GONAL-f 900 NE/1,5 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban alkalmazási előírás

GONAL-f 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz

Minden injekciós üveg 5,5 mikrogramm alfa-follitropint* tartalmaz, ami 75 NE effektív hormondózisnak felel meg. Az elkészített oldat 75 NE hatóanyagot tartalmaz milliliterenként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilizált pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-ja 6,5-7,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni. Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

Anovulációs (beleértve a polycystás ovarium szindrómát) nőbetegek esetében: A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható.

Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták.

Gyermekek és serdülők A GONAL-f-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől. Az injekció beadásának helyét naponta változtatni kell. A gyógyszer feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni.

Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet. A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt.

Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye.

Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik. Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte.

Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Metionin Poliszorbát 20 Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Oldószer Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. A csomagolás felnyitása és az oldat elkészítése után azonnali és egyszeri felhasználásra!

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por 3 ml űrtartalmú, gumidugóval (brómbutil-gumi), és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt, (I-es típusú) injekciós üvegben kerül forgalomba. Az 1 ml oldószer 1 ml űrtartalmú, (I-es típusú) üvegből készült, gumidugóval lezárt, előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. A gyógyszer 1, 5 vagy 10 injekciós üveget és 1, 5 vagy 10, oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőt tartalmazó csomagolásban kerül forgalomba. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Kizárólag egyszeri alkalmazásra. Beadás előtt a mellékelt oldószerben kell feloldani a GONAL-f port (lásd a „Hogyan kell elkészíteni és alkalmazni a GONAL-f port és oldószert?” pontot a betegtájékoztatóban). A GONAL-f por alfa-lutropin oldat hozzáadásával is feloldható és a két hormon egyazon injekcióban beadható. Ebben az esetben előbb az alfa-lutropin oldatot kell elkészíteni, majd ezzel feloldani a GONAL-f port. A vizsgálatok azt mutatják, hogy az alfa-lutropinnal történő együttes adás nem módosítja jelentősen a hatóanyagok aktivitását, stabilitását, farmakokinetikai vagy farmakodinámiás tulajdonságait.

Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

EU/1/95/001/025 EU/1/95/001/026 EU/1/95/001/027

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

GONAL-f 1050 NE/1,75 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz

Minden többadagos injekciós üveg 87 mikrogramm alfa-follitropint* (1 200 NE-gel egyenértékű) tartalmaz annak érdekében, hogy 77 mikrogramm (ami 1050 NE-gel egyenértékű) legyen kinyerhető 1,75 ml-ben. Az elkészített oldat 600 NE hatóanyagot tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat 9,45 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilizált pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-ja 6,5-7,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

A következő táblázat az előírt adag eléréséhez szükséges, beadandó mennyiséget tartalmazza:

Adag (NE) Beadandó mennyiség (ml)

75	0,13
150	0,25
225	0,38
300	0,50
375	0,63
450	0,75

Anovulációs (beleértve a polycystás ovarium szindrómát) nőbetegek esetében: A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető.

A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők A GONAL-f-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől. Mivel a többadagos GONAL-f több injekció beadásához használható, ezért a többadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni. A benzil-alkohol által kiváltott lokális reakció miatt ugyanaz az injekciós hely nem használható egymást követő napokon. Az egyes elkészített injekciós üvegek csak egy betegnél használhatók fel. A gyógyszer feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet. A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel.

Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az oldószer benzil-alkoholt tartalmaz. A mellékelt oldószerrel történő feloldást követően ez a gyógyszer 1,23 mg benzil-alkoholt tartalmaz 75 NE adagonként, ami megfelel 9,45 mg/milliliternek. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Latexérzékenység Az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő tűvédője latexet (természetes, szilárd gumit) tartalmaz, amely súlyos allergiás reakciókat okozhat. A készítmény (GONAL-f 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz) benzil-alkoholt és latexet nem tartalmazó kiszerelésben is rendelkezésre áll olyan betegek számára, akik túlérzékenyek ezekre a segédanyagokra.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000).

Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik. Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nyulakon a 0,9%-os benzil-alkohollal elkészített injekciós oldat, illetve a 0,9%-os benzil-alkohol önmagában enyhe haemorrhagiát és subacut gyulladást okozott egyszeri subcutan beadást követően, illetve enyhe gyulladást és degeneratív változásokat egyszeri intramuscularis beadás után. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Oldószer Injekcióhoz való víz Benzil-alkohol

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Feloldás után legfeljebb 25°C-on tárolva 28 napig stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Feloldás előtt legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. Feloldás után legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por 3 ml űrtartalmú, gumidugóval (brómbutil-gumi), és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt, (I-es típusú) injekciós üvegben kerül forgalomba. Az oldószer 2 ml űrtartalmú, gumidugóval lezárt, (I típusú) üvegből készült előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Az injekció beadásához való fecskendő polipropilénből készült, rögzített, rozsdamentes tűvel ellátva. A gyógyszer-egységcsomagban 1 port tartalmazó injekciós üveg, 1 oldószerrel előretöltött fecskendő a por feloldásához és 15 db egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő az injekció beadásához található.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A GONAL-f 1050 NE/1,75 ml port a beadás előtt a mellékelt 2 ml-es oldószerrel kell feloldani. A GONAL-f 1050 NE/1,75 ml port másik GONAL-f tartályában tilos elkészíteni. Az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőt kizárólag a liofilizált por oldására szabad használni, majd ezt követően a helyi szabályoknak megfelelően kell megsemmisíteni. Az injekciós oldat beadáshoz a többadagos GONAL-f dobozában található, FSH NE-skálával ellátott műanyag fecskendőket kell használni. Alternatív megoldásként az 1 ml-es ml-es beosztású, subcutan beadásra alkalmas tűvel ellátott fecskendő is használható (lásd a „Hogyan kell elkészíteni és alkalmazni a GONAL-f port és oldószert?” pontot a betegtájékoztatóban). Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/001/021

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

GONAL-f 450 NE/0,75 ml por és oldószer oldatos injekcióhoz

Minden többadagos injekciós üveg 44 mikrogramm alfa-follitropint* (600 NE-gel egyenértékű) tartalmaz annak érdekében, hogy 33 mikrogramm (ami 450 NE-gel egyenértékű) legyen kinyerhető 0,75 ml-ben. Az elkészített oldat 600 NE hatóanyagot tartalmaz milliliterenként.

Ismert hatású segédanyag Az elkészített oldat 9,45 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Por és oldószer oldatos injekcióhoz. A por külleme: fehér színű, liofilizált pellet. Az oldószer külleme: átlátszó, színtelen oldat. Az elkészített oldat pH-ja 6,5-7,5.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

A következő táblázat az előírt adag eléréséhez szükséges, beadandó mennyiséget tartalmazza:

Adag (NE) Beadandó mennyiség (ml)

75	0,13
150	0,25
225	0,38
300	0,50
375	0,63
450	0,75

Anovulációs (beleértve a polycystás ovarium szindrómát) nőbetegek esetében: A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető.

A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet.

Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához. Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők A GONAL-f-nek gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől. Mivel a többadagos GONAL-f több injekció beadásához használható, ezért a többadagos kiszerelés nem megfelelő használatának megelőzése érdekében a betegnek világos utasításokat kell adni. A benzil-alkohol által kiváltott lokális reakció miatt ugyanaz az injekciós hely nem használható egymást követő napokon. Az egyes elkészített injekciós üvegek csak egy betegnél használhatók fel. A gyógyszer feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják. A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik.

A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet. A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel.

Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában. Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. Az oldószer benzil-alkoholt tartalmaz. A mellékelt oldószerrel történő feloldást követően ez a gyógyszer 1,23 mg benzil-alkoholt tartalmaz 75 NE adagonként, ami megfelel 9,45 mg/milliliternek. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. Latexérzékenység Az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendő tűvédője latexet (természetes, szilárd gumit) tartalmaz, amely súlyos allergiás reakciókat okozhat. A készítmény (GONAL-f 75 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz) benzil-alkoholt és latexet nem tartalmazó kiszerelésben is rendelkezésre áll olyan betegek számára, akik túlérzékenyek ezekre a segédanyagokra.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori (lásd 4.4 pont). A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000).

Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd 4.4 pont).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik. Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05).

Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Nyulakon a 0,9%-os benzil-alkohollal elkészített injekciós oldat, illetve a 0,9%-os benzil-alkohol önmagában enyhe haemorrhagiát és subacut gyulladást okozott egyszeri subcutan beadást követően, illetve enyhe gyulladást és degeneratív változásokat egyszeri intramuscularis beadás után. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Por Szacharóz Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához)

Oldószer Injekcióhoz való víz Benzil-alkohol

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év. Feloldás után legfeljebb 25°C-on tárolva 28 napig stabil.

6.4 Különleges tárolási előírások

Feloldás előtt legfeljebb 25°C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó. Feloldás után legfeljebb 25°C-on tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásában tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A GONAL-f por és oldószer oldatos injekcióhoz formában kerül forgalomba. A por 3 ml űrtartalmú, gumidugóval (brómbutil-gumi), és lepattintható alumíniumkupakkal lezárt, (I-es típusú) injekciós üvegben kerül forgalomba. Az oldószer 1 ml űrtartalmú, gumidugóval lezárt, (I típusú) üvegből készült előretöltött fecskendőben kerül forgalomba. Az injekció beadásához való fecskendő polipropilénből készült, rögzített, rozsdamentes tűvel ellátva. A gyógyszer-egységcsomagban 1 port tartalmazó injekciós üveg, 1 oldószerrel előretöltött fecskendő a por feloldásához és 6 db egyszer használatos, FSH egység skálával ellátott fecskendő az injekció beadásához található.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A GONAL-f 450 NE/0,75 ml port beadás előtt a mellékelt 1 ml-es oldószerrel kell feloldani. A GONAL-f 450 NE/0,75 ml port másik GONAL-f tartályában tilos elkészíteni. Az oldószert tartalmazó előretöltött fecskendőt kizárólag a liofilizált por oldására szabad használni, majd ezt követően a helyi szabályoknak megfelelően kell megsemmisíteni. Az injekciós oldat beadásához a többadagos GONAL-f dobozában található, FSH NE-skálával ellátott műanyag fecskendőket kell használni. Alternatív megoldásként az 1 ml-es ml-es beosztású, subcutan beadásra alkalmas tűvel ellátott fecskendő is használható (lásd a „Hogyan kell elkészíteni és alkalmazni a GONAL-f port és oldószert?” pontot a betegtájékoztatóban). Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/001/031

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

GONAL-f 150 NE/0,24 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Minden előretöltött, többadagos injekciós toll 150 NE alfa-follitropint* tartalmaz 0,24 ml oldatban (11 mikrogrammmal ekvivalens).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján.

Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát

Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,24 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival

A termék csomagolásában egy előretöltött injekciós toll és 4 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt az injekció beadásához valók.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A GONAL-f 150 NE/0,24 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítménynél a patront

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/001/036

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

GONAL-f 300 NE/0,48 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Minden előretöltött, többadagos injekciós toll 300 NE alfa-follitropint* tartalmaz 0,48 ml oldatban (22 mikrogrammmal ekvivalens).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján.

Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát

Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,48 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival

A termék csomagolásában egy előretöltött injekciós toll és 8 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt az injekció beadásához valók.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A GONAL-f 300 NE/0,48 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítménynél a patront

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/001/033

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

GONAL-f 450 NE/0,72 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Minden előretöltött, többadagos injekciós toll 450 NE alfa-follitropint* tartalmaz 0,72 ml oldatban (33 mikrogrammmal ekvivalens).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján.

Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát

Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 0,72 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival

A termék csomagolásában egy előretöltött injekciós toll és 12 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt a beadáshoz valók.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A GONAL-f 450 NE/0,72 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítménynél a patront

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/001/034

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

GONAL-f 900 NE/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Minden előretöltött, többadagos injekciós toll 900 NE alfa-follitropint* tartalmaz 1,44 ml oldatban (66 mikrogrammmal ekvivalens).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Felnőtt nőknél

• Klomifén-citrát kezelésre nem reagáló anovuláció (beleértve polycystás ovarium szindrómát)

kezelése.

• Egyszerre több tüsző érésének stimulálása superovulatión áteső nőknél asszisztált reprodukciós

eljárások (ART), mint pl. in vitro fertilizáció (IVF), gaméta méhkürti beültetése vagy zigóta méhkürti beültetése során.

• A GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációja súlyos LH- és

FSH-hiányban szenvedő nők esetében a tüszőérés serkentésére javallott. Felnőtt férfiaknál

• A GONAL-f spermatogenezis serkentése céljából veleszületett vagy szerzett hypogonadotrop

hypogonadismusban szenvedő férfiak számára javallott humán koriogonadotropin (hCG) terápia egyidejű alkalmazásával.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A GONAL-f kezelést a meddőségi kórképek kezelésében jártas orvos felügyeletével kell elkezdeni.

Adagolás A klinikai értékelés alapján a GONAL-f injekció napi adagjait, alkalmazási sémáit és a kezelés ellenőrzési módszereit egyénre szabottan kell meghatározni a folliculusfejlődés optimalizálása és a nemkívánatos ovarium-hiperstimuláció kockázatának legkisebbre csökkentése céljából. A kezelést a következőkben javasolt kezdőadagokkal célszerű elkezdeni.

A GONAL-f injekció kúraszerűen, naponta adható. Menstruáló nőknél a kezelést a menstruációs ciklus első 7 napjában kell elkezdeni. A törzskönyvezési vizsgálatokban az egyik, gyakran alkalmazott terápiás protokoll során naponta 75-150 NE FSH adásával kezdték a kezelést, majd 7 vagy inkább 14 napos időközönként, lehetőség szerint 37,5 vagy 75 NE-gel növelték a napi adagot, ha szükséges volt, a megfelelő, de nem túlzott mértékű terápiás hatás elérése érdekében. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján. Kezdődózis A kezdődózis lépésről lépésre módosítható: a) 75 NE/napnál kisebb dózis szükséges, ha a beteg klinikai profilja (életkor, testtömegindex, petefészekrezerv) alapján túlzott ovarialis válaszreakció várható a folliculusok számát tekintve; vagy b) 75 NE/napnál nagyobb, de legfeljebb 150 NE/napos dózisra lehet szükség, ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható. A beteg válaszreakcióját gondosan monitorozni kell ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 225 NE FSH-t. Ha a kezelőorvos értékelése alapján túlzott mértékű ovarialis válasz észlelhető, abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni (lásd 4.4 pont). A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24-48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm rekombináns humán alfa-koriogonadotropint (r-hCG) vagy 5000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio végezhető. A petefészek-működés serkentése in vitro fertilizáció vagy más asszisztált reprodukciós eljárás előkészítéséhez szükséges, többszörös tüszőérés kiváltása érdekében A törzskönyvezési vizsgálatokban a gyakran alkalmazott „szuperovulációs” módszer szerint a menstruációs ciklus 2. vagy 3. napjától kezdve naponta 150-225 NE GONAL-f-et adtak. A klinikai gyakorlatban a kezdőadagot általában egyedileg határozzák meg a beteg klinikai jellemzői, pl. a petefészekrezerv markerei, életkor, testtömegindex, valamint, adott esetben, a korábbi ovarium-stimulációs kezelésre adott válasz alapján.

Kezdődózis Ha a kívántnál kisebb mértékű ovarialis válaszreakció várható, a kezdődózis lépésről lépésre maximum napi 450 NE-ig módosítható. Ha viszont túlzott ovarialis válaszreakcióra lehet számítani, a kezdődózis 150 NE alá csökkenthető. A beteg válaszreakcióját gondosan tovább kell monitorozni ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és -szám és/vagy az ösztrogén-elválasztás mértékének megállapítása segítségével, amíg a tüszők el nem érik a megfelelő érettségi fokot. A GONAL-f önmagában is alkalmazható, illetve, a korai luteinizáció megelőzésére egy gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) agonistájával vagy antagonistájával együttesen is alkalmazható. Dózismódosítás Abban az esetben, ha nem az elvárt eredmény mutatkozik (a kívántnál kisebb mértékű vagy túlzott ovarialis válaszreakció), megfelelő értékelést követően meg kell fontolni a folyamatban lévő kezelési ciklus folytatását, és a szokásos kezelési gyakorlat szerint kell eljárni. Elégtelen válaszreakció esetén a napi dózis nem haladhatja meg a 450 NE FSH-t. A tüszőérés végső fázisa Az optimális ovarialis válasz észlelésekor, 24–48 órával a legutolsó GONAL-f injekció beadása után, egyszeri 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000 NE, legfeljebb 10 000 NE hCG-t adnak a tüszőérés végső fázisának serkentése érdekében. Súlyos LH- és FSH-hiányban szenvedő nőbetegek Az LH és az FSH egyidejű hiányában szenvedő nőbetegek esetében a GONAL-f és luteinizálóhormon- (LH) készítmény kombinációjával végzett kezelés célja a tüszőérés, majd humán koriogonadotropin (hCG) alkalmazását követően az érés végső fázisának serkentése. A GONAL-f injekciókat naponta, alfa-lutropinnal egyidejűleg kell beadni. Amennyiben a nőbeteg amenorrhoeás, és endogén ösztrogén-elválasztása csekély mértékű, a kezelés bármikor elkezdhető. A javasolt adagolás 75 NE alfa-lutropin és 75-150 NE FSH kombinált adásával kezdődik. A kezelést egyedileg, a beteg válaszreakciója alapján kell meghatározni, az ultrahangvizsgálattal meghatározott tüszőméret és az ösztrogén-elválasztás mértéke alapján. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű elvégezni. Esetenként bármelyik ciklusban elfogadható legfeljebb 5 hétre növelni az ovarium-stimulációs kezelés időtartamát. Optimális hatás észlelésekor 24-48 órával a legutolsó GONAL-f és alfa-lutropin injekció beadása után 250 mikrogramm r-hCG-t vagy 5 000, legfeljebb 10 000 NE hCG-t kell adni egyszeri alkalommal. A fogamzás érdekében a hCG beadásának napján és az azt követő napon a betegnek célszerű nemi életet élnie. Alternatív megoldásként intrauterin inseminatio vagy más, orvosilag asszisztált reprodukciós kezelés végezhető az adott klinikai eset orvosi megítélése alapján. Megfontolandó a luteális fázis hormonális támogatása, hiszen az ovuláció bekövetkezése után az endogén luteotrop aktivitású hormonok (LH/hCG) hiánya a corpus luteum idő előtti elsorvadásához vezethet. Túlzott mértékű hatás észlelésekor abba kell hagyni a kezelést és a hCG-injekciót sem szabad beadni. A kezelést a következő menstruációs ciklusban újra kell kezdeni, a korábbi ciklusban alkalmazott dózisnál kisebb adaggal (lásd 4.4 pont). Hypogonadotrop hypogonadismusban szenvedő férfibetegek kezelése A GONAL-f injekciót hetente háromszor 150 NE dózisban, hCG-vel együtt kell adagolni legalább 4 hónapon keresztül. Ha ez nem bizonyul hatásosnak, folytatható a kezelés, mert a jelenlegi klinikai tapasztalatok szerint esetenként legalább 18 hónapos kezelés szükséges a spermatogenezis megindulásához.

Különleges betegcsoportok Idősek A GONAL-f-nek idős populációban nincs releváns alkalmazása. A GONAL-f biztonságosságát és hatásosságát idősek esetében nem igazolták. Vese-, illetve májkárosodás A GONAL-f biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikáját vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Gyermekek és serdülők

Az alkalmazás módja A GONAL-f subcutan alkalmazásra javasolt. Az injekciót minden nap ugyanabban az időpontban kell beadni. A GONAL-f első injekcióját közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. A GONAL-f öninjekciózással történő alkalmazását kizárólag kellően motivált, megfelelően kioktatott, illetve olyan betegek végezhetik, akik tanácsot tudnak kérni egy szakembertől.

4.3 Ellenjavallatok

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység;

• a hypothalamus vagy a hypophysis daganata esetén;
• a nem polycystás ovarium-betegség eredetű, illetve ismeretlen eredetű petefészek-

megnagyobbodás vagy petefészekciszta esetén;

• ismeretlen eredetű nőgyógyászati vérzés esetén;
• petefészek-, méh- vagy emlőcarcinoma esetén.

GONAL-f-t tilos alkalmazni, ha hatásos válasz nem várható, mint például:

•	primaer ovarium-elégtelenségben;
•	a nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen rendellenességei esetén;
•	az uterus terhességgel összeegyeztethetetlen myomás elfajulása esetén;
•	primer testicularis elégtelenség esetén.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások A GONAL-f erős gonadotropin-hatású anyag, mely enyhe, de akár súlyos mellékhatásokat is előidézhet. Ennek megfelelően, kizárólag a meddőséget okozó kórfolyamatokat jól ismerő és a kezelésükben is jártas orvosok alkalmazhatják.

A gonadotropin-kezelés bizonyos időáldozatot követel az orvosoktól és a munkájukat segítő egészségügyi szakemberektől, továbbá megfelelő feltételeket a kezelés hatásainak ellenőrzésére. Nőbetegek kezelésekor a petefészek reakciójának monitorozásához rendszeres időközönként ultrahangvizsgálatot kell végezni önmagában, illetve előnyösebb a szérum ösztradiolszintjének meghatározásával kombinálva. Az FSH-ra adott válasz betegenként különbözhet, egyeseknél elégtelennek, másoknál túlzottnak bizonyulhat. A kezelést, férfiak és nők esetében egyaránt, mindig a terápiás célkitűzésnek megfelelő, legalacsonyabb hatásos dózissal kell végezni. Porfíria Porfiriában szenvedő betegek, vagy azok, akiknek családi anamnézisében ez a betegség előfordul csak szigorú orvosi felügyelet mellett részesülhetnek GONAL-f kezelésben. A betegség rosszabbodása vagy első megjelenése a kezelés megszakítását eredményezheti. Nők kezelése A kezelés megkezdése előtt tisztázni kell a pár meddőségének okát, továbbá értékelni kell a terhesség esetleges ellenjavallatait. Elsősorban a hypothyreosis, a mellékvesekéreg-elégtelenség, a hyperprolactinaemia lehetőségét kell kizárni, illetve megfelelő kezelést kell alkalmazni. A tüszőérés anovulációs meddőség kezeléseként vagy ART-ként végzett hormonális serkentése a petefészek megnagyobbodásához és túlstimulálódásához vezethet. A GONAL-f-et a javasolt adagban, az adagolási rendnek megfelelően alkalmazva és a kezelést gondosan monitorizálva, ezeknek a mellékhatásoknak az incidenciája minimálisra csökkenthető. A tüszőfejlődés és -érés mutatóinak pontos értelmezése érdekében az orvosnak az erre a célra alkalmas vizsgálatok eredményeinek értelmezésében jártasnak kell lennie. A klinikai vizsgálatok tapasztalatai alapján az egyidejűleg adott alfa-lutropin fokozza a petefészek GONAL-f iránti érzékenységét. Ha növelni kell az FSH adagját, ezt lehetőleg 7-14 napos időközönként és 37,5-75 NE növekménnyel célszerű megtenni. A GONAL-f/LH kombináció, illetve a humán menopauzás gonadotropin (hMG) hatásainak közvetlen összehasonlítása érdekében nem végeztek vizsgálatokat. A korábbi adatok összevetése alapján feltételezhető, hogy kombinált GONAL-f/LH, illetve hMG kezeléssel hasonló gyakorisággal idézhető elő ovuláció. Ovarium-hiperstimulációs szindróma (OHSS) Bizonyos mértékű petefészek-megnagyobbodás az ellenőrzött ovarium-stimuláció várható eredménye. Gyakrabban fordul elő polycystás ovarium syndromás nőknél, és rendszerint kezelés nélkül visszafejlődik. A petefészek szövődménymentes megnagyobbodásától eltérően az OHSS olyan állapot, melyre a progresszivitás jellemző. A petefészek jelentős megnagyobbodásán kívül a szérum szexuálszteroidhormon-szintjei is magasak; ezen kívül a kapilláris-permeabilitás fokozódása következtében has- és mellüregi, illetve ritkán pericardialis folyadékgyülem alakulhat ki. Az OHSS súlyos eseteiben a következő tünetek észlelhetők: hasi fájdalom és puffadás, a petefészek jelentős megnagyobbodása, testtömeg-gyarapodás, dyspnoe, oliguria, gyomor-bélrendszeri panaszok, mint émelygés, hányás és hasmenés. A kivizsgálás hypovolaemiára, hemokoncentrációra, elektrolitegyensúly-zavarra, ascitesre, haemoperitoneumra, pleuralis folyadékgyülemre, hydrothoraxra vagy heveny légzési elégtelenségre deríthet fényt. Nagyon ritkán a súlyos OHSS ovarium torsióval vagy thromboemboliás eseményekkel, mint pl. tüdőembóliával, ischaemiás stroke-kal vagy myocardialis infarctussal szövődhet.

A független kockázati tényezők, amelyek OHSS kialakulását eredményezhetik, többek közt a fiatal életkor, vékony testalkat, polycystás ovarium syndroma, exogén gonadotropinok nagyobb dózisa, a magas abszolút vagy gyorsan emelkedő szérum ösztradiolszint és korábbi OHSS-epizódok, a fejlődő ovarialis folliculusok nagy száma, valamint az asszisztált reprodukciós technológia (ART) ciklusai során kinyert petesejtek nagy száma. A GONAL-f ajánlott adagolásának, valamint adagolási rendjeinek betartása minimálisra csökkentheti az ovarium-hiperstimuláció (lásd 4.2 és 4.8 pont) kockázatát. A kockázati tényezők korai felismerése érdekében a stimulációs ciklusok ultrahangvizsgálattal történő monitorozása, illetve az ösztradiolszint mérése javasolt. Bizonyítékok mutatnak arra, hogy a hCG kulcsszerepet játszik az OHSS kiváltásában, illetve arra, hogy a tünetegyüttes súlyosabb és elhúzódóbb lehet, ha terhesség alakul ki. Ennek megfelelően, ha az ovarium-hiperstimuláció tünetei jelennek meg, javasolt mellőzni a hCG beadását és azt tanácsolni a betegnek, hogy legalább 4 napon keresztül tartózkodjék a nemi élettől vagy használjon barrierelvű fogamzásgátló eszközt. Az OHSS olykor gyorsan (24 órán belül) vagy néhány nap alatt progrediálhat, és súlyos szövődménnyé válhat. Leggyakrabban a felfüggesztett hormonkezelések után fordul elő és a kezelést követő kb. hetedik-tizedik napon éri el maximumát. Ezért a hCG beadása után legalább 2 hétig figyelemmel kell kísérni a beteg állapotát. ART során a tüszők ovuláció előtti aspirációja csökkentheti a hiperstimuláció kialakulását. Az enyhe vagy közepesen súlyos OHSS rendszerint spontán megoldódik. Súlyos OHSS kialakulásakor javasolt a GONAL-f adásának abbahagyása (ha ez még nem történt meg), a beteg kórházba utalása és a megfelelő kezelés megkezdése. Többes terhesség Ovuláció-indukciós kezelésben részesülő betegeknél a természetes fogamzáshoz képest gyakoribb a többes terhesség, ami az esetek zömében ikerterhesség. Többes terhességben, különösen, ha nagy számú magzat fejlődik, fokozott az anyai és a perinatalis szövődmények kockázata. A többes terhesség kockázatának csökkentése érdekében ajánlatos gondosan monitorozni a kezelés petefészekre kifejtett hatásait. ART alkalmazása esetén a többes terhesség kockázata elsősorban a replantált embriók számától, minőségétől és a beteg életkorától függ. A betegeket a kezelés elkezdése előtt figyelmeztetni kell a többes terhesség kialakulásának kockázatára. A terhesség elvesztése A tüszőérés serkentése ovuláció-indukció, illetve ART alkalmazása esetén a terhesség a természetes fogamzáshoz képest gyakrabban ér véget koraszüléssel vagy vetéléssel. Méhen kívüli terhesség A kórelőzményben szereplő méhkürt-betegség esetén fokozott a méhen kívüli terhesség kockázata, akár spontán, akár a meddőség kezelése során következik be a fogamzás. Az ART alkalmazását követő méhen kívüli terhesség prevalenciája a megfigyelések szerint magasabb, mint az átlagpopulációban. A reproduktív rendszer daganatai A több, különböző meddőségi kezelésben részesült nőbetegeknél a petefészek és más reproduktív szervek jó- és rosszindulatú daganatainak kialakulásáról is beszámoltak. Egyelőre nem ismert, hogy a gonadotropin-kezelés fokozza-e az említett daganatok kialakulásának kockázatát a meddő nőbetegek csoportjában.

Veleszületett rendellenességek ART alkalmazása után valamivel gyakoribbak a veleszületett rendellenességek, mint spontán fogamzást követően. Feltételezik, hogy ez a különbség a szülők tulajdonságaira (pl. az anya életkorára, a hímivarsejtek jellemzőire) és a többes terhességekre vezethető vissza. Thromboemboliás szövődmények Nőknél a nemrégiben lezajlott vagy éppen zajló thromboemboliás kórképek, vagy a thromboemboliás szövődmények veszélyét közismerten fokozó rizikófaktorok, mint egyéni vagy családi kórelőzmény, fennállása esetén a gonadotropin kezelés tovább fokozhatja a súlyosbodás vagy az ilyen események bekövetkezésének kockázatát. Ebben az esetben a gonadotropin kezelés várható előnyeit a lehetséges veszélyekkel együtt kell mérlegelni. Megjegyzendő azonban, hogy terhességben és az OHSS-ben egyaránt eleve fokozott a thromboemboliás szövődmények kialakulásának veszélye. Férfiak kezelése A megemelkedett endogén FSH szint a primer testiculáris elégtelenséget jelzi. Ilyen betegeknél hatástalan a GONAL-f/hCG kombinációval végzett kezelés. A GONAL–f nem használható, ha hatásos válasz nem érhető el. Négy-hat havi kezelés után a terápiás hatás felmérésének részeként ajánlatos ondóvizsgálatot végezni. Nátriumtartalom A GONAL-f kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A GONAL-f-et más, ovuláció-indukciót fokozó gyógyszerekkel (pl. hCG, klomifén-citrát) együtt adva fokozódhat a folliculáris reakció, jóllehet a hypophysis deszenzibilizálása érdekében egyidejűleg adott GnRH-agonista vagy antagonista miatt a szokásosnál nagyobb GONAL-f dózisra lehet szükség a megfelelő ovariális hatás kiváltásához. A GONAL-f kezelés során nem észleltek más, klinikai szempontból számottevő gyógyszerkölcsönhatást.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A terhesség ideje alatt nem javallott a GONAL-f adása. Korlátozott számú, a vizsgálati gyógyszernek kitett terhesség (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) azt igazolja, hogy az alfa-follitropinnak nincs malformatív vagy föto- / neonatális toxikus hatása. Az állatkísérletek során nem észleltek teratogén hatást (lásd 5.3. pont). A klinikai adatok alapján nem zárható ki a lehetőség, hogy a terhesség alatt adott GONAL-f esetleg teratogén hatást fejt ki. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallott a GONAL-f alkalmazása. Termékenység A GONAL-f javallatai közé tartozik a terméketlenség kezelése (lásd 4.1 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A GONAL-f nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban közölt mellékhatások: fejfájás, petefészekciszta és lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Enyhe vagy közepesen súlyos ovarium-hiperstimulációs szindrómát (OHSS) gyakran jeleztek, és ezt a stimulációs eljárás természetéből következő kockázatnak kell tekinteni. A súlyos OHSS nem gyakori

A thromboembolia nagyon ritkán fordulhat elő (lásd 4.4 pont). Mellékhatások felsorolása A továbbiakban használt gyakorisági kifejezések meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000). Nőbetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Fejfájás Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka: Thromboembolia (OHSS kapcsán és OHSS nélkül egyaránt) Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon ritka: Asthma exacerbatiója vagy súlyosbodása Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Hasi fájdalom és puffadás, diszkomfortérzés, émelygés, hányás, hasmenés A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Petefészekciszta
Gyakori:	Enyhe-közepesen súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket)
Nem gyakori:	Súlyos OHSS (beleértve a kapcsolódó tüneteket) (lásd 4.4 pont)
Ritka:	A súlyos OHSS szövődménye

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén).

Férfibetegek kezelése esetén Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon ritka: Enyhétől a súlyosig terjedő túlérzékenységi reakciók, köztük anaphylaxiás reakciók és sokk. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Acne A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Gyakori: Gynecomastia, varicokele Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Lokális reakciók az injekció beadásának helyén (pl. fájdalom, bőrpír, véraláfutás, duzzanat és/vagy irritáció az injekció beadásának helyén). Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Súlygyarapodás Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A GONAL-f túladagolásának következményei nem ismertek, mindazonáltal OHSS kialakulhat (lásd

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, gonadotropinok, ATC-kód: G03GA05. Hatásmechanizmus A folliculus-stimuláló hormon (FSH) és a luteinizáló hormon (LH) a gonadotropinfelszabadító hormon (GnRH) hatására választódik ki az agyalapi mirigy elülső lebenyéből, és kiegészítő szerepet játszik a tüszőérésben és ovulációban. Az FSH az ovarialis folliculusok fejlődését stimulálja, míg az LH a tüszőfejlődésben, szteroidképződésben és tüszőérésben játszik szerepet. Farmakodinámiás hatások Az r-hFSH beadása után az inhibin és ösztradiol (E2) szintje megemelkedik, ezt követően indukálódik a tüszőérés. A szérum inhibinszintjének növekedése gyorsan bekövetkezik, és már az r-hFSH-kezelés harmadik napján megfigyelhető, míg az E2 szintjének emelkedése több időt vesz igénybe, és a növekedés csak a kezelés negyedik napjától figyelhető meg. A teljes follicularis térfogat az r-hFSH körülbelül 4-5 napi adagolása után kezd növekedni; a beteg válaszától függően a maximális hatás az r-hFSH adagolásának megkezdésétől számított körülbelül 10 nap elteltével jelentkezik.

Klinikai hatásosság és biztonságosság nők esetében A klinikai vizsgálatok során egy központi laboratóriumban mért 1,2 NE/l-nél alacsonyabb endogén LH-szint esetén kórisméztek súlyos FSH és LH hiányt. Számításba kell venni, hogy a különböző laboratóriumokban végzett LH-szint meghatározások eredményei eltérhetnek. ART (lásd a táblázatot lejjebb) és ovuláció indukció során az r-hFSH-t (alfa-follitropin) és vizeletből kivont FSH-t összehasonlító klinikai vizsgálatokban a GONAL-f hatékonyabb volt a vizeletből kivont FSH-nál abban a tekintetben, hogy kisebb volt a follikus érését megindító összdózis és rövidebb az ehhez szükséges kezelési idő. A vizeletből származó FSH-hoz képest ART során a GONAL-f kisebb összdózisban és rövidebb kezelési idő alatt több oocyta kinyerését eredményezte. Táblázat: A GF 8407 vizsgálat eredményei (randomizált párhuzamos csoportos vizsgálat a GONAL-f és a vizeletből származó FSH hatásosságának és biztonságosságának összehasonlítására asszisztált reprodukciós eljárásokban)

GONAL-f vizeletből származó FSH

(n = 130) (n = 116)

Kinyert oocyták száma 11,0 ± 5,9 8,8 ± 4,8 FSH stimuláció napokban 11,7 ± 1,9 14,5 ± 3,3 FSH szükséges összdózisa (FSH 75 NE ampullák száma) 27,6 ± 10,2 40,7 ± 13,6 A dózis növelés szükségessége (%) 56,2 85,3 A két csoport között mindegyik felsorolt szempont tekintetében a különbség statisztikailag szignifikáns volt (p<0,05). Klinikai hatásosság és biztonságosság férfiak esetében FSH hiányos férfiakban a GONAL-f és a hCG kombinációja legalább 4 hónapon keresztül alkalmazva spermatogenezist indít el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az alfa-follitropin és alfa-lutropin között egyidejű beadás esetén nem áll fenn farmakokinetikai kölcsönhatás. Eloszlás Az intravénásan adott alfa-follitropin az extracelluláris térben oszlik el, iniciális felezési ideje kb. 2 óra, eliminációs terminális felezési ideje 14-17 óra. A dinamikus egyensúlyi (steady-state) megoszlási térfogat tartománya 9-11 liter. A subcutan adott alfa-follitropin abszolút biohasznosulása 66%-os, látszólagos terminális felezési ideje 24-59 óra. A subcutan beadást követően a dózisarányosság 900 NE-ig bizonyított. Ismételt alkalmazás után háromszoros dúsulás észlelhető; a dinamikus egyensúly kialakulásához 3-4 nap szükséges. Elimináció A teljes clearance 0,6 liter/óra, és az alkalmazott alfa-follitropin-dózis kb. 12%-a a vizelettel ürül ki a szervezetből.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor – ezen alkalmazási előírás egyéb pontjaiban említetteken kívül – humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Hosszú időn keresztül farmakológiai dózisban (≥40 NE/kg/nap) adott alfa-follitropinnal kezelt patkányokon a fogamzóképesség csökkenésére visszavezethető fertilitás károsodás alakult ki. Nagy (≥5 NE/kg/nap) adagban az alfa-follitropin – teratogen hatás nélkül – csökkentette az életképes magzatok számát, illetve a vizeletből kivont menopauzális gonadotropinhoz (hMG) hasonlóan rendellenes szülést idézett elő. Ezeknek csekély a klinikai jelentősége, hiszen terhességben nem javallott a GONAL-f alkalmazása.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Metionin Nátrium-dihidrogén-foszfát-monohidrát Dinátrium-foszfát-dihidrát

Tömény foszforsav (a pH beállításához) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A 1,44 ml injekciós oldat egyik oldalán dugattyúval (halobutil gumi), másik oldalán fekete gumival

A termék csomagolásában egy előretöltött injekciós toll és 16 db injekciós tű található, melyek az injekciós tollal együtt a beadáshoz valók.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Elszíneződött vagy lebegő részecskéket tartalmazó oldatot nem szabad beadni.

A GONAL-f 900 NE/1,44 ml oldatos injekció előretöltött injekciós tollban készítménynél a patront

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Europe B.V. Gustav Mahlerplein 102 1082 MA Amsterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA

EU/1/95/001/035

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. október 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. október 20.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.