Harvoni 45 mg/200 mg bevont granulátum tasakban alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta Harvoni 45 mg/200 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta 90 mg ledipaszvirt és 400 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 157 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) és 47 mikrogramm sunset yellow FCF-et tartalmaz filmtablettánként. Harvoni 45 mg/200 mg filmtabletta 45 mg ledipaszvirt és 200 mg szofoszbuvirt tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 78 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta. Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta Narancssárga, rombusz alakú, körülbelül 19 mm × 10 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „7985” felirattal ellátva. Harvoni 45 mg/200 mg filmtabletta Fehér, kapszula alakú, körülbelül 14 mm × 7 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán mélynyomású „GSI”, a másik oldalán „HRV” felirattal ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Harvoni felnőttek, valamint 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) genotípusára specifikus aktivitását illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Harvoni-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás A Harvoni ajánlott adagja felnőtteknek 90 mg/400 mg naponta egyszer, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül bevéve (lásd 5.2 pont). A Harvoni ajánlott adagja 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők részére testtömeg alapján kerül meghatározásra (részletek a 2. táblázatban), és étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül vehető be (lásd 5.2 pont). A Harvoni granulátum formában is kapható krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére olyan 3 éves és idősebb gyermekek számára, akik nehezen nyelik le a filmtablettát. Lásd a Harvoni 33,75 mg/150 mg vagy 45 mg/200 mg granulátum alkalmazási előírását.

1. táblázat: A Harvoni ajánlott kezelési időtartama és az egyidejűleg alkalmazott ribavirin

ajánlott alkalmazása bizonyos alcsoportok esetében

Betegcsoport Kezelés és időtartam

(az egyidejűleg HIV-vel is fertőzött betegeket is beleértve) a 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő felnőtt, valamint 3 éves vagy idősebb gyermek és serdülő betegek Cirrhosisban nem szenvedő betegek Harvoni 12 héten át.

• A Harvoni alkalmazása 8 héten át fontolóra vehető 1-es

genotípusú vírussal fertőzött, korábban nem kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont, ION-3 vizsgálat). b,c Kompenzált cirrhosisban szenvedő Harvoni + ribavirin 12 héten át betegek vagy Harvoni 24 héten át (ribavirin nélkül).

• A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át

fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akikről úgy ítélik meg, hogy a klinikai progresszió alacsony kockázatának vannak kitéve, és akiknél későbbi ismételt kezelésekre lehetőség van (lásd 4.4 pont). b,c Májtranszplantáción átesett, cirrhosisban Harvoni + ribavirin 12 héten át (lásd 5.1 pont). nem szenvedő vagy kompenzált - A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át cirrhosisban szenvedő betegek (cirrhosisban nem szenvedő betegeknél) vagy 24 héten át (cirrhosisban szenvedő betegeknél) fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak ribavirint vagy szervezetük nem tolerálja a ribavirint. d Dekompenzált cirrhosisban szenvedő Harvoni + ribavirin 12 héten át (lásd 5.1 pont). betegek a májtranszplantáció státuszától - A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 24 héten át függetlenül fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak ribavirint vagy szervezetük nem tolerálja a ribavirint. a 3-as genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő felnőtt, valamint 3 éves vagy idősebb gyermek és serdülő betegek a Kompenzált cirrhosisban szenvedő Harvoni + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 és 5.1 pont). és/vagy olyan betegek, akiknél a korábbi kezelés sikertelen volt a AHarvoni testtömeg alapján számított adagolási ajánlásait 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek részére lásd a

1. táblázatban.

b Felnőttek: testtömeg alapján számított ribavirin (< 75 kg = 1000 mg és ≥ 75 kg = 1200 mg), két részre osztott dózisban, étellel, szájon át alkalmazva. c Gyermekek és serdülők: a ribavirin ajánlott adagolását lásd alább, a 4. táblázatban. d A dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegek esetében a ribavirin adagolási javaslatát lásd az alábbi, 3. táblázatban.

2. táblázat: Adagolás Harvoni tablettát* szedő 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek

részére

Testtömeg (kg) A Harvoni tabletta adagolása Ledipaszvir/szofoszbuvir napi

adag

≥ 35 egy 90 mg/400 mg tabletta naponta 90 mg/400 mg/nap egyszer vagy két 45 mg/200 mg tabletta naponta egyszer 17–< 35 egy 45 mg/200 mg tabletta naponta 45 mg/200 mg/nap egyszer

• A Harvoni kapható granulátum formában is CHC-ben szenvedő, 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél történő

alkalmazásra (lásd 5.1 pont). A < 17 kg testtömegű betegek számára nem ajánlott a tabletta szedése. Lásd a Harvoni 33,75 mg/150 mg vagy 45 mg/200 mg granulátum alkalmazási előírását.

3. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje dekompenzált

cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél

Beteg A ribavirin adagja*

Child–Pugh–Turcotte (CPT) B	Napi 1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és
stádiumú cirrhosis transzplantáció előtt	1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében
CPT C stádiumú cirrhosis	A kezdő dózis 600 mg, amennyiben a beteg jól tolerálja a kezdő
transzplantáció előtt	dózist, akkor az adag maximum napi 1000–1200 mg-ig emelhető

(1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és 1200 mg CPT B vagy C stádiumú cirrhosis 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében). transzplantáció után Amennyiben a beteg nem tolerálja jól a kezdő dózist, olyan mértékben kell csökkenteni a dózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt.

• Ha a tolerálhatóság miatt a ribavirin korrigált adagja (testtömeg és vesefunkció alapján) nem adható, akkor a relapszus

kockázatának minimalizálása érdekében 24 hetes Harvoni + ribavirin kezelés mérlegelendő. Amikor felnőtteknél a ribavirint Harvonihoz adják, akkor a ribavirin alkalmazási előírását is el kell olvasni. A 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél a ribavirin alábbi adagolása ajánlott, ebben az esetben a ribavirint napi két adagra kell felosztani, és étellel együtt kell bevenni:

4. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje 3 éves és idősebb

gyermek és serdülő betegeknél

Testtömeg (kg)	A ribavirin adagja*
< 47	15 mg/ttkg/nap
47–49	600 mg/nap
50–65	800 mg/nap
66–74	1000 mg/nap
≥ 75	1200 mg/nap

• A ribavirin napi adagja testtömeg alapon van számolva, és szájon át, két adagra felosztva, étellel

kell bevenni. A ribavirin adagjának módosítása napi 1000-1200 mg-ot szedő felnőtteknél Ha a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, és a beteg olyan súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan összefüggésbe hozható a ribavirinnel, akkor a ribavirin adagját módosítani kell, vagy ha úgy szükséges, akkor az adott gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, amíg a mellékhatás el nem múlik, illetve a súlyossága nem csökken. Az 5. táblázat az adagmódosítással, illetve a gyógyszer alkalmazásának megszakításával kapcsolatos irányelveket tartalmazza, amelyek alapjait a beteg hemoglobinszintje és kardiológiai állapota képezik.

5. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Harvoni-val történő

együttes alkalmazás esetén, felnőtteknél

Laboratóriumi értékek A ribavirin adagját napi A ribavirin alkalmazását abba

600 mg-ra kell csökkenteni, ha: kell hagyni, ha:

Szívbetegségben nem szenvedő < 10 g/dl < 8,5 g/dl betegek hemoglobinszintje

A kórelőzményben stabil	a hemoglobinszint ≥ 2 g/dl-es	< 12 g/dl, annak ellenére, hogy
szívbetegséget említő betegek	csökkenése a kezelés bármely	4 hétig csökkentett adag
hemoglobinszintje	4 hetes időszaka során	alkalmazása történt

Ha a ribavirin-kezelést laboratóriumi eltérés vagy klinikai tünet miatt leállították, megkísérelhető a ribavirin-kezelés újrakezdése napi 600 mg-os adaggal, amely napi 800 mg-ra növelhető. Ugyanakkor nem javasolt, hogy a ribavirin adagját az eredetileg elrendelt adagig növeljék (napi 1000-1200 mg). < 3 éves gyermekek A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát < 3 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kihagyott adag Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 5 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy tablettát. Ha az adag bevételétől számított 5 órán túl hánynak, akkor további adag nem szükséges (lásd 5.1 pont). Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be a tablettát, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot. Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása. 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegekre és dialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. A Harvoni dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8., 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte [CPT] A, B vagy C stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). A ledipaszvir/szofoszbuvir biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A beteget tájékoztatni kell, hogy a tablettá(ka)t egészben nyelje le, étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül. Keserű íze miatt a filmtablettákat nem ajánlott megrágni vagy összetörni (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Rozuvasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben erős P-glikoprotein (P-gp) induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, és a Harvoni hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Harvoni szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt. Genotípus-specifikus aktivitás A különböző HCV-genotípusok esetén javasolt terápiákat illetően lásd a 4.2 pontot. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitást illetően lásd az 5.1 pontot. A 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött felnőttek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin-tartalmú kezelésnek a 24 hetes szofoszbuvir+ribavirin-kezeléshez viszonyított relatív hatásosságát nem vizsgálták. 24 hetes konzervatív kezelés ajánlott minden korábban már kezelt, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg, és minden korábban kezelésben nem részesült, cirrhosisban szenvedő, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg esetében (lásd 4.2 pont). 3-as genotípusú típusú fertőzésben a Harvoni alkalmazása (mindig ribavirinnel kombinálva) csak olyan betegeknél mérlegelhető, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak tartják, és akiknél nincs más kezelési lehetőség. A 2-es és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőttek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Súlyos bradikardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradikardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron a Harvoni-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében. Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Harvoni-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradikardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja.

Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban – és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Egyidejű HCV/HBV (hepatitis B vírus) fertőzés Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális hatóanyagokkal végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Közvetlenül HCV vírusra ható antivirális szerekkel korábban már kezelt betegek kezelése Azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen a ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés, az esetek többségében a ledipaszvirral szembeni érzékenységet jelentősen csökkentő, NS5A-rezisztenciát eredményező mutációk szelekcióját észlelték (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy az ilyen típusú NS5A-mutációk a hosszú távú követés során nem szűnnek meg. Jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná a ledipaszvir/szofoszbuvir-terápiával sikertelenül kezelt betegek NS5A-inhibitort tartalmazó terápiával való ismételt kezelésének hatásosságát. Hasonlóképpen, jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná az NS3/4A proteáz inhibitor hatásosságát olyan betegek esetében, akiknél korábban sikertelenül alkalmaztak NS3/4A proteáz gátlót tartalmazó kezelést. Ezen betegek számára más gyógyszercsoport lehet szükséges a HCV-fertőzés eliminálásához. Következésképpen azoknál a betegeknél, akiknél a későbbi ismételt kezelés bizonytalan, megfontolandó hosszabb kezelés alkalmazása. Vesekárosodás 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ), illetve hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Harvoni dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett felnőttek A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát 5-ös és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett betegeknél nem vizsgálták. A Harvoni-kezelést minden egyes betegnél a lehetséges előnyök és kockázatok egyéni értékelése alapján kell végezni. Közepesen erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás A Harvoni igazoltan növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir, kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Figyelembe kell venni a Harvoni és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval egyidejűleg kapják a Harvoni-t, ellenőrizni kell a tenofovirral járó mellékhatások kialakulását. Figyelembe kell venni a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírásában szereplő ajánlásokat a veseműködés ellenőrzésére vonatkozóan. HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal együtt történő alkalmazás A Harvoni és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) együttes alkalmazása jelentősen növelheti a sztatin koncentrációját, ami fokozza a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A Harvoni alkalmazása nem javasolt 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták. Segédanyagok A Harvoni sunset yellow FCF (E110) azofestéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a Harvoni ledipaszvirt és szofoszbuvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Harvoni alkalmazása kapcsán. A Harvoni más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A ledipaszvir a P-gp gyógyszertranszporter és az emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro inhibitora, és növelheti azoknak az együtt alkalmazott anyagoknak a bélből való felszívódását, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai. Más gyógyszerek Harvoni-ra gyakorolt potenciális hatása A ledipaszvir és a szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az. Az erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) jelentősen csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a ledipaszvir/szofoszbuvir csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Harvoni-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gpinduktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a

szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Harvoni egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Harvoni alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP-gátlókkal. A CYP450 enzimek vagy az UGT1A1 enzimek által mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval nem várható. K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Harvoni kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. A közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel (direct-acting antivirals, DAA) végzett terápia hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A májban metabolizálódó gyógyszerek (pl. immunszuppresszív szerek, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját a DAA-kezelés során bekövetkező májfunkció-változás befolyásolhatja a HCV vírus clearance-ével összefüggésben. A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók A 6. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszerinterakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval vagy a ledipaszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszerinterakciók, amelyek a ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

6. táblázat: A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

A ledipaszvir oldhatósága a pH növekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a ledipaszvir koncentrációját. Antacidumok Például: alumínium- vagy Az interakciót nem A savcsökkentők és a Harvoni alkalmazása 4 órás magnézium-hidroxid; vizsgálták. különbséggel javasolt. kalcium-karbonát Várt: ↓ Ledipaszvir ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (a gyomor pH-értéke nő)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

H2-receptor-antagonisták

Famotidin	Ledipaszvir	H2-receptor-antagonisták adhatók a Harvoni-val
(40 mg-os egyszeri adag)/	↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)	együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer
ledipaszvir (90 mg-os	↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)	40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem

c egyszeri adag) / meghaladó adagokban. szofoszbuvir (400 mg-os Szofoszbuvir c, d egyszeri adag) ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) Famotidin a Harvoni-val d együtt bevéve GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) e Cimetidin e Nizatidin (a gyomor pH-értéke nő) e Ranitidin

Famotidin	Ledipaszvir
(40 mg-os egyszeri adag)/	↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
ledipaszvir (90 mg-os	↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

c egyszeri adag) / szofoszbuvir (400 mg-os Szofoszbuvir c, d egyszeri adag) ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) Famotidin 12 órával a d Harvoni előtt bevéve GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (a gyomor pH-értéke nő) Protonpumpa-gátlók

Omeprazol	Ledipaszvir	A 20 mg omeprazolhoz hasonló protonpumpa-gátló
(20 mg napi egyszer)/	↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)	dózisok adhatók a Harvoni-val egyszerre. A
ledipaszvir (90 mg-os	↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)	protonpumpa-gátlókat nem szabad a Harvoni előtt

c egyszeri adag) / bevenni. szofoszbuvir (400 mg-os Szofoszbuvir c egyszeri adag) ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) Omeprazol Harvoni-val együtt bevéve GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) e Lanzoprazol ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) e Rabeprazol e Pantoprazol (a gyomor pH-értéke nő) e Ezomeprazol

ANTIARRITMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron-, Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt

szofoszbuvir- és	tartalmazó terápiával súlyos tünetekkel járó
ledipaszvir-koncentrációra	bradikardiát eredményezhet.
gyakorolt hatás nem	Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll
ismert.	rendelkezésre. Ennek a készítménynek a

Harvoni-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Digoxin Az interakciót nem A Harvoni és a digoxin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	megnövelheti a digoxin koncentrációját.
Várt:	Elővigyázatosság indokolt és a digoxin terápiás
↑ Digoxin	koncentrációjának monitorozása ajánlott
↔ Ledipaszvir	Harvoni-val való egyidejű alkalmazás esetén.

↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-gátlás)

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem A dabigatrán-etexilát és Harvoni egyidejű

vizsgálták.	alkalmazása esetén a vérzés és anaemia jeleinek
Várt:	keresése érdekében klinikai ellenőrzés ajánlott.
↑ Dabigatrán	Véralvadási vizsgálat segíthet a megemelkedett
↔ Ledipaszvir	dabigatrán expozíció következtében fokozott
↔ Szofoszbuvir	vérzési kockázattal rendelkező betegek
↔ GS-331007	azonosításában.

(P-gp-gátlás) K-vitamin-antagonisták Az interakciót nem Az INR szoros monitorozása javasolt minden Kvizsgálták. vitamin-antagonista esetében. Erre a Harvonikezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

Fenobarbitál Az interakciót nem A Harvoni és a fenobarbitál, illetve a fenitoin Fenitoin vizsgálták. egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir ↓ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-indukció) Karbamazepin Az interakciót nem A Harvoni és a karbamazepin egyidejű alkalmazása vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (nincs adat) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (nincs adat) (P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Oxkarbazepin Az interakciót nem A Harvoni és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás
↓ Ledipaszvir	hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem
↓ Szofoszbuvir	javasolt (lásd 4.4 pont).

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

Rifampicin (600 mg napi Az interakciót nem A Harvoni és a rifampicin egyidejű alkalmazása egyszer)/ ledipaszvir (90 mg vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). d egyszeri adag) Várt: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Megfigyelt: Ledipaszvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (P-gp-indukció) Rifampicin (600 mg napi Az interakciót nem egyszer)/ szofoszbuvir vizsgálták. d (400 mg egyszeri adag) Várt: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Rifabutin Az interakciót nem A Harvoni és a rifabutin egyidejű alkalmazása vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (nincs adat) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (nincs adat) (P-gp-indukció) Rifapentin Az interakciót nem A Harvoni és a rifapentin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás
↓ Ledipaszvir	hatásához vezet. Ilyen egyidejű alkalmazás nem
↓ Szofoszbuvir	javasolt.

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

NYUGTATÓK/ALTATÓK

Midazolám (2,5 mg egyszeri Megfigyelt: A Harvoni és a midazolám adagjának módosítása adag)/ ledipaszvir (90 mg Midazolám nem szükséges. egyszeri adag) ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (CYP3A gátlás) Ledipaszvir (90 mg napi Midazolám egyszer) ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (CYP3A indukció) Várt: ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK

Efavirenz/ emtricitabin/	Efavirenz	A Harvoni, illetve az efavirenz/ emtricitabin/
tenofovir-dizoproxil-fumarát	↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)	tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása
(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/	↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)	nem szükséges.

napi egyszer)/ ledipaszvir ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) c (90 mg napi egyszer) / szofoszbuvir (400 mg napi Emtricitabin c, d egyszer) ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipaszvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Emtricitabin/ rilpivirin/	Emtricitabin	A Harvoni, illetve az emtricitabin/ rilpivirin/
tenofovir-dizoproxil-fumarát	↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)	tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása
(200 mg/ 25 mg/ 300 mg	↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)	nem szükséges.

napi egyszer)/ ledipaszvir ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) c (90 mg napi egyszer) / szofoszbuvir (400 mg napi Rilpivirin c, d egyszer) ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipaszvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Abakavir/ lamivudin Abakavir A Harvoni, illetve az abakavir/ lamivudin adagjának (600 mg/ 300 mg napi ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) módosítása nem szükséges. egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) c napi egyszer) / szofoszbuvir c, d (400 mg napi egyszer) Lamivudin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipaszvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK

Ritonavirral felerősített Atazanavir A Harvoni, illetve az atazanavir (ritonavirral atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) felerősített) adagjának módosítása nem szükséges. (300 mg/ 100 mg napi ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) A tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir c napi egyszer) / szofoszbuvir kombinációt illetően lásd alább. c, d (400 mg napi egyszer) Ledipaszvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Szofoszbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Ritonavirral felerősített	Atazanavir	Atazanavir/ritonavirral együtt alkalmazott
atazanavir (100 mg/300 mg	↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt adva a
napi egyszer) + emtricitabin/	↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)	Harvoni megnövelte a tenofovir koncentrációját.

tenofovir-dizoproxil-fumarát ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) (200 mg/300 mg napi A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a egyszer)/ ledipaszvir (90 mg Ritonavir Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő c napi egyszer) / szofobuszvir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti c, d (400 mg napi egyszer) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) alkalmazása esetén nem igazolták. ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Együtt bevéve Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, Emtricitabin a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Az atanazavir koncentrációja szintén megemelkedik, a bilirubinszint emelkedésének,

Tenofovir	illetve az icterus kialakulásának kockázatát vonva
↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)	maga után. Ez a kockázat még nagyobb, ha a
↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)	ribavirint a HCV-kezelés részeként alkalmazzák.

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipaszvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Ritonavirral felerősített Darunavir A Harvoni, illetve a darunavir (ritonavirral darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) felerősített) adagjának módosítása nem szükséges. (800 mg/ 100 mg napi ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) A tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir d napi egyszer) kombinációt illetően lásd alább. Ledipaszvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

Ritonavirral felerősített	Darunavir
darunavir	↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
(800 mg/ 100 mg napi	↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
egyszer)/ szofoszbuvir	↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

(400 mg napi egyszer) Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Ritonavirral felerősített	Darunavir	Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott
darunavir (100 mg/800 mg	↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)	darunavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni
napi egyszer) + emtricitabin/	↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)	megnövelte a tenofovir koncentrációját.

tenofovir-dizoproxil-fumarát ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) (200 mg/300 mg napi A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a egyszer)/ ledipaszvir (90 mg Ritonavir Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő c napi egyszer) / szofobuszvir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti c, d (400 mg napi egyszer) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) alkalmazása esetén nem igazolták. ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Együtt bevéve Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, Emtricitabin a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipaszvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

Ritonavirral felerősített	Az interakciót nem	Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott
lopinavir + emtricitabin/	vizsgálták.	lopinavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni
tenofovir-dizoproxil-fumarát	Várt:	várhatóan megnöveli a tenofovir koncentrációját.

↑ Lopinavir ↑ Ritonavir A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő ↔ Emtricitabin (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti ↑ Tenofovir alkalmazása esetén nem igazolták.

↑ Ledipaszvir	Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva,
↔ Szofoszbuvir	a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori
↔ GS-331007	ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ritonavirral felerősített Az interakciót nem A Harvoni és a tipranavir (ritonavirral felerősített) tipranavir vizsgálták. egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a

Várt:	ledipaszvir koncentrációját, ami a Harvoni csökkent
↓ Ledipaszvir	terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk
↓ Szofoszbuvir	nem javasolt.

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK

Raltegravir Raltegravir A Harvoni, illetve a raltegravir adagjának (400 mg napi kétszer)/ ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) módosítása nem szükséges. ledipaszvir (90 mg napi ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) d egyszer) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipaszvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Raltegravir	Raltegravir
(400 mg napi kétszer)/	↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
szofoszbuvir (400 mg napi	↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

d egyszer) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Szofoszbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

Elvitegravir/ kobicisztát/	Az interakciót nem	Elvitegravir/ kobicisztát/ emtricitabin/ tenofovir-
emtricitabin/ tenofovir-	vizsgálták.	dizoproxil-fumaráttal együtt adva a Harvoni
dizoproxil-fumarát	Várt:	várhatóan növeli a tenofovir koncentrációját.

(150 mg/150 mg/200 mg/ ↔ Emtricitabin 300 mg napi egyszer)/ ↑ Tenofovir A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a ledipaszvir (90 mg napi Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő c egyszer) / szofoszbuvir Megfigyelt: (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti c (400 mg napi egyszer) Elvitegravir alkalmazása esetén nem igazolták. ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Kobicisztát ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipaszvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22: 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Dolutegravir Az interakciót nem Az adag módosítása nem szükséges. vizsgálták. Várt: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipaszvir ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem A Harvoni és a közönséges orbáncfű egyidejű vizsgálták. alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir ↓ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

HMG Co-A REDUKTÁZ INHIBITOROK

g Rozuvasztatin ↑ Rozuvasztatin A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a rozuvasztatin koncentrációját

(Az OATP és BCRP	(az AUC többszörösére emelkedik), ami myopathia
gyógyszer-transzporterek	fokozott kockázatával jár, a rhabdomyolysist is
gátlása)	beleértve. A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű

alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). g Pravasztatin ↑ Pravasztatin A Harvoni és a pravasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a pravasztatin koncentrációját, ami myopathia fokozott kockázatával jár. Ezen betegek esetében klinikai és biokémiai ellenőrzés ajánlott, és az adag módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Egyéb sztatinok Várt: Az egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal nem ↑ Sztatinok zárhatók ki az interakciók. Harvoni-val történő együttes alkalmazás esetén megfontolandó a sztatinok adagjának csökkentése, valamint a szükséges a sztatin okozta mellékhatások gondos ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon Az interakciót nem A Harvoni, illetve a metadon adagjának módosítása vizsgálták. nem szükséges. Várt: ↔ Ledipaszvir

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Metadon	R-metadon
(Metadon fenntartó kezelés	↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
[30-130 mg/nap])/	↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
szofoszbuvir (400 mg napi	↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

d egyszer) S-metadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

g Ciklosporin Az interakciót nem A Harvoni, illetve a ciklosporin adagjának

vizsgálták.	módosítása nem szükséges az egyidejű adagolás
Várt:	megkezdésekor. Ezt követően indokolt lehet a
↑ Ledipaszvir	szoros monitorozás és a ciklosporin dózisának
↔ Ciklosporin	esetleges módosítása.

Ciklosporin	Ciklosporin
(600 mg egyszeri adag)/	↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
szofoszbuvir (400 mg	↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

h egyszeri adag) Szofoszbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Takrolimusz Az interakciót nem A Harvoni, illetve a takrolimusz adagjának

vizsgálták.	módosítása nem szükséges az egyidejű adagolás
Várt:	megkezdésekor. Ezt követően indokolt lehet a
↔ Ledipaszvir	szoros monitorozás és a takrolimusz dózisának

Takrolimusz Takrolimusz esetleges módosítása. (5 mg-os egyszeri adag)/ ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) szofoszbuvir (400 mg-os ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) h egyszeri adag) Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát / Norelgesztromin Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók adagjának etinilösztradiol ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) módosítása. (norgesztimát 0,180 mg/ ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) 0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) etinilösztradiol 0,025 mg)/ ledipaszvir (90 mg napi Norgesztrel d egyszer) ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Etinilösztradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Norgesztimát /	Norelgesztromin
etinilösztradiol	↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
(norgesztimát 0,180 mg/	↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
0,215 mg/ 0,25 mg/	↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

etinilösztradiol 0,025 mg)/ szofoszbuvir (400 mg napi Norgesztrel d egyszer) ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Etinilösztradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23) a Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00. b Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték. c Harvoni formájában alkalmazva. d A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%. e Ezek azonos gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani. f Az atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát és a Harvoni váltakozó (12 órás különbséggel) alkalmazása hasonló eredményeket adott. g Ezt a vizsgálatot két másik, közvetlenül ható antivirális szer jelenlétében végezték. h Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül ügyelni kell a terhesség megelőzésére a nőbetegeknél, illetve a férfibetegek nőpartnereinél. A ribavirinnek kitett összes állatfaj esetében jelentős teratogén és/vagy embriocid hatást igazoltak. Fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve a kezelés végét követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Terhesség A ledipaszvir, a szofoszbuvir vagy a Harvoni terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Ledipaszvir vagy szofoszbuvir esetében patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg a magzati fejlődésre gyakorolt jelentős hatásokat. Ugyanakkor patkányoknál nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). A Harvoni alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a ledipaszvir vagy a szofoszbuvir és metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a ledipaszvir és a szofoszvubir metabolitjainak anyatejbe való kiválasztódását mutatták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Harvoni alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A Harvoni termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a ledipaszvirre és a szofoszbuvirre vonatkozó káros hatást a termékenység tekintetében. Amennyiben a ribavirint Harvoni-val együtt alkalmazzák, a ribavirin terhesség és szoptatás alatti alkalmazására vonatkozó ellenjavallatok vonatkoznak a betegre (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Harvoni (önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazva) nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegek figyelmét fel kell arra hívni, hogy a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő fáradtság, mint a placebóval kezelteknél.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felnőttekre vonatkozó biztonságossági profil összefoglalása A Harvoni biztonságossági értékelése főleg összesített, nem kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokon alapult 1952 betegnél, akik 8, 12 vagy 24 hétig kaptak Harvoni-t (köztük 872 olyan beteg, akik Harvoni-t ribavirinnel kombinálva kaptak). Azon betegek hányada, akik mellékhatás miatt véglegesen megszakították a kezelést, a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek között sorrendben 0%, < 1%, illetve 1%, míg a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelében részesülő betegek között sorrendben < 1%, 0%, illetve 2% volt. Klinikai vizsgálatokban a fáradtság és a fejfájás gyakoribb volt a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A ledipaszvir/szofoszbuvir és ribavirin együttes vizsgálatakor a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs terápiára jelentkezett leggyakoribb gyógyszermellékhatások megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának, anélkül, hogy a várt gyógyszermellékhatások gyakorisága vagy súlyossága növekedett volna.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alkalmazott Harvoni-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (7. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000).

7. táblázat: A Harvoni-terápia során jelentkező mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Fejfájás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori Bőrkiütés Nem ismert Angiooedema Általános tünetek: Nagyon gyakori Fáradtság Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett felnőttek A 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelés biztonságossági profilját két nyílt elrendezésű vizsgálatban (SOLAR-1 és SOLAR-2) értékelték dekompenzált májbetegségben és/vagy májtranszplantáción átesett felnőtteknél. Nem tapasztaltak új mellékhatást a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban és/vagy májtranszplantáción átesett betegeknél. Bár ebben a vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő mellékhatás, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, mint a dekompenzált betegek és/vagy májtranszplantáción átesett betegek kizárásával végzett más vizsgálatokban, a megfigyelt mellékhatások az előrehaladott májbetegség és/vagy májtranszplantáció várható klinikai következményei voltak, vagy megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának (lásd a vizsgálat részleteit az 5.1 pontban). A ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 39%-ánál figyelték meg a hemoglobin szintjének 10 g/dl alá és 13%-ánál 8,5 g/dl alá történő csökkenését. A ribavirin-kezelést a betegek 15%-ánál abbahagyták. A májátültetésen átesett betegek 7%-ánál módosították az immunszuppresszív szereket. Vesekárosodásban szenvedő betegek A ledipaszvir/szofoszbuvirt 12 héten át adagolták 18, 1-es genotípusú CHC-vel fertőzött és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek egy nyílt vizsgálatban (0154-es számú vizsgálat). Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások aránya nem emelkedett meg egyértelműen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél vártakhoz képest. A Harvoni biztonságosságát egy 12 hetes, nem kontrollos, 95, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő alannyal végzett vizsgálatban (4063-as számú vizsgálat) értékelték. Ebben az elrendezésben a szofoszbuvir GS-331007 metabolitjának expozíciója 20-szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRD-ben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Gyermekek és serdülők A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát 3 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy olyan, II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatból (a 1116-os számú vizsgálatból) származó adatokra alapozzák, amelybe 226 olyan beteget választottak be, akik 12 vagy 24 héten át

ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést vagy 24 héten át ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést kaptak. Az észlelt mellékhatások megfeleltek a ledipaszvir/szofoszbuvir felnőttek részvételével végzett klinikai vizsgálataiban tapasztaltaknak (lásd

1. táblázat).

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Harvoni-t amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): Stevens–Johnson-szindróma. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a ledipaszvir esetében naponta kétszer 120 mg volt 10 napon keresztül, a szofoszbuvir esetében pedig 1200 mg-os egyszeri adag. Ezekben az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kellemetlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebóval kezelt csoportokban. A nagyobb adagok hatásai nem ismeretesek. A Harvoni túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Harvoni túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a ledipaszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arányszám 53%.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható szerek, ATC kód: J05AP51 Hatásmechanizmus A ledipaszvir egy HCV inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A protein ellen irányul. A ledipaszvir általi NS5A gátlás biokémiai igazolása jelenleg nem lehetséges, ugyanis az NS5A-nak nincsen enzimatikus funkciója. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a ledipaszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A. A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimerázának pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráza képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután

láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat sem, és a mitokondriális RNS-polimerázokat sem. Antivirális hatás A klinikai izolátumokból származó, NS5A és NS5B szekvenciákat kódoló teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a ledipaszvir és szofoszbuvir EC50-értékei a 8. táblázatban szerepelnek. A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 12-szeres csökkenést okozott a ledipaszvir anti-HCV aktivitásában az 1a genotípusú HCV replikonokkal szemben.

8. táblázat: A ledipaszvir és szofoszbuvir kiméra replikonok elleni hatása

Replikonok Ledipaszvir aktivitása (EC50, nM) Szofoszbuvir aktivitása (EC50, nM)

genotípusa Stabil replikonok NS5A tranziens Stabil replikonok NS5B tranziens

replikonok replikonok

Medián Medián

a a

(tartomány) (tartomány)

1a genotípus 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128) 1b genotípus 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170) 2a genotípus 21-249 - 50 29 (14-81) b b

2b genotípus	16-530	-	15	-
3a genotípus	168	-	50	81 (24-181)
4a genotípus	0,39	-	40	-
4d genotípus	0,60	-	-	-

b b 5a genotípus 0,15 - 15 b b 6a genotípus 1,1 - 14 b 6e genotípus 264 - - a Betegizolátumokból származó, NS5A-t vagy NS5B-t hordozó tranziens replikonok. b A 2b, 5a, 6a és 6e genotípusokból származó NS5A géneket hordozó kiméra replikonokat a ledipaszvir vizsgálatához használták, míg a 2b, 5a vagy 6a genotípusokból származó NS5B géneket hordozó kiméra replikonokat a szofoszbuvir vizsgálatához használták. Rezisztencia Sejtkultúrában A ledipaszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában az 1a és 1b genotípusokra. A ledipaszvirral szembeni csökkent érzékenység mind az 1a, mind az 1b genotípus esetében az NS5B primer Y93H szubsztitúciójával függött össze. Ezenkívül az 1a genotípusú replikonokban Q30E szubsztitúció alakult ki. Az NS5A rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) szubsztitúció irányított mutagenezise azt mutatta, hogy a ledipaszvir érzékenységben > 100-≤ 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében a Q30H/R, L31I/M/V, P32L és Y93T, az 1b genotípus esetében pedig a P58D és Y93S; a > 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében az M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S, az 1b genotípus esetében pedig az A92K és Y93H. A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusokra. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikon genotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúciójával függött össze. Az S282T szubsztitúció irányított mutagenezise a 8 genotípusból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a vírusreplikációs kapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Klinikai vizsgálatokban – felnőttek – 1-es genotípus A III. fázisú vizsgálatok során ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesült betegek adatait tartalmazó összevont elemzésben (ION-3, ION-1 és ION-2) 37 beteg (29 1a genotípusú és 8 1b genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya vagy a vizsgálati

készítmény alkalmazásának idő előtti felfüggesztése, valamint 1000 NE/ml-t meghaladó HCV RNS-érték miatt. A kiindulás utáni NS5A-ra és NS5B-re vonatkozó mélyszekvenálási adatok (a módszer küszöbértéke 1% volt) az NS5A esetében 37-ből 37, az NS5B esetében pedig 37-ből 36 betegnél voltak elérhetők. NS5A rezisztenciával társuló variánsokat figyeltek meg 37-ből 29 (29-ből 22 1a genotípusú és 8-ból 7 1b genotípusú), olyan betegtől származó kiindulás utáni izolátumokban, akik nem értek el tartós virológiai választ (sustained virologic response, SVR). A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1a genotípusú vírussal fertőzött 29 beteg közül 22 (76%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV a K24, M28, Q30, L31, S38 és Y93 pozíciókban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 29-ből a többi 7 betegnél nem észleltek NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variánsok a Q30R, Y93H és L31M voltak. A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1b genotípusú vírussal fertőzött 8 beteg közül 7 (88%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV az L31 és Y93 pozícióban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 8-ból 1 betegnél nem voltak NS5A RAV-ok a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variáns a Y93H volt. A válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-ot nem hordozó 8 beteg közül 7 beteg kapott 8 hetes (n = 3 ledipaszvir/szofoszbuvir; n = 4 ledipaszvir/szofoszbuvir +ribavirin) kezelést, 1 beteg pedig 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt. Fenotípus-elemzésekben a válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-okat hordozó betegektől származó, a vizsgálat megkezdése utáni izolátumok a 20-szorostól legalább 243-szorosig (a legmagasabb vizsgált adag) csökkent érzékenységet mutattak a ledipaszvirral szemben. A Y93H szubsztitúció irányított mutagenezise az 1a és az 1b genotípusban egyaránt, a Q30R és L31M szubsztitúció pedig az 1a genotípusban eredményezte a ledipaszvirral szembeni érzékenység nagyfokú csökkenését (544-szeres és 1677-szeres közötti változás az EC50-ben). Transzplantáció után lévő kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél vagy transzplantáció előtt álló vagy transzplantált dekompenzált májbetegségben szenvedőknél (SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálat) relapszus esetén egy vagy több NS5A RAV-ot detektáltak az alábbiak közül: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D és Y93H/C 12/14 1a genotípusban és L31M, Y93H/N 6/6 1b genotípusban. E237G NS5B szubsztitúció volt jelen 3 betegnél (1 esetben 1b genotípus és 2 alanynál 1a genotípus) III. fázisú vizsgálatokban (ION-3, ION-1 és ION-2) és 3 1a genotípusú résztvevőnél a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatban a relapszus idején. Az E237G szubsztitúció esetén a szofoszbuvir-érzékenység 1,3-szeres csökkenést mutatott 1a genotípus esetén replikon-vizsgálatban. E szubsztitúció klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. A III. fázisú vizsgálatokban a virológiai választ nem mutató betegektől származó izolátumok egyikében sem mutatták ki az NS5B-ben a szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúciót. Ugyanakkor egy II. fázisú vizsgálatban (LONESTAR) egy betegnél a ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 8 hetes kezelés után a válasz hiányának megállapításakor kimutattak az L31M, Y93H és Q30L típusú NS5A szubsztitúciókkal kombinált NS5B S282T szubsztitúciót. Ezt a beteget azután újabb kezelésben részesítették a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációval 24 héten át, és a kezelést követően sikerült SVR-t elérni. A SIRIUS vizsgálatban (lásd a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” részt az alábbiakban) 5, 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegnél alakult ki relapszus a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után. Az 5-ből 5 beteg esetében észleltek NS5A RAV-okat a relapszus során (az 1a genotípus esetében: Q30R/H + L31M/V [n = 1] és Q30R [n = 1]; az 1b genotípus esetében: Y93H [n = 3]). Klinikai vizsgálatokban – felnőttek – 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus NS5A RAV-ok: 2-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél nem tapasztaltak relapszust a klinikai vizsgálatban, ezért a válasz hiányának megállapítása időpontjában az NS5A RAV-ok tekintetében nem áll rendelkezésre adat. A 3-as genotípusú vírussal fertőzött és a virológiai válasz hiányát mutató betegeknél NS5A RAV-ok kialakulását (ideértve a kiinduláskor jelen lévő RAV-ok dúsulását is) jellemzően nem észlelték a válasz hiányának megállapítása időpontjában (n = 17).

A 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú vírussal történt fertőzés tekintetében csak kis számú beteget értékeltek (összesen 5, választ nem mutató beteg). Y93C típusú NS5A szubsztitúció 1 beteg HCV-jében történt (4-es genotípus), míg a kiinduláskor észlelt NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapítása időpontjában minden betegnél észlelték. A SOLAR-2 vizsgálatban egy 4d genotípusú résztvevőnél alakult ki E237G NS5B szubsztitúció a relapszus idején. E szubsztitúció klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. NS5B RAV-ok: S282T típusú NS5B szubsztitúció a 3-as genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 17 beteg közül 1-nél, a 4-es genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 3 beteg közül 1-nél, az 5-ös genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 1 beteg közül 1-nél, és a 6-os genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 1 beteg közül 1-nél jelentkezett. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV variánsok hatása a kezelés kimenetelére Felnőttek – 1-es genotípus Elemzéseket végeztek az eleve fennálló kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti kapcsolat feltárására. A III. fázisú vizsgálatok összesített elemzésében a betegek 16%-ánál álltak fenn a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-ok, amelyeket az altípustól függetlenül populációs vagy mélyszekvenálással azonosítottak. A III. fázisú vizsgálatokban relapszust tapasztaló betegek esetében a kiindulási NS5A RAV-ok felülreprezentáltak voltak (lásd „Klinikai hatásosság és biztonságosság”). A (ribavirin nélküli) ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval végzett, 12 hetes kezelés után, a kezelésben korábban már részesült (ION-2 vizsgálat 1. kar) 4 olyan beteg közül, akiknél a ledipaszvir-érzékenységben ≤ 100-szoros változását okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, mind a 4 beteg SVR-t ért el. Ugyanezen a kezelési karon a > 100-szoros változást okozó kiindulási NS5A RAV-okkal rendelkező betegeknél 13 beteg közül 4-nél (31%), míg a semmilyen kiindulási RAV-val nem rendelkező vagy ≤ 100-szoros változást okozó RAV-okkal rendelkező 95 beteg közül 3-nál (3%) alakult ki relapszus. A 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után, a kezelésben korábban már részesült, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül (SIRIUS, n = 77) mind a 8 olyan beteg, akinél a ledipaszvir-érzékenységben > 100-szoros változást okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, SVR12-t ért el. A kompenzált májbetegségben szenvedő, májtranszplantáción átesett betegekkel végzett, 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után (SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálat) azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-ok voltak jelen (n = 23) egyiknél sem alakult ki relapszus. A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegekkel (májtranszplantáció státuszától függetlenül) végzett, 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után 16 olyan beteg közül, akiknél a ledipaszvir-érzékenységben > 100-szoros rezisztenciát okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, 4 betegnél alakult ki relapszus (25%), ugyanakkor a semmilyen kiindulási NS5A RAV-val nem rendelkező vagy a ledipaszvir-érzékenységben ≤ 100-szoros változást okozó RAV-okkal rendelkező 120 beteg közül 7-nél alakult ki relapszus (6%). A > 100-szoros változást okozó, és a betegeknél megfigyelt NS5A RAV-ok csoportja a következő szubsztitúciók voltak az 1a genotípusban (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C), illetve az 1b genotípusban (Y93H). A mélyszekvenálással észlelt kiindulási NS5A RAV-ok aránya a nagyon alacsonytól (a teszt határértéke = 1%) a magasig változott (a plazmapopuláció nagy része). A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában a szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúciót populációs vagy mélyszekvenálással. Az NS5B nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciával társuló kiindulási variánsokkal rendelkező mind a 24 betegnél (n = 20 betegnél L159F+C316N; n = 1 betegnél L159F; és n = 3 betegnél N142T) sikerült SVR-t elérni.

Felnőttek – 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus A vizsgálatok korlátozott esetszáma miatt a kiindulási NS5A RAV-ok kezelés kimenetelére kifejtett hatását 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú CHC-vel fertőzött betegek esetében nem értékelték teljes körűen. A kiindulási NS5A RAV-ok jelenléte, illetve hiánya szerint nem észleltek jelentős különbségeket az eredményekben. Gyermekek és serdülők A kezelés előtti NS5A és/vagy NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelési kimenetelt, mivel az összes olyan beteg, akinél kezelés előtti RAV-ok voltak jelen, elérte az SVR12-t és SVR24-et. Egy nyolcéves betegnél, aki 1a genotípusú HCV-vel fertőződött meg, és aki nem érte el az SVR12-t, nem volt NS5A vagy NS5B nukleozid inhibitor RAV jelen a kiinduláskor; a relapszus idején kialakuló NS5A RAV Y93H volt jelen. Keresztrezisztencia A ledipaszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, ledipaszvir-rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a ledipaszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, úgymint az NS5B nem nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteáz inhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményező szubsztitúciókkal szemben is. A ledipaszvirrel szembeni rezisztenciát okozó NS5A szubsztitúciók csökkenthetik más NS5A inhibitorok antivirális aktivitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A ledipaszvir [LDV]/szofoszbuvir [SOF] hatásosságát három nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat során értékelték, amelyekből összesen 1950, 1-es genotípusú hepatitis C vírus által okozott CHC-ben szenvedő betegről állnak rendelkezésre adatok. A három III. fázisú vizsgálat közé egy nem cirrhoticus, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat (ION-3); egy cirrhoticus és nem cirrhoticus, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat (ION-1); valamint egy olyan cirrhoticus és nem cirrhosisban nem szenvedő betegekkel végzett vizsgálat (ION-2) tartozott, akiknél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú terápia, a HCV proteáz inhibitort tartalmazó terápiákat is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek kompenzált májbetegségük volt. Mind a három III. fázisú vizsgálat során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát értékelték. A kezelés időtartama mindegyik vizsgálat esetében állandó volt. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a High Pure Systemhez való COBAS TaqMan HCV módszerrel (2.0-ás változat) mérték. A vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 25 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont az SVR volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentett a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva. Korábban kezelésben nem részesült felnőttek, cirrhosis nélkül – ION-3 (0108-as vizsgálat) – 1-es genotípus Az ION-3 során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 8 hetes kezelést, valamint a ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 12 hetes kezelést értékelték korábban kezelésben nem részesült, 1-es genotípusú vírus által okozott CHC-fertőzésben szenvedő, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetében. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a három kezelési csoport egyikébe, és a HCV genotípusa (1a, illetve 1b) alapján rétegezték.

9. táblázat: Az ION-3 vizsgálat kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF ÖSSZESEN

8 hét 8 hét 12 hét

(n = 215) (n = 216) (n = 216) (n = 647)

Kor (év): medián (tartomány)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Nem: Férfi	60% (130)	54% (117)	59% (128)	58% (375)
Rassz: Fekete bőrű/ afrikai	21% (45)	17% (36)	19% (42)	19% (123)

amerikai Fehér bőrű 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507) a 1a genotípus 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515) IL28CC genotípus 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172) b FibroTest próbával meghatározott Metavir-pontszám

F0-F1	33% (72)	38% (81)	33% (72)	35% (225)
F2	30% (65)	28% (61)	30% (65)	30% (191)
F3-F4	36% (77)	33% (71)	37% (79)	35% (227)
Nem értelmezhető	< 1% (1)	1% (3)	0% (0)	< 1% (4)

a A 8 hetes LDV/SOF kezelési karon egy betegnél nem igazoltak 1-es genotípus altípust. b A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

10. táblázat: Válaszarányok az ION-3 vizsgálatban

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF

8 hét 8 hét 12 hét

(n = 215) (n = 216) (n = 216)

SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél Virológiai válasz hiánya a 0/215 0/216 0/216 kezelés során a Relapszus 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) b Egyéb < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216) Genotípus 1a genotípus 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) 1b genotípus 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44) a A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. b Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). A ribavirin nélkül alkalmazott 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés nem volt kevésbé előnyös, mint a ribavirinnel együtt alkalmazott 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés (kezelési különbség: 0,9%; 95%-os konfidencia-intervallum -3,9%-5,7%), illetve a 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés (kezelési különbség: -2,3%; 97,5%-os konfidenciaintervallum: -7,2-3,6%). A 6 millió NE/ml alatti kiindulási HCV RNS értékkel rendelkező betegek között az SVR 97% (119/123) volt 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés és 96% (126/131) 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés esetén.

11. táblázat: Relapszus-arányok az ION-3 vizsgálatban a virológiai válasz hiányát mutató

betegcsoportban, a kiindulási jellemzők szerint lebontva*

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF

8 hét 8 hét 12 hét

(n = 213) (n = 210) (n = 211)

Nem Férfi 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) Nő 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84) IL28 genotípus CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) Nem CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157) a Kiindulási HCV RNS HCV RNS < 6 millió NE/ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) HCV RNS ≥ 6 millió NE/ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)

• Kizárták azokat a betegeket, akik a követés során lemorzsolódtak vagy visszavonták a beleegyezésüket.

a A HCV RNS értékeket a Roche TaqMan próbával határozták meg; az egyes betegek HCV RNS értéke vizitről vizitre változhat. Korábban kezelésben nem részesült felnőttek cirrhosissal vagy anélkül – ION-1 (0102-es vizsgálat) – 1-es genotípus Az ION-1 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést értékelték 865, korábban kezelésben nem részesült, 1-es genotípusú hepatitis C vírus által okozott CHC-ben szenvedő betegek, köztük cirrhosisos betegek esetében (1:1:1:1 arányban randomizált). A randomizáció során rétegzést végeztek a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a HCV genotípusa (1a, illetve 1b) alapján.

12. táblázat: Az ION-1 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ ÖSSZESEN

12 hét RBV 12 hét 24 hét RBV 24 hét

(n = 214) (n = 217) (n = 217) (n = 217) (n = 865)

Kor (év): medián (tartomány)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Nem: Férfi	59% (127)	59% (128)	64% (139)	55% (119)	59% (513)
Rassz: Fekete bőrű/ afrikai	11% (24)	12% (26)	15% (32)	12% (26)	12% (108)

amerikai Fehér bőrű 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735) a 1a genotípus 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582) IL28CC genotípus 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256) b FibroTest próbával meghatározott Metavir-pontszám

F0-F1	27% (57)	26% (56)	29% (62)	30% (66)	28% (241)
F2	26% (56)	25% (55)	22% (47)	28% (60)	25% (218)
F3-F4	47% (100)	48% (104)	49% (107)	42% (91)	46% (402)
Nem értelmezhető	< 1% (1)	1% (2)	< 1% (1)	0% (0)	< 1% (4)

a A 12 hetes LDV/SOF kezelési karon két, a 12 hetes LDV/SOF + RBV kezelési karon egy, a 24 hetes LDV/SOF kezelési karon két, és a 24 hetes LDV/SOF+RBV kezelési karon két beteg esetében nem igazoltak 1-es genotípus altípust. b A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

13. táblázat: Válaszarányok az ION-1 vizsgálatban

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 hét 12 hét 24 hét 24 hét

(n = 214) (n = 217) (n = 217) (n = 217)

SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél a Virológiai válasz hiánya a 0/213 0/217 < 1% (1/217) 0/216 kezelés során b Relapszus < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216 c Egyéb < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217) SVR-arányok a kiválasztott alcsoportokban Genotípus 1a genotípus 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) 1b genotípus 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72) d Cirrhosis Nem 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Igen 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) a Egy beteget kizártak a 12 hetes LDV/SOF kezelési karról, és egy másik beteget a 24 hetes LDV/SOF+RBV karról, mivel mindkét beteg 4-es genotípusú vírus által okozott CHC-fertőzésben szenvedett. b A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. c Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). d A hiányzó cirrhosis-státuszú betegeket ebből az alcsoportelemzésből kizárták. Korábban már kezelt felnőttek cirrhosissal vagy anélkül – ION-2 (0109-es vizsgálat) – 1-es genotípus Az ION-2 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott 12 vagy 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést értékelték (1:1:1:1 arányban randomizált), cirrhoticus vagy nem cirrhoticus, 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akiknél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú terápia, a HCV proteáz inhibitort tartalmazó terápiákat is beleértve. A randomizáció során rétegzést végeztek a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, a HCV genotípusa (1a, illetve 1b), valamint a korábbi HCV-terápiára adott válasz (relapszus/áttörés, illetve nincs válasz) alapján.

14. táblázat: Az ION-2 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ ÖSSZESEN

12 hét RBV 24 hét RBV

(n = 109) 12 hét (n = 109) 24 hét (n = 440)

(n = 111) (n = 111)

Kor (év): medián 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75) (tartomány) Nem: Férfi 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287) Rassz: Fekete bőrű/ 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77) afrikai amerikai Fehér bőrű 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358) 1a genotípus 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347) Korábbi HCV-kezelés a PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207) a HCV proteáz 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231) inhibitor + PEG-IFN+RBV IL28CC genotípus 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55) b FibroTest próbával meghatározott Metavir-pontszám

F0-F1	14% (15)	10% (11)	12% (13)	16% (18)	13% (57)
F2	28% (31)	26% (29)	28% (31)	30% (33)	28% (124)
F3-F4	58% (63)	64% (71)	58% (63)	54% (60)	58% (257)

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ ÖSSZESEN

12 hét RBV 24 hét RBV

(n = 109) 12 hét (n = 109) 24 hét (n = 440)

(n = 111) (n = 111)

Nem 0% (0) 0% (0) 2% (2) 0% (0) < 1% (2) értelmezhető a A 24 hetes LDV/SOF kezelési karon egy betegnél, és a 24 hetes LDV/SOF+RBV kezelési karon egy betegnél sikertelen volt a korábbi nem pegilált interferon alapú terápia. b A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

15. táblázat: Válaszarányok az ION-2 vizsgálatban

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 hét 12 hét 24 hét 24 hét

(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél Virológiai válasz hiánya 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111) a kezelés során a Relapszus 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 b Egyéb 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111 SVR-arányok a kiválasztott alcsoportokban Genotípus 1a genotípus 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) 1b genotípus 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23) Cirrhosis c c Nem 95% (83/87) 100% (88/88) 99% (85/86) 99% (88/89) d Igen 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22) Korábbi HCV-kezelés PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59) HCV proteáz inhibitor + 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51) PEG-IFN+RBV a A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. b Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). c A hiányzó cirrhosis-státuszú betegeket kizárták ebből az alcsoportelemzésből. d Metavir-pontszám=4 vagy Ishak-pontszám ≥ 5 a májbiopszia alapján, vagy a FibroTest pontszáma > 0,75 és (APRI) > 2. A 16. táblázat mutatja be 12 hetes (ribavirinnel vagy anélkül végzett) kezelés relapszus-arányait a kiválasztott alcsoportokban (lásd az előző „A kiindulási rezisztenciával társuló HCV variánsok hatása a kezelés kimenetelére” című pontot is). A cirrhosisban nem szenvedő betegeknél csak kiindulási NS5A RAV-ok jelenléte és ribavirin nélküli ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés esetében fordult elő relapszus. Cirrhoticus betegeknél mindkét terápia mellett, és kiindulási NS5A RAV-ok hiányában és jelenlétében is előfordult relapszus.

16. táblázat: Relapszus-arányok a kiválasztott alcsoportokban az ION-2 vizsgálatban

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 hét 12 hét 24 hét 24 hét

(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

Reszponderek száma a kezelés 108 111 109 110 végén Cirrhosis a b b Nem 5% (4/86) 0% (0/88) 0% (0/86) 0% (0/88) Igen 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22) c Kiindulási NS5A rezisztenciával társuló szubsztitúciók jelenléte d f Nem 3% (3/91) 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95)

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 hét 12 hét 24 hét 24 hét

(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

e Igen 24% (4/17) 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14) a Ez a 4, nem cirrhoticus, relapszust mutató beteg mind kiindulási NS5A rezisztenciához társuló polimorfizmusokkal rendelkezett. b A hiányzó cirrhosis-státuszú betegeket kizárták ebből az alcsoportelemzésből. c Az elemzésbe (melyet mélyszekvenálással végeztek) bevontak NS5A rezisztenciához társuló polimorfizmusokat, amelyek > 2,5-szeres változást idéztek elő az EC50 értékben (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T és Y93C/F/H/N/S az 1a genotípusú, és L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, valamint Y93C/H/N/S az 1b genotípusú HCV-fertőzés esetében). d Ebből a 3 betegből 3-nak volt cirrhosisa. e Ebből a 4 betegből egynek sem volt cirrhosisa. f Egy betegnél, akinél a kezelés végére az LLOQ alatti vírusterhelést sikerült elérni, hiányzott a kiindulási NS5A-ra vonatkozó adat, ezért a beteget kizárták az elemzésből. Korábban már kezelt, cirrhosisban szenvedő felnőttek – SIRIUS – 1-es genotípus A SIRIUS vizsgálatban olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek vettek részt, akiknél a pegilált interferon (PEG-IFN) + ribavirin-kezelés először sikertelen volt, majd sikertelenül alkalmaztak egy (PEG-IFN) + ribavirin + NS3/4A proteáz inhibitort tartalmazó terápiát is. A cirrhosist biopszia, Fibroscan (> 12,5 kPa) vagy FibroTest > 0,75 és a > 2 GOT (ASAT) : vérlemezke-arányindex (APRI) alapján azonosították. A (kettős vak, placebokontrollos) vizsgálat a 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir (ribavirin placebós) kezelés hatását értékelte a 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezeléssel szemben. A betegek az utóbbi kezelési karon az első 12 hétben placebót kaptak (a ledipaszvir/szofoszbuvir és a ribavirin esetében), amelyet egy aktív vak terápia követett a második 12 hétben. A betegeket a HCV genotípusa (1a, illetve 1b), illetve a kezelés eredménye (elérték-e a HCV RNS-szint < LLOQ állapotot) alapján rétegezték. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. Az életkor mediánja 56 év (23–77 között); a betegek 74%-a férfi; 97%-a fehér volt; 63%-uknak volt 1a genotípusú HCV-fertőzése; 94%-uknak voltak nem CC IL28B alléljai (CT vagy TT). A bevont 155 beteg közül egy hagyta abba a kezelést, mialatt placebót kapott. A megmaradt 154 beteg közül összesen 149 ért el az SVR12-t mindkét kezelési csoportban; 96% (74/77) a 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-csoport betegei közül és 97% (75/77) a 24 hetes, ledipaszvir/szofoszbuvir-csoport betegei közül. Mind az 5 beteg esetében, akik nem értek el SVR12-t, relapszus történt a kezelés végi reakció után (lásd a fenti „Rezisztencia” – „Klinikai vizsgálatokban” részt). Korábban már kezelt felnőttek, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN sikertelen volt A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát két klinikai vizsgálat támasztotta alá olyan betegeknél, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN-kezelés sikertelen volt. Az 1118 számú vizsgálatban 44 olyan, 1-es genotípusú fertőzésben szenvedő, köztük 12, cirrhosisban szenvedő beteg, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelés korábban sikertelen volt, 12 héten át részesültek ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésében. E betegeknél az SVR 100% (44/44) volt. Az ION-4 vizsgálatba HCV/HIV-1 vírussal egyidejűleg fertőzött, 1-es genotípussal rendelkező 13, köztük 1, cirrhosisban szenvedő olyan beteget vontak be, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin-kezelés sikertelen volt. E betegeknél az SVR 100% (13/13) volt a 12 héten át történő ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után. Egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ION-4 Az ION-4 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 1-es vagy 4-es genotípusú vírus által okozott CHC-ben szenvedő, és egyidejűleg HIV-1-gyel fertőzött, HCV-kezelésben nem részesült, és korábban már kezelt beteg, 12 hetes, ribavirin nélküli ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés biztonságosságának és hatásosságának kiértékelésére végzett vizsgálat volt. A korábban már kezelt betegeknél korábban sikertelen volt a PEG-IFN + ribavirin ± valamely HCV proteázgátló inhibitorral vagy a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN segítségével végzett kezelés. A betegek stabil, HIV-1 elleni

antiretrovirális kezelésben részesültek, amely efavirenzzel, rilpivirinnel vagy raltegravirral együtt alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarátból állt. Az életkor mediánja 52 év (26–72 között); a betegek 82%-a férfi; 61%-a fehér; 34%-a fekete volt; 75%-uknak volt 1a genotípusú HCV-fertőzése; 2%-uknak volt 4-es genotípusú fertőzése; 76%-uknak voltak nem CC IL28B alléljai (CT vagy TT); és 20%-uk szenvedett kompenzált cirrhosisban. A betegek 55%-a kapott már korábban kezelést.

17. táblázat: Válaszarányok az ION-4 vizsgálatban.

LDV/SOF

12 hét

(n = 335)

a SVR 96% (321/335) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél Virológiai válasz hiánya a kezelés során < 1% (2/335) b Relapszus 3% (10/333) c Egyéb < 1% (2/335) SVR-arányok a kiválasztott alcsoportokban Cirrhosisban szenvedő betegek 94% (63/67) Cirrhosisban szenvedő korábban kezelt 98% (46/47) betegek a 8, vizsgálatba bevont, 4-es genotípusú HCV-fertőzéssel rendelkező beteg közül mind a 8 SVR12-t ért el. b A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. c Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). Egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ERADICATE Az ERADICATE egy nyílt elrendezésű, 1-es genotípusú vírus által okozott CHC-ben szenvedő és egyidejűleg HIV-vírussal fertőzött 50 beteg 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésének kiértékelésére végzett vizsgálat volt. A betegek közül senki sem részesült korábban HCV elleni terápiában és nem volt cirrhosisuk, a betegek 26%-a (13/50) nem részesült korábban HIV elleni antiretrovirális kezelésben, és a betegek 74%-a (37/50) kapott egyidejűleg HIV elleni antiretrovirális kezelést. Az időközi elemzés időpontjában 40 beteg érte el a kezelés utáni 12. hetet, és az SVR12 98% (39/40) volt. Májtranszplantációra váró és májtranszplantáción átesett betegek – SOLAR-1 és SOLAR-2 A SOLAR-1 és SOLAR-2 két, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, melynek során a 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelést értékelték olyan 1-es vagy 4-es genotípusú vírus által okozott HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik májtranszplantáción estek át és/vagy akiknek dekompenzált májbetegségük van. A két vizsgálat elrendezése azonos volt. A betegeket a májtranszplantációs státusz és a májkárosodás súlyossága alapján hét csoport egyikébe sorolták be (lásd 18. táblázat). A > 12 CPT-pontszámú betegeket kizárták. Az egyes csoportokban a betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 12 vagy 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinált kezelésre. A kezelési csoportok demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A 670 kezelt beteg medián életkora 59 év volt (tartomány: 21–81 év); a résztvevők 77%-a férfi volt, 91% fehér bőrű volt; az 2 2 átlagos testtömegindex 28 kg/m volt (tartomány: 18–49 kg/m ); 94% 1-es genotípusú, 6% 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedett; a betegek 78%-ánál a korábbi HCV-kezelés sikertelen volt. A dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül (transzplantációs státusztól függetlenül) 64% és 36% volt a CPT B és C stádium aránya a szűréskor, sorrendben, 24% esetén volt a kiindulási MELD (Model for End Stage Liver Disease) pontszám nagyobb mint 15.

18. táblázat: Kombinált válaszarányok (SVR12) a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatban

LDV/SOF+RBV LDV/SOF+RBV

12 hét 24 hét

a,b a,b

(n = 307) (n = 307)

SVR SVR

Transzplantáció előtt CPT B 87% (45/52) 92% (46/50) CPT C 88% (35/40) 83% (38/46) Transzplantáció után Metavir-pontszám 95% (94/99) 99% (99/100) F0-F3 c CPT A 98% (55/56) 96% (51/53) c CPT B 89% (41/46) 96% (43/45) c CPT C 57% (4/7) 78% (7/9) FCH 100% (7/7) 100% (4/4) a A transzplantáción a kezelés utáni 12. hét előtt áteső tizenkét beteget, akiknél a transzplantáció előtti utolsó mérés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt, kizártak. b Két beteg, akiknek nem volt dekompenzált cirrhosisuk, és nem részesültek májtranszplantációban, kizárásra kerültek, mert egyik kezelési csoport bevonási kritériumainak sem feleltek meg. c CPT = Child–Pugh–Turcotte. FCH = Fibrotizáló cholestaticus hepatitis. CPT A = CPT pontszám 5-6 (kompenzált), CPT B = CPT pontszám 7-9 (dekompenzált), CPT C = CPT pontszám 10-12 (dekompenzált). Negyven, 4-es genotípusú CHC fertőzésben szenvedő beteg került bevonásra a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatba, és az SVR 12 aránya 12 vagy 24 hét kezelés után rendre 92% (11/12) és 100% (10/10) volt transzplantáció után nem dekompenzált cirrhosis esetén, és 60% (6/10) és 75% (6/8) volt dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (májtranszplantáció előtt és után). Az SVR12-t el nem érő 7 betegnél 3 esetben relapszus jött létre, minden betegnél dekompenzált cirrhosis volt jelen, és 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelést kaptak. A MELD- és CPT-pontszám kiindulási állapothoz viszonyított 12 hetes kezelés után mért változásait minden olyan, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegnél értékelték (transzplantáció előtt és után), akik SVR12-t értek el, és akiknél adatok álltak rendelkezésre az SVR12 májfunkcióra gyakorolt hatásának értékelésére (n = 123). A MELD-pontszám változásai: A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezeléssel SVR12-t elérő betegeknél rendre 57%-ban (70/123), illetve 19%-ban (23/123) javult vagy nem változott a 12 hetes kezelés után mért MELD-pontszám a kiindulási értékhez képest. A vizsgálat megkezdésekor legalább 15-ös MELD-pontszámmal rendelkező 32 beteg közül 59% esetén (19/32) a MELD-pontszám 15 alá csökkent 12 hét kezelés után. A MELD-pontszámokban megfigyelt javulás elsősorban az összbilirubinszint javulásának volt köszönhető. A CPT-pontszám és -stádium változásai: A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinált kezeléssel SVR12-t elérő betegeknél rendre 60% (74/123) és 34% (42/123) esetén javult vagy nem változott a 12 hetes kezelés után mért CPT-pontszám a kiindulási értékhez képest. A kiinduláskor CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő 32 beteg közül 53% esetén (17/32) alakult ki CPT B cirrhosis a 12 hetes kezelés után; a kiinduláskor CPT C cirrhosisban szenvedő 88 beteg közül 25% esetén (22/88) alakult ki CPT A cirrhosis a 12 hetes kezelés után. A CPT-pontszámokban megfigyelt javulás elsősorban az összbilirubin- és albuminszintek javulásának köszönhető. Klinikai hatásosság és biztonságosság a 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus esetén (lásd még 4.4 pont) A ledipaszvir/szofoszbuvir nem 1-es genotípusú fertőzések kezelésére történő alkalmazását kis esetszámú, II. fázisú vizsgálatokban értékelték, melyek összefoglalása az alábbiakban látható. A klinikai vizsgálatokba olyan cirrhoticus vagy cirrhosisban nem szenvedő betegeket vontak be, akiket korábban nem kezeltek, vagy akiknél korábban sikertelen volt a PEG-IFN + ribavirin +/valamilyen HCV proteáz inhibitor terápia.

A 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú fertőzés esetében a terápia ribavirin nélkül adott ledipaszvirból/szofoszbuvirből állt, amelyet 12 héten át alkalmazták (19. táblázat). A 3-as genotípusú fertőzés esetében a ledipaszvirt/szofoszbuvirt ribavirinnel vagy anélkül, szintén 12 héten át alkalmazták (20. táblázat).

19. táblázat: Válaszarányok (SVR12) 12 héten át alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir mellett,

2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél

a b

Vizsgálat GT n TE SVR12 Relapszus

Összesen Cirrhosis

1468. számú (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25) vizsgálat

1119. számú vizsgálat	4	44	50% (22/44)	93% (41/44)	100% (10/10)	7% (3/44)
1119. számú vizsgálat	5	41	49% (20/41)	93% (38/41)	89% (8/9)	5% (2/40)
0122. számú (ELECTRON-2)	6	25	0% (0/25)	96% (24/25)	100% (2/2)	4% (1/25)

vizsgálat a TE: a korábban már kezelt betegek száma. b A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

20. táblázat: Válaszarányok (SVR12) a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél

(ELECTRON-2)

LDV/SOF+RBV LDV/SOF

12 hét 12 hét

a a

SVR Relapszus SVR Relapszus

Korábban nem kezelt 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24) Cirrhosisban nem 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20) szenvedő betegek Cirrhosisban szenvedő 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4) betegek Korábban már kezelt 82% (41/50) 16% (8/49) NS NS Cirrhosisban nem 89% (25/28) 7% (2/27) NS NS szenvedő betegek Cirrhosisban szenvedő 73% (16/22) 27% (6/22) NS NS betegek NS: nem vizsgálták. a A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. Vesekárosodásban szenvedő betegek A 0154-es számú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a lediszpavirral/szofoszbuvirral végzett 12 hetes kezelés biztonságosságát és hatásosságát értékelték 18 olyan, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél, akinél súlyos vesekárosodás állt fenn, de aki nem szorult dialízisre. A kiinduláskor két betegnél állt fenn cirrhosis, és az átlagos eGFR 24,9 ml/perc (9,0–39,6) volt. A 18 betegből 18-an értek el SVR12-t. A 4063-as számú vizsgálat egy nyílt, háromkarú klinikai vizsgálat volt, amely 8, 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett kezelést értékelt összesen 95, 1-es genotípusú (72%), 2-es genotípusú (22%), 4-es genotípusú (2%), 5-ös genotípusú (1%) vagy 6-os genotípusú (2%) CHCfertőzött és hemodalízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél: 45, még nem kezelt, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, nem cirrhosisos beteg kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt 8 héten át; 31, terápiában már részesült 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött beteg, valamint még nem kezelt és terápiában már részesült 2-es, 5-ös, és 6-os genotípusú fertőzéses, nem cirrhosisos beteg kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt 12 héten át, illetve 19, 1-es, 2-es és 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött kompenzált cirrhosisos beteg kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt 24 héten át. Az összesen 95 beteg közül a vizsgálat kezdetekor a betegek 20%-ának volt cirrhosisa, 22%-uk részesült már kezelésben, 21%-uk részesült vesetranszplantációban, 92%-uk részesült aktuálisan hemodialízis-kezelésben, 8%-uk pedig peritoneális dialízisben; a dialízis átlagos időtartama 11,5 év volt (0,2-43,0 év közötti tartomány). Az

SVR-arány a 8, 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir kezelési csoportokra rendre 93% (42/45), 100% (31/31) és 79% (15/19) volt. Azon hét beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egyik sem mutatta a virológiai válasz hiányát vagy relapszust. Gyermekek és serdülők A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát HCV-fertőzött, 3 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 226 beteget választottak be: 221 beteg 1-es genotípusú, 2 beteg 3-as genotípusú és 3 beteg 4-es genotípusú CHCben szenvedett (1116-os számú vizsgálat) (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd a 4.2 pontot). 12 és < 18 év közötti életkorú betegek: A ledipaszvirt/szofoszbuvirt 100, 12 és < 18 év közötti életkorú olyan betegnél értékelték, akik 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. Összesen 80 beteg (n = 80) még nem részesült korábban kezelésben, míg 20 beteg (n = 20) előzőleg már kapott kezelést. Minden beteg 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést. A kezelésben még nem részesült és a korábban már kezelt betegek demográfia és kiindulási jellemzők szempontjából kiegyensúlyozottak voltak. A medián életkor 15 év volt (tartomány: 12–17); a betegek 63%-a volt nő; 91% volt fehér bőrű, 7% fekete bőrű és 2% ázsiai; 13% volt hispán/latino; az átlagos testtömeg 61,3 kg volt (tartomány: 33,0–126,0 kg); 55%-nál a HCV RNS kiindulási szintje elérte vagy meghaladta a 800 000 NE/ml értéket; 81%-nál állt fenn 1a genotípusú HCV-fertőzés; és 1, korábban nem kezelt betegnél volt jelen ismert cirrhosis. A betegek többsége (84%) vertikális úton fertőződött meg. Az SVR12-arány összességében 98% volt (98% [78/80] a korábban nem kezelt betegeknél, illetve 100% [20/20] a korábban már kezelt betegeknél). A 100 betegből összesen 2-en (2%) nem értek el SVR12-t (a követésből történő kiesés miatt) – korábban egyikőjük sem kapott kezelést. A virológiai válasz egyetlen betegnél sem maradt el. 6 és< 12 év közötti életkorú betegek A ledipaszvirt/szofoszbuvirt 92, 6 és < 12 év közötti életkorú olyan betegnél értékelték, akik 1-es, 3-as vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. Összesen 72 beteg (78%) még nem részesült korábban kezelésben, míg 20 beteg (22%) előzőleg már kapott kezelést. Nyolcvankilenc beteget (87 beteg 1-es genotípusú HCV-fertőzéssel és 2 beteg 4-es genotípusú HCV-fertőzéssel) kezeltek ledipaszvir/szofoszbuvirral 12 hétig, 1, korábban már kezelt, 1-es genotípusú HCV-fertőzésben és cirrhosisban szenvedő beteget kezeltek ledipaszvir/szofoszbuvirral 24 hétig, és két, korábban már kezelt, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget kezeltek ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvirral 24 hétig. A medián életkor 9 év volt (tartomány: 6–11); a betegek 59%-a volt férfi; 79% volt fehér bőrű, 8% fekete bőrű és 5% ázsiai; 10% volt hispán/latino; az átlagos testtömeg 32,8 kg volt (tartomány: 17,5– 76,4 kg); 59%-nál a HCV RNS kiindulási szintje elérte vagy meghaladta a 800 000 NE/ml értéket; 84%-nál állt fenn 1a genotípusú HCV-fertőzés; 2 betegnél (1 korábban nem kezelt, 1 korábban kezelt) volt jelen ismert cirrhosis. A betegek többsége (97%) vertikális úton fertőződött meg. Az összesített SVR-arány 99% volt; (99% [88/89] a 12 hétig ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesülő, 100% [1/1] a 24 hétig ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesülő és 100% [2/2] a 24 hétig ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesülő betegeknél). Az egy, korábban nem kezelt beteg, aki 1-es genotípusú HCV-fertőzésben és cirrhosisban szenvedett, és 12 hétig Harvoni-kezelést kapott, nem érte el az SVR12-t, és relapszált. 3 és < 6 év közötti életkorú betegek: A ledipaszvirt/szofoszbuvirt 34, 3 és < 6 év közötti életkorú olyan betegnél értékelték, akik 1-es (n = 33) vagy 4-es (n = 1) genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. Egyik beteg sem részesült korábban kezelésben, és minden beteg 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést. A medián életkor 5 év volt (tartomány: 3–5); a betegek 71%-a volt nő; 79% volt fehér bőrű, 3% fekete bőrű és

6% ázsiai; 18% volt hispán/latino; az átlagos testtömeg 19,2 kg volt (tartomány: 10,7–33,6 kg); 56%nál a HCV RNS kiindulási szintje elérte vagy meghaladta a 800 000 NE/ml értéket; 82%-nál állt fenn 1a genotípusú HCV-fertőzés; egyik betegnél sem volt jelen ismert cirrhosis. Az összes beteg (100%) vertikális úton fertőződött meg. Az SVR-arány összességében 97% volt; (97% [32/33] az 1-es genotípusú HCV-ben szenvedő betegeknél, illetve 100% [1/1] a 4-es genotípusú HCV-ben szenvedő betegeknél). Egy beteg, aki öt nap után idő előtt abbahagyta a vizsgálati kezelést a készítmény rendellenes íze miatt, nem érte el az SVR-t.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ledipaszvir/szofoszbuvir HCV-fertőzött betegeknél történt oralis alkalmazását követően a ledipaszvir medián plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4,0 órával mérték. A szofoszbuvir gyorsan felszívódott, medián plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után ~ 1 órával mérték. A GS-331007 medián plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4 órával mérték. HCV-fertőzött betegeknél végzett populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értékek mértani átlaga a ledipaszvir (n = 2113) esetében 7290, a szofoszbuvir (n = 1542) esetében 1320, míg a GS-331007 (n = 2113) esetében 12 000 ng×óra/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a ledipaszvir esetében 323, a szofoszbuvir esetében 618, míg a GS-331007 esetében 707 ng/ml volt. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC0-24- és Cmax-értékei egészséges felnőtt vizsgálati alanyok, valamint a HCV-fertőzött betegek esetében hasonlóak voltak. HCV-fertőzött betegeknél a ledipaszvir AUC0-24-értéke 24%-kal, Cmax-értéke pedig 32%-kal volt alacsonyabb, mint egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál (n = 191). A ledipaszvir AUC-értéke a 3-100 mg-os dózistartományban a dózissal arányos. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-400 mg-os dózistartományban a dózissal közel arányosak. Ételek hatása Az éhgyomri állapothoz képest a ledipaszvir/szofoszbuvir egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú, vagy magas zsírtartalmú étellel való bevétele körülbelül kétszeresére emelte a szofoszbuvir AUC0-inf-értékeit, de nem befolyásolta jelentősen a szofoszbuvir Cmax-értékeit. A GS-331007- és ledipaszvir-expozíció egyik ételtípus mellett sem változott. A Harvoni étkezésektől függetlenül alkalmazható. Eloszlás A ledipaszvir több mint 99,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges alanyoknál a 14 14 [ C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,51 és 0,66 között mozgott. A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 14 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [ C]-szofoszbuvir 14 egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott. Biotranszformáció In vitro a ledipaszvir humán CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 általi metabolizmusa nem volt kimutatható. Ismeretlen mechanizmussal zajló lassú oxidatív metabolizmus 14 jeleit figyelték meg. A [ C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazásakor a szisztémás expozíciót szinte kizárólag (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület tette ki. A székletben a változatlan formában lévő ledipaszvir a fő entitás.

A szofoszbuvir nagymértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozid analóg trifoszfát GS-461203 képződik. Az aktív metabolitot nem figyelték meg. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxil-észter csoportját érintő, a humán katepszin A vagy karboxilészteráz 1 által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotid-kötő protein 1 által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleutid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV aktivitása. A ledipaszvir/szofoszbuvir esetében a GS-331007 teszi ki a szisztémás expozíció mintegy 85%-át. Elimináció 14 14 A [ C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os oralis adagjának alkalmazását követően a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése a székletben és a vizeletben 87%-os volt, a radioaktív dózis nagy részét (86%-át) a székletből lehetett visszanyerni. A székletbe változatlan formában kiválasztódott ledipaszvir a beadott dózis körülbelül 70%-át, az M19 oxidatív metabolit pedig a dózis 2,2%-át tette ki. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az elimináció fő útja a változatlan formában lévő ledipaszvir epén keresztül történő kiválasztódása, míg a vesén keresztüli kiválasztódás kisebb jelentőségű anyagcsereút (körülbelül 1%). Egészséges önkénteseknél a ledipaszvir/szofoszbuvir éhgyomri alkalmazását követően a ledipaszvir terminális felezési idejének mediánja 47 óra volt. 14 A [ C]-szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os oralis adagjának alkalmazását követően az adag átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala, és a vegyület nagy része aktív szekréció útján választódik ki. A ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 27 óra. Sem a ledipaszvir, sem a szofoszbuvir nem szubsztrátja a májba való felvételért felelős organikus kation transzporter (OCT) 1-nek, organikus anion-transzporter polipeptid transzportereknek (OATP1B1 vagy OATP1B3). A GS-331007 nem szubsztrátja a vesetranszportereknek, beleértve az organikus anion transzporter (OAT) 1-t, OAT3-t és az OCT2-t. A ledipaszvir/szofoszbuvir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro A klinikailag elért koncentrációk mellett a ledipaszvir nem inhibitora a hepaticus transzportereknek, beleértve az OATP 1B1 vagy 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 transzportereket, a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-t, a multidrug rezisztencia protein (MRP) 2-t vagy az MRP 4-et. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitorai a P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 gyógyszertranszportereknek és a GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek. A szofoszbuvir és GS-331007 nem inhibitorai vagy induktorai a CYP-nek vagy az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 enzimeknek. Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében Rassz és nem A ledipaszvir, a szofoszbuvir vagy a GS-331007 esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbséget a rassz tekintetében. A szofoszbuvir és a GS-331007 tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek között. Nőknél a ledipaszvir AUC-értéke 77%-kal, Cmax-értéke pedig 58%-kal volt magasabb, mint a férfiaknál, ugyanakkor a nem és a ledipaszvir-expozíció közötti összefüggést nem tekintették klinikailag relevánsnak.

Idősek A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-80 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a ledipaszvir-, szofoszbuvir- vagy a GS-331007-expozícióra. A ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval végzett klinikai vizsgálatokba 235 olyan beteget vontak be (az összes beteg 8,6%-a), akik 65 évesek vagy idősebbek voltak. Vesekárosodás A 21. táblázat összefoglalja a különböző fokú vesekárosodás (RI) azon hatásait, amelyeket a Harvoni komponenseinek expozícióira gyakorol, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel, ahogy az a szövegben az alábbiakban leírva szerepel.

21. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a szofoszbuvir, a GS-331007 és a

ledipaszvir expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe RI Közepesen Súlyos RI Hemodialízist igénylő Súlyos RI Hemodialíz

(eGFR súlyos RI (eGFR ESRD (eGFR ist igénylő

≥ 50 és (eGFR ≥ 30 és < 30 ml/ Adagolás Adagolás < 30 ml/pe ESRD

< 80 ml/ < 50 ml/ perc/ 1 órával a 1 órával a rc/

2 2

perc/ perc/ 1,73 m ) hemodialí hemodialí 1,73 m )

2 2

1,73 m ) 1,73 m ) zis előtt zis után

Szofoszbuvi 1,6- 2,1-szeres↑ 2,7-szeres↑ 1,3- 1,6- ~2-szeres↑ 1,9r szeres↑ szeres↑ szeres↑ szeres↑ GS-331007 1,6- 1,9-szeres↑ 5,5-szeres↑ ≥ 10- ≥ 20- ~6- 23-szoros↑ szeres↑ szeres↑ szeres↑ szoros↑ Ledipaszvir - - ↔ - - - 1,6szeres↑ ↔ nem jelez klinikailag jelentős változást a ledipaszvir expozíciójában. A ledipaszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc, CrCl medián [tartomány] 22 [17-29] ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazását követően. 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m ), közepes fokú (eGFR 2 2 ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m ), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően, normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m ) betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el. Azoknál a HCV-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, akiket 12 héten át lediszpavirral/szofoszbuvirral kezeltek (n = 18), a lediszpavir, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája megfelelt annak, amit a súlyos vesekárosodásban szenvedő, de HCV-negatív betegeknél megfigyeltek. A ledipaszvir, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikáját vizsgálták HCV-fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő és 8, 12 és 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvirkezelésben részesülő felnőtt betegeknél (n = 94), és összehasonlították vesekárosodásban nem szenvedő betegek bevonásával végzett II.-III. fázisú ledipaszvir/szofoszbuvir klinikai vizsgálatokban tapasztaltakkal. Májkárosodás A ledipaszvir farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban (CPT C stádium) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél vizsgálták a ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazását követően. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a plazma ledipaszvir-expozíciója (AUCinf) hasonló volt

a normális májfunkciójú kontroll betegekéhez. A HCV-fertőzött felnőtt betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (ideértve a dekompenzált cirrhosist is) nincsen klinikailag releváns hatása a ledipaszvir-expozícióra. A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepesen súlyos mértékű és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádium) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepesen súlyos mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (ideértve a dekompenzált cirrhosist is) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvirés GS-331007-expozícióra. Testtömeg Egy populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegnek nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-expozícióra. A ledipaszvir-expozíció a testtömeg növekedésével csökkent, de a hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Gyermekek és serdülők A ledipaszvir-, szofoszbuvir- és GS-331007-expozíció a ledipaszvir/szofoszbuvir beadását követően a 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél hasonló volt, mint a II/III. fázisú vizsgálatokban részt vevő felnőtteknél. A vizsgált összes farmakokinetikai paraméter legkisebb négyzetek mértani átlagának [GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervalluma [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok (kisebb mint 2-szeres – 50%-tól 200%-ig) között volt, a ledipaszvir 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél mért Cmax-értékének kivételével, amely 84%-kal magasabb volt (90%-os CI: 168%-203%), és nem tekintették klinikailag relevánsnak. A ledipaszvir, szofoszbuvir és GS-331007 farmakokinetikáját < 3 éves gyermekeknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ledipaszvir A ledipaszvirral patkányoknál és kutyáknál végzett vizsgálatok során nem észleltek célszervi toxicitást az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 7-szeresének megfelelő AUC-expozíció mellett. A ledipaszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. A ledipaszvir nem bizonyult karcinogénnek a 26 hétig tartó, rasH2 transzgén egérrel végzett vizsgálatban a humán expozíció 26-szorosáig terjedő expozíció mellett és a patkányokon végzett, 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a humán expozíció 8-szorosáig terjedő expozíciók mellett. A ledipaszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatásokat a párosodásra és a termékenységre. Nőstény patkányoknál a sárgatestek, valamint a beágyazódási helyek átlagos száma kissé csökkent az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció 6-szorosának megfelelő anyai expozíció mellett. A megfigyelhető hatást nem okozó dózisszint mellett a ledipaszvir AUC-expozíciója hímeknél körülbelül 7-szer, nőstényeknél pedig 3-szor magasabb volt az ajánlott klinikai dózis mellett létrejövő humán expozíciónál. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a ledipaszvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során.

Patkányoknál végzett pre- és posztnatális vizsgálatok során az anyaállatra nézve toxikus dózisnál a fejlődő patkányutódok átlagos testtömegcsökkenést és testtömeg-gyarapodást mutattak, amikor in utero (az anyaállatnak beadott adagok útján) vagy a laktáció során (az anyatej útján) az ajánlott klinikai dózis mellett létrejövő humán expozíció 4-szeresének megfelelő anyai expozíciónak voltak kitéve. Az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíciónak megfelelő anyai expozíció mellett nem észleltek a túlélésre, a testi és viselkedésbeli fejlődésre, valamint a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatást az utódoknál. Laktáló patkányoknál alkalmazva a ledipaszvir – valószínűleg a ledipaszvir tejjel történő kiválasztódása következtében – kimutatható volt a szopós patkányok plazmájában. Környezeti kockázatbecslés (environmental risk assessment, ERA) Környezeti kockázatbecslő vizsgálatok igazolták, hogy ledipaszvir perzisztálási képessége nagyon magas, bioakkumulációja nagymértékű (very persistent and very bioaccumulative, vPvB) a környezetben (lásd 6.6 pont). Szofoszbuvir Patkányoknál és kutyáknál ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során az 1:1 arányú diasztereomer keverék nagy dózisai a májat (kutyáknál), a szívet (patkányoknál), illetve az emésztőrendszert (kutyáknál) érintő mellékhatásokat okoztak. Rágcsálókkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem sikerült kimutatni valószínűleg a magas észteráz-aktivitás miatt, ugyanakkor a fő metabolit GS-331007 mellékhatásokat okozó dózisú expozíciója 16-szor (patkányoknál), illetve 71-szer (kutyáknál) magasabb volt, mint a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció. Krónikus toxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 5-ször (patkányoknál), illetve 16-szor (kutyáknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat. A 2 éves karcinogenitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 17-szer (egereknél), illetve 9-szer (patkányoknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat. A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok utaltak karcinogén potenciálra az egerek esetében napi 600 mg/ttkg-ig, patkányok esetében pedig napi 750 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban alkalmazott szofoszbuvir esetében. Ezen vizsgálatok során a GS-331007-expozíció elérte a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció 17-szeresét (egereknél), illetve 9-szeresét (patkányoknál). A szofoszbuvirnak patkányoknál nem volt hatása az embriofötális életképességre vagy a termékenységre, valamint patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődési vizsgálatok során nem bizonyult teratogénnek. A patkányok utódainak viselkedésére, reprodukciójára vagy fejlődésére gyakorolt káros hatásokat nem jelentettek. Nyulakkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíció a várt klinikai expozíció 6-szorosa volt. Patkányokkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem lehetett megállapítani, de a fő humán metabolit alapján az expozíciós tűréshatárok körülbelül 5-ször magasabbak voltak a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíciónál. A szofoszbuvir-származékok vemhes patkányokban átjutottak a placentán, illetve szoptató patkányoknál átjutottak a tejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag kopovidon laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat poli(vinil-alkohol), részlegesen hidrolizált titán-dioxid makrogol talkum Sunset yellow FCF (E110) (csak Harvoni 90 mg/400 mg filmtabletta)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

6 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A Harvoni tabletta polipropilén gyermekbiztos zárással rendelkező, 28 darab filmtablettát, szilikagél nedvességmegkötőt és poliészter tekercset tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban kerül forgalomba. Az alábbi kiszerelések állnak rendelkezésre:

• 1 darab, 28 darab filmtablettát tartalmazó tartály dobozban
• és csak a 90 mg/400 mg tablettához 84 darab filmtablettát tartalmazó doboz (3 darab, 28 darab

filmtablettát tartalmazó tartály). Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/958/001 EU/1/14/958/002 EU/1/14/958/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 01.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Harvoni 33,75 mg/150 mg bevont granulátum tasakban Harvoni 45 mg/200 mg bevont granulátum tasakban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Harvoni 33,75 mg/150 mg bevont granulátum tasakban 33,75 mg ledipaszvirt és 150 mg szofoszbuvirt tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyagok 220 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) tasakonként. Harvoni 45 mg/200 mg bevont granulátum tasakban 45 mg ledipaszvirt és 200 mg szofoszbuvirt tartalmaz tasakonként. Ismert hatású segédanyagok 295 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) tasakonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Bevont granulátum tasakban. Narancssárga granulátum tasakban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Harvoni felnőttek, valamint 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők számára javallott krónikus hepatitis C (CHC) kezelésére (lásd 4.2, 4.4 és 5.1 pont). A hepatitis C vírus (HCV) genotípusára specifikus aktivitását illetően lásd a 4.4 és 5.1 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Harvoni-kezelést CHC-ben szenvedő betegek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A Harvoni ajánlott adagja 3 éves és idősebb gyermekek és serdülők részére testtömeg alapján kerül meghatározásra (részletek a 2. táblázatban), és étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül vehető be (lásd 5.2 pont).

1. táblázat: A Harvoni ajánlott kezelési időtartama és az egyidejűleg alkalmazott ribavirin

ajánlott alkalmazása bizonyos alcsoportok esetében

Betegcsoport Kezelés és időtartam

(az egyidejűleg HIV-vel is fertőzött

betegeket is beleértve)

a 1-es, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő felnőtt, valamint 3 éves vagy idősebb gyermek és serdülő betegek Harvoni 12 héten át.

• A Harvoni alkalmazása 8 héten át fontolóra vehető 1-es

Cirrhosisban nem szenvedő betegek genotípusú vírussal fertőzött, korábban nem kezelt betegeknél (lásd 5.1 pont, ION-3 vizsgálat). b,c Harvoni + ribavirin 12 héten át vagy Harvoni 24 héten át (ribavirin nélkül). Kompenzált cirrhosisban szenvedő

• A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át

betegek fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akikről úgy ítélik meg, hogy a klinikai progresszió alacsony kockázatának vannak kitéve, és akiknél későbbi ismételt kezelésekre lehetőség van (lásd 4.4 pont). b,c Harvoni + ribavirin 12 héten át (lásd 5.1 pont).

• A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 12 héten át

Májtranszplantáción átesett, cirrhosisban (cirrhosisban nem szenvedő betegeknél) vagy 24 héten át nem szenvedő vagy kompenzált (cirrhosisban szenvedő betegeknél) fontolóra vehető cirrhosisban szenvedő betegek azoknál a betegeknél, akik nem kaphatnak ribavirint vagy szervezetük nem tolerálja a ribavirint. d Harvoni + ribavirin 12 héten át (lásd 5.1 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő - A Harvoni alkalmazása (ribavirin nélkül) 24 héten át betegek a májtranszplantáció státuszától fontolóra vehető azoknál a betegeknél, akik nem függetlenül kaphatnak ribavirint vagy szervezetük nem tolerálja a ribavirint. a 3-as genotípusú vírus okozta CHC-ben szenvedő felnőtt, valamint 3 éves vagy idősebb gyermek és serdülő betegek Kompenzált cirrhosisban szenvedő b és/vagy olyan betegek, akiknél a korábbi Harvoni + ribavirin 24 héten át (lásd 4.4 és 5.1 pont). kezelés sikertelen volt a A Harvoni testtömeg alapján számított adagolási ajánlásait 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegek részére lásd a

1. táblázatban.

b Felnőttek: testtömeg alapján számított ribavirin (< 75 kg = 1000 mg és ≥ 75 kg = 1200 mg), két részre osztott dózisban, étellel, szájon át alkalmazva. c Gyermekek és serdülők: a ribavirin ajánlott adagolását lásd alább, a 4. táblázatban. d A dekompenzált cirrhosisban szenvedő felnőtt betegek esetében a ribavirin adagolási javaslatát lásd az alábbi,

1. táblázatban.

2. táblázat: Adagolás Harvoni szájon át szedendő granulátumot* alkalmazó 3 éves és idősebb

gyermek és serdülő betegek részére

Testtömeg (kg) A szájon át szedendő granulátum Ledipaszvir/szofoszbuvir napi

tasakban adagolása adag

≥ 35 két 45 mg/200 mg granulátum tasak 90 mg/400 mg/nap naponta egyszer 17–< 35 egy 45 mg/200 mg granulátum 45 mg/200 mg/nap tasak naponta egyszer < 17 egy 33,75 mg/150 mg granulátum 33,75 mg/150 mg/nap tasak naponta egyszer

• A Harvoni kapható 45 mg/200 mg és 90 mg/400 mg filmtabletta formában is (lásd 5.1 pont). Lásd a Harvoni

filmtabletták alkalmazási előírását.

3. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje dekompenzált

cirrhosisban szenvedő felnőtt betegeknél

Beteg	A ribavirin adagja*
Child–Pugh–Turcotte (CPT) B	Napi 1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és
stádiumú cirrhosis transzplantáció	1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében

előtt CPT C stádiumú cirrhosis A kezdő dózis 600 mg, amennyiben a beteg jól tolerálja a kezdő transzplantáció előtt dózist, akkor az adag maximum napi 1000–1200 mg-ig emelhető (1000 mg 75 kg alatti testtömegű betegek esetében és CPT B vagy C stádiumú cirrhosis 1200 mg 75 kg-os vagy nagyobb testtömegű betegek esetében). transzplantáció után Amennyiben a beteg nem tolerálja jól a kezdő dózist, olyan mértékben kell csökkenteni a dózist, amennyire a hemoglobinszint alapján klinikailag indokolt.

• - Ha a tolerálhatóság miatt a ribavirin korrigált adagja (testtömeg és vesefunkció alapján) nem adható, akkor a relapszus

kockázatának minimalizálása érdekében 24 hetes Harvoni + ribavirin kezelés mérlegelendő. Amikor felnőtteknél a ribavirint Harvonihoz adják, akkor a ribavirin alkalmazási előírását is el kell olvasni. A 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél a ribavirin alábbi adagolása ajánlott, ebben az esetben a ribavirint napi két adagra kell felosztani, és étellel együtt kell bevenni:

4. táblázat: A Harvoni-val együtt adott ribavirin ajánlott adagolási rendje 3 éves és idősebb

gyermek és serdülő betegeknél

Testtömeg (kg)	A ribavirin adagja*
< 47	15 mg/ttkg/nap
47–49	600 mg/nap
50–65	800 mg/nap
66–74	1000 mg/nap
≥ 75	1200 mg/nap

• A ribavirin napi adagja testtömeg alapon van számolva, és szájon át, két adagra felosztva, étellel kell bevenni.

A ribavirin adagjának módosítása napi 1000-1200 mg-ot szedő felnőtteknél Ha a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, és a beteg olyan súlyos mellékhatást tapasztal, amely potenciálisan összefüggésbe hozható a ribavirinnel, akkor a ribavirin adagját módosítani kell, vagy ha úgy szükséges, akkor az adott gyógyszer alkalmazását abba kell hagyni, amíg a mellékhatás el nem múlik, illetve a súlyossága nem csökken. Az 5. táblázat az adagmódosítással, illetve a gyógyszer alkalmazásának megszakításával kapcsolatos irányelveket tartalmazza, amelyek alapjait a beteg hemoglobinszintje és kardiológiai állapota képezik.

5. táblázat: A ribavirin adagjának módosítására vonatkozó irányelvek a Harvoni-val történő

együttes alkalmazás esetén, felnőtteknél

Laboratóriumi értékek A ribavirin adagját napi A ribavirin alkalmazását

600 mg-ra kell csökkenteni, ha: abba kell hagyni, ha:

Szívbetegségben nem szenvedő < 10 g/dl < 8,5 g/dl betegek hemoglobinszintje

A kórelőzményben stabil	a hemoglobinszint ≥ 2 g/dl-es	< 12 g/dl, annak ellenére,
szívbetegséget említő betegek	csökkenése a kezelés bármely	hogy 4 hétig csökkentett adag
hemoglobinszintje	4 hetes időszaka során	alkalmazása történt

Ha a ribavirin-kezelést laboratóriumi eltérés vagy klinikai tünet miatt leállították, megkísérelhető a ribavirin-kezelés újrakezdése napi 600 mg-os adaggal, amely napi 800 mg-ra növelhető. Ugyanakkor nem javasolt, hogy a ribavirin adagját az eredetileg elrendelt adagig növeljék (napi 1000-1200 mg).

< 3 éves gyermekek A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát < 3 éves gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Kihagyott adag Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy amennyiben az adag bevételétől számított 5 órán belül hánynak, akkor be kell venni még egy adagot. Ha az adag bevételétől számított 5 órán túl hánynak, akkor további adag nem szükséges (lásd 5.1 pont). Amennyiben kimarad egy dózis, és még nem telt el 18 óra a bevétel szokásos időpontja óta, akkor arra kell utasítani a beteget, hogy a lehető leghamarabb vegye be az utólagos adagot, és ezután a szokásos időben vegye be következő adagot. Ha már eltelt 18 óra, beteget arra kell utasítani, hogy várjon, és a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy ne vegyen be kétszeres adagot. Idősek Idősek esetében nem indokolt az adag módosítása (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása. 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegekre és dialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben (end stage renal disease, ESRD) szenvedő betegekre vonatkozóan korlátozott mennyiségű biztonságossági adat áll rendelkezésre. A Harvoni dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.4, 4.8., 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban (Child–Pugh–Turcotte [CPT] A, B vagy C stádium) szenvedő betegeknél nem szükséges a Harvoni adagjának módosítása (lásd 5.2 pont). A ledipaszvir/szofoszbuvir biztonságosságát és hatásosságát dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél igazolták (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A Harvoni étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. Az alábbiakban részletezett módon használhat ételt vagy vizet ahhoz, hogy segítse a Harvoni szájon át alkalmazandó granulátum lenyelését. Másik lehetőségként a Harvoni étel vagy víz nélkül is lenyelhető. A Harvoni granulátum bevétele étellel a lenyelés elősegítése érdekében Ahhoz, hogy étellel alkalmazva elősegítse a granulátum lenyelhetőségét, a beteget arra kell utasítani, hogy szórja a granulátumot egy vagy több kanál nem savas, szobahőmérsékletű vagy hidegebb lágy ételre. A beteget arra kell utasítani, hogy 30 percen belül vegye be a Harvoni-t az után, hogy óvatosan összekeverte étellel, és az egész tartalmat rágás nélkül nyelje le, hogy elkerülje a keserű ízt. Nem savas étel többek között a csokoládészirup, a burgonyapüré és a jégkrém. A Harvoni granulátum bevétele vízzel a lenyelés elősegítése érdekében A vízzel való alkalmazáshoz a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a granulátum közvetlenül a szájba helyezhető, és lenyelhető vízzel.

A Harvoni bevétele étel vagy víz nélkül Étel vagy víz nélkül való alkalmazáshoz a beteget tájékoztatni kell arról, hogy a granulátum közvetlenül a szájba helyezhető és lenyelhető. A beteget tájékoztatni kell arról, hogy a teljes tartalmat egészben nyelje le, rágás nélkül (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Rozuvasztatinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.5 pont). Erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben erős P-glikoprotein (P-gp) induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű). Az egyidejű alkalmazás jelentősen csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, és a Harvoni hatásosságának megszűnéséhez vezethet (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A Harvoni szofoszbuvirt tartalmazó más gyógyszerekkel nem alkalmazható együtt. Genotípus-specifikus aktivitás A különböző HCV-genotípusok esetén javasolt terápiákat illetően lásd a 4.2 pontot. A genotípus-specifikus virológiai és klinikai aktivitást illetően lásd az 5.1 pontot. A 3-as genotípusú HCV-vel fertőzött felnőttek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin-tartalmú kezelésnek a 24 hetes szofoszbuvir+ribavirin-kezeléshez viszonyított relatív hatásosságát nem vizsgálták. 24 hetes konzervatív kezelés ajánlott minden korábban már kezelt, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg, és minden korábban kezelésben nem részesült, cirrhosisban szenvedő, 3-as genotípusú vírussal fertőzött beteg esetében (lásd 4.2 pont). 3-as genotípusú típusú fertőzésben a Harvoni alkalmazása (mindig ribavirinnel kombinálva) csak olyan betegeknél mérlegelhető, akiknél a betegség klinikai progressziójának kockázatát magasnak tartják, és akiknél nincs más kezelési lehetőség. A 2-es és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött felnőttek esetében a Harvoni alkalmazását alátámasztó klinikai adatok korlátozottak (lásd 5.1 pont). Súlyos bradikardia és szívblokk Életet veszélyeztető, súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a szofoszbuvirt tartalmazó terápiát amiodaronnal együtt alkalmazták. A bradikardia általában órákon–napokon belül kialakult, de a hosszabb idő elteltével jelentkező esetek többségét legfeljebb 2 héttel a HCV-kezelés elkezdése után figyelték meg. Az amiodaron a Harvoni-kezelést kapó betegeknél csak akkor alkalmazható, ha az egyéb választható antiaritmiás kezelések nem tolerálhatók vagy ellenjavalltak. Amennyiben szükségesnek tartják az amiodaron egyidejű alkalmazását, akkor az első 48 órában ajánlott a kardiális funkciók monitorozása fekvőbeteg-intézményben, ezt követően pedig a pulzusszám ellenőrzése napi rendszerességgel ambuláns körülmények között vagy önellenőrzéssel legalább a kezelés első 2 hetében.

Az amiodaron hosszú felezési ideje miatt azoknál a betegeknél is a fent részletezett szívmonitorozást kell végezni, akik az előző néhány hónap során hagyták abba az amiodaron-kezelést, és el kell kezdeniük a Harvoni-kezelést. Mindegyik, az amiodaronnal egyidejűleg vagy röviddel azelőtt kezelt beteg figyelmét fel kell hívni a bradikardia és a szívblokk tüneteire, illetve arra, hogy sürgősen forduljon orvoshoz, amennyiben ezeket tapasztalja. Alkalmazás cukorbetegeknél A cukorbetegek javulást tapasztalhatnak a vércukorszint szabályozása terén, ami tünetekkel járó hypoglykaemiát okozhat a HCV direkt hatású antivirális készítménnyel történő kezelés elkezdését követően. A direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápiát elkezdő cukorbetegek glükózszintjét szorosan monitorozni kell – különösen az első három hónapban – és szükség esetén a cukorbetegségre szedett gyógyszereit módosítani kell. A beteg diabetikus kezeléséért felelős kezelőorvost tájékoztatni kell a direkt hatású antivirális készítménnyel történő terápia megkezdéséről. Egyidejű HCV/HBV (hepatitis B vírus) fertőzés Hepatitis B vírus (HBV) reaktiválódást, köztük halálos kimenetelű eseteket is jelentettek direkt hatású antivirális hatóanyagokkal végzett kezelés alatt vagy után. A kezelés megkezdése előtt minden betegnél HBV szűrővizsgálatot kell végezni. HBV/HCV társfertőzésben szenvedő betegeknél fennáll a HBV reaktiválódás kockázata, ezért őket az érvényes klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni és kezelni. Közvetlenül HCV vírusra ható antivirális szerekkel korábban már kezelt betegek kezelése Azoknál a betegeknél, akiknél sikertelen a ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés, az esetek többségében a ledipaszvirral szembeni érzékenységet jelentősen csökkentő, NS5A-rezisztenciát eredményező mutációk szelekcióját észlelték (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű adat azt mutatja, hogy az ilyen típusú NS5A-mutációk a hosszú távú követés során nem szűnnek meg. Jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná a ledipaszvir/szofoszbuvir-terápiával sikertelenül kezelt betegek NS5A-inhibitort tartalmazó terápiával való ismételt kezelésének hatásosságát. Hasonlóképpen, jelenleg nincs olyan adat, ami alátámasztaná az NS3/4A proteáz inhibitor hatásosságát olyan betegek esetében, akiknél korábban sikertelenül alkalmaztak NS3/4A proteáz gátlót tartalmazó kezelést. Ezen betegek számára más gyógyszercsoport lehet szükséges a HCV-fertőzés eliminálásához. Következésképpen azoknál a betegeknél, akiknél a későbbi ismételt kezelés bizonytalan, megfontolandó hosszabb kezelés alkalmazása. Vesekárosodás 2 Súlyos vesekárosodásban (becsült glomerulusfiltrációs ráta [eGFR] < 30 ml/perc/1,73 m ), illetve hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre biztonságossági adatok. A Harvoni dózismódosítás nélkül alkalmazható ezeknél a betegeknél, ha nem áll rendelkezésre más releváns kezelési lehetőség (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, akkor figyelembe kell venni a ribavirin alkalmazási előírásának 50 ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel (CrCl) rendelkező betegekre vonatkozó részeit is (lásd 5.2 pont). Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett felnőttek A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát 5-ös és 6-os genotípusú HCV-vel fertőzött, dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett betegeknél nem vizsgálták. A Harvoni-kezelést minden egyes betegnél a lehetséges előnyök és kockázatok egyéni értékelése alapján kell végezni.

Közepesen erős P-gp-induktorokkal történő alkalmazás A bélben közepesen erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Bizonyos HIV elleni antiretrovirális terápiákkal történő alkalmazás A Harvoni igazoltan növeli a tenofovir-expozíciót, különösen amennyiben tenofovir-dizoproxil-fumarátot és egy farmakokinetikai hatásnövelőt (ritonavir, kobicisztát) tartalmazó HIV elleni terápiával együtt alkalmazzák. A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő melletti alkalmazása esetén nem igazolták. Figyelembe kell venni a Harvoni és az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát fix dózisú kombinációját tartalmazó tabletta vagy egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval (például atazanavir vagy darunavir) együtt adott tenofovir-dizoproxil-fumarát együttes alkalmazásával járó lehetséges kockázatokat és előnyöket, különösen azoknál a betegeknél, akiknél fokozott a veseműködési zavar kockázata. Azoknál a betegeknél, akik elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumaráttal vagy tenofovir-dizoproxil-fumaráttal és egy felerősített hatású HIV proteáz gátlóval egyidejűleg kapják a Harvoni-t, ellenőrizni kell a tenofovirral járó mellékhatások kialakulását. Figyelembe kell venni a tenofovir-dizoproxil-fumarát, az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy az elvitegravir/kobicisztát/emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát alkalmazási előírásában szereplő ajánlásokat a veseműködés ellenőrzésére vonatkozóan. HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal együtt történő alkalmazás A Harvoni és a HMG-CoA reduktáz inhibitorok (sztatinok) együttes alkalmazása jelentősen növelheti a sztatin koncentrációját, ami fokozza a myopathia és a rhabdomyolysis kockázatát (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A Harvoni alkalmazása nem javasolt 3 évesnél fiatalabb gyermekeknél, mivel a gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ebben a betegcsoportban nem igazolták. Segédanyagok A Harvoni sunset yellow FCF (E110) azofestéket tartalmaz, ami allergiás reakciókat okozhat. Laktózt is tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Mivel a Harvoni ledipaszvirt és szofoszbuvirt tartalmaz, ezért bármely interakció, amelyet ezekkel a hatóanyagokkal kapcsolatban külön-külön észleltek, előfordulhat a Harvoni alkalmazása kapcsán. A Harvoni más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása A ledipaszvir a P-gp gyógyszertranszporter és az emlőrák rezisztencia protein (breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro inhibitora, és növelheti azoknak az együtt alkalmazott anyagoknak a bélből való felszívódását, amelyek ezeknek a transzportereknek a szubsztrátjai. Más gyógyszerek Harvoni-ra gyakorolt potenciális hatása A ledipaszvir és a szofoszbuvir szubsztrátja a P-gp gyógyszertranszporternek és a BCRP-nek, míg a GS-331007 nem az.

Az erős P-gp-induktorként viselkedő gyógyszerek (karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifampicin, rifabutin és közönséges orbáncfű) jelentősen csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a ledipaszvir/szofoszbuvir csökkent terápiás hatásához vezet, ezért Harvoni-val együtt történő alkalmazásuk ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A bélben közepesen erős P-gpinduktorként viselkedő gyógyszerek (például oxkarbazepin) csökkenthetik a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás hatásához vezet. Ilyen gyógyszerek Harvoni-val egyidejű alkalmazása nem javasolt (lásd 4.4 pont). A Harvoni egyidejű alkalmazása olyan gyógyszerekkel, amelyek gátolják a P-gp-t és/vagy BCRP-t, úgy növelheti a ledipaszvir és a szofoszbuvir plazmakoncentrációját, hogy közben nem növeli a GS-331007-ét, ezért a Harvoni alkalmazható egyidejűleg P-gp és/vagy BCRP-gátlókkal. A CYP450 enzimek vagy az UGT1A1 enzimek által mediált klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval nem várható. K-vitamin-antagonistákkal kezelt betegek Mivel a Harvoni-kezelés alatt változhat a májfunkció, a Nemzetközi Normalizált Ráta (INR) értékének szoros monitorozása javasolt. A közvetlen hatású vírusellenes gyógyszerekkel (direct-acting antivirals, DAA) végzett terápia hatása a máj által metabolizált gyógyszerekre A májban metabolizálódó gyógyszerek (pl. immunszuppresszív szerek, mint a kalcineurin-gátlók) farmakokinetikáját a DAA-kezelés során bekövetkező májfunkció-változás befolyásolhatja a HCV vírus clearance-ével összefüggésben. A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók A 6. táblázat a bizonyított vagy klinikailag potenciálisan jelentős gyógyszerinterakciókat mutatja be (ahol a legkisebb négyzetek mértani átlagának [GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervallum [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok között „↔”, felett „↑” vagy alatt „↓” volt). A leírt gyógyszerkölcsönhatások a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval vagy a ledipaszvirral és szofoszbuvirral, mint önállóan alkalmazott szerekkel végzett vizsgálatokon alapulnak, vagy előrejelzett gyógyszerinterakciók, amelyek a ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazása mellett előfordulhatnak. A táblázat nem tartalmaz minden információt.

6. táblázat: A Harvoni és egyéb gyógyszerek közötti interakciók

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

SAVCSÖKKENTŐ GYÓGYSZEREK

A ledipaszvir oldhatósága a pH növekedésével csökken. A gyomor pH-értékét növelő gyógyszerek várhatóan csökkentik a ledipaszvir koncentrációját. Antacidumok Például: alumínium- vagy Az interakciót nem A savcsökkentők és a Harvoni alkalmazása 4 órás magnézium-hidroxid; vizsgálták. különbséggel javasolt. kalcium-karbonát Várt: ↓ Ledipaszvir ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (a gyomor pH-értéke nő)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

H2-receptor-antagonisták

Famotidin	Ledipaszvir	H2-receptor-antagonisták adhatók a Harvoni-val
(40 mg-os egyszeri adag)/	↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93)	együtt vagy attól időben elcsúsztatva, napi kétszer
ledipaszvir (90 mg-os	↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06)	40 mg famotidinnek megfelelő adagot nem

c egyszeri adag) / meghaladó adagokban. szofoszbuvir (400 mg-os Szofoszbuvir c, d egyszeri adag) ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) Famotidin a Harvoni-val d együtt bevéve GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) e Cimetidin e Nizatidin (a gyomor pH-értéke nő) e Ranitidin

Famotidin	Ledipaszvir
(40 mg-os egyszeri adag)/	↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00)
ledipaszvir (90 mg-os	↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20)

c egyszeri adag) / szofoszbuvir (400 mg-os Szofoszbuvir c, d egyszeri adag) ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) Famotidin 12 órával a d Harvoni előtt bevéve GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (a gyomor pH-értéke nő) Protonpumpa-gátlók

Omeprazol	Ledipaszvir	A 20 mg omeprazolhoz hasonló protonpumpa-gátló
(20 mg napi egyszer)/	↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30)	dózisok adhatók a Harvoni-val egyszerre. A
ledipaszvir (90 mg-os	↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39)	protonpumpa-gátlókat nem szabad a Harvoni előtt

c egyszeri adag) / bevenni. szofoszbuvir (400 mg-os Szofoszbuvir c egyszeri adag) ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) Omeprazol Harvoni-val együtt bevéve GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) e Lanzoprazol ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) e Rabeprazol e Pantoprazol (a gyomor pH-értéke nő) e Ezomeprazol

ANTIARRITMIÁS SZEREK

Amiodaron Az amiodaron-, Az amiodaron egyidejű alkalmazása szofoszbuvirt

szofoszbuvir- és	tartalmazó terápiával súlyos, tünetekkel járó
ledipaszvir-koncentrációra	bradikardiát eredményezhet.
gyakorolt hatás nem	Csak akkor alkalmazza, ha más alternatíva nem áll
ismert.	rendelkezésre. Ennek a készítménynek a

Harvoni-val történő együttes alkalmazása esetén (lásd 4.4 és 4.8 pont) szoros monitorozás ajánlott.

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Digoxin Az interakciót nem A Harvoni és a digoxin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	megnövelheti a digoxin koncentrációját.
Várt:	Elővigyázatosság indokolt és a digoxin terápiás
↑ Digoxin	koncentrációjának monitorozása ajánlott
↔ Ledipaszvir	Harvoni-val való egyidejű alkalmazás esetén.

↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-gátlás)

ANTIKOAGULÁNSOK

Dabigatrán-etexilát Az interakciót nem A dabigatrán-etexilát és Harvoni egyidejű

vizsgálták.	alkalmazása esetén a vérzés és anaemia jeleinek
Várt:	keresése érdekében klinikai ellenőrzés ajánlott.
↑ Dabigatrán	Véralvadási vizsgálat segíthet a megemelkedett
↔ Ledipaszvir	dabigatrán expozíció következtében fokozott
↔ Szofoszbuvir	vérzési kockázattal rendelkező betegek
↔ GS-331007	azonosításában.

(P-gp-gátlás) K-vitamin-antagonisták Az interakciót nem Az INR szoros monitorozása javasolt minden Kvizsgálták. vitamin-antagonista esetében. Erre a Harvonikezelés alatt bekövetkező májfunkció változás miatt van szükség.

ANTIKONVULZÁNSOK

Fenobarbitál Az interakciót nem A Harvoni és a fenobarbitál, illetve a fenitoin Fenitoin vizsgálták. egyidejű alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir ↓ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-indukció) Karbamazepin Az interakciót nem A Harvoni és a karbamazepin egyidejű alkalmazása vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43, 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46, 0,59) Cmin (nincs adat) GS-331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97, 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94, 1,04) Cmin (nincs adat) (P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Oxkarbazepin Az interakciót nem A Harvoni és az oxkarbazepin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás
↓ Ledipaszvir	hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk nem
↓ Szofoszbuvir	javasolt (lásd 4.4 pont).

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

ANTIMIKOBAKTERIALIS SZEREK

Rifampicin (600 mg napi Az interakciót nem A Harvoni és a rifampicin egyidejű alkalmazása egyszer)/ ledipaszvir (90 mg vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). d egyszeri adag) Várt: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Megfigyelt: Ledipaszvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (P-gp-indukció) Rifampicin (600 mg napi Az interakciót nem egyszer)/ szofoszbuvir vizsgálták. d (400 mg egyszeri adag) Várt: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14, 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88, 1,03) (P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Rifabutin Az interakciót nem A Harvoni és a rifabutin egyidejű alkalmazása vizsgálták. ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir Megfigyelt: Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53, 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63, 0,91) Cmin (nincs adat) GS-331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03, 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95, 1,12) Cmin (nincs adat) (P-gp-indukció) Rifapentin Az interakciót nem A Harvoni és a rifapentin egyidejű alkalmazása

vizsgálták.	várhatóan csökkenti a ledipaszvir és a szofoszbuvir
Várt:	koncentrációját, ami a Harvoni csökkent terápiás
↓ Ledipaszvir	hatásához vezet. Ilyen egyidejű alkalmazás nem
↓ Szofoszbuvir	javasolt.

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

NYUGTATÓK/ALTATÓK

Midazolám (2,5 mg egyszeri Megfigyelt: A Harvoni és a midazolám adagjának módosítása adag)/ ledipaszvir (90 mg Midazolám nem szükséges. egyszeri adag) ↔ Cmax 1,07 (1,00, 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95, 1,04) (CYP3A gátlás) Ledipaszvir (90 mg napi Midazolám egyszer) ↔ Cmax 0,95 (0,87, 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84, 0,95) (CYP3A indukció) Várt: ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: REVERZ TRANSZKRIPTÁZ GÁTLÓK

Efavirenz/ emtricitabin/	Efavirenz	A Harvoni, illetve az efavirenz/ emtricitabin/
tenofovir-dizoproxil-	↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97)	tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása
fumarát	↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96)	nem szükséges.

(600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) napi egyszer)/ ledipaszvir c (90 mg napi egyszer) / Emtricitabin szofoszbuvir (400 mg napi ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) c, d egyszer) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipaszvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13)

Emtricitabin/ rilpivirin/	Emtricitabin	A Harvoni, illetve az emtricitabin/ rilpivirin/
tenofovir-dizoproxil-	↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06)	tenofovir-dizoproxil-fumarát adagjának módosítása
fumarát	↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08)	nem szükséges.

(200 mg/ 25 mg/ 300 mg ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) napi egyszer)/ ledipaszvir c (90 mg napi egyszer) / Rilpivirin szofoszbuvir (400 mg napi ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) c, d egyszer) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipaszvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Abakavir/ lamivudin Abakavir A Harvoni, illetve az abakavir/ lamivudin adagjának (600 mg/ 300 mg napi ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) módosítása nem szükséges. egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) c napi egyszer) / szofoszbuvir c, d (400 mg napi egyszer) Lamivudin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipaszvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: HIV PROTEÁZ GÁTLÓK

Ritonavirral felerősített Atazanavir A Harvoni, illetve az atazanavir (ritonavirral atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) felerősített) adagjának módosítása nem szükséges. (300 mg/ 100 mg napi ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) A tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir c napi egyszer) / szofoszbuvir kombinációt illetően lásd alább. c, d (400 mg napi egyszer) Ledipaszvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Szofoszbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Ritonavirral felerősített	Atazanavir	Atazanavir/ritonavirral együtt alkalmazott
atazanavir (100 mg/300 mg	↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14)	tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt adva a
napi egyszer) +	↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37)	Harvoni megnövelte a tenofovir koncentrációját.

emtricitabin/ tenofovir- ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) dizoproxil-fumarát A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a (200 mg/300 mg napi Ritonavir Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti c napi egyszer) / szofobuszvir ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) alkalmazása esetén nem igazolták. c, d (400 mg napi egyszer) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, Együtt bevéve Emtricitabin a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Az atanazavir koncentrációja szintén megemelkedik, a bilirubinszint emelkedésének,

Tenofovir	illetve az icterus kialakulásának kockázatát vonva
↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58)	maga után. Ez a kockázat még nagyobb, ha a
↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42)	ribavirint a HCV-kezelés részeként alkalmazzák.

↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipaszvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Szofoszbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Ritonavirral felerősített Darunavir A Harvoni, illetve a darunavir (ritonavirral darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) felerősített) adagjának módosítása nem szükséges. (800 mg/ 100 mg napi ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) A tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir d napi egyszer) kombinációt illetően lásd alább. Ledipaszvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51)

Ritonavirral felerősített	Darunavir
darunavir	↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01)
(800 mg/ 100 mg napi	↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00)
egyszer)/ szofoszbuvir	↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96)

(400 mg napi egyszer) Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Ritonavirral felerősített	Darunavir	Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott
darunavir (100 mg/800 mg	↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06)	darunavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni
napi egyszer) +	↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08)	megnövelte a tenofovir koncentrációját.

emtricitabin/ tenofovir- ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) dizoproxil-fumarát A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a (200 mg/300 mg napi Ritonavir Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő egyszer)/ ledipaszvir (90 mg ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti c napi egyszer) / szofobuszvir ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) alkalmazása esetén nem igazolták. c, d (400 mg napi egyszer) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, Együtt bevéve Emtricitabin a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipaszvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32)

Ritonavirral felerősített	Az interakciót nem	Tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazott
lopinavir + emtricitabin/	vizsgálták.	lopinavirral/ritonavirral együtt adva a Harvoni
tenofovir-dizoproxil-	Várt:	várhatóan megnöveli a tenofovir koncentrációját.

fumarát ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő ↔ Emtricitabin (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti ↑ Tenofovir alkalmazása esetén nem igazolták.

↑ Ledipaszvir	Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva,
↔ Szofoszbuvir	a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori
↔ GS-331007	ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).

Ritonavirral felerősített Az interakciót nem A Harvoni és a tipranavir (ritonavirral felerősített) tipranavir vizsgálták. egyidejű alkalmazása várhatóan csökkenti a

Várt:	ledipaszvir koncentrációját, ami a Harvoni csökkent
↓ Ledipaszvir	terápiás hatásához vezet. Egyidejű alkalmazásuk
↓ Szofoszbuvir	nem javasolt.

↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

HIV ANTIVIRÁLIS SZEREK: INTEGRÁZ GÁTLÓK

Raltegravir Raltegravir A Harvoni, illetve a raltegravir adagjának (400 mg napi kétszer)/ ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) módosítása nem szükséges. ledipaszvir (90 mg napi ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) d egyszer) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipaszvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98)

Raltegravir	Raltegravir
(400 mg napi kétszer)/	↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75)
szofoszbuvir (400 mg napi	↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91)

d egyszer) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Szofoszbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08)

Elvitegravir/ kobicisztát/	Az interakciót nem	Elvitegravir/ kobicisztát/ emtricitabin/ tenofovir-
emtricitabin/ tenofovir-	vizsgálták.	dizoproxil-fumaráttal együtt adva a Harvoni
dizoproxil-fumarát	Várt:	várhatóan növeli a tenofovir koncentrációját.

(150 mg/150 mg/200 mg/ ↔ Emtricitabin 300 mg napi egyszer)/ ↑ Tenofovir A tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát a ledipaszvir (90 mg napi Harvoni és egy farmakokinetikai hatásnövelő c egyszer) / szofoszbuvir Megfigyelt: (például ritonavir vagy kobicisztát) melletti c (400 mg napi egyszer) Elvitegravir alkalmazása esetén nem igazolták. ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) Amennyiben nem áll rendelkezésre más alternatíva, ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) a kombinációt óvatosan, a veseműködés gyakori ellenőrzése mellett kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). Kobicisztát ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipaszvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Szofoszbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22: 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Dolutegravir Az interakciót nem Az adag módosítása nem szükséges. vizsgálták. Várt: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipaszvir ↔ Szofoszbuvir ↔ GS-331007

GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK

Közönséges orbáncfű Az interakciót nem A Harvoni és a közönséges orbáncfű egyidejű vizsgálták. alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Várt: ↓ Ledipaszvir ↓ Szofoszbuvir ↔ GS-331007 (P-gp-indukció)

HMG Co-A REDUKTÁZ INHIBITOROK

g Rozuvasztatin ↑ Rozuvasztatin A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a rozuvasztatin koncentrációját

(Az OATP és BCRP	(az AUC többszörösére emelkedik), ami myopathia
gyógyszer-transzporterek	fokozott kockázatával jár, a rhabdomyolysist is
gátlása)	beleértve. A Harvoni és a rozuvasztatin egyidejű

alkalmazása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). g Pravasztatin ↑ Pravasztatin A Harvoni és a pravasztatin egyidejű alkalmazása jelentősen növelheti a pravasztatin koncentrációját, ami myopathia fokozott kockázatával jár. Ezen betegek esetében klinikai és biokémiai ellenőrzés ajánlott, és az adag módosítására lehet szükség (lásd 4.4 pont). Egyéb sztatinok Várt: Az egyéb HMG-CoA reduktáz inhibitorokkal nem ↑ Sztatinok zárhatók ki az interakciók. Harvoni-val történő együttes alkalmazás esetén megfontolandó a sztatinok adagjának csökkentése, valamint a szükséges a sztatin okozta mellékhatások gondos ellenőrzése (lásd 4.4 pont).

NARKOTIKUS HATÁSÚ ANALGETIKUMOK

Metadon Az interakciót nem A Harvoni, illetve a metadon adagjának módosítása vizsgálták. nem szükséges. Várt: ↔ Ledipaszvir

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

Metadon	R-metadon
(Metadon fenntartó kezelés	↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16)
[30-130 mg/nap])/	↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21)
szofoszbuvir (400 mg napi	↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14)

d egyszer) S-metadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22)

IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK

g Ciklosporin Az interakciót nem A Harvoni, illetve a ciklosporin adagjának

vizsgálták.	módosítása nem szükséges az egyidejű adagolás
Várt:	megkezdésekor. Ezt követően indokolt lehet a
↑ Ledipaszvir	szoros monitorozás és a ciklosporin dózisának
↔ Ciklosporin	esetleges módosítása.

Ciklosporin	Ciklosporin
(600 mg egyszeri adag)/	↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18)
szofoszbuvir (400 mg	↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14)

h egyszeri adag) Szofoszbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Takrolimusz Az interakciót nem A Harvoni, illetve a takrolimusz adagjának

vizsgálták.	módosítása nem szükséges az egyidejű adagolás
Várt:	megkezdésekor. Ezt követően indokolt lehet a
↔ Ledipaszvir	szoros monitorozás és a takrolimusz dózisának

Takrolimusz Takrolimusz esetleges módosítása. (5 mg-os egyszeri adag)/ ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) szofoszbuvir (400 mg-os ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) h egyszeri adag) Szofoszbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13)

Gyógyszerek terápiás A gyógyszerszintekre A Harvoni-val történő együttes alkalmazásra

terület szerint gyakorolt hatások vonatkozó ajánlás

Az AUC-, Cmax- és

a,b

Cmin-értékek átlagos

aránya (90%-os

konfidenciaintervallum)

ORALIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norgesztimát / Norelgesztromin Nem szükséges az oralis fogamzásgátlók adagjának etinilösztradiol ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) módosítása. (norgesztimát 0,180 mg/ ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) 0,215 mg/ 0,25 mg/ ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) etinilösztradiol 0,025 mg)/ ledipaszvir (90 mg napi Norgesztrel d egyszer) ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Etinilösztradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22)

Norgesztimát /	Norelgesztromin
etinilösztradiol	↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22)
(norgesztimát 0,180 mg/	↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21)
0,215 mg/ 0,25 mg/	↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28)

etinilösztradiol 0,025 mg)/ szofoszbuvir (400 mg napi Norgesztrel d egyszer) ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Etinilösztradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23) a Az önmagukban vagy kombinációban alkalmazott vizsgálati gyógyszerek mellett egyidejűleg alkalmazott gyógyszer farmakokinetikai paramétereinek átlagos aránya (90%-os CI). Nincs hatás = 1,00. b Az összes interakciós vizsgálatot egészséges önkéntesekkel végezték. c Harvoni formájában alkalmazva. d A farmakokinetikai kölcsönhatás hiányának határértékei 70-143%. e Ezek azonos gyógyszercsoportba tartozó gyógyszerek, amelyeknél hasonló interakciókra lehet számítani. f Az atazanavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát vagy darunavir/ritonavir + emtricitabin/tenofovirdizoproxil-fumarát és a Harvoni váltakozó (12 órás különbséggel) alkalmazása hasonló eredményeket adott. g Ezt a vizsgálatot két másik, közvetlenül ható antivirális szer jelenlétében végezték. h Biológiai egyenértékűség/egyenértékűség határa 80-125%.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korban lévő nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében Amennyiben a Harvoni-t ribavirinnel kombinációban alkalmazzák, rendkívül ügyelni kell a terhesség megelőzésére a nőbetegeknél, illetve a férfibetegek nőpartnereinél. A ribavirinnek kitett összes állatfaj esetében jelentős teratogén és/vagy embriocid hatást igazoltak. Fogamzóképes korban lévő nőknek vagy férfi partnereiknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a kezelés ideje alatt, illetve a kezelés végét követően, a ribavirin alkalmazási előírásában javasolt időtartamig. További információért lásd a ribavirin alkalmazási előírását. Terhesség A ledipaszvir, a szofoszbuvir vagy a Harvoni terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre adatok, illetve korlátozott mennyiségű adat (kevesebb, mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre.

Állatkísérletek nem igazoltak direkt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Ledipaszvir vagy szofoszbuvir esetében patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg a magzati fejlődésre gyakorolt jelentős hatásokat. Ugyanakkor patkányoknál nem lehetett teljes mértékben megbecsülni a szofoszbuvir esetében az ajánlott klinikai adag melletti humán expozícióhoz viszonyított expozíciós tűréshatárt (lásd 5.3 pont). A Harvoni alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a ledipaszvir vagy a szofoszbuvir és metabolitjaik kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakokinetikai adatok a ledipaszvir és a szofoszvubir metabolitjainak anyatejbe való kiválasztódását mutatták (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Ezért a Harvoni alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység A Harvoni termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazoltak a ledipaszvirre és a szofoszbuvirre vonatkozó káros hatást a termékenység tekintetében. Amennyiben a ribavirint Harvoni-val együtt alkalmazzák, a ribavirin terhesség és szoptatás alatti alkalmazására vonatkozó ellenjavallatok vonatkoznak a betegre (lásd még a ribavirin alkalmazási előírását).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Harvoni (önmagában vagy ribavirinnel kombinációban alkalmazva) nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor a betegek figyelmét fel kell arra hívni, hogy a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél gyakrabban fordult elő fáradtság, mint a placebóval kezelteknél.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A felnőttekre vonatkozó biztonságossági profil összefoglalása A Harvoni biztonságossági értékelése főleg összesített, nem kontrollos, III. fázisú klinikai vizsgálatokon alapult 1952 betegnél, akik 8, 12 vagy 24 hétig kaptak Harvoni-t (köztük 872 olyan beteg, akik Harvoni-t ribavirinnel kombinálva kaptak). Azon betegek hányada, akik mellékhatás miatt véglegesen megszakították a kezelést, a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegek között sorrendben 0%, < 1%, illetve 1%, míg a 8, 12, illetve 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelében részesülő betegek között sorrendben < 1%, 0%, illetve 2% volt. Klinikai vizsgálatokban a fáradtság és a fejfájás gyakoribb volt a ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval kezelt betegeknél, mint a placebóval kezelteknél. A ledipaszvir/szofoszbuvir és ribavirin együttes vizsgálatakor a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs terápiára jelentkezett leggyakoribb gyógyszermellékhatások megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának, anélkül, hogy a várt gyógyszermellékhatások gyakorisága vagy súlyossága növekedett volna.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alkalmazott Harvoni-kezelés során az alábbi gyógyszermellékhatásokat észlelték (7. táblázat). A mellékhatások az alábbiakban kerültek felsorolásra szervrendszerek és gyakoriság szerint. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10 000).

7. táblázat: A Harvoni-terápia során jelentkező mellékhatások

Gyakoriság Mellékhatás

Idegrendszeri betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Fejfájás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Gyakori Bőrkiütés Nem ismert Angiooedema Általános tünetek: Nagyon gyakori Fáradtság Dekompenzált cirrhosisban szenvedő és/vagy májtranszplantációra váró vagy májtranszplantáción átesett felnőttek A 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelés biztonságossági profilját két nyílt elrendezésű vizsgálatban (SOLAR-1 és SOLAR-2) értékelték dekompenzált májbetegségben és/vagy májtranszplantáción átesett felnőtteknél. Nem tapasztaltak új mellékhatást a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő, dekompenzált cirrhosisban és/vagy májtranszplantáción átesett betegeknél. Bár ebben a vizsgálatban nagyobb gyakorisággal fordult elő mellékhatás, beleértve a súlyos mellékhatásokat is, mint a dekompenzált betegek és/vagy májtranszplantáción átesett betegek kizárásával végzett más vizsgálatokban, a megfigyelt mellékhatások az előrehaladott májbetegség és/vagy májtranszplantáció várható klinikai következményei voltak, vagy megfeleltek a ribavirin ismert biztonságossági profiljának (lásd a vizsgálat részleteit az 5.1 pontban). A ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelésben részesülő betegek 39%-ánál figyelték meg a hemoglobin szintjének 10 g/dl alá és 13%-ánál 8,5 g/dl alá történő csökkenését. A ribavirin-kezelést a betegek 15%-ánál abbahagyták. A májátültetésen átesett betegek 7%-ánál módosították az immunszuppresszív szereket. Vesekárosodásban szenvedő betegek A ledipaszvir/szofoszbuvirt 12 héten át adagolták 18, 1-es genotípusú CHC-vel fertőzött és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegnek egy nyílt vizsgálatban (0154-es számú vizsgálat). Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások aránya nem emelkedett meg egyértelműen a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél vártakhoz képest. A Harvoni biztonságosságát egy 12 hetes, nem kontrollos, 95, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő alannyal végzett vizsgálatban (4063-as számú vizsgálat) értékelték. Ebben az elrendezésben a szofoszbuvir GS-331007 metabolitjának expozíciója 20-szorosra emelkedett, meghaladva azokat a szinteket, ahol a preklinikai vizsgálatokban mellékhatásokat tapasztaltak. Ebben a korlátozott klinikai biztonságossági adatkészletben a mellékhatások és a halálesetek aránya nem emelkedett meg egyértelműen az ESRD-ben szenvedő betegeknél vártakhoz képest. Gyermekek és serdülők A Harvoni biztonságosságát és hatásosságát 3 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy olyan, II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatból (a 1116-os számú vizsgálatból) származó adatokra alapozzák, amelybe 226 olyan beteget választottak be, akik 12 vagy 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést vagy 24 héten át ribavirinnel együtt alkalmazott

ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést kaptak. Az észlelt mellékhatások megfeleltek a ledipaszvir/szofoszbuvir felnőttek részvételével végzett klinikai vizsgálataiban tapasztaltaknak (lásd

1. táblázat).

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Szívritmuszavarok Súlyos bradikardia és szívblokk eseteit figyelték meg, amikor a Harvoni-t amiodaronnal és/vagy más, a pulzusszámot csökkentő gyógyszerrel kapta a beteg (lásd 4.4 és 4.5 pont). Bőrbetegségek Gyakoriság nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem becsülhető meg): Stevens–Johnson-szindróma. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A legnagyobb dokumentált adag a ledipaszvir esetében naponta kétszer 120 mg volt 10 napon keresztül, a szofoszbuvir esetében pedig 1200 mg-os egyszeri adag. Ezekben az egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokban nem figyeltek meg kellemetlen hatást ezeknél a dózisszinteknél, míg a mellékhatások hasonló gyakorisággal és súlyossággal fordultak elő, mint a placebóval kezelt csoportokban. A nagyobb adagok hatásai nem ismeretesek. A Harvoni túladagolásának nincsen specifikus ellenszere. Ha túladagolás történik, akkor a betegnél monitorozni kell a toxicitásra utaló jeleket. A Harvoni túladagolásának kezelése általános, tüneti intézkedésekből áll, beleértve az élettani paraméterek monitorozását és a beteg klinikai állapotának megfigyelését. Hemodialízis valószínűleg nem eredményezi a ledipaszvir jelentős mértékű eltávolítását, mert az nagymértékben kötődik plazmafehérjékhez. Hemodialízissel a szofoszbuvir elsődleges keringő metabolitja, a GS-331007 hatékonyan eltávolítható, az extrakciós arányszám 53%.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Közvetlenül vírusra ható szerek, ATC kód: J05AP51 Hatásmechanizmus A ledipaszvir egy HCV inhibitor, ami az RNS-replikációban és a HCV virion összeépülésében egyaránt nélkülözhetetlen HCV NS5A protein ellen irányul. A ledipaszvir általi NS5A gátlás biokémiai igazolása jelenleg nem lehetséges, ugyanis az NS5A-nak nincsen enzimatikus funkciója. Az in vitro rezisztenciaszelekciós és keresztrezisztencia vizsgálatok azt mutatják, hogy a ledipaszvir hatásmechanizmusának támadáspontja az NS5A. A szofoszbuvir a vírus replikációjához elengedhetetlen HCV NS5B RNS-függő RNS-polimerázának pángenotípusos inhibitora. A szofoszbuvir egy nukleotid prodrug, amely intracelluláris metabolizmuson megy keresztül. Ennek során farmakológiailag aktív uridin-analóg-trifoszfát (GS-461203) képződik, amelyet az NS5B-polimeráza képes a HCV RNS-be beépíteni, és ezután

láncterminátorként viselkedik. A GS-461203 (a szofoszbuvir aktív metabolitja) nem gátolja a humán DNS- és RNS-polimerázokat sem, és a mitokondriális RNS-polimerázokat sem. Antivirális hatás A klinikai izolátumokból származó, NS5A és NS5B szekvenciákat kódoló teljes hosszúságú vagy kiméra replikonok ellen a ledipaszvir és szofoszbuvir EC50-értékei a 8. táblázatban szerepelnek. A 40%-os humán szérum jelenléte nem volt hatással a szofoszbuvir anti-HCV aktivitására, viszont 12-szeres csökkenést okozott a ledipaszvir anti-HCV aktivitásában az 1a genotípusú HCV replikonokkal szemben.

8. táblázat: A ledipaszvir és szofoszbuvir kiméra replikonok elleni hatása

Replikonok Ledipaszvir aktivitása (EC50, nM) Szofoszbuvir aktivitása (EC50, nM)

genotípusa Stabil replikonok NS5A tranziens Stabil replikonok NS5B tranziens

replikonok replikonok

Medián Medián

a a

(tartomány) (tartomány)

1a genotípus 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128) 1b genotípus 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170) 2a genotípus 21-249 - 50 29 (14-81) b b

2b genotípus	16-530	-	15	-
3a genotípus	168	-	50	81 (24-181)
4a genotípus	0,39	-	40	-
4d genotípus	0,60	-	-	-

b b 5a genotípus 0,15 - 15 b b 6a genotípus 1,1 - 14 b 6e genotípus 264 - - a Betegizolátumokból származó, NS5A-t vagy NS5B-t hordozó tranziens replikonok. b A 2b, 5a, 6a és 6e genotípusokból származó NS5A géneket hordozó kiméra replikonokat a ledipaszvir vizsgálatához használták, míg a 2b, 5a vagy 6a genotípusokból származó NS5B géneket hordozó kiméra replikonokat a szofoszbuvir vizsgálatához használták. Rezisztencia Sejtkultúrában A ledipaszvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában az 1a és 1b genotípusokra. A ledipaszvirral szembeni csökkent érzékenység mind az 1a, mind az 1b genotípus esetében az NS5B primer Y93H szubsztitúciójával függött össze. Ezenkívül az 1a genotípusú replikonokban Q30E szubsztitúció alakult ki. Az NS5A rezisztenciával társuló variánsok (resistance-associated variants, RAV-ok) szubsztitúció irányított mutagenezise azt mutatta, hogy a ledipaszvir érzékenységben > 100 és ≤ 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében a Q30H/R, L31I/M/V, P32L és Y93T, az 1b genotípus esetében pedig a P58D és Y93S; a > 1000-szeres változást okozó szubsztitúciók az 1a genotípus esetében az M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S, az 1b genotípus esetében pedig az A92K és Y93H. A szofoszbuvirral szemben csökkent érzékenységű HCV replikonokat szelektáltak sejtkultúrában, többféle genotípusra, köztük az 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a és 6a genotípusokra. A szofoszbuvirral szembeni csökkent érzékenység mindegyik vizsgált replikon genotípus esetében az NS5B primer S282T szubsztitúciójával függött össze. Az S282T szubsztitúció irányított mutagenezise a 8 genotípusból származó replikonok esetében a szofoszbuvirral szembeni érzékenység 2-18-szoros csökkenését eredményezte, és 89-99%-kal csökkentette a vírusreplikációs kapacitást a megfelelő vad típushoz viszonyítva. Klinikai vizsgálatokban – felnőttek – 1-es genotípus A III. fázisú vizsgálatok során ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesült betegek adatait tartalmazó összevont elemzésben (ION-3, ION-1 és ION-2) 37 beteg (29 1a genotípusú és 8 1b genotípusú) volt alkalmas rezisztenciaelemzésre virológiai válasz hiánya vagy a vizsgálati készítmény alkalmazásának idő előtti felfüggesztése, valamint 1000 NE/ml-t meghaladó

HCV RNS-érték miatt. A kiindulás utáni NS5A-ra és NS5B-re vonatkozó mélyszekvenálási adatok (a módszer küszöbértéke 1% volt) az NS5A esetében 37-ből 37, az NS5B esetében pedig 37-ből 36 betegnél voltak elérhetők. NS5A rezisztenciával társuló variánsokat figyeltek meg 37-ből 29 (29-ből 22 1a genotípusú és 8-ból 7 1b genotípusú), olyan betegtől származó kiindulás utáni izolátumokban, akik nem értek el tartós virológiai választ (sustained virologic response, SVR). A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1a genotípusú vírussal fertőzött 29 beteg közül 22 (76%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV a K24, M28, Q30, L31, S38 és Y93 pozíciókban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 29-ből a többi 7 betegnél nem észleltek NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variánsok a Q30R, Y93H és L31M voltak. A rezisztenciavizsgálatra alkalmas, 1b genotípusú vírussal fertőzött 8 beteg közül 7 (88%) betegnél állt fenn egy vagy több NS5A RAV az L31 és Y93 pozícióban a válasz hiányának megállapításakor, míg a 8-ból 1 betegnél nem voltak NS5A RAV-ok a válasz hiányának megállapításakor. A leggyakoribb variáns a Y93H volt. A válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-ot nem hordozó 8 beteg közül 7 beteg kapott 8 hetes (n = 3 ledipaszvir/szofoszbuvir; n = 4 ledipaszvir/szofoszbuvir +ribavirin) kezelést, 1 beteg pedig 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt. Fenotípus-elemzésekben a válasz hiányának megállapításakor NS5A RAV-okat hordozó betegektől származó, a vizsgálat megkezdése utáni izolátumok a 20-szorostól legalább 243-szorosig (a legmagasabb vizsgált adag) csökkent érzékenységet mutattak a ledipaszvirral szemben. A Y93H szubsztitúció irányított mutagenezise az 1a és az 1b genotípusban egyaránt, a Q30R és L31M szubsztitúció pedig az 1a genotípusban eredményezte a ledipaszvirral szembeni érzékenység nagyfokú csökkenését (544-szeres és 1677-szeres közötti változás az EC50-ben). Transzplantáció után lévő kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél vagy transzplantáció előtt álló vagy transzplantált dekompenzált májbetegségben szenvedőknél (SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálat) relapszus esetén egy vagy több NS5A RAV-ot detektáltak az alábbiak közül: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D és Y93H/C 12/14 1a genotípusban és L31M, Y93H/N 6/6 1b genotípusban. E237G NS5B szubsztitúció volt jelen 3 betegnél (1 esetben 1b genotípus és 2 alanynál 1a genotípus) III. fázisú vizsgálatokban (ION-3, ION-1 és ION-2) és 3 1a genotípusú résztvevőnél a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatban a relapszus idején. Az E237G szubsztitúció esetén a szofoszbuvir-érzékenység 1,3-szeres csökkenést mutatott 1a genotípus esetén replikon-vizsgálatban. E szubsztitúció klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. A III. fázisú vizsgálatokban a virológiai választ nem mutató betegektől származó izolátumok egyikében sem mutatták ki az NS5B-ben a szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúciót. Ugyanakkor egy II. fázisú vizsgálatban (LONESTAR) egy betegnél a ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 8 hetes kezelés után a válasz hiányának megállapításakor kimutattak az L31M, Y93H és Q30L típusú NS5A szubsztitúciókkal kombinált NS5B S282T szubsztitúciót. Ezt a beteget azután újabb kezelésben részesítették a ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációval 24 héten át, és a kezelést követően sikerült SVR-t elérni. A SIRIUS vizsgálatban (lásd a „Klinikai hatásosság és biztonságosság” részt az alábbiakban) 5, 1-es genotípusú vírussal fertőzött betegnél alakult ki relapszus a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után. Az 5-ből 5 beteg esetében észleltek NS5A RAV-okat a relapszus során (az 1a genotípus esetében: Q30R/H + L31M/V [n = 1] és Q30R [n = 1]; az 1b genotípus esetében: Y93H [n = 3]). Klinikai vizsgálatokban – felnőttek – 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus NS5A RAV-ok: 2-es genotípusú vírussal fertőzött betegeknél nem tapasztaltak relapszust a klinikai vizsgálatban, ezért a válasz hiányának megállapítása időpontjában az NS5A RAV-ok tekintetében nem áll rendelkezésre adat. A 3-as genotípusú vírussal fertőzött és a virológiai válasz hiányát mutató betegeknél NS5A RAV-ok kialakulását (ideértve a kiinduláskor jelen lévő RAV-ok dúsulását is) jellemzően nem észlelték a válasz hiányának megállapítása időpontjában (n = 17).

A 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú vírussal történt fertőzés tekintetében csak kis számú beteget értékeltek (összesen 5, választ nem mutató beteg). Y93C típusú NS5A szubsztitúció 1 beteg HCV-jében történt (4-es genotípus), míg a kiinduláskor észlelt NS5A RAV-okat a válasz hiányának megállapítása időpontjában minden betegnél észlelték. A SOLAR-2 vizsgálatban egy 4d genotípusú résztvevőnél alakult ki E237G NS5B szubsztitúció a relapszus idején. E szubsztitúció klinikai jelentősége jelenleg nem ismert. NS5B RAV-ok: S282T típusú NS5B szubsztitúció a 3-as genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 17 beteg közül 1-nél, a 4-es genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 3 beteg közül 1-nél, az 5-ös genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 1 beteg közül 1-nél, és a 6-os genotípusú vírussal fertőzött, választ nem mutató 1 beteg közül 1-nél jelentkezett. A kiindulási rezisztenciával társuló HCV variánsok hatása a kezelés kimenetelére Felnőttek – 1-es genotípus Elemzéseket végeztek az eleve fennálló kiindulási NS5A RAV-ok és a kezelés kimenetele közötti kapcsolat feltárására. A III. fázisú vizsgálatok összesített elemzésében a betegek 16%-ánál álltak fenn a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-ok, amelyeket az altípustól függetlenül populációs vagy mélyszekvenálással azonosítottak. A III. fázisú vizsgálatokban relapszust tapasztaló betegek esetében a kiindulási NS5A RAV-ok felülreprezentáltak voltak (lásd „Klinikai hatásosság és biztonságosság”). A (ribavirin nélküli) ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval végzett, 12 hetes kezelés után, a kezelésben korábban már részesült (ION-2 vizsgálat 1. kar) 4 olyan beteg közül, akiknél a ledipaszvir-érzékenységben ≤ 100-szoros változását okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, mind a 4 beteg SVR-t ért el. Ugyanezen a kezelési karon a > 100-szoros változást okozó kiindulási NS5A RAV-okkal rendelkező betegeknél 13 beteg közül 4-nél (31%), míg a semmilyen kiindulási RAV-val nem rendelkező vagy ≤ 100-szoros változást okozó RAV-okkal rendelkező 95 beteg közül 3-nál (3%) alakult ki relapszus. A 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után, a kezelésben korábban már részesült, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül (SIRIUS, n = 77) mind a 8 olyan beteg, akinél a ledipaszvir-érzékenységben > 100-szoros változást okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, SVR12-t ért el. A kompenzált májbetegségben szenvedő, májtranszplantáción átesett betegekkel végzett, 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után (SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálat) azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor NS5A RAV-ok voltak jelen (n = 23) egyiknél sem alakult ki relapszus. A dekompenzált májbetegségben szenvedő betegekkel (májtranszplantáció státuszától függetlenül) végzett, 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után 16 olyan beteg közül, akiknél a ledipaszvir-érzékenységben > 100-szoros rezisztenciát okozó kiindulási NS5A RAV-ok voltak jelen, 4 betegnél alakult ki relapszus (25%), ugyanakkor a semmilyen kiindulási NS5A RAV-val nem rendelkező vagy a ledipaszvir-érzékenységben ≤ 100-szoros változást okozó RAV-okkal rendelkező 120 beteg közül 7-nél alakult ki relapszus (6%). A > 100-szoros változást okozó, és a betegeknél megfigyelt NS5A RAV-ok csoportja a következő szubsztitúciók voltak az 1a genotípusban (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C), illetve az 1b genotípusban (Y93H). A mélyszekvenálással észlelt kiindulási NS5A RAV-ok aránya a nagyon alacsonytól (a teszt határértéke = 1%) a magasig változott (a plazmapopuláció nagy része). A III. fázisú vizsgálatok során egyetlen betegnél sem mutatták ki a kiindulási NS5B-szekvenciában a szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúciót populációs vagy mélyszekvenálással. Az NS5B nukleozid inhibitorokkal szembeni rezisztenciával társuló kiindulási variánsokkal rendelkező mind a 24 betegnél (n = 20 betegnél L159F+C316N; n = 1 betegnél L159F; és n = 3 betegnél N142T) sikerült SVR-t elérni.

Felnőttek – 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus A vizsgálatok korlátozott esetszáma miatt a kiindulási NS5A RAV-ok kezelés kimenetelére kifejtett hatását 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös vagy 6-os genotípusú CHC-vel fertőzött betegek esetében nem értékelték teljes körűen. A kiindulási NS5A RAV-ok jelenléte, illetve hiánya szerint nem észleltek jelentős különbségeket az eredményekben. Gyermekek és serdülők A kezelés előtti NS5A és/vagy NS5B RAV-ok jelenléte nem befolyásolta a kezelési kimenetelt, mivel az összes olyan beteg, akinél kezelés előtti RAV-ok voltak jelen, elérte az SVR12-t és SVR24-et. Egy nyolcéves betegnél, aki 1a genotípusú HCV-vel fertőződött meg, és aki nem érte el az SVR12-t, nem volt NS5A vagy NS5B nukleozid inhibitor RAV jelen a kiinduláskor; a relapszus idején kialakuló NS5A RAV Y93H volt jelen. Keresztrezisztencia A ledipaszvir teljes mértékben aktív volt az NS5B-ben kialakult, szofoszbuvir-rezisztenciával társuló S282T szubsztitúcióval szemben, míg az NS5A-ban bekövetkezett, ledipaszvir-rezisztenciával társuló összes szubsztitúció teljes mértékben érzékeny volt szofoszbuvirra. A szofoszbuvir és a ledipaszvir egyaránt teljes mértékben aktív volt a más hatásmechanizmussal rendelkező, közvetlen hatású vírusellenes szerekkel, úgymint az NS5B nem nukleozid típusú inhibitoraival és NS3 proteáz inhibitorokkal szembeni rezisztenciát eredményező szubsztitúciókkal szemben is. A ledipaszvirrel szembeni rezisztenciát okozó NS5A szubsztitúciók csökkenthetik más NS5A inhibitorok antivirális aktivitását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A ledipaszvir [LDV]/szofoszbuvir [SOF] hatásosságát három nyílt elrendezésű, III. fázisú vizsgálat során értékelték, amelyekből összesen 1950, 1-es genotípusú hepatitis C vírus által okozott CHC-ben szenvedő betegről állnak rendelkezésre adatok. A három III. fázisú vizsgálat közé egy nem cirrhoticus, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat (ION-3); egy cirrhoticus és nem cirrhoticus, korábban nem kezelt betegekkel végzett vizsgálat (ION-1); valamint egy olyan cirrhoticus és cirrhosisban nem szenvedő betegekkel végzett vizsgálat (ION-2) tartozott, akiknél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú terápia, a HCV proteáz inhibitort tartalmazó terápiákat is beleértve. Ezekben a vizsgálatokban a betegeknek kompenzált májbetegségük volt. Mind a három III. fázisú vizsgálat során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát értékelték. A kezelés időtartama mindegyik vizsgálat esetében állandó volt. A klinikai vizsgálatok során a szérum HCV RNS-szintjét a High Pure Systemhez való COBAS TaqMan HCV módszerrel (2.0-ás változat) mérték. A vizsgálat alsó méréshatára (lower limit of quantification, LLOQ) 25 NE/ml volt. A HCV gyógyulási arány meghatározásához alkalmazott elsődleges végpont az SVR volt, amely a meghatározás szerint az LLOQ alatti HCV RNS-szintet jelentett a kezelés befejezése után 12 héttel vizsgálva. Korábban kezelésben nem részesült felnőttek, cirrhosis nélkül – ION-3 (0108-as vizsgálat) – 1-es genotípus Az ION-3 során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 8 hetes kezelést, valamint a ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett 12 hetes kezelést értékelték korábban kezelésben nem részesült, 1-es genotípusú vírus által okozott CHC-fertőzésben szenvedő, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetében. A betegeket 1:1:1 arányban randomizálták a három kezelési csoport egyikébe, és a HCV genotípusa (1a, illetve 1b) alapján rétegezték.

9. táblázat: Az ION-3 vizsgálat kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF ÖSSZESEN

8 hét 8 hét 12 hét

(n = 215) (n = 216) (n = 216) (n = 647)

Kor (év): medián (tartomány)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Nem: Férfi	60% (130)	54% (117)	59% (128)	58% (375)
Rassz: Fekete bőrű/ afrikai	21% (45)	17% (36)	19% (42)	19% (123)

amerikai Fehér bőrű 76% (164) 81% (176) 77% (167) 78% (507) a 1a genotípus 80% (171) 80% (172) 80% (172) 80% (515) IL28CC genotípus 26% (56) 28% (60) 26% (56) 27% (172) b FibroTest próbával meghatározott Metavir-pontszám

F0-F1	33% (72)	38% (81)	33% (72)	35% (225)
F2	30% (65)	28% (61)	30% (65)	30% (191)
F3-F4	36% (77)	33% (71)	37% (79)	35% (227)
Nem értelmezhető	< 1% (1)	1% (3)	0% (0)	< 1% (4)

a A 8 hetes LDV/SOF kezelési karon egy betegnél nem igazoltak 1-es genotípus altípust. b A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

10. táblázat: Válaszarányok az ION-3 vizsgálatban

LDV/SOF	LDV/SOF+RBV	LDV/SOF
8 hét	8 hét	12 hét
(n = 215)	(n = 216)	(n = 216)

SVR 94% (202/215) 93% (201/216) 96% (208/216) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél Virológiai válasz hiánya a 0/215 0/216 0/216 kezelés során a Relapszus 5% (11/215) 4% (9/214) 1% (3/216) b Egyéb < 1% (2/215) 3% (6/216) 2% (5/216) Genotípus 1a genotípus 93% (159/171) 92% (159/172) 96% (165/172) 1b genotípus 98% (42/43) 95% (42/44) 98% (43/44) a A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. b Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). A ribavirin nélkül alkalmazott 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés nem volt kevésbé előnyös, mint a ribavirinnel együtt alkalmazott 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés (kezelési különbség: 0,9%; 95%-os konfidencia-intervallum -3,9%–5,7%), illetve a 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés (kezelési különbség: -2,3%; 97,5%-os konfidenciaintervallum: -7,2– 3,6%). A 6 millió NE/ml alatti kiindulási HCV RNS értékkel rendelkező betegek között az SVR 97% (119/123) volt 8 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés és 96% (126/131) 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés esetén.

11. táblázat: Relapszus-arányok az ION-3 vizsgálatban a virológiai válasz hiányát mutató

betegcsoportban, a kiindulási jellemzők szerint lebontva*

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF

8 hét 8 hét 12 hét

(n = 213) (n = 210) (n = 211)

Nem Férfi 8% (10/129) 7% (8/114) 2% (3/127) Nő 1% (1/84) 1% (1/96) 0% (0/84) IL28 genotípus CC 4% (2/56) 0% (0/57) 0% (0/54) Nem CC 6% (9/157) 6% (9/153) 2% (3/157) a Kiindulási HCV RNS HCV RNS < 6 millió NE/ml 2% (2/121) 2% (3/136) 2% (2/128) HCV RNS ≥ 6 millió NE/ml 10% (9/92) 8% (6/74) 1% (1/83)

• Kizárták azokat a betegeket, akik a követés során lemorzsolódtak vagy visszavonták a beleegyezésüket.

a A HCV RNS értékeket a Roche TaqMan próbával határozták meg; az egyes betegek HCV RNS értéke vizitről vizitre változhat. Korábban kezelésben nem részesült felnőttek cirrhosissal vagy anélkül – ION-1 (0102-es vizsgálat) – 1-es genotípus Az ION-1 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést értékelték 865, korábban kezelésben nem részesült, 1-es genotípusú hepatitis C vírus által okozott CHC-ben szenvedő betegek, köztük cirrhosisos betegek esetében (1:1:1:1 arányban randomizált). A randomizáció során rétegzést végeztek a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, valamint a HCV genotípusa (1a, illetve 1b) alapján.

12. táblázat: Az ION-1 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ ÖSSZESE

12 hét RBV 12 hét 24 hét RBV 24 hét N

(n = 214) (n = 217) (n = 217) (n = 217)

(n = 865)

Kor (év): medián (tartomány)	52 (18-75)	52 (18-78)	53 (22-80)	53 (24-77)	52 (18-80)
Nem: Férfi	59% (127)	59% (128)	64% (139)	55% (119)	59% (513)
Rassz: Fekete bőrű/ afrikai	11% (24)	12% (26)	15% (32)	12% (26)	12% (108)

amerikai Fehér bőrű 87% (187) 87% (188) 82% (177) 84% (183) 85% (735) a 1a genotípus 68% (145) 68% (148) 67% (146) 66% (143) 67% (582) IL28CC genotípus 26% (55) 35% (76) 24% (52) 34% (73) 30% (256) b FibroTest próbával meghatározott Metavir-pontszám

F0-F1	27% (57)	26% (56)	29% (62)	30% (66)	28% (241)
F2	26% (56)	25% (55)	22% (47)	28% (60)	25% (218)
F3-F4	47% (100)	48% (104)	49% (107)	42% (91)	46% (402)
Nem értelmezhető	< 1% (1)	1% (2)	< 1% (1)	0% (0)	< 1% (4)

a A 12 hetes LDV/SOF kezelési karon két, a 12 hetes LDV/SOF + RBV kezelési karon egy, a 24 hetes LDV/SOF kezelési karon két, és a 24 hetes LDV/SOF+RBV kezelési karon két beteg esetében nem igazoltak 1-es genotípus altípust. b A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

13. táblázat: Válaszarányok az ION-1 vizsgálatban

LDV/SOF	LDV/SOF+RBV	LDV/SOF	LDV/SOF+RBV
12 hét	12 hét	24 hét	24 hét
(n = 214)	(n = 217)	(n = 217)	(n = 217)

SVR 99% (210/213) 97% (211/217) 98% (213/217) 99% (215/217) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél a Virológiai válasz hiánya a 0/213 0/217 < 1% (1/217) 0/216 kezelés során b Relapszus < 1% (1/212) 0/217 < 1% (1/215) 0/216 c Egyéb < 1% (2/213) 3% (6/217) < 1% (2/217) < 1% (2/217) SVR-arányok a kiválasztott alcsoportokban Genotípus 1a genotípus 98% (142/145) 97% (143/148) 99% (144/146) 99% (141/143) 1b genotípus 100% (67/67) 99% (67/68) 97% (67/69) 100% (72/72) d Cirrhosis Nem 99% (176/177) 97% (177/183) 98% (181/184) 99% (178/180) Igen 94% (32/34) 100% (33/33) 97% (32/33) 100% (36/36) a Egy beteget kizártak a 12 hetes LDV/SOF kezelési karról, és egy másik beteget a 24 hetes LDV/SOF+RBV karról, mivel mindkét beteg 4-es genotípusú vírus által okozott CHC-fertőzésben szenvedett. b A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. c Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). d A hiányzó cirrhosis-státuszú betegeket ebből az alcsoportelemzésből kizárták. Korábban már kezelt felnőttek cirrhosissal vagy anélkül – ION-2 (0109-es vizsgálat) – 1-es genotípus Az ION-2 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, melynek során a ribavirinnel együtt vagy anélkül alkalmazott 12 vagy 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést értékelték (1:1:1:1 arányban randomizált), cirrhoticus vagy nem cirrhoticus, 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegek esetében, akiknél sikertelen volt a korábbi, interferon alapú terápia, a HCV proteáz inhibitort tartalmazó terápiákat is beleértve. A randomizáció során rétegzést végeztek a cirrhosis jelenléte, illetve hiánya, a HCV genotípusa (1a, illetve 1b), valamint a korábbi HCV-terápiára adott válasz (relapszus/áttörés, illetve nincs válasz) alapján.

14. táblázat: Az ION-2 vizsgálat demográfiai és kiindulási jellemzői

A betegek jellemzői LDV/SOF LDV/SOF+ LDV/SOF LDV/SOF+ ÖSSZESEN

12 hét RBV 24 hét RBV

(n = 109) 12 hét (n = 109) 24 hét (n = 440)

(n = 111) (n = 111)

Kor (év): medián 56 (24-67) 57 (27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75) (tartomány) Nem: Férfi 68% (74) 64% (71) 68% (74) 61% (68) 65% (287) Rassz: Fekete bőrű/ afrikai 22% (24) 14% (16) 16% (17) 18% (20) 18% (77) amerikai Fehér bőrű 77% (84) 85% (94) 83% (91) 80% (89) 81% (358) 1a genotípus 79% (86) 79% (88) 78% (85) 79% (88) 79% (347) Korábbi HCV-kezelés a PEG-IFN+RBV 39% (43) 42% (47) 53% (58) 53% (59) 47% (207) a HCV proteáz inhibitor + 61% (66) 58% (64) 46% (50) 46% (51) 53% (231) PEG-IFN+RBV IL28CC genotípus 9% (10) 10% (11) 14% (16) 16% (18) 13% (55) b FibroTest próbával meghatározott Metavir-pontszám

F0-F1	14% (15)	10% (11)	12% (13)	16% (18)	13% (57)
F2	28% (31)	26% (29)	28% (31)	30% (33)	28% (124)
F3-F4	58% (63)	64% (71)	58% (63)	54% (60)	58% (257)
Nem értelmezhető	0% (0)	0% (0)	2% (2)	0% (0)	< 1% (2)

a A 24 hetes LDV/SOF kezelési karon egy betegnél, és a 24 hetes LDV/SOF+RBV kezelési karon egy betegnél sikertelen volt a korábbi nem pegilált interferon alapú terápia. b A FibroTest nem hiányzó eredményeit a következők szerint ültetik át Metavir-pontszámokra: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

15. táblázat: Válaszarányok az ION-2 vizsgálatban

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 hét 12 hét 24 hét 24 hét

(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

SVR 94% (102/109) 96% (107/111) 99% (108/109) 99% (110/111) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél Virológiai válasz hiánya 0/109 0/111 0/109 < 1% (1/111) a kezelés során a Relapszus 6% (7/108) 4% (4/111) 0/109 0/110 b Egyéb 0/109 0/111 < 1% (1/109) 0/111 SVR-arányok a kiválasztott alcsoportokban Genotípus 1a genotípus 95% (82/86) 95% (84/88) 99% (84/85) 99% (87/88) 1b genotípus 87% (20/23) 100% (23/23) 100% (24/24) 100% (23/23) Cirrhosis c c Nem 95% (83/87) 100% (88/88) 99% (85/86) 99% (88/89) d Igen 86% (19/22) 82% (18/22) 100% (22/22) 100% (22/22) Korábbi HCV-kezelés PEG-IFN+RBV 93% (40/43) 96% (45/47) 100% (58/58) 98% (58/59) HCV proteáz inhibitor + 94% (62/66) 97% (62/64) 98% (49/50) 100% (51/51) PEG-IFN+RBV a A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. b Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). c A hiányzó cirrhosis-státuszú betegeket kizárták ebből az alcsoportelemzésből. d Metavir-pontszám=4 vagy Ishak-pontszám ≥ 5 a májbiopszia alapján, vagy a FibroTest pontszáma > 0,75 és (APRI) > 2. A 16. táblázat mutatja be 12 hetes (ribavirinnel vagy anélkül végzett) kezelés relapszus-arányait a kiválasztott alcsoportokban (lásd az előző „A kiindulási rezisztenciával társuló HCV variánsok hatása a kezelés kimenetelére” című pontot is). A cirrhosisban nem szenvedő betegeknél csak kiindulási NS5A RAV-ok jelenléte és ribavirin nélküli ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés esetében fordult elő

relapszus. Cirrhoticus betegeknél mindkét terápia mellett, és kiindulási NS5A RAV-ok hiányában és jelenlétében is előfordult relapszus.

16. táblázat: Relapszus-arányok a kiválasztott alcsoportokban az ION-2 vizsgálatban

LDV/SOF LDV/SOF+RBV LDV/SOF LDV/SOF+RBV

12 hét 12 hét 24 hét 24 hét

(n = 109) (n = 111) (n = 109) (n = 111)

Reszponderek száma a kezelés 108 111 109 110 végén Cirrhosis a b b Nem 5% (4/86) 0% (0/88) 0% (0/86) 0% (0/88) Igen 14% (3/22) 18% (4/22) 0% (0/22) 0% (0/22) c Kiindulási NS5A rezisztenciával társuló szubsztitúciók jelenléte d f Nem 3% (3/91) 2% (2/94) 0% (0/96) 0% (0/95) e Igen 24% (4/17) 12% (2/17) 0% (0/13) 0% (0/14) a Ez a 4, nem cirrhoticus, relapszust mutató beteg mind kiindulási NS5A rezisztenciához társuló polimorfizmusokkal rendelkezett. b A hiányzó cirrhosis-státuszú betegeket kizárták ebből az alcsoportelemzésből. c Az elemzésbe (melyet mélyszekvenálással végeztek) bevontak NS5A rezisztenciához társuló polimorfizmusokat, amelyek > 2,5-szeres változást idéztek elő az EC50 értékben (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T és Y93C/F/H/N/S az 1a genotípusú, és L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K, valamint Y93C/H/N/S az 1b genotípusú HCV-fertőzés esetében). d Ebből a 3 betegből 3-nak volt cirrhosisa. e Ebből a 4 betegből egynek sem volt cirrhosisa. f Egy betegnél, akinél a kezelés végére az LLOQ alatti vírusterhelést sikerült elérni, hiányzott a kiindulási NS5A-ra vonatkozó adat, ezért a beteget kizárták az elemzésből. Korábban már kezelt, cirrhosisban szenvedő felnőttek – SIRIUS – 1-es genotípus A SIRIUS vizsgálatban olyan, kompenzált cirrhosisban szenvedő betegek vettek részt, akiknél a pegilált interferon (PEG-IFN) + ribavirin-kezelés először sikertelen volt, majd sikertelenül alkalmaztak egy (PEG-IFN) + ribavirin + NS3/4A proteáz inhibitort tartalmazó terápiát is. A cirrhosist biopszia, Fibroscan (> 12,5 kPa) vagy FibroTest > 0,75 és a > 2 GOT (ASAT) : vérlemezke-arányindex (APRI) alapján azonosították. A (kettős vak, placebokontrollos) vizsgálat a 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir (ribavirin placebós) kezelés hatását értékelte a 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezeléssel szemben. A betegek az utóbbi kezelési karon az első 12 hétben placebót kaptak (a ledipaszvir/szofoszbuvir és a ribavirin esetében), amelyet egy aktív vak terápia követett a második 12 hétben. A betegeket a HCV genotípusa (1a, illetve 1b), illetve a kezelés eredménye (elérték-e a HCV RNS-szint < LLOQ állapotot) alapján rétegezték. A két kezelési csoport demográfiai és kiindulási jellemzői kiegyenlítettek voltak. Az életkor mediánja 56 év (23–77 között); a betegek 74%-a férfi; 97%-a fehér volt; 63%-uknak volt 1a genotípusú HCV-fertőzése; 94%-uknak voltak nem CC IL28B alléljai (CT vagy TT). A bevont 155 beteg közül egy hagyta abba a kezelést, mialatt placebót kapott. A megmaradt 154 beteg közül összesen 149 ért el az SVR12-t mindkét kezelési csoportban; 96% (74/77) a 12 hetes, ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-csoport betegei közül és 97% (75/77) a 24 hetes, ledipaszvir/szofoszbuvir-csoport betegei közül. Mind az 5 beteg esetében, akik nem értek el SVR12-t, relapszus történt a kezelés végi reakció után (lásd a fenti „Rezisztencia” – „Klinikai vizsgálatokban” részt). Korábban már kezelt felnőttek, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN sikertelen volt A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát két klinikai vizsgálat támasztotta alá olyan betegeknél, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN-kezelés sikertelen volt. Az 1118 számú vizsgálatban 44 olyan, 1-es genotípusú fertőzésben szenvedő, köztük 12, cirrhosisban szenvedő beteg, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN vagy szofoszbuvir + ribavirin-kezelés korábban sikertelen volt, 12 héten át részesültek ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésében. E betegeknél az SVR 100% (44/44) volt. Az ION-4 vizsgálatba HCV/HIV-1 vírussal egyidejűleg

fertőzött, 1-es genotípussal rendelkező 13, köztük 1, cirrhosisban szenvedő olyan beteget vontak be, akiknél a szofoszbuvir + ribavirin-kezelés sikertelen volt. E betegeknél az SVR 100% (13/13) volt a 12 héten át történő ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés után. Egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ION-4 Az ION-4 vizsgálat egy nyílt elrendezésű, 1-es vagy 4-es genotípusú vírus által okozott CHC-ben szenvedő, és egyidejűleg HIV-1-gyel fertőzött, HCV-kezelésben nem részesült, és korábban már kezelt beteg, 12 hetes, ribavirin nélküli ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelés biztonságosságának és hatásosságának kiértékelésére végzett vizsgálat volt. A korábban már kezelt betegeknél korábban sikertelen volt a PEG-IFN + ribavirin ± valamely HCV proteázgátló inhibitorral vagy a szofoszbuvir + ribavirin ± PEG-IFN segítségével végzett kezelés. A betegek stabil, HIV-1 elleni antiretrovirális kezelésben részesültek, amely efavirenzzel, rilpivirinnel vagy raltegravirral együtt alkalmazott emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarátból állt. Az életkor mediánja 52 év (26–72 között); a betegek 82%-a férfi; 61%-a fehér; 34%-a fekete volt; 75%-uknak volt 1a genotípusú HCV-fertőzése; 2%-uknak volt 4-es genotípusú fertőzése; 76%-uknak voltak nem CC IL28B alléljai (CT vagy TT); és 20%-uk szenvedett kompenzált cirrhosisban. A betegek 55%-a kapott már korábban kezelést.

17. táblázat: Válaszarányok az ION-4 vizsgálatban.

LDV/SOF

12 hét

(n = 335)

a SVR 96% (321/335) Kimenetel SVR-t nem mutató betegeknél Virológiai válasz hiánya a kezelés során < 1% (2/335) b Relapszus 3% (10/333) c Egyéb < 1% (2/335) SVR-arányok a kiválasztott alcsoportokban Cirrhosisban szenvedő betegek 94% (63/67) Cirrhosisban szenvedő korábban kezelt 98% (46/47) betegek a 8, vizsgálatba bevont, 4-es genotípusú HCV-fertőzéssel rendelkező beteg közül mind a 8 SVR12-t ért el. b A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. c Az egyébbe tartoznak azok a betegek, akiknél nem sikerült SVR-t elérni, de nem teljesítették a virológiai válasz hiánya kritériumait (pl. a követés során lemorzsolódtak). Egyidejű HCV/HIV-fertőzésben szenvedő felnőttek – ERADICATE Az ERADICATE egy nyílt elrendezésű, 1-es genotípusú vírus által okozott CHC-ben szenvedő és egyidejűleg HIV-vírussal fertőzött 50 beteg 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésének kiértékelésére végzett vizsgálat volt. A betegek közül senki sem részesült korábban HCV elleni terápiában és nem volt cirrhosisuk, a betegek 26%-a (13/50) nem részesült korábban HIV elleni antiretrovirális kezelésben, és a betegek 74%-a (37/50) kapott egyidejűleg HIV elleni antiretrovirális kezelést. Az időközi elemzés időpontjában 40 beteg érte el a kezelés utáni 12. hetet, és az SVR12 98% (39/40) volt. Májtranszplantációra váró és májtranszplantáción átesett betegek – SOLAR-1 és SOLAR-2 A SOLAR-1 és SOLAR-2 két, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálat volt, melynek során a 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelést értékelték olyan 1-es vagy 4-es genotípusú vírus által okozott HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél, akik májtranszplantáción estek át és/vagy akiknek dekompenzált májbetegségük van. A két vizsgálat elrendezése azonos volt. A betegeket a májtranszplantációs státusz és a májkárosodás súlyossága alapján hét csoport egyikébe sorolták be (lásd 18. táblázat). A > 12 CPT-pontszámú betegeket kizárták. Az egyes csoportokban a betegeket 1:1 arányban véletlenszerűen sorolták be a 12 vagy 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinált kezelésre.

A kezelési csoportok demográfiai és kiindulási jellemzői hasonlóak voltak. A 670 kezelt beteg medián életkora 59 év volt (tartomány: 21–81 év); a résztvevők 77%-a férfi volt, 91% fehér bőrű volt; az 2 2 átlagos testtömegindex 28 kg/m volt (tartomány: 18–49 kg/m ); 94% 1-es genotípusú, 6% 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedett; a betegek 78%-ánál a korábbi HCV-kezelés sikertelen volt. A dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegek közül (transzplantációs státusztól függetlenül) 64% és 36% volt a CPT B és C stádium aránya a szűréskor, sorrendben, 24% esetén volt a kiindulási MELD (Model for End Stage Liver Disease) pontszám nagyobb mint 15.

18. táblázat: Kombinált válaszarányok (SVR12) a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatban

LDV/SOF+RBV LDV/SOF+RBV

12 hét 24 hét

a,b a,b

(n = 307) (n = 307)

SVR SVR

Transzplantáció előtt CPT B 87% (45/52) 92% (46/50) CPT C 88% (35/40) 83% (38/46) Transzplantáció után Metavir-pontszám 95% (94/99) 99% (99/100) F0-F3 c CPT A 98% (55/56) 96% (51/53) c CPT B 89% (41/46) 96% (43/45) c CPT C 57% (4/7) 78% (7/9) FCH 100% (7/7) 100% (4/4) a A transzplantáción a kezelés utáni 12. hét előtt áteső tizenkét beteget, akiknél a transzplantáció előtti utolsó mérés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt, kizártak. b Két beteg, akiknek nem volt dekompenzált cirrhosisuk, és nem részesültek májtranszplantációban, kizárásra kerültek, mert egyik kezelési csoport bevonási kritériumainak sem feleltek meg. c CPT = Child–Pugh–Turcotte. FCH = Fibrotizáló cholestaticus hepatitis. CPT A = CPT pontszám 5-6 (kompenzált), CPT B = CPT pontszám 7-9 (dekompenzált), CPT C = CPT pontszám 10-12 (dekompenzált). Negyven, 4-es genotípusú CHC fertőzésben szenvedő beteg került bevonásra a SOLAR-1 és SOLAR-2 vizsgálatba, és az SVR 12 aránya 12 vagy 24 hét kezelés után rendre 92% (11/12) és 100% (10/10) volt transzplantáció után nem dekompenzált cirrhosis esetén, és 60% (6/10) és 75% (6/8) volt dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegeknél (májtranszplantáció előtt és után). Az SVR12-t el nem érő 7 betegnél 3 esetben relapszus jött létre, minden betegnél dekompenzált cirrhosis volt jelen, és 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezelést kaptak. A MELD- és CPT-pontszám kiindulási állapothoz viszonyított 12 hetes kezelés után mért változásait minden olyan, dekompenzált cirrhosisban szenvedő betegnél értékelték (transzplantáció előtt és után), akik SVR12-t értek el, és akiknél adatok álltak rendelkezésre az SVR12 májfunkcióra gyakorolt hatásának értékelésére (n = 123). A MELD-pontszám változásai: A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinációs kezeléssel SVR12-t elérő betegeknél rendre 57%-ban (70/123), illetve 19%-ban (23/123) javult vagy nem változott a 12 hetes kezelés után mért MELD-pontszám a kiindulási értékhez képest. A vizsgálat megkezdésekor legalább 15-ös MELD-pontszámmal rendelkező 32 beteg közül 59% esetén (19/32) a MELD-pontszám 15 alá csökkent 12 hét kezelés után. A MELD-pontszámokban megfigyelt javulás elsősorban az összbilirubinszint javulásának volt köszönhető. A CPT-pontszám és -stádium változásai: A 12 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir + ribavirin kombinált kezeléssel SVR12-t elérő betegeknél rendre 60% (74/123) és 34% (42/123) esetén javult vagy nem változott a 12 hetes kezelés után mért CPT-pontszám a kiindulási értékhez képest. A kiinduláskor CPT C stádiumú cirrhosisban szenvedő 32 beteg közül 53% esetén (17/32) alakult ki CPT B cirrhosis a 12 hetes kezelés után; a kiinduláskor CPT C cirrhosisban szenvedő 88 beteg közül 25% esetén (22/88) alakult ki CPT A cirrhosis a 12 hetes kezelés után. A CPT-pontszámokban megfigyelt javulás elsősorban az összbilirubin- és albuminszintek javulásának köszönhető.

Klinikai hatásosság és biztonságosság a 2-es, 3-as, 4-es, 5-ös és 6-os genotípus esetén (lásd még 4.4 pont) A ledipaszvir/szofoszbuvir nem 1-es genotípusú fertőzések kezelésére történő alkalmazását kis esetszámú, II. fázisú vizsgálatokban értékelték, melyek összefoglalása az alábbiakban látható. A klinikai vizsgálatokba olyan cirrhoticus vagy cirrhosisban nem szenvedő betegeket vontak be, akiket korábban nem kezeltek, vagy akiknél korábban sikertelen volt a PEG-IFN + ribavirin +/valamilyen HCV proteáz inhibitor terápia. A 2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú fertőzés esetében a terápia ribavirin nélkül adott ledipaszvirból/szofoszbuvirből állt, amelyet 12 héten át alkalmazták (19. táblázat). A 3-as genotípusú fertőzés esetében a ledipaszvirt/szofoszbuvirt ribavirinnel vagy anélkül, szintén 12 héten át alkalmazták (20. táblázat).

19. táblázat: Válaszarányok (SVR12) 12 héten át alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir mellett,

2-es, 4-es, 5-ös és 6-os genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő betegeknél

a b

Vizsgálat GT n TE SVR12 Relapszus

Összesen Cirrhosis

1468. számú (LEPTON) 2 26 19% (5/26) 96% (25/26) 100% (2/2) 0% (0/25) vizsgálat

1119. számú vizsgálat	4	44	50% (22/44)	93% (41/44)	100% (10/10)	7% (3/44)
1119. számú vizsgálat	5	41	49% (20/41)	93% (38/41)	89% (8/9)	5% (2/40)
0122. számú (ELECTRON-2)	6	25	0% (0/25)	96% (24/25)	100% (2/2)	4% (1/25)

vizsgálat a TE: a korábban már kezelt betegek száma. b A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt.

20. táblázat: Válaszarányok (SVR12) a 3-as genotípusú fertőzésben szenvedő betegeknél

(ELECTRON-2)

LDV/SOF+RBV LDV/SOF

12 hét 12 hét

a a

SVR Relapszus SVR Relapszus

Korábban nem kezelt 100% (26/26) 0% (0/26) 64% (16/25) 33% (8/24) Cirrhosisban nem 100% (20/20) 0% (0/21) 71% (15/21) 25% (5/20) szenvedő betegek Cirrhosisban szenvedő 100% (6/6) 0% (0/5) 25% (1/4) 75% (3/4) betegek Korábban már kezelt 82% (41/50) 16% (8/49) NS NS Cirrhosisban nem 89% (25/28) 7% (2/27) NS NS szenvedő betegek Cirrhosisban szenvedő 73% (16/22) 27% (6/22) NS NS betegek NS: nem vizsgálták. a A relapszus nevezőjét azoknak a betegeknek a száma képezi, akiknél a kezelés alatti utolsó értékelés során a HCV RNS-szint < LLOQ volt. Vesekárosodásban szenvedő betegek A 0154-es számú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban a lediszpavirral/szofoszbuvirral végzett 12 hetes kezelés biztonságosságát és hatásosságát értékelték 18 olyan, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött betegnél, akinél súlyos vesekárosodás állt fenn, de aki nem szorult dialízisre. A kiinduláskor két betegnél állt fenn cirrhosis, és az átlagos eGFR 24,9 ml/perc (9,0–39,6) volt. A 18 betegből 18-an értek el SVR12-t. A 4063-as számú vizsgálat egy nyílt, háromkarú klinikai vizsgálat volt, amely 8, 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvirral végzett kezelést értékelt összesen 95, 1-es genotípusú (72%), 2-es genotípusú (22%), 4-es genotípusú (2%), 5-ös genotípusú (1%) vagy 6-os genotípusú (2%) CHC-

fertőzött és hemodalízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő betegnél: 45, még nem kezelt, 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött, nem cirrhosisos beteg kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt 8 héten át; 31, terápiában már részesült 1-es genotípusú HCV-vel fertőzött beteg, valamint még nem kezelt és terápiában már részesült 2-es, 5-ös, és 6-os genotípusú fertőzéses, nem cirrhosisos beteg kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt 12 héten át, illetve 19, 1-es, 2-es és 4-es genotípusú HCV-vel fertőzött kompenzált cirrhosisos beteg kapott ledipaszvir/szofoszbuvirt 24 héten át. Az összesen 95 beteg közül a vizsgálat kezdetekor a betegek 20%-ának volt cirrhosisa, 22%-uk részesült már kezelésben, 21%-uk részesült vesetranszplantációban, 92%-uk részesült aktuálisan hemodialízis-kezelésben, 8%-uk pedig peritoneális dialízisben; a dialízis átlagos időtartama 11,5 év volt (0,2-43,0 év közötti tartomány). Az SVR-arány a 8, 12 és 24 hetes ledipaszvir/szofoszbuvir kezelési csoportokra rendre 93% (42/45), 100% (31/31) és 79% (15/19) volt. Azon hét beteg közül, akik nem érték el az SVR12-t, egyik sem mutatta a virológiai válasz hiányát vagy relapszust. Gyermekek és serdülők A ledipaszvir/szofoszbuvir hatásosságát HCV-fertőzött, 3 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél egy II. fázisú, nyílt elrendezésű klinikai vizsgálatban értékelték, amelybe 226 beteget választottak be: 221 beteg 1-es genotípusú, 2 beteg 3-as genotípusú és 3 beteg 4-es genotípusú CHCben szenvedett (1116-os számú vizsgálat) (a gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információkat illetően lásd a 4.2 pontot). 12 és < 18 év közötti életkorú betegek: A ledipaszvirt/szofoszbuvirt 100, 12 és < 18 év közötti életkorú olyan betegnél értékelték, akik 1-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. Összesen 80 beteg (n = 80) még nem részesült korábban kezelésben, míg 20 beteg (n = 20) előzőleg már kapott kezelést. Minden beteg 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést. A kezelésben még nem részesült és a korábban már kezelt betegek demográfia és kiindulási jellemzők szempontjából kiegyensúlyozottak voltak. A medián életkor 15 év volt (tartomány: 12–17); a betegek 63%-a volt nő; 91% volt fehér bőrű, 7% fekete bőrű és 2% ázsiai; 13% volt hispán/latino; az átlagos testtömeg 61,3 kg volt (tartomány: 33,0–126,0 kg); 55%-nál a HCV RNS kiindulási szintje elérte vagy meghaladta a 800 000 NE/ml értéket; 81%-nál állt fenn 1a genotípusú HCV-fertőzés; és 1, korábban nem kezelt betegnél volt jelen ismert cirrhosis. A betegek többsége (84%) vertikális úton fertőződött meg. Az SVR12-arány összességében 98% volt (98% [78/80] a korábban nem kezelt betegeknél, illetve 100% [20/20] a korábban már kezelt betegeknél). A 100 betegből összesen 2-en (2%) nem értek el SVR12-t (a követésből történő kiesés miatt) – korábban egyikőjük sem kapott kezelést. A virológiai válasz egyetlen betegnél sem maradt el. 6 és < 12 év közötti életkorú betegek: A ledipaszvirt/szofoszbuvirt 92, 6 és < 12 év közötti életkorú olyan betegnél értékelték, akik 1-es, 3-as vagy 4-es genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. Összesen 72 beteg (78%) még nem részesült korábban kezelésben, míg 20 beteg (22%) előzőleg már kapott kezelést. Nyolcvankilenc beteget (87 beteg 1-es genotípusú HCV-fertőzéssel és 2 beteg 4-es genotípusú HCV-fertőzéssel) kezeltek ledipaszvir/szofoszbuvirral 12 hétig, 1, korábban már kezelt, 1-es genotípusú HCV-fertőzésben és cirrhosisban szenvedő beteget kezeltek ledipaszvir/szofoszbuvirral 24 hétig, és két, korábban már kezelt, 3-as genotípusú HCV-fertőzésben szenvedő beteget kezeltek ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvirral 24 hétig. A medián életkor 9 év volt (tartomány: 6–11); a betegek 59%-a volt férfi; 79% volt fehér bőrű, 8% fekete bőrű és 5% ázsiai; 10% volt hispán/latino; az átlagos testtömeg 32,8 kg volt (tartomány: 17,5–76,4 kg); 59%-nál a HCV RNS kiindulási szintje elérte vagy meghaladta a 800 000 NE/ml értéket; 84%-nál állt fenn 1a genotípusú HCV-fertőzés; 2 betegnél (1 korábban nem kezelt, 1 korábban kezelt) volt jelen ismert cirrhosis. A betegek többsége (97%) vertikális úton fertőződött meg. Az összesített SVR-arány 99% volt; (99% [88/89] a 12 hétig ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesülő, 100% [1/1] a 24 hétig ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesülő és 100% [2/2] a 24 hétig ribavirinnel együtt alkalmazott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelésben részesülő betegeknél). Az

egy, korábban nem kezelt beteg, aki 1-es genotípusú HCV-fertőzésben és cirrhosisban szenvedett, és 12 hétig Harvoni-kezelést kapott, nem érte el az SVR12-t, és relapszált. 3 és < 6 év közötti életkorú betegek: A ledipaszvirt/szofoszbuvirt 34, 3 és < 6 év közötti életkorú olyan betegnél értékelték, akik 1-es (n = 33) vagy 4-es (n = 1) genotípusú HCV-fertőzésben szenvedtek. Egyik beteg sem részesült korábban kezelésben, és minden beteg 12 héten át kapott ledipaszvir/szofoszbuvir-kezelést. A medián életkor 5 év volt (tartomány: 3–5); a betegek 71%-a volt nő; 79% volt fehér bőrű, 3% fekete bőrű és 6% ázsiai; 18% volt hispán/latino; az átlagos testtömeg 19,2 kg volt (tartomány: 10,7–33,6 kg); 56%nál a HCV RNS kiindulási szintje elérte vagy meghaladta a 800 000 NE/ml értéket; 82%-nál állt fenn 1a genotípusú HCV-fertőzés; egyik betegnél sem volt jelen ismert cirrhosis. Az összes beteg (100%) vertikális úton fertőződött meg. Az SVR-arány összességében 97% volt; (97% [32/33] az 1-es genotípusú HCV-ben szenvedő betegeknél, illetve 100% [1/1] a 4-es genotípusú HCV-ben szenvedő betegeknél). Egy beteg, aki öt nap után idő előtt abbahagyta a vizsgálati kezelést a készítmény rendellenes íze miatt, nem érte el az SVR-t.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ledipaszvir/szofoszbuvir HCV-fertőzött betegeknél történt oralis alkalmazását követően a ledipaszvir medián plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4,0 órával mérték. A szofoszbuvir gyorsan felszívódott, medián plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után ~ 1 órával mérték. A GS-331007 medián plazma-csúcskoncentrációját az adag alkalmazása után 4 órával mérték. HCV-fertőzött betegeknél végzett populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a dinamikus egyensúlyi állapotú AUC0-24-értékek mértani átlaga a ledipaszvir (n = 2113) esetében 7290, a szofoszbuvir (n = 1542) esetében 1320, míg a GS-331007 (n = 2113) esetében 12 000 ng×óra/ml volt. A dinamikus egyensúlyi állapotú Cmax a ledipaszvir esetében 323, a szofoszbuvir esetében 618, míg a GS-331007 esetében 707 ng/ml volt. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC0-24- és Cmax-értékei egészséges felnőtt vizsgálati alanyok, valamint a HCV-fertőzött betegek esetében hasonlóak voltak. HCV-fertőzött betegeknél a ledipaszvir AUC0-24-értéke 24%-kal, Cmax-értéke pedig 32%-kal volt alacsonyabb, mint egészséges felnőtt vizsgálati alanyoknál (n = 191). A ledipaszvir AUC-értéke a 3-100 mg-os dózistartományban a dózissal arányos. A szofoszbuvir és a GS-331007 AUC-értékei a 200-400 mg-os dózistartományban a dózissal közel arányosak. Ételek hatása Az éhgyomri állapothoz képest a ledipaszvir/szofoszbuvir egyszeri adagjának közepes zsírtartalmú, vagy magas zsírtartalmú étellel való bevétele körülbelül kétszeresére emelte a szofoszbuvir AUC0-inf-értékeit, de nem befolyásolta jelentősen a szofoszbuvir Cmax-értékeit. A GS-331007- és ledipaszvir-expozíció egyik ételtípus mellett sem változott. A Harvoni étkezésektől függetlenül alkalmazható. Eloszlás A ledipaszvir több mint 99,8%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. Egészséges alanyoknál a 14 14 [ C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,51 és 0,66 között mozgott. A szofoszbuvir körülbelül 61-65%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez, és a kötődés az 1-20 µg/ml-es koncentrációtartományban független a gyógyszer koncentrációjától. A GS-331007 14 fehérjekötődése minimális volt a humán plazmában. Egészséges alanyoknál a [ C]-szofoszbuvir 14 egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazásakor a [ C]-hez köthető radioaktivitás vér-plazma aránya 0,7-nek adódott.

Biotranszformáció In vitro a ledipaszvir humán CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 és CYP3A4 általi metabolizmusa nem volt kimutatható. Ismeretlen mechanizmussal zajló lassú oxidatív metabolizmus 14 jeleit figyelték meg. A [ C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazásakor a szisztémás expozíciót szinte kizárólag (> 98%) a kiindulási gyógyszervegyület tette ki. A székletben a változatlan formában lévő ledipaszvir a fő entitás. A szofoszbuvir nagymértékben metabolizálódik a májban, amelynek eredményeként a farmakológiailag aktív nukleozid analóg trifoszfát GS-461203 képződik. Az aktív metabolitot nem figyelték meg. A metabolikus aktivációs útvonal a molekula karboxil-észter csoportját érintő, a humán katepszin A vagy karboxilészteráz 1 által katalizált szakaszos hidrolízisből, valamint a hisztidin triád nukleotid-kötő protein 1 által katalizált foszforamidát hasításból, majd a pirimidin nukleutid-bioszintézisének útvonalán történő foszforilációból áll. A defoszforiláció eredményeképpen a nukleozid metabolit GS-331007 képződik, amely hatékonyan már nem refoszforilálható, és in vitro körülmények között hiányzik az anti-HCV aktivitása. A ledipaszvir/szofoszbuvir esetében a GS-331007 teszi ki a szisztémás expozíció mintegy 85%-át. Elimináció 14 14 A [ C]-ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os oralis adagjának alkalmazását követően a [ C]-radioaktivitás átlagos teljes visszanyerése a székletben és a vizeletben 87%-os volt, a radioaktív dózis nagy részét (86%-át) a székletből lehetett visszanyerni. A székletbe változatlan formában kiválasztódott ledipaszvir a beadott dózis körülbelül 70%-át, az M19 oxidatív metabolit pedig a dózis 2,2%-át tette ki. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az elimináció fő útja a változatlan formában lévő ledipaszvir epén keresztül történő kiválasztódása, míg a vesén keresztüli kiválasztódás kisebb jelentőségű anyagcsereút (körülbelül 1%). Egészséges önkénteseknél a ledipaszvir/szofoszbuvir éhgyomri alkalmazását követően a ledipaszvir terminális felezési idejének mediánja 47 óra volt. 14 A [ C]-szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os oralis adagjának alkalmazását követően az adag átlagos teljes visszanyerése nagyobb volt 92%-nál, amelyből körülbelül 80% a vizeletben, 14% a székletben, míg 2,5% a kilélegzett levegőben volt megtalálható. A szofoszbuvir vizeletből visszanyert adagjának döntő többsége a GS-331007 (78%) metabolit, míg 3,5%-a volt a szofoszbuvir. Ezek az adatok azt jelzik, hogy a vesén keresztül történő kiválasztás a GS-331007 fő eliminációs útvonala, és a vegyület nagy része aktív szekréció útján választódik ki. A ledipaszvir/szofoszbuvir alkalmazását követően a szofoszbuvir terminális felezési idejének mediánja 0,5 óra, míg a GS-331007-é 27 óra. Sem a ledipaszvir, sem a szofoszbuvir nem szubsztrátja a májba való felvételért felelős organikus kation transzporter (OCT) 1-nek, organikus anion-transzporter polipeptid transzportereknek (OATP1B1 vagy OATP1B3). A GS-331007 nem szubsztrátja a vesetranszportereknek, beleértve az organikus anion transzporter (OAT) 1-t, OAT3-t és az OCT2-t. A ledipaszvir/szofoszbuvir más gyógyszerekre gyakorolt potenciális hatása in vitro A klinikailag elért koncentrációk mellett a ledipaszvir nem inhibitora a hepaticus transzportereknek, beleértve az OATP 1B1 vagy 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 transzportereket, a multidrug és toxin extrúziós transzporter (MATE) 1-t, a multidrug rezisztencia protein (MRP) 2-t vagy az MRP 4-et. A szofoszbuvir és a GS-331007 nem inhibitorai a P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 gyógyszertranszportereknek és a GS-331007 nem inhibitora az OAT1-nek, OCT2-nek és a MATE1-nek. A szofoszbuvir és GS-331007 nem inhibitorai vagy induktorai a CYP-nek vagy az uridin-difoszfát-glükuronozil-transzferáz (UGT) 1A1 enzimeknek.

Farmakokinetika különleges betegcsoportok esetében Rassz és nem A ledipaszvir, a szofoszbuvir vagy a GS-331007 esetében nem mutattak ki klinikailag releváns farmakokinetikai különbséget a rassz tekintetében. A szofoszbuvir és a GS-331007 tekintetében nem figyeltek meg klinikailag releváns farmakokinetikai különbségeket a nemek között. Nőknél a ledipaszvir AUC-értéke 77%-kal, Cmax-értéke pedig 58%-kal volt magasabb, mint a férfiaknál, ugyanakkor a nem és a ledipaszvir-expozíció közötti összefüggést nem tekintették klinikailag relevánsnak. Idősek A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy az elemzett (18-80 éves) életkortartományban az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a ledipaszvir-, szofoszbuvir- vagy a GS-331007-expozícióra. A ledipaszvir/szofoszbuvir kombinációval végzett klinikai vizsgálatokba 235 olyan beteget vontak be (az összes beteg 8,6%-a), akik 65 évesek vagy idősebbek voltak. Vesekárosodás A 21. táblázat összefoglalja a különböző fokú vesekárosodás (RI) azon hatásait, amelyeket a Harvoni komponenseinek expozícióira gyakorol, összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel, ahogy az a szövegben az alábbiakban leírva szerepel.

21. táblázat: A különböző fokú vesekárosodás hatása a szofoszbuvir, a GS-331007 és a

ledipaszvir expozíciókra (AUC), összehasonlítva normál vesefunkciójú betegekkel

HCV-negatív alanyok HCV-fertőzött alanyok

Enyhe RI Közepesen Súlyos RI Hemodialízist igénylő Súlyos RI Hemodialí (eGFR ≥ 50 súlyos RI (eGFR ESRD (eGFR zist és < 80 ml/ (eGFR ≥ 30 < 30 ml/ Adagolás Adagolás < 30 ml/ igénylő perc/ és < 50 ml/ perc/ 1 órával a 1 órával a perc/ ESRD 2 2 2 1,73 m ) perc/ 1,73 m ) hemodialíz hemodialíz 1,73 m ) 2 1,73 m ) is előtt is után Szofoszbuvi ~2-szeres↑ 1,9- 1,6-szeres↑ 2,1-szeres↑ 2,7-szeres↑ 1,3-szeres↑ 1,6-szeres↑ r szeres↑ GS-331007 ≥ 10- ≥ 20- ~6- 23- 1,6-szeres↑ 1,9-szeres↑ 5,5-szeres↑ szeres↑ szoros↑ szoros ↑ szoros ↑ Ledipaszvir - 1,6-

• - ↔ - -

szeres↑ ↔ nem jelez klinikailag jelentős változást a ledipaszvir expozíciójában. A ledipaszvir farmakokinetikáját súlyos (a Cockroft-Gault-képlet alapján eGFR < 30 ml/perc, CrCl medián [tartomány] 22 [17-29] ml/perc) vesekárosodásban szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazását követően. 2 A szofoszbuvir farmakokinetikáját enyhe (eGFR ≥ 50 és < 80 ml/perc/1,73 m ), közepes fokú (eGFR 2 2 ≥ 30 és < 50 ml/perc/1,73 m ), súlyos (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m ) vesekárosodásban, illetve hemodialízisre szoruló, végstádiumú vesebetegségben szenvedő, HCV-negatív felnőtt betegeknél vizsgálták a szofoszbuvir egyszeri, 400 mg-os adagjának alkalmazását követően, normális 2 vesefunkciójú (eGFR > 80 ml/perc/1,73 m ) betegekhez viszonyítva. A GS-331007 hatékonyan eltávolítható hemodialízissel, az extrakciós együttható körülbelül 53%. A szofoszbuvir 400 mg-os egyszeri adagjának alkalmazását követően 4 órás hemodialízissel az alkalmazott adag körülbelül 18%-át távolították el. Azoknál a HCV-fertőzött, súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtt betegeknél, akiket 12 héten át lediszpavirral/szofoszbuvirral kezeltek (n = 18), a lediszpavir, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikája megfelelt annak, amit a súlyos vesekárosodásban szenvedő, de HCV-negatív betegeknél megfigyeltek.

A ledipaszvir, a szofoszbuvir és a GS-331007 farmakokinetikáját vizsgálták HCV-fertőzött, hemodialízisre szoruló, ESRD-ben szenvedő és 8, 12 és 24 héten át ledipaszvir/szofoszbuvirkezelésben részesülő felnőtt betegeknél (n = 94), és összehasonlították vesekárosodásban nem szenvedő betegek bevonásával végzett II.-III. fázisú ledipaszvir/szofoszbuvir klinikai vizsgálatokban tapasztaltakkal. Májkárosodás A ledipaszvir farmakokinetikáját súlyos májkárosodásban (CPT C stádium) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél vizsgálták a ledipaszvir egyszeri, 90 mg-os adagjának alkalmazását követően. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a plazma ledipaszvir-expozíciója (AUCinf) hasonló volt a normális májfunkciójú kontroll betegekéhez. A HCV-fertőzött felnőtt betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (ideértve a dekompenzált cirrhosist is) nincsen klinikailag releváns hatása a ledipaszvir-expozícióra. A szofoszbuvir farmakokinetikáját 400 mg szofoszbuvir 7 napig tartó adagolását követően vizsgálták közepesen súlyos mértékű és súlyos májkárosodásban (CPT B és C stádium) szenvedő, HCV-fertőzött felnőtt betegeknél. A normális májfunkciójú betegekhez képest a szofoszbuvir AUC0-24-értéke 126%-kal volt magasabb a közepesen súlyos mértékű, míg 143%-kal a súlyos májkárosodásban szenvedőknél, míg a GS-331007 AUC0-24-értéke 18, illetve 9%-kal adódott magasabbnak. A HCV-fertőzött betegek körében végzett populáció-farmakokinetikai elemzés azt mutatta, hogy a cirrhosisnak (ideértve a dekompenzált cirrhosist is) nincsen klinikailag releváns hatása a szofoszbuvirés GS-331007-expozícióra. Testtömeg Egy populáció-farmakokinetikai elemzés alapján a testtömegnek nincs jelentős hatása a szofoszbuvir-expozícióra. A ledipaszvir-expozíció a testtömeg növekedésével csökkent, de a hatás nem tekinthető klinikailag relevánsnak. Gyermekek és serdülők A ledipaszvir-, szofoszbuvir- és GS-331007-expozíció a ledipaszvir/szofoszbuvir beadását követően a 3 éves és idősebb gyermek és serdülő betegeknél hasonló volt, mint a II/III. fázisú vizsgálatokban részt vevő felnőtteknél. A vizsgált összes farmakokinetikai paraméter legkisebb négyzetek mértani átlagának [GLSM] arányára vonatkozó 90%-os konfidenciaintervalluma [CI] az előre meghatározott biológiai egyenértékűségi határok (kisebb mint 2-szeres – 50%-tól 200%-ig) között volt, a ledipaszvir 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél mért Cmax-értékének kivételével, amely 84%-kal magasabb volt (90%-os CI: 168%-203%), és nem tekintették klinikailag relevánsnak. A ledipaszvir, szofoszbuvir és GS-331007 farmakokinetikáját < 3 éves gyermekeknél még nem állapították meg (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Ledipaszvir A ledipaszvirral patkányoknál és kutyáknál végzett vizsgálatok során nem észleltek célszervi toxicitást az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció körülbelül 7-szeresének megfelelő AUC-expozíció mellett. A ledipaszvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. A ledipaszvir nem bizonyult karcinogénnek a 26 hétig tartó, rasH2 transzgén egérrel végzett vizsgálatban a humán expozíció 26-szorosáig terjedő expozíció mellett és a patkányokon végzett, 2 évig tartó karcinogenitási vizsgálatokban a humán expozíció 8-szorosáig terjedő expozíciók mellett.

A ledipaszvir nem gyakorolt nemkívánatos hatásokat a párosodásra és a termékenységre. Nőstény patkányoknál a sárgatestek, valamint a beágyazódási helyek átlagos száma kissé csökkent az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíció 6-szorosának megfelelő anyai expozíció mellett. A megfigyelhető hatást nem okozó dózisszint mellett a ledipaszvir AUC-expozíciója hímeknél körülbelül 7-szer, nőstényeknél pedig 3-szor magasabb volt az ajánlott klinikai dózis mellett létrejövő humán expozíciónál. Patkányoknál és nyulaknál nem figyeltek meg teratogén hatást a ledipaszvirral végzett fejlődéstoxicitási vizsgálatok során. Patkányoknál végzett pre- és posztnatális vizsgálatok során az anyaállatra nézve toxikus dózisnál a fejlődő patkányutódok átlagos testtömegcsökkenést és testtömeg-gyarapodást mutattak, amikor in utero (az anyaállatnak beadott adagok útján) vagy a laktáció során (az anyatej útján) az ajánlott klinikai dózis mellett létrejövő humán expozíció 4-szeresének megfelelő anyai expozíciónak voltak kitéve. Az ajánlott klinikai dózis mellett kialakuló humán expozíciónak megfelelő anyai expozíció mellett nem észleltek a túlélésre, a testi és viselkedésbeli fejlődésre, valamint a reproduktív teljesítményre gyakorolt hatást az utódoknál. Laktáló patkányoknál alkalmazva a ledipaszvir – valószínűleg a ledipaszvir tejjel történő kiválasztódása következtében – kimutatható volt a szopós patkányok plazmájában. Környezeti kockázatbecslés (environmental risk assessment, ERA) Környezeti kockázatbecslő vizsgálatok igazolták, hogy ledipaszvir perzisztálási képessége nagyon magas, bioakkumulációja nagymértékű (very persistent and very bioaccumulative, vPvB) a környezetben (lásd 6.6 pont). Szofoszbuvir Patkányoknál és kutyáknál ismételt dózistoxicitási vizsgálatok során az 1:1 arányú diasztereomer keverék nagy dózisai a májat (kutyáknál), a szívet (patkányoknál), illetve az emésztőrendszert (kutyáknál) érintő mellékhatásokat okoztak. Rágcsálókkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem sikerült kimutatni valószínűleg a magas észteráz-aktivitás miatt, ugyanakkor a fő metabolit GS-331007 mellékhatásokat okozó dózisú expozíciója 16-szor (patkányoknál), illetve 71-szer (kutyáknál) magasabb volt, mint a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció. Krónikus toxicitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 5-ször (patkányoknál), illetve 16-szor (kutyáknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat. A 2 éves karcinogenitási vizsgálatok során a klinikai expozíciónál 17-szer (egereknél), illetve 9-szer (patkányoknál) magasabb expozíció mellett nem figyeltek meg máj- vagy szívproblémákat. A szofoszbuvir nem volt genotoxikus az in vitro, illetve az in vivo vizsgálatok csoportjában, amelybe beletartozott a bakteriális mutagenitás, a kromoszóma-aberrációk vizsgálata humán perifériás limfociták alkalmazásával, valamint az in vivo egér mikronukleusz vizsgálatok is. Egerekkel és patkányokkal végzett karcinogenitási vizsgálatok utaltak karcinogén potenciálra az egerek esetében napi 600 mg/ttkg-ig, patkányok esetében pedig napi 750 mg/ttkg-ig terjedő dózisokban alkalmazott szofoszbuvir esetében. Ezen vizsgálatok során a GS-331007-expozíció elérte a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíció 17-szeresét (egereknél), illetve 9-szeresét (patkányoknál). A szofoszbuvirnak patkányoknál nem volt hatása az embriofötális életképességre vagy a termékenységre, valamint patkányokkal és nyulakkal végzett fejlődési vizsgálatok során nem bizonyult teratogénnek. A patkányok utódainak viselkedésére, reprodukciójára vagy fejlődésére gyakorolt káros hatásokat nem jelentettek. Nyulakkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíció a várt klinikai expozíció 6-szorosa volt. Patkányokkal végzett vizsgálatok során a szofoszbuvir-expozíciót nem lehetett megállapítani, de a fő humán metabolit alapján az

expozíciós tűréshatárok körülbelül 5-ször magasabbak voltak a 400 mg szofoszbuvir melletti klinikai expozíciónál. A szofoszbuvir-származékok vemhes patkányokban átjutottak a placentán, illetve szoptató patkányoknál átjutottak a tejbe.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Granulátummag kopovidon laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) bázisos butilált metakrilát kopolimer talkum vízmentes kolloid szilícium-dioxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Harvoni 33,75 mg/150 mg és 45 mg/200 mg bevont granulátum poliészter/alumínium/polietilén film tasakokat tartalmazó dobozban. Minden doboz 28 tasakot tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Ez a gyógyszer kockázatot jelenthet a környezetre (lásd 5.3 pont).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/958/004 EU/1/14/958/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. november 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. augusztus 01.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.