppresszióval együttjáró, ritka típusú rosszindulatú daganatokat is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél nem zárható ki a rosszindulatú daganatok kialakulásának kockázata. Lymphoma és leukaemia Az összes TNF-gátlóval (beleértve a golimumabot is) végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részei során a TNF-gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. A golimumabbal RA-ban, APs-ben és SA-ban végzett II.b és III. fázisú klinikai vizsgálatok során a golimumabbal kezelt betegek között a lymphoma incidenciája meghaladta az átlagpopulációban várható értéket. A golimumabbal kezelt betegeknél leukaemiás eseteket

jelentettek. A hosszú ideje fennálló, magas aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegek esetében a lymphoma, illetve a leukaemia kialakulásának kockázata alapvetően fokozott, ami bonyolítja a kockázat megbecslését. A forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomás (HSTCL) eseteket jelentettek egyéb TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). A T-sejtes lymphoma ezen ritka típusa nagyon agresszív lefolyású és általában halálos kimenetelű. Ezen esetek túlnyomó többsége serdülőkorú és fiatal férfiaknál fordult elő, akik majdnem minden esetben a gyulladásos bélbetegségre egyidejűleg azatioprin (AZA) vagy 6-merkaptopurin (6–MP) kezelést is kaptak. Az AZA vagy 6-MP és a golimumab kombinációjának potenciális kockázata megfontolást igényel. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulásának kockázata TNF-gátlókkal kezelt betegek esetében nem zárható ki. Lymphomán kívüli malignitások Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban alkalmazott golimumabbal kapcsolatos II.b és III. fázisú klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a nem lymphomás malignitások (a nem melanomás bőrrák kivételével) incidenciája a golimumab- és a kontrollcsoportban hasonló volt. Vastagbél dysplasia/carcinoma Nem ismert, hogy a golimumab-kezelés befolyásolja-e a vastagbél dysplasia, vagy carcinoma kialakulásának kockázatát. Minden olyan betegnél, akinél fokozott a vastagbél dysplasia vagy carcinoma kialakulásának kockázata (pl. régóta fennáló colitis ulcerosa, vagy primer sclerotizáló cholangitis), vagy akinek kórtörténetében vastagbél dysplasia, vagy carcinoma szerepel, rendszeres időközönként szűrővizsgálatokat kell végezni a kezelés megkezdése előtt valamint a betegség fennállásának ideje alatt. Ennek a szűrővizsgálatnak tartalmaznia kell a colonoscopiát és a biopsiákat, a helyi ajánlásoknak megfelelően. Azoknál a golimumabbal kezelt betegeknél, akiknél újonnan diagnosztizálnak displasiát, az egyén szempontjából alaposan újra kell gondolni az előnyöket és a kockázatokat és át kell gondolni azt, hogy a terápia folytatható-e. A golimumab alkalmazását súlyos, perzisztáló asztmában szenvedő betegek körében tanulmányozó feltáró klinikai vizsgálatban a golimumabbal kezelt betegek között több malignitást jelentettek, mint a kontrollcsoportban (lásd 4.8 pont). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert. Az infliximabot, egy másik TNF-elleni szer alkalmazását közepesen súlyos ill. súlyos krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD-ben) értékelő feltáró klinikai vizsgálatban, az infliximabbal kezelt betegek körében több malignitásról számoltak be, mint a kontrollcsoportban, elsősorban a tüdőben ill. a fej-nyaki régióban. Valamennyi beteg kórtörténetében erős dohányzás szerepelt. Így a TNF-elleni szerek bármelyikének alkalmazása körültekintést igényel COPD-s, valamint a malignitások szempontjából az erős dohányzás miatt magasabb kockázatú betegek esetén. Bőrrákok Melanomát és Merkel-sejtes carcinomát jelentettek a TNF-gátló szerekkel kezelt betegeknél, beleértve a golimumabot is (lásd 4.8 pont). Időszakos bőrvizsgálat javasolt, különösen a bőrrák kockázati tényezőivel rendelkező betegeknél. Pangásos szívelégtelenség A TNF-gátlókkal, köztük a golimumabbal kapcsolatban is a pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról és újonnan kialakuló pangásos szívelégtelenségről számoltak be. Néhány eset halálos kimenetelű volt. Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálatban a pangásos szívelégtelenség romlását és a pangásos szívelégtelenség következtében kialakuló mortalitás növekedését figyelték meg. A golimumabot nem vizsgálták pangásos szívelégtelenségben szenvedő betegek körében. A golimumabot körültekintően kell alkalmazni az enyhe szívelégtelenségben szenvedő betegeknél (NYHA I/II stádium). A betegeket gondosan monitorozni kell, és a golimumab adását abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akiknél a szívelégtelenség új tünetei jelennek meg vagy a tünetek rosszabbodnak (lásd 4.3 pont). Neurológiai események

A TNF-gátló szerek, köztük a golimumab alkalmazása is esetenként a központi idegrendszeri demyelinisatiós kórképek (beleértve a sclerosis multiplexet és a perifériás demyelinisatiós kórképeket is) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek kialakulásával vagy exacerbációjával volt összefüggésben. Már meglévő vagy nemrégiben kezdődött demyelinisatiós kórképben szenvedő betegeknél a golimumab-kezelés elkezdése előtt gondosan mérlegelni kell az anti-TNF-kezelés előnyeit és kockázatait. Amennyiben ezek a kórképek kialakulnak, mérlegelni kell a golimumabkezelés leállítását (lásd 4.8 pont). Sebészeti beavatkozások Csak korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a golimumab-kezelés biztonságosságával kapcsolatban a sebészeti beavatkozáson, köztük az arthroplasztikán átesett betegek körében. A sebészeti beavatkozás tervezésekor figyelembe kell venni a hosszú felezési dőt. A golimumab-kezelés alatt sebészeti beavatkozást igénylő betegnél figyelni kell a fertőzések kialakulására, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Immunszuppresszió TNF-antagonista szerek, így a golimumab esetén is fennáll a lehetősége annak, hogy a TNF, a gyulladást közvetítő, illetve a cellularis immunválaszt moduláló szerepe miatt, hatással van a gazdaszervezet fertőzésekkel és malignus betegségekkel szembeni védekezőképességére. Autoimmun folyamatok Az anti-TNF-kezelés miatt kialakuló relatív TNFα-hiány autoimmun folyamat beindulását okozhatja. Amennyiben a golimumab-kezelést követően a betegnél lupus-szerű szindrómára utaló tünetek alakulnak ki, és a két szálú DNS-elleni antitestekre pozitív lesz, a golimumab-kezelést abba kell hagyni (lásd 4.8 pont). Hematológiai reakciók A TNF-antagonistákat – beleértve a golimumabot is – kapó betegek körében beszámoltak pancytopeniáról, leukopeniáról, neutropeniáról, agranulocytosisról, aplasticus anaemiáról és thrombocytopeniáról. Minden beteget tájékoztatni kell, hogy azonnal forduljon orvoshoz, amennyiben vér dyscrasiára utaló jeleket és tüneteket észlel (pl. tartós láz, bevérzések, vérzés, sápadtság). A golimumab-kezelés leállítását megerősített, jelentős haematológiai eltérést mutató betegeknél meg kell fontolni. TNF-antagonisták és anakinra egyidejű alkalmazása Anakinra és egy másik TNF-gátló szer, az etanercept egyidejű alkalmazásakor, klinikai vizsgálatokban, súlyos fertőzéseket és neutropeniát észleltek, a kedvező klinikai hatás további növekedése nélkül. Az emellett a kombináció mellett jelentkező nemkívánatos események természetéből következően hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-gátló szer együttes adásakor is. A golimumab és az anakinra kombinálása nem ajánlott. TNF-antagonisták és abatacept egyidejű alkalmazása Klinikai vizsgálatokban a TNF-gátlók és az abatacept egyidejű alkalmazása a TNF-antagonistákkal végzett monoterápiákhoz képest a fertőzések, köztük a súlyos fertőzések fokozott kockázatával járt, a klinikai előny további növekedése nélkül. A golimumab és az abatacept kombinálása nem ajánlott. Egyidejű alkalmazás egyéb biológiai terápiákkal Nem áll rendelkezésre elegendő információ a golimumab és olyan, egyéb biológiai terápiák egyidejű alkalmazására vonatkozóan, melyeket ugyanazoknak a betegségeknek a kezelésére alkalmaznak, mint a golimumabot. A golimumab és ezen biológiai terápiák egyidejű alkalmazása a fertőzés fokozott kockázatának lehetősége és egyéb lehetséges farmakológiai kölcsönhatások miatt nem javasolt. Váltás biológiai DMARD-ok között Elővigyázatosság szükséges, és a betegeket folyamatosan monitorozni kell az egyik biológiai terápiáról a másikra való áttérés esetén, mivel az egymást átfedő biológiai aktivitás tovább fokozhatja a mellékhatások, beleértve a fertőzés kockázatát is.

Védőoltások/terápiás alkalmazású fertőző ágensek A golimumabbal kezelt betegek kaphatnak védőoltásokat, kivéve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákat (lásd 4.5 és 4.6 pont). A TNF-gátló-kezelésben részesülő betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával történő oltása következtében kialakuló oltási reakcióval kapcsolatosan, illetve az élő kórokozót tartalmazó vakcinákkal másodlagosan átvitt fertőzésekkel kapcsolatosan korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az élő kórokozót tartalmazó vakcinák alkalmazása klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. A terápiás alkalmazású fertőző ágensek egyéb alkalmazása, mint pl. az élő, gyengített baktériumok (pl. hólyagtumorok esetén alkalmazott intravesicalis BCG-kezelés), klinikailag manifesztálódó fertőzések kialakulásához vezethet, a disszeminált fertőzéseket is beleértve. Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt. Allergiás reakciók A forgalomba hozatalt követő alkalmazás során a golimumab beadása után jelentkező, súlyos szisztémás túlérzékenységi reakciókat jelentettek (az anaphylaxiás reakciót is beleértve). Némely esetben ezek a reakciók a golimumab első beadását követően jelentkeztek. Amennyiben anaphylaxiás reakció vagy más, súlyos allergiás reakció alakul ki, a golimumab adását azonnal be kell fejezni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Különleges betegcsoportok Idősek (≥ 65 év) Az RA-ban, APs-ben, SA-ban és CU-ban végzett III. fázisú vizsgálatokban, a fiatalabb betegekhez képest, a golimumabot kapó 65 éves vagy idősebb betegek körében összességében nem figyeltek meg különbséget a nemkívánatos események, a súlyos nemkívánatos események és a súlyos infekciók tekintetében. Mégis, az idősek kezelését körültekintően kell végezni, kiemelt figyelmet fordítva a fertőzések előfordulására. 45 éves, illetve ennél idősebb betegek nem vettek részt az nr-axiális SpA vizsgálatban. Vese- és májkárosodás Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek körében nem végeztek specifikus vizsgálatokat a golimumabbal. Májkárosodásban szenvedő betegeknek a golimumabot óvatosan kell adni (lásd 4.2 pont). Segédanyagok A GOBIVAZ szorbitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő betegeknél az egyidejűleg alkalmazott szorbit (vagy fruktóz) tartalmú készítmények vagy a szorbit (vagy fruktóz) táplálékkal történő bevitelének additív hatását figyelembe kell venni (lásd 2. pont). Lehetséges gyógyszerelési hibák A GOBIVAZ 50 mg-os és 100 mg-os hatáserősségben került engedélyezésre, subcutan alkalmazásra. Fontos, hogy a megfelelő hatáserősséget a megfelelő adagban alkalmazzák, amint azt az adagolás bekezdés előírja (lásd 4.2 pont). Ügyelni kell arra, hogy a megfelelő hatáserősséget alkalmazzák annak biztosítása érdekében, hogy a beteg se túl kicsi, se túl nagy adagot ne kapjon.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Terápiás alkalmazású fertőző ágensek alkalmazása golimumab-kezeléssel egyidejűleg nem javasolt (lásd 4.4 pont). Metotrexát Habár az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknél az egyidejű metotrexát-kezelés a golimumab magasabb dinamikus egyensúlyi állapotú mélyponti koncentrációit eredményezte, az adatok nem utalnak arra, hogy akár a golimumab, akár a metotrexát adagjának megváltoztatására lenne szükség (lásd 5.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes nőknek a teherbeesés megelőzése érdekében hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és azt az utolsó golimumab adag alkalmazásától számítva még legalább 6 hónapig folyamatosan alkalmazniuk kell. Terhesség Mérsékelt (hozzávetőlegesen 400) az olyan, golimumab-hatásnak kitett terhességek száma, amelyek esetében az adatgyűjtés prospektív módon történt és ismert kimenetelű élveszületéssel végződtek – beleértve 220 terhességet is, amelyeknél az első trimeszter alatt fordult elő az expozíció. Egy Észak- Európában, 131 terhesség (és 134 csecsemő) bevonásával végzett, populációalapú vizsgálatban az in utero golimumab-expozíciót követően 134/6 (4,5%) esetben fordultak elő jelentős veleszületett rendellenességek, míg a szisztémás, nem biológiai terápia esetében 10823/599 (5,5%) eset fordult elő a vizsgálat általános populációjában előforduló 4,6%-hoz képest. A zavaró tényezők hatásainak kiszűrésével készített korrigált esélyhányados a golimumab vs. a nem biológiai terápia esetében 0,79 (95%-os CI 0,35 – 1,81) volt, a golimumab vs. az általános populáció esetében pedig 0,95 (95%-os CI 0,42 – 2,16) volt. A TNF-gátló hatása miatt a terhesség alatt adott golimumab befolyásolhatja az újszülöttben kialakuló normális immunválaszt. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). A rendelkezésre álló klinikai tapasztalatok korlátozottak. A golimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha ez egyértelműen szükséges. A golimumab átjut a placentán. A terhesség alatt TNF-gátló monoklonális antitesttel kezelt anyák csecsemőinek a szérumában az antitest 6 hónapig kimutatható volt. Következésképp, ezeknél a csecsemőknél nagyobb lehet a fertőzés kockázata. Az in utero golimumab-expozíciónak kitett csecsemőknek az anya terhessége alatt kapott utolsó golimumab injekciójától számított 6 hónapon belül élő kórokozót tartalmazó vakcina beadása nem ajánlott (lásd 4.4 és 4.5 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a golimumab kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, vagy lenyelés után felszívódik-e szisztémásan. Kimutatták, hogy a golimumab majmoknál átjut az anyatejbe, és mivel a humán immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, az anyának a golimumab-kezelés alatt és az utolsó adag alkalmazásától számítva még legalább 6 hónapig tilos szoptatnia. Termékenység A golimumabbal nem végeztek termékenységet vizsgáló állatkísérleteket. Egy egerekkel végzett fertilitási vizsgálat, melyben az egér TNF-alfa funkcionális aktivitását szelektíven gátló, analóg antitestet alkalmaztak, nem jelzett a termékenységre gyakorolt jelentős hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességekre

A GOBIVAZ kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A GOBIVAZ alkalmazása után azonban szédülés jelentkezhet (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az RA-ban, APs-ben, SA-ban, nr-axiális SpA-ban és CU-ban végzett kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálatok kontrollos szakasza során a jelentett leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegeknél 12,6%-os gyakorisággal, míg a kontrollcsoportnál 11,0%-os gyakorisággal jelentkezett. A golimumabbal összefüggésben jelentett legsúlyosabb mellékhatások között szerepelnek a súlyos fertőzések (beleértve a szepszist, a tüdőgyulladást, a tbc-t, az invazív gombás és opportunista fertőzéseket), a demyelinizációs betegségek, a HBV reaktivációja, a pangásos szívelégtelenség, az autoimmun kórképek (lupus-szerű szindróma), a haematológiai reakciók, a súlyos szisztémás túlérzékenység (beleértve az anaphylaxiás reakciót is), a vasculitis, a lymphoma és a leukaemia (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Az 1. táblázat a golimumabbal végzett klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő, világszerte történő alkalmazás kapcsán jelentett mellékhatásokat foglalja össze. A gyógyszermellékhatások a feltüntetett szervrendszerenkénti csoportokon belül az alábbi megegyezés szerinti gyakorisági kategóriáknak megfelelően kerülnek felsorolásra: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

1. táblázat

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Nem gyakori: Arrhythmia, ischaemiás koszorúér-betegség Ritka:P angásos szívelégtelenség (újonnan kezdődő vagy rosszabbodó)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Dyspepsia, gastrointestinalis és abdominalis fájdalom, hányinger, gastrointestinalis gyulladásos megbetegedések (például gastritis és colitis), stomatitis Nem gyakori: Constipatio, gastrooesophagealis reflux betegség Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori: A glutamát-piruvát-transzamináz- és a glutamát-oxálacetáttranszamináz -szintek emelkedése Nem gyakori: Cholelithiasis, máj rendellenességek

Egyéb TNF-gátló szerekkel megfigyelték.

Ebben a pontban a követés medián időtartama (hozzávetőlegesen 4 év) a golimumab valamennyi

alkalmazásánál jellemző. Adagfüggő golimumab alkalmazás esetén a követés medián időtartama változó (hozzávetőlegesen 2 év az 50 mg-os adagnál, hozzávetőlegesen 3 év a 100 mg-os adagnál), mivel előfordulhat, hogy a betegeket másik adagolásra állították át. Kiválasztott mellékhatások leírása Infekciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során a leggyakoribb mellékhatás a felső légúti fertőzés volt, ami a golimumabbal kezelt betegek 12,6%-ánál fordult elő (a 100 betegévre számított incidencia: 60,8; 95%-os CI: 55,0; 67,1), szemben a kontroll betegek 11,0%-ával (a 100 betegévre számított incidencia: 54,5; 95%-os CI: 46,1; 64,0). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4 év volt, a felső légúti fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 34,9 esemény volt (95%-os CI: 33,8; 36,0) a golimumabbal kezelt betegek körében. A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza során infekciók a golimumabbal kezelt betegek 23,0%-ánál fordultak elő (a 100 betegévre számított incidencia: 132,0; 95% CI: 123,3; 141,1), szemben a kontroll betegek 20,2%-ával (a 100 betegévre számított incidencia: 122,3; 95% CI: 109,5; 136,2). A vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési időtartamának medián értéke hozzávetőleg 4 év volt, a fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 81,1 esemény volt (95%-os CI: 79,5; 82,8) a golimumabbal kezelt betegek körében. Az RA-ban, APs-ben, SA-ban illetve nr-axiális SpA-ban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatok kontrollos szakaszában súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 1,2%-ánál, valamint a kontroll-kezelésben részesülő betegek 1,2%-ánál fordultak elő. A súlyos fertőzések 100 követési betegévre számított incidenciája az RA, APs, SA és nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos szakaszában 7,3 volt (95%-os CI: 4,6; 11,1) a 100 mg golimumabbal kezelt csoportnál, 2,9 (95%-os CI: 1,2; 6,0) az 50 mg golimumab-csoportnál és 3,6 (95%-os CI: 1,5; 7,0) a placebocsoportnál. A CU vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakaszában a súlyos fertőzések a golimumabbal kezelt betegek 0,8%-ánál fordultak elő a kontroll-kezelési csoport 1,5%-ához képest. A golimumabbal kezelt betegek körében megfigyelt súlyos fertőzések közé tartoznak a tuberculosis, a bakteriális fertőzések, beleértve a szepszist és a pneumoniát, az invazív gombafertőzések és más opportunista fertőzések. E fertőzések közül néhány halálos kimenetelű volt. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a súlyos fertőzések, köztük az opportunista fertőzések és a tbc magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt csoportban, mint az 50 mg golimumabbal kezelt csoportban. A súlyos fertőzések 100 betegévre számított incidenciája 4,1 volt (95%-os CI: 3,6; 4,5) a 100 mg golimumabbal kezelt betegek és 2,5 (95%-os CI: 2,0; 3,1) az 50 mg golimumabbal kezelt betegek körében. Rosszindulatú daganatok Lymphoma A golimumabbal kezelt betegek között a pivotális vizsgálatok során a lymphoma incidenciája magasabbnak bizonyult, mint az az átlagpopulációban várható. Ezeknek a vizsgálatoknak a kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a lymphoma magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt betegeknél, mint az 50 mg golimumabbal kezelt betegeknél. Lymphomát11 betegnél diagnosztizáltak (egyet az 50 mg golimumabbal kezelt csoportban és 10-et a 100 mg golimumabbal kezelt csoportban), ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,03 esemény (0,00; 0,15) és 0,13 esemény (0,06; 0,24) sorrendben az 50 mg-os és a 100 mg-os golimumab-csoportban, és 0,00 esemény (0,00; 0,57) a placebocsoportban. A lymphomák nagy része a GO-AFTER vizsgálatban fordult elő, amelybe korábban TNF-gátló-kezelésben részesült, hosszabb kórlefolyású és kezelésre kevésbé reagáló betegeket választottak be (lásd 4.4 pont). Lymphomán kívüli malignitások A pivotális vizsgálatok kontrollos részei és a hozzávetőleg 4 évig tartó követés alatt a nem lymphomás malignitások incidenciája (a nem melanomás bőrrák kivételével) hasonlónak bizonyult a golimumabés a kontrollcsoportban. A nem lymphomás malignitások (kivéve a nem melanóma típusú bőrrákot)

incidenciája a hozzávetőleg 4 évig tartó követés során hasonló volt az átlag populációban tapasztalhatóhoz. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3 év volt, a nem melanomás bőrrákot 5 placebóval kezelt, 10 50 mg golimumabbal és 31 100 mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,36 (0,26; 0,49) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04) a placebocsoportban. A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során, melyeknél a követés medián időtartama legfeljebb 3 év volt, a melanomán, a nem melanomás bőrrákon és lymphomán kívüli malignitást 5 placebóval kezelt, 21 50 mg golimumabbal és 34 100 mg golimumabbal kezelt betegnél diagnosztizáltak, ami alapján a 100 követési betegévre eső incidencia (95%-os CI) 0,48 0,36; 0,62) a golimumab esetén összesítve és 0,87 (0,28; 2,04 a placebocsoportban. (lásd 4.4 pont). Az asthmás betegeknél végzett klinikai vizsgálatokban jelentett esetek Egy feltáró klinikai vizsgálatban a súlyos, perzisztáló asthmás betegek a 0. héten egy telítő adag (a megállapított terápiás dózis 150%-a) golimumabot kaptak subcutan, amit 52 héten keresztül minden negyedik héten subcutan adott 200 mg, 100 mg vagy 50 mg golimumab követett. A kombinált golimumab terápiás csoportban (n = 230) 8 rosszindulatú daganat fordult elő, míg a placebocsoportban (n = 79) egyet sem jelentettek. Lymphomát 1 betegnél, nem melanoma típusú bőrrákot 2 betegnél, más malignitást 5 betegnél jelentettek. A rosszindulatú daganatok egyik típusánál sem észleltek specifikus halmozódást. A vizsgálat placebokontrollos részében az összes rosszindulatú daganat 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 3,19 (1,38; 6,28) volt a golimumab-csoportban. Ebben a vizsgálatban a lymphoma 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) a golimumabbal kezelt betegeknél 0,40 (0,01; 2,20), a nem melanoma típusú bőrráké 0,79 (0,10; 2,86) és az egyéb malignitásoké 1,99 (0,64; 4,63) volt. A placebocsoportban ezen malignitások 100 követési betegévre eső incidenciája (95%-os CI) 0,00 volt (0,00; 2,94). Ennek az eredménynek a jelentősége nem ismert. Neurológiai események A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos részében, melyek követési idejének medián értéke legfeljebb 3 év volt, a demyelinisatio magasabb incidenciáját figyelték meg a 100 mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában, mint az 50 mg golimumabbal kezelt betegek csoportjában (lásd 4.4 pont). Májenzimszint-emelkedés Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (a betegek 22,1-27,4%-ánál) jelentkezett a GPT/ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). Az SA és az nr-axiális SpA vizsgálatban több golimumabbal kezelt betegnél észleltek kismértékű GPT/ALAT-emelkedést (26,9%), mint a kontrollcsoportban (10,6%). Az RA és APs pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5 év volt, a kismértékű GPT/ALAT-emelkedés incidenciája hasonló volt a golimumabbal kezelt betegekés a kontrollok között az RA és az APs vizsgálatokban. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 8,0%-6,9%-ánál) jelentkezett a GPT/ALAT enyhe emelkedése (a normálérték felső határát több mint 1-szeresen de kevesebb mint 3-szorosan meghaladó emelkedés). A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2 év volt, a kismértékű GPT/ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 24,7% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során. Az RA és az SA pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a normálérték felső határát legalább 5szörösen meghaladó GPT/ALAT-emelkedés nem volt gyakori, és több golimumabbal kezelt betegnél fordult elő (0,4%-0,9%), mint kontroll betegnél (0,0%). Az APs populációban ezt a trendet nem észlelték. Az RA, APs és SA pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza alatt, melyek követésének mediánja hozzávetőleg 5 év volt, a normálérték felső határát legalább 5-szörösen

meghaladó GPT/ALAT-emelkedés incidenciája hasonlóan alakult a golimumabbal kezelt és a kontroll betegeknél. Ez az emelkedés általában nem járt tünetekkel, az eltérések pedig a golimumab adásának folytatásával vagy abbahagyásával, illetve az egyidejűleg adott gyógyszerek módosításával csökkentek, illetve megszűntek. A nr-axiális SpA vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt (legfeljebb 1 év) egyetlen esetet sem jelentettek. A CU pivotális vizsgálatok golimumab indukciós kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt és a kontroll betegek hasonló hányadánál (sorrendben a betegek 0,3% és -1,0%-ánál) jelentkezett a GPT/ALAT-nak a normálérték felső határát ≥ 5-szörösen meghaladó emelkedése. A CU pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakaszai alatt, melyek medián követése hozzávetőleg 2 év volt, a normálérték felső határát ≥ 5szörösen meghaladó GPT/ALAT-emelkedést mutató betegek aránya 0,8% volt a golimumabbal kezelt betegek esetében a CU vizsgálat fenntartó szakasza során. Az RA, APs, SA és nr-axiális SpA pivotális vizsgálatok során egy, már fennálló májműködési zavarral élő és más, a megítélést zavaró gyógyszerekkel, valamint golimumabbal kezelt betegnél alakult ki nem fertőzéses eredetű, fatális kimenetelű, sárgasággal járó hepatitis az RA vizsgálatban. A golimumab szerepe, mint a kialakuláshoz hozzájáruló, vagy azt súlyosbító faktor, nem zárható ki. Az injekció beadása helyén fellépő reakciók A pivotális vizsgálatok kontrollos szakasza alatt a golimumabbal kezelt betegek 5,4%-ánál, míg a kontroll betegeknek 2,0%-ánál jelentkezett az injekció beadásának helyén reakció. A golimumabelleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók többsége enyhe vagy közepesen súlyos volt, leggyakoribb megjelenési formája az injekció beadása helyén kialakuló erythema volt. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók általánosságban nem tették szükségessé a készítménnyel történő kezelés abbahagyását. Az RA, APs, SA, nr-axiális SpA és súlyos, perzisztáló asztma esetén végzett kontrollos II.b és/vagy III. fázisú vizsgálatok és CU esetén végzett II./III. fázisú vizsgálatok során egyetlen golimumabbal kezelt betegnél sem alakult ki anaphylaxiás reakció. Autoimmun antitestek A pivotális vizsgálatok kontrollos és nem kontrollos szakasza során az 1 évig tartó követés alatt a golimumabbal kezelt betegek 3,5%-ánál, míg a kontroll betegek 2,3%-ánál jelentkezett újonnan ANApozitivitás (1:160-as vagy magasabb titernél). A vizsgálat megkezdésekor anti-dsDNS negatív betegeknél az anti-dsDNS antitestek gyakorisága az 1 éves kontrollvizsgálatkor 1,1% volt. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egy klinikai vizsgálatban legfeljebb 10 mg/ttkg-ig terjedő egyszeri dózisokat adtak be intravénásan, dózis korlátozó toxicitás nélkül. Túladagolás esetén ajánlott a betegnél figyelni a mellékhatások okozta minden jelet és tünetet, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell kezdeni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszupresszánsok, tumor necrosis faktor alfa (TNF-alfa) gátlók, ATC-kód: L04AB06 A GOBIVAZ egy biohasonló gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség

honlapján (https://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus A golimumab egy humán monoklonális antitest, amely a humán TNF-α oldékony és transzmembrán bioaktív formájával is nagy affinitású, stabil komplexet képez, amivel megakadályozza a TNF-alfa saját receptorához való kötődését. Farmakodinámiás hatások Kimutatták, hogy a humán TNF golimumabbal történő megkötése az E-szelektin adhéziós molekula, a vaszkuláris sejt adhéziós molekula (VCAM)-1 és az intercelluláris adhéziós molekula (ICAM)-1 TNF-alfa indukálta sejtfelszíni expresszióját semlegesíti a humán endothelsejteken. In vitro a golimumab gátolta a humán endothelsejtek TNF-indukálta interleukin (IL)-6, IL-8 és granulocytamacrophag kolónia stimuláló faktor (GM-CSF) szekrécióját is. A placebocsoporthoz képest megfigyelték a C-reaktív protein (CRP) szintjeinek javulását, és a golimumab-kezelés a kiindulási értékhez viszonyítva jelentősen lecsökkentette a szérumban az IL-6, az ICAM-1, a mátrix-metalloproteináz (MMP)-3 és a vaszkuláris endotheliális növekedési faktor (VEGF) szintjét, a kontroll-kezeléshez képest. A TNF-α-szintje csökkent továbbá az RA-ban és a SAban, az IL-8 szintje pedig az APs-ben szenvedő betegeknél. Ezek a változások már a golimumab adásának megkezdését követő első vizsgálatnál (a 4. héten) megfigyelhetők voltak, és általában a 24. hétig is fennmaradtak. Klinikai hatásosság Rheumatoid arthritis A golimumab hatásosságát több mint 1500, olyan ≥ 18 éves beteg bevonásával végzett, három multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat demonstrálta, amelyekben a résztvevők az Amerikai Rheumatológiai Kollégium (ACR) kritériumai szerint megállapított diagnózis alapján a szűrés előtt már legalább 3 hónapja közepesen súlyos vagy súlyos, aktív RA-ban szenvedtek. A betegeknek legalább 4 duzzadt és 4 nyomásérzékeny ízületük volt. A golimumabot vagy a placebót minden 4. héten subcutan adták be. A GO-FORWARD vizsgálatban 444 olyan beteg vett részt, akiknek RA-ja aktív maradt a beállított, heti legalább 15 mg metotrexát ellenére, és korábban nem kezelték őket TNF-elleni szerrel. A betegek random módon kerültek az alábbi csoportokba: placebo + metotrexát, 50 mg golimumab + metotrexát, 100 mg golimumab + metotrexát vagy 100 mg golimumab + placebo. A placebót + metotrexátot kapó betegeket a 24. hét után golimumab 50 mg + metotrexát terápiára állították át. Az 52. héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába. A GO-AFTER 445 olyan beteget vizsgált, akiket korábban az anti-TNF szerek, az adalimumab, az etanercept vagy az infliximab valamelyikével vagy többel is kezelték már. Random módon osztották őket a placebo-, az 50 mg vagy a 100 mg golimumab-csoportba. A vizsgálat alatt a betegek folytathatták az egyidejű DMARD terápiát metotrexáttal, szulfaszalazinnal (SSZ) és/vagy hidroxiklorokinnal (HCQ). A korábbi TNF-elleni kezelés megszakításának megállapított okai a következők voltak: a hatásosság hiánya (58%), intolerancia (13%) és/vagy a biztonságosságon, illetve a hatásosságon kívüli okok (29%, elsősorban anyagi okok). A GO-BEFORE vizsgálat 637, aktív RA-ban szenvedő, korábban metotrexáttal nem kezelt beteg eredményét értékelte, akik korábban nem részesültek TNF-gátló-kezelésben. A betegeket random módon placebo + MTX, 50 mg golimumab + MTX, 100 mg golimumab + MTX vagy 100 mg golimumab + placebo csoportba osztották be. Az 52. héten a betegek bekerültek a vizsgálat meghosszabbításaként folytatódó, hosszútávú, nyílt szakaszába, melyben az eddig placebo + MTXkezelést kapott betegek közül azoknál, akiknek legalább egy ízületük érzékeny vagy duzzadt volt, áttértek az 50 mg golimumab + MTX kezelésre. A GO-FORWARD vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 14. hétre az ACR 20 választ elérő betegek százalékaránya, valamint a 24. hétre az egészségi állapotot értékelő

kérdőív (Health Assessment Questionnaire – HAQ) alapján a kiindulási állapothoz viszonyított javulás voltak. A GO-AFTER vizsgálatban az elsődleges végpont a 14. hétre az ACR 20 választ elérő betegek százalékaránya volt. A GO-BEFORE vizsgálatban a kiegészített elsődleges („co-primary”) végpontok a 24. hétre az ACR 50 választ elérő betegek százalékaránya, valamint az 52. hétre a van der Heijde által módosított Sharp (vdH-S) pontszám alapján a kiindulási állapothoz viszonyított változás voltak. Az elsődleges végpont(ok) mellett értékelték továbbá a golimumab-kezelésnek az arthritis okozta jelekre és tünetekre, a radiológiai válaszra, a fizikális funkcióra és az egészséggel összefüggő életminőségre gyakorolt hatását. Általánosságban elmondható, hogy a hatásosságban nem találtak klinikailag számottevő különbséget a metotrexáttal együtt adott 50 mg-os, illetve 100 mg-os adagot tartalmazó golimumab adagolási sémák esetén a GO-FORWARD és a GO-BEFORE vizsgálatban a 104. hétig, valamint a GO-AFTER vizsgálatban a 24. hétig. Mindegyik RA vizsgálatban, a vizsgálati elrendezéstől függően, a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően a betegek az 50 mg-os vagy a 100 mg-os golimumab adagra válthattak. Jelek és tünetek Az 50 mg-os golimumab dózissal kapcsolatos legfontosabb, a 14., 24. és 52. héten a GO-FORWARD, GO-AFTER és GO-BEFORE vizsgálatban mért ACR-eredményeket a 2. táblázat tünteti fel, és az alábbiakban kerül ismertetésre. Klinikai választ már a kezdő golimumab adag beadása utáni első kontroll vizsgálatnál (a 4. héten) megfigyeltek. A GO-FORWARD-ban az 50 mg golimumab + metotrexátra randomizált 89 betegből 48 volt még ezen a kezelésen a 104. héten. Közülük sorrendben 40, 33 és 24 beteg mutatott ACR 20/50/70 választ a 104. héten. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. A GO-AFTER-ben a golimumab-csoportban a betegek nagyobb arányban érték el az ACR 20 választ, mint a placebocsoportban, függetlenül attól, hogy milyen okból szakítottak meg egy vagy több korábbi anti-TNF-terápiát.

2. táblázat

A GO-FORWARD, a GO-AFTER és a GO-BEFORE kontrollos szakaszának legfontosabb

hatásossági eredményei

na 133 89 150 147 160 159

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR 20

14. hét 33% 55%* 18% 35%* NA NA

hét 28% 60%* 16% 31% p = 0,002 49% 62%
hét NA NA NA NA 52% 60%

ACR 50

hét 10% 35%* 7% 15% p = 0,021 NA NA
hét 14% 37%* 4% 16%* 29% 40%
hét NA NA NA NA 36% 42%

ACR 70

hét 4% 14% p = 0,008 2% 10% p = 0,005 NA NA
hét 5% 20%* 2% 9% p = 0,009 16% 24%
hét NA NA NA NA 22% 28%

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat.

p ≤ 0,001

NA: (nem értelmezhető) A GO-BEFORE-ban a közepesen súlyos vagy súlyos rheumatoid arthritises betegek elsődleges analízise (az ACR50 válasz összehasonlítása az összesített 50 mg és 100 mg golimumab + MTXcsoportok, valamint az MTX monoterápia esetén) a 24. héten nem volt statisztikailag szignifikáns (p = 0,053). Az 52. héten, a teljes populációban, az 50 mg golimumab + MTX-csoportban az ACR választ elérők százalékaránya általában magasabb volt, de nem különbözött szignifikánsan az MTX monoterápiával elért eredményektől (lásd 2. táblázat). További analíziseket végeztek az említett súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritisben szenvedő betegpopulációt jellemző alcsoportokban. A teljes populációhoz viszonyítva az említett betegpopulációban, az 50 mg golimumab + MTX-csoportban általában nagyobb hatást mutattak ki, mint az MTX monoterápiás csoportban. A GO-FORWARD és GO-AFTER vizsgálatokban, mindegyik előre meghatározott időpontban, a 14. és a 24. héten is klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns válaszok születtek a DAS28-as betegség aktivitási skálán (Disease Activity Scale – DAS) (p ≤ 0,001). Azoknál a betegeknél, akik azon a golimumab-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 válasz a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumab-val kezelt betegeknél a DAS28 válaszok hasonlóak voltak a 104. héttől a 256. hétig. A GO-BEFORE-ban, az ACR 70 válasz folyamatos 6 hónapos időszakon át történő megmaradásaként definiált, jelentős klinikai választ mértek. Az 52. héten az 50 mg golimumab + MTX-csoportban lévő betegek 15%-a jelentős klinikai választ ért el a placebo + MTX-csoport 7%-ához képest (p = 0,018). A 159, 50 mg golimumab + MTX-csoportba randomizált beteg közül 96 még kezelés alatt állt a 104. héten. Közülük, sorrendben 85, 66 és 53 beteg ért el ACR 20/50/70 választ a 104. héten. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. Radiológiai válasz A GO-BEFORE-ban a strukturális változás fokának kiértékeléséhez a vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyítva bekövetkezett változást használták, ami egy, a radiológiailag mért ízületi eróziók számát és méretét, továbbá a kéz-/csukló- és lábízületi rés beszűkülésének fokát magába foglaló, strukturális károsodást jelző összetett pontszám. Az 50 mg golimumab adag esetében az 52. héten mért legjelentősebb eredményeket a 3. táblázat tartalmazza. A golimumab kezelési csoportban, a kontrollcsoporthoz képest, szignifikánsan magasabb volt az új eróziót nem mutató betegek száma, illetve azoké, akiknek a kiindulási értékhez képest mért, összesített vdH-S pontszáma ≤ 0 volt (p = 0,003). Az 52. héten megfigyelt radiológiai eredmények a 104. hétig megtartottak voltak. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a radiológiailag kimutatható hatás hasonló volt a 104. héttől a 256. hétig.

3. táblázat

Radiológiailag mért átlag (SD) változások a kiindulási értékhez viszonyítva, összesített vdH-S

pontszám az 52. héten a GO-BEFORE teljes betegpopulációjában

Placebo + MTX Golimumab 50 mg + MTX

n a

160 159

Összesített pontszám

Kiindulási érték 19,7 (35,4) 18,7 (32,4) A kiindulási értékhez 1,4 (4,6) 0,7 (5,2)* viszonyított változás

Eróziós pontszám

Kiindulási érték 11,3 (18,6) 10,8 (17,4) A kiindulási értékhez 0,7 (2,8) 0,5 (2,1) viszonyított változás

JSN pontszám

Kiindulási érték 8,4 (17,8) 7,9 (16,1) A kiindulási értékhez 0,6 (2,3) 0,2 (2,0)** viszonyított változás a n jelzi a randomizált betegeket

p = 0,015

4. táblázat

A GO-REVEAL legfontosabb hatásossági eredményei

Placebo 50 mg* Golimumab

na 113 146

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ACR 20

hét 9% 51%
hét 12% 52%

ACR 50

hét 2% 30%
hét 4% 32%

ACR 70

hét 1% 12%
hét 1% 19%

b c

PASI 75

hét 3% 40%
hét 1% 56%

p < 0,05 minden összehasonlításban;

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat b Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index) c Azon betegek alcsoportja alapján, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a testfelszín ≥ 3% érintett volt: a placebocsoportban 79 beteg (69,9%), az 50 mg golimumab-csoportban 109 beteg (74,3%). A klinikai válaszokat már a golimumab adásának kezdetét követő első kontrollvizsgálatkor (4. hét) megfigyelték. Hasonló ACR 20 válasz elérését figyelték meg a 14. héten a rheumás csomók nélküli arthritis polyarticularis és az aszimmetrikus perifériás arthritis APs-alcsoportba tartozó betegek esetén is. A többi altípusba tartozó betegek száma túl alacsonynak bizonyult az érdemi értékeléshez. A golimumabbalkezelt csoportokban megfigyelt válasz hasonló volt az egyidejűleg metotrexátot kapó, illetve az azt nem kapó betegeknél. A 146, 50 mg golimumabbal kezelt beteg közül 70 a 104. héten még mindig kezelés alatt állt. E 70 beteg közül sorrendben 64, 46 és 31 mutatott ACR 20/50/70 választ. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ACR 20/50/70 válaszarány volt megfigyelhető a 104. héttől a 256. hétig. A 14. és 24. héten statisztikailag szignifikáns DAS28 válaszokat is észleltek (p < 0,05). A golimumabbal kezelt betegeknél a 24. héten az arthritis psoriaticára jellemző perifériás aktivitást jelző paraméterek javulását (pl. a duzzadt ízületek száma, a fájdalmas/nyomásérzékeny ízületek száma, dactylitis és enthesitis) figyelték meg. A golimumab-kezelés a HAQ DI-vel mért fizikális funkció, valamint az SF-36 fizikális és mentális komponensek összpontszámával mért egészségfüggő életminőség jelentős javulását eredményezte. Azoknál a betegeknél, akik azon a golimumab-kezelésen maradtak, amelyre a vizsgálat megkezdésekor randomizálták őket, a DAS28 és a HAQ DI válasz a 104. hétig mindvégig megtartott volt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a DAS28 és a HAQ DI válaszok hasonlóak voltak a 104. héttől a 256. hétig. Radiológiai válasz A kéz és a láb strukturális károsodásának radiológiai kiértékeléséhez az APs-hoz igazított vdH-S pontszámban a kiindulási értékhez viszonyított változást használták a kéz distalis interphalangealis (DIP) ízületeinek hozzáadásávál. Az 50 mg golimumabbal történő kezelés, a placebóval összehasonlítva, csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét, amint az a 24. héten kimutatható volt a kiindulási állapothoz képest mért összesített, módosított vdH-S pontszám alapján (átlag ± SD pontszám 0,27 ± 1,3 volt a placebocsoportnál, összehasonlítva a golimumab-csoportnál mérttel -0,16 ± 1,3; p = 0,011). A 146 betegből, akiket az 50 mg golimumab-csoportba választottak be, 126 betegnél álltak rendelkezésre az

heti radiológiai adatok, akik közül 77%-nál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz

képest. A 104. héten 114 betegnél álltak rendelkezésre radiológiai adatok, s közülük 77%-nál nem

mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegek között a betegek hasonló arányánál nem mutatkozott progresszió a kiindulási állapothoz képest a 104. héttől a 256. hétig. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica A golimumab biztonságosságát és hatásosságát a GO-RAISE multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat értékelte 356 felnőtt, aktív spondylitis ankylopoeticában (definíciója: Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási index [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – BASDAI] ≥ 4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála ≥ 4, a 0-10 cmig terjedő skálán) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID- vagy DMARD-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek, és korábban nem részesültek anti-TNF-terápiában. A golimumabot vagy a placebót minden 4. héten adták be subcutan. A betegek random módon placebót, 50 mg golimumabot vagy 100 mg golimumabot kaptak, és megengedett volt az egyidejű DMARD-kezelés (MTX, SSZ és/vagy HCQ). Az elsődleges végpont a spondylitis ankylopoeticát értékelő vizsgálati csoport (Ankylosing Spondylitis Assessment Study Group – ASAS) 20-as válaszát a 14. hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 24. hétig gyűjtötték és elemezték. Az 50 mg-os dózissal kapcsolatos legfontosabb eredményeket az 5. táblázat tartalmazza, és az alábbiakban kerülnek ismertetésre. Általánosságban elmondható, hogy az 50 mg, illetve a 100 mg golimumabot tartalmazó adagolási rendek között a hatásosság tekintetében nem figyeltek meg klinikailag jelentős különbségeket a 24. hétig. A vizsgálati elrendezéstől függően a betegek a vizsgálat hosszú távú kiterjesztése során a vizsgáló orvos megítélésétől függően az 50 mg-os vagy a 100 mg-os golimumab adagra válthattak.

5. táblázat

A GO-RAISE legfontosabb hatásossági eredményei

Placebo 50 mg* Golimumab na 78 138

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS 20

14. hét 22% 59%

hét 23% 56%

ASAS 40

hét 15% 45%
hét 15% 44%

ASAS 5/6

hét 8% 50%
hét 13% 49%

p ≤ 0,001 valamennyi összehasonlításban

a Az n a randomizált betegeket jelzi; az egyes végpontok szempontjából értékelhető betegek tényleges száma az időpontoktól függően változhat A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél hasonló ASAS 20 és ASAS 40 válaszarány volt megfigyelhető a 24. héttől a 256. hétig. A 14. és a 24. héten statisztikailag szignifikáns eredményt észleltek a BASDAI 50, 70 és 90 esetén (p ≤ 0,017) is. A betegség aktivitásának fő mérőszámainak javulását a kezdő golimumab adag beadását követő első kontroll vizsgálatkor (4. hét) észlelték, és a javulás a 24. hétig megmaradt. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a kiindulási BASDAI értékhez képest hasonló arányú változás volt megfigyelhető a 24. héttől a 256. hétig. A betegeknél az ASAS 20 válaszok 14. héten elvégzett felmérésekor a DMARD-ok (metotrexát, szulfaszalazin és/vagy hidroxiklorokin) alkalmazásától, a HLA-B27 antigénstátusztól vagy a CRP kiindulási szintjétől függetlenül tartós javulást tapasztaltak. A golimumab-kezelés szignifikánsan javította a fizikális funkciót, amit a Bath-féle spondylitis

ankylopoetica funkcionális index kiindulási értékétől [Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index BASFI] való eltérés mutatott ki a 14. és 24. héten. Az SF-36 fizikális komponens pontszámával mért, egészséggel összefüggő életminőség is jelentős javulást mutatott a 14. és a 24. héten. A vizsgálatban bennmaradó és golimumabbal kezelt betegeknél a fizikális funkció és az egészséggel összefüggő életminőség javulás hasonló volt a 24. héttől a 256. hétig. Nem radiológiai axiális spondyloarthritis GO-AHEAD A golimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, placebokontrollos (GO-AHEAD) vizsgálat értékelte 197 felnőtt, súlyos, aktív nr-axiális SpA-ban (definíciója: az axiális spondyloarthritis ASAS klasszifikációs kritériumainak megfelelő, de a módosított New York-i AS kritériumoknak nem megfelelő betegek) szenvedő beteg bevonásával. Az ebbe a vizsgálatba bevont betegek az aktuális vagy korábbi NSAID-kezelés ellenére aktív betegségben szenvedtek (definíciója: BASDAI ≥ 4, valamint a hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skála (VAS) ≥ 4, a 0-10 cm-ig terjedő skálán), és korábban nem részesültek biológiai szerrel végzett kezelésben, beleértve az TNF-gátló-kezelést is. A betegeket random módon osztották a placebo vagy a 4 hetente 50 mg subcutan golimumab-kezelést kapó csoportba. A 16. héten a betegek a vizsgálat nyílt szakaszába léptek, amely során a 48. hétig minden beteg 4 hetente 50 mg golimumabot kaptott subcutan beadva; a hatásossági értékelést az 52. hétig, a biztonságossági követést pedig a 60. hétig végezték. A vizsgálat nyílt kiterjesztésének kezdetekor (16. hét) golimumabot kapó betegek hozzávetőlegesen 93%-a maradt a vizsgálat végéig a kezelésen (52. hét). Az elemzéseket „az összes kezelt beteg” (AT, n= 197), ill. a „gyulladás objektív tüneteit mutató betegek” populációján (OSI, n= 158, definíciója: kiinduláskor emelkedett CRP és/vagy MRI-vel kimutatott meglévő sacroileitis) is elvégezték. A placebokontrollos hatásossági adatokat a 16. hétig gyűjtötték és elemezték. Az elsődleges végpont ASAS 20-as választ a 16. hétre elérő betegek százalékos aránya volt. A kulcsfontosságú eredményeket a 6. táblázat mutatja, ill. alább kerülnek leírásra.

6. táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a 16. héten a GO-AHEAD vizsgálatból

Jelek és tünetek javulása

Az összes kezelt beteg (AT) A gyulladás objektív tüneteit mutató betegek populációja (OSI) Placebo Golimumab 50 mg Placebo Golimumab 50 mg na 100 97 80 78

A kezelésre reagálók aránya, a betegek %-ában

ASAS 20	40%	71%**	38%	77%**
ASAS 40	23%	57%**	23%	60%**
ASAS 5/6	23%	54%**	23%	63%**
ASAS Részleges Remisszió	18%	33%*	19%	35%*

b ASDAS-C < 1,3 13% 33%* 16% 35%* BASDAI 50 30% 58%** 29% 59%**

A gyulladás gátlása a sacroiliacalis (SI) ízületekben, MRI-vel mérve

Placebo Golimumab 50 mg Placebo Golimumab 50 mg n C 87 74 69 61 Átlagos változás a d SPARCC MRI sacroiliacalis ízületi skálán -0,9 -5,3** -1,2 -6,4**

a n a randomizált és kezelt betegek b Spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skála (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein) (AT-Placebo, n= 90; AT-golimumab 50 mg, n= 88; OSI-Placebo, n= 71; OSIgolimumab 50 mg, n= 71) c n a betegek száma a kiindulási érték és a 16. hét MRI adatai alapján d Kanadai Spondylitis Kutatási Konzorcium (SPARCC – Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

** p < 0,0001 golimumab és a placebo összehasonlítása

p < 0,05 golimumab és a placebo összehasonlítása

A súlyos, aktív nr-axiális SpA jeleinek és tüneteinek statisztikailag jelentős javulása mutatkozott az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest a 16. hétig (6. táblázat). Javulást figyeltek meg az első értékeléskor (4. hét), a kezdő golimumab adag alkalmazását követően. Az MRI-vel mért SPARCC-érték az SI ízületek gyulladásának statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta a 16. héten az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóhoz képest (6. táblázat). A hátfájásra és éjszakai hátfájásra vonatkozó vizuális analóg skálán (Total Back Pain and Noctural Back Pain VAS) mért fájdalom és a spondylitis ankylopoetica betegség C-reaktív protein aktivitási skálán (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score C-Reactive Protein – ASDAS-C) mért betegségaktivitás is statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 16. héten a kiindulási értékhez képest az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebóval összehasonlítva (p < 0,0001). Statisztikailag szignifikáns javulás mutatkozott a Bath-féle spondylitis ankylopoetica metrológiai index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index – BASMI) mért spinális mobilitásban és a Bath-féle spondylitis ankylopoetica funkcionális index-szel (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index – BASFI) mért fizikális funkciókban az 50 mg golimumab-kezelésben részesülő betegeknél a placebót kapó betegekhez képest (p < 0,0001). A placebót kapó betegekhez képest a golimumabkezelésben részesülő betegek az egészséggel összefüggő életminőség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták az ASQoL, az EQ-5D és az SF-36 fizikális és mentális komponens pontszámaival mérve, ill. a teljesítőképesség szignifikánsan nagyobb mértékű javulását tapasztalták, amelyet az összességben értelmezett munkaképtelenség és aktivitás-képtelenség nagyfokú csökkenésével mértek a WPAI kérdőívvel. A fent leírt végpontok mindegyikében statisztikailag szignifikáns eredmények mutatkoztak az OSI populációban is a 16. héten. Mind az AT, mind az OSI populációban az 50 mg golimumabbal kezelt betegeknél a jelek és tünetek, a spinális mobilitás, a fizikális funkció, az életminőség és a produktivitás 16. héten megfigyelt javulása fennmaradt az 52. hétig a vizsgálatban maradóknál. GO-BACK A terápia abbahagyásával összehasonlítva a további golimumab-kezelés (teljes vagy csökkentett adagolási gyakoriság) hatásosságát és biztonságosságát értékelték olyan, aktív nr-axiális SpA-ban szenvedő felnőtt (18–45 éves) betegek bevonásával, akiknél tartós remissziót igazoltak havonkénti kezelés esetén 10 hónapig a golimumabbal végzett nyílt elrendezésű (GO-BACK) vizsgálatban. Azokat a bevonási kritériumoknak megfelelő (a 4. hónapra klinikai választ elérő és mind a 7., mind a hónapban inaktív betegség státuszt (ASDAS < 1,3) elérő) betegeket, akik eljutottak a kettős vak megvonási fázisig, randomizálták további havonkénti golimumab-kezelésre (teljes kezelési séma, N = 63), kéthavonkénti golimumab-kezelésre (csökkentett kezelési séma, N = 63) vagy havonkénti placebokezelésre (kezelés megvonás, N = 62) legfeljebb körülbelül 12 hónapig. Az elsődleges hatásossági végpont azon betegek aránya volt, akiknél nem volt fellángolás. Azoknál a betegeknél, akik fellángolást tapasztaltak, azaz akiknél két, egymást követő felülvizsgálat során megállapított ASDAS abszolút pontszáma mindkét esetben vagy ≥ 2,1 volt vagy a kezelés abbahagyása utáni emelkedés ≥ 1,1 volt a 10. hónaphoz képest (a nyílt elrendezésű szakasz vége), a klinikai válasz jellemzőinek megállapítására újrakezdték a havonkénti golimumab-kezelést egy nyílt elrendezésű újrakezelési szakaszban. Klinikai válasz a kettős vak kezelés abbahagyása után A 188, inaktív betegségben szenvedő beteg közül, akik a kettős vak kezelés során legalább egy adagot kaptak, a betegek szignifikánsan nagyobb aránya (p < 0,001) nem tapasztalta a betegség fellángolását, amikor a golimumab-kezelést tovább kapta vagy teljes kezelési séma (84,1%) vagy csökkentett kezelési séma (68,3%) szerint, a kezelést abbahagyó betegekhez (33,9%) képest (7. táblázat).

7. táblázat

a

Azon résztvevők arányának elemzése, akiknél nem alakult ki fellángolás Teljes elemzési csoport

(2. szakasz – Kettős vak)

Különbség %-ban vs. placebo

Kezelés n/N % b b

becsült (95%-os CI) p-érték

1. ábra: Első fellángolásig eltelt idő Kaplan–Meier-elemzése

*A végpontot nem korrigálták sokrétűségre. CRP-szinttel stratifikálva (> 6 mg/l vagy ≤ 6 mg/l). A fellángolás ASDAS-szal határozták meg 2, olyan egymást követő felülvizsgálat során, ahol mindkettő abszolút pontszáma vagy ≥ 2,1 volt vagy a megvonás utáni emelkedés ≥ 1,1 volt a 10. hónaphoz képest (23. vizit). A fellángolást nem mutató résztvevőket a kezelés abbahagyásakor vagy a kettős vak kezelés 13. hónapjában cenzorálták. A 2. szakasz megkezdése jelöli az 1. napot a teljes elemzési csoportra vonatkozó Kaplan-Meier elemzésben. Klinikai válasz a betegség fellángolása miatti újrakezelésre A klinikai választ a BASDAI-érték ≥ 2 vagy ≥ 50%-os javulásaként határozták meg a betegség fellángolását értékelő 2, egymást követő BASDAI-érték átlagában. A csökkentett kezelési séma szerinti kezelést kapó betegek vagy akiknél a kezelést leállították, összesen 53 résztvevő közül – akiknél a betegség fellángolása igazolódott – 51 (96,2%) adott klinikai választ a golimumabra az újrakezelés első 3 hónapjában, bár kevesebb beteg (71,7%) tudta azt fenntartani mind a 3 hónap során. Colitis ulcerosa A golimumab hatásosságát két, felnőtteken végzett, randomizált, kettősvak, placebokontrollos klinikai vizsgálatban értékelték. Az indukciós klinikai vizsgálatban (PURSUIT-Induction) olyan mérsékelttől súlyos fokú aktív colitis ulcerosában szenvedő betegeket értékeltek (Mayo pontszám 6-tól 12-ig; endoszkópos részpontszám ≥ 2), akik a hagyományos kezelésekre nem megfelelően reagáltak vagy nem tolerálták ezeket, avagy kortikoszteroid függők voltak. A vizsgálat adag-megerősítő részében 761 beteget randomizáltak vagy a

héten sc. 400 mg és a 2. héten 200 mg golimumabot kapó, vagy a 0. héten sc. 200 mg golimumabot

kezelést, amelynek hatásosságát a 216. hétig vizsgálták. A vizsgálat kiterjesztésében a hatásosság értékelése a kortikoszteroid alkalmazásának változtatásain, az orvos általános értékelésén (PGA, Physician’s Global Assessment) a betegség aktivitásáról és a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőívvel (IBDQ) mért életminőség javuláson alapult.

8. táblázat

Meghatározó hatásossági eredmények a PURSUIT-Induction és PURSUIT-Maintenance

vizsgálatban

PURSUIT-Induction

Placebo Golumimab 200/100 mg

n= 251 n= 253

A betegek százalékos aránya

a Klinikai választ mutató betegek aránya a 6. héten 30% 51%** Klinikai remisszióban lévő betegek aránya a 6% 18%** b

héten

Nyálkahártya gyógyulást mutató betegek aránya a 29% 42%* c

héten

PURSUIT-Maintenance

d

Placebo Golimumab Golimumab

n= 154 50 mg 100 mg

n= 151 n= 151

A betegek százalékos aránya

p ≤ 0,01

betegeknek a 28%-a ért el a részleges Mayo pontszámmal meghatározott választ (≥ 3 ponttal csökkent az indukció megkezdéséhez képest). Az 54. héten az ezeknél a betegeknél megfigyelt klinikai eredmények hasonlóak voltak a 6. héten klinikai választ elérő betegeknél jelentett klinikai eredményekhez. A betegségspecifikus Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (IBDQ) alapján mérve a 6. héten a golimumab jelentősen javította az életminőséget a kiindulási értéktől való eltérés alapján. A golimumab fenntartó kezelést kapó betegek között az IBDQ szerint mérve az életminőség javulása fennmaradt az 54. hétig. A vizsgálat kiterjesztésének kezdetekor (56. hét) golimumabot kapó betegek hozzávetőlegesen 63%-a maradt a kezelésen a vizsgálat végéig (a golimumab utolsó alkalmazása a 212. héten). Immunogenitás A golimumab-kezelés során golimumab elleni antitestek alakulhatnak ki. A golimumab elleni antitestek kialakulása a golimumab csökkent szisztémás expozíciójával társulhat, de nem figyeltek meg nyilvánvaló összefüggést az antitestek kialakulása és a hatásosság között. A golimumab elleni antitestek jelenléte növelheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók kockázatát (lásd 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a golimumab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A golimumabot egészséges egyéneknek vagy RA-ban szenvedő betegeknek, egyszeri adagban a bőr alá adva, a maximális szérumkoncentráció (tmax) elérésének medián ideje 2-6 nap közé esett. Egészséges egyéneknek subcutan injekcióban adott 50 mg golimumab maximális szérumkoncentrációja (cmax), az átlagot ± a standard deviációt figyelembe véve 3,1 ± 1,4 µg/ml volt. Egyszeri, bőr alá történő adást követően 100 mg golimumab felszívódása hasonló volt a felkar, a has és a comb esetében, 51%-os átlagos abszolút biohasznosulással. Mivel a golimumab a subcutan adást követően megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott, várhatóan egy 50 mg-os és egy 200 mg-os golimumab adag abszolút biohasznosulása is hasonló. Eloszlás Egyszeri iv. adagolást követően az átlagos eloszlási térfogat 115 ± 19 ml/ttkg volt. Elimináció A golimumab szisztémás clearance-ét 6,9 ± 2,0 ml/nap/ttkg-ra becsülték. A becslések szerint a terminális felezési idő egészséges egyéneknél megközelítőleg 12 ± 3 nap volt, és az RA-ban, APs-ben, SA-ban, vagy CU-ban szenvedő betegeknél is hasonló értékeket figyeltek meg. Amikor az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő betegeknek 4 hetente 50 mg golimumabot adtak subcutan, a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotú szérumkoncentráció a 12. hétre alakult ki. Metotrexát egyidejű alkalmazásával a 4 hetente subcutan adott 50 mg golimumab-kezelés átlagosan (± standard deviáció) kb. 0,6 ± 0,4 µg/ml-es minimális dinamikus egyensúlyi állapotú szérumkoncentrációt eredményezett a metotrexát-kezelés ellenére aktív RA-ban szenvedő betegeknél, és megközelítőleg 0,5 ± 0,4 µg/ml-es szérumkoncentrációt az aktív APs-ben, valamint 0,8 ± 0,4 µg/ml-es szérumkoncentrációt a SA-ban szenvedő betegeknél. Az átlagos mélyponti dinamikus egyensúlyi állapotú szérum golimumab koncentráció az nr-axiális SpA-ban szenvedő betegeknél hasonló volt az SA-ban szenvedő betegeknél megfigyelthez a 4 hetente subcutan adott 50 mg golimumab-kezelés után. Az RA-ban, APs-ben vagy SA-ban szenvedő, egyidejűleg metotrexátot nem kapó betegeknél a dinamikus egyensúlyi állapotú golimumab-koncentráció 30%-kal lett alacsonyabb, mint a

golimumabot metotrexáttal együtt kapó betegeknél. Korlátozott számú, RA-ban szenvedő, 6 hónapon át subcutan golimumabbal kezelt betegnél a metotrexát egyidejű adása kb. 36%-kal csökkentette a golimumab látszólagos clearance-ét. A populációs farmakokinetikai elemzések viszont azt mutatták, hogy a NSAID-ok, a szájon át szedett kortikoszteroidok vagy szulfaszalazin együttes adása nem befolyásolta a golimumab látszólagos clearance-ét. CU-ban szenvedő betegeknek a 0. és 2. héten adott, sorrendben 200 mg-os és 100 mg-os golimumab indukciós adag, és az ezt követően 4 hetente subcutan alkalmazott 50 mg-os vagy 100 mg-os golimumab fenntartó adag révén a szérum golimumab koncentrációk körülbelül 14 héttel a terápia elkezdése után elérték a dinamikus egyensúlyi (steady-state) állapotot. A fenntartó kezelés során 4 hetente 50 mg vagy 100 mg subcutan adagolt golimumab révén elért átlagos dinamikus egyensúlyi állapot mélyponti szérumkoncentráció sorrendben körülbelül 0,9 ± 0,5 µg/ml és 1,8 ± 1,1 µg/ml volt. 4 hetente 50 mg vagy 100 mg subcutan adagolt golimumabbal kezelt CU-s betegeknél immunmodulátorok egyidejűleg történő alkalmazása nem fejtett ki jelentős hatást a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szintjeire. Azoknál a betegeknél, akiknél golimumab-elleni antitestek termelődtek, általában alacsony volt a golimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért mélyponti szérumkoncentrációja (lásd 5.1 pont). Linearitás Egyszeri intravénás adagolást követően a golimumab RA-ban szenvedő betegeknél megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott a 0,1-10,0 mg/ttkg-os dózistartományban. Egyszeri s.c. adagot követően egészséges alanyoknál szintén megközelítőleg dózisarányos farmakokinetikát mutatott az 50 mg–400 mg-os dózistartományban. A testtömeg hatása a farmakokinetikára A testtömegnövekedéssel párhuzamosan a golimumab látszólagos clearance-e növekvő tendenciát mutatott (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szorbit L-hisztidin L-hisztidin-monohidroklorid-monohidrát poloxamer 188 injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

GOBIVAZ 100 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 1 ml oldat előretöltött injekciós tollban (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal. A GOBIVAZ 1 darab előretöltött injekciós tollat tartalmazó csomagolásban, valamint 3 darab előretöltött injekciós tollat (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. GOBIVAZ 100 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 1 ml oldat előretöltött fecskendőben (1-es típusú üveg), rögzített tűvel (rozsdamentes acél) és tűvédő kupakkal. A GOBIVAZ 1 darab előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban, valamint 3 darab előretöltött fecskendőt (külön-külön dobozban) tartalmazó gyűjtőcsomagolásban kapható. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések, és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A GOBIVAZ egy egyszer használatos előretöltött injekciós tollban vagy egyszer használatos előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Valamennyi csomagolás használati útmutatót tartalmaz, amely részletesen leírja az injekciós toll vagy a fecskendő használatát. Az előretöltött injekciós toll vagy az előretöltött fecskendő alkalmazásával a hűtőszekrényből történő kivételét követően a GOBIVAZ befecskendezése előtt 30 percet kell várni, hogy az szobahőmérsékletűre melegedhessen. Az injekciós tollat vagy a fecskendőt nem szabad felrázni. Az oldat átlátszó-enyhén opálos, színtelen-halványsárga színű, és néhány kicsi, áttetsző vagy fehér színű fehérjerészecskét tartalmazhat. A fehérjét tartalmazó oldatok esetén ez nem szokatlan jelenség. Ne alkalmazza a GOBIVAZ-t, ha az oldat elszíneződött, zavaros vagy látható idegen szemcséket tartalmaz. Az előretöltött injekciós tollban vagy az előretöltött fecskendőben lévő GOBIVAZ előkészítésére és beadására vonatkozó részletes leírás a betegtájékoztatóban található. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Advanz Pharma Limited Unit 17 Northwood House Northwood Crescent Dublin 9 D09 V504 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/25/1988/005 1 db előretöltött injekciós toll EU/1/25/1988/006 3 db előretöltött injekciós toll EU/1/25/1988/007 1 db előretöltött fecskendő EU/1/25/1988/008 3 db előretöltött fecskendő

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

<{ÉÉÉÉ.HH.NN.}> A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.