1. A GYÓGYSZER NEVE
Helixate NexGen 250 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Helixate NexGen 500 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Helixate NexGen 1000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Helixate NexGen 2000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz. Helixate NexGen 3000 NE por és oldószer oldatos injekcióhoz.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
n
Minden injekciós üveg névlegesen 250/500/1000/2000/3000 NE humán VIII. véralvadási faktort ű
( z
INN: alfa-oktokog) tartalmaz. s A humán VIII. véralvadási faktort rekombináns DNS-technológiával (rDNS) kölyökhörcsög g vesesejtjeiből nyerik, amelyek a humán VIII. faktor génjét tartalmazzák. e
m
Egy ml Helixate NexGen 250 NE az injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően körülbelül
1 e
00 NE (250 NE/2,5 ml) humán VIII. véralvadási faktort (INN: alfa-oktokog) tartyalmaz.
l
E é
gy ml Helixate NexGen 500 NE az injekcióhoz való vízzel történő feloldádst követően körülbelül 200 NE (500 NE/2,5 ml) humán VIII. véralvadási faktort (INN: alfa-oktoekog) tartalmaz.
g
Egy ml Helixate NexGen 1000 NE az injekcióhoz való vízzel történőn feloldást követően körülbelül 400 NE (1000 NE/2,5 ml) humán VIII. véralvadási faktort (INN: aelfa-oktokog) tartalmaz.
Egy ml Helixate NexGen 2000 NE az injekcióhoz való víztzeal történő feloldást követően körülbelül 400 NE (2000 NE/5 ml) humán VIII. véralvadási faktorta (INN: alfa-oktokog) tartalmaz.
z
Egy ml Helixate NexGen 3000 NE az injekcióhoz voaló vízzel történő feloldást követően körülbelül 600 NE (3000 NE/5 ml) humán VIII. véralvadás ih faktort (INN: alfa-oktokog) tartalmaz.
a
A hatáserősséget (NE) az FDA Mega szabvbánnyal szemben egyszintes alvadási vizsgálattal határozzák meg, amit a WHO Nemzetközi Egységmben (NE) megadott szabványával szemben kalibráltak. A Helixate NexGen fajlagos aktivitláosának hozzávetőleges értéke 4000 NE/mg fehérje.
a
A segédanyagok teljes listájárt glásd a 6.1 pontban.
o
f
3. GYÓGYSZERrFORMA
e
P z
or és oldószers oldatos injekcióhoz.
y
Por: szárazg, fehér vagy kissé sárgás színű por vagy pogácsa. Oldószeór: injekcióhoz való víz, tiszta, színtelen oldat.
y
g
A4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vérzés kezelése vagy prophylaxisa A-típusú haemophilia (VIII. faktor congenitalis hiánya) esetén. A készítmény nem tartalmaz von Willebrand-faktort, ezért von Willebrand-betegség esetén nem alkalmazható. Ez a készítmény felnőttek, serdülők, illetve bármely korcsoportba tartozó gyermekek számára javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. Adagolás A VIII. faktor beadott egységeinek száma Nemzetközi Egységben (NE) vannak kifejezve, amely a WHO érvényben levő, VIII. faktor készítményekre vonatkozó szabványához kapcsolódik. A VIII. faktor aktivitását a plazmában százalékban (a normál emberi plazmához viszonyítva), vagy Nemzetközi Egységben (a plazmában lévő VIII. faktorra vonatkozó nemzetközi szabványhoz t viszonyítva) fejezik ki. n
A z
VIII. faktor aktivitásának egy Nemzetközi Egysége (NE) megfelel egy ml normál emberi plazmsában lévő VIII. faktor mennyiségének. g
e
Szükség szerinti kezelés m
A e
VIII. faktor szükséges adagjának kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, yhogy testtömegkilogrammonként 1 Nemzetközi Egység (NE) VIII. faktor a plazma VIII. faktor alktivitását a normál
a é
ktivitás 1,5-2,5%-ával emeli. A szükséges adag az alábbi képletekkel határdozható meg:
e
- Szükséges NE = testtömeg (kg) × kívánt VIII. faktor emelkedés g(a normál szint %-ában) × 0,5
n
II. Várt VIII. faktor emelkedés (a normál szint %-ában) = 2 × aez alkalmazott NE li testtömeg (kg)
A faktorpótló terápia során alkalmazott adagot, gyakorisaágot és a terápia időtartamát egyénre szabottan, a beteg szükségletei (súly, a haemostasis zazvarának súlyossága, a vérzés helye és mértéke, az inhibitorok jelenléte és a VIII. faktor kívánt szintoje) függvényében kell meghatározni.
Az alábbi táblázat a VIII. faktor minimális véarszintjéről tájékoztat. A felsorolt vérzéssel járó események során a VIII. faktor aktivitása nbem lehet alacsonyabb a megadott szintnél (a normál szint %-ában): m
a
e
z
y
g
y
g
1. Táblázat: Vérzéses események és műtéti beavatkozások során alkalmazandó adagolás
Vérzés mértéke/ Szükséges Adagolási gyakoriság (óra)/
Sebészeti beavatkozás típusa VIII. faktorszint (%) Terápia időtartama (nap)
(NE/dl)
Vérzés
Kezdeti haemarthrosis, izom- 20 - 40 12-24 óránként ismétlendő. vagy orális vérzés Legalább 1 napon át, a vérzéses epizód fájdalommentessé válásáig vagy gyógyulásig. Kiterjedtebb haemarthrosis, 30 - 60 Az infúzió 12-24 óránként t izomvérzés vagy haematoma ismétlendő, 3-4 vagy több napon át, n
a ű
fájdalom és fogyatékosság z elmúltáig. s Életveszélyes hemorrhagiák 60 - 100 Az infúzió 8-24 óránként g (pl. intracranialis vérzés, ismétlendő, a veszély elmúltáeig. torokvérzés, súlyos hasi m vérzés) e
Sebészeti beavatkozás ly
é Kisebb 30 - 60 Minden 24 órdában, legalább 1 napon (beleértve a foghúzást is) át a gyógyuelásig. Nagyobb 80 - 100 a) Bolus ginfúzióval (műtét előtt és után) Az infnúzió 8-24 óránként
i e
sim étlendő a seb megfelelő glyógyulásáig; ezt követően a
at
t erápiát még legalább 7 napig kell a folytatni 30-60%-os (NE/dl) z VIII. faktor aktivitás fenntartására.
o b
h ) Folyamatos infúzióval A műtét előtt a VIII. faktor a aktivitásának egy kezdeti, bolus
b i
nfúzióval történő emelése, majd m azonnal a beteg napi clearance-éhez lo és a VIII. faktor kívánt szintjéhez a igazított folyamatos infúzió rg (NE/kg/óra) legalább 7 napig.
Az alkalmazott mennyris éget és az adagolás gyakoriságát mindig az adott esetnek megfelelő klinikai hatékonyság határozeza meg. Bizonyos körülmények között a számítottnál nagyobb adag lehet szükséges, különözsen az első adag esetében.
A kezelés soryán tanácsos a VIII. faktor szintjének megfelelő meghatározása az alkalmazandó adag és
a g
z infúzióók gyakoriságának beállításához. Különösen nagyobb sebészeti beavatkozás esetén elengeydhetetlen a faktorpótló terápia alvadási vizsgálattal történő pontos ellenőrzése (plazma VI IgI. faktor aktivitása). Az egyes betegek eltérő módon reagálhatnak a VIII. faktorra, és különböző a Afelezési időket és normalizálódást mutathatnak. Folyamatos infúzió A kezdeti infúziós sebesség kiszámításához a clearance-et a műtét előtti bomlási görbe felvételével vagy a populációra jellemző átlagértékből (3,0-3,5 ml/óra/kg) kiindulva lehet megállapítani, majd megfelelően korrigálni. Infúziós sebesség (NE/kg/óra) = clearance (ml/óra/kg) × a VIII. faktor kívánt szintje (NE/ml).
A folyamatos infúzió esetében a klinikai és az in vitro stabilitást PVC-tartályos ambuláns infúziós pumpával demonstrálták. A Helixate NexGen segédanyagként kis mértékben poliszorbát 80-at tartalmaz, amely tudvalevőleg növeli a di(2-etilhexil)ftalát (DEHP) extrakciójának sebességét a polivinil-klorid (PVC) anyagokból. Ezt figyelembe kell venni a folyamatos infúzióban történő alkalmazásnál. Prophylaxis A súlyos A-típusú haemophiliában szenvedő betegek vérzés elleni hosszú távú profilaktikus kezelésében a szokásos adag testtömeg-kilogrammonként 20-40 NE Helixate NexGen 2-3 napos időközönként. Egyes esetekben, különösen fiatal betegeknél, rövidebb adagolási időközök vagy t magasabb adagok válhatnak szükségessé. n
S z
peciális populációk s
g
Gyermekek e A Helixate NexGen biztonságosságát és hatásosságát gyermekek minden korcsoportja emsetében igazolták. Az adatokat 61, 6 év alatti gyermek klinikai vizsgálata, valamint különbözeő életkorú gyermekek nem intervenciós vizsgálata során nyerték. y
l
I é
nhibitorok jelenléte d A betegeket folyamatosan ellenőrizni kell a VIII. faktor inhibitorok megjeelenésének észlelésére. Ha a VIII. faktor várt aktivitási szintjét a plazmában nem sikerül elérni, vagyg ha a vérzés nem állítható el a megfelelő adaggal, vizsgálatokat kell végezni a VIII. faktor inhibitornának kimutatására. Ha az inhibitor milliliterenként 10 Bethesda-egységnél (BE) kisebb me nenyiségben van jelen, újabb adag rekombináns VIII. véralvadási faktor alkalmazása semlegesítheliti az inhibitort, és lehetővé teheti a klinikailag hatékony terápia folytatását a Helixate NexGent kaészítménnyel. Inhibitor jelenlétében azonban a szükséges adagok változóak, és azokat a kliniakai válasz, valamint a VIII. faktor plazmában mért aktivitása függvényében kell beállítani. Azoknál za betegeknél, akiknél az inhibitor mennyisége 10 BE feletti, vagy az anamnézisben erőteljes reakcoió fordult elő, megfontolandó az (aktivált) protrombin komplex koncentrátum (PCC) vagy rhekombináns aktivált VII. faktor (rFVIIa) készítmények alkalmazása. Az ilyen terápiát a haemophilia kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell végezni. b
m
Az alkalmazás módja lo
a
Intravénás alkalmazás. g
A o
Helixate NexGen kés zíftményt intravénásan kell beadni több perces időtartam alatt. A beadás sebességét a beteg komrfortérzete szerint kell meghatározni (maximális beadási sebesség: 2 ml/perc).
e
F z
olyamatos infúszió
y
A Helixateg NexGen készítmény adagolható folyamatos infúzió formájában. Az infúziós sebességet a clearancóe és a VIII. faktor kívánt szintje alapján kell kiszámítani.
P y
éldga: 75 kg-os beteg és 3 ml/óra/kg clearance esetén 100%-os VIII. faktorszint eléréséhez a kezdeti inf úziós sebesség értéke 3 NE/óra/kg. A ml/óra érték kiszámításához a NE/óra/kg-értéket meg kell Aszorozni a testtömeg-kilogramm/oldat koncentrációjának értékével (NE/ml).
2. Táblázat: Példa a kezdő bolus injekció utáni folyamatos infúzió infúziós sebességének
kiszámítására
A plazma kívánt Infúziós Infúziós sebesség 75 kg-os betegnél FVIII-szintje sebesség ml/óra NE/óra/kg Clearance: Az rFVIII-oldat koncentrációi 3 ml/óra/kg 100 NE/ml 200 NE/ml 400 NE/ml
| 100% (1 NE/ml) | 3,0 | 2,25 | 1,125 | 0,56 |
| 60% (0,6 NE/ml) | 1,8 | 1,35 | 0,68 | 0,34 |
| 40% (0,4 NE/ml) | 1,2 | 0,9 | 0,45 | 0,225 |
M n
agasabb infúziós sebességre lehet szükség olyan esetekben, amikor a sebészeti beavatkozás során ű nagyobb vérzés vagy kiterjedt szöveti károsodás mellett gyorsabb a clearance. z A folyamatos infúzió első 24 órája után a mért FVIII-szintek és az infúziós sebesség felhasználásával a clearance-t a következő egyenlet szerint minden nap újra ki kell számítani: g clearance = infúziós sebesség / aktuális FVIII-szint. e
m
Folyamatos infúzió során az infúziós zsákokat 24 óránként cserélni kell. e
ly
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 poéntban és a betegtájékoztatóban. d
e
4.3 Ellenjavallatok g
n
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt beármely segédanyagával szembeni
t li
úlérzékenység.
- a
Egér- vagy hörcsögfehérjével szembeni ismert túlérztékenység.
a
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazászsal kapcsolatos óvintézkedések
o
T h
úlérzékenység
a
A b
llergiás típusú túlérzékenységi reakciók léphetnek fel a Helixate NexGen alkalmazása során. A gyógyszer aVIII. faktor mellett nyomokmban egér- és hörcsögfehérjét, valamint humán eredetű fehérjét tartalmaz (lásd 5.1 pont). lo
a
Ha túlérzékenység tünetei léprngek fel, akkor a gyógyszer alkalmazásának azonnali abbahagyását és a kezelőorvos felkeresését koell tanácsolni a betegnek.
f
A r
betegeket tájékozetatni kell a túlérzékenységi reakciók korai jeleiről, ezek közé tartozik a csalánkiütés, a háznyinger, a generalizált urticaria, a mellkasi szorító érzés, a sípoló légzés, a hypotonia és az anaphylaxsia. Sokk esetén ay sokk protokoll szerinti gyógyszeres kezelését kell végrehajtani.
g
I ó
nhibiytorok
g
A haemophilia A-ban szenvedő betegek kezelésének ismert szövődménye a VIII-as faktort Asemlegesítő antitestek (inhibitorok) kialakulása. Ezek az inhibitorok általában a VIII-as faktor véralvadást serkentő hatását gátló IgG immunoglobulinok, melyek mennyiségét – a módosított Assay alapján – az egy milliliter plazmában található Bethesda Egységben (BE/ml) fejeznek ki. Az inhibitorok kialakulásának veszélye a betegség súlyosságával és a VIII-as faktor expozíciójával arányos. Ez a kockázat a VIII-as faktor-kezelés első 20 napjában a legnagyobb. Ritkán a kezelés első 100 napja után is megjelenhetnek inhibitorok. Az inhibitorok ismétlődő megjelenését figyelték meg (alacsony titer) az egyik VIII-as faktorkészítményről a másikra való áttérés után azoknál a korábban már több mint 100 napig kezelt
betegeknél, akiknek az anamnézisében inhibitor kialakulása szerepel. Ezért minden gyógyszerváltáskor az összes betegnél javasolt gondosan monitorozni az inhibitorok megjelenését. Az inhibitorok megjelenésének klinikai jelentősége az inhibitorok titerétől függ: az átmenetileg jelen lévő alacsony titerű inhibitorok, illetve a tartósan alacsony titerben jelen lévő inhibitorok kisebb eséllyel okoznak elégtelen klinikai hatást, mint a nagy titerű inhibitorok. Általában, a VIII-as véralvadási faktor termékekkel kezelt összes betegnél megfelelő klinikai és laboratóriumi vizsgálatok alapján gondosan kell követni, hogy megjelennek-e inhibitorok. Ha a plazmában a várt VIII-as faktor aktivitási szintet nem sikerült elérni, vagy ha a vérzés nem kontrollálható a megfelelő dózissal, akkor vizsgálni kell a VIII-as faktor elleni inhibitorok jelenlétét. t A magas inhibitorszintű betegeknél a VIII-as faktor kezelés hatástalan lehet, és egyéb terápiás n lehetőségeket kell mérlegelni. Az ilyen betegek kezelését a haemophilia kezelésében jártas és a VIII-űas
f z
aktor inhibitorokkal tapasztalatot szerzett szakorvosnak kell irányítania. s
g
Folyamatos infúzió e
m
Egy, a folyamatos infúzió műtét közbeni alkalmazásának tárgyában végzett klinikai vi zsgálatban
h e
eparint használtak a hosszú távú intravénás infúziók következtében az infúzió beyadási helyén általában kialakuló thrombophlebitis kialakulásának megelőzésére. l
é
N d
átriumtartalom e
g
A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz, injekciós üvegenként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. e
Cardiovascularis események ta
a
A cardiovasculáris rizikófaktorral rendelkező, vagy ilyzen betegségben szenvedő haemophiliás betegek a cardiovasculáris események ugyanolyan mértékű okockázatának lehetnek kitéve, mint a nem haemophiliás betegek, mikor a VIII. faktorral vé ghzett kezelés hatására már rendeződött náluk a véralvadás. Az alkalmazást követően a VIII. faktor szintjének emelkedése, különösen a már fennálló cardiovasculáris kockázati tényezők eseténb, a beteget az érelzáródás vagy a myocardialis infarctus legalább ugyanolyan kockázatnak tehetmi ki, mint a nem haemophiliás betegeket. Következésképpen, a betegeket értékelni és monitorozni kloell cardiovascularis kockázatokra.
a
Kanüllel kapcsolatos szövődmgények
A o
mennyiben centrális v énfás kanül alkalmazása szükséges, akkor mérlegelni kell a centrális vénás kanüllel kapcsolatos szrövődmények, köztük a lokális fertőzés, a bacteraemia és a kanül helyén kialakuló thrombosies kockázatát is.
z
D s
okumentáláys
g
Kifejezeótten javasolt minden Helixate NexGen beadása után feljegyezni a készítmény nevét és gyártási
s y
zámgát, hogy meglegyen a kapcsolat a beteg és a készítmény gyártási tétele között. AGyermekek A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre és gyermekekre egyaránt vonatkoznak.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
A Helixate NexGen egyéb gyógyszerrel való kölcsönhatásairól nem számoltak be.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A Helixate NexGen készítménnyel nem végeztek reprodukciós vizsgálatot állatokon. Terhesség és szoptatás Az A-típusú haemophilia nőknél ritka előfordulása következtében a Helixate NexGen terhesség és szoptatás alatti használatával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Ezért a Helixate NexGen terhesség és szoptatás alatti alkalmazására csak egyértelmű indikáció esetén kerüljön sor. Termékenység t
n
Termékenységre vonatkozó adatok nem állnak rendelkezésre. ű
z
4 s
.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képesgségekre
e
A Helixate NexGen nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szümkséges képességeket.
e
4 ly
.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások é
d
A biztonságossági profil összefoglalása e
g
Rekombináns VIII. faktor készítmények alkalmazásakor túlérzékenynségi vagy allergiás reakciókat (köztük angiooedemát, az infúzió beadási helyén jelentkező égő ées csípő érzést, hidegrázást,
k li
ipirulást, generalizált urticariát, fejfájást, csalánkiütést, hypotoniát, letargiát, hányingert, nyugtalanságot, tachycardiát, mellkasi szorító érzést, zsibbtaadást, hányást, sípoló légzést) figyeltek meg, amelyek egyes esetekben súlyos anaphylaxiáig (a saokkot is beleértve) fejlődhetnek. Különösen bőrreakciók fordulhatnak elő gyakran, míg a súlyos anzaphylaxiáig (beleértve a sokkot is) történő
p o
rogressziót ritkának tartják. h VIII-as faktorral – így például Helixate NexGaen készítménnyel – kezelt, haemophilia A-ban szenvedő
b b
etegekben neutralizáló antitestek (inhibitorok) jelenhetnek meg. Ezen inhibitorok megjelenése az állapot elégtelen klinikai válasz formájmában nyilvánulhat meg. Ilyen esetekben ajánlott felvenni a kapcsolatot egy haemophiliás betegleok kezelésére specializálódott központtal.
a
A mellékhatások táblázatos frelgsorolása Az alábbi táblázat a MedDoRA szervrendszerek szerinti csoportosításának (System Organ Class, SOC és preferált kifejezések) mfegfelelően készült.
A e
gyakoriságokatz a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori: (1/10), gyakori (1/100 – <1/10s), nem gyakori (1/1000 – <1/100), ritka (1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), ynem ismert, (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
g
y
g
3. Táblázat Amellékhatások gyakorisága
MedDRA Gyakoriság
szerinti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka/
szervrendszer nem ismert
osztályozás
Vérképzőszervi
és VIII as faktorok VIII as faktorok
nyirokrendszeri gátlása gátlása
betegségek és (inhibitorok) (inhibitorok) tünetek (PUP)* (PTP)* Általános Az infúzió Az infúzióval t
b n
tünetek, az eadási helyén összefüggő, ű alkalmazás fellépő lázzal járó z helyén fellépő reakciók reakciók s reakciók (pyrexia) g
e
| Immunrendszeri | A bőrt érintő | Szisztémás |
| betegségek és | túlérzékenységi | túlérzéken ymségi |
| tünetek | reakciók | reakcióek (többek |
(pruritus, közöltyt urticaria, és anéafilaxiás kiütések) dreakció, e hányinger, kóros g vérnyomásn érték és
e s
i zédülés)
l
Idegrendszeri a Dysgeusia
betegségek és t
tünetek a
* z
A gyakoriság az összes VIII-as faktor készítmény kliniokai vizsgálatain alapul, amelyben részt vettek súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek is. PTP (previouhsly-treated patients) = korábban már kezelt betegek;PUP (previously-untreated patients) = korábban még nem kezelt betegek
a
G b
yermekek Gyermekek esetében a mellékhatások gmyakorisága, jellege és súlyossága várhatóan megegyezik az összes egyéb populációéval, kivével aoz inhibitor-képződést.
a
Feltételezett mellékhatások brejgelentése
o
A gyógyszer engedélyez éfsét követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, rhogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen
k e
ísérni. Az egészszégügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részéres az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
y
4.9 Túlagdagolás
A y
regkombináns VIII. véralvadási faktor túladagolásával kapcsolatos esetekről nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: Rekombináns VIII. koagulációs faktor , ATC kód: B02BD02.
Hatásmechanizmus A VIII. faktor/von Willebrand faktor (vWF) komplex két, eltérő fiziológiai funkcióval rendelkező molekulából (VIII. faktor és vWF) áll. Haemophiliás betegnek beadva a VIII. faktor a vérkeringésben hozzákötődik a vWF-hoz. Az aktivált VIII. faktor az aktivált IX. faktor kofaktoraként működik, és meggyorsítja a X. faktor átalakítását aktivált X. faktorrá. Az aktivált X. faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin ezután átalakítja a fibrinogént fibrinné és így létrejöhet a véralvadás. Az A-típusú haemophilia a véralvadás VIII:C faktor normálnál alacsonyabb szintjei által okozott, nemhez kötött örökletes zavara. A betegség erős, ízületekben, izmokban vagy belső szervekben spontánul, vagy baleseti, műtéti trauma nyomán fellépő vérzéssel jár. A faktorpótló terápia növeli a VIII. faktor plazmaszintjét, lehetővé téve a faktorhiány és a vérzékenységi tendencia ideiglenes korrigálását. t
n
Farmakodinámiás hatások ű
z
A s
z aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) meghatározása hagyományos in vitro módszer ga VIII. faktor biológiai aktivitásának vizsgálatára. Az aPTI minden haemophiliás betegeknél heosszabb. Az aPTI normalizálódásának a Helixate NexGen alkalmazását követően megfigyelt mérmtéke és időtartama hasonló a plazmából nyert VIII. faktorral elérhetőhöz.
e
F ly
olyamatos infúzió é
d
A-típusú haemophiliában szenvedő, nagyobb sebészeti beavatkozáson áteesett felnőtt betegeken végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy a Helixate NexGen folyamatos infúzgióban használható műtétek során (műtét előtt, közben és után). Ebben a vizsgálatban – mint minden más, hosszú távon adott intravénás infúzió esetén – heparint használtak az infúzió helyén keialakuló thrombophlebitis megelőzésére. li
Túlérzékenység a
z
A vizsgálatok során egyetlen betegnél sem jelent moeg klinikailag releváns mennyiségben antitest a készítményben nyomokban jelen levő egér- és h öhrcsögfehérjével szemben. Az összetevőkkel, pl. a készítményben nyomokban lévő egér- és hörcasögfehérjével szembeni allergiás reakció lehetősége azonban az erre hajlamos betegek esetébenb fennáll (lásd 4.3 és 4.4 pont).
m
Immuntolerancia-indukció (ITI) lo
a
Immuntolerancia indukcióra rvognatkozó adatokat olyan, A-típusú haemophiliában szenvedő betegeknél gyűjtöttek, akiknél inhibitoorok alakultak ki a VIII. faktor ellen. Egy retrospektív vizsgálatot végeztek 40 beteggel, és 39 beteg eft vontak be egy prospektív, vizsgáló által kezdeményezett klinikai vizsgálatba. Az adatokr azt mutatták, hogy Helixate NexGen-t alkalmaztak az immuntolerancia
i e
ndukálására. Azozknál a betegeknél, akiknél sikerült immuntoleranciát elérni, a vérzéseket meg lehetett előzni, silletve azokat ismét uralni lehetett Helixate NexGen alkalmazásával, és a betegek folytathatták ya fenntartó kezelésként adott profilaktikus kezelést.
g
5 ó
.2 yFarmakokinetikai tulajdonságok
g
Fe lszívódás
A korábban kezelt betegek esetében feljegyzett összes in vivo faktorszint normalizálódás elemzése átlagosan 2% NE/ttkg növekedést mutatott a Helixate NexGen alkalmazásakor. Ez az eredmény hasonló az emberi plazmából nyert VIII. faktorral elérthez. Eloszlás és elimináció A Helixate NexGen beadását követően a VIII. faktor csúcsaktivitása kétfázisú exponenciális bomlással csökkent, és az átlagos felezési idő körülbelül 15 óra volt. Ez hasonló a plazmából nyert VIII. faktoréhoz, amelynek átlagos felezési ideje kb. 13 óra. A Helixate NexGen további
farmakokinetikai paraméterei bolus injekció esetén: az átlagos tartózkodási-idő [mean residence time, MRT (0-48)] körülbelül 22 óra, a clearance pedig körülbelül 160 ml/óra. A clearance átlagos alapértéke 14, nagyobb sebészeti beavatkozáson átesett felnőtt beteg és folyamatos infúzió esetében 188 ml/óra, ami 3,0 ml/óra/kg értéknek felel meg (tartomány: 1,6-4,6 ml/óra/kg).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A Helixate NexGen ajánlott (testtömeghez viszonyított) klinikai adagjának többszöröse sem okozott semmilyen akut vagy szubakut toxikus hatást állatkísérletekben (egér, patkány, nyúl és kutya). Az összes, nem humán emlősfaj fehérjékre adott heterológ immunválasza miatt ismételt alkalmazásra t vonatkozó vizsgálatokat, pl. reprodukciós toxicitási, krónikus toxicitási és carcinogenitási n vizsgálatokat alfa-oktokoggal nem végeztek. ű
z
N s
em végeztek vizsgálatokat a Helixate NexGen mutagén potenciáljára vonatkozóan, mivel a Hgelixate NexGen elődjénél sem in vitro, sem in vivo nem észleltek mutagén potenciált. e
m
6 e
. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK y
l
6 é
.1 Segédanyagok felsorolása d
e
Por g
n
Glicin e
N i
átrium-klorid l Kalcium-klorid ta Hisztidin a Poliszorbát 80 z Szacharóz o
Oldószer a
Injekcióhoz való víz m
6.2 Inkompatibilitások a
Ez a gyógyszer kizárólag ao 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Beadáshoz csak a mellék eflt készlet használható, mivel a kezelés hatástalanná válhat, ha a rekombináns humán VIII. véralvadársi faktor egyes infúziós szerelékek belső felületén adszorbeálódik.
e
6 z
.3 Felhasznsálhatósági időtartam
y
30 hónap. g
F y
e logldást követően, mikrobiológiai szempontból, a készítményt azonnal fel kell használni! Amennyiben nem kerül azonnal felhasználásra, akkor a felhasználásra kész állapotban történő tárolás Aidejéért és az alkalmazás előtti tárolási körülményekért a felhasználó a felelős. Mindazonáltal az in vitro vizsgálatok a folyamatos infúzióra szolgáló PVC zsákban 30°C-on 24 órás alkalmazás közbeni kémiai és fizikai stabilitást igazoltak. Az in vitro vizsgálatok feloldást követően 3 órás kémiai és fizikai alkalmazás közbeni stabilitást igazoltak. Feloldás után hűtőszekrényben nem tárolható!
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozban. A teljes 30 hónapos felhasználhatósági időtartamon belül a külső csomagolásban tárolt készítmény szobahőmérsékleten (legfeljebb 25°C) korlátozott ideig, 12 hónapig tárolható. Ebben az esetben a 12 hónap leteltekor vagy a készítmény injekciós üvegén lévő lejárati dátummal, amelyik előbb következik, a készítmény felhasználhatósági időtartama véget ér. Az új lejárati dátumot fel kell tüntetni a külső csomagolás tetején.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. n
6 z
.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshosz
vagy az implantációhoz g
e
Helixate NexGen minden egyes csomagolási egysége a következőket tartalmazza: m
- 1 db, port tartalmazó injekciós üveg (10 ml-es, átlátszó, 1-es típusú injekciós üv eg latexmentes,
s e
zürke, halogénbutil gumidugóval és alumínium kupakkal) y
- 1 db oldószert tartalmazó injekciós üveg (6 ml-es, átlátszó, 1-es típusú injelkciós üveg
l é
atexmentes, szürke, klór-butil gumidugóval és alumínium kupakkal) d
- egy további csomag, amelynek tartalma: e
- 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 [Mix2Vial] g
- 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet n
- 1 db egyszerhasználatos 5 ml-es fecskendő e
i
- 2 db egyszer használatos alkoholos törlőkendő l
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintaézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk z
o
A h
z előkészítésre és alkalmazásra vonatkozó rész letes útmutatót a Helixate NexGen készítményhez mellékelt betegtájékoztató tartalmazza. a
A feloldott gyógyszer tiszta és színtelenm oldat. A Helixate NexGen por csak a mellléokelt oldószerrel (250 NE-hez, 500 NE-hez és 1000 NE-hez) vagy 5 ml (2000 NE-hez és 3000 NE-haez) készíthető el, a mellékelt steril Mix2Vial szűrővel ellátott áttöltő eszköz segítségével. Infúzió crégljára a készítményt aszeptikus körülmények között kell elkészíteni. Ha a csomag bármelyik összetoevőjét kinyitották vagy sérült, akkor ne használja azt az összetevőt. Lassan forgassa az injek cfiós üveget a por teljes feloldódásáig. A feloldódást követően az oldat tiszta. Alkalmazás előtt a parrenterális gyógyszereket meg kell nézni, hogy nem tartalmaznak-e szemcséket,
i e
lletve nem színezződtek-e el. Ne használja fel a Helixate NexGen készítményt, ha az oldat látható szemcséket tartsalmaz vagy zavaros.
y
Elkészítés gután az oldatot a steril, Mix2Vial szűrővel ellátott áttöltő eszköz ön kell keresztül szívni a
ó i
steril, yeldobható fecskendőbe (m ndkettő mellékelve). A Helixate NexGen-t a csomaghoz mellékelt összgetevők segítségével kell feloldani és alkalmazni. Az oldatban lehetségesen előforduló szemcsék eltávolítása céljából a feloldott készítményt az alkalmazás előtt át kell szűrni. A szűrés a Mix2Vial adapter használatával történik. Egyszeri alkalmazásra. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Bayer AG 51368 Leverkusen Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/00/144/001 - Helixate NexGen 250 NE EU/1/00/144/002 - Helixate NexGen 500 NE t EU/1/00/144/003 - Helixate NexGen 1000 NE n
E ű
U/1/00/144/004 - Helixate NexGen 2000 NE z EU/1/00/144/005 - Helixate NexGen 3000 NE s
g
e
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ m
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA e
ly
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2000. augusztus 04. é A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. augdusztus 06.
e
g
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA n
e
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógysazerügynökség internetes honlapján
( z
http://www.ema.europa.eu) található. o