Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Halimatoz 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Halimatoz 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Halimatoz 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban t

n

z

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL s

g

e

Halimatoz 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben: m

2 e

0 mg adalimumab 0,4 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. ly

Halimatoz 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben: d

e

40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. g

n

H e

alimatoz 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollbalni:

40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött inajekciós tollban.

z

Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonoális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek

s h

ejtekben állítanak elő.

a

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

m

3 a

. GYÓGYSZERFORMA g

r

O fo

ldatos injekció. (injekció)

r

Á e

tlátszó vagy enyhénz opálos, színtelen vagy enyhén sárgás oldat.

s

y

4 g

. KLINóIKAI JELLEMZŐK

y

4.1 T egrápiás javallatok

A

Rheumatoid arthritis A Halimatoz metotrexáttal együtt adagolva javallott:

• középsúlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére,

ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs), beleértve a metotrexátot, nem hatásosak.

• súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére,

akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Halimatoz metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő,

monoterápiaként is alkalmazható. Az adalimumab csökkenti a röntgen felvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Halimatoz metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Halimatoz egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés t nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). Az n dalimumabot 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták. z

s

Enthesitis asszociált arthritis g

e

Halimatoz az aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortó l olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem toleráltáek (lásd 5.1 pont).

xiális spondyloarthritis d

e

Spondylitis ankylopoetica (SPA) g

n

A e

Halimatoz felnőttkori súlyos aktív spondylitis ankylopoeticlai kezelésére javallott, ha a beteg nem reagál megfelelően a hagyományos kezelésre. a

t

S a

pondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgenzeltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis

o

A Halimatoz-kezelés indikált az olyan, felnőttko rhi súlyos axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél, akiknél az SPA-nak megfelelő rönatgeneltérés nem mutatható ki, de a gyulladás objektív jelei emelkedett CRP-vel és/vagy MRI vizsgbálattal igazolhatók, és akik nem reagáltak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógmyszerekre vagy nem tolerálták azokat.

Arthritis psoriatica a

A Halimatoz javasolt felnőttfkoori aktív és progrediáló arthritis psoriatica kezelésére, ha a betegséget

b

efolyásoló reumaellenesr szerek (disease-modifying antirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel. e

z

s

Az adalimumab ryöntgenfelvételekkel igazoltan csökkenti a perifériás ízületi károsodások progressziós rátáját a betegsgég sokízületi szimmetrikus altípusában szenvedő betegek körében (lásd 5.1 pont),

v ó

alamint jayvítja a fizikális funkciót.

g

PsorAiasis A Halimatoz olyan felnőtt betegek közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának kezelésére javallott, akik alkalmasak a szisztémás kezelésre. Gyermekkori plakkos psoriasis A Halimatoz súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra.

Hidradenitis suppurativa (HS) A Halimatoz aktív középsúlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Halimatoz közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt.

t

Gyermekkori Crohn-betegség n

z

A Halimatoz közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyans gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekrge, beleértve

a e

primer étrendi kezelést, egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulánst vagy akik nem

t m

olerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak.

e

C ly

olitis ulcerosa é

d

A Halimatoz felnőttkori, középsúlyos-súlyos, aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra gés 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választn, vagy nem tolerálják ezeket

a e

kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyóligyszerek adása.

a

Uveitis t

a

z

A Halimatoz a nem fertőzéses eredetű, intermedier,o posterior és panuveitis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagál nhak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes keazelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid-kezelés nem alkalmazható. b

m

G o

yermekkori uveitis l

a

A g

Halimatoz a krónikus, nem ferrtőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akikf noem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták

a

zt, illetve akiknél a hagyrományos kezelés nem alkalmazható.

e

4 z

.2 Adagolás éss alkalmazás

y

A Halimatozzagl történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas Halimatoyz indikációs listájában szereplő betegségek diagnosztikájában és kezelésében. Javasolt, hogy a sgzemészek a Halimatoz-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásdA 4.4 pont). A Halimatozzal kezelt betegek egy Betegemlékeztető Kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Halimatozt, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Halimatoz-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat.

Adagolás Rheumatoid arthritis A Halimatoz javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Halimatozzal való kezelés ideje alatt. Glükokortikoidok, szalicilátok, nem szteroid gyulladáscsökkentők, illetve analgetikumok adása is folytatható a Halimatoz-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4.4 és az 5.1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél a minden második héten alkalmazott 40 mg t Halimatoz-kezelés mellett hatáscsökkenés mutatkozik, jó eredmény érhető el a dózis heti40 mg-ran

v ű

agy kéthetente 80 mg-ra való emelésével. z

s

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésgen belül

e e

lérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia

f m

olytatása.

e

z adagolás megszakítása é

d

Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt vagy ha egy súlyos fertőzés alakul ki.

g

A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a Halimatoz alkalmnazásának 70 napra vagy hosszabb

i e

dőre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mélirtékű klinikai választ és hasonló biztonságossági profilt eredményezett, mint az adagolás meagszakítása előtt.

t

S a

pondylitis ankylopoetica spondylitis ankylopoeticánazk (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis és arthritis psoriatica o

A Halimatoz ajánlott adagja spondylitis ankylaopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiálisb spondyloarthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél 40 mg adalimumab kéthetentme egy alkalommal subcutan injekcióban.

A rendelkezésre álló adatok arra gutalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akirk ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. fo

r

Psoriasis e

z

s

A Halimatoz ajánylott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdgő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan

b ó

eadott 40y mg-os dózisok követnek.

g

A 16A hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra kell mérlegelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a kéthetente adott 40 mg Halimatoz-kezelésre, előnyös lehet az adag növelése heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a Halimatoz heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető.

Hidradenitis suppurativa A Halimatoz javasolt adagja hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160 mg az 1. nap (négy darab 40 mg-os injekcióban egyetlen napon, vagy napi két injekcióban két egymást követő napon beadva), melyet két héttel később 80 mg követ a 15. napon ( két darab 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon). Két héttel később (a 29. napon) heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg (két darab 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon) dózissal folytatva. Antibiotikum adása folytatható a Halimatoz-kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HS léziókon a Halimatoz-kezelés ideje alatt. A kezelésre 12 hét alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását.

t

Amennyiben a kezelés megszakad, heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Halimatoz adása újrakezdhentő

( ű

lásd 5.1 pont). z

s

A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). g

e

C m

rohn-betegség

e

Halimatoz javasolt adagolása közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohné-betegségben szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Hda hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (neégy 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon, vagy napi két injekcióban két egymást követgő napon), a 2. héten 80 mg dózisban (két 40 mg injekcióban beadva egyetlen napon) annak tudnatában, hogy az indukciós kezelés

s e

orán nagyobb a mellékhatások kockázata. li

a

Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg mintden második héten, subcutan injekcióban.

H a

a a betegnél abbahagyták a Halimatoz alkalmazását,z és kiújulnak a betegség okozta panaszok és tünetek, újrakezdhető a Halimatoz adása. Kevés a taopasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. h

a

A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidobkat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. m

Azoknál a betegeknél, akiknél csökaken a minden második héten alkalmazott 40 mg Halimatoz mellett

a g

terápiás hatás, előnyös lehet ar Halimatoz adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni.

A

zoknál a betegeknél, akirknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelést folyetatása a 12. hétig. A kezelésre ennyi idő alatt sem reagáló betegek esetében

k z

örültekintően át kesll gondolni a terápia folytatását.

y

Colitis ulcerosag

y

A Halim gatoz javasolt adagolása középsúlyos-súlyos colitis ulcerosában szenvedő felnőttek indukciós kezeAlésére 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon vagy napi két 40 mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon). Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcutan injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg Halimatoz mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Halimatoz adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a kezelésre adott klinikai választ általában 2-8 héten

belül elérik. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Halimatoz-kezelés folytatása nem javasolt. Uveitis A Halimatoz javasolt adagja uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél: a kezdő dózis 80 mg, melyet a kezdő adag beadásától számított egy hét múlva minden második héten beadott 40 mg követ. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az adalimumab-kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Halimatozzal való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Halimatoz-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően.

t

Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pontn).

z

Speciális betegcsoportok s

g

I e

dőskorúak

m

Az adagolás megváltoztatása nem szükséges. e

V é

ese- és/vagy májkárosodás d

e

Ezekben a betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatok. Ningcs az adagolásra vonatkozó javaslat. n

e

Gyermekek és serdülők a

t

J a

uvenilis idiopathiás arthritis z

o

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 év ehs kortól

a

A Halimatoz ajánlott adagja polyarticularis bjuvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1.m táblázat). A Halimatozt minden második héten subcutan

i o

njekció formájában kell alkalmazni. l

a

1 g

. táblázrat A Halimatoz dózisa polyarticularis juvenilis

fidoiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél

r

Ae

z beteg testtömege Adagolási rend

s 10 kg -< 30 kg 20 mg minden második héten y ≥ 30 kg 40 mg minden második héten

g

A rendelkeyzésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül ér igk el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezAelésre. A Halimatoznak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Enthesitis asszociált arthritis A Halimatoz ajánlott adagja enthesitis asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Halimatozt minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat

A Halimatoz dózisa enthesitis asszociált arthritisben szenvedő

betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg< 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél. Gyermekkori plakkos psoriasis A Halimatoz ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő, 4–17 éves betegeknél t

a n

testtömegtől függ (3. táblázat). A Halimatozt subcutan injekció formájában kell alkalmazni. ű

z

s

3 g

. táblázat e

A Halimatoz dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél m

A beteg testtömege Adagolási rend

1 e

5 kg< 30 kg A kezdő adag 20 mg, laymelyet minden második hétené 20 mg követ a kezdő dózis dutáni első héttől keezdve

≥ g

30 kg A kezdő adnag 40 mg, amelyet minden m áesodik héten 40 mg követ a kleizdő dózis utáni első ta héttől kezdve

a

A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegezlni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt.

o

H h

a újabb adag adalimumab javasolt, az alábbia adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni.

b

Az adalimumab biztonságosságát plakkoms psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. lo

a

Az adalimumabnak 4 évesnél firagtalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

o

Serdülőkori hidradenitis su pfpurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegek):

r

N e

em végeztek klinikazi vizsgálatokat az adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab adagolását ezeknél sa betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg

( y

lásd 5.2 pont).g

A Halimatoyz ajánlott adagja a 0. héten 80 mg, amit első héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció

k g

övet minden 2. héten.

A

Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Halimatoz-kezelésre, megfontolandó a Halimatoz adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Szükség esetén folytatható az antibiotikum szedése a Halimatoz-kezelés alatt. A Halimatoz-kezelés alatt javasolt, hogy a beteg naponta alkalmazzon helyi fertőtlenítő lemosót a HS léziókon. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Amennyiben a kezelés megszakadt, a Halimatoz szükség szerint újra alkalmazható.

A folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát időszakosan értékelni kell (lásd felnőtt adatok, 5.1 pont). Az adalimumabnak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori Crohn-betegség A Halimatoz ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő, 6–17 éves betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Halimatozt subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat A Halimatoz dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél t

n

beteg Indukciós dózis Fenntartzó dózis

testtömege 4. héttősl kezdve

g

< 40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten. 20e mg minden mmásodik héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, e figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor ly a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy é

a d

következő adagolás alkalmazható: e

• 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten g

≥ n

40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten e 40 mg minden li második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra vtan szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb induakciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázatza is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazhatóo:

• h

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

a

b

m

A nem megfelelően reagáló betegeknléol előnyös lehet az adag növelése.

a

• < 40 kg: 20 mg minden mrágsodik héten
• ≥ 40 kg: 40 mg mindefno héten vagy 80 mg minden második héten

r

A kezelés folytatását aleaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. z

s

A y

z adalimumabgnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

G y

yermekgkori uveitis Halimatoz ajánlott adagja uvetisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Halimatozt subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeléssel.

5. táblázat

A Halimatoz dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

< 30 kg 20 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva ≥ 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva A Halimatoz-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). t

n

A Halimatoznak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazáűsa.

z

J s

avasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1g pont).

e

Gyermekkori colitis ulcerosa m

A e

z adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 4-17 éves gyermekek esetébleyn nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. é

d

Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatbean nincs releváns alkalmazása.

g

G n

yermekkori arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis, be leértve a spondylitis ankylopoeticát

Az adalimumabnak gyermekpopulációban a spondylitis antkaylopoetica és arthritis psoriatica javallata esetén nincs releváns alkalmazása. a

z

A o

z alkalmazás módja h

A a

Halimatoz subcutan injekció formájában bkerül beadásra. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű umtasítás a betegtájékoztatóban található.

Az adalimumab más hatáserősségeakben és gyógyszerformákban is elérhető.

4.3 Ellenjavallatok o

f

A r

készítmény hatóanyaegával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. z

s

A y

ktív tuberculogsis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). ó

y

K g

özéps úlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

A

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében, az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Halimatozzal való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy

az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. A Halimatozzal való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Halimatoz-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Halimatozzal való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Halimatozzal való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő t antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvons

k ű

ülönös gonddal döntsön a Halimatoz adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az z anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. g

e

S m

úlyos fertőzések

e

z adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve aé sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vadgy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis fertőzés okozeott.

g

A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneunmoniát, pyelonephritist, septicus

a e

rthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kaplicsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. a

t

T a

uberculosis z

o

Az adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculos ishról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását A bejelentések pualmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. b

m

A o

Halimatozzal való kezelés megkezldése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. Aa felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal

k g

apcsolatos kórtörténetét, hogyr a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelfeonleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében

a

megfelelő szűrő vizsgálratok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek kövzetendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegesmlékeztető Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív tuberculin bőrteszyt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. g

y

Ha a di agnózis aktív tuberculosis, a Halimatoz-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont).

A

Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Halimatoz-kezelés kockázat/haszon arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Halimatoz alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. A Halimatoz-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis

szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha a Halimatoz-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépését tapasztalják,forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: Az adalimumab kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzésektet észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen n

f ű

elismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetezlhez vezetett. s

g

A e

zoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz özérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzéysre kell gyanakodni, és a Halimatoz adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózilsmegállapítását és az

e é

mpirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történőd konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. e

g

Hepatitis B reaktiválódása n

e

Idült hepatitis B vírushordozó betegeknél (azaz a felszíni anatigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimutmab)-kezelésben részesültek. Néhány

e a

setben ez halálhoz vezetett. A Halimatoz-kezelés elkzezdése előtt a betegeket HBV fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepaotitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezeléséb ehn jártas orvossal.

a

A Halimatoz-terápiára szoruló HBV hordozbókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan megm kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV

f o

ertőzésre utaló panaszok és tünetek. lA HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista éas antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem

á g

llnak rendelkezésre megfelelő radatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Halimatofzo adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő

s

zupportív kezelést kell krezdeni.

e

N z

eurológiai vonatksozások

y

A TNF-antagongisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinizatiós

b ó

etegség (kyözte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinizatiós betegség (közte a gGuillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjAelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor a Halimatoz-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinizatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Halimatoz adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Halimatoz-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinizatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók

ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Halimatoz adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek t

n

TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kzapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a ksontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményegi között

T e

NF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A kockázat megítélését

n m

ehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumato id arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos ybetegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphloma, leukaemia vagy

m é

ás malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárhatód ki.

e

A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szegrekkel, köztük az adalimubabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serndülőknél és fiatal felnőtteknél

( e

22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyliike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különbözaő malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhtoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt

g a

yermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulázsának kockázata nem zárható ki.

o

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T-sejtes lympahoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű.b Az adalimumab-kezelés során észlelt hepatosplenikus T-sejtes lymphoma esetek némelyike olyman fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos

b o

élbetegség miatt egyidejűleg azatioplrinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Halimatozzal töarténő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni

k g

ell. A hepatosplenikus T-sejtesr lymphoma kialakulása nem zárható ki a Halimatozzal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). fo

r

Ezidáig nem végeztek veizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás

s z

zerepelt, vagy akiksnél az adalimumab-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Halyimatoz-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásdg 4.8 pont).

y

Minden gbetegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szereApel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a Halimatoz-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontroll-csoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat.

A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag t jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt anz zonnali orvosi felügyelet, amennyiben a Halimatoz-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelezk és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Halimatoz-kezselés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vgannak.

e

V m

édőoltások

e

E ly

gy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kéezelt résztvevőjén hasonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazód standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arreól, hogy az adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltásga esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. n

e

Ajánlott, hogyha lehetséges, a gyermekkorú betegeknél a Haalimatoz-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alaptján.

a

z

A Halimatozzal kezelt betegeknek – élő kórokozót toartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti u tholsó adalimumab injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozóat tartalmazó vakcinával (pl. BCG vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának bvoltak kitéve.

m

P o

angásos szívelégtelenség l

a

E g

gy másik TNF-antagonistávalr végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangfáosos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának

n

övekedését tapasztalták.r A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak adalimumabbal kezelt beetegeknél. A Halimatozt csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe

s z

zívelégtelenségbens (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Halimatoz kontraindikált a középsúlyos-súlyyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Halimatoz-kezelést fel kell függeszteni mignden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új

t ó

ünet megjyelenése tapasztalható.

g

AutoAimmun folyamatok A Halimatozzal való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. Az adalimumab hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Halimatoz alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Halimatoz adását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés

hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések - köztük súlyos fertőzések - lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során adalimumabbal kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti t beavatkozás során figyelembe kell venni. Halimatoz-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő betenget

i ű

nfekció tekintetében szorosan monitorizálni kell és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimuzmabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottaks.

g

V e

ékonybél-elzáródás

m

A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűekület jelenlétére

u ly

talhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő béélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. d

e

Időskorúak g

n

A e

z adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súllyios fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyaiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés vestzélyére.

a

z

Gyermekek és serdülők o

Lásd feljebb a Védőoltások részben. a

b

Nátriumtartalom m

A készítmény kevesebb, mint 1 mmaol (23 mg) per 0,8 ml adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag

„ g

nátriummentes”. r

4

.5 Gyógyszerkölcsönrhatások és egyéb interakciók

e

z adalimumabot vsizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juyvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében is. Ha gaz adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb

v ó

olt, mint myonoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá gaz adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásdA 5.1 pont). Az adalimumab és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). Az adalimumab és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása”

1. fejezetét).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Halimatoz-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai - beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. t

n

E ű

gy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségbzen (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA sban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az elsődleges véggpont a

m e

ajor születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya,

a m

melyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született c secsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) voelt a nem kezelt RA-s

n ly

őknél (nem korrigált OR: 1,31; 95% CI: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%é) volt az adalimumab kezelésben részesült Crohn beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezeldt Crohn beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95% CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási küelönbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95% CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn betegségbgen. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a mnásodlagos végpontokban, amelyek

a e

spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koralsizülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnekt a regiszter módszertani korlátai, beleértve

a a

kis mintaszámot és a nem -randomizált elrendezést. z

o

Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat shorán anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Aza adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak renbdelkezésre (lásd 5.3 pont).

m

A o

TNF-alfa gátlást okozó hatása miatlt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adaliamumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen

s g

zükséges. r

A

terhesség alatt adalimurmabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába.e Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának

a z

kockázata. Az intsrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsóy adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BgCG oltás) adása.

y

Szoptat ágs

A

A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1–1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Halimatoz alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Halimatoz csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Halimatoz alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás t arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitisn nkylopoeticában és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem jázró axiális spondyloarthritisben), arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosábans, psoriasisban hidradenitis suppurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak beg. A pivotális,

k e

ontrollos vizsgálatok, amelyek során 6089 beteg részesült adalimumab-kezelésben és 3801 beteg apott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. e

zon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettősvak, kontrollos rédszében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%e, míg a kontroll-kezelt betegeknél 5,4% volt. g

n

A e

leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasophalriyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, paruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. t

a

z

Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimuomab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolja az immunrend hszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekaező képességét.

b

Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve

a o

szepszist, az oppurtunista fertőzést lés a TBC-t), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaeamiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát).

Súlyos haematologiai, neurofloógiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia,

a

plasticus anaemia, közpornti és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szeal összefüggő betegségek és Stevens-Johnson szindróma.

z

s

Gyermekek és seyrdülők

g

Á ó

ltalában vyéve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló gvolt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek.

A

A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -<1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -<1/100), ritka (≥1/10,000 -<1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

6. táblázat

Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve az alsó- és a felső parazitafertőzések* légúti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, pharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okozta pneumoniát is) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a vírusos t

g n

astroenteritist is), ű bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve z a paronychiát, cellulitist, impetigót, nsecrotisáló

f g

asciitist és a herpes zostert is), e fülfertőzések, m oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőezéseket is), nemi szervek fertőzéései (beleértve a vulvovaginalis mdycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist is), gombás fertőzégsek, ízületi fertőzések

N n

em gyakori Neurológieai fertőzések (beleértve a vírusos meningliit ist is), opptoartunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a acoccidioidomycosist, histoplasmosist és za mycobacterium avium complex fertőzést is), o bakteriális fertőzések, szemfertőzések, h 1) diverticulitis Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori a Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve

m b

eghatározott daganatok a basalsejtes carcinomát és a planocellularis (beleértve a cisztákat és m carcinomát is),

lo j

polipokat is)* a óindulatú daganat Negm gyakori Lymphoma**, r solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot,

fo a

tüdődaganatot és a pajzsmirigy-dagnatot is), r melanoma** e 1) z Ritka Leukaemia s N 1) y em ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma g Merkel-se1jtes carcinoma (a bőr neuroendokrin ) ó daganata) y Kaposi-sarcoma

V g

érké pzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyiArokrendszeri agranulocytosist is), betegségek és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia, Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Immunrendszeri Gyakori Hypersensitivitás, betegségek és tünetek* allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek Gyakori Hypokalaemia, és tünetek emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglykaemia, t

h n

ypophosphataemia, ű dehydration z

P s

szichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depregssziót is), szorongás, e insomnia m Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás

é e

s tünetek* Gyakori Paraesthesiák (beleértvely a hypasthesiát is), migraine, é ideggyök kompressdzió N e 1) em gyakori Cerebrovasculgaris történések , tremor n neuropat heia Ritka Sclerosliis multiplex, demtyaelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) oaptici, Guillain-Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori zLátásromlás,

s o

zemészeti tünetek h conjunctivitis, blepharitis,

a a

b szem környéki duzzanat Nem gyakmori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakorlio Vertigo érzékelő szerv betegségei Nem agyakori Süketség, és tünetei rg tinnitus Szívbetegségek és foGyakori Tachycardia a 1) szívvel kapcsolatos r Nem gyakori Myocardialis infarktus , tünetek* e arrhythmia, z pangásos szívelégtelenség

s R

y itka szívleállás Érbetegségek gés tünetek Gyakori Hypertensio, ó kipirulás,

y h

g aematoma A Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, 1) pneumonitis,pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia arc-oedema 1) Ritka Bélperforatio Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek t

i n

lletve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, ű steatosis hepatis, z

e s

melkedett bilirubinszint g Ritka Hepatitis, 1 e ) hepatitis B reaktiváló1dás , m a ) utoimmun hepatitis e 1) Nem ismert Májelégtelenség ly A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve aéz exfoliativ bőrkiütést is), szövet betegségei és Gyakori Psoriasis rosszabboddása, illetve újonnan tünetei kialakulása (beleeértve a palmoplantaris g 1) pustulosus pnsoriasist) , urticaria, e suffusioli (beleértve a purpurát is), dermtatitis (beleértve az eczemát is), oanychoclasia, zhyperhydrosis, o 1) h alopecia , pruritus

N a

em gyakori b Éjszakai verítékezés, m hegesedés 1) Ritka lo Erythema multiforme , 1 ) a Stevens-Joh1nson szindróma , ) rg angioedema , 1 ) o cutan vasculitis 1 f l ) r ichenoid bőrreakció

e

1) z Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása

A s

csont- és izomyrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kögtőszövet Gyakori Izomspasmus (beleértve betegségei éós tünetei akreatin-foszfokináz-szint emelkedését is

y a

g vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis,

A s

zisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori nocturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakciót alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* reakciót erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* (beleértve az aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását is), az autoantitest vizsgálat pozitívvá válása t

( n

beleértve a kettős szálú DNS-ellenes ű antitestet is), z a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének esmelkedése

S g

érülés, mérgezés és Gyakori Sebgyógyulási zavar e a beavatkozással m kapcsolatos

s e

zövődmények ly

• a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található. d

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. e

1. g

a spontán beszámolókat is beleértve. n

e

H i

idradenitis suppurativa l

A biztonságossági profil az adalimumabbal hetente kezealt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági pzrofiljával.

o

U h

veitis

a

biztonságossági profil a minden másomdik héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismoert biztonságossági profiljával.

l

K a

iválasztott mellékhatások leírásga

r

B fo

eadást követő helyi reakc ió

r

A e

felnőttek és gyermzekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9s%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés,

v y

érzés, fájdalomg vagy duzzadás), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakcóiók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését.

y

Fertőzé sgek

A

A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban beteg-évenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebo és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt beteg-évenként az adalimumabot kapottak csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontroll-kezelt betegek csoportjában. Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak

be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége az adalimumab-kezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül egy Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 betegnél nem figyeltek meg malignitást. t Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban n

8 ű

0 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveiztisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak s kitett, 60 gyermekgyógyászati betegnél nem figyeltek meg malignitást. g

e

z adalimumab hatásait közepesen vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltérésseel nem járó xiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitéis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegekend értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollált sezakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a glymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-nos konfidencia intervallum)

a e

z 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) mliíg a 3444 fős kontroll-csoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama az adalimaumab-csoportban 4,0 hónap, a kontroll-csoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás tbőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága

( a

95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kzezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontroll csoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrroákok közül a laphám carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia inter vhallum) az adalimumab-csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontroll-csoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymaphomák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbalb kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7), a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. m

E vizsgálatok kontrollos szakaszai aés a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses

v g

izsgálatok összevont értékelésre során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 fboetegév), a rosszindulatú daganatok 1000 betegévre számított

g

yakorisága 8,5 volt. A nerm melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. e1,3 volt.

z

s

A forgalomba hoyzatal után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzgett tapasztalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága

k ó

1. 2,7/100y0 beteg-kezelési év – a lymphomákat és a nem melanomás bőrrákot figyelmen kívül

hagyva . gAz utóbbiak 1000 beteg-kezelési évre számított gyakorisága (sorrendben) 0,2, illetvAe 0,3 (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I - V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebo és aktív kontroll kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg

közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, Fázis III klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban az ALAT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontroll kezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos fázis III. vizsgálatok t során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontroll kezelésben részesülő betegek 1,3%-nánál z ALAT-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A legtöbb ALAT-szinzt emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopasthiás arthritisben szenvedő, 2-<4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos fázis III. vigzsgálatok

s e

orán nem fordult elő, hogy az ALAT-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett.

m

Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal veégzett, 4-52 hetes

F ly

ázis III vizsgálatokban az ALAT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-széorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, a kontroll kezelés mellett is da kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. e

g

A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumnabbal végzett fázis III vizsgálatban

k e

ét, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát léis biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést köavetően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immtunszuppresszánst is kapott, az ALAT

a a

normálérték felső határának ≥ 3 szorosára emelkedeztt.

o

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalim humabbal végzett, 12-24 hetes, fázis III vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felsaő határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, ab kontroll kezelés mellett is a betegek 1,8%-ánál fordult elő.

m

P o

lakkos psoriasisban szenvedő pediátlriai betegeknél adalimumabbal végzett fázis III. vizsgálatok során nem fordult elő az ALAT-sziantnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése.

Hidradenitis suppurativábanf sozenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és

a

1. héten 80 mg, melyet ar 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban,

a 12-16 hetes kontrolzl periódusban az ALAT normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalsimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. y

g

U ó

veitisbeny szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az1. hét tgől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgAálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, az ALAT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontroll kezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALAT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél.

Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab-kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. t

n

4 ű

.9 Túladagolás z

s

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabgb vizsgált

d e

ózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis

1. 15-szörösét teszi ki.

e

5 é

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK d

e

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok g

n

F e

armakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumorneklriózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók, ATC kód: L04AB04 a

t

A a

Halimatoz biohasonló gyógyszer. Részletes informázció az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. o

Hatásmechanizmus a

b

Az adalimumab specifikusan kötődik a TmNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy

m o

egakadályozza a TNF interakcióját la p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítjaa azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve

s g

zabályoz, beleértve a leukocytrák vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAfMo-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2 nM)

r

Farmakodinámiás hatáseok

z

s

A rheumatoid artyhritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható agz akut fázis fehérjék (C reaktív protein-CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6)

s ó

zintjeibeny, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredmé ngyező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintAjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettősvak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és 18 évesnél idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel és korábban a metotrexát heti12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerantia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. t A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második n

h ű

éten, 24 héten át. z

s

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind középsúlyos-súlyos rheumgatoid

a e

rthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget efolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, playcebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten lazonos időtartamban.

E é

gyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. d

e

Az RA III. vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyosan aktív rheugmatoid arthritisben szenvedő, ≥18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5n – 25 mg közötti metotrexát

d e

ózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátloit. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placeabo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak thetente 52 héten át. A harmadik

c a

soport 40 mg adalimumabot kapott minden második zhéten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egyo nyílt, kiterjesztett fázásba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumabot/ metotrex áhtot kaptak, legfeljebb 10 évig.

a

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés bizbtonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 középsúlyos-súlyos rhmeumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb

b o

eteget vontak be. A vizsgálatban réslzt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a koráabban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés

l g

egalább 28 napig változatlan vrolt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazáfsoát foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo

a

dására randomizálták, a rkezelést minden második héten 24 héten át kapták.

e

z RA V vizsgálatbsan felnőtt, 799 középsúlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 yhónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vgizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban dott 40 myg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgált ágk arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumAatoid arthritisban az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot alkalmaztak minden 2. héten legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 válasz adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása.

ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló adalimumab-kezelt betegek százalékos aránya konzisztens volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 7. táblázatban.

7. táblázat

ACR válasz placebokontrollos vizsgálatokban

(betegek százaléka)

a a a válasz RA I vizsgálat ** RA II vizsgálat ** RA III Vizsgálat ** b b placebo/ adalimumab / placebo adalimumab placebo/ adalimumab/ c c c c MTX MTX n = 110 n = 113 MTX MTX n = 60 n = 63 n = 200 n = 207 t

A n

CR 20 ű 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63z,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% s58,9%

A g

CR 50 e 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% m 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5%

A e

CR 70 y 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,l5% 20,8%

1 é

2 hónap NA NA NA NA d 4,5% 23,2% a b RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 2e4. és 52. héten 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva g

c n

MTX = metotrexát e ** p < 0,01, adalimumab versus placebo li

Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritéariumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásárólz és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) értéke) mindegyike egyedileg is javuláost mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebo

c h

soporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott.

a

z RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válaszm. A minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg

k lo

özül 114 beteg folytatta a 2 hetenkaénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%)mutatott ACgR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 breteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os

a o

dalimumab-kezelést 10 év efn keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50r választ és 43 beteg(53,1%) ACR 70 választ.

e

z RA IV vizsgálastban, az adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as válaszyt értek el mint a placebóval és a terápiával kezeltek (p < 0,001).

g

A ó

z RA I-IVy vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 g-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizAsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 8. táblázat).

8. táblázat

ACR válasz az RA V vizsgálatban

(a betegek százaléka)

a b c

válasz MTX adalimumab adalimumab/ p-érték p-érték p-érték

(n = 257) (n = 274) MTX

(n = 268)

ACR 20

1. hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

1. hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162t ACR 70 n

1. hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0ű,656

1 z

1. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 s 0,864

a g a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia epáros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint e

c ly

a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint é

d

e

Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válaszg aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetentne 40 mg adalimumabra

r e

andomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab-klie zelést minden 2. héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 válaszat, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. t

a

z

Az 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációoval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6) összehasonlítva a m ehtotrexát monoterápiát kapó 20,6% és adalimumab monoterápiában részesült 23,4% beteggel. a Az adalimumab/metotrexát kombinációs terbápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korlaoi mérsékelt-súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válaszg hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab monroterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közüfl,o akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be

a

10 éves adalimumab-kerzelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt.

e

R z

adiológiai válasz s

y

Az RA III viózsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 1y1 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosí togtt teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eroziós pontAértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Az adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 9. táblázat).

Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

9. táblázat

Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot követően

placebo/ adalimumab/ placebo/ p-értékt M a n TX MTX MTX-adalimumab/MTX ű 40 mg kéthetente (95%-os konfidbencia z intervallum ) s

g c

teljes Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) e < 0,001 pontérték m eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2)e < 0,001

J d é SN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002

d

a e

b metotrexát g c 95%-os konfidenciaintervallum a metotrexát és az adalimumab scnore változása közötti különbségre rank analizis alapján e

d li

Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing) a

t

Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodását radiológiaialag is megerősítették és módosított teljes

S z

harp pontokban fejezték ki (lásd 10. táblázat). o

1a0. táblázat

Átlagos radiológiai változbások az 52. héten az RA V vizsgálatban

a b c MTX adamlimumab adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték n = 257 lon = 274 n = 268 (95%-os a (95%-os (95%-os konfidenciar g konfidencia konfidencia intervallufmo) intervallum) intervallum) teljes Sharp 5,7 (4,r2 -7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 pont e eróziós pont 3,z7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001

J s

SN pont y2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a g a p-érték a ómetotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros bösszehasonylítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint a p-ér tégk az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros cösszeAhasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított total Sharp pont változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p< 0,001) és adalimumab monoterápiával (rendre 50,7%, p< 0,002 és 44,5%, p< 0,001). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pont átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és

adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben10,8;9,2és3,9volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben31,3%,23,7% és36,7% volt. Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészség felmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészség-függő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente t alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmnat

v ű

alamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus z betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra sadott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amgelyben ezt

k e

iértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok).

m

Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikaie funkció javulása

v ly

olt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap)é keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, ésd a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. e

g

Az RA V vizsgálatban az 52.héten a HAQ rokkantsági indexben ésn az SF 36 fizikai összetevőiben

m e

utatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/mlietotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és adalimumab monoterápiákaban. Ezek a változások a 104.hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendetzésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai

f a

unkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. z

o

Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) h

a

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritibs (pJIA)

m

A o

z adalimumab biztonságosságát és hlatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiása arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája

e g

ltért (leggyakrabban rheumatorid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). fo

r

pJIA I e

z

s

Az adalimumab byiztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettősvak, párhuzamos csgoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő

g ó

yermekeny. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoport bga sorolták: MTX-tal (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba külöAnítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat és/vagy prednizolont (≤ 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum10 mg/nap) kaptak. 2 Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m , legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, közepes, illetve legnagyobb dózist a 11. táblázat mutatja.

11. táblázat

A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab dózis

korcsoport a betegek száma a kiindulási a legkisebb, medián, illetve időpontban n (%) legnagyobb dózis

4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20, ill. 25 mg
8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25, ill. 40 mg
13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40, ill. 40 mg

Azok a betegek, akik 16. héten pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy 2 véletlenszerűen besorolják őket a kettősvak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m , de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 pediátriai ACR alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási t

á n

llapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-űben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetzén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba. s

g

e

12. táblázat m

Pediátriai ACR 30 válasz a JIA vizsgálatban

b e

etegcsoport MTX-tal kezelt Nleym-MTX-tal kezelt szakasz é OL-LI, 16 hét d ped ACR 30 94,1% (80/85) e 74,4% (64/86)

v g

álasz (n/N) n hatásossági végpontok e kettősvak, 32 hét adalimumab/MTX placebo/MTlXi adalimumab placebo (N= 38) (N= 37)t a (N = 30) (N = 28) a a b betegség fellángolása 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% a a z c 32 hét végén (n/N) o (20/28)

a a

betegség fellángolásáig >32 hét b 20 hét >32 hét 14 hét eltelt medián időtartam m

a a

a 48. heti pediátriai ACR 30/5r0g/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt bbetegeknél kapott értékek fo p = 0,015 r c p = 0,031 e

z

A s

zok közül, akikynél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílgt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsógálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig,

k y

özülük g11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába. z adalimumab és MTX-kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Halimatoz alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont).

pJIA II Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és afeletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-ban szenvedtek. 2 A betegek 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-et, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltak be. A pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/ 61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (pediátriai t ACR 30) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztnéses

s ű

zakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakbanz. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. s

g

E e

nthesitis asszociált arthritis

m

Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizálet, kettősvak

v ly

izsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik é 2, közepesen súlyos enthesitis asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek dvagy 24 mg/testfelszín m kéthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kap2tak 12 héteig. A kettősvak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m , kéthegtente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kniindulási értékek és a 12. heti

é e

rtékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízüliletek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek maozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab-tcsoportban az átlagos százalékos csökkenés

- a

62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a pzlacebo-csoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritiseos ízületek számának javulása az adalimumab-csoportban a 31 betegből a vizsgála thban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag neam szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízmületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és

a o

pediátriai ACR 70 válaszban. l

a

A g

xiális spondyloarthritis r

S

pondylitis ankylopoeticar (SPA)

e

40 mg adalimumsab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással 393 aktív spondylitis ankylopoeticábany szenvedő olyan betegen vizsgálták két, randomizált, 24 hetes, kettősvak, placebokontrolglos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [Bath Ankylosing

S ó

pondilitisy Disease Activity Index (BASDAI)] 6,3 volt mindegyik csoportban), akik nem adtak megfele lgő választ a szokásos kezelésre. 79 beteg (20,1%) kapott egyidejűleg betegséget befolyásoló reumAaellenes szert, 37 beteg (9,4%) kapott egyidejűleg glükokortikoiddal kezelést. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázissal folytatták, amelynek során a betegek kéthetente subcutan 40 mg adalimumabot kaptak, további 28 héten keresztül. Azok a betegek, akik nem érték el az ASAS 20 választ (n = 215, 54,7%) a 12. vagy a 16. vagy a 20. héten, korai mentesítő terápiaként kéthetente 40 mg adalimumab subcutan kezelést kaptak nyílt formában, és következményesen nem reagálóként dolgozták fel a kettősvak fázis statisztikai elemzése során. Egy 315 betegen végzett nagyobb klinikai vizsgálatban (AS I) az eredmények a spondylitis ankylopoetica jeleinek és tüneteinek statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek körében, a placebóval kezeltekhez képest. Szignifikáns hatást először a 2. héten észleltek, ami 24 héten keresztül fennmaradt (13. táblázat).

13. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos AS vizsgálatban – I. vizsgálat

jelek és tünetek csökkenése

válasz placebo adalimumab

N = 107 N = 208

a ASAS 20

2. hét	16%	42%***
12. hét	21%	58%***
24. hét	19%	51%***

ASAS 50

1. hét 3% 16%***
2. hét 10% 38%*** t
3. hét 11% 35%*** n

ASAS 70 ű

1. hét 0% 7%** z

1 s

1. hét 5% 23%*** g
2. hét 8% 24%*** e

m b BASDAI 50 e

1. hét 4% ly20%***
2. hét 16% é 45%***
3. hét 15% d 42%***

* e

**,** statisztikailag szignifikáns különbség (p < 0,001, <g 0,01) az adalimumab és a placebo- csoportok közötti valamennyi összehasonlíntás tekintetében a 2., 12.és 24. héten e

a li

bASsessments in Ankylosing Spondylitis (spondaylitis ankylopoetica értékelése) Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activityt Index (Bath spondylitis ankylopoetica betegség aktivitási indexe) a

z

o

Az adalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan hnagyobb mértékű javulást mutattak a 12. héten, mind a SF36-ban, mind az Ankylosing Spondylitis Qauality of Life Questionnaire (ASQoL) (Spondylitis Ankylopoetica Életminőség Kérdőív) alapjábn, ami 24 héten keresztül fennmaradt.

m

Hasonló trendeket (nem minden esetbloen statisztikailag szignifikáns) észleltek egy kisebb, 82 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvaedő beteg bevonásával végzett randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban r(gAS II).

Spondylitis ankylopoeticárn ak (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis

e

Az adalimumab biztoznságosságát és hatásosságát spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő

r s

öntgeneltéréssel ynem járó axiális spondyloarthritisben (nr-axSpA) szenvedő betegeknél értékelték két randomizált, kegttős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban. Az Nr-axSpA I klinikai vizsgálatban aktív nr-axSpA-baón szenvedő betegeket értékeltek. Az Nr-axSpA II vizsgálatban a kezelés megszakításának

h y

atását vgizsgálták olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegeknél, akik remisszióba kerültek a nyílt elrenAdezésű adalimumab-kezelés során. Nr-axSpA I klinikai vizsgálat Az Nr-axSpA I klinikai vizsgálatban a kéthetente egyszer 40 mg dózisban adagolt adalimumab-kezelés hatását 185 aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegnél vizsgálták egy randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján értékelve] 6,4 volt az adalimumabbal kezelt és 6,5 a placebót kapó betegeknél), akik nem adtak megfelelő választ legalább 1 NSAID-re vagy nem tolerálták azt, illetve a NSAID adása számukra ellenjavallt volt.

A vizsgálat megkezdésekor 33 beteg (18%) kapott egyidejűleg betegségmódosító reumaellenes szert és 146 beteg (79%) kapott NSAID kezelést. A kettősvak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázis követte, amely során további 144 héten keresztül a betegek kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak subcutan. A 12. heti eredmények alapján az aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegek panaszai és tünetei statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek esetében, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (14. táblázat).

14. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos nr-axSpA I vizsgálatban

kettős vak fázis, placebo adalimumab

12. heti válasz N = 94 N = 91

a ASAS 40 15% 36%*** ASAS 20 31% 52%** t

A n

SAS 5/6 6% 31%*ű** ASAS részleges remisszió 5% 16z%* B b s ASDAI 50 15% g35%** c,d,e ASDAS -0,3 e -1,0*** ASDAS inaktív betegség 4% m 24% h d,f,g s-CRP -0,3 e -4,7*** h d,i SPARCC MRI sacroiliacalis ízületek -0,6l y -3,2** d.j SPARCC MRI gerinc -0é,2 -1,8** a ASAS = Assessments of Spondyloarthritis International Society (spondylitis ankylopoetica értékelése) e

b g

Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath sponndylitis ankylopoetica betegség caktivitási indexe) e ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score l(sipondylitis ankylopoetica betegség aktivitási pontszáma) ta d e átlag változás a kezdeti értékektől a n = 91 placebo és n = 87 adalimumab z

f o

g Nagy szenzitivitású C-reaktív protein (mg/l) h n = 73 placebo és n = 70 adalimumab

h a

I Spondylitis Ankylopoetica Kanadai Kutabtó Konzorcium j n = 84 placebo és adalimumab m n = 82 placebo és n = 85 adalimumlaob ***, **, * Statisztikailag szignifikaáns különbség, rendre p < 0,001, < 0,01 és < 0,05 érték esetén, az adalimumab és a placebo valarmgennyi összehasonlítását illetően

o

A nyílt kiterjesztésű vizsgá lfatban az adalimumab terápia mellett a tünetek és panaszok javulása

a r

156. hétig megmaradte.

z

A gyulladás gátlásas

y

g

Az adalimumóabbal kezelt betegeknél a sacroiliacalis ízületek és a gerinc gyulladásának nagy érzékenyséygű C-reaktív proteinnel mért és MRI-vel kimutatott jelentős javulása sorrendben 156 héten

á g

t és 104 héten át megmaradt.

A

Életminőség és fizikai aktivitás Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőséget és fizikális funkciót a HAQ-S és az SF-36 kérdőívekkel vizsgálták. Az adalimumab a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a HAQ-S összesített értékét illetően és az SF-36 Fizikális Komponens Érték [Physical Component Score (PCS)] tekintetében, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig. Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőség és fizikai funkció javulást a 156 héten át tartó nyílt kiterjesztésű vizsgálat során nézték.

Nr-axSpA II klinikai vizsgálat

A FELLÁNGOLÁS HIÁNYÁNAK

Az Nr-axSpA II klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szaVkAasLzÓábSaZ (ÍmNeŰlySnÉekG sEo rán kéthetente egyszer 40 mg adalimumabot adagoltak 28 héten keresztül), 673, olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő beteget vontak be (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) 7,0 volt), akik nem megfelelően reagáltak legalább két NSAID-re, vagy nem tolerálták az NSAID-kezelést, illetve az ellenjavallt volt számukra. Ezeknél a betegeknél MRI vizsgálat vagy az emelkedett hs-CRP-szint igazolt gyulladást a sacroiliacalis ízületekben vagy a gerincben. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el a nyílt elrendezésű szakasz során legalább 12 héten keresztül (N = 305) (ASDAS < 1,3 a 16., 20., 24. és 28. héten), randomizálták folytatólagos kéthetente adagolt 40 mg adalimumab-kezelésre (N = 152) vagy placebóra (N = 153) egy további, 40 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos szakaszban (a vizsgálat teljes időtartama 68 hét volt). Azok a betegek, akiknek betegsége a kettős vak szakaszban fellángolt, minden második héten adott t 40 mg adalimumab kiegészítő kezelést kaphattak legalább 12 hétig. n

z

A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek a vizsgálat 6s8. hetéig nem lángolt fel a betegségük. A fellángolás definíciója az ASDAS ≥ 2,1 két egymást kövegtő viziten,

n e

égy hét különbséggel. Az adalimumabbal kezelt betegeknél nagyobb arányának nem fordult elő a etegség fellángolása a kettős vak szakasz során, összehasonlítva a placebót kapók kal (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (1. ábra). e

1 é

. ábra: A betegség fellángolásáig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier dgörbék az Nr-axSpA II

vizsgálatban e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g IDŐ (HÉT)

A Kezelés Placebo Adalimumab ∆ Cenzorált Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások)); A = adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások)). A 68 beteg közül, akiknek a kezelést megszakító csoportban fellángolt a betegsége, 65-en fejezték be a 12 hetes kiegészítő adalimumab-kezelést, közülük 37-en (56,9%) újra remisszióba kerültek (ASDAS < 1,3) 12 héttel a nyílt elrendezésű kezelés újrakezdését követően. A 68. hétre a folyamatos adalimumab-kezelésben részesült betegeknél az aktív nr-axSpA okozta panaszokban és tünetekben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett, mint a vizsgálat kettős vak szakaszában a kezelést megszakító csoportba sorolt betegeknél (15. táblázat).

15. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebo-kontrollos Nr-axSpA II vizsgálatban

Kettős vak Placebo adalimumab

Válasz a 68. héten N = 153 N = 152

a,b ASAS 20 47,1% 70,4%*** a,b ASAS 40 45,8% 65,8%*** a ASAS Részleges Remisszió 26,8% 42,1%** c ASDAS Inaktív Betegség 33,3% 57,2%*** d A betegség részleges fellángolása 64,1% 40,8%*** a Assessments of Spondyloarthritis International Society (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b t A kiindulás d efiníció szerint a nyílt elrendezésű szakasz kezdete, amikor a betegeknek aktív n bcetegsége van. ű Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitzási p s dontszám) g A betegség részleges fellángolása definíció szerint az ASDAS értéke legalább 1,3; de ekisebb, mint 2,1; két egymást követő vizit során. m ***, ** Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p < 0,001 és < 0,01 érték ese tén, az adalimumab

é e

s a placebo valamennyi összehasonlítását illetően. ly

Arthritis psoriatica d

e

A 40 mg adalimumab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással közgépsúlyos – súlyos aktív arthritis

p n

soriaticában szenvedő betegeken vizsgálták 2 placebokontrolloes vizsgálatban, a PsA I és

P i

sA II vizsgálatban. A PsA I vizsgálat 24 hét időtartammal follyt, 313 felnőtt, nem szteroid gyulladáscsökkentőre nem reagáló beteg vett részt benne, taakiknek kb. 50%-a metotrexátot kapott. A 12 hétig tartó PsA II vizsgálatban 100 olyan beteget kaezeltek, akik nem megfelelő választ adtak a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követőzen 383 beteget válogattak be egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben kéothetente (minden második héten) 40 mg

a h

dalimumabot adagoltak.

a

betegek kis száma miatt nincs meggyőmző bizonyíték az adalimumab hatásosságára spondylitis ankylopoetica-szerű arthritis psoriaticáoban.

l

a 1

g 6. táblázat

ACR válasz placebrokontrollált arthritis psoriaticában (betegek százaléka)

PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat válasz r placebo adalimumab placebo adalimumab

e (

z N = 162) (N = 151) (N = 49) (N = 51) ACR 20s y *** * g12. hét 14% 58%* 16% 39% ** ó 24. hét 15% 57% N/A N/A yACR 50 g 1 *** ***

1. hét 4% 36%* 2% 25%

** A 24. hét 6% 39% N/A N/A ACR 70 *** *

1. hét 1% 20% 0% 14%

***

1. hét 1% 23% N/A N/A

*** p < 0,001 minden összehasonlításra adalimumab és placebo között * p < 0,05 minden összehasonlításra adalimumab és placebo között N/A nem értelmezhető A PsA I vizsgálatban az ACR válaszok hasonlóak voltak az alkalmazott metotrexát kombinációtól függetlenül (vele vagy nélküle). Az ACR válaszok a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban 136 hétig is fennmaradtak.

Az arthritis psoriaticában folytatott vizsgálatokban radiológiai változásokat értékeltek. A kézfejről, a csuklóról és a lábfejről röntgenfelvételeket készítettek a vizsgálat kezdetekor, majd a kettősvak szakasz 24. hetében, amikor a betegek vagy adalimumabot, vagy placebót kaptak, és a 48. héten, amikor minden beteg nyílt elrendezésben adalimumabot kapott. A kiértékeléshez distalis interphalangealis ízületeket magában foglaló módosított teljes Sharp pontértéket (modified Total Sharp Score – mTSS) használtak, amely nem azonos a rheumatoid arthritisben használt teljes Sharp pontértékkel (TSS). Az adalimumab a placebóhoz képest csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziós rátáját, amint azt a módosított teljes Sharp pontszám placebo-csoportban a 24. héten mért 0,8 ± 2,5 (átlag ± szórás) értéke mutatja az adalimumab-csoport 48. héten mért 0,0 ± 1,9 értékével (p < 0,001) szemben. Az adalimumab-kezelésben részesült, a kiindulási időszaktól a 48. hétig radiológiai progressziót nemt mutató betegek (n = 102) 84%-a a 144. hétig továbbra sem mutatott radiológiai progressziót. n z adalimumabbal kezelt betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest az egészségfelmérő zkérdőív (HAQ) és a Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey – SF 36) skála alapján a 24s. héten statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. A jobb fizikális funkció a nyílt elrendezésű kgiterjesztéses

v e

izsgálat során is fennmaradt egészen a 136. hétig.

m

Psoriasis e

z adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettősvak dvizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körébene (≥10% testfelület-érintettség és ≥12, ill. ≥10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik sziszgtémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-na kapott már korábban szisztémás

k e

ezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát élis hatásosságát olyan középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek köraében is értékelték egy randomizált kettősvak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egytidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet

é a

rintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelézsre vártak.

o

A Psoriasis I. (REVEAL) vizsgálatban 1212 bet egh állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 8a0 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden másobdik héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhathetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindmulási értékhez képest legalább 75%-os PASI

p o

ontszám-javulást) mutató betegek egly „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumaboat kaptak. A 33 héten ≥PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A”

i g

dőszakban aktív kezelést kapókr közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át mifnoden második héten 40 mg adalimumabot kapjanak. Minden kezelési

c

soportot figyelembe vévre a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) poentszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%)

é z

s a „nagyon súlyossig” (6%) terjedt.

y

A Psoriasis II vgizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát metotrexyátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kez dgeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétigA, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és≥PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes Fázis 2 és Fázis 3 psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át adták.

A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 17. és 18. táblázat).

17. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat hatékonysági eredmények a 16. héten

placebo adalimumab 40 mg

N = 398 minden második héten

n (%) N = 814

n (%)

a b

≥PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b

PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2)

a t A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált n abrány formájában került kiszámításra ű p < 0,001, adalimumab vs. placebo z

s

1 g

8. táblázat e

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat hatékonysági eredmények a 16.m héten

placebo MTX adalimum ab

N e

= 53 N = 110 40 mlgy minden

n (%) n (%) másoédik héten

dN = 108

e a, b ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) g c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) n 18 (16,7) a, b PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) e 79 (73,1)

tiszta/minimális li

a a bp < 0,001 adalimumab vs. placebo t c p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát a

z

dp < 0,01 adalimumab vs. placebo o p < 0,05 adalimumab vs. metotrex áht

a

A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 válaszbt adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll melvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhleoz képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontaos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemrbgen (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesoztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű

k f

iterjesztéses vizsgálatba,r a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte veissza a PASI 75 választ.

z

A 16. és a 33. hétens összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben

5 y

2 héten át a Psgoriasis Study I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kóiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás

v y

álaszarágny ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-Areszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után,

függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI

• Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális

és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten.

t

A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította önssze

p ű

lacebóval 72 betegnél, akik középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet ézs/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdősdózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődógzis után

k e

ezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan

n m

agyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámo t a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = e0.014].

Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságossádgát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, középsúlyos-súlyos köröm psoriasisban szenvedő felenőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy hgéttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nynílt elrendezésű adalimumab-kezelés

k e

övetett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartlailmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Sevearity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physiciatn’s Global Assessment of Fingernail

P a

soriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAzPSI) (lásd 19. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző méortékű bőr-érintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek h40%-a)) igazolták.

a

b19. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hmatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

v lo

égpont 16. hét 26. hét 52. hét nyílt gplacebokontrollos placebokontrollos elrendezés plracebo adalimumab placebo adalimumab adalimumab foN = 108 40 mg N = 108 40 mg 40 mg kéthetente

r k

éthetente kéthetente N = 80 e N = 109 N = 109

z a

a ≥mNAPSI 75 (%)s 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 P y a a GA-F tiszta/gminimális 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 és ≥2-fokozóatú javulás a a telje s köröym NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százal égkos változása (%) a p<A0,001, adalimumab vs. placebo Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettősvak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek (PGA meghatározás szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy PASI ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia

hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak két hetente vagy 0,1-0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/kg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

20. táblázat

Gyermekkori plakkos psoriasis hatásossági eredmények a 16. héten

a MTX adalimumab 0,8 mg/kg N = 37 2 hetente b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%)

c t

PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) n a b MTX = metotrexát ű

z

cp = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX s p = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX g

e

Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket ,m felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA éerték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket két hetente 0,8 mg/lkyg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleég végzett kettősvak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52d,6%-nál alakult ki PGA tiszta

v e

agy minimális (19 betegből 10) válasz. g

n

A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy m ineimális értéket legfeljebb 52 hétig

t li

udták fenntartani új biztonsági esemény nélkül.

Hidradenitis suppurativa a

z

A o

z adalimumab biztonságosságát és hatásosságá th olyan közepesen súlyos - súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felanőtt betegeknél értékelték randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálattal, akik a 3 hónabpos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kmielégítő választ. A HS-I és HA-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásolso csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. a

A HS-I vizsgálat (PIONEERf oI) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dróz isú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 héztig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban adalimumabot

k s

aptak, a B perióydusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, g40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az A periódusban óvéletlenszerűen placebót kapó betegek a B periódusban 40 mg adalimumabot kaptak

m y

inden hgéten. HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban adalimumabot kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak. A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, meghosszabbított vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció

a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

t

A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek n placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban rzésztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikasilag jelentős csökkenését (lásd 21. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés elsgő 12 hete

a e

latt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

m

21. táblázat e

H ly

atékonysági eredmények a 12. héten, HS I és II vizésgálat

HS I vizsgálat d HS II vizsgálat

placebo adalimumab eplacebo adalimumab

40 mg hetente g 40 mg hetente

n

hidradenitis suappurativa N = 154 N = 153 e N = 163 N = 163 k a i linikai válasz(HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41,8%l)* 45 (27,6%) 96 (58,9%)***

≥ b a 30%-os bőrfájdalom N = 109 zN = 122 N = 111 N = 105 csökkenés 27 (24,8%) o34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)***

• p < 0,05, h

*a** p < 0,001, adalimumab versus placebo a b az összes randomizált betegnél. b azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgámlat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥ 3 a 0-10-ig terjedő Numerikus Skálola alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni. a

A minden héten 40 mg adalifmoumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romr lásának kockázatát. A HS I és HS II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszere annyi, a placebo csoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%,) ész váladékozó fistulák (30,0% vs 13,9%), mint az adalimumab csoport betegeinél.

s

y

A bőr-specifikugs egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki aó placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Életminőség

I y

ndex-szgel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelé gedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS-

I A

I vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat). Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a 36. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását, mint azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 22. táblázat).

22. táblázat

b a

A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten

a heti adalimumab adagolás megváltoztatása után a 12. héten

placebo adalimumab adalimumab

(kezelés megszakítva) 40 mg minden 40 mg hetente

N = 73 2. héten N = 70

N = 70

1. hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
2. hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12. hét után b azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének protokollban meghatározott kritériumainak, leállították a kezelést, és nem t

r n

eagálóknak számítottak. ű

z

Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos hesti

a g

dalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1%e volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azmonosítottak új, biztonságossági eseményt.

e

zoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezeléést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásdának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0e%).

g

S n

erdülőkori hidradenitis suppurativa e

Az adalimumabbal nem folytattak klinikai vizsgálatokat HtSa-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőakorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előrez látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszeor hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél

é h

szlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serd ülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keraesztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt,

m b

ind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont).

m

C lo

rohn-betegség a

g

Az adalimumab biztonságosságrát és hatékonyságát több mint 1500, közepesen súlyos - súlyos

a o

ktivitású Crohn-betegségb efn (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥220 – ≤450) szenrvedő betegen értékelték randomizált, kettősvak, placebokontrollos

v e

izsgálattal. Az aminzoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisbasn engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta.

y

A g

klinikai reómisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSICI) és a CD II y(GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget sgoroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebo-kezelés a 0. és a 2. hétenA; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték.

A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 23. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

23. táblázat

Klinikai remisszió és válasz indukciója t

(a betegek százaléka) n

CD I vizsgálat: infliximab-naiv betegek CD II vizsgálat: inflixzimabbal

már kezelt betegek s

g

e

placebo adalimumab adalimumab placebo madalimumab

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 e N = 159

4 ly

. hét é klinikai 12% 24% 36%* d7% 21%* remisszió e klinikai 24% 37% 49%** g 25% 38%**

v n

álasz e Az ös szes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés sorálni regisztrált részarányok páronkénti ö sszehasonlításaira vonatkozik. ta

• p < 0,001 a

** p < 0,01 z

o

A h

160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukció s kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt casoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat.

b

A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek m58%-án (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás;

a lo

primer elemzést ezeknek a résztvaevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-gát korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelérsre reagáló betegek részarányát a 24. táblázat mutatja be. A klinikai

r o

emisszióban lévő betegek rfészaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól. Az 56. hétrer a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel eösszefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

z

s

y

g

y

g

A

24. táblázat

A klinikai remisszió és válasz fenntartása

(betegek százaléka)

placebo 40 mg adalimumab 40 mg

minden második adalimumab

héten hetente

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

klinikai remisszió 17% 40%* 47%* klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* szteroid-kezelés nélkül is >=90 napja 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

k t

linikai remisszió 12% 36%* 41%* n klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%ű* szteroid-kezelés nélkül is >=90 napja 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (1z5/74)**

a s

remisszióban lévő betegek g p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányoek páronkénti összehasonlítása m p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részaerányok páronkénti öasszehasonlítása ly a vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. é

d

A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumeab-kezelésben

r g

észesülők 43%-án, míg a placebo-kezelésben részesülők 30%-án jnelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a keze leésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelléist a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.t2a pont).

a

A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vzizsgálat 272/777 betegét követték nyílt

a o

dalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven kereszthül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100).

a

É b

letminőség m

A CD I és a CD II vizsgálatokban satatisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőírvg (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés o4. hetében azoknál a betegeknél, akiket a véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, ille tvfe adalimumab 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebo-csoportba

s r

orolt betegekével összeehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetvze placebóval kezelt betegcsoportokban.

s

G y

yermekkori Cgrohn-betegség

Egy multicyentrikus, randomizált, kettősvak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és

f g

enntart ó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40A kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési

sémákra randomizálták 1:1 arányban (25. táblázat).

25. táblázat

Fenntartó kezelési séma

a beteg alacsony standard

testtömege dózis dózis

< 40 kg 10 mg 20 mg 2 hetente 2 hetente ≥ 40 kg 20 mg 40 mg 2 hetente 2 hetente

H t

atásossági eredmények n

A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCzDAI

p s

ontszám ≤10. g

e

A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám am kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 26. táblázatban van fe ltüntetve.

A e

kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 27. ltáyblázat tartalmazza.

26. táblázat d

Gyermekkori CD Vizsgálat e

P g

CDAI klinikai remisszió és válnasz

standard dózis alac seony dózis p érték*

40/20 mg li20/10 mg

2 hetente ta 2 hetente

N = 93 a N = 95

26. hét z

k o

linikai remisszió 38,7h% 28,4% 0,075

k

linikai válasz a59,1% 48,4% 0,073

52. hét b

klinikai remisszió m 33,3% 23,2% 0,100 klinikai válasz lo 41,9% 28,4% 0,038

• p érték a standard adózis versus az alacsony dózis összehasonlítása

esetén. rg

r 27. táblázat

e Gyermekkori CD Vizsgálat

kortikosztzeroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula remisszió

s 1

y standard dózis alacsony dózis p érték

g 40/20 mg 20/10 mg

ó 2

y hetente 2 hetente

ko rgtikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

A26. hét 84,8% 65,8% 0,066

1. hét 69,7% 60,5% 0,420

2

immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

1. hét 30,0% 29,8% 0,983

fistularemisszió³ N = 15 N = 21

1. hét 46,7% 38,1% 0,608
2. hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p érték standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. ³ meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával.

Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Colitis ulcerosa t

n

z adalimumab többszörös adagjának biztonságosságát és hatásosságát értékelték középsúlyozs-súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6-12, endoszkópos s alpontszám 2-3) randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatokban. g

e

z UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült be teget randomizáltak 3 csoportba: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0e. héten 160 mg,

1. héten 80 mg adalimumabot, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, aé 2. héten pedig 40 mg

adalimumabot kapott. A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karond kéthetenként 40 mg adalimumabot kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Maeyo pontszám legfeljebb 2 és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékgelték.

n

A e

z UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabolit a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 beteagnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkotzóan, az 52. héten a remisszió fenntartására

v a

onatkozóan értékelték. z

o

A 160/80 mg indukciós adalimumab-kezelésben rhészesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissaziót a 8. héten a placebóhoz képest (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,019). Az UC-II vizsgálatbabn azok közül az adalimumabbal kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. hémten 21/41 (51%) volt remisszióban.

Az UC-II vizsgálatban részt vevő taeljes betegpopuláció eredményeit a 28. táblázat mutatja.

r

e

z

s

y

g

y

g

A

28. táblázat

UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya

(betegek százalékában)

placebo adalimumab 40 mg

kéthetente

52. hét N = 246 N = 248

klinikai válasz	18%	30%*
klinikai remisszió	9%	17%*
nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*

a szteroid-mentes remisszió legalább 90 napig 6% 13% (N = 140) (N = 150)

8 t

. és 52. hét n fenntartott válasz 12% 24%** ű fenntartott remisszió 4% 8%* z

f s

enntartott nyálkahártya gyógyulás 11% 19g%* Mayo pontszám ≤ 2 és alpontszám ≤ 1; e klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥3 pontos és m ≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleeding subsceore; RBS] ≥1 csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0 vagy 1; ly

• p < 0,05 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztráélt részarányok

páronkénti összehasonlítása d ** p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokbang regisztrált részarányok paáronkénti összehasonlítása n azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor keortikoszteroidot kaptak

Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8t. ahétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyaálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban. z

o

A h

z UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 4a0%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adablimumab kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNF-elleni kezelésben nem részesült betmegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi TNF-elleni kezelés eredménytelen vollot, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab kezelésben részesülők 10%-a ért ela remissziót.

Az UC-I és UC-II vizsgálatbaon részt vevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba ( UfC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a

( r

301/402) maradt klinikeai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján.

z

Hospitalizációs arásnyok

y

g

Az UC-I és UóC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkezyő hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az

a g

dalimumab-kezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Az adalimumab kezelési csoportban a bárAmely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebo csoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab kezelési csoportban, és 0,22/betegév volt placebo csoportban. Életminőség Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte.

Uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettősvak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. t

n

z UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú ztávú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentégsen estek át,

a e

mi a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

m

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytyelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimlenetel, mely az alábbi

k é

omponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyuldladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobbe korrigált látásélesség.

g

Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltank egy nem kontrollos, hosszú távú,

k e

iterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetilelgi 78 hetesre terveztek. A betegek a 78. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert egészen aaddig, amíg jogosulttá váltak az adalimumabbal való kezelésre. t

a

z

Klinikai válasz o

Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredmaénytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kebzelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd29. táblázat). A kezelés eredménytemlenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az

a o

dalimumab korai és fenntartott hatáslát a placebóval szemben (lásd 2. ábra).

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

Kezelés er2e9d.m táébnlyátzealet nségének aránya (%)

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

a b

elemzés N eredmény- eredménytelen- relatív HR p érték

kezelés telenség N (%) ségig eltelt idő hazárd 95%

a

középértéke HR os CI

(hónap)

a kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

elsődleges elemzés (ITT) placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001

a kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban t

elsődleges elemzés (ITT) n

p z

lacebo 111 61 (55,0) 8,3 c -- -- s-adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,84g 0,004 Megjegyzés: eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt keövetően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegekn emk az adatait cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége meiatt hagyták abba a vizsgálatot. ly a é az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárdd regresszióból, a kezelést bfaktorként figyelembe véve. e c Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas p érték. g NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint fnelénél történt esemény.

e

2 li

. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héaten vagy azt követően (UV I vizsgálat)

illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) betmutató Kaplan-Meier görbék

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y I

g dő (hónap)

U

VA I vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Kezelés eredménytelenségének aránya (%)

t

n

z

I s

dő (hónap) g

UV II vizsgálat Kezelés Placebo eAdalimumab Megjegyzés: P# = Placebo (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = Amdalimumab (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma). e

Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek méeg az adalimumab javára

a d

placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi kompeonensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag sgzignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszenrű előnye igazolódott.

e

A li

z UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kitaerjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adtminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabeteses retinopathia másodlagos komplikációi alakualtak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy

v z

itrectomia következtében) és került kizárásra a hatoásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 érté khelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés során. A meagfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elvábltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatoms ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állalpootban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint a5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A

1. hetet követően az adatok áltraglában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont

betegek száma ez után az idfőo után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a nemkívánatos eseményekr, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. e

z

É s

letminőség y

g

A betegek álótal jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI

V y

FQ-25 g (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adaliAmumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Gyermekgyógyászati uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 és18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uveitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettősvak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót,

vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaAp tKakE mZiEnLdeÉnS m EáRsoEdDikM hÉétNenY aT kEeLzeElNésS kÉeGzdÉeNtéEn KalVkaAlmLÓazSoZtt ÍmNeŰtoStÉreGxáEt dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz t képest (lásd 3. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián n

i ű

dőtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegezk esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebbs mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsang, 75%-kal

c e

sökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd

é m

rték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

e

3 ly

. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan–Méeier-görbék gyermekkori

uveitis vizsgálatában d

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

y

g

y

g

A

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

Immunogenitás Az adalimumab-kezelés alatt adalimumab-ellenes antitestek képződhetnek. Adalimumab-ellenes antitestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az adalimumabot tartalmazó referenciakészítmény vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően colitis ulcerosában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra t vonatkozó információk). n

z

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok s

g

F e

elszívódás és eloszlás

m

40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása ése eloszlása lassú volt, szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Aéz adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követőend, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adage egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mgg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (nVss) 5-6 liter között változott, és az

á e

tlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumabli synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálaata alapján, a szérum-koncentráció 31-96%-a volt. t

a

z

Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal noem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átla ghos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 μg/ml volat, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 μg/ml volt. Az adalimumab dinamikus ebgyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve mhetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis

a o

dagolásával. l

a

2 g

A kéthetente 24 mg/m (legfeljerbb maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis i dfiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabbr dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérum adalimumab koncentráceió értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott

m z

etotrexát nélkül aslkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. y

g

A ó

zoknál a ypolyarticularis JIA-ban s2zenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 -<4 vagy 4 év és afeletti, testtöm ege <15 kg volt és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyeAnsúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. 2 Azoknál a 6-17 éves, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazma-koncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén.

Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt. A kéthetente 40 mg adalimumab subcutan alkalmazását követően a röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeknél az átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 8,0 ± 4,6 g/ml volt a 68. héten. A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab kezelés alatt. t

n

z adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modezllezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyesrmekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszocigált arthritis)

f e

armakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második

h m

éten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb tes ttömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös elehet, a dózis

h ly

eti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. é

d

Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telíteő adagja a 0. héten, majd 40 mg a2. héten kb. 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredgményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumnabot adva az adalimumab

m e

inimális szérumszintje kb. 12 µg/ml-ot ér el az indukció időlsizakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-beategségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntatrtó adagként.

a

z

Középsúlyos-súlyos Crohn-betegségben szenvedő goyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160 /8h0 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott a40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (4b0/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntmartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján.

A o

1. hétre elért átlag (±SD) maradék lszérum adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 μg/ml volt

a 40 kg-os, vagy annál nagyobb tesattömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb

t g

esttömegű betegeknél (80/40 mrg) ez az érték 10,6±6,1 μg/ml volt.

A

zoknál a betegeknél, akirk a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum adalimumab-koencentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 μg/ml, míg az lacsony dózissal ksezelteknél 3,5±2,2 μg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegekynél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, agkiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD)

s ó

zérum adaylimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6 ,g7±3,5 μg/ml (20/10 mg, hetente) volt.

A

A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 12 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. Megközelítőleg 8 µg/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 µg/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. Az adalimumab expozícióját uveitises gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és

szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekeket is).

t

Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél n

z

JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapsították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a pediátriai ACR 50 válasz közgött.

A e

z adalimumab látszólagos koncentrációja, ami a pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége

f m

elének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 μg/ml (95% CI: 1–6 μg/ml) volt.

e

z adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggéést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA tiszta vadgy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimálies értéke emelkedett növekvő adalimumab-koncentráció mellett, mindkettő hasonló látszóglagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 μg/ml (95% CI 0,4–47,6 illetve 1,9–10,5n) volt.

e

Elimináció a

t

T a

öbb mint 1300 RA betegen végzett populációs farmazkokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő oaz adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az élet khornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimuamab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabadadalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. m

Máj- vagy vesekárosodás a

Az adalimumabot nem vizsgfáolták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

r

5.3 A preklinikai bieztonságossági vizsgálatok eredményei

z

s

Egyszeri és ismétyelt dózisú toxicitási- és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges vesgzélyt az emberre.

y

Majmo kgon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perAinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0,30 mg/kg illetve 100 mg/kg dózisú adalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9-17 majom volt), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Adipinsav Citromsav-monohidrát Nátrium-klorid Mannit Poliszorbát 80 Sósav (pH beállításához) Nátrium-hidroxid (pH beállításához) Injekcióhoz való víz

t

6.2 Inkompatibilitások n

z

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. s

g

6 e

.3 Felhasználhatósági időtartam

m

30 hónap e

6 é

.4 Különleges tárolási előírások d

e

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytőgl való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dnobozban tárolandó. Tilos felrázni!

e

Önmagában az adalimumab előretöltött fecskendő vagy előaretöltött injekciós toll legfeljebb 25°C-on, maximum 21 napig tárolható. Az előretöltött fecskendőt vtagy az előretöltött injekciós tollat fénytől

v a

édeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 21z napos időtartam alatt nem használták fel.

o

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése h

a

Halimatoz 20 mg oldatos injekció egyszer hbasználatos, előretöltött fecskendőben

m

A o

Halimatoz egyszer használatos, átllátszó, I. típusú üvegből készült fecskendőben kerül forgalomba, amely gumidugóval, rozsdamentges acéltűvel, ujjtámasszal ellátott automatikus tűvédelemmel, gumi tűsapkával és műanyag dugattyrúval van ellátva, és 0,4 ml oldatot tartalmaz.

C

somagolási egység: 2 darrab előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban

e

H z

alimatoz 40 mg osldatos injekció egyszer használatos, előretöltött fecskendőben

y

A g

Halimatozó egyszer használatos, átlátszó, I. típusú üvegből készült fecskendőben kerül forgalomba, amely gumyidugóval, rozsdamentes acéltűvel, ujjtámasszal ellátott automatikus tűvédelemmel, gumi tűsapká vgal és műanyag dugattyúval van ellátva, és 0,8 ml oldatot tartalmaz.

A

Csomagolási egységek: 1 vagy 2 darab előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban Gyűjtőcsomag: 6 darab (3 × 2 darab) előretöltött fecskendő buborékcsomagolásban Halimatoz 40 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött SensoReady injekciós tollban A Halimatoz háromszög alakú injekciós tollba szerelt egyszer használatos, előretöltött fecskendő formában kerül forgalomba, átlátszó ellenőrző ablakkal és címkével ellátva (SensoReady injekciós toll). Az injekciós tollban lévő fecskendő I. típusú üvegből készül, rozsdamentes acéltűvel, belső gumi tűsapkával és gumidugóval van ellátva, és 0,8 ml oldatot tartalmaz.

Csomagolási egységek: 1 vagy 2 darab előretöltött injekciós toll Gyűjtőcsomag: 6 darab (3 × 2 darab) előretöltött injekciós toll Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. A használatra vonatkozó részletes utasítások a betegtájékoztató 7. pontjában („Az alkalmazásra vonatkozó utasítások”) találhatók. t

n

z

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA s

g

S e

andoz GmbH

B m

iochemiestr. 10 6250 Kundl e usztria é

d

e

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI g

n

H e

alimatoz 20 mg oldatos injekció tűvédelemmel ellátott, előrleitöltött fecskendőben EU/1/18/1288/007 a

t

H a

alimatoz 40 mg oldatos injekció tűvédelemmel ellátzott, előretöltött fecskendőben EU/1/18/1288/001 o EU/1/18/1288/002 h EU/1/18/1288/003 a

b

Halimatoz 40 mg oldatos injekció előretmöltött injekciós tollban

E o

U/1/18/1288/004 l EU/1/18/1288/005 a

E g

U/1/18/1288/006 r

r

9. A FORGALOMeBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

K z

IADÁSÁNsAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

y

Forgalomba hogzatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. július 26.

y

g

10 AA SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.