GoResp Digihaler 160 mikrogramm/4,5 mikrogramm inhalációs por alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

GoResp Digihaler 160 mikrogramm/4,5 mikrogramm inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

160 mikrogramm budezonidot és 4,5 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz leadott adagonként (a szájrészt elhagyó adag). Ez egyenértékű egy pontosan kimért 200 mikrogrammos budezonid és 6 mikrogrammos formoterol-fumarát-dihidrát adaggal. Ismert hatású segédanyag Minden adag körülbelül 5 milligramm laktózt tartalmaz (monohidrát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por Fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A GoResp Digihaler kizárólag 18 éves és annál idősebb felnőttek számára javallott. Asthma A GoResp Digihaler az asthma rendszeres kezelésében javallott, ha a kombinált kezelés (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású β2 adrenoceptor agonista) alkalmazása indokolt:

• inhalációs kortikoszteroidokkal és „szükség szerint” alkalmazott inhalációs rövid hatású

β2 adrenoceptor agonistákkal nem megfelelően kontrollált betegeknél. vagy

• inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású β2 adrenoceptor agonistákkal már megfelelően

kontrollált betegeknél. Krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) Olyan, COPD-ben szenvedő betegek tüneti kezelése, akiknek az 1 másodpercre eső forszírozott kilégzési volumene (FEV1) a várható (bronchodilatátor utáni) normálérték <70%-a, a kórtörténetükben ismétlődő exacerbációk szerepelnek, és akiknek a hosszú hatású hörgőtágítókkal történő rendszeres kezelés ellenére is jelentős tüneteik vannak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Asthma Ezt a gyógyszert nem az asthma kezdeti kezelésére szánták. A budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát nem megfelelő kezelés enyhe asthmában szenvedő felnőtt betegeknél. A gyógyszer adagolása személyre szabott, és azt a betegség súlyosságához kell igazítani. Ezt nem csak a kombinált gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha egy betegnek a kombinációs inhalátorban rendelkezésre álló adagoktól eltérő adagú kombinációra van szüksége, akkor számára külön inhalátorban kell felírni a megfelelő β2 adrenoceptor agonista és/vagy kortikoszteroid adagot. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a budezonid/formoterolfumarát-dihidrát adagjának fokozatos csökkentése. Az orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a gyógyszer adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amikor indokolttá válik a dózisnak a GoResp Digihaler esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát kombinációra kell váltani, amely kisebb adagban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. Amint a lehető legkisebb adaggal sikerül fenntartani a tünetek hosszú távú kontrollját, a következő lépésben önmagában is kipróbálható egy inhalációs kortikoszteroid. A bevett gyakorlat szerint, amikor a tünetek kontrollja egy kisebb hatáserősségű készítménnyel napi kétszeri adagolás mellett megvalósítható, a kisebb hatásos adagra történő csökkentés a napi egyszeri adagolást is magában foglalhatja, ha az orvos véleménye szerint az önmagában alkalmazott kortikoszteroid kezelés helyett egy hosszú hatású hörgőtágítóra is szükség lenne a kontroll fenntartásához. Két terápiás megközelítés létezik a GoResp Digihaler esetében: fenntartó kezelés, illetve fenntartó és rohamoldó kezelés. Fenntartó kezelés A GoResp Digihaler-t rendszeres fenntartó kezelésként alkalmazzák, egy különálló, gyors hatású, rohamoldó hörgőtágítóval kiegészítve. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál a külön, gyors hatású hörgőtágító inhalátorukat, rohamoldóként való felhasználásra. Az ajánlott adag felnőtteknek (18 évesek és idősebbek) 1-2 inhaláció naponta kétszer. Egyes betegek esetében szükség lehet napi kétszeri, legfeljebb 4 inhalációra. Egy külön, gyors hatású hörgőtágító egyre gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodását jelzi, és az asthma kezelésének újraértékelését indokolja. Fenntartó és rohamoldó kezelés A GoResp Digihaler-t rendszeres fenntartó kezelésként, illetve szükség szerint a tünetekre reagálva alkalmazzák.

A betegek a GoResp Digihaler-t rendszeres fenntartó adagként, illetve szükség szerint tüneti kezelésként is alkalmazzák. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál a GoResp Digihaler-t rohamoldóként való felhasználásra. A GoResp Digihaler-t rohamoldó gyógyszerként szedő betegek esetében az orvosnak és a betegnek meg kell beszélnie a gyógyszer megelőző alkalmazását allergének vagy testmozgás által kiváltott hörgőszűkület esetén; a javasolt alkalmazáskor figyelembe kell venni az igény gyakoriságát. Amennyiben gyakoribb hőrgőtágításra van szükség és ezzel egyidőben nincs igény a kortikoszeroidok fokozott alkalmazására, más gyógyszert kell alkalmazni. A budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát fenntartó és rohamoldó kezelés különösen az alábbi betegek esetében megfontolandó:

• az asthma nem megfelelő kontrollja és gyakori igény a rohamoldó inhalátor alkalmazására.
• orvosi beavatkozást igénylő asthmás exacerbációk a múltban.

Azoknál a betegeknél, akik gyakran és nagy mennyiségben alkalmazzák a gyógyszert szükség szerinti inhalációra, a dózisfüggő mellékhatások szoros megfigyelése szükséges. Az ajánlott fenntartó dózis felnőtteknek (18 évesek és idősebbek) napi 2 inhaláció, vagy egy reggeli és egy esti inhaláció, vagy 2 reggeli vagy 2 esti inhaláció formájában. Bizonyos betegek számára a naponta kétszer alkalmazott 2 inhalációból álló fenntartó adag lehet a megfelelő. A tünetekre reagálva, szükség szerinti alkalmazás esetén a betegek további 1 inhalációt alkalmazhatnak. Ha a tünetek még néhány perc múlva is fennállnak, még egy kiegészítő inhalációt kell alkalmazni. Egyetlen alkalommal 6-nál több inhalációt nem szabad alkalmazni. Több mint 8 inhalációból álló teljes napi adag rendes körülmények között nem szükséges; azonban legfeljebb 12 inhalációból álló teljes napi adag korlátozott ideig történő használata megengedett. A naponta több mint 8 inhalációt alkalmazó betegek számára kifejezetten ajánlott, hogy forduljanak orvoshoz. Esetükben újbóli felmérés, illetve fenntartó kezelésük átgondolása szükséges. COPD Az ajánlott adag felnőtteknek (18 évesek és idősebbek) 2 inhaláció naponta kétszer. Különleges betegcsoportok Idősek Az idős betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazására vonatkozóan. Nem valószínű azonban, hogy a vesekárosodás hatással van a budezonid és a formoterol farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont.) Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazására vonatkozóan. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban májmetabolizmus útján ürül, a súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél magasabb expozíció várható. A májbetegségben szenvedő betegeket ezért szorosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont).

Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 12 éves és fiatalabb gyermekek, illetve 13-17 éves serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg elérhető adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Ennek a gyógyszerkészítménynek gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél való alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. A Digihaler egy belégzéssel működtetett, áramlásvezérelt, beépített elektronikával ellátott inhalátor. A hatóanyagokat akkor juttatja a légutakba, amikor a beteg a szájrészen keresztül belégzést végez. Az integrált elektronika nem befolyásolja az inhalátor kimérő vagy adagoló funkcióját. A középsúlyos és súlyos asthmában szenvedő betegekről bebizonyították, hogy belégzéskor képesek elegendő áramlási sebességet létrehozni ahhoz, hogy a készülék leadhassa a terápiás adagot (lásd 5.1 pont). A hatékony kezelés elérésének érdekében a gyógyszer helyes használata szükséges. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyelmesen olvassák el a betegtájékoztatót, és kövessék a tájékoztatóban részletezett használati utasítást. A GoResp Digihaler használata három lépésből áll: „Kinyitás”, „Belélegzés” és „Bezárás”. Ezeket az alábbiakban ismertetjük. „Kinyitás”: Fogja meg a Digihaler-t úgy, hogy a szájrész védőkupakja lefele nézzen, és nyissa ki a szájrész fedőrészét. Ehhez hajtsa le azt, amíg teljesen ki nem nyílik, és egy kattanó hangot nem hall. „Belélegzés”: Helyezze a szájrészt a fogai közé, az ajkaival zárja körül a szájrészt, ne harapjon rá az inhalátor szájrészére. Lélegezzen be erőteljesen és mélyen a szájrészen keresztül. Vegye ki a Digihaler-t a szájából és tartsa vissza a lélegzetét 10 másodpercig, vagy annyi ideig, ameddig az Önnek még kényelmes. „Bezárás”: Lélegezzen ki nyugodtan és zárja le a szájrész védőkupakját. Fontos felhívni a betegek figyelmét arra, hogy az inhalációt követően zárják vissza a szájrész védőkupakját. Ugyanakkor arra is fontos felhívni a betegek figyelmét, hogy használat előtt ne rázzák fel az inhalátort, és ne az inhalátoron keresztül lélegezzenek ki, illetve ne zárják el a légáramlást bíztosító nyílásokat, miközben a „Belélegzés” lépésre készülnek. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy az inhalációt követően öblítsék ki a szájukat vízzel (lásd 4.4 pont). A laktóz segédanyag miatt a beteg egy bizonyos ízt érezhet a gyógyszer használatakor. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az inhalátort nem szabad vízbe rakni. Tájékoztatás a Digihaler App-ot használó betegeknek A Digihaler összekapcsolható a Digihaler App alkalmazással az inhalátor tetején található gyors válasz kód (QR-kód) beszkennelése után. A Digihaler App alkalmazás lehetővé teszi a betegek számára, hogy áttekintsék és figyelemmel kísérjék az inhalátor használati adatait, és kezelési emlékeztetőket állítsanak be.

Az inhalátort nem szükséges csatlakoztatni a Digihaler App alkalmazáshoz ahhoz, hogy a gyógyszert beadják a betegnek. Az inhalátor beépített elektronikája és az alkalmazás nem vezérli vagy befolyásolja a gyógyszer beadását. Az alkalmazás nem helyettesíti az orvos vagy egészségügyi szakember tanácsát. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne módosítsák az előírt kezelést az alkalmazásból származó információk alapján, hanem mindig konzultáljanak orvosukkal vagy egészségügyi szakemberrel. A digitális inhalátor és az alkalmazás együttes használatáról részletes utasítások az alkalmazásban található használati utasításban (HU) olvashatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Adagolási tanácsok Az orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a GoResp Digihaler dózisa optimális maradjon. A dózist arra a legkisebb dózisra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a kezelés adagjának fokozatos csökkentése. Amikor indokolttá válik a dózisnak a GoResp Digihaler esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát kombinációra kell váltani, amely kisebb dózisban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. Fontos a betegek rendszeres ellenőrzése a kezelés leálítása során. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál rohamoldó inhalátorukat, akár a GoResp Digihaler-t (a gyógyszert fenntartó és rohamoldó kezelésként használó asthmás betegek esetében), akár egy külön, rövid hatású hörgőtágítót (a gyógyszert kizárólag fenntartó kezelésként használó asthmás betegek esetében). A kezelés megszakításakor az adag fokozatos csökkentése ajánlott, a kezelés nem szakítható meg hirtelen. Az inhalációs kortikoszteroidok teljes elhagyását csak akkor szabad mérlegelni, ha ideiglenesen szükséges az asthma diagnosztizálása. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszer fenntartó adagját az előírt módon alkalmazzák, még akkor is, ha éppen tünetmentesek. A gyógyszer profilaktikus, például testedzés előtti használatát még nem vizsgálták. A GoResp Digihaler rohamoldó inhalációit kizárólag tünetek fennállása esetén kell alkalmazni, és nem rendszeresen, profilaktikus használattal, például testedzés előtt. A betegség rosszabbodása Ez a gyógyszer nem alkalmazható az asztma akut tüneteinek kezelésére, ezekre ugyanis gyors hatású és rövid hatástartamú hörgőtágítót kell alkalmazni. A betegeknél nem szabad elkezdeni az e gyógyszerrel történő kezelést a betegség exacerbációja alatt, vagy akkor, ha állapotuk jelentősen rosszabbodik vagy asthmájuk akutan súlyosbodik. A kezelés közben felléphetnek asthmával kapcsolatos súlyos mellékhatások és exacerbációk (lásd 4.8 pont). A betegeket meg kell kérni arra, hogy ha nem sikerül elérni az asthmás tünetek kontrollját,

vagy a tünetek rosszabbodnának a gyógyszerrel történő kezelés elkezdését követően, folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz. Amennyiben a betegek hatástalannak találják a kezelést, vagy túllépik a legnagyobb ajánlott adagot, orvosi segítséget kell kérni (lásd 4.2 pont). Az asthma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) kontrolljának hirtelen vagy fokozatos romlása akár életveszélyes is lehet, és a beteget azonnali orvosi vizsgálatnak kell alávetni. Ilyen esetben fontolóra kell venni a kortikoszteroidokkal történő fokozott kezelés szükségességét, például egy orális kortikoszteroidokkal végzett kezelést vagy antibiotikumos kezelést, ha fertőzés áll fenn. Szisztémás hatások Bármilyen inhalációs kortikoszteroidnak lehetnek szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt, nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, valamint egy sor pszichológiai és magatartásbeli hatás, mint például a pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél) (lásd 4.8 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroid adagját az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb dózisra állítsák be. A csontsűrűségre gyakorolt hatások A csontsűrűségre gyakorolt lehetséges hatásokat figyelembe kell venni, különösen azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig nagy adagban részesülnek, és az osteoporosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak náluk (lásd 4.8 pont). Az inhalációs budezoniddal felnőtteknél napi 800 mikrogramm (pontosan kimért adag) adagolásban végzett hosszú távú vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen, a csont ásványianyag-sűrűségére gyakorolt jelentős hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombináció nagyobb adagokban történő használatának hatásáról. Mellékvese-funkció A kiegészítő szisztémás szteroidokkal vagy inhalációs budezoniddal végzett kezelést nem szabad hirtelen megszakítani. A nagy adagban, különösen az ajánlottnál nagyobb adagban alkalmazott inhalációs kortikoszteroidokkal végzett elhúzódó kezelés szintén okozhat klinikailag jelentős mellékvese-szuppressziót (lásd 4.8 pont). Ezért a szervezetet érő stresszkor, például súlyos fertőzések vagy elektív műtétek esetén mérlegelendő a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid védelem alkalmazása. A szteroidok adagjának gyors csökkentése akut mellékvese-krízist válthat ki. Az akut mellékvese-krízisben fellépő tünetek és jelek valamelyest bizonytalanok lehetnek, de többek között előfordulhat étvágytalanság, hasfájás, fogyás, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, csökkent tudatállapot, görcsök, hypotensio és hipoglikémia.

Paradox hörgőgörcs Alkalmazás után paradox hörgőgörcs léphet fel, amely azonnal erősödő sípoló légzéssel és légszomjjal jár. Ha a betegnél paradox hörgőgörcs lép fel, az ezen gyógyszerrel történő kezelést azonnal meg kell szakítani, a beteg állapotát újra kell értékelni és szükség esetén egy alternatív kezelést kell elkezdeni. A paradox hörgőgörcs jól reagál gyors hatású inhalációs hörgőtágítóra, és azonnali ellátást igénylő állapot (lásd 4.8 pont). Orális kezelésről való áttérés Ha bármilyen okból feltételezhető, hogy egy előzetes szisztémás szteroidkezelés károsította a mellékvese-funkciót, óvatosan kell eljárni a betegek budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációs kezelésre való átállításakor. Az inhalációs budezonid kezelésből származó előnyök normál körülmények között minimálisra csökkentenék az orális szteroidok iránti igényt, de az orális szteroidokkal történő kezelésről áttérő betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese hormontermelő képességének károsodása. Az orális szteroid kezelés abbahagyása után még jelentős ideig eltarthat a felépülés, így az orális szteroidfüggő, inhalációs budezonidra átállított betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese-funkció károsodása. Ilyen körülmények között a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA) tengely funkcióját rendszeresen monitorozni kell. Az orális kezelésről budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációval végzett kezelésre való áttérés során általánosságban alacsonyabb szisztémás szteroid hatás tapasztalható, amely allergiás vagy ízületi tünetek, például rhinitis, ekcéma vagy izom- és ízületi fájdalom jelentkezését eredményezheti. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell indítani. Általánosságban az elégtelen glükokortikoszteroid hatás gyanítható abban a ritka esetben, ha olyan tünetek jelentkeznek, mint a fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükség lehet az orális glükokortikoszteroidok adagjának átmeneti emelésére. Szájüregi fertőzések A hatóanyag (budezonid) lerakódása miatt Candida-fertőzés alakul ki a szájüregben és a garatban. A szájüregi és garatcandidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy az adag inhalációját követően öblítse ki a száját vízzel. Ha a szájüregi és garatgombásodás bekövetkezne, a betegeknek ekkor is ki kell öblíteniük a szájukat vízzel a szükség szerint alkalmazott inhalációk után. A szájüregi és garatcandidiasis rendszerint reagál a helyi gombaellenes kezelésre anélkül, hogy az inhalációs kortikoszteroid-kezelés abbahagyására szükség lenne (lásd 4.2 és 4.8 pont). COPD-s betegek A GoResp Digihaler-rel nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan COPD-s betegekkel, akiknek a bronchodilatátor előtti FEV1-értéke nagyobb, mint a várható normálérték 50%-a, és a bronchodilatátor utáni FEV1-értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%-a (lásd 5.1 pont). Pneumonia Az inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia incidenciájának növekedését figyelték meg, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is (lásd 4.8 pont). Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat. Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében.

Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbatiói elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. Gyógyszerkölcsönhatások Az itrakonazollal, ritonavirrel vagy egyéb erős CYP3A4-gátlóval történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, akkor az egymással kölcsönhatásba lépő gyógyszerek alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie. Az erős CYP3A4-gátlókat használó betegeknél a budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja nem ajánlott. Figyelmeztetés a különleges betegségekre vonatkozóan A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációját körültekintően kell alkalmazni a thyreotoxicosisban, phaeochromocytomában, diabetes mellitusban, kezeletlen hypokalaemiában, hipertrófiás obstruktív cardiomyopathiában, idiopathiás subvalvularis aorta stenosisban, súlyos hipertóniában, aneurysmában vagy más súlyos cardiovascularis rendellenességben, például ischaemiás szívbetegségben, tachyarrhythmiában vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A QTc-intervallum megnyúlásban szenvedő betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. A formoterol önmagában is a QTc-intervallum megnyúlását okozhatja (lásd 4.8 pont). Aktív vagy lappangó pulmonalis tuberculosisban, a légutak gombás vagy vírusos fertőzéseiben szenvedő betegeknél újra kell értékelni az inhalációs kortikoszteroidok szükségességét, illetve azok adagját. Cukorbetegeknél megfontolandó a kiegészítő vércukor-ellenőrzések bevezetése. β2 adrenoceptor agonisták A nagy adagban alkalmazott β2 adrenoceptor agonisták potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhatnak. A β2 adrenoceptor agonistákkal, illetve hypokalaemiát okozó vagy a hypokalaemiás hatást felerősítő gyógyszerekkel, például xantin-származékokkal, szteroidokkal és vízhajtókkal történő egyidejű kezelés tovább fokozhatja a β2 adrenoceptor agonista lehetséges káliumszint-csökkentő hatását (lásd 4.5 pont). A β2 adrenoceptor agonistákkal történő kezelés az inzulin, szabad zsírsavak, glicerin és ketontestek vérszintjének emelkedéséhez vezethet. Különös óvatosság ajánlott a rohamoldó hörgőtágítók változó használata mellett instabil asthma, illetve súlyos akut asthma esetén, amikor a hypoxia fokozhatja a járulékos hypokalaemia kockázatát, továbbá egyéb olyan betegségekben, amikor megnő a hypokalaemia valószínűsége. Ilyen körülmények között javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók Az erős CYP3A4-gátlók (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-gátlók) valószínűleg jelentősen megnövelik a budezonid

plazmaszintjét, így egyidejű alkalmazásuk elkerülendő. Ha ez nem lehetséges, akkor a gátló szer és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). Az erős CYP3A4-gátlókat használó betegeknél a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjával történő fenntartó és rohamoldó kezelés nem ajánlott. A napi egyszeri 200 mg-os adagban alkalmazott erős CYP3A4-gátló ketokonazol az egyidejűleg szájon át (egyszeri 3 mg-os adagban) alkalmazott budezonid plazmaszintjét átlagosan hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid után alkalmazták, annak koncentrációja átlagosan csak háromszorosára növekedett, ami azt mutatja, hogy az alkalmazási időpontok szétválasztása segíthet fékezni a plazmaszintek növekedését. A nagy dózisú inhalációs budezoniddal kapcsolatosan az erre az interakcióra vonatkozóan rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a plazmaszintek jelentős (átlagosan négyszeres) növekedése következhet be, ha a napi egyszeri 200 mg-os adagban alkalmazott itrakonazolt (egyszeri 1000 mikrogramm adagú) inhalációs budezoniddal egyidejűleg alkalmazzák. A CYP3A-inhibitorokkal végzett egyidejű kezelés, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket is, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások. Farmakodinámiás interakciók A β-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja ezért kényszerítő okok hiányában β-adrenerg blokkolókkal együtt nem adható (a szemcseppeket is beleértve). A kinidinnel, dizopiramiddal, prokainamiddal, fenotiazinokkal, antihisztaminokkal (terfenadin) és triciklusos antidepresszánsokkal történő egyidejű kezelés a QTc-intervallum megnyúlásához vezethet, és megnövelheti a kamrai arrhythmiák kockázatát. Ezen kívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin és alkohol ronthatják a szív β2-szimpatomimetikumok iránti toleranciáját. A monoamin-oxidáz-gátlókkal történő egyidejű kezelés, a hasonló tulajdonságú gyógyszereket, például a furazolidont és prokarbazint is beleértve, hipertenzív reakciókat válthat ki. A halogénezett szénhidrogénekkel végzett egyidejű anesztéziában részesülő betegek esetében magasabb az arrhythmiák kockázata. Az egyéb β-adrenerg gyógyszerek és antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásának esetlegesen additív hörgőtágító hatása lehet. A digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia megnövelheti az arrhythmiákra való hajlamot. A β2-agonista-kezelés hypokalaemiát okozhat, és ezt a hatást potencírozhatja a xantinszármazékokkal, kortikoszteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés (lásd 4.4 pont). A budezonid és formoterol, és az asthma kezelésében használt egyéb gyógyszerek között nem figyeltek meg kölcsönhatást. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának, vagy formoterollal és budezoniddal történő egyidejű kezelésnek kitett terhességekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A patkányokkal végzett embrionális és magzati fejlődési vizsgálatokból származó adatok alapján nem volt bizonyítható a kombináció semmilyen további hatása. A formoterol terhes nők körében történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az állatkísérletek során végzett reprodukciós vizsgálatokban a formoterol nagyon magas szisztémás expozíciós szinteknél okozott mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). A mintegy 2000 kitett terhességből származó adatok nem jeleznek az inhalációs budezonid használatával összefüggő fokozott teratogén kockázatot. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a glükokortikoszteroidok fejlődési rendellenességeket okoznak (lásd 5.3 pont). Ez azonban valószínűleg nem releváns az embereknek adott ajánlott adagok esetében. Állatkísérletek során ugyanakkor bebizonyították a túl magas prenatális glükokortikoid szintek szerepét a méhen belüli növekedésbeli visszamaradás, a felnőttkori cardiovascularis betegség és a glükokortikoid-receptorok sűrűsége, a neurotranszmitter turnover és a viselkedés végleges megváltozása fokozott kockázatának kialakulásában, a teratogén dózistartománynál alacsonyabb expozíció mellett. A terhesség során a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja kizárólag akkor használható, ha az előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Az asthma megfelelő kontrolljának fenntartásához szükséges legalacsonyabb hatékony budezonid adagot kell használni. Szoptatás A budezonid/metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. Ennek ellenére terápiás adagban a kezelt anya tejével táplált újszülöttre/csecsemőre várhatóan nem lesz hatással. Nem ismert, hogy a formoterol/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányoknál kis mennyiségű formoterolt kimutattak az anyatejben. A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazása szoptató nőknél kizárólag akkor jöhet szóba, ha a kezelés várható előnye az anyára nézve nagyobb, mint bármely lehetséges kockázat az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki, magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalója Mivel ez a gyógyszer budezonidot és formoterolt is tartalmaz, az esetlegesen előforduló mellékhatások mintázata megegyezik az ezen anyagok esetében jelentett mellékhatásokkal. A két vegyület egyidejű alkalmazását követően nem tapasztalták a mellékhatások gyakoriságának növekedését. Főként a β2 adrenoceptor agonistákkal végzett kezelésnek tulajdonítható gyakori mellékhatások a tremor és

palpitatio. Főként a kortikoszteroidokkal végzett kezelésnek tulajdonítható gyakori mellékhatások a száj- és garatüregi Candida-fertőzések, a tüdőgyulladás, enyhe torokirritáció, köhögés és a diszfónia, a rekedtséget beleértve. Gyakori mellékhatás a fejfájás, amelyhez hozzájárulhat a budezonid és a formoterol is. A mellékhatások táblázatos felsorolása A budezoniddal és formoterollal összefüggésbe hozott mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint az alábbiakban adjuk meg (lásd 1. táblázat). A gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

1,2 Fertőző betegségek és Gyakori a szájüreg és garat candida-fertőzései , 1,2 parazitafertőzések pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri betegségek és Ritka azonnali és késleltetett túlérzékenységi reakciók, tünetek például exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció 1,2 Endokrin betegségek és tünetek Nagyon ritka Cushing-szindróma , 1,2 mellékvese-szuppresszió , 1,2 növekedési retardáció , 1,2 a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése 1,3 Anyagcsere- és táplálkozási Ritka hypokalaemia 1,3 betegségek és tünetek Nagyon ritka hyperglykaemia 1,2 Pszichiátriai kórképek Nem gyakori agresszió , 1,2 pszichomotoros hiperaktivitás , 1,2 szorongás , 1,2 alvászavarok 1,2 Nagyon ritka depresszió , magatartásbeli változások 1,2 (főként gyermekeknél) Idegrendszeri betegségek és Gyakori fejfájás, 3 tünetek tremor 3 Nem gyakori szédülés 3 Nagyon ritka dysgeusia 1,2 Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori homályos látás 1,2 tünetek Nagyon ritka cataracta , 1,2 glaucoma 3 Szívbetegségek és a szívvel Gyakori palpitatio 3 kapcsolatos tünetek Nem gyakori tachycardia 3 Ritka cardialis arrhythmiák , például pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék 3 Nagyon ritka angina pectoris , 1,3 QTc-intervallum megnyúlása 3 Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka vérnyomásváltozások 2 Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori enyhe irritáció a torokban , 2 mediastinalis betegségek és köhögés , 2 tünetek dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka bronchospasmus 1 Nagyon ritka paradox bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és Nem gyakori hányinger tünetek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

2 A bőr és a bőr alatti szövet Nem gyakori véraláfutások betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Nem gyakori izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 1 További információért lásd a 4.4 pontot 2 Főként a budezonidnak tulajdonítható mellékhatás 3 Főként a formoterolnak tulajdonítható mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Szisztémás hatások Előfordulhatnak az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, növekedési retardáció gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Előfordulhat a fertőzésekre való fogékonyság és a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képességének károsodása. A hatások az adagtól, expozíciós időtől, egyidejű és korábbi szteroid expozíciótól és az egyéni érzékenységtől függenek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A formoterol túladagolása a β2 adrenoceptor agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentett tünetek a tachycardia, hyperglykaemia, hypoglykaemia, megnyúlt QTc-intervallum, arrhythmia, hányinger és hányás. Szupportív és tüneti kezelés is indokolt lehet. Az akut bronchiális obstrukcióban szenvedő betegeknél 90 mikrogrammos adag három óra lefolyása alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem jelent majd klinikai problémát, még kifejezetten nagy adagok esetében sem. Túl nagy adagok krónikus alkalmazása esetén szisztémás glükokortikoszteroid hatások, például hiperkorticizmus és mellékvese-szuppresszió jelentkezhetnek. Ha a gyógyszer formoterol összetevőjének túladagolása miatt a kezelést meg kell szüntetni, fontolóra kell venni egy megfelelő inhalációs kortikoszteroid terápia biztosítását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve anticholinerg szerek. ATC kód: R03AK07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Ez a gyógyszer formoterolt és budezonidot tartalmaz, amelyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és additív hatást mutatnak az asthma exacerbációinak csökkentése szempontjából. A

budezonid és formoterol sajátos jellemzői lehetővé teszik az asthma fenntartó és rohamoldó kombinált kezeléseként történő alkalmazást, illetve a fenntartó kezelésként történő alkalmazást. Budezonid A budezonid egy glükokortikoszteroid, amely belélegezve dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, ami a tünetek enyhüléséhez és az asthma exacerbációk számának csökkenéséhez vezet. Az inhalált budezonid mellékhatásai kevésbé súlyosak, mint a szisztémás kortikoszteroidoké. A glükokortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatásáért felelős pontos mechanizmus nem ismert. Formoterol A formoterol egy szelektív β2 adrenoceptor agonista, amely belélegezve a hörgők simaizomzatának gyors és tartós elernyedéséhez vezet a reverzibilis légúti obstrukcióban szenvedő betegeknél. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és a hatás kezdete 1-3 percen belül várható. Egyetlen adag után a hatás időtartama legalább 12 óra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asthma Budezonid/formoterol fenntartó kezelés Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a budezonid formoterollal történő kiegészítése javította az asthma tüneteit és a tüdőfunkciót, illetve csökkentette az exacerbációkat. Két 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol tüdőfunkcióra gyakorolt hatása megegyezett a budezonid és a formoterol szabad kombinációjának hatásával, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Mindegyik kezelési karban egy rövid hatású β2 adrenoceptor agonistát alkalmaztak, szükség szerint. Semmi jele nem volt az asthma-ellenes hatás időbeli gyengülésének. Két 12 hetes gyermekgyógyászati vizsgálatban 265, 6-11 éves gyermeket kezeltek a budezonid/formoterol fenntartó adagjával (2 inhaláció naponta kétszer, 80 mikrogramm/4,5 mikrogramm/inhaláció), és egy szükség szerint alkalmazott rövid hatású β2 adrenoceptor agonistával. A tüdőfunkció mindkét vizsgálat során javult és az önmagában alkalmazott megfelelő dózisú budezonidhoz viszonyítva a kezelést jól tolerálták (lásd a 4.2 pont). Az asthma budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezelése 6-12 hónapon át összesen 12 076 asthmás beteget vontak be 5 kettős vak klinikai vizsgálatba (ebből 4447-et a budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezeléshez randomizáltak). A betegeknek az inhalációs glükokortikoszteroidok használata ellenére tünetekkel kellett rendelkezniük. A budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezelés minden összehasonlításban a súlyos exacerbációk statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős csökkenését eredményezte mind az 5 vizsgálatban. Ez magába foglalta a nagyobb fenntartó adagban alkalmazott budezonid/formoterol kombináció rohamoldóként alkalmazott terbutalinnal (735-ös vizsgálat) és a változatlan fenntartó adagban alkalmazott budezonid/formoterol rohamoldóként alkalmazott terbutalinnal történő összehasonlítását (734-es vizsgálat) (lásd 2. táblázat). A 735-ös vizsgálatban a tüdőfunkció, a tünetek kontrollja és a rohamoldó használata az összes kezelési csoportban hasonló volt. A 734-es vizsgálatban mindkét összehasonlító kezeléshez képest csökkentek a tünetek, illetve a rohamoldó használata, valamint javult a tüdőfunkció. Az 5 vizsgálatban összesen résztvevő, budezonid/formoterol kombinációval történő fenntartó és rohamoldó kezelésben részesülő betegek átlagban a kezelési napok 57%-ában nem alkalmaztak rohamoldó inhalációkat. Semmi jele nem volt a tolerancia időbeli kialakulásának.

2. táblázat: A klinikai vizsgálatok során tapasztalt súlyos exacerbációk áttekintése

a

A vizsgálat Kezelési csoportok n Súlyos exacerbációk

száma Esemé Események/

Időtartam nyek betegév

b

735-ös 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát 1103 125 0,23

vizsgálat naponta kétszer + szükség szerint

6 hónap 320/9 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát 1099 173 0,32

naponta kétszer + 0,4 mg terbutalin szükség szerint 2 x 25/125 µg szalmeterol/flutikazon naponta kétszer + 1119 208 0,38 0,4 mg terbutalin szükség szerint b

734-es 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát 1107 194 0,19

vizsgálat naponta kétszer + szükség szerint

12 hónap 160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát 1137 296 0,29

naponta kétszer + 4,5 µg formoterol szükség szerint

160/4,5 µg budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát 1138 377 0,37

naponta kétszer + 0,4 mg terbutalin szükség szerint a Kórházi ápolás/sürgősségi kezelés vagy orális szteroidokkal történő kezelés b Az exacerbációk arányának csökkenése statisztikailag szignifikáns (p érték <0,01) mindkét összehasonlítás esetében Akut asthmás tünetekkel orvoshoz forduló betegekkel végzett 2 másik vizsgálat során a budezonid/formoterol a szalbutamolhoz és formoterolhoz hasonlóan gyorsan és hatásosan enyhítette a hörgőszűkületet. COPD Két 12 hónapos vizsgálat során értékelték a súlyos COPD-ben szenvedő betegek tüdőfunkciójára és az exacerbációik (a meghatározás szerint orális szteroidokkal történő kezelések és/vagy antibiotikumos kezelések és/vagy kórházi ápolások) gyakoriságára gyakorolt hatást. A vizsgálatba való bevonáskor az átlagos FEV1 a várható normálérték 36%-a volt. Az exacerbációk átlagos évenkénti száma jelentősen lecsökkent a budezonid/formoterol kezelésnek köszönhetően, az önmagában alkalmazott formoterollal vagy placebóval összehasonlítva (az átlagos arány 1,4 a placebo/formoterol csoportban tapasztalt 1,8- 1,9-hez képest). A 12 hónap alatt az orális kortikoszteroid kezeléssel töltött napok átlagos betegenkénti száma kis mértékben csökkent a budezonid/formoterol csoportban (7-8 nap/beteg/év a placebo, illetve formoterol csoportban tapasztalt 11-12, illetve 9-12 naphoz viszonyítva). A tüdőfunkció paramétereiben, mint például a FEV1-ben bekövetkező változások szempontjából a budezonid/formoterol nem volt jobb az önmagában alkalmazott formoterol kezeléssel szemben. Belégzési csúcsáramlási sebesség a Digihaler eszközön keresztül Egy asthmában szenvedő (6-17 éves) gyermekekkel és serdülőkkel, asthmában szenvedő (18-45 éves) felnőttekkel, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő (>50 éves) felnőttekkel és (18- 45 éves) egészséges önkéntesekkel végzett, randomizált, nyílt, placebo vizsgálatban értékelték a (placebót tartalmazó) inhalációs eszközből, illetve egy (placebót tartalmazó) már forgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalációs eszközből történő belélegzés esetén a belégzési csúcsáramlási sebességét (peak inspiratory flow rate, PIFR) és más kapcsolódó légzési paramétereit. A szárazpor-inhalációs technika alkalmazásához nyújtott kiterjedt oktatás hatását is értékelték az inhalálási sebesség és térfogat szempontjából ezeknél a vizsgálati csoportoknál. A vizsgálatból származó adatok azt jelezték, hogy függetlenül az életkortól és az alapbetegség súlyosságától, a gyermekek, serdülők és a felnőttek, valamint a COPD-ben szenvedő betegek az eszközön keresztül olyan belégzési áramlási sebességeket voltak képesek elérni, amelyek hasonlóak voltak a forgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalációs eszközön keresztül elért értékekhez (lásd a 4.2 pont). Az asthmában vagy COPD-ben szenvedő betegek által elért átlagos PIFR értékek 60 l/perc felett voltak, amely áramlási sebesség mellett a két vizsgált eszköz hasonló mennyiségben volt képes a hatóanyagot a tüdőbe juttatni. A PIFR érték nagyon kevés beteg esetében nem érte el a 40 l/percet; 40 l/percnél alacsonyabb PIFR értékek esetében nem volt kimutatható életkor vagy betegség súlyossága szerinti halmozódás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A budezonid és formoterol fix dózisú kombinációja, valamint a megfelelő különálló készítmények biológiailag egyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozíciójának tekintetében. Ennek ellenére a kortizol-szuppresszió kismértékű fokozódása volt megfigyelhető a fix dózisú kombináció alkalmazását követően a különálló készítményekkel összehasonlítva. A különbség nem minősül mérvadónak a klinikai biztonságosság szempontjából. A budezonid és formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra vonatkozóan nem találtak bizonyítékot. Az egyes hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei összevethetőek voltak a budezonid és formoterol különálló készítményekként, illetve fix dózisú kombinációban történő alkalmazását követően. A budezonid esetében a görbe alatti terület (area under curve, AUC) kissé magasabb, a felszívódási sebesség gyorsabb és a maximális plazmakoncentráció magasabb volt a fix kombináció alkalmazását követően. A formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció alkalmazását követően. Az inhalációs budezonid gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentráció már az inhalációt követő 30 percen belül megvalósul. A vizsgálatok során a budezonid tüdőbe való átlagos lerakódása a porinhalátoron keresztül történő inhalációját követően 32- 44% között változott leadott adagonként. A leadott adag szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 49%. Azonos adagban történő alkalmazás esetén a 6-16 éves gyermekek esetében a tüdőbe való lerakódás ugyancsak a felnőttek körében megállapított tartományba esett (lásd a 4.2 pont). Az ebből adódó plazmakoncentrációkat nem határozták meg. Az inhalációs formoterol gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentráció már az inhalációt követő 10 percen belül megvalósul. A vizsgálatok során a formoterol tüdőbe való átlagos lerakódása a porinhalátoron keresztül történő inhalációját követően 28-49% között változott leadott adagonként. A leadott adag szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 61%. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés a formoterol esetében körülbelül 50%-os, míg a budezonid esetében 90%-os. Az eloszlási térfogat körülbelül 4 l/kg a formoterol esetében és 3 l/kg a budezonid esetében. A formoterol konjugációs reakciók útján inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilezett metabolitok képződnek, de ezeket főleg inaktivált konjugátumoknak tartják). A budezonid nagymértékű (körülbelül 90%-os) biotranszformáción megy át a májon történő első áthaladás során és alacsony glükokortikoszteroid aktivitású metabolitokká alakul. A fő metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása kevesebb mint 1%-a a budezonidénak. Nincsenek a formoterol és budezonid közötti bármilyen metabolikus interakcióra vagy kiszorításos kölcsönhatásra utaló jelek. Elimináció Egy formoterol adag legnagyobb részét a májanyagcsere bontja le, amit a vesén keresztül történő elimináció követ. Inhalációt követően a leadott formoterol adag 8-13%-a metabolizálatlan formában választódik ki a vizeletbe. A formoterol magas szisztémás clearance-szel rendelkezik (körülbelül 1,4 l/perc), és a végső eliminációs felezési ideje átlagban 17 óra. A budezonid az elsősorban a CYP3A4 enzim által katalizált metabolizmuson keresztül ürül. A budezonid metabolitjai változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizeletbe. A vizeletben mindössze elhanyagolható mennyiségű változatlan budezonid volt kimutatható. A budezonid magas szisztémás clearance-szel rendelkezik (körülbelül 1,2 l/perc) és a plazma eliminációs felezési ideje intravénás adagolást követően átlagban 4 óra.

Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A budezonid, illetve formoterol farmakokinetikája gyermekeknél vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem ismert. A budezonid és formoterol expozíciója májbetegségben szenvedő betegeknél megnövekedhet. A GoResp Digihaler farmakokinetikai profilja Az aktív szenes blokkolással vagy anélkül végzett farmakokinetikai vizsgálatok során a GoResp Digihaler-t egy ugyanazon hatóanyagokat, a budezonidot és formoterolt tartalmazó alternatív, engedélyezett fix dózisú kombinációt tartalmazó inhalációs termékkel összehasonlítva értékelték, és mind a szisztémás expozíció (biztonságosság), mind a tüdőben való lerakódás (hatásosság) tekintetében egyenértékűnek bizonyult. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A budezoniddal és formoterollal, kombinációban vagy külön-külön végzett állatkísérletek során megfigyelt toxicitás a fokozott farmakológiai aktivitásnak tulajdonítható hatás volt. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a kortikoszteroidokról, mint például a budezonidról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket okoznak (szájpadhasadék, a csontváz rendellenességei). Azonban ezek az állatkísérletes eredmények az emberre nézve nem tűnnek relevánsnak az ajánlott adagok alkalmazása mellett. A formoterollal állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok a hím patkányoknál magas szisztémás expozíció esetében valamelyest csökkent termékenységet, a klinikai alkalmazás során elért szisztémás expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozíciók esetén pedig implantációs veszteségeket, valamint rövidebb korai posztnatális túlélést és alacsonyabb születési súlyt mutattak ki. Azonban ezek az állatkísérletes eredmények az emberre nézve nem tűnnek relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát (tejfehérjéket tartalmazhat).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év A fóliacsomagolás felbontása után: 6 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fóliacsomagolás eltávolítását követően a szájrész védőkupakját tartsa zárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az inhalátor fehér színű, a felső részében beépített elektronikával és áttetsző borvörös szájfeltét védőkupakkal. Az inhalátor gyógyszerrel/nyálkahártyával érintkező részei akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), polietilénből (PE) és polipropilénből (PP) készültek. Mindegyik, fóliába csomagolt inhalátor 180 adagot tartalmaz. 1, 2 vagy 3 inhalátort tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1403/001 EU/1/19/1403/002 EU/1/19/1403/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

GoResp Digihaler 320 mikrogramm/9 mikrogramm inhalációs por

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

320 mikrogramm budezonidot és 9 mikrogramm formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmaz leadott adagonként (a szájrészt elhagyó adag). Ez egyenértékű egy pontosan kimért 400 mikrogrammos budezonid és 12 mikrogrammos formoterol-fumarát-dihidrát adaggal. Ismert hatású segédanyag Minden adag körülbelül 10 milligramm laktózt tartalmaz (monohidrát formában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Inhalációs por Fehér por.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A GoResp Digihaler kizárólag 18 éves és annál idősebb felnőttek számára javallott. Asthma A GoResp Digihaler az asthma rendszeres kezelésében javallott, ha a kombinált kezelés (inhalációs kortikoszteroid és hosszú hatású β2 adrenoceptor agonista) alkalmazása indokolt:

• inhalációs kortikoszteroidokkal és „szükség szerint” alkalmazott inhalációs rövid hatású

β2 adrenoceptor agonistákkal nem megfelelően kontrollált betegeknél. vagy

• inhalációs kortikoszteroidokkal és hosszú hatású β2 adrenoceptor agonistákkal már megfelelően

kontrollált betegeknél. Krónikus obstruktív tüdőbetegség, COPD) Olyan, COPD-ben szenvedő betegek tüneti kezelése, akiknek az 1 másodpercre eső forszírozott kilégzési volumene (FEV1) a várható (bronchodilatátor utáni) normálérték <70%-a, a kórtörténetükben ismétlődő exacerbációk szerepelnek, és akiknek a hosszú hatású hörgőtágítókkal történő rendszeres kezelés ellenére is jelentős tüneteik vannak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Asthma Ezt a gyógyszert nem az asthma kezdeti kezelésére szánták.

A budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát nem megfelelő kezelés enyhe asthmában szenvedő felnőtt betegeknél. A gyógyszer adagolása személyre szabott, és azt a betegség súlyosságához kell igazítani. Ezt nem csak a kombinált gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor, hanem a fenntartó adag beállításakor is figyelembe kell venni. Ha egy betegnek a kombinációs inhalátorban rendelkezésre álló adagoktól eltérő adagú kombinációra van szüksége, akkor számára külön inhalátorban kell felírni a megfelelő β2 adrenoceptor agonista és/vagy kortikoszteroid adagot. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a budezonid/formoterolfumarát-dihidrát adagjának fokozatos csökkentése. Az orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a gyógyszer adagja optimális maradjon. Az adagot arra a legkisebb adagra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amikor indokolttá válik a dózisnak a GoResp Digihaler esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát kombinációra kell váltani, amely kisebb adagban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. Amint a lehető legkisebb adaggal sikerül fenntartani a tünetek hosszú távú kontrollját, a következő lépésben önmagában is kipróbálható egy inhalációs kortikoszteroid. A bevett gyakorlat szerint, amikor a tünetek kontrollja egy kisebb hatáserősségű készítménnyel napi kétszeri adagolás mellett megvalósítható, a kisebb hatásos adagra történő csökkentés a napi egyszeri adagolást is magában foglalhatja, ha az orvos véleménye szerint az önmagában alkalmazott kortikoszteroid kezelés helyett egy hosszú hatású hörgőtágítóra is szükség lenne a kontroll fenntartásához. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál a külön, gyors hatású hörgőtágító inhalátorukat, rohamoldóként való felhasználásra. Az ajánlott dózis felnőtteknek (18 évesek és idősebbek) 1 inhaláció naponta kétszer. Egyes betegek esetében szükség lehet napi kétszeri, legfeljebb 2 inhalációra. Egy külön, gyors hatású hörgőtágító egyre gyakoribb használata az alapbetegség rosszabbodását jelzi, és az asthma kezelésének újraértékelését indokolja. A GoResp Digihaler 320 mikrogramm/9 mikrogramm kizárólag fenntartó kezelésként alkalmazható. A fenntartó és rohamoldó kezelési rendhez a GoResp Digihaler alacsonyabb hatáserősségű formája áll rendelkezésre. COPD Az ajánlott adag felnőtteknek (18 évesek és idősebbek): 1 inhaláció naponta kétszer. Különleges betegcsoportok Idősek Az idős betegek esetében dózismódosítás nem szükséges. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazására vonatkozóan. Nem valószínű azonban, hogy a vesekárosodás hatással van a budezonid és a formoterol farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont.) Májkárosodás

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazására vonatkozóan. Mivel a budezonid és a formoterol elsősorban májmetabolizmus útján ürül, a súlyos májcirrhosisban szenvedő betegeknél magasabb expozíció várható. A májkárosodásban szenvedő betegeket ezért szorosan monitorozni kell (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát 12 éves és fiatalabb gyermekek, illetve 13-17 éves serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg elérhető adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontokban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Ennek a gyógyszerkészítménynek gyermekeknél és 18 éves kor alatti serdülőknél való alkalmazása nem javasolt. Az alkalmazás módja Kizárólag inhalációs alkalmazásra. A Digihaler egy belégzéssel működtetett, áramlásvezérelt, beépített elektronikával ellátott inhalátor. A hatóanyagokat akkor juttatja a légutakba, amikor a beteg a szájrészen keresztül belégzést végez. Az integrált elektronika nem befolyásolja az inhalátor kimérő vagy adagoló funkcióját. A középsúlyos és súlyos asthmában szenvedő betegekről bebizonyították, hogy belégzéskor képesek elegendő áramlási sebességet létrehozni ahhoz, hogy a készülék leadhassa a terápiás adagot (lásd 5.1 pont). A hatékony kezelés elérésének érdekében a gyógyszer helyes használata szükséges. Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy figyelmesen olvassák el a betegtájékoztatót, és kövessék a tájékoztatóban részletezett használati utasítást. A GoResp Digihaler használata három lépésből áll: „Kinyitás”, „Belélegzés” és „Bezárás”. Ezeket az alábbiakban ismertetjük. „Kinyitás”: Fogja meg a Digihaler-t úgy, hogy a szájrész védőkupakja lefele nézzen, és nyissa ki a szájrész fedőrészét. Ehhez hajtsa le azt, amíg teljesen ki nem nyílik, és egy kattanó hangot nem hall. „Belélegzés”: Helyezze a szájrészt a fogai közé, az ajkaival zárja körül a szájrészt, ne harapjon rá az inhalátor szájrészére. Lélegezzen be erőteljesen és mélyen a szájrészen keresztül. Vegye ki a Digihaler-t a szájából és tartsa vissza a lélegzetét 10 másodpercig, vagy annyi ideig, ameddig az Önnek még kényelmes. „Bezárás”: Lélegezzen ki nyugodtan és zárja le a szájrész védőkupakját. Fontos felhívni a betegek figyelmét arra, hogy az inhalációt követően zárják vissza a szájrész védőkupakját. Ugyanakkor arra is fontos felhívni a betegek figyelmét, hogy használat előtt ne rázzák fel az inhalátort, és ne az inhalátoron keresztül lélegezzenek ki, illetve ne zárják el a légáramlást biztosító nyílásokat, miközben a „Belélegzés” lépésre készülnek. A betegek figyelmét arra is fel kell hívni, hogy az inhalációt követően öblítsék ki a szájukat vízzel (lásd 4.4 pont). A laktóz segédanyag miatt a beteg egy bizonyos ízt érezhet a gyógyszer használatakor. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az inhalátort nem szabad vízbe tenni.

Tájékoztatás a Digihaler App-ot használó betegeknek A Digihaler összekapcsolható a Digihaler App alkalmazással az inhalátor tetején található gyors válasz kód (QR-kód) beszkennelése után. A Digihaler App alkalmazás lehetővé teszi a betegek számára, hogy áttekintsék és figyelemmel kísérjék az inhalátor használati adatait, és kezelési emlékeztetőket állítsanak be. Az inhalátort nem szükséges csatlakoztatni a Digihaler App alkalmazáshoz ahhoz, hogy a gyógyszert beadják a betegnek. Az inhalátor beépített elektronikája és az alkalmazás nem vezérli vagy befolyásolja a gyógyszer beadását. Az alkalmazás nem helyettesíti az orvos vagy egészségügyi szakember tanácsát. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy ne módosítsák az előírt kezelést az alkalmazásból származó információk alapján, hanem mindig konzultáljanak orvosukkal vagy egészségügyi szakemberrel. A digitális inhalátor és az alkalmazás együttes használatáról részletes utasítások az alkalmazásban található használati utasításban (HU) olvashatók.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagá(ai)val vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Adagolási tanácsok Az orvosnak/egészségügyi szolgáltatónak rendszeresen újra kell értékelnie a betegek állapotát, hogy a GoResp Digihaler dózisa optimális maradjon. A dózist arra a legkisebb dózisra kell csökkenteni, amellyel még fenntartható a tünetek hatékony kontrollja. Amint sikerült az asthma tüneteit kontrollálni, fontolóra vehető a kezelés adagjának fokozatos csökkentése. Amikor indokolttá válik a dózisnak a GoResp Digihaler esetében rendelkezésre álló hatáserősségnél kisebbre való csökkentése, egy alternatív fix dózisú budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát kombinációra kell váltani, amely kisebb dózisban tartalmazza az inhalált kortikoszteroidot. Fontos a betegek rendszeres ellenőrzése a kezelés leálítása során. A betegeket figyelmeztetni kell arra, hogy mindig tartsák maguknál rohamoldó inhalátorukat. A kezelés megszakításakor az adag fokozatos csökkentése ajánlott, a kezelés nem szakítható meg hirtelen. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy a gyógyszer fenntartó adagját az előírt módon alkalmazzák, még akkor is, ha éppen tünetmentesek. A gyógyszer profilaktikus, például testedzés előtti használatát még nem vizsgálták. A GoResp Digihaler rohamoldó inhalációit kizárólag tünetek fennállása esetén kell alkalmazni, és nem rendszeresen, profilaktikus használattal, például testedzés előtt. A betegség rosszabbodása Ez a gyógyszer nem alkalmazható az asztma akut tüneteinek kezelésére, ezekre ugyanis gyors hatású és rövid hatástartamú hörgőtágítót kell alkalmazni. A betegeknél nem szabad elkezdeni az e gyógyszerrel történő kezelést a betegség exacerbációja alatt, vagy akkor, ha állapotuk jelentősen rosszabbodik vagy asthmájuk akutan súlyosbodik.

A kezelés közben is felléphetnek asthmával kapcsolatos súlyos mellékhatások és exacerbációk (lásd 4.8 pont). A betegeket meg kell kérni arra, hogy ha nem sikerül elérni az asthmás tünetek kontrollját, vagy a tünetek rosszabbodnának a gyógyszerrel történő kezelés elkezdését követően, folytassák a kezelést, de forduljanak orvoshoz. Amennyiben a betegek hatástalannak találják a kezelést, vagy túllépik a legnagyobb ajánlott adagot, orvosi segítséget kell kérni (lásd 4.2 pont). Az asthma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) kontrolljának hirtelen vagy fokozatos romlása akár életveszélyes is lehet, és a beteget azonnali orvosi vizsgálatnak kell alávetni. Ilyen esetben fontolóra kell venni a kortikoszteroidokkal történő fokozott kezelés szükségességét, például egy orális kortikoszteroidokkal végzett kezelést vagy antibiotikumos kezelést, ha fertőzés áll fenn. Szisztémás hatások Bármilyen inhalációs kortikoszteroidnak lehetnek szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt, nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő inhalációs kezelés esetén, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, a növekedés retardációja gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma, valamint egy sor pszichológiai és magatartásbeli hatás, mint például a pszichomotoros hiperaktivitás, alvászavarok, szorongás, depresszió vagy agresszió (különösen gyermekeknél) (lásd 4.8 pont). Látászavar A kortikoszteroidok szisztémás és helyi alkalmazásával kapcsolatosan látászavarról számoltak be (lásd 4.8 pont). Amennyiben a beteg olyan tünetekkel jelentkezik, mint például a homályos látás vagy egyéb látászavarok, fontolóra kell venni a beteg szemész szakorvoshoz történő utalását a lehetséges okok kivizsgálása céljából, amelyek között szerepelhet a cataracta, a glaucoma vagy olyan ritka betegségek, mint a centrális serosus chorioretinopathia (CSCR), amelyeket a szisztémás és helyi kortikoszteroid alkalmazása után jelentettek. Ezért fontos, hogy a beteg állapotát rendszeresen ellenőrizzék, és az inhalációs kortikoszteroid adagját az asztma megfelelő kontrollját biztosító legalacsonyabb dózisra állítsák be. A csontsűrűségre gyakorolt hatások A csontsűrűségre gyakorolt lehetséges hatásokat figyelembe kell venni, különösen azoknál a betegeknél, akik hosszú ideig nagy adagban részesülnek, és az osteoporosis egyéb kockázati tényezői is fennállnak náluk (lásd 4.8 pont). Az inhalációs budezoniddal felnőtteknél napi 800 mikrogramm (pontosan kimért adag) adagolásban végzett hosszú távú vizsgálatok nem mutattak ki semmilyen, a csont ásványianyag-sűrűségére gyakorolt jelentős hatást. Nem állnak rendelkezésre adatok a budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombináció nagyobb adagokban történő használatának hatásáról. Mellékvese-funkció A kiegészítő szisztémás szteroidokkal vagy inhalációs budezoniddal végzett kezelést nem szabad hirtelen megszakítani. A nagy adagban, különösen az ajánlottnál nagyobb adagban alkalmazott inhalációs kortikoszteroidokkal végzett elhúzódó kezelés szintén okozhat klinikailag jelentős mellékvese-szuppressziót (lásd 4.8 pont). Ezért a szervezetet érő stresszkor, például súlyos fertőzések vagy elektív műtétek esetén mérlegelendő a kiegészítő szisztémás kortikoszteroid védelem alkalmazása. A szteroidok adagjának gyors csökkentése akut mellékvese-krízist válthat ki. Az akut mellékvese-krízisben fellépő tünetek és jelek valamelyest bizonytalanok lehetnek, de többek között

előfordulhat étvágytalanság, hasfájás, fogyás, fáradtság, fejfájás, hányinger, hányás, csökkent tudatállapot, görcsök, hypotensio és hipoglikémia. Paradox hörgőgörcs Alkalmazás után paradox hörgőgörcs léphet fel, amely azonnal erősödő sípoló légzéssel és légszomjjal jár. Ha a betegnél paradox hörgőgörcs lép fel, az ezen gyógyszerrel történő kezelést azonnal meg kell szakítani, a beteg állapotát újra kell értékelni és szükség esetén egy alternatív kezelést kell elkezdeni. A paradox hörgőgörcs jól reagál gyors hatású inhalációs hörgőtágítóra, és azonnali ellátást igénylő állapot (lásd 4.8 pont). Orális kezelésről való áttérés Ha bármilyen okból feltételezhető, hogy egy előzetes szisztémás szteroidkezelés károsította a mellékvese-funkciót, óvatosan kell eljárni a betegek budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációs kezelésre való átállításakor. Az inhalációs budezonid kezelésből származó előnyök normál körülmények között minimálisra csökkentenék az orális szteroidok iránti igényt, de az orális szteroidokkal történő kezelésről áttérő betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese hormontermelő képességének károsodása. Az orális szteroid kezelés abbahagyása után még jelentős ideig eltarthat a felépülés, így az orális szteroidfüggő, inhalációs budezonidra átállított betegeket még hosszú ideig fenyegetheti a mellékvese-funkció károsodása. Ilyen körülmények között a hipotalamusz-hipofízis-mellékvesekéreg (hypothalamic-pituitary-adrenocortical, HPA) tengely funkcióját rendszeresen monitorozni kell. Az orális kezelésről budezonid/formoterol-fumarát fix dózisú kombinációval végzett kezelésre való áttérés során általánosságban alacsonyabb szisztémás szteroid hatás tapasztalható, amely allergiás vagy ízületi tünetek, például rhinitis, ekcéma vagy izom- és ízületi fájdalom jelentkezését eredményezheti. Ezen állapotok kezelésére specifikus terápiát kell indítani. Általánosságban az elégtelen glükokortikoszteroid hatás gyanítható abban a ritka esetben, ha olyan tünetek jelentkeznek, mint a fáradtság, fejfájás, hányinger és hányás. Ilyen esetekben néha szükség lehet az orális glükokortikoszteroidok adagjának átmeneti emelésére. Szájüregi fertőzések A hatóanyag (budezonid) lerakódása miatt Candida-fertőzés alakul ki a szájüregben és a garatban. A szájüregi és garatcandidiasis kockázatának minimálisra csökkentése érdekében a beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy az adag inhalációját követően öblítse ki a száját vízzel. Ha a szájüregi és garatgombásodás bekövetkezne, a betegeknek ekkor is ki kell öblíteniük a szájukat vízzel a szükség szerint alkalmazott inhalációk után. A szájüregi és garatcandidiasis rendszerint reagál a helyi gombaellenes kezelésre anélkül, hogy az inhalációs kortikoszteroid-kezelés abbahagyására szükség lenne (lásd 4.2 és 4.8 pont). COPD-s betegek A GoResp Digihaler-rel nem állnak rendelkezésre klinikai vizsgálati adatok olyan COPD-s betegekkel, akiknek a bronchodilatátor előtti FEV1-értéke nagyobb, mint a várható normálérték 50%-a és a bronchodilatátor utáni FEV1-értéke kisebb, mint a várható normálérték 70%-a (lásd 5.1 pont). Pneumonia Az inhalációs kortikoszteroid kezelésben részesülő COPD-s betegeknél a pneumonia incidenciájának növekedését figyelték meg, beleértve a kórházi kezelést igénylő eseteket is (lásd 4.8 pont). Néhány bizonyíték a pneumonia megnövekedett kockázatára utal nagyobb szteroid adagokat alkalmazó betegeknél, de ezt nem támasztotta alá egyértelműen az összes vizsgálat.

Nincsen egyértelmű klinikai bizonyíték arra, hogy az inhalációs kortikoszteroidokat tartalmazó gyógyszerek között különbség van a pneumonia kockázatának mértékében. Az orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a pneumonia lehetséges kialakulását COPD-s betegeknél, mert az ilyen fertőzések klinikai tüneteit a COPD exacerbatiói elfedhetik. A pneumonia kockázati tényezői COPD-s betegeknél a dohányzás, előrehaladott kor, alacsony testtömegindex (BMI) és súlyos COPD. Gyógyszerkölcsönhatások Az itrakonazollal, ritonavirrel vagy egyéb erős CYP3A4-gátlóval történő egyidejű kezelést kerülni kell (lásd 4.5 pont). Ha ez nem lehetséges, akkor az egymással kölcsönhatásba lépő gyógyszerek alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie. Az erős CYP3A4-gátlókat használó betegeknél a budezonid/formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja nem ajánlott. Figyelmeztetés a különleges betegségekre vonatkozóan A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációját körültekintően kell alkalmazni a thyreotoxicosisban, phaeochromocytomában, diabetes mellitusban, kezeletlen hypokalaemiában, hipertrófiás obstruktív cardiomyopathiában, idiopathiás subvalvularis aorta stenosisban, súlyos hipertóniában, aneurysmában vagy más súlyos cardiovascularis rendellenességben, például ischaemiás szívbetegségben, tachyarrhythmiában vagy súlyos szívelégtelenségben szenvedő betegeknél. A QTc-intervallum megnyúlásban szenvedő betegek kezelésekor óvatosan kell eljárni. A formoterol önmagában is a QTc-intervallum megnyúlását okozhatja (lásd 4.8 pont). Aktív vagy lappangó pulmonalis tuberculosisban, a légutak gombás vagy vírusos fertőzéseiben szenvedő betegeknél újra kell értékelni az inhalációs kortikoszteroidok szükségességét, illetve azok adagját. Cukorbetegeknél megfontolandó a kiegészítő vércukor-ellenőrzések bevezetése. β2 adrenoceptor agonisták A nagy adagban alkalmazott β2 adrenoceptor agonisták potenciálisan súlyos hypokalaemiát okozhatnak. A β2 adrenoceptor agonistákkal, illetve hypokalaemiát okozó vagy a hypokalaemiás hatást felerősítő gyógyszerekkel, például xantin-származékokkal, szteroidokkal és vízhajtókkal történő egyidejű kezelés tovább fokozhatja a β2 adrenoceptor agonista lehetséges káliumszint-csökkentő hatását (lásd 4.5 pont). A β2 adrenoceptor agonistákkal történő kezelés az inzulin, szabad zsírsavak, glicerin és ketontestek vérszintjének emelkedéséhez vezethet. Különös óvatosság ajánlott a rohamoldó hörgőtágítók változó használata mellett instabil asthma, illetve súlyos akut asthma esetén, amikor a hypoxia fokozhatja a járulékos hypokalaemia kockázatát, továbbá egyéb olyan betegségekben, amikor megnő a hypokalaemia valószínűsége. Ilyen körülmények között javasolt a szérumkáliumszint monitorozása. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakokinetikai interakciók Az erős CYP3A4-gátlók (például ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, pozakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon és a HIV-proteáz-gátlók) valószínűleg jelentősen megnövelik a budezonid plazmaszintjét, így egyidejű alkalmazásuk elkerülendő. Ha ez nem lehetséges, akkor a gátló szer és a budezonid alkalmazása között eltelt időnek a lehető leghosszabbnak kell lennie (lásd 4.4 pont). A napi egyszeri 200 mg-os adagban alkalmazott erős CYP3A4-gátló ketokonazol az egyidejűleg szájon át (egyszeri 3 mg-os adagban) alkalmazott budezonid plazmaszintjét átlagosan hatszorosára növelte. Amikor a ketokonazolt 12 órával a budezonid után alkalmazták, annak koncentrációja átlagosan csak háromszorosára növekedett, ami azt mutatja, hogy az alkalmazási időpontok szétválasztása segíthet fékezni a plazmaszintek növekedését. A nagy dózisú inhalációs budezoniddal kapcsolatosan az erre az interakcióra vonatkozóan rendelkezésre álló korlátozott adatok azt mutatják, hogy a plazmaszintek jelentős (átlagosan négyszeres) növekedése következhet be, ha a napi egyszeri 200 mg-os adagban alkalmazott itrakonazolt (egyszeri 1000 mikrogramm adagú) inhalációs budezoniddal egyidejűleg alkalmazzák. Az egyidejű kezelés CYP3A inhibitorokkal, beleértve a kobicisztát-tartalmú készítményeket, várhatóan fokozza a szisztémás mellékhatások kockázatát. Kerülni kell ezt a kombinációt, kivéve, ha az előnyös hatás meghaladja a szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások fokozott kockázatát. Ebben az esetben a betegeket monitorozni kell, hogy nem alakulnak-e ki szisztémás kortikoszteroid-mellékhatások. Farmakodinámiás interakciók A β-adrenerg blokkolók gyengíthetik vagy gátolhatják a formoterol hatását. A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja ezért kényszerítő okok hiányában β-adrenerg blokkolókkal együtt nem adható (a szemcseppeket is beleértve). A kinidinnel, dizopiramiddal, prokainamiddal, fenotiazinokkal, antihisztaminokkal (terfenadin) és triciklusos antidepresszánsokkal történő egyidejű kezelés a QTc-intervallum megnyúlásához vezethet, és megnövelheti a kamrai arrhythmiák kockázatát. Ezen kívül az L-dopa, L-tiroxin, oxitocin és alkohol ronthatják a szív β2-szimpatomimetikumok iránti toleranciáját. A monoamin-oxidáz-gátlókkal történő egyidejű kezelés, a hasonló tulajdonságú gyógyszereket, például a furazolidont és prokarbazint is beleértve, hipertenzív reakciókat válthat ki. A halogénezett szénhidrogénekkel végzett egyidejű anesztéziában részesülő betegek esetében magasabb az arrhythmiák kockázata. Az egyéb β-adrenerg gyógyszerek és antikolinerg gyógyszerek egyidejű alkalmazásának esetlegesen additív hörgőtágító hatása lehet. A digitálisz glikozidokkal kezelt betegeknél a hypokalaemia megnövelheti az arrhythmiákra való hajlamot. A β2-agonista-kezelés hypokalaemiát okozhat, és ezt a hatást potencírozhatja a xantinszármazékokkal, kortikoszteroidokkal és diuretikumokkal végzett egyidejű kezelés (lásd 4.4 pont). A budezonid és formoterol, és az asthma kezelésében használt egyéb gyógyszerek között nem figyeltek meg kölcsönhatást.

Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának, vagy formoterollal és budezoniddal történő egyidejű kezelésnek kitett terhességekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. A patkányokkal végzett embrionális és magzati fejlődési vizsgálatokból származó adatok alapján nem volt bizonyítható a kombináció semmilyen további hatása. A formoterol terhes nők körében történő alkalmazásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az állatkísérletek során végzett reprodukciós vizsgálatokban a formoterol nagyon magas szisztémás expozíciós szinteknél okozott mellékhatásokat (lásd 5.3 pont). A mintegy 2000 kitett terhességből származó adatok nem jeleznek az inhalációs budezonid használatával összefüggő fokozott teratogén kockázatot. Állatkísérletekben kimutatták, hogy a glükokortikoszteroidok fejlődési rendellenességeket okoznak (lásd 5.3 pont). Ez azonban valószínűleg nem releváns az embereknek adott ajánlott adagok esetében. Állatkísérletek során ugyanakkor bebizonyították a túl magas prenatális glükokortikoid szintek szerepét a méhen belüli növekedésbeli visszamaradás, a felnőttkori cardiovascularis betegség és a glükokortikoid-receptorok sűrűsége, a neurotranszmitter turnover és a viselkedés végleges megváltozása fokozott kockázatának kialakulásában, a teratogén dózistartománynál alacsonyabb expozíció mellett. A terhesség során a budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációja kizárólag akkor használható, ha az előnyök meghaladják a lehetséges kockázatokat. Az asthma megfelelő kontrolljának fenntartásához szükséges legalacsonyabb hatékony budezonid adagot kell használni. Szoptatás A budezonid/metabolitjai kiválasztódnak a humán anyatejbe. Ennek ellenére terápiás adagban a kezelt anya tejével táplált újszülöttre/csecsemőre várhatóan nem lesz hatással. Nem ismert, hogy a formoterol/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Patkányoknál kis mennyiségű formoterolt kimutattak az anyatejben. A budezonid és formoterol-fumarát-dihidrát fix dózisú kombinációjának alkalmazása szoptató nőknél kizárólag akkor jöhet szóba, ha a kezelés várható előnye az anyára nézve nagyobb, mint bármely lehetséges kockázat az anyatejjel táplált újszülöttre/csecsemőre nézve. Termékenység Nincsenek adatok a budezonid termékenységre gyakorolt lehetséges hatásáról. Formoterollal folytatott reprodukciós állatkísérletekben hím patkányoknál a fertilitás kismértékű csökkenését mutatták ki, magas szisztémás expozíciók mellett (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Ez a gyógyszer nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalója Mivel ez a gyógyszer budezonidot és formoterolt is tartalmaz, az esetlegesen előforduló mellékhatások mintázata megegyezik az ezen anyagok esetében jelentett mellékhatásokkal. A két vegyület egyidejű alkalmazását követően nem tapasztalták a mellékhatások gyakoriságának növekedését. Főként a β2 adrenoceptor agonistákkal végzett kezelésnek tulajdonítható gyakori mellékhatások a tremor és palpitatio. Főként a kortikoszteroidokkal végzett kezelésnek tulajdonítható gyakori mellékhatások a száj- és garatüregi Candida-fertőzések, a tüdőgyulladás, enyhe torokirritáció, köhögés és a diszfónia, a rekedtséget beleértve. Gyakori mellékhatás a fejfájás, amelyhez hozzájárulhat a budezonid és a formoterol is. A mellékhatások táblázatos felsorolása A budezoniddal és formoterollal összefüggésbe hozott mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint az alábbiakban adjuk meg (lásd 1. táblázat). A gyakoriság meghatározásai a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

1,2 Fertőző betegségek és Gyakori a szájüreg és garat candida-fertőzései , 1,2 parazitafertőzések pneumonia (COPD-s betegeknél) Immunrendszeri Ritka azonnali és késleltetett túlérzékenységi reakciók, betegségek és tünetek például exanthema, urticaria, pruritus, dermatitis, angiooedema és anaphylaxiás reakció 1,2 Endokrin betegségek és Nagyon ritka Cushing-szindróma , 1,2 tünetek mellékvese-szuppresszió , 1,2 növekedési retardáció , 1,2 a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése 1,3 Anyagcsere- és Ritka hypokalaemia táplálkozási betegségek és 1,3 Nagyon ritka hyperglykaemia tünetek 1,2 Pszichiátriai kórképek Nem gyakori agresszió , 1,2 pszichomotoros hiperaktivitás , 1,2 szorongás , 1,2 alvászavarok 1,2 Nagyon ritka depresszió , magatartásbeli változások 1,2 (főként gyermekeknél) Idegrendszeri betegségek Gyakori fejfájás, 3 és tünetek tremor 3 Nem gyakori szédülés 3 Nagyon ritka dysgeusia 1,2 Szembetegségek és Nem gyakori homályos látás 1,2 szemészeti tünetek Nagyon ritka cataracta , 1,2 glaucoma 3 Szívbetegségek és a Gyakori szívdobogásérzés 3 szívvel kapcsolatos Nem gyakori tachycardia tünetek 3 Ritka cardialis arrhythmiák , például pitvarfibrillatio, supraventricularis tachycardia, extrasystolék 3 Nagyon ritka angina pectoris , 1,3 QTc-intervallum megnyúlása

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatás

3 Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka vérnyomásváltozások 2 Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori enyhe irritáció a torokban , 2 és mediastinalis köhögés , 2 betegségek és tünetek dysphonia, beleértve a rekedtséget Ritka bronchospasmus 1 Nagyon ritka paradox bronchospasmus Emésztőrendszeri Nem gyakori hányinger betegségek és tünetek 2 A bőr és a bőr alatti Nem gyakori véraláfutások szövet betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, Nem gyakori izomgörcsök valamint a kötőszövet betegségei és tünetei 1 További információért lásd a 4.4 pontot 2 Főként a budezonidnak tulajdonítható mellékhatás 3 Főként a formoterolnak tulajdonítható mellékhatás Kiválasztott mellékhatások leírása Szisztémás hatások Előfordulhatnak az inhalációs kortikoszteroidok szisztémás hatásai, különösen a hosszú ideig felírt nagy adagok esetén. Ezek a hatások sokkal kisebb valószínűséggel fordulnak elő, mint orális kortikoszteroidok alkalmazásakor. A lehetséges szisztémás hatások közé tartozik a Cushing-szindróma, cushingoid vonások, mellékvese-szuppresszió, növekedési retardáció gyermekeknél és serdülőknél, a csont ásványianyag-sűrűségének csökkenése, cataracta és glaucoma. Előfordulhat a fertőzésekre való fogékonyság és a stresszhelyzetekhez való alkalmazkodás képességének károsodása. A hatások az adagtól, expozíciós időtől, egyidejű és korábbi szteroid expozíciótól és az egyéni érzékenységtől függenek (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A formoterol túladagolása a β2 adrenoceptor agonistákra jellemző hatásokat válthat ki: tremor, fejfájás, palpitatio. Elszigetelt esetekben jelentett tünetek a tachycardia, hyperglykaemia, hypoglykaemia, megnyúlt QTc-intervallum, arrhythmia, hányinger és hányás. Szupportív és tüneti kezelés is indokolt lehet. Az akut bronchiális obstrukcióban szenvedő betegeknél 90 mikrogrammos adag három óra lefolyása alatt történő alkalmazása során nem merültek fel biztonságossági aggályok. A budezonid akut túladagolása várhatóan nem jelent majd klinikai problémát, még kifejezetten nagy adagok esetében sem. Túl nagy adagok krónikus alkalmazása esetén szisztémás glükokortikoszteroid hatások, például hiperkorticizmus és mellékvese-szuppresszió jelentkezhetnek. Ha a gyógyszer formoterol összetevőjének túladagolása miatt a kezelést meg kell szüntetni, fontolóra kell venni egy megfelelő inhalációs kortikoszteroid terápia biztosítását.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Obstruktív légúti betegségekre ható szerek, adrenerg szerek kombinációi kortikoszteroidokkal és egyéb szerekkel, kivéve anticholinerg szerek. ATC kód: R03AK07 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások Ez a gyógyszer formoterolt és budezonidot tartalmaz, amelyek eltérő hatásmechanizmussal rendelkeznek, és additív hatást mutatnak az asthma exacerbációinak csökkentése szempontjából. Budezonid A budezonid egy glükokortikoszteroid, amely belélegezve dózisfüggő gyulladáscsökkentő hatást fejt ki a légutakban, ami a tünetek enyhüléséhez és az asthma exacerbációk számának csökkenéséhez vezet. Az inhalált budezonid mellékhatásai kevésbé súlyosak, mint a szisztémás kortikoszteroidoké. A glükokortikoszteroidok gyulladáscsökkentő hatásáért felelős pontos mechanizmus nem ismert. Formoterol A formoterol egy szelektív β2 adrenoceptor agonista, amely belélegezve a hörgők simaizomzatának gyors és tartós elernyedéséhez vezet a reverzibilis légúti obstrukcióban szenvedő betegeknél. A hörgőtágító hatás dózisfüggő, és a hatás kezdete 1-3 percen belül várható. Egyetlen adag után a hatás időtartama legalább 12 óra. Klinikai hatásosság és biztonságosság Asthma Budezonid/formoterol fenntartó kezelés Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatok során kimutatták, hogy a budezonid formoterollal történő kiegészítése javította az asthma tüneteit és a tüdőfunkciót, illetve csökkentette az exacerbációkat. Két 12 hetes vizsgálatban a budezonid/formoterol tüdőfunkcióra gyakorolt hatása megegyezett a budezonid és a formoterol szabad kombinációjának hatásával, és meghaladta az önmagában alkalmazott budezonid hatását. Mindegyik kezelési karban egy rövid hatású β2 adrenoceptor agonistát alkalmaztak, szükség szerint. Semmi jele nem volt az asthma-ellenes hatás időbeli gyengülésének. Két 12 hetes gyermekgyógyászati vizsgálatban 265, 6-11 éves gyermeket kezeltek a budezonid/formoterol fenntartó adagjával (2 inhaláció naponta kétszer, 80 mikrogramm/4,5 mikrogramm/inhaláció), és egy szükség szerint alkalmazott rövid hatású β2 adrenoceptor agonistával. A tüdőfunkció mindkét vizsgálat során javult és az önmagában alkalmazott megfelelő dózisú budezonidhoz viszonyítva a kezelést jól tolerálták (lásd a 4.2 pont). COPD Két 12 hónapos vizsgálat során értékelték a súlyos COPD-ben szenvedő betegek tüdőfunkciójára és az exacerbációik (a meghatározás szerint orális szteroidokkal történő kezelések és/vagy antibiotikumos kezelések és/vagy kórházi ápolások) gyakoriságára gyakorolt hatást. A vizsgálatba való bevonáskor az átlagos FEV1 a várható normálérték 36%-a volt. Az exacerbációk átlagos évenkénti száma jelentősen lecsökkent a budezonid/formoterol kezelésnek köszönhetően, az önmagában alkalmazott formoterollal vagy placebóval összehasonlítva (az átlagos arány 1,4 a placebo/formoterol csoportban tapasztalt 1,8- 1,9-hez képest). A 12 hónap alatt az orális kortikoszteroid kezeléssel töltött napok átlagos betegenkénti száma kis mértékben csökkent a budezonid/formoterol csoportban (7-8 nap/beteg/év a placebo, illetve formoterol csoportban tapasztalt 11-12, illetve 9-12 naphoz viszonyítva). A tüdőfunkció paramétereiben, mint például a FEV1-ben bekövetkező változások szempontjából a budezonid/formoterol nem volt jobb az önmagában alkalmazott formoterol kezeléssel szemben.

Belégzési csúcsáramlási sebesség a Digihaler eszközön keresztül Egy asthmában szenvedő (6-17 éves) gyermekekkel és serdülőkkel, asthmában szenvedő (18-45 éves) felnőttekkel, krónikus obstruktív tüdőbetegségben (COPD) szenvedő (>50 éves) felnőttekkel és (18- 45 éves) egészséges önkéntesekkel végzett, randomizált, nyílt, placebo vizsgálatban értékelték a (placebót tartalmazó) inhalációs eszközből, illetve egy (placebót tartalmazó) már forgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalációs eszközből történő belélegzés esetén a belégzési csúcsáramlási sebességét (peak inspiratory flow rate, PIFR) és más kapcsolódó légzési paramétereit. A szárazpor-inhalációs technika alkalmazásához nyújtott kiterjedt oktatás hatását is értékelték az inhalálási sebesség és térfogat szempontjából ezeknél a vizsgálati csoportoknál. A vizsgálatból származó adatok azt jelezték, hogy függetlenül az életkortól és az alapbetegség súlyosságától, a gyermekek, serdülők és a felnőttek, valamint a COPD-ben szenvedő betegek az eszközön keresztül olyan belégzési áramlási sebességeket voltak képesek elérni, amelyek hasonlóak voltak a forgalomban lévő többadagos szárazpor-inhalációs eszközön keresztül elért értékekhez (lásd a 4.2 pont). Az asthmában vagy COPD-ben szenvedő betegek által elért átlagos PIFR értékek 60 l/perc felett voltak, amely áramlási sebesség mellett a két vizsgált eszköz hasonló mennyiségben volt képes a hatóanyagot a tüdőbe juttatni. A PIFR érték nagyon kevés beteg esetében nem érte el a 40 l/percet; 40 l/percnél alacsonyabb PIFR értékek esetében nem volt kimutatható életkor vagy betegség súlyossága szerinti halmozódás.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A budezonid és formoterol fix dózisú kombinációja, valamint a megfelelő különálló készítmények biológiailag egyenértékűnek bizonyultak a budezonid, illetve a formoterol szisztémás expozíciójának tekintetében. Ennek ellenére a kortizol-szuppresszió kismértékű fokozódása volt megfigyelhető a fix dózisú kombináció alkalmazását követően a különálló készítményekkel összehasonlítva. A különbség nem minősül mérvadónak a klinikai biztonságosság szempontjából. A budezonid és formoterol közötti farmakokinetikai kölcsönhatásra vonatkozóan nem találtak bizonyítékot. Az egyes hatóanyagok farmakokinetikai paraméterei összevethetőek voltak a budezonid és formoterol különálló készítményekként, illetve fix dózisú kombinációban történő alkalmazását követően. A budezonid esetében a görbe alatti terület (area under curve, AUC) kissé magasabb, a felszívódási sebesség gyorsabb és a maximális plazmakoncentráció magasabb volt a fix kombináció alkalmazását követően. A formoterol esetében a maximális plazmakoncentráció hasonló volt a fix kombináció alkalmazását követően. Az inhalációs budezonid gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentráció már az inhalációt követő 30 percen belül megvalósul. A vizsgálatok során a budezonid tüdőbe való átlagos lerakódása a porinhalátoron keresztül történő inhalációját követően 32- 44% között változott leadott adagonként. A leadott adag szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 49%. Azonos adagban történő alkalmazás esetén a 6-16 éves gyermekek esetében a tüdőbe való lerakódás ugyancsak a felnőttek körében megállapított tartományba esett (lásd a 4.2 pont). Az ebből adódó plazmakoncentrációkat nem határozták meg. Az inhalációs formoterol gyorsan felszívódik és a maximális plazmakoncentráció már az inhalációt követő 10 percen belül megvalósul. A vizsgálatok során a formoterol tüdőbe való átlagos lerakódása a porinhalátoron keresztül történő inhalációját követően 28-49% között változott leadott adagonként. A leadott adag szisztémás biológiai hasznosulása körülbelül 61%. Eloszlás és biotranszformáció A plazmafehérjékhez való kötődés a formoterol esetében körülbelül 50%-os, míg a budezonid esetében 90%-os. Az eloszlási térfogat körülbelül 4 l/kg a formoterol esetében és 3 l/kg a budezonid esetében. A formoterol konjugációs reakciók útján inaktiválódik (aktív O-demetilált és deformilezett metabolitok képződnek, de ezeket főleg inaktivált konjugátumoknak tartják). A budezonid

nagymértékű (körülbelül 90%-os) biotranszformáción megy át a májon történő első áthaladás során és alacsony glükokortikoszteroid aktivitású metabolitokká alakul. A fő metabolitok, a 6-béta-hidroxi-budezonid és a 16-alfa-hidroxi-prednizolon glükokortikoszteroid aktivitása kevesebb mint 1%-a a budezonidénak. Nincsenek a formoterol és budezonid közötti bármilyen metabolikus interakcióra vagy kiszorításos kölcsönhatásra utaló jelek. Elimináció Egy formoterol adag legnagyobb részét a májanyagcsere bontja le, amit a vesén keresztül történő elimináció követ. Inhalációt követően a leadott formoterol adag 8-13%-a metabolizálatlan formában választódik ki a vizeletbe. A formoterol magas szisztémás clearance-szel rendelkezik (körülbelül 1,4 l/perc), és a végső eliminációs felezési ideje átlagban 17 óra. A budezonid az elsősorban a CYP3A4 enzim által katalizált metabolizmuson keresztül ürül. A budezonid metabolitjai változatlanul vagy konjugált formában választódnak ki a vizeletbe. A vizeletben mindössze elhanyagolható mennyiségű változatlan budezonid volt kimutatható. A budezonid magas szisztémás clearance-szel rendelkezik (körülbelül 1,2 l/perc) és a plazma eliminációs felezési ideje intravénás adagolást követően átlagban 4 óra. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) A budezonid, illetve formoterol farmakokinetikája gyermekeknél vagy veseelégtelenségben szenvedő betegeknél nem ismert. A budezonid és formoterol expozíciója májkárosodásban szenvedő betegeknél megnövekedhet. A GoResp Digihaler farmakokinetikai profilja Az aktív szenes blokkolással vagy anélkül végzett farmakokinetikai vizsgálatok során a GoResp Digihaler-t egy ugyanazon hatóanyagokat, a budezonidot és formoterolt tartalmazó alternatív, engedélyezett fix dózisú kombinációt tartalmazó inhalációs termékkel összehasonlítva értékelték, és mind a szisztémás expozíció (biztonságosság), mind a tüdőben való lerakódás (hatásosság) tekintetében egyenértékűnek bizonyult. Linearitás/nem-linearitás A szisztémás expozíció a budezonid és a formoterol esetében is egyenesen arányos az alkalmazott adaggal.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A budezoniddal és formoterollal, kombinációban vagy külön-külön végzett állatkísérletek során megfigyelt toxicitás a fokozott farmakológiai aktivitásnak tulajdonítható hatás volt. Állatokkal végzett reprodukciós vizsgálatokban a kortikoszteroidokról, mint például a budezonidról kimutatták, hogy fejlődési rendellenességeket okoznak (szájpadhasadék, a csontváz rendellenességei). Azonban ezek az állatkísérletes eredmények az emberre nézve nem tűnnek relevánsnak az ajánlott adagok alkalmazása mellett. A formoterollal állatokon végzett reprodukciós vizsgálatok a hím patkányoknál magas szisztémás expozíció esetében valamelyest csökkent termékenységet, a klinikai alkalmazás során elért szisztémás expozíciónál jóval magasabb szisztémás expozíciók esetén pedig implantációs veszteségeket, valamint rövidebb korai posztnatális túlélést és alacsonyabb születési súlyt mutattak ki. Azonban ezek az állatkísérletes eredmények az emberre nézve nem tűnnek relevánsnak.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Laktóz-monohidrát (tejfehérjéket tartalmazhat).

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év A fóliacsomagolás felbontása után: 6 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fóliacsomagolás eltávolítását követően a szájrész védőkupakját tartsa zárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az inhalátor fehér színű, a felső részében beépített elektronikával és áttetsző borvörös szájfeltét védőkupakkal. Az inhalátor gyógyszerrel/nyálkahártyával érintkező részei akrilnitril-butadién-sztirolból (ABS), polietilénből (PE) és polipropilénből (PP) készültek. Mindegyik, fóliába csomagolt inhalátor 90 adagot tartalmaz. 1, 2 vagy 3 inhalátort tartalmazó csomagolás. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Teva Pharma B.V. Swensweg 5 2031 GA Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/19/1403/004 EU/1/19/1403/005 EU/1/19/1403/006

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. április 03. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.