1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Grastofil 30 millió E/y0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

M r

inden egyes előretöltött fecskendő 30k millió egység (ME)/300 mikrogramm filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml (0,6 mg/ml) oldatos injekcióban/inéfúzióban.

sz

F ít

ilgrasztim egy rekombináns metionil humán granmulocyta-kolónia stimuláló faktor, melyet Escherichia coli (BL21) törzsben rekombináns DNS-teéchnológiával állítanak elő.

n

I y

smert hatású segédanyag:

A r

z oldat 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. g

a

A lo

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

b

a

3

. GYÓGYSZERFORMA h

o

O z

ldatos injekció/infúzió. a

iszta, színtelen oldat. i

e

n

g

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

é

.1 Terápiás javallatok e

A m

Grastofil a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére javallott

m e

alignus betegség (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt g szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának sz csökkentésére javallott myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő ű etegeknél, akiknél vélhetően fokozott a hosszan tartó, súlyos neutropenia kockázata. t A Grastofil biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél. A Grastofil a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására is javallott. A Grastofil hosszú távú alkalmazása javallott a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére súlyos congenitalis, ciklikus vagy 9 idiopátiás neutropeniában szenvedő, ≤ 0,5 × 10 /l abszolút neutrofilszámmal (absolute neutrophil count – ANC) rendelkező gyermek vagy felnőtt betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos vagy visszatérő fertőzések szerepelnek. A Grastofil előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút 9 neutrofilszám 1,0 × 10 /l vagy kevesebb) kezelésére javallott a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem megfelelőek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Grastofil-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal történő együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak

rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő

t A

apasztalattal rend elkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani,

a g

hol a haemopoetikusy progenitor sejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető.

S g

zokásos citotoxikus kemoteyrápia

sz

Adagolás e

A Grastofil ajánlott adagja 0,5 millió E/kgé/nap (5 mikrogramm/kg/nap). A Grastofil első dózisa a

c s

itotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra ezlteltével adható. Randomizált klinikai vizsgálatokban

2 2 ít

30 mikrogramm/m /nap (4,0-8,4 mikrogramm/kg/mnap) subcutan beadott dózisokat alkalmaztak.

é

A Grastofil-t naponta kell adni mindaddig, amíg a neutronfilszám a várt mélyponti értékén túljutva

v y

issza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lympho mák és lymphoid leukaemia szokásos emoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek ao teljesüléséhez szükséges kezelési

i r

dőtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós ésg konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dóazisától és adagolási rendjétől

f lo

üggően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). m

b

Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a Grastofila-terápia

m

egkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás vhálasz érdekében azonban a Grastofil adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám oa várt élyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a a

G t

rastofil-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni. a

A e

z alkalmazás módja n

g

e

A Grastofil napontkénti subcutan injekció vagy ugyancsak napontkénti intravénás infúzió formájában, d

5 é

% glükózoldattal hígítva, 30 perc alatt adható be (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan ly beadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány e

b

izonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek m az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az e

a g

dott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. s

Myeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél n

t

Adagolás A Grastofil javasolt kezdő dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap). Az első adag Grastofil legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után, és legalább 24 órával a csontvelő-injekció/infúzió után kell beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a Grastofil napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Abszolút neutrophilszám (ANC) Grastofil dózis módosítása

9 ANC > 1,0 × 10 /l három egymást követő Az adag 0,5 millió E/kg/nap napon keresztül (5 mikrogramm/kg/nap) dózisra csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A Grastofil-kezelést abba kell hagyni. további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az ANC < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a Grastofil adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrophilszám Az alkalmazás módja

A Grastofil 30 perces vagy 24 órás intravénás injekcióban/infúzióban, vagy 24 órás folyamatos ubcutan injekciób an/infúzióban adható. A Grastofil-t 20 ml 5% glükózoldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). y

perifériás vér progenitor seyjtjeinek (PBPC-k) mobilizálására myelosuppressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transszzplantáción áteső betegeknél

e

A r

dagolás k

é

z önmagában alkalmazott Grastofil PBPC mzobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E/kg/nap 10 mikrogramm/kg/nap) 5-7 egymást követő napomn át. A leukapheresis időzítése: egy vagy két leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyééb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A Grastofil adagolását az untolsó leukapheresisig kell folytatni.

y

A Grastofil ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát köveotő PBPC mobilizáláshoz

0 r

,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap) a kemoterápia befejezésge utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után aa neutrofilszám vissza nem tér a

n lo

ormális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végeznmi, amikor az abszolút 9 9 neutrofilszám < 0,5 x 10 /l-ről > 5,0 x 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél,b akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéba körülmények

k

özött további leukapheresisek elvégzése javasolt. h

o

z alkalmazás módja a

Ö l

nmagában alkalmazott Grastofil PBPC mobilizáláshoz i

A e

Grastofil 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban adható. Az injekciókhoz/infúziókhoz a Grastofil-t 20 ml 5% glükózoldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). g

e

d

Mieloszuppresszív kemoterápiát követően alkalmazott Grastofil PBPC mobilizáláshoz é Grastofil subcutan injekcióban adható.

e

m

PBPC mobilizáláshoz normál donoroknál allogén PBPC transzplantációja előtt

e

g

Adagolás sz

N n

ormál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett t PBPC-mobilizáció céljából a Grastofil-t 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség 6 + szerint a 6. napig kell folytatni, a 4 x 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében. Az alkalmazás módja A Grastofil subcutan injekcióban adható. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Adagolás Congenitalis neutropenia: az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E/kg/nap (12 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás: A Grastofil-t naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a 9 neutrofilszám tartósan 1,5 x 10 /l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális

hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám enntartásához tar tós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis egduplázható vagy fyelezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy 9 9 módosítható, hogy fenntóartható legyen az 1,5 x 10 /l és 10 x 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos ertőzésben szenvedő betegeky esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás válaszst zmutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózis adaegolása esetén. A 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap)

a r

dagnál nagyobb dózisban alkalmazott kGrastofil hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. é

sz

z alkalmazás módja m

é

Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropénia: A Granstofil subcutan injekcióban adható.

y

H f

IV-fertőzött betegeknél o

Adagolás a

N lo

eutropenia megszüntetésére m A Grastofil ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E/kg/nap (1 mikrogramm/kg/nap) mabximum 0,4 millió E/kg/nap (4 mikrogramm/kg/nap) adagig titrálva, amíg a normális neutroafilszámot elérik, és e 9 z fenntartható (ANC> 2,0 x 10 /l). A klinikai vizsgálatok során a betegek > 90%-a reahgált ezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. o

K t

is számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E/kg/nap-ig (10 mikrogramm/kg/nap) terjedő adagokara

v l

olt szükség, a neutropenia megszűntetéséhez. i

e

n

A normális neutrofilszám fenntartására g

H e

a sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel d a normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 30 millió E/nap é

( ly

300 mikrogramm/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további e 9 dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 x 10 /l értéken tartható m legyen. Klinikai vizsgálatokban 30 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) dózist kellett adni hetente e 9 1-7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 10 /l értékének fenntartására. A medián g a 9 s dagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 10 /l értékének z fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. ű

n

t

Az alkalmazás módja Neutropenia megszüntetésére vagy a normális neutrofilszám fenntartására: A Grastofil subcutan injekcióban adható. Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ennél a korcsoportnál, amely magában foglalta a legtöbb congenitalis neutropeniában szenvedő beteget. Nem volt eltérés a biztonságossági profilban az SCN miatt kezelt

gyermekgyógyászati betegeknél.

A

g

Gyermekkorú betegeky klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim biztonságossága és hatáósossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél, gyermekeknél és

s g

erdülőknél hasonló. y

sz

Gyermekkorú betegeknél az adagrae vonatkozó ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus

k r

emoterápiában részesülő felnőttekre vkonatkozó ajánlásokkal.

é

4 s

.3 Ellenjavallatok z

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsoréolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. n

y

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsoolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség a

A m

biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a beadott bkészítmény nevét és gyártási tétel számát egyértelműen fel kell jegyezni. a

Különleges figyelmeztetések és óvintézkedések az egyes javallatokban o

T t

úlérzékenység a filgrasztim első vagy ismétlődő alkalmazása során túlérzékenység előfordulását jelentették, i

b e

eleértve az anaphylaxiás reakciót is. A filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni a klinikailag n jelentős túlérzékenységet mutató betegeknél. A filgrasztim nem alkalmazható olyan betegeknél, g

a e

kiknél előfordult filgrasztim vagy pegfilgrasztim iránti túlérzékenység. d

é

tüdőt érintő mellékhatások

G e

-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő mellékhatásokról, főként interstitialis tüdőbetegségről

s m

zámoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban tüdőinfiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és g dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a sz tüdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A ű

f n

ilgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. t Glomerulonephritis Filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim dózisának csökkentése vagy elhagyása után általában rendeződtek. Vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindrómáról – mely késedelmes kezelés esetén életveszélyessé válhat – számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypalbuminemia, oedema és haemocontrecatio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim betegeknek és normál donoroknak történő beadását követően lépmegnagyobbodás általában tünetmentes eseteiről, valamint lépruptura eseteiről számoltak be. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikai vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal oldali felhasi vagy a vállcsúcs fájdalmáról számolnak be. Megfigyelték, hogy súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél a filgrasztim dózisának csökkentése lassítja vagy megállítja a lépmegnagyobbodás progresszióját, és a betegek 3%-ánál volt szükség splenectomiára.

M A

alignus sejtnöve kedés granulocyta-kolóniay-stimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló hatás tapasztalható egyeós nem myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között.

g

y

Myelodysplasiás szindróma vagsyz krónikus myeloid leukaemia A filgrasztim biztonságosságát és heatásosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid

l r

eukaemiában szenvedő betegek esetébekn nem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem javallott. Fokozott körültekintéssel kell küélönbséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos

t s

ranszformációja és az akut myeloid leukaemiaz diagnózisa között.

m

Akut myeloid leukaemia é Mivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonnságosságra és hatásosságra vonatkozóan csak

k y

orlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasz timot ilyen esetekben óvatosan kell adni. filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát aoz 55 évesnél fiatalabb, jó

c r

itogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AMgL betegeknél nem igazolták.

a

T lo

hrombocytopenia Filgrasztimot kapó betegeknél beszámoltak thrombocytopeniáról. A vérlemezkesbzámokat szigorúan ellenőrizni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Azoknál a súlayos krónikus n 9 eutropeniában szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki (a thrombocytaszáhm 100 × 10 /l alatti), megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csöokkentése.

L t

eukocytosis a 0,3 millió E/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó rákos i b 9 e etegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 x 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem n számoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen g

f e

okú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel d azonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt é

l 9 ly

egalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 10 /l értéket, a e filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő m alkalmazásakor azonban a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a

9 e

fehérvérsejtek száma > 70 x 10 /l-re emelkedik. g

sz

Immunogenitás ű hogy minden terápiás protein esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás esélye. A filgrasztim t elleni antitestképződés aránya általában alacsony. Kötő antitestek megjelennek, ahogy ez minden biológiai készítménynél várható. Eddig azonban neutralizáló aktivitással nem hozták őket összefüggésbe. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még: 4.8 pont. A társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jelleg és sarlósejtes anaemia esetén Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazása során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatosan kell eljárniuk a filgrasztim sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek történő rendelésekor. Osteoporosis A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő

betegeknél szükségessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése.

A

g

Daganatos betegekkely kapcsolatos különleges óvintézkedések

filgrasztim nem alkalmazhyató a citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. sz

e

N r

agy dózisú kemoterápia miatt kialakukló kockázatok A nagy dózisú kemoterápiában részesülő ébetegek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel

n s

em mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékoznyságot, az emelt dózisú kemoterápiás gyógyszerek

v ít

iszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, példáuml szív-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás gyógyszerek alékalmazási előírását).

n

A y

kemoterápia vörösvértestekre és thrombocytákra gyakorolt hatásai filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppreosszív kemoterápia miatt bekövetkező

t r

hrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiágs dózisokat kaphat (például az előírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia foakozottabb kockázatának lehet

k lo

itéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzmése. Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás szerek alkalmazásakor, melyek önmagukban és kobmbinációs terápiában is ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. a

A filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppreosszív vagy yeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. a

M l

yelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetébein

F e

orgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálati kezelés szerint, a myelodysplasiás szindróma n (MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) összefüggést mutatott egy alternatív G-CSF gyógyszer, a g

p e

egfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- és tüdőrákban d szenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt é

m ly

egfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeknél mindazonáltal monitorozni kell az

M e

DS/AML jeleit és tüneteit.

m

E e

gyéb különleges óvintézkedések g A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében sz nem vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül ű

e n

meli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például t extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében Mobilizálás A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált + vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34 sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen

összehasonlítás.

A

g

Előzetes kezelés citotoyxikus szerekkel Az előzőleg extenzív mióeloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik egfelelő PBPC mobilizációy ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejtszámot (2,0 x 10 CD34 /kgs) vzagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását.

e

E r

gyes citotoxikus szerek különösen toxkikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatjáék a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt

m s

obilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adzott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés

c ít

sökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, kamrboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitéor sejtek mobilizálásában. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az nőssejt mobilizációs eljárást a beteg

k y

ezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél kü lönösen figyelni kell a mobilizált

p f

rogenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkeozdése előtt. Ha a fenti kritériumok

s r

zerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolgandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. a

A m

kinyert progenitor sejtek számának meghatározása b A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekoar különös f + igyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriáhval meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más o

l z

aboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.a

+ A vissza-infundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám i övekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. n

g

A 6 + e z ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 x 10 CD34 sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint d megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám é

g ly

yorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez.

e

m

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálásán áteső normál donoroknál

e

g

A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag sz allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. ű

n

A t

PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 x 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 x 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 x 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 x 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig.

Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens köyzötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával jáórhat együtt.

g

y

Különleges óvintézkedések SCsN-zben szenvedő betegeknél

e

A r

filgrasztim nem adható súlyos congenkitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utéaló jelek állnak fenn.

sz

V ít

érsejtszámok m Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértveé az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigornú monitorozását teszi szükségessé.

y

Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmeneot

F r

okozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutrogpenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aaplastica, myelodysplasia és yeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemmezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálbatot kell elvégezni.

a

F

ilgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél rhitkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az o lváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDaS és a

l t

eukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nema

b l

izonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a i

k e

ésőbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat n során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá g

t e

eszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A d betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő é

v ly

izsgálatot ajánlott végezni.

e

m

Egyéb különleges óvintézkedések

A e

z átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. g A haematuria gyakori volt, és néhány betegnél proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres sz vizeletvizsgálat szükséges. ű

n

A t

biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 30 millió E (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres

ellenőrzése ajánlott (lásd fent).

A

Mieloszuppressziót okyozó fertőzések és rosszindulatú folyamatok Neutropenia a csontvelőót infiltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex

v g

agy rosszindulatú folyamatoyk, például lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltrsálóz fertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a neutropenia kezelésére alkalmazott efilgrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek

m r

egfelelő kezelése is. A filgrasztim hatkása nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések, illetve rosszindulatú folyamatok miatt kiaélakuló neutropeniában.

sz

M ít

inden beteg m

é

Ez a gyógyszer 50 mg szorbitot tartalmaz. Örökletes frukntózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a

g y

yógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükség es.

L r

ehetséges, hogy a csecsemők és a gyermekek (2 éves életkor alatt) görökletes fruktózintoleranciája (HFI) még nem került diagnosztizálásra. Az intravénás (szorbit-/fruktózatartalmú) gyógyszeradagolás

é lo

letveszélyes lehet és ebben a populációban ellenjavallt, kivéve, ha klinikiai smzükségessége rendkívüli és egyéb alternatívák nem elérhetők. b

a

A

gyógyszer alkalmazása előtt az összes beteg esetén részletes anamnézisre van szükséhg a HFI tüneteit figyelembe véve. o

A t

készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilaga

„ l

nátriummentes”. i

e

n

Az előretöltött fecskendő tűborítója száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely g

a e

llergiás reakciókat okozhat. d

é

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók e

A m

mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és

h e

atásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív g citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a sz kemoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg ű

f n

ilgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a t neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért a lítium valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Nyulaknál az embrionális veszteség fokozódását figyelték meg a klinikai dózist sokszorosan meghaladó expozíció és anyai toxicitás esetén (lásd 5.3 pont). Vannak az irodalomban olyan beszámolók, ahol terhes nőknél a filgrasztim placentán történő átjutását igazolták. A filgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

A

g

Nem ismert, hogy a fiylgrasztim / a filgrasztim metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel ótáplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim

a g

lkalmazása előtt el kell dönteyni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyeslemzbe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. e

Termékenység é

sz

filgrasztim nem befolyásolta hím és nőstény patkmányok szaporodóképességét és termékenységét (lásd 5.3 pont). é

n

4 y

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gép ek kezeléséhez szükséges képességekre

A r

filgrasztim kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a ggépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim beadása után szédülés jelentkezhet (lásd 4.a8 pont).

4 m

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások b

a

A

biztonságossági profil összefoglalása h

o

legsúlyosabb mellékhatások, amelyek a filgrasztimmal végzett kezelés alatt előfordulhatnaka, a

k t

övetkezők: anaphylaxiás reakció, súlyos pulmonalis mellékhatások (köztük interstitialis pneumonaia

é l

s ARDS), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, SCN betegeknél i

t e

ranszformáció myelodysplasiás szindrómába, illetve leukaemiába, GvHD allogén csontvelő n transzplantáción vagy perifériás vérképző őssejt transzplantáción áteső betegeknél és sarlósejtes krízis g arlósejtes betegségben szenvedő betegeknél. d

é

leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: láz, musculoskeletalis fájdalom (amelybe

b e

eletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis

f m

ájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, nyakfájás), anaemia, hányás és hányinger. Rákos

b e

etegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a betegek 10%-ánál enyhe g vagy közepes, 3%-uknál pedig súlyos fokú volt. sz

mellékhatások táblázatos összefoglalója t Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

M A

edDRA Mellékhatások

szervrendszeri g Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka

k y

ategória ó (1/10) (1/100 – <1/10) (1/1000 –<1/100) (1/10 000 –

g <1/1000)

y

Fertőző betegségek s Sepsis

és ze

parazitafertőzések r Bronchitis

k

éF

selső légúti

f z

ertőzíés

tm

Húgyúti fertőézés T an a a Vérképzőszervi és hrombocytopenia Splenomegalia y Leukocytosis Lépruptura

nyirokrendszeri

e f

betegségek és Anaemia Csökkent o Sarlósejtes anaemia h e r tünetek emoglobinszint g krízissel

a

Immunrendszeri Túlérzékenlység Anaphylaxiás

o

betegségek és

m reakció tünetek Gyógyszer- b a túlérzékenység a

Graft versus host o b b z etegség a a Anyagcsere- és Csökkent étvágy Hyperuricaemia Csökkent t

a

táplálkozási

vércukorszint li betegségek és Emelkedett laktát- Emelkedett e tünetek dehidrogenáz-szint húgysavszint a a a Pseudo-köszvény g vérben vérben e (pirofoszfát c d hondrocalcinosis) é

A e

folyadékterek

t m

érfogatának

z e

avarai g

Pszichiátriai Insomnia s

k z

órképek ű

a Idegrendszeri Fejfájás Szédülés n

betegségek és t

tünetek Hypaesthesia Paraesthesia Érbetegségek és Hypertonia Veno-occlusiv Kapillárisszivárgásd tünetek betegség a szindróma Hypotonia Aortitis

Légzőrendszeri, g Haemoptoe Akut respirációs y a mellkasi és s distress szindróma

mediastinalis ze Dyspnoe

betegségek és r Légzési

k K a a tünetek é öhögés elégtelenség

Orozpharyngealis a í a Tüdőoedema f t , e ájdalomm é T üdővérzés Epistaxis n

y

fInterstitialis t o a üdőrbetegség

g

T a

üdő- lo a infiltrátumok m

b

Hypoxia a H a, e Emésztő-rendszeri asmenés Szájüregi fájdalom h

betegségek és o

tünetek a, e Obstipatio Hányás a

t

a

H a l ányinger i

e

Máj- és Hepatomegalia Emelkedett n

epebetegségek, g

aszpartát-

illetve tünetek e

Emelkedett aminotranszferáz- d alkalikus szint a vérben é

f ly

oszfatázszint a e vérben Emelkedett m gamma-glutamil-

t e

ranszferázszint g a a A bőr és a bőr Alopecia a Cutan vasculitis Bőrkiütés Maculopapularis sz

alatti szövet

bőrkiütés ű betegségei és Sweets-szindróma n Erythema ( t tünetei akut lázas neutrophiliás dermatosis) A csont- és Musculoskeletalis Izomgörcsök Osteoporosis Csökkent c izomrendszer, fájdalom csontdenzitás

valamint a

kötőszövet	Rheumatoid
betegségei és	arthritis
tünetei	exacerbatiója

Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Glomerulonephritis

betegségek és

tünetek Haematuria Eltérés a vizeletleletben a a Általános tünetek, Fáradékonyság Mellkasi fájdalom Az injekció az alkalmazás beadásának helyén a helyén fellépő Nyálkahártya- Fájdalom jelentkező reakció

reakciók a

gyulladás a Asthenia Láz e Rosszullét

e Perifériás oedema

Sérülés, mérgezés g Transzfúziós

y r e és a s eakció

beavatkozással ze

kapcsolatos r

szövődmények k

a é

lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” csímű pont bA z llogén csontvelő-transzplantáción átesett betegekníél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd

„ t

Kiválasztott mellékhatások ismertetése” című pont) m c Beletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, évégtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás n dA y posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción va gy PBPC mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek fo e A filgrasztimmal kezelt betegeknél placebóhoz képest nagyobb incidencriágval jelentkező nemkívánatos események, amelyek a fennálló rosszindulatú betegség, illetve a citotoxikus keamoterápia következményeivel állnak összefüggésben. lo

m

Kiválasztott mellékhatások ismertetése b

a

Túlérzékenység o Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütézsraől, angiooedemáról, dyspnoéról, illetve a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során jelentkeztő

h a

ypotoniáról számoltak be klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. li Összességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a e készítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos n

a g

llergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. e

d

A é

tüdőt érintő nemkívánatos események ly Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a tüdőt érintő mellékhatásokról, köztük e

i

nterstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedemáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek m következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult e

k g

i, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). s

Splenomegalia és lépruptura n A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteiről számoltak be. A lépruptura t néhány esetben fatális kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma eseteinek előfordulását jelentették granulocyta-kolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve többféle kemoterápiás gyógyszert alkalmaztak vagy apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Cutan vasculitis Cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről. Leukocytosis A filgrasztim-kezelést követően a normál donorok 41%-ánál leukocytosist 9 9 (fehérvérsejtszám > 50 x 10 /l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 x 10 /l) figyeltek meg és leukapheresist a donorok 35%-ánál figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Sweets-szindróma Sweet-szindróma (akut lázas neutrophiliás dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be

filgrasztimmal kezelt betegeknél.

A

g

Pseudo-köszvény (piryofoszfát chondrocalcinosis) Filgrasztimmal kezelt daóganatos betegeknél pseudo-köszvényről (pirofoszfát chondrocalcinosis)

s g

zámoltak be. y

sz

GvHD e

A r

llogén csontvelő-transzplantáción áteskett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelréől számoltak be (lásd 4.4 és 5.1 pont).

sz

G ít

yermekek és serdülők m

é

Gyermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó andatok azt jelzik, hogy a filgrasztim

b y

iztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél

h f

asonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában noincsenek életkori különbségek. Az

e r

gyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculosgkeletalis fájdalom volt, ami nem különbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. a

l

A m

filgrasztim gyermekeknél történő alkalmazásának további megítéléséhez nincsb elegendő adat.

a

E

gyéb különleges betegcsoportok h

o

lkalmazás időseknél a

Ö t

sszességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a a

c l

itotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a i

k e

linikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. n Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat a filgrasztim idős betegeknél történő alkalmazása g

é e

rtékelésére a Grastofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében. d

é

G ly

yermekgyógyászati SCN betegek

K e

rónikus filgrasztim-kezelésben részesülő, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél

c m

sontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be.

e

g

Feltételezett mellékhatások bejelentése sz

gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez t fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Grastofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02 A Grastofil hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el.

Farmakodinámiás hatások

A

g

A humán G-CSF egy yglikoprotein, amely funkcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő felszabadulását szabályoózza. Az r-metHuG-CSF (filgrasztim) tartalmú Grastofil 24 órán belül jelentős értékben megemeli a periféyriás vér neutrofilszámát, továbbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnsélz a filgrasztim hatására a kiindulási értékhez képest kismértékben emelkedik a keringő eozinofilek és ebazofilek száma is; az ilyen betegek némelyikénél a kezelést

m r

egelőzően eozinofília vagy bazofília tkapasztalható. A javasolt dózistartományon belül a neutrofilszám emelkedésének mértéke dózéisfüggő. A filgrasztim hatására termelődő neutrofilek

n s

ormális vagy fokozott működést mutatnak, azmint azt a kemotaktikus és fagocita funkciós tesztek

i ít

gazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszám 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintrée.

n

C y

itotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a f ilgrasztim alkalmazása a neutropenia és

l f

ázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának éso időtartamának jelentős csökkenését

e r

redményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutgropenia, az antibiotikum-használat és a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukaciós kemoterápiában vagy yeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegemknél. A lázas állapotok, illetve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lábzas állapot időtartama nem csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesaülő betegeknél.

A filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemoopoetikus

p z

rogenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydóazisú

c t

itotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálnai. A

P l

BPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentvie

a e

vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét. n

g

A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a d haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás é

i ly

dőtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő-transzplantációhoz képest.

e

m

A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai

v e

izsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után g növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. sz Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás ű etegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra t kifejtett hatást.Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM

időtartama súlyosságú GvHD

GvHD

a Metaanalízis 1198 1,08 1,02 0,70 1986 - 2001 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) b Európai 1789 1,33 1,29 1,73 1992 - 2002 retrospektív (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) vizsgálat (2004) b Nemzetközi 2110 1,11 1,10 1,26 1995 - 2000 retrospektív (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67) vizsgálat (2006) a Az elemzés az ezen időszakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába; néhány vizsgálatban GM-CSF-et (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak b Az elemzés az ebben az időszakban csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült

filgrasztim alka lmazása normál donorokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér

p g

rogenitor sejtek transyzplantációja előtt

N g

ormál donorok esetében a 4y-5 egymást követő napon keresztül, subcutan alkalmazott 6 10 mikrogramm/kg/nap dózis as dzonorok többségénél két leukoapheresis után legalább 4 x 10 + CD34 sejt/recipiens testtömegkilogeramm kinyerését teszi lehetővé.

A filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyéos congenitalis, ciklikus és idiopátiás neutropenia) szenvedő

b s

etegeknél, gyermekeknél vagy felnőtteknél, azz abszolút neutrofilszám tartós növekedését idézi elő a

p ít

erifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve maz ehhez társuló események számát.

é

A filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fennntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel

l y

ehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógys zerek ütemezett adagolását. Nincs arra

u f

taló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél ofokozott mértékű lenne a HIV

r r

eplikációja. g

a

E lo

gyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy am G-CSF in vitro stimulálja a humán endothel sejteket. b

a

5

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok h

o

F z

elszívódás a

z ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 óráin

k e

eresztül. n

g

E e

loszlás d

é

z megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg.

e

m

Elimináció

e

g

A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazást sz követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül ű

0 n

,6 ml/perc/kg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos t időtartamot is elérő folyamatos filgrasztim infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Linearitás A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot vizsgálták egyéves időtartamig terjedő, ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban, melyek során a kimutatott változások a várt farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók, köztük az emelkedett fehérvérsejtszám, myeloid hyperplasia a csontvelőben, extramedullaris granulopoesis és splenomegalia. Ezen változások a gyógyszer abbahagyását követően rendeződtek. A filgrasztim praenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon vizsgálták. A filgrasztim intravénás (80 mikrogramm/kg/nap) adása nyulaknak az organogenesis időszakában az anyaállatra toxikusnak bizonyult, és gyakoribb spontán vetélést és beágyazódást követő vetélést, csökkent átlagos alomméretet és alacsonyabb magzati súlyt eredményezett. Egy Grastofil-hez hasonló másik, filgrasztim hatóanyagú készítmény esetében közölt adatok alapján is

hasonló eltéréseket találtak, ezen felül a magzati malformációk gyakoribbá válását figyelték meg

1 A

00 mikrogramm/ kg/nap, az anyaállatra nézve toxikus dózis adásakor, ami hozzávetőlegesen

5 g

0-90-szeres szisztémyás expozíciónak felelt meg a betegeknél a klinikai gyakorlatban alkalmazott 5 mikrogramm/kg/nap dóózis okozta expozíciókhoz képest. Az embryofoetalis toxicitással összefüggő

n g

emkívánatos hatások nem kyimutatható szintje ebben a vizsgálatban 10 mikrogramm/kg/nap volt, ami körülbelül 3-5-szörös szisztémáss zexpozíciónak felelt meg a betegeknél a klinikai dózis mellett megfigyelhető expozíciókhoz képeset.

Vemhes patkányoknál 575 mikrogramm/kég/nap dózisokig nem figyeltek meg anyai vagy magzati

t s

oxicitást. Azoknak a patkányoknak az utódainzál, amelyek filgrasztimot kaptak a perinatalis és a

s ít

zoptatási időszakban, a külső differenciálódás késmése és növekedési elmaradás volt megfigyelhető (≥ 20 mikrogramm/kg/nap), valamint kissé alacsonyabéb túlélési rátával rendelkeztek (100 mikrogramm/kg/nap). n

y

A filgrasztimnak nem volt megfigyelhető hatása a hím és a nőstéony patkányok termékenységére.

a

6 lo

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

b

6.1 Segédanyagok felsorolása a

Tömény ecetsav o

N z

átrium-hidroxid a

S t

zorbit (E420) a

P l

oliszorbát 80 i

I e

njekcióhoz való víz. n

g

6 e

.2 Inkompatibilitások d

é

hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz.

e

m

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

e

g

6.3 Felhasználhatósági időtartam sz

3 n

év. t Elkészítése után a hígított oldatos injekció/infúzió 2°C - 8°C-on 24 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben, 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában. Nem gyakorol káros hatást a Grastofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 24 órát, vagy egynél több alkalommal fordult elő fagyás, akkor a Grastofil-t nem szabad felhasználni. A felhasználhatósági időtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a Grastofil-t a hűtőszekrényből, és szobahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tarthatja egyszer, maximum 15 napos időtartamra. Ezen időtartam végén a Grastofil-t nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, és a

gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint meg kell semmisíteni.

A

g

A gyógyszer hígítás uytáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6 g

.5 Csomagolás típusa ésy kiszerelése

sz

I-es típusú, üvegből készült előretöletött fecskendő véglegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és

0 r

,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtkatott térfogatbeosztással a hengeres részen. Az előretöltött fecskendő tűborítója száraz, természetes géumit tartalmaz (latex, lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött

f s

ecskendő 0,5 ml oldatot tartalmaz. z

m

Kiszerelések: 1 vagy 5 db előretöltött fecskendőt tartalémazó dobozok.

n

N y

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forg alomba.

6 r

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések égs egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk a

S m

zükség esetén a Grastofil 5%-os glükóz oldatos injekcióban/infúzióban hígíthatbó. Semmi esetre sem javasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani. a

Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad ofelhasználni.

F z

elrázni tilos! a

zoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél i

( e

15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció eléréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós g

t e

érfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml d 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. é Grastofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges

k e

ockázatára, a Grastofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való.

m

Ö e

t százalékos glükózoldatban hígítva a Grastofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, g köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal. sz

M n

egsemmisítés t Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona,

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/877/001 EU/1/13/877/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

forgalomba hoz atali engedély első kiadásának dátuma: 2013. október 18. forgalomba hozatalyi engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. október 4

g

y

10. A SZÖVEG ELLENŐRsZzÉSÉNEK DÁTUMA

e

é

gyógyszerről részletes információ az Európzai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu) található. m

é

n

y

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

Grastofil 48 millió E/y0,5 ml oldatos injekció/infúzió előretöltött fecskendőben

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

M r

inden egyes előretöltött fecskendő 48k millió egység (ME)/480 mikrogramm filgrasztimot tartalmaz 0,5 ml (960 mikrogramm/ml) oldatos injeékcióban/infúzióban.

sz

F ít

ilgrasztim egy rekombináns metionil humán granmulocyta-kolónia stimuláló faktor, melyet Escherichia coli (BL21) törzsben rekombináns DNS-teéchnológiával állítanak elő.

n

I y

smert hatású segédanyag

A r

z oldat 50 mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. g

a

A lo

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. m

b

a

3

. GYÓGYSZERFORMA h

o

O z

ldatos injekció/infúzió. a

iszta, színtelen oldat. i

e

n

g

4 e

. KLINIKAI JELLEMZŐK d

é

.1 Terápiás javallatok e

A m

Grastofil a neutropenia időtartamának és a lázas neutropenia előfordulásának csökkentésére javallott

m e

alignus betegség (a krónikus myeloid leukaemia és myelodysplasiás szindrómák kivételével) miatt g szokásos citotoxikus kemoterápiával kezelt betegeknél, valamint a neutropenia időtartamának sz csökkentésére javallott myeloablativ terápiában, majd ezt követően csontvelő-átültetésben részesülő ű etegeknél, akiknél vélhetően fokozott a hosszan tartó, súlyos neutropenia kockázata. t A Grastofil biztonságossága és hatásossága hasonló a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyermekeknél. A Grastofil a perifériás vér progenitor sejtjeinek (PBPC) mobilizálására is javallott. A Grastofil hosszú távú alkalmazása javallott a neutrofilszám emelésére és a fertőzésekhez kapcsolódó események előfordulásának, illetve időtartamának csökkentésére súlyos congenitalis, ciklikus vagy 9 idiopátiás neutropeniában szenvedő, ≤ 0,5 x 10 /l abszolút neutrofilszámmal (absolute neutrophil count

• ANC) rendelkező gyermek vagy felnőtt betegeknél, akiknek a kórelőzményében súlyos vagy

visszatérő fertőzések szerepelnek. A Grastofil előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél a tartós neutropenia (abszolút 9 neutrofilszám 1,0 x 10 /l vagy kevesebb) kezelésére javallott a bakteriális fertőzések kockázatának csökkentése érdekében, ha a neutropenia egyéb kezelési lehetőségei nem megfelelőek.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Grastofil-kezelés kizárólag olyan onkológiai centrummal történő együttműködésben adható, ahol megfelelő tapasztalattal rendelkeznek a granulocyta-kolónia stimuláló faktorral (G-CSF) végzett kezelések, illetve a hematológia terén, és ahol megfelelő diagnosztikai lehetőségek állnak

rendelkezésre. A mobilizáció és apheresis eljárásokat ezen a szakterületen bizonyítottan megfelelő

t A

apasztalattal rend elkező onkológiai-hematológiai centrumokkal együttműködésben kell végrehajtani,

a g

hol a haemopoetikusy progenitor sejtek monitorozása korrekt módon elvégezhető.

S g

zokásos citotoxikus kemoteyrápia

sz

Adagolás e

A Grastofil ajánlott adagja 0,5 millió E/kgé/nap (5 mikrogramm/kg/nap). A Grastofil első dózisa a

c s

itotoxikus kemoterápia után legalább 24 óra ezlteltével adható. Randomizált klinikai vizsgálatokban

2 2 ít

30 mikrogramm/m /nap (4,0-8,4 mikrogramm/kg/mnap) subcutan beadott dózisokat alkalmaztak.

é

A Grastofil-t naponta kell adni mindaddig, amíg a neutronfilszám a várt mélyponti értékén túljutva

v y

issza nem tér a normál tartományba. Szolid tumorok, lympho mák és lymphoid leukaemia szokásos emoterápiáját követően várható, hogy ezeknek a feltételeknek ao teljesüléséhez szükséges kezelési

i r

dőtartam akár 14 nap is lehet. Akut myeloid leukaemia indukciós ésg konszolidáló kezelése után a kezelés időtartama az alkalmazott citotoxikus kemoterápia típusától, dóazisától és adagolási rendjétől

f lo

üggően lényegesen hosszabb lehet (akár 38 nap is). m

b

Citotoxikus kemoterápiában részesülő betegeknél tipikus jelenség, hogy a Grastofila-terápia

m

egkezdése után 1-2 nappal a neutrofilszám átmenetileg emelkedik. A tartós terápiás vhálasz érdekében azonban a Grastofil adagolását mindaddig nem szabad abbahagyni, amíg a neutrofilszám oa várt élyponti értéken túl nem jut, és vissza nem tér a normál tartományba. Nem ajánlott a a

G t

rastofil-terápiát idő előtt, a neutrofilszám várt mélypontjának elérését megelőzően abbahagyni. a

A e

z alkalmazás módja n

g

A e

Grastofil napontkénti subcutan injekció, vagy ugyancsak napontkénti intravénás infúzió formájában, d 5% glükóz oldattal hígítva, 30 perc alatt alkalmazható (lásd 6.6 pont). A legtöbb esetben a subcutan é

b ly

eadási mód részesül előnyben. Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálatból származó néhány e bizonyíték arra utal, hogy az intravénás adagolás csökkentheti a hatástartamot. Ennek az eredménynek m az ismételt dózisok alkalmazására vonatkozó klinikai jelentősége nem tisztázott. A beadás módja az e adott beteg klinikai állapotától kell, hogy függjön. g

sz

M ű

yeloablativ terápiát követően csontvelő átültetésben részesülő betegeknél n

t

Adagolás A Grastofil javasolt kezdő dózisa 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap). Az első adag Grastofil legalább 24 órával a citotoxikus kemoterápia után, és legalább 24 órával a csontvelő-injekció/infúzió után kell beadni. Amint a neutrofilszám túljutott a mélyponti értéken, a Grastofil napi dózisát a neutrofil válaszhoz igazodva kell meghatározni, az alábbiak szerint:

Abszolút neutrophilszám (ANC) Grastofil dózis módosítása

9 ANC > 1,0 × 10 /l három egymást követő Az adag 0,5 millió E/kg/nap napon keresztül (5 mikrogramm/kg/nap) dózisra csökkentendő 9 Ezt követően, ha az ANC > 1,0 × 10 /l marad A Grastofil-kezelést abba kell hagyni. további három egymást követő napon át 9 Amennyiben az ANC < 1,0 × 10 /l értékre csökken a kezelési periódus alatt, a Grastofil adagját a fenti lépéseknek megfelelően újra meg kell emelni. ANC = abszolút neutrophilszám Az alkalmazás módja

A Grastofil 30 perces vagy 24 órás intravénás injekcióban/infúzióban, vagy 24 órás folyamatos ubcutan injekciób an/infúzióban adható. A Grastofil-t 20 ml 5% glükózoldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). y

perifériás vér progenitor seyjtjeinek (PBPC-k) mobilizálására myelosupressiv vagy myeloablativ terápia után autológ PBPC transszzplantáción áteső betegeknél

e

A r

dagolás k

é

z önmagában alkalmazott Grastofil PBPC mzobilizáláshoz ajánlott adagja 1,0 millió E/kg/nap 10 mikrogramm/kg/nap) 5-7 egymást követő napomn át. A leukapheresis időzítése: egy vagy két leukapheresis az 5. és 6. napon gyakran elegendő. Egyééb körülmények között további leukapheresisek elvégzése válhat szükségessé. A Grastofil adagolását az untolsó leukapheresisig kell folytatni.

y

A Grastofil ajánlott adagja mieloszuppresszív kemoterápiát köveotő PBPC mobilizáláshoz

0 r

,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap) a kemoterápia befejezésge utáni első naptól kezdve, egészen addig, amíg a várt legalacsonyabb neutrofilszám elérése után aa neutrofilszám vissza nem tér a

n lo

ormális tartományba. A leukapheresist abban a periódusban célszerű végeznmi, amikor az abszolút 9 9 neutrofilszám < 0,5 x 10 /l-ről > 5,0 x 10 /l-re emelkedik. Azoknál a betegeknél,b akik előzőleg nem részesültek extenzív kemoterápiában, gyakran egy leukapheresis is elegendő. Egyéba körülmények

k

özött további leukapheresisek elvégzése javasolt. h

o

z alkalmazás módja a

Ö l

nmagában alkalmazott Grastofil PBPC mobilizáláshoz i

A e

Grastofil 24 órás folyamatos subcutan infúzióban vagy subcutan injekcióban adható. Az injekcióhoz/infúziókhoz a Grastofil-t 20 ml 5% glükózoldatban kell hígítani (lásd 6.6 pont). g

e

d

Mieloszuppresszív kemoterápiát követően alkalmazott Grastofil PBPC mobilizáláshoz é Grastofil subcutan injekcióban adható.

e

m

PBPC mobilizáláshoz normál donoroknál allogén PBCB transzplantációja előtt

e

g

Adagolás sz

N n

ormál donoroknál allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt végzett t PBPC-mobilizáció céljából a Grastofil-t 1,0 millió E/kg/nap (10 mikrogramm/kg/nap) dózisban kell adni subcutan, 4-5 egymást követő napon. A leukapheresist az 5. napon kell elkezdeni és szükség 6 + szerint a 6. napig kell folytatni, a 4 x 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm érték elérésre érdekében. Az alkalmazás módja A Grastofil subcutan injekcióban adható. Súlyos krónikus neutropeniában (SCN) szenvedő betegeknél Adagolás Congenitalis neutropenia: az ajánlott kezdő adag 1,2 millió E/kg/nap (12 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Idiopátiás vagy ciklikus neutropenia: az ajánlott kezdő adag 0,5 millió E/kg/nap (5 mikrogramm/kg/nap), egyszeri vagy megosztott dózisban. Dózismódosítás: A Grastofil-t naponta, subcutan injekcióban kell beadni egészen addig, amíg a 9 neutrofilszám tartósan 1,5 x 10 /l fölé nem emelkedik. A terápiás válasz elérését követően a minimális

hatásos dózist kell beállítani, amely képes ezt a szintet fenntartani. A megfelelő neutrofilszám enntartásához tar tós napi adagolás szükséges. Egy-két hetes kezelést követően a kezdő dózis egduplázható vagy fyelezhető, a neutrofil választól függően. Ezután a dózis 1-2 hetente egyénileg úgy 9 9 módosítható, hogy fenntóartható legyen az 1,5 x 10 /l és 10 x 10 /l közötti átlagos neutrofilszám. Súlyos ertőzésben szenvedő betegeky esetében megfontolandó a gyorsabb ütemű dózisnövelés. Klinikai vizsgálatokban a terápiás válaszst zmutató betegek 97%-a komplett választ adott ≤ 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap) dózis adaegolása esetén. A 2,4 millió E/kg/nap (24 mikrogramm/kg/nap)

a r

dagnál nagyobb dózisban alkalmazott kGrastofil hosszú távú biztonságosságát nem vizsgálták SCN-ben szenvedő betegeknél. é

sz

z alkalmazás módja m

é

Congenitalis, idiopátiás vagy ciklikus neutropénia: A Granstofil subcutan injekcióban adható.

y

HIV-fertőzött betegeknél o

Adagolás a

N m

eutropenia megszüntetésére b A Grastofil ajánlott kezdő dózisa 0,1 millió E/kg/nap (1 mikrogramm/kg/nap) maxiamum

0

,4 millió E/kg/nap (4 mikrogramm/kg/nap) adagig titrálva, amíg a normális neutrofilszhámot elérik, és e 9 o z fenntartható (ANC> 2,0 x 10 /l). A klinikai vizsgálatok során a betegek > 90%-a reagált zezekre az adagokra, a neutropenia átlagosan 2 nap alatt megszűnt. a

K l

is számú beteg (< 10%) esetében 1,0 millió E/kg/nap-ig (10 mikrogramm/kg/nap) terjedő adagokra i

v e

olt szükség, a neutropenia megszűntetéséhez. n

g

A e

normális neutrofilszám fenntartására d Ha sikerült a neutropeniát megszüntetni, meg kell határozni azt a minimális hatékony adagot, amellyel é

a ly

normális neutrofilszám fenntartható. Kezdeti dózismódosításra kétnaponta 48 millió E/nap e (300 mikrogramm/nap) ajánlott. A beteg abszolút neutrofilszámának értékétől függően további m 9 dózismódosításra lehet szükség annak érdekében, hogy a neutrofilszám > 2,0 x 10 /l értéken tartható e legyen. Klinikai vizsgálatokban 48 millió E/nap (300 mikrogramm/nap) dózist kellett adni hetente g 1 9 s -7 napon keresztül az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 10 /l értékének fenntartására. A medián z a 9 ű dagolási gyakoriság hetente 3 nap volt. Az abszolút neutrofilszám > 2,0 x 10 /l értékének n fenntartásához tartós adagolásra lehet szükség. t Az alkalmazás módja Neutropenia megszüntetésére vagy a normális neutrofilszám fenntartására: A Grastofil subcutan injekcióban adható. Különleges betegcsoportok Idősek A filgrasztimmal végzett klinikai vizsgálatokban csupán kis számban vettek részt idős betegek, azonban ebben az életkorcsoportban nem végeztek speciális vizsgálatokat, ezért nem adhatók specifikus adagolási javaslatok. Vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek Súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával végzett vizsgálatok kimutatták, hogy a filgrasztim hasonló farmakokinetikai és farmakodinámiás profillal rendelkezik, mint a normál vese- és májműködésű egyének esetében. Ilyen körülmények között nincs szükség dózismódosításra. Gyermekgyógyászati alkalmazás SCN-ben és daganatok kezelése során Az SCN vizsgálati programban résztvevő betegek 65%-a 18 éven aluli volt. A kezelés hatásossága egyértelmű volt ennél a korcsoportnál, amely magában foglalta a legtöbb congenitalis neutropeniában

szenvedő beteget. Nem volt eltérés a biztonságossági profilban az SCN miatt kezelt

g A

yermekgyógyász ati betegeknél.

g

G y

yermekkorú betegek kólinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrasztim

b g

iztonságossága és hatásossáyga a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél hasonló. sz

e

G r

yermekkorú betegeknél az adagra vonkatkozó ajánlások megegyeznek a myelosuppressiv citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőttekre vonéatkozó ajánlásokkal.

sz

4 ít

.3 Ellenjavallatok m

é

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolnt bármely segédanyagával szembeni

t y

úlérzékenység.

4 r

.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatogs óvintézkedések

a

N lo

yomon követhetőség m

b

A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a beadott kéaszítmény nevét és

g

yártási tétel számát egyértelműen fel kell jegyezni. h

o

K z

ülönleges figyelmeztetések és óvintézkedések az egyes javallatokban a

úlérzékenység i

A e

filgrasztim első vagy ismétlődő alkalmazása során túlérzékenység előfordulását jelentették, n beleértve az anaphylaxiás reakciót is. A filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagynia klinikailag g

j e

elentős túlérzékenységet mutató betegeknél. A filgrasztim nem alkalmazható olyan betegeknél, d akiknél előfordult filgrasztim vagy pegfilgrasztim iránti túlérzékenység. é

A e

tüdőt érintő mellékhatások G-CSF alkalmazása után ritkán a tüdőt érintő nemkívánatos hatásokról, főként interstitialis

t e

üdőbetegségről számoltak be. Nagyobb lehet a kockázat azoknál a betegeknél, akiknél a közelmúltban g tüdő infiltrátumot vagy pneumoniát diagnosztizáltak. A tüdőt érintő tünetek, például köhögés, láz és sz dyspnoe megjelenése a radiológiai módszerekkel igazolt tüdő infiltráció kíséretében, valamint a ű

t n

üdőfunkció romlása, az akut respiratorikus distress szindróma (ARDS) előzetes jelei lehetnek. A t filgrasztim-terápiát fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell biztosítani. Glomerulonephritis Filgrasztimot és pegfilgrasztimot kapó betegeknél glomerulonephritisről számoltak be. A glomerulonephritises esetek a filgrasztim és a pegfilgrasztim dózisának csökkentése vagy elhagyása után általában rendeződtek. Vizeletvizsgálattal történő monitorozás javasolt. Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindrómáról – mely késedelmes kezelés esetén életveszélyessé válhat – számoltak be granulocitakolónia-stimuláló faktor alkalmazását követően, melyet hypotensio, hypalbuminemia, oedema és haemocontrecatio jellemzett. Azokat a betegeket, akiknél kapillárisszivárgás-szindróma jelentkezik, szoros megfigyelés alatt kell tartani, és a szokásos tüneti kezelést kell kapniuk, melybe szükség esetén az intenzív osztályon biztosított ellátás is beletartozik (lásd a 4.8 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim betegeknek és normál donoroknak történő beadását követően lépmegnagyobbodás általában tünetmentes eseteiről, valamint lépruptura eseteiről számoltak be. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt. Ezért a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikai vizsgálattal, ultrahanggal). A lépruptura diagnózisa azoknál a donoroknál és/vagy betegeknél merülhet fel, akik bal oldali felhasi vagy a vállcsúcs fájdalmáról számolnak be. Megfigyelték, hogy súlyos krónikus neutropeniában szenvedő betegeknél a filgrasztim dózisának csökkentése lassítja vagy

megállítja a lépmegnagyobbodás progresszióját, és a betegek 3%-ánál volt szükség splenectomiára.

A

g

Malignus sejtnövekedyés A granulocyta-kolónia-sótimuláló faktor elősegítheti a myeloid sejtek in vitro növekedését, és hasonló

h g

atás tapasztalható egyes nemy myeloid sejteknél is, in vitro körülmények között.

sz

Myelodysplasiás szindróma vagy kreónikus myeloid leukaemia

A r

filgrasztim biztonságosságát és hatáskosságát myelodysplasiás szindrómában vagy krónikus myeloid leukaemiában szenvedő betegek esetében énem igazolták. A filgrasztim ilyen betegségek esetén nem

j s

avallott. Fokozott körültekintéssel kell különbzséget tenni a krónikus myeloid leukaemia blasztos

t ít

ranszformációja és az akut myeloid leukaemia diamgnózisa között.

é

Akut myeloid leukaemia n

M y

ivel szekunder AML-ben szenvedő betegeknél a biztonságo sságra és hatásosságra vonatkozóan csak orlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre, ezért a filgrasztimoot ilyen esetekben óvatosan kell adni.

A r

filgrasztim alkalmazásának biztonságosságát és hatásosságát az 55g évesnél fiatalabb, jó citogenetikával [(t(8;21), t(15;17) és inv(16)] rendelkező de novo AMLa betegeknél nem igazolták.

T m

hrombocytopenia b Filgrasztimot kapó betegeknél beszámoltak thrombocytopeniáról. A vérlemezkeszáamokat szigorúan

e

llenőrizni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Azoknál a súlyos hkrónikus n o 9 eutropeniában szenvedő betegeknél, akiknél thrombocytopenia alakul ki (a thrombocytaszám 10z0 × 10 /l alatti), megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése vagy a filgrasztim dózisának csökkenatése.

L l

eukocytosis i

A e

0,3 millió E/kg/nap (3 mikrogramm/kg/nap) filgrasztim dózisnál nagyobb adagot kapó rákos n 9 betegek kevesebb, mint 5%-ánál észleltek 100 x 10 /l vagy ennél magasabb fehérvérsejtszámot. Nem g zámoltak be olyan nemkívánatos hatásokról, melyek közvetlen összefüggést mutattak volna az ilyen d fokú leukocytosissal. A súlyos leukocytosishoz köthető potenciális kockázatokra való tekintettel é

a ly

zonban a filgrasztim-terápia alatt a fehérvérsejtszámot rendszeresen ellenőrizni kell. Ha a várt e 9 legalacsonyabb értéket követően a fehérvérsejtszám meghaladja az 50 x 10 /l értéket, a m filgrasztim-kezelést azonnal fel kell függeszteni. A filgrasztim PBPC mobilizálásra történő

a e

lkalmazásakor azonban a kezelést csak akkor kell megszakítani, vagy a dózist csökkenteni, ha a g f 9 s ehérvérsejtek száma > 70 x 10 /l-re emelkedik. z

I n

mmunogenitás t Ahogy minden terápiás protein esetében, ez esetben is fennáll az immunogenitás esélye. A filgrasztim elleni antitestképződés aránya általában alacsony. Kötő antitestek megjelennek, ahogy ez minden biológiai készítménynél várható. Eddig azonban neutralizáló aktivitással nem hozták őket összefüggésbe. Aortitis Egészséges önkénteseknél és daganatos betegeknél a G-CSF alkalmazását követően aortitist jelentettek. Az észlelt tünetek közé tartozott a láz, a hasi fájdalom, a rossz közérzet, a hátfájás és emelkedett gyulladásos markerek (pl. C-reaktív fehérje és fehérvérsejtszám). Az aortitist a legtöbb esetben CT-vizsgálattal diagnosztizálták, és a G-CSF adásának leállítása után rendeződött. Lásd még: 4.8 pont. A társbetegségekkel kapcsolatos különleges figyelmeztetések és óvintézkedések Különleges óvintézkedések sarlósejtes jelleg és sarlósejtes anaemia esetén Sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknél a filgrasztim alkalmazása során sarlósejtes krízisről számoltak be, amely néhány esetben halálos kimenetelű volt. A kezelőorvosoknak óvatosan kell eljárniuk a filgrasztim sarlósejtes jelleget hordozó vagy sarlósejtes anaemiában szenvedő betegeknek történő rendelésekor. Osteoporosis

A 6 hónapnál hosszabb ideig folyamatos filgrasztim kezelésben részesülő, osteoporosisban is szenvedő

b A

etegeknél szüksé gessé válhat a csontsűrűség ellenőrzése.

g

D y

aganatos betegekkel kóapcsolatos különleges óvintézkedések

g

y

A filgrasztim nem alkalmazhatós az citotoxikus kemoterápia adagjának a meghatározott dózistartomány fölé történő emelésére. e

Nagy dózisú kemoterápia miatt kialakuló ékockázatok nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegzek kezelésekor különösen óvatosan kell eljárni, mivel

n ít

em mutattak ki fokozott tumor-ellenes hatékonysámgot, az emelt dózisú kemoterápiás gyógyszerek viszont súlyosabb toxicitást idézhetnek elő, például szíév-, tüdő-, neurológiai és bőrtüneteket (kérjük, olvassa el az alkalmazott kemoterápiás gyógyszerek alkanlmazási előírását).

y

A kemoterápia vörösvértestekre és thrombocytákra gyakorolt haotásai

A r

filgrasztim-kezelés önmagában nem előzi meg a mieloszuppresszígv kemoterápia miatt bekövetkező thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel a beteg nagyobb kemoterápiás daózisokat kaphat (például az

e lo

lőírás szerinti teljes adagot), a beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozomttabb kockázatának lehet kitéve. Javasolt a thrombocytaszám és a hematokrit érték rendszeres ellenőrzése.b Fokozott óvatosság szükséges olyan kemoterápiás szerek alkalmazásakor, melyek önmagukban és komabinációs terápiában

i

s ismerten súlyos thrombocytopeniát okoznak. h

o

filgrasztim által mobilizált PBPC-k alkalmazása kimutatottan csökkenti a mieloszuppresszíva vagy

m t

yeloablativ kemoterápiát követő thrombocytopenia súlyosságát és időtartamát. a

M e

yelodysplasiás szindróma és akut myeloid leukaemia mell- és tüdőrákban szenvedő betegek esetében n Forgalomba hozatalt követő megfigyeléses vizsgálati kezelés szerint, a myelodysplasiás szindróma g

( e

MDS) és az akut myeloid leukaemia (AML) összefüggést mutatott egy alternatív G-CSF gyógyszer, a d pegfilgrasztim és a kemoterápia és/vagy a radioterápia együttes alkalmazásával mell- és tüdőrákban é

s ly

zenvedő betegek esetében. Hasonló összefüggés a filgrasztim és az MDS/AML között nem volt

m e

egfigyelhető. A mellrákban és a tüdőrákban szenvedő betegeknél mindazonáltal monitorozni kell az

M m

DS/AML jeleit és tüneteit.

g

Egyéb különleges óvintézkedések sz A filgrasztim hatását jelentősen csökkent myeloid progenitor sejtszámmal rendelkező betegek esetében ű

n n

em vizsgálták. A filgrasztim elsődlegesen a neutrofil prekurzor sejtekre gyakorolt hatáson keresztül t emeli a neutrofilszámot. Ezért a csökkent prekurzor sejtszámmal rendelkező betegeknél (például extenzív radioterápiával vagy kemoterápiával kezelt betegek, illetve akiknél a tumor infiltrálta a csontvelőt) csökkenhet a neutrofil válasz. Transzplantációt követően nagy dózisú kemoterápiában részesülő betegeknél alkalmanként vascularis betegségeket, köztük venoocclusiv betegséget és a folyadéktérfogatok zavarait jelentették. Allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.8 és 5.1 pont). A növekedési faktorral végzett terápia a csontvelőben fokozott haemopoeticus aktivitást idéz elő, ami a csontfelvételeken átmenetileg pozitív eredményt adhat. A csontfelvételek értékelésekor ezt a tényt figyelembe kell venni. Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejtjeinek mobilizálásán áteső betegek esetében Mobilizálás A kétféle ajánlott mobilizálási módszert (filgrasztim önmagában vagy mieloszuppresszív kemoterápiával kombinálva) azonos betegpopuláción összehasonlító prospektív, randomizált + vizsgálatok nem állnak rendelkezésre. Az adott betegeknél és a CD34 sejtek laboratóriumi vizsgálatai között fennálló eltérések mértéke miatt nehéz a különböző vizsgálatok közötti közvetlen

összehasonlítás.

A

g

Előzetes kezelés citotoyxikus szerekkel Az előzőleg extenzív mióeloszuppresszív kezelésben részesült betegeknél nem mindig jelentkezik egfelelő PBPC mobilizációy ahhoz, hogy elérhessék az ajánlott minimális mennyiségű progenitor 6 + sejtszámot (2,0 x 10 CD34 /kgs) vzagy a vérlemezke helyreállítás ugyanilyen fokú gyorsulását.

e

E r

gyes citotoxikus szerek különösen toxkikus hatást gyakorolnak a haemopoetikus progenitor sejt raktárra, és negatív módon befolyásolhatjáék a progenitor sejt mobilizációt. A progenitor sejt

m s

obilizáció megkísérlése előtt hosszú ideig adzott melfalan, karmusztin (BCNU) és karboplatin kezelés

c ít

sökkentheti a progenitorok számát. A melfalan, kamrboplatin vagy karmusztin (BCNU) filgrasztimmal együtt adva azonban hatékonynak bizonyult a progenitéor sejtek mobilizálásában. Perifériás vér progenitor sejt transzplantáció elrendelésekor javasolt az nőssejt mobilizációs eljárást a beteg

k y

ezelésének korai szakaszára tervezni. Az ilyen betegeknél kü lönösen figyelni kell a mobilizált

p f

rogenitorok számára a nagydózisú kemoterápiás kezelés megkeozdése előtt. Ha a fenti kritériumok

s r

zerint kinyert őssejtek mennyisége nem megfelelő, akkor megfontolgandó olyan alternatív kezelési módok alkalmazása, melyben nem szükséges a progenitor támogatás. a

A m

kinyert progenitor sejtek számának meghatározása b A filgrasztimmal kezelt betegekből begyűjtött progenitor sejtek számának mérésekoar különös f + igyelmet kell szentelni a mérési módszernek. A CD34 sejtszámok áramlási citometriáhval meghatározott eredményei az alkalmazott precíz módszer szerint változnak, ezért a más o

l z

aboratóriumok vizsgálatai alapján javasolt sejtszámokat kellő megfontolással kell értelmezni.a

+ A vissza-infundált CD34 sejtek száma és a nagy dózisú kemoterápiát követő vérlemezkeszám i övekedési üteme közötti összefüggés statisztikai analízise komplex, de folyamatos kapcsolatot mutat. n

g

A 6 + e z ajánlott minimális sejtszám legalább 2,0 x 10 CD34 sejt/kg, ami publikált tapasztalatok szerint d megfelelő hematológiai rekonstitúciót eredményez. Ennél nagyobb mértékű kinyert őssejt szám é

g ly

yorsabb normalizálódást, az ennél kevesebb pedig lassúbb normalizálódást eredményez.

e

m

Különleges óvintézkedések perifériás vér progenitor sejt mobilizálásán áteső normál donoroknál

e

g

A PBPC mobilizáció nem nyújt közvetlen klinikai előnyöket normál donorok számára, és kizárólag sz allogén őssejt transzplantáció céljára jöhet számításba. ű

n

A t

PBPC mobilizáció csak azon donorok esetében vehető figyelembe, akik megfelelnek az őssejt donorokra vonatkozó általános klinikai és laboratóriumi alkalmassági kritériumoknak, különös tekintettel a hematológiai értékekre és fertőző betegségre. A filgrasztim biztonságosságát és hatásosságát 16 évesnél fiatalabb vagy 60 évesnél idősebb normál donoroknál nem vizsgálták. A filgrasztim alkalmazása és a leukapheresis után átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám 9 9 < 100 x 10 /l) figyeltek meg a vizsgált betegek 35%-ánál. Ezek közül két esetben < 50 x 10 /l vérlemezkeszámról számoltak be, amit a leukapheresis eljárásnak tulajdonítottak. Amennyiben egynél több leukapheresis szükséges, különös figyelmet kell szentelni azoknak a 9 donoroknak, akiknek vérlemezkeszáma < 100 x 10 /l a leukapheresis előtt; általában nem szabad 9 apheresist végezni, ha a vérlemezkeszám < 75 x 10 /l. Nem végezhető leukapheresis antikoagulánssal kezelt donorokon vagy az ismerten haemostasis zavarban szenvedőknél. A PBPC mobilizáció céljából G-CSF-et kapó donorokat megfigyelés alatt kell tartani a hematológiai értékek normalizálódásáig.

Különleges óvintézkedések filgrasztimmal történő allogén PBCP mobilizáción áteső recipienseknél jelenlegi adatok azt mutatják, hogy a csontvelő transzplantációval összehasonlítva az allogén PBPC graft és a recipiens köyzötti immunológiai kölcsönhatás az akut és krónikus GvHD kialakulásának fokozott kockázatával jáórhat együtt.

g

y

Különleges óvintézkedések SCsN-zben szenvedő betegeknél

e

A r

filgrasztim nem adható súlyos congenkitalis neutropeniában szenvedő betegeknek, akiknél leukaemia alakult ki vagy leukaemia kifejlődésére utéaló jelek állnak fenn.

sz

V ít

érsejtszámok m Egyéb vérsejtváltozások szintén előfordulnak, ideértveé az anaemiát és a myeloid progenitor sejtek számának átmeneti emelkedését, ami a sejtszámok szigornú monitorozását teszi szükségessé.

y

Leukaemiába vagy myelodisplasiás szindrómába történő átmeneot

F r

okozott figyelmet kell fordítani arra, hogy a súlyos krónikus neutrogpenia diagnózisa elkülöníthető legyen az olyan egyéb haemopoetikus betegségektől, mint az anaemia aaplastica, myelodysplasia és yeloid leukaemia. A kezelés megkezdése előtt kvalitatív vérképet és vérlemmezke számlálást is magába foglaló teljes vérkép, illetve csontvelő morfológiai és karyotypus vizsgálbatot kell elvégezni.

a

F

ilgrasztimmal kezelt, SCN-ben szenvedő, klinikai vizsgálatban résztvevő betegeknél rhitkán (körülbelül 3%) myelodysplasiás szindróma (MDS) vagy leukaemia alakult ki. Ezeket az o lváltozásokat csak a congenitalis neutropeniában szenvedő betegeknél figyelték meg. Az MDaS és a

l t

eukaemia a betegség természetes komplikációi, így a filgrasztim-kezeléssel való összefüggés nema

b l

izonyított. A kiinduláskor normál citogenetikai értékeket mutató betegek kb. 12%-ánál a i

k e

ésőbbiekben eltéréseket - beleértve a ’7-es monosomiát’ - találtak a rutinszerűen ismételt vizsgálat n során. Jelenleg nem tisztázott, hogy az SCN-ben szenvedő betegek hosszú távú kezelése fogékonnyá g

t e

eszi-e a betegeket a citogenetikai elváltozásokra, MDS-re vagy leukaemia transzformációra. A d betegeknél rendszeres időközönként (körülbelül 12 havonként) morfológiai és citogenetikai csontvelő é

v ly

izsgálatot ajánlott végezni.

e

m

Egyéb különleges óvintézkedések

A e

z átmeneti neutropeniát kiváltó tényezőket, például a vírusfertőzéseket, ki kell zárni. g

sz

A haematuria gyakori volt, és néhány betegnél proteinuria fordult elő. Ezek ellenőrzésére rendszeres ű

v n

izeletvizsgálat szükséges. t A biztonságosságot és hatásosságot újszülötteknél és autoimmun neutropeniában szenvedő betegeknél nem igazolták. Különleges óvintézkedések HIV-fertőzött betegeknél Vérsejtszámok Az abszolút neutrofilszámot (ANC) szigorúan monitorozni kell, különösen a filgrasztim-kezelés első néhány hetében. Néhány beteg nagyon gyorsan és jelentős mértékű neutrofilszám növekedéssel reagálhat a filgrasztim első dózisára. A filgrasztim-kezelés első 2-3 napján az abszolút neutrofilszám értéket ajánlott naponta mérni. Ezt követően ajánlott az abszolút neutrofilszám értéket az első két hétben legalább hetente kétszer, majd a fenntartó terápia alatt hetente egyszer vagy kéthetente egyszer mérni. A 48 millió E (300 mikrogramm)/nap filgrasztim dózissal végzett intermittáló adagolásban a betegek abszolút neutrofilszám értéke széles határok között változhat a különböző időszakokban. A beteg legalacsonyabb abszolút neutrofilszámának meghatározásához ajánlott a vérmintát közvetlenül a filgrasztim tervezett beadása előtt levenni. Az emelt dózisú mieloszuppresszív gyógyszerekkel kapcsolatos kockázat A filgrasztim-kezelés önmagában nem zárja ki a mieloszuppresszív gyógyszerekkel végzett kezelés miatt kialakuló thrombocytopeniát és anaemiát. Mivel filgrasztim-terápiában fennáll annak a lehetősége, hogy a beteg magasabb dózisokat kap, vagy gyakrabban kapja ezeket a kezeléseket, így a

beteg a thrombocytopenia és anaemia fokozottabb kockázatának lehet kitéve. A vérkép rendszeres

e A

llenőrzése ajánlo tt (lásd fent).

g

M y

ieloszuppressziót okozóó fertőzések és rosszindulatú folyamatok

N g

eutropenia a csontvelőt infiyltráló opportunista fertőzések, például a Mycobacterium avium komplex vagy rosszindulatú folyamatok,s pzéldául lymphoma miatt is bekövetkezhet. Azoknál a betegeknél, akik diagnosztizált csontvelőt infiltráló feertőzésben vagy rosszindulatú elváltozásban szenvednek, a

n r

eutropenia kezelésére alkalmazott filgkrasztim-terápia mellett megfontolandó az alapbetegségek megfelelő kezelése is. A filgrasztim hatáséa nem kielégítően bizonyított csontvelőt infiltráló fertőzések,

i s

lletve rosszindulatú folyamatok miatt kialakuzló neutropeniában.

m

Minden beteg é

n

E y

z a gyógyszer 50 mg szorbitot tartalmaz. Örökletes fruktózin toleranciában szenvedő betegeknél ez a

g f

yógyszer nem alkalmazható, kivéve, ha az feltétlenül szükségeso.

Lehetséges, hogy a csecsemők és a gyermekek (2 éves életkor alatt) öröakletes fruktózintoleranciája

( lo

HFI) még nem került diagnosztizálásra. Az intravénás (szorbit-/fruktóztartalmmú) gyógyszeradagolás életveszélyes lehet és ebben a populációban kontraindikált, kivéve, ha klinikiai sbzükségessége rendkívüli és egyéb alternatívák nem elérhetők. a

A gyógyszer alkalmazása előtt az összes beteg esetén részletes anamnézisre van szükség ao HFI tüneteit

f z

igyelembe véve. a

készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag i

„ e

nátriummentes”. n

g

A e

z előretöltött fecskendő tűborítója száraz, természetes gumit tartalmaz (egy latex-származék), amely d allergiás reakciókat okozhat. é

4 e

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók m

A e

mieloszuppresszív citotoxikus kemoterápiával azonos napon adott filgrasztim biztonságossága és g hatásossága nem egyértelműen igazolt. A gyorsan osztódó myeloid sejtek mieloszuppresszív sz citotoxikus kemoterápiával szembeni érzékenysége miatt, a filgrasztim alkalmazása nem ajánlott a ű

k n

emoterápiát megelőző és az azt követő 24 órán belül. Kisszámú betegpopuláció egyidejűleg t filgrasztimmal és 5-fluorouracillal végzett kezeléséből származó előzetes bizonyítékok alapján a neutropenia súlyosbodhat. Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokkal és citokinekkel esetleg létrejövő kölcsönhatásokat klinikai vizsgálatok során eddig nem vizsgáltak. Mivel a lítium elősegíti a neutrofilek felszabadulását, ezért a lítium valószínűleg a filgrasztim hatását is fokozza. Bár ezt a kölcsönhatást formálisan nem vizsgálták, nincs arra vonatkozó bizonyíték, hogy egy ilyen kölcsönhatás káros lenne.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A filgrasztim terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak. Nyulaknál az embrionális veszteség fokozódását figyelték meg a klinikai dózist sokszorosan meghaladó expozíció és anyai toxicitás esetén (lásd 5.3 pont). Vannak az irodalomban olyan beszámolók, ahol terhes nőknél a filgrasztim placentán történő átjutását igazolták. A filgrasztim alkalmazása nem javallt terhesség alatt.

Szoptatás

A

g

Nem ismert, hogy a fiylgrasztim / a filgrasztim metabolitjai kiválasztódik / kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel ótáplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A filgrasztim

a g

lkalmazása előtt el kell dönteyni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől, figyeslemzbe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. e

Termékenység é

sz

filgrasztim nem befolyásolta hím és nőstény patkmányok szaporodóképességét és termékenységét (lásd 5.3 pont). é

n

4 y

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gép ek kezeléséhez szükséges képességekre

A r

filgrasztim kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a ggépek kezeléséhez szükséges képességeket. A filgrasztim beadása után szédülés jelentkezhet (lásd 4.a8 pont).

4 m

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások b

a

A

biztonságossági profil összefoglalása h

o

legsúlyosabb mellékhatások, amelyek a filgrasztimmal végzett kezelés alatt előfordulhatnaka, a

k t

övetkezők: anaphylaxiás reakció, súlyos pulmonalis mellékhatások (köztük interstitialis pneumonaia

é l

s ARDS), kapillárisszivárgás-szindróma, súlyos splenomegalia/lépruptura, SCN betegeknél i

t e

ranszformáció myelodysplasiás szindrómába, illetve leukaemiába, GvHD allogén csontvelő n transzplantáción vagy perifériás vérképző őssejt transzplantáción áteső betegeknél és sarlósejtes krízis g arlósejtes betegségben szenvedő betegeknél. d

é

leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők: láz, musculoskeletalis fájdalom (amelybe

b e

eletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis

f m

ájdalom, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, nyakfájás), anaemia, hányás és hányinger. Rákos

b e

etegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a musculoskeletalis fájdalom a betegek 10%-ánál enyhe g vagy közepes, 3%-uknál pedig súlyos fokú volt. sz

mellékhatások táblázatos összefoglalója t Az alábbi táblázatokban szereplő adatok a klinikai vizsgálatok során, valamint a spontán jelentett mellékhatásokat adják meg. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

A

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t

Fertőző betegségek g Sepsis

y

és s

parazitafertőzések ze Bronchitis

r

k Felső légúti

éf

esrtőzés

zí

H t

úgyúti mfertőzés a a a Vérképzőszervi és Thrombocytopenia Splenomegaléia Leukocytosis Lépruptura

nyirokrendszeri n

e Csökkent y betegségek és Anaemia Sarlósejtes anaemia h e f tünetek emoglobinszint o krízissel

r

Immunrendszeri Túlérzgékenység Anaphylaxiás

betegségek és a

l reakció tünetek Gyógyszer- o t am úlérzékenység

b

G a

raft versus host b b h etegség o a Anyagcsere- és Csökkent étvágy Hyperuricaemia Csökkentz

a

táplálkozási

vércukorszint t betegségek és Emelkedett laktát- Emelkedett a

d li

tünetek ehidrogenáz-szint húgysavszint a P a a seudo-köszvény e vérben vérben n (pirofoszfát g chondrocalcinosis) e

d

é

A folyadékterek ly térfogatának zavarai e

m

Pszichiátriai Insomnia

kórképek e

F a g Idegrendszeri ejfájás Szédülés s

betegségek és z

H ű

tünetek ypaesthesia n

t

Paraesthesia Érbetegségek és Hypertonia Veno-occlusiv Kapillárisszivárgásd tünetek betegség a szindróma Hypotonia Aortitis

g Légzőrendszeri, Haemoptoe Akut respirációs y a mellkasi és s distress szindróma

mediastinalis ze Dyspnoe

betegségek és r Légzési

k K a a tünetek éöhögés elégtelenség

Orozpharyngealis a í a Tüdőoedema f t , e ájdalomm é T üdővérzés Epistaxis n

y

Ifnterstitialis t o a üdőrbetegség

g

T a

üdő- lo a infiltrátumok m

b

Hypoxia a H a, e Emésztő-rendszeri asmenés Szájüregi fájdalom h

betegségek és o

tünetek a, e Obstipatio Hányás a

O a l bstipatio i

e

a n

Hányinger g

Máj- és e

Hepatomegalia Emelkedett d

epebetegségek,

aszpartát- é

illetve tünetek E ly

melkedett aminotranszferáz- e alkalikus szint a vérben m foszfatázszint a e vérben Emelkedett g

g s

amma-glutamil- z transzferázszint ű a a n A bőr és a bőr Alopecia a Cutan vasculitis Bőrkiütés Maculopapularis t

alatti szövet

bőrkütés betegségei és Sweets-szindróma Erythema tünetei (akut lázas neutrophiliás dermatosis) A csont- és Musculoskeletalis Izomgörcsök Osteoporosis Csökkent c izomrendszer, fájdalom csontdenzitás

valamint a

kötőszövet Rheumatoid arthritis

betegségei és

exacerbatiója

tünetei

Vese- és húgyúti Dysuria Proteinuria Glomerulonephritis

betegségek és

tünetek Haematuria Eltérés a vizeletleletben

F g a a Általános tünetek, áradékonyság Mellkasi fájdalom Az injekció

y

az alkalmazás s beadásának helyén a helyén fellépő Nyálkahártyza-e Fájdalom jelentkező reakció a reakciók gyulladás r k A a ésthenia Láz s R z e osszíullét

tm

e Perifériás oedéema

Sérülés, mérgezés Transzfúziós n

r e y és a eakció

beavatkozással fo

kapcsolatos rg

szövődmények a

al l ásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” című pont o bA m llogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél GvHD-ről és végzetes kimenetelről számoltak be (lásd „Kiválasztott mellékhatások ismertetése” című pont) b cB a eletartozik a csontfájdalom, hátfájás, arthralgia, myalgia, végtagfájdalom, musculoskeletalis fájdalom, musculoskeletalis eredetű mellkasi fájdalom, nyakfájás h dA o filgrasztimmal végzett posztmarketing vizsgálatok során, csontvelő-transzplantáción vagy PBPC z mobilizáción áteső betegeknél megfigyelt esetek a e t A filgrasztimmal kezelt betegeknél placebóhoz képest nagyobb incidenciával jelentkező nemkívánatos a események, amelyek a fennálló rosszindulatú betegség, illetve a citotoxikus kemoterápia következményeivel li állnak összefüggésben. e

n

g

Kiválasztott mellékhatások ismertetése e

d

é

Túlérzékenység ly Betegeknél túlérzékenységi típusú reakciókról, köztük anaphylaxiáról, kiütésről, csalánkiütésről, e

a m

ngiooedemáról, dyspnoéról, illetve a kezelés kezdetekor vagy a későbbi kezelés során jelentkező hypotoniáról számoltak be klinikai vizsgálatok és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok. e

Ö g

sszességében, gyakrabban érkeztek jelentések az intravénás beadást követően. Néhány esetben a s

k z

észítmény ismételt alkalmazásakor a tünetek visszatértek, ami ok-okozati összefüggésre utal. Súlyos ű allergiás reakciót mutató betegeknél a filgrasztim alkalmazását végleg abba kell hagyni. n

t

A tüdőt érintő nemkívánatos események Klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően a tüdőt érintő mellékhatások, köztük interstitialis tüdőbetegségről, tüdőoedemáról, valamint tüdőinfiltrátumokról számoltak be, melyek következményeként légzési elégtelenség vagy akut respiratoricus distress szindróma (ARDS) alakult ki, amely fatalis kimenetelű lehet (lásd 4.4 pont). Splenomegalia és lépruptura A filgrasztim alkalmazását követően splenomegalia és lépruptura eseteiről számoltak be. A lépruptura néhány esetben fatális kimenetelű volt (lásd 4.4 pont). Kapillárisszivárgás-szindróma Kapillárisszivárgás-szindróma eseteinek előfordulását jelentették granulocyta-kolónia-stimuláló faktor alkalmazásakor. Ezek az esetek általában olyan betegeknél jelentkeztek, akiknél előrehaladott rosszindulatú betegség vagy sepsis fordult elő, illetve többféle kemoterápiás gyógyszert alkalmaztak vagy apheresis kezelésben részesültek (lásd 4.4 pont). Cutan vasculitis Cutan vasculitis eseteiről számoltak be a filgrasztimmal kezelt betegeknél. A filgrasztim-kezelésben részesülő betegeknél a vasculitis kialakulásának mechanizmusa nem ismert. Hosszan tartó alkalmazás mellett az SCN-ben szenvedő betegek 2%-ánál számoltak be cutan vasculitisről.

L A

eukocytosis filgrasztim-kezelésty követően a normál donorok 41%-ánál leukocytosist 9 9 (fehérvérsejtszám > 50 xó 10 /l) és átmeneti thrombocytopeniát (vérlemezkeszám < 100 x 10 /l) igyeltek meg és leukapheresyist a donorok 35%-ánál figyeltek meg (lásd 4.4 pont).

sz

Sweets-szindróma e

S r

weet-szindróma (akut lázas neutrophilkiás dermatosis) eseteinek előfordulásáról számoltak be filgrasztimmal kezelt betegeknél. é

sz

P ít

seudo-köszvény (pirofoszfát chondrocalcinosis) m Filgrasztimmal kezelt daganatos betegeknél pseudo-köészvényről (pirofoszfát chondrocalcinosis) számoltak be. n

y

GvHD o

A r

llogén csontvelő-transzplantáción átesett betegeknél G-CSF alkalmgazása után graft versus host betegségről (GvHD) és halálos kimenetelről számoltak be (lásd 4.4 és 5a.1 pont).

G m

yermekek és serdülők b

a

G

yermekkorú betegek klinikai vizsgálataiból származó adatok azt jelzik, hogy a filgrashztim biztonságossága és hatásossága a citotoxikus kemoterápiában részesülő felnőtteknél és gyoermekeknél

h z

asonló, ami arra utal, hogy a filgrasztim farmakokinetikájában nincsenek életkori különbségeak. Az

e t

gyetlen következetesen jelentett nemkívánatos esemény a musculoskeletalis fájdalom volt, ami naem

k l

ülönbözik a felnőtt populációban tapasztaltaktól. i

e

n

A filgrasztim gyermekeknél történő alkalmazásának további megítéléséhez nincs elegendő adat. g

e

d

Egyéb különleges betegcsoportok é

A e

lkalmazás időseknél

Ö m

sszességében nem volt megfigyelhető különbség a biztonságosság és hatásosság tekintetében a

c e

itotoxikus kemoterápiában részesülő 65 éven felüli és a fiatalabb felnőtt (> 18) betegek között, és a g klinikai tapasztalatok nem tártak fel különbséget a válaszban a fiatalabb és az idősebb betegek között. sz Nem áll rendelkezésre megfelelő mennyiségű adat a filgrasztim idős betegeknél történő alkalmazása ű

é n

rtékelésére a Grastofil egyéb jóváhagyott indikációi tekintetében. t Gyermekgyógyászati SCN betegek Krónikus filgrasztim-kezelésben részesülő, súlyos krónikus neutropeniában szenvedő gyermekeknél csontsűrűség csökkenésről és osteoporosisról számoltak be. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Grastofil túladagolásának hatásait nem határozták meg. A filgrasztim-terápia felfüggesztése általában a keringő neutrofilszám 50%-os csökkenését eredményezi 1-2 napon belül; a normál értékek 1-7 napon belül állnak helyre.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A

g

Farmakoterápiás csopyort: Immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA02

Grastofil hasonló biológiaiy gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.eursopza.eu) érhető el.

e

F r

armakodinámiás hatások k

é

humán G-CSF egy glikoprotein, amely funkzcionális neutrofilek termelődését és csontvelőből történő

f ít

elszabadulását szabályozza. Az r-metHuG-CSF (fmilgrasztim) tartalmú Grastofil 24 órán belül jelentős mértékben megemeli a perifériás vér neutrofilszámát, téovábbá kismértékű monocyta-szám növekedést is előidéz. Néhány SCN betegnél a filgrasztim hatására an kiindulási értékhez képest kismértékben

e y

melkedik a keringő eozinofilek és bazofilek száma is; az ilye n betegek némelyikénél a kezelést

m f

egelőzően eozinofília vagy bazofília tapasztalható. A javasolt doózistartományon belül a

n r

eutrofilszám emelkedésének mértéke dózisfüggő. A filgrasztim hatágsára termelődő neutrofilek normális vagy fokozott működést mutatnak, amint azt a kemotaktikus és flagocita funkciós tesztek

i o

gazolják. A filgrasztim-terápia befejezését követően a keringő neutrofilszámm 1-2 napon belül 50%-kal csökken, és 1-7 napon belül visszatér a normális szintre. b Citotoxikus kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél a filgrasztim alkalmazásaa a neutropenia és

l

ázas neutropenia előfordulási gyakoriságának, súlyosságának és időtartamának jelentőhs csökkenését eredményezi. A filgrasztim-kezelés jelentősen csökkenti a lázas neutropenia, az antibiotikoum-használat

é z

s a hospitalizáció időtartamát az akut myelogén leukaemia miatt indukciós kemoterápiában vaagy

m t

yeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. A lázas állapotaok,

i l

lletve dokumentált fertőzések száma egyik kezelési sémában sem csökkent. A lázas állapot időtartamia em csökkent a myeloablativ terápiát követően csontvelő transzplantációban részesülő betegeknél. n

g

A e

filgrasztim akár monoterápiában, akár kemoterápia után alkalmazva mobilizálja a haemopoetikus d progenitor sejteket a perifériás vérbe. Ezeket az autológ PBPC-ket ki lehet nyerni, és a nagydózisú é

c ly

itotoxikus terápia után csontvelő átültetés helyett vagy annak kiegészítéseként be lehet infundálni. A

P e

BPC infúzió felgyorsítja a haemopoetikus rendszer működésének normalizálódását, ezzel csökkentve a vérzéses szövődmények kockázatának időtartamát és a thrombocyta transzfúzió szükségességét.

e

g

A filgrasztimmal mobilizált allogén PBPC-ben részesülő betegeknél jelentősen gyorsabb volt a sz haematológiai javulás, ami a támogatás nélkül bekövetkező vérlemezkeszám-helyreállás ű

i n

dőtartamának jelentős csökkenését eredményezte, az allogén csontvelő- transzplantációhoz képest. t A G-CSF allogén csontvelő-transzplantációt követő alkalmazását értékelő egyik retrospektív európai vizsgálat azt vetette fel, hogy akut leukaemiában szenvedő betegek esetén, a G-CSF beadása után növekszik a GvHD kockázata, a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM) és a mortalitás. Egy másik nemzetközi retrospektív vizsgálatban, amelyet akut és krónikus myelogen leukaemiás betegekkel végeztek, nem észleltek a GvHD-ra, a kezeléssel összefüggő mortalitásra és a mortalitásra kifejtett hatást. Az allogén transzplantációs vizsgálatok metaanalízise, amely tartalmazta 9 retrospektív randomizált vizsgálat, 8 retrospektív vizsgálat és 1 eset-kontroll vizsgálat eredményeit, nem mutatott ki hatást az akut GvHD, valamint a krónikus GvHD kockázatára, illetve a korai, kezeléssel összefüggő mortalitásra gyakorolt hatást.

Csontvelő-transzplantáció után végzett G-CSF-kezelést követően a GvHD relatív kockázata

(95%-os CI) és a kezeléssel összefüggő mortalitás (TRM)

Közlemény A vizsgálat N Akut, II-IV-es Krónikus TRM

időtartama súlyosságú GvHD

GvHD

a Metaanalízis 1198 1,08 1,02 0,70 1986 - 2001 (2003) (0,87, 1,33) (0,82, 1,26) (0,38, 1,31) b Európai 1789 1,33 1,29 1,73 1992 - 2002 retrospektív (1,08, 1,64) (1,02, 1,61) (1,30, 2,32) vizsgálat (2004)

b Nemzetközi 2110 1,11 1,10 1,26 A 1995 - 2000 retrospektív (0,86, 1,42) (0,86, 1,39) (0,95, 1,67)

v g

izsgálat (2006) y a Az elemzés az ezen időszóakban végzett csontvelő-transzplantációra vonatkozó vizsgálatokat foglalja magába;

n g

éhány vizsgálatban GM-CSF-eyt (granulocita-makrofág-kolóniastimuláló-faktor) alkalmaztak b Az elemzés az ebben az időszakbsan csontvelő-transzplantáción átesett beteg bevonásával készült

ze

A filgrasztim alkalmazása normál donrokrokon végzett PBPC-mobilizáció céljából allogén perifériás vér progenitor sejtek transzplantációja előtt. é

Normál donorok esetében a 4-5 egymást követő íntapon keresztül, subcutan alkalmazott

1 m

0 mikrogramm/kg/nap dózis a donorok többségénél kéét leukoapheresis után legalább 6 + 4 x 10 CD34 sejt/recipiens testtömegkilogramm kinyerénsét teszi lehetővé.

y

filgrasztim alkalmazása SCN-ben (súlyos congenitalis, ciklikuos és idiopátiás neutropenia) szenvedő betegeknél, gyermekeknél vagy felnőtteknél az abszolút neutrofilszrágm tartós növekedését idézi elő a perifériás vérben, és csökkenti a fertőzések, illetve az ehhez társuló eseamények számát.

A m

filgrasztim alkalmazása HIV fertőzött betegeknél fenntartja a normál neutrofilszámot, és ezzel

l b

ehetővé teszi az antivirális és/vagy mieloszuppresszív gyógyszerek ütemezett adagaolását. Nincs arra utaló jel, hogy a filgrasztimmal kezelt HIV-fertőzött betegeknél fokozott mértékű lenn eh a HIV replikációja. o

Egyéb haemopoetikus növekedési faktorokhoz hasonlóan kimutatták, hogy a G-CSF in vitro stimtualálja a humán endothel sejteket. li

e

5 n

.2 Farmakokinetikai tulajdonságok g

e

F d

elszívódás é

A e

z ajánlott adagok subcutan beadását követően a szérumkoncentráció 10 ng/ml felett maradt 8-16 órán

k m

eresztül.

e

E g

loszlás s

Az megoszlási térfogat a vérben megközelítőleg 150 ml/kg. n

t

Elimináció A filgrasztim clearance elsőrendű farmakokinetikát követ mind subcutan, mind intravénás alkalmazást követően. A filgrasztim szérum eliminációs felezési ideje körülbelül 3,5 óra, a körülbelül 0,6 ml/perc/kg-os clearance-rátával. Autológ csontvelő átültetésen átesett betegek 28 napos időtartamot is elérő folyamatos filgrasztim infúziós kezelése során sem tapasztaltak gyógyszerakkumulációt vagy jelentős változást az eliminációs felezési időben. Linearitás A filgrasztim dózisa és szérumkoncentrációja között pozitív lineáris összefüggés van, akár intravénásan, akár subcutan történik a beadás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A filgrasztimot vizsgálták egyéves időtartamig terjedő, ismételt adagolású dózis toxicitási vizsgálatokban, melyek során a kimutatott változások a várt farmakológiai hatásoknak tulajdoníthatók, köztük az emelkedett fehérvérsejtszám, myeloid hyperplasia a csontvelőben, extramedullaris granulopoesis és splenomegalia. Ezen változások a gyógyszer abbahagyását követően rendeződtek.

A filgrasztim praenatalis fejlődésre gyakorolt hatását patkányokon és nyulakon vizsgálták. A ilgrasztim intravé nás (80 mikrogramm/kg/nap) adása nyulaknak az organogenesis időszakában az

a g

nyaállatra toxikusnaky bizonyult, és gyakoribb spontán vetélést és beágyazódást követő vetélést, csökkent átlagos alommóéretet és alacsonyabb magzati súlyt eredményezett.

g

y

Egy Grastofil-hez hasonló másisk,z filgrasztim hatóanyagú készítmény esetében közölt adatok alapján is hasonló eltéréseket találtak, ezen feelül a magzati malformációk gyakoribbá válását figyelték meg

1 r

00 mikrogramm/kg/nap, az anyaállatrak nézve toxikus dózis adásakor, ami hozzávetőlegesen 50-90-szeres szisztémás expozíciónak feleélt meg a betegeknél a klinikai gyakorlatban alkalmazott

5 s

mikrogramm/kg/nap dózis okozta expozíciózkhoz képest. Az embryofoetalis toxicitással összefüggő

n ít

emkívánatos hatások nem kimutatható szintje ebbmen a vizsgálatban 10 mikrogramm/kg/nap volt, ami körülbelül 3-5-szörös szisztémás expozíciónak felelt méeg a betegeknél a klinikai dózis mellett megfigyelhető expozíciókhoz képest. n

y

Vemhes patkányoknál 575 mikrogramm/kg/nap dózisokig nem foigyeltek meg anyai vagy magzati

t r

oxicitást. Azoknak a patkányoknak az utódainál, amelyek filgrasztimgot kaptak a perinatalis és a szoptatási időszakban, a külső differenciálódás késése és növekedési elamaradás volt megfigyelhető

( lo

≥ 20 mikrogramm/kg/nap), valamint kissé alacsonyabb túlélési rátával rendemlkeztek (100 mikrogramm/kg/nap). b

a

A

filgrasztimnak nem volt megfigyelhető hatása a hím és a nőstény patkányok termékehnységére.

o

6 t

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK a

6 e

.1 Segédanyagok felsorolása n

g

Tömény ecetsav d Nátrium-hidroxid é

S ly

zorbit (E420)

P e

oliszorbát 80

I m

njekcióhoz való víz.

e

g

6.2 Inkompatibilitások sz

hígított filgrasztim adszorbeálódhat üveghez és műanyaghoz. t Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év. Elkészítése után a hígított oldatos injekció/infúzió 2°C - 8°C-on 24 órán át igazoltan megőrzi kémiai és fizikai stabilitását. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül azonnali felhasználásra, a felhasználó felelős a felbontás utáni tárolás időtartamáért és a felhasználás előtti tárolási körülményekért, ami szokásos esetben, 2°C - 8°C-on nem haladhatja meg a 24 órát, kivéve, ha a hígítást ellenőrzött, validált aszeptikus körülmények között végezték el.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C - 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a fecskendőt tartsa a dobozában. Nem gyakorol káros hatást a Grastofil stabilitására, ha egy alkalommal véletlenül fagypont alatti hőmérsékletnek van kitéve. Ha az expozíció időtartama meghaladta a 24 órát, vagy egynél több

alkalommal fordult elő fagyás, akkor a Grastofil-t nem szabad felhasználni.

A

g

A felhasználhatósági yidőtartamon belül, ambuláns használat céljára a beteg kiveheti a Grastofil-t a hűtőszekrényből, és szoóbahőmérsékleten (de legfeljebb 25°C-on) tarthatja egyszer, maximum 15 napos

i g

dőtartamra. Ezen időtartam vyégén a Grastofil-t nem szabad visszatenni a hűtőszekrénybe, és a gyógyszerekre vonatkozó előírássozk szerint meg kell semmisíteni.

e

A r

gyógyszer hígítás utáni tárolására vonkatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

é

6 s

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése z

m

I-es típusú, üvegből készült előretöltött fecskendő végléegesen rögzített, rozsdamentes acéltűvel és 0,1 ml-től 1 ml-ig terjedően 1/40 nyomtatott térfogatbeosnztással a hengeres részen. Az előretöltött

f y

ecskendő tűborítója száraz, természetes gumit tartalmaz (late x, lásd 4.4 pont). Mindegyik előretöltött

f f

ecskendő 0,5 ml oldatot tartalmaz. o

Kiszerelések: 1 vagy 5 db előretöltött fecskendőt tartalmazó dobozok. a

N m

em feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. b

a

6

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmhény

kezelésével kapcsolatos információk o

S t

zükség esetén a Grastofil 5%-os glükóz oldatos injekcióban/infúzióban hígítható. Semmi esetre saem

j l

avasolt 0,2 millió E (2 mikrogramm) per ml alatti koncentrációra hígítani. i

e

n

Az oldatot felhasználás előtt meg kell nézni. Csak részecskementes, tiszta oldatot szabad felhasználni. g

F e

elrázni tilos! d

é

zoknál a filgrasztimmal kezelt betegeknél, akiknek a készítményt 1,5 millió E/ml-nél

( e

15 mikrogramm/ml) alacsonyabb koncentrációra hígítva adják, a 2 mg/ml-es végső koncentráció

e m

léréséig humán szérum albumint (HSA) kell az oldathoz adni. Például: 20 ml-es végső injekciós

t e

érfogat mellett a 30 millió E-nél (300 mikrogramm) kevesebb összdózisú filgrasztimhoz 0,2 ml g 200 mg/ml (20%) koncentrációjú humán albumin oldatot kell adni. sz

Grastofil nem tartalmaz tartósítószert. Tekintettel a mikrobiális kontamináció lehetséges t kockázatára, a Grastofil előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra való. Öt százalékos glükózoldatban hígítva a Grastofil már kompatibilis üveggel, különböző műanyagokkal, köztük PVC-vel, poliolefinnel (polipropilén és polietilén kopolimerje) és polipropilén anyagokkal. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt készítmény, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/877/003

E A

U/1/13/877/004

g

y

9 g

. A FORGALOMBA HyOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁsTzUMA

e

A r

forgalomba hozatali engedély első kikadásának dátuma: 2013. október 18. A forgalomba hozatali engedély legutóbbéi megújításának dátuma: 2018. október 4

sz

m

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMAé

n

y

o

A r

gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökségg internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. a

m

b

a

o

e

n

g

e

d

é

e

m

e

g

sz

n

t