Hemgenix 1 × 10^13 genomkópia/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll. mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban talál további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

13 Hemgenix 1×10 genomkópia/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2.1 Általános leírás

Az etranakogén dezaparvovek egy, a humán IX-es véralvadási faktort expresszáló génterápiás gyógyszer. Ez egy nem reprodukálódó, rekombináns adeno-asszociált, 5-ös szerotípusú vírus (AAV5) alapú vektort használ, amely a humán IX-es véralvadási faktor R338L génvariánsának (FIX-Padua) kodon-optimalizált cDNS-ét tartalmazza egy májspecifikus promóter (LP1) irányítása alatt. Az etranakogén dezaparvoveket rovarok sejtjeiben állítják elő, rekombináns DNS-technológiával.

2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel

13 1×10 genomkópiát (gc) tartalmaz az etranakogén dezaparvovek milliliterenként. 14 1×10 genomkópiát tartalmazó, 10 ml kivonható térfogatnyi oldatos infúzióhoz való koncentrátumot tartalmaz injekciós üvegenként. Az egyes dobozokban lévő injekciós üvegek teljes száma megfelel az egyes betegek adagolási igényének, a beteg testtömegétől függően (lásd 4.2 és 6.5 pont). Ismert hatású segédanyagok 35.2 mg nátriumot (3,52 mg/ml) tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum) Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Hemgenix a súlyos és közepesen súlyos, B típusú hemofília (veleszületett IX-es faktorhiány) kezelésére javallt olyan felnőtt betegeknél, akiknek a kórtörténetében nem szerepel IX-es faktor inhibitor.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a hemofília és/vagy a vérzési rendellenességek kezelésében jártas orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Ezt a gyógyszert olyan környezetben kell beadni, ahol az infúzióval kapcsolatos reakciók kezelésére azonnal rendelkezésre áll a személyzet és a felszerelés (lásd 4.4 és 4.8 pont).

A Hemgenix csak olyan betegeknek adható, akiknél bizonyítottan nem mutathatók ki IX-es faktor inhibitorok. A humán IX-es faktor inhibitorokra vonatkozó pozitív vizsgálati eredmény esetén kb. 2 héten belül ismételt vizsgálatot kell végezni. Ha mind az első teszt, mind az ismételt teszt eredménye pozitív, a beteg nem kaphat Hemgenixet. Ezenkívül a Hemgenix beadása előtt el kell végezni a máj állapotának alapvizsgálatát és a meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitesttiter értékelését; lásd a 4.4 pont. Adagolás 13 A Hemgenix javasolt dózisa egyszeri 2×10 gc/ttkg, amely 2 ml/ttkg-nak felel meg, amelyet 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval történő hígítás után intravénás infúzió formájában kell beadni (lásd 4.2 pont és 6.6 pont). A Hemgenix csak egyszer adható be. Az exogén humán IX-es faktorral végzett profilaxis abbahagyása Az etranakogén dezaparvovek-kezelés hatása az adagolást követő néhány héten belül kifejlődhet (lásd 5.1 pont). Ezért az etranakogén dezaparvovek-infúziót követő első hetekben szükség lehet exogén humán IX-es faktorral történő vérzéscsillapító támogatásra, hogy a kezelést követő első napokban elegendő IXes faktor lefedettséget biztosítsanak. A IX-es faktor aktivitásának monitorozása (pl. heti rendszerességgel 3 hónapon keresztül) ajánlott az adagolás után, hogy a beteg etranakogén dezaparvovek-re adott válaszát követni lehessen. Ha in vitro aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTT) alapú egylépcsős alvadási vizsgálatot alkalmaznak a IX-es faktor aktivitásának meghatározására a betegek vérmintáiban, a plazma IX-es faktor aktivitásának eredményeit befolyásolhatja mind az aPTI reagens típusa, mind a vizsgálatban használt referencia standard. Ezt különösen akkor fontos figyelembe venni, ha a laboratóriumot és/vagy a vizsgálatban használt reagenseket megváltoztatják (lásd 4.4 pont). Ezért a IX-es faktor aktivitásának monitorozására idővel ugyanazt a vizsgálatot és ugyanazokat a reagenseket ajánlott használni. Abban az esetben, ha a megnövekedett plazma IX-es faktor aktivitási szint nem érhető el, csökken, vagy a vérzés nem kontrollálható vagy szűnik meg, a IX-es faktor aktivitás vizsgálatával együtt ajánlott az adagolás utáni IX-es faktor inhibitorok vizsgálata is. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre 65 éves vagy idősebb betegek esetében (lásd 5.1 pont). Vesekárosodás A dózis módosítása nem szükséges semelyik szintű vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát és hatásosságát súlyos vesekárosodásban és végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Májelégtelenségben szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 4.3 és 5.2 pont). Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az etranakogén dezaparvovek ellenjavallt akut vagy nem kontrollált krónikus májfertőzésben szenvedő betegeknél, illetve ismert előrehaladott májfibrózisban vagy májzsugorban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). A gyógyszer alkalmazása nem ajánlott egyéb jelentős májbetegségben szenvedő betegeknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). HIV-fertőzésben szenvedő betegek

HIV-pozitív betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Korlátozott adatok állnak rendelkezésre kontrollált HIV-fertőzött betegek esetében. Gyermekek és serdülők Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves korú gyermekeknél nem vizsgálták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Az alkalmazás módja A Hemgenixet egyszeri dózis intravénás infúzió formájában alkalmazzák, miután a szükséges dózist 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos infúzióval hígították. Az etranakogén dezaparvovek nem adható intravénás lökésterápiaként vagy bólusban. A készítmény beadás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Infúziós sebesség A hígított készítményt 500 ml/óra (8 ml/perc) állandó infúziós sebességgel kell beadni.

• Amennyiben a beadás során infúziós reakció lép fel, az infúziós sebességet csökkenteni kell vagy az

infúziót le kell állítani a tolerálhatóság biztosítása érdekében. Ha az infúziót leállították, az infúziós reakció megszűnésekor alacsonyabb sebességgel újra lehet kezdeni (lásd 4.4 pont).

• Ha az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy az infúziót le kell állítani és újra kell kezdeni, az

etranakogén dezaparvovek oldatot a etranakogén dezaparvovekdózis elkészítését követő 24 órán belül kell infundálni (lásd 6.3 pont). A Hemgenix elkészítésére, kezelésére, a véletlen expozíció esetén teendő intézkedésekre és a Hemgenix ártalmatlanítására vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

• A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni

túlérzékenység.

• Akut vagy nem kontrollált krónikus, aktív fertőzések (lásd 4.4.pont).

• Ismert előrehaladott májfibrózisban vagy cirrhosisban szenvedő betegek (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és tételszámát egyértelműen fel kell jegyezni. A Hemgenix-kezelés megkezdése Az AAV5 vektor kapszidjával szemben már meglévő antitestekkel rendelkező betegek A Hemgenix-kezelés előtt a betegeknél meg kell vizsgálni a már meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitestek titerét. Az 1:898-as titer feletti, már meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitestek a kiterjesztett mérési tartományú semlegesítő anti-AAV5 antitestvizsgálat alapján (ami az előző klinikai vizsgálati teszt alapján 1:678 titernek felel meg) akadályozhatják a transzgén kifejeződését a kívánt terápiás szinteken, és így csökkenthetik a Hemgenix terápia hatásosságát (lásd 5.1 pont). Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknél a semlegesítő anti-AAV5 antitestek 1:898 felettiek (ami a klinikai vizsgálati teszt alapján 1:678 titernek felel meg). Az etranakogén dezaparvovekkel végzett klinikai vizsgálatban 1 betegnél, akinél már korábban 1:3212 neutralizáló anti-

AAV5 antitesttitert határoztak meg (klinikai vizsgálati tesztet alkalmazva, ami 1:4417 titernek felel meg a kiterjesztett mérési tartományú semlegesítő anti-AAV5 antitestvizsgálat alapján), nem észleltek IXes faktor-expressziót, és az exogén IX-es faktor-profilaxis újraindítására volt szükség (lásd 5.1 pont). Az etranakogén dezaparvovekkel végzett klinikai vizsgálatokban az 1:678-as titerig (klinikai vizsgálati teszttel meghatározva, ami 1:898 titernek felel meg a kiterjesztett mérési tartományú semlegesítő anti- AAV5 antitestvizsgálat alapján) kimutatható már meglévő neutralizáló anti-AAV5 antitestekkel rendelkező betegek alcsoportjában az átlagos IX-es faktor aktivitási szintek ugyanabban a tartományban, de számszerűen alacsonyabbak voltak, mint a kimutatható már meglévő neutralizáló anti-AAV5 antitestekkel nem rendelkező betegek alcsoportjában. Ugyanakkor mindkét betegcsoport, a kimutatható, már meglévő anti-AAV5 antitestekkel és azok nélkül is, jobb hemosztatikus védelmet ért el az etranakogén dezaparvovek alkalmazása után, mint standard IX-es faktor-profilaxis mellett (lásd 5.1 pont). Kiindulási májfunkció A Hemgenix-kezelés előtt a beteg májtranszamináz-szintjeit értékelni kell, májultrahangot és elasztográfiát kell végezni, valamint laboratóriumi vizsgálatokat kell végezni az aktív hepatitis B- és Cfertőzés kimutatására. Ez magában foglalja a következőket: o Enzimvizsgálat (glutamát-piruvát-transzamináz/GPT, glutamát-oxálacetáttranszamináz/GOT, alkalikus foszfatáz/ALP és összbilirubin). A GPT-vizsgálat eredményeit legkésőbb a kezelést megelőző 3 hónapon belül be kell szerezni, és a GPTvizsgálatot legalább egyszer meg kell ismételni a Hemgenix beadása előtt, hogy megállapítsák a beteg kiindulási GPT-értékét. o Májultrahang és elasztográfiás vizsgálat legkésőbb a Hemgenix beadása előtti 6 hónapon belül. Radiológiai vizsgálattal igazolt májkárosodás és/vagy tartós májenzimszint-emelkedés esetén hepatológussal való konzultáció megfontolása javasolt a Hemgenix adagolására való alkalmasság megítélése érdekében (lásd a májfunkcióra és a IX-es faktor monitorozására vonatkozó információkat alább). Aktív hepatitis B- vagy C-fertőzésben szenvedő betegeknél az etranakogén dezaparvovek-kezelést el kell halasztani, amíg a fertőzés már nem aktív (lásd 4.3 pont). Infúzióval összefüggő reakciók - A Hemgenix infúzió alatt vagy röviddel azt követően Infúziós reakciók, így túlérzékenységi reakciók és anafilaxia alakulhatnak ki (lásd 4.8 pont). A betegeket az infúziós reakciók szempontjából szorosan monitorozni kell az infúzió teljes időtartama alatt és az infúzió befejezése után még legalább 3 órán át. A 4.2 pontban megadott ajánlott infúziós sebességet szigorúan be kell tartani a tolerálhatóság biztosítása érdekében. Infúziós reakció gyanúja esetén szükségessé válhat az infúzió lassítását és leállítását (lásd 4.2 pont). Klinikai megítélés alapján az infúziós reakció kezelésére mérlegelhető pl. kortikoszteroiddal vagy antihisztaminnal való kezelés. Monitorozás a Hemgenix-kezelés után Hepatotoxicitás A májspecifikus AAV-vektor intravénás alkalmazása potenciálisan a májtranszamináz-szint emelkedéséhez (transzaminitisz) vezethet. A transzaminitisz feltehetően a transzdukált hepatociták immunmediált károsodása miatt alakul ki, és csökkentheti a génterápia terápiás hatásosságát. Az etranakogén dezaparvovek-kel végzett klinikai vizsgálatokban átmeneti, tünetmentes és túlnyomórészt enyhe májtranszamináz-emelkedéseket figyeltek meg, leggyakrabban az etranakogén dezaparvovek beadását követő első 3 hónapban. Ezek a transzamináz-emelkedések spontán, vagy kortikoszteroid kezelés hatására normál szintre álltak vissza (lásd 4.8 pont). Az esetleges májtoxicitás kockázatának csökkentése érdekében a beteg máj transzaminázszintjeit a kezelés előtt értékelni kell, és májultrahangot és elasztográfiát kell végezni (lásd 4.2 pont). A Hemgenix beadása után a transzaminázszinteket szorosan monitorozni kell, pl. hetente egyszer legalább 3 hónapig.

Az ALT-értéknek a normálérték felső határa fölé vagy a beteg kiindulási szintjének kétszeresére történő emelkedése esetén fokozatosan csökkentett dózisú kortikoszteroid-kúra indítását, valamint a humán IXes faktor aktivitásának vizsgálatát kell mérlegelni (lásd 4.4 pont „A májfunkció és a IX-es faktor monitorozása”). Minden olyan betegnél, akinél a májenzimszintek emelkedése alakult ki, rendszeresen ajánlott a transzaminázok utánkövető monitorozása, amíg a májenzimszintek vissza nem térnek a kiindulási értékekre. Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, beleértve a cirrhosis, a súlyos májfibrózist (pl. METAVIR [Meta-analysis of Histological Data in Viral Hepatitis] 3. stádiumú betegségre utaló vagy azzal egyenértékű betegség vagy ≥9 kPa értékű májelasztográfiás (FibroScan) pontszám), vagy nem kontrollált hepatitis B és C fertőzést (lásd 4.3 és 5.2 pont). IX-es faktor-vizsgálatok A IX-es faktor-aktivitási tesztek eredményei kromogén szubsztrátvizsgálattal (CSA) mérve alacsonyabban, mint az egylépcsős alvadási vizsgálattal (OSA) mérve. Klinikai vizsgálatokban a CSA eljárással mért IX-es faktor-aktivitás a dózis alkalmazása után alacsonyabb értékeket mutatott: a IX-es faktor aktivitás CSA és OSA eljárással mért átlagos aránya 0,408 és 0,547 között változott (lásd 5.1 pont). A májfunkció és a IX-es faktor monitorozása A Hemgenix alkalmazását követő első 3 hónapban a májfunkció és a IX-es faktor monitorozásának célja az ALT emelkedésének észlelése, amely csökkent IX-es faktor aktivitással járhat együtt, és a kortikoszteroid kezelés megkezdésének szükségességét jelezheti (lásd 4.2 és 4.8 pont). Az alkalmazás első 3 hónapja után a májfunkció és a IX-es faktor monitorozásának célja a máj egészségi állapotának, illetve a vérzésveszélynek a rutinszerű értékelése. A Hemgenix alkalmazása előtt el kell végezni a máj egészségi állapotának kiindulási értékelését (beleértve a 3 hónapon belül elvégzendő májfunkciós vizsgálatokat és a 6 hónapon belül elvégzendő friss fibrózisértékelést képalkotó eljárásokkal, például ultrahangos elasztográfiával, vagy laboratóriumi vizsgálatokkal). Mérlegelje legalább két GPT-mérés elvégzését a beadás előtt, vagy használja a korábbi (például 4 hónapon belül elvégzett) GPT-mérések átlagát a beteg kiindulási GPT-értékének megállapításához. Javasolt a májfunkciót multidiszciplináris megközelítéssel, hepatológus bevonásával értékelni, hogy a monitorozást a lehető legjobban a beteg állapotához igazítsák. A kiindulási májvizsgálatokat és a rendszeres monitorozást (ha lehetséges) ajánlatos ugyanabban a laboratóriumban elvégezni, különösen a kortikoszteroid-kezelésre vonatkozó döntés meghozatalának időszakában, ezzel minimálisra csökkentve a laboratóriumok közötti eltérések hatását. A beadást követően a beteg GPT- és IX-es faktor aktivitási szintjét az 1. táblázat szerint kell ellenőrizni. A GPT-eredmények értelmezésének megkönnyítése érdekében a GPT monitorozását a GOT és a kreatinfoszfokináz (CPK) monitorozásával kell kiegészíteni, hogy a GPT-emelkedés alternatív okait (beleértve a potenciálisan májkárosító gyógyszereket vagy szereket, az alkoholfogyasztást vagy a megerőltető testmozgást) ki lehessen zárni. A beteg GPT-szintjének emelkedése alapján kortikoszteroid-kezelés lehet javallott (lásd Kortikoszteroid-kezelés). A kortikoszteroidok elvonása során, illetve klinikailag indokolt esetben heti monitorozás javasolt. A kezelőorvosoknak gondoskodniuk kell arról, hogy a betegek a beadást követően rendelkezésre álljanak a máj laboratóriumi paraméterek és a IX-es faktor aktivitásának gyakori monitorozása érdekében.

1. táblázat: A májfunkció és a IX-es faktor aktivitásának monitorozása

a

Mérés Időkeret Monitorozás gyakorisága

Beadás előtt Májfunkcióvizsgá Az infúziót megelőző Kiindulási mérés:

lat 3 hónapon belül A fibrózis Az infúziót megelőző nemrégiben 6 hónapon belül elvégzett értékelése b Beadás után GPT és IX- Első 3 hónap Hetente es faktoraktivitás 4–12. hónap (1. év) 3 havonta

1. év • 6 havonta olyan betegek

esetében, akiknél a IXes faktor aktivitás szintje > 5 NE/dl (lásd IX-es faktor vizsgálatok).

• A ≤ 5 NE/dl IX-es faktor

aktivitású betegeknél mérlegelni kell a gyakoribb monitorozást, és figyelembe kell venni a IX-es faktor szintek stabilitását és a vérzésre utaló jeleket. A 2. év után • 12 havonta olyan betegek esetében, akiknél a IXes faktor aktivitás szintje > 5 NE/dl (lásd IX-es faktor vizsgálatok).

• A ≤ 5 NE/dl IX-es faktor

aktivitású betegeknél mérlegelni kell a gyakoribb monitorozást, és figyelembe kell venni a IX-es faktor szintek stabilitását és a vérzésre utaló jeleket. a Heti monitorozás ajánlott, vagy klinikailag indokolt esetben, a kortikoszteroidok elvonása során. A monitorozás gyakoriságának módosítása is indokolt lehet az egyéni helyzettől függően. b A GPT monitorozását a GOT és a CPK monitorozásával kell kiegészíteni, hogy kizárjuk a GPTemelkedés alternatív okait (beleértve a potenciálisan májkárosító gyógyszereket vagy szereket, az alkoholfogyasztást vagy a megerőltető testmozgást). Ha a beteg visszatér a IX-es faktor-koncentrátumok/vérzéscsillapító készítmények profilaktikus alkalmazásához a hemosztatikus kontroll érdekében, mérlegelje az e szerekre vonatkozó utasításoknak megfelelő monitorozást és kezelést. Az éves egészségügyi vizsgálatnak magában kell foglalnia a májfunkció-vizsgálatokat. Kortikoszteroid-kezelés Az etranakogén dezaparvovek beadása után immunválasz alakul ki az AAV5 kapszidfehérjével szemben. Ez egyes esetekben a máj transzaminázszintek emelkedéséhez (transzaminitisz) vezethet (lásd fent és a 4.8 pontban). A normálérték felső határát meghaladó emelkedett GPT-szintek vagy a beteg kiindulási értékének megkétszereződése esetén az adagolást követő első 3 hónapon belül az immunválasz

csillapítására kortikoszteroid-kezelést kell mérlegelni, pl. 60 mg/nap szájon át alkalmazott prednizolon vagy prednizon szedésének megkezdésével (lásd 2. táblázat). Ajánlatos továbbá felmérni a GPT-emelkedés lehetséges alternatív okait, beleértve a potenciálisan májkárosító gyógyszerek vagy szerek alkalmazását, az alkoholfogyasztást vagy a megerőltető testmozgást. Mérlegelni kell a GPT-szintek 24–48 órán belüli ismételt vizsgálatát, és ha klinikailag indokolt, további vizsgálatok elvégzését az alternatív etiológiák kizárása érdekében.

2. táblázat Ajánlott prednizolon-kezelés GPT-emelkedés esetén:

Ütemezés Prednizolon szájon át alkalmazott dózis

*

(mg/nap)

1. hét	60
2. hét	40
3. hét	30
4. hét	30
Fenntartó dózis, amíg a GPT-szint vissza nem tér a	20

kiindulási szintre. A dózis csökkentése a kiindulási szint elérése után A napi dózis csökkentése hetente 5 mg-mal

* A prednizolonnal egyenértékű gyógyszerek is alkalmazhatók. Kombinált immunszuppresszív kezelés vagy más immunszuppresszív terápia alkalmazása is mérlegelhető a prednizolon-kezelés sikertelensége vagy ellenjavallata esetén (lásd 4.5 pont). Javasolt továbbá multidiszciplináris konzílium hepatológus bevonásával, hogy a kortikoszteroidok alternatíváját és a monitorozást a lehető legjobban a beteg egyéni állapotához lehessen igazítani. A tromboembóliás események kockázata B típusú hemofíliában szenvedő betegeknél az általános populációhoz képest kisebb a tromboembóliás események (pl. tüdőtromboembólia vagy mélyvénás trombózis) kialakulásának lehetősége a véralvadási kaszkád veleszületett hiányossága miatt. A B típusú hemofília tüneteinek a IX-es faktor-aktivitás helyreállításával történő enyhítése következtében a betegeknél fennállhat a tromboembólia kockázata, ahogyan az az általános, nem hemofíliás populációban megfigyelhető. Azoknál a B típusú hemofíliás betegeknél, akiknél a tromboembóliás eseményekkel kapcsolatos rizikófaktorok, mint például cardiovascularis vagy cardiometabolicus betegség, arteriosclerosis, magas vérnyomás, cukorbetegség, előrehaladott életkor, már fennállnak, a trombogenitás potenciális kockázata nagyobb lehet. Az etranakogén dezaparvovek készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban nem számoltak be a kezeléssel összefüggő tromboembóliás eseményekről (lásd 5.1 pont). Ezenkívül nem figyeltek meg a fiziológiás szintet meghaladó IX-es faktor aktivitást. Fogamzásgátlási intézkedések a transzgén DNS-nek a spermába történő bekerülésével kapcsolatban A férfi betegeket tájékoztatni kell arról, hogy önmaguknak vagy fogamzóképes női partnereiknek fogamzásgátlási intézkedéseket kell alkalmazniuk (lásd 4.6 pont). Vér-, szerv-, szövet- és sejtadományozás A Hemgenix készítménnyel kezelt betegek nem adhatnak vért, szerveket, szöveteket és sejteket transzplantáció céljából. Ezt az információt a betegkártya tartalmazza, amelyet a kezelést követően a betegnek át kell adni. Immunkompromittált betegek Az etranakogén dezaparvovek-infúziót megelőző 30 napon belül immunszuppresszív kezelésben részesülő betegeket nem vontak be az etranakogén dezaparvovekkel végzett klinikai vizsgálatokba. A

gyógyszer biztonságosságát és hatásosságát ezeknél a betegeknél nem vizsgálták. Az immunkompromittált betegeknél történő alkalmazás az egészségügyi szakemberek megítélésén alapul, figyelembe véve a beteg általános egészségi állapotát és az etranakogén dezaparvovek kezelés utáni esetleges kortikoszteroid-használatot. HIV-pozitív betegek Az etranakogén dezaparvovek készítménnyel kezelt, kontrollált HIV-fertőzésben szenvedő betegekről korlátozott klinikai adatok állnak rendelkezésre (lásd 4.2 és 5.1 pont). Az etranakogén dezaparvovek készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban a biztonságosságot és hatásosságot nem értékelték a vírusellenes terápia ellenére nem kontrollált (a ≤200/μl CD4+ szám alapján) HIV-fertőzésben szenvedő betegeknél (lásd 4.3 pont). Aktív vagy nem kontrollált krónikus fertőzésben szenvedő betegek Nincs klinikai tapasztalat az etranakogén dezaparvovek adásával kapcsolatban akut fertőzésekben (például akut légúti fertőzésekben vagy akut hepatitisben) vagy nem kontrollált krónikus fertőzésekben (például aktív krónikus hepatitis B-ben vagy hepatitis C-ben) szenvedő betegeknél. Lehetséges, hogy az ilyen akut vagy nem kontrollált fertőzések befolyásolhatják a Hemgenixre adott választ és csökkenthetik annak hatásosságát és/vagy mellékhatásokat okozhatnak. Ilyen fertőzésekben szenvedő betegeknél a Hemgenix-kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha akut vagy nem kontrollált krónikus, aktív fertőzések jelei vagy tünetei észlelhetők, a Hemgenixkezelést el kell halasztani, amíg a fertőzés meg nem szűnik vagy azt nem kontrollálják. IX-es faktor-gátlóval rendelkező betegek, a IX-es faktor-gátló kialakulásának monitorozása Nincs klinikai tapasztalat az etranakogén dezaparvovek alkalmazásával kapcsolatban olyan betegeknél, akiknél IX-es faktor-gátlók vannak vagy voltak jelen. Nem ismert, hogy az ilyen, már meglévő IXes faktor-gátlók befolyásolhatják-e a Hemgenix biztonságosságát vagy hatásosságát, és ha igen, milyen mértékben. A Hemgenix-kezelés nem javallott olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében már előfordult IX-es faktor-gátló (lásd 4.1 pont). Az etranakogén dezaparvovek készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban a betegeknél a kiinduláskor IX-es faktor-gátlók nem voltak kimutathatók, és a kezelés után nem figyelték meg az etranakogén dezaparvovek gátlók kialakulását (lásd 5.1 pont). A betegeket a Hemgenix alkalmazása után megfelelő klinikai megfigyeléssel és laboratóriumi vizsgálatokkal monitorozni kell a IX-es faktor-gátlók kialakulása szempontjából. IX-es faktor-koncentrátumok vagy vérzéscsillapító szerek alkalmazása az etranakogén dezaparvovek kezelés után Az etranakogén dezaparvovek alkalmazását követően:

• A IX-es faktor-koncentrátumok/vérzéscsillapító szerek invazív beavatkozások, műtétek, trauma

vagy vérzések esetén alkalmazhatók, a hemofília kezelésére vonatkozó aktuális kezelési irányelvekkel összhangban, és a beteg aktuális IX-es faktoraktivitási szintje alapján.

• Ha a beteg IX-es faktor aktivitási szintje tartósan 5 NE/dl alatt van, és a betegnél visszatérő spontán

vérzéses epizódok jelentkeztek, az orvosoknak mérlegelni kell a IX-es faktor koncentrátumok alkalmazását az ilyen epizódok minimalizálása érdekében, a hemofília kezelésére vonatkozó aktuális kezelési irányelvekkel összhangban. A célízületeket a vonatkozó kezelési irányelveknek megfelelően kell kezelni. Ismételt kezelés és az egyéb AAV-mediált terápiákra gyakorolt hatás. Még nem ismert, hogy a Hemgenix-terápia megismételhető-e, illetve, ha igen, akkor milyen feltételek mellett, és hogy a kialakult endogén keresztreakciót adó antitestek milyen mértékben léphetnek

kölcsönhatásba az egyéb génterápiák által használt AAV-vektorok kapszidjaival, ami potenciálisan befolyásolhatja a kezelés hatásosságát (lásd 4.4 pont). A vektorintegráció következtében kialakuló rosszindulatú daganatos betegségek kockázata Az integrációs helyek elemzését egy, a Hemgenix készítménnyel klinikai vizsgálatokban kezelt beteg májmintáin végezték el. A mintákat egy évvel az adagolás után gyűjtötték. Minden mintában megfigyelték a vektor integrálódását a humán genomi DNS-be. Az egyes integrációs események klinikai relevanciája a mai napig nem ismert, de elismerik, hogy az emberi genomba történő egyedi integráció potenciálisan hozzájárulhat a malignitás kialakulásához. A klinikai vizsgálatokban az etranakogén dezaparvovek kezeléssel kapcsolatban nem azonosítottak rosszindulatú daganatot (lásd 5.1 és 5.3 pont). Rosszindulatú daganatos megbetegedés előfordulása esetén a kezelő egészségügyi szakembernek fel kell vennie a kapcsolatot a forgalomba hozatali engedély jogosultjával, hogy utasításokat kapjon a betegminták gyűjtésére vonatkozóan, az esetleges vektorintegráció vizsgálata és az integrációs hely elemzése céljából. Azoknál a betegeknél, akiknél jelen vannak a hepatocelluláris carcinoma rizikófaktorai (pl. májfibrózis, hepatitis C vagy B betegség, nem alkoholos zsírmájbetegség) rendszeres májultrahang-szűrés javasolt, és a Hemgenix beadását követően legalább 5 évig rendszeresen (pl. évente) ellenőrizni kell az alfafetoprotein (AFP) szintet azt esetleges emelkedés észlelése érdekében (lásd még 4.3 pont). Hosszú távú utánkövetés A betegeket várhatóan bevonják egy olyan utánkövető vizsgálatba, amely a Hemgenix génterápia hosszú távú biztonságosságának és hatásosságának alátámasztása érdekében 15 éven keresztül követi a hemofíliás betegeket. Nátrium- és káliumtartalom Ez a gyógyszer injekciós üvegenként 35,2 mg nátriumot tartalmaz, ami a WHO által egy felnőtt számára ajánlott 2 g nátrium napi maximális bevitel 1,8%-ának felel meg. Ez a gyógyszer injekciós üvegenként kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot tartalmaz, azaz lényegében káliummentes.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az etranakogén dezaparvovek beadása előtt a beteg meglévő gyógyszereit ellenőrizni kell annak megállapítása érdekében, hogy azokat szükséges- módosítani-e az ebben a pontban ismertetett várható kölcsönhatások megelőzése érdekében. A betegek egyidejűleg alkalmazott gyógyszereit az etranakogén dezaparvovek beadása után, különösen az első év során monitorozni kell, és a beteg májbetegségének állapota és kockázata alapján értékelni kell, hogy szükséges-e az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek módosítása. Új gyógyszeres kezelés megkezdésekor a GPT és a IX-es faktor aktivitásszintjének szoros monitorozása (pl. hetente vagy kéthetente az első hónapban) javasolt a két szintre gyakorolt esetleges hatások felmérése érdekében. In vivo kölcsönhatás-vizsgálatokat nem végeztek. Hepatotoxikus gyógyszerek vagy anyagok A gyógyszer hepatotoxikus készítményeket kapó vagy hepatotoxikus szereket használó betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak. Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát és hatásosságát ilyen körülmények között nem vizsgálták (lásd 4.4 pont).

Potenciálisan hepatotoxikus gyógyszereket kapó vagy egyéb hepatotoxikus szereket (beleértve alkoholt, potenciálisan hepatotoxikus gyógynövény készítményeket és étrend-kiegészítőket) használó betegeknél az etranakogén dezaparvovek alkalmazása előtt, és amikor az etranakogén dezaparvovek-kezelés után döntenek az ilyen szerek elfogadhatóságáról, az orvosoknak figyelembe kell venniük, hogy ezek csökkenthetik az etranakogén dezaparvovek hatásosságát és növelhetik a súlyosabb májreakciók kockázatát, különösen az etranakogén dezaparvovek alkalmazását követő első évben (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatások a kortikoszteroidok plazmakoncentrációját potenciálisan csökkentő vagy növelő szerekkel Azok a szerek, amelyek csökkenthetik vagy növelhetik a kortikoszteroidok plazmakoncentrációját (pl. a citokróm P450 3A4 enzimet serkentő vagy gátló szerek), csökkenthetik a kortikoszteroid-kezelés hatásosságát vagy fokozhatják azok mellékhatásait (lásd 4.4 pont). Védőoltások Az etranakogén dezaparvovek infúzió előtt győződjön meg arról, hogy a beteg védőoltásai naprakészek. Előfordulhat, hogy a beteg oltási ütemtervét módosítani kell az egyidejű immunmoduláns terápia miatt (lásd 4.4 pont). Immunmoduláns terápia alatt élő kórokozókat tartalmazó védőoltásokat nem szabad beadni a betegeknek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Állatoknál nem végeztek célzott termékenységi/embriofoetális vizsgálatokat annak alátámasztására, hogy a fogamzóképes nőknél és a terhesség alatt történő alkalmazás káros lehet-e az újszülöttre nézve (a vírusvektor magzati sejtekbe való integrálódásának elméleti kockázata vertikális átvitel révén). Nem állnak rendelkezésre adatok ahhoz, hogy a fogamzásgátló intézkedések meghatározott időtartamára vonatkozóan ajánlást adhassunk fogamzóképes nők esetében. Ezért a Hemgenix alkalmazása nem javasolt fogamzóképes nőknél. Fogamzásgátlás a beadást követően férfiaknál Klinikai vizsgálatokban az etranakogén dezaparvovek beadása után a transzgén DNS átmenetileg kimutatható volt az ondóban (lásd 5.2 pont). Az etranakogén dezaparvovek beadását követő 12 hónapig a kezelést kapott, nemzőképes betegeknek és fogamzóképes női partnereiknek mechanikus fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a terhesség megelőzése vagy elhalasztása érdekében. A Hemgenix készítménnyel kezelt férfiak nem adhatnak spermát, ezzel minimálisra csökkentve az apai csíravonallal történő átvitel lehetséges kockázatát (lásd 4.4 pont). Terhesség A gyógyszer terhesség alatt történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. A Hemgenix készítménnyel nem végeztek állatkísérletes reprodukciós vizsgálatokat. Nem ismert, hogy ez a gyógyszer terhes nőnél alkalmazva okozhat-e magzatkárosodást, illetve, hogy befolyásolhatja-e a reprodukciós képességet. A Hemgenix alkalmazása nem javallt terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az etranakogén dezaparvovek kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. A Hemgenix alkalmazása nem javallt a szoptatás alatt. Termékenység

A férfi termékenységre gyakorolt hatásokat egereken végzett állatkísérletekben értékelték. A termékenységre gyakorolt káros hatást nem figyeltek meg (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az etranakogén dezaparvovek infúzió kismértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az etranakogén dezaparvovek beadása után röviddel fellépő lehetséges mellékhatások, például átmeneti szédülés, fáradtság és fejfájás miatt a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy gépjárművezetés és gépek kezelése során fokozott óvatossággal járjanak el, amíg meg nem bizonyosodnak arról, hogy ennek a gyógyszernek nem jelentkeznek mellékhatásai náluk (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az etranakogén dezaparvovek készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokban leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások (adverse drug reaction, ADR) a fejfájás (nagyon gyakori; a betegek 31,6%-a), a GPT-emelkedés (nagyon gyakori; a betegek 17,5%-a), a GOT-emelkedés (nagyon gyakori; a betegek 17,5%-a) és az influenzaszerű megbetegedés (nagyon gyakori; a betegek 14%-a) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát 57 felnőtt beteg bevonásával végzett klinikai vizsgálatban értékelték, akik egyetlen intravénás dózis etranakogén dezaparvoveket kaptak, majd 5 éven át követték őket (lásd 5.1 pont). A 3. táblázat az etranakogén dezaparvovek készítménnyel végzett klinikai vizsgálatokból származó mellékhatások áttekintését mutatja. A gyógyszermellékhatásokat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítása és gyakorisági kategóriái szerint osztályoztuk. A gyógyszermellékhatásokat az alábbi gyakorisági kategóriákra vonatkozó konvenció szerint soroljuk fel: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatok alapján nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő gyakorisági sorrendben kerülnek bemutatásra.

3. táblázat Az etranakogén dezaparvovekkel végzett klinikai vizsgálatokból származó

mellékhatások

MedDRA Gyógyszermellékhatás Gyakoriság

szervrendszerenkénti (Preferált kifejezés) betegenként

csoportosítás

Idegrendszeri betegségek és	Fejfájás	Nagyon gyakori
tünetek	Szédülés	Gyakori
Emésztőrendszeri betegségek	Émelygés	Gyakori

és tünetek Általános tünetek, az Influenza-szerű megbetegedés Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő Fáradtság, rossz közérzet Gyakori reakciók Laboratóriumi és egyéb Emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz, Nagyon gyakori vizsgálatok eredményei emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz, emelkedett C-reaktív protein Emelkedett kreatin-foszfokináz szint a vérben, Gyakori emelkedett bilirubinszint a vérben * Sérülés, mérgezés és a Infúzióval összefüggő reakció (túlérzékenység, az Nagyon gyakori beavatkozással kapcsolatos infúzió helyén fellépő reakció, szédülés, szövődmények szemviszketés, bőrpír, felső hasi fájdalom, csalánkiütés, mellkasi diszkomfortérzés, láz)

* A gyakoriság a hasonló orvosi koncepciójú infúzióval összefüggő reakciók összevont eredményeinek felel meg. Az egyes infúziós reakciók 1-2 alanynál fordultak elő gyakran (1,8–3,5%-os előfordulási gyakoriság) a dózis beadását követő 24 órán belül. Kóros májfunkciós laboratóriumi vizsgálati eltérések A 4. táblázat a Hemgenix beadását követő kóros májfunkciós laboratóriumi vizsgálati eltéréseket ismerteti. Az ALT-emelkedés tovább jellemezhető, mivel csökkent IX-es faktor aktivitással járhat együtt, és a kortikoszteroid-kezelés megkezdésének szükségességét jelezheti (lásd 4.4 pont). 13

4. táblázat Kóros májfunkciós laboratóriumi vizsgálati eltérések 2 x 10 gc/ttkg etranakogén

dezaparvoveket kapó betegeknél, klinikai vizsgálatokban

a

Laboratóriumi paraméterek növekedése Betegek száma (%)

f

N = 57

b

GPT-növekedés > ULN 23 (40,4%)

c > ULN–3,0×ULN 17 (29,8%) d > 3,0–5,0×ULN 1 (1,8%) e > 5,0–20,0×ULN 1 (1,8%) b

GOT-növekedés > ULN 24 (42,1%)

c > ULN–3,0×ULN 19 (33,3%) d > 3,0–5,0×ULN 4 (7,0%) b

Bilirubin-növekedés > ULN 14 (24,6%)

c > ULN–1,5×ULN 12 (21,1%) Rövidítések: ULN = Upper Limit of Normal (normálérték felső határa); CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (a nemkívánatos eseményekre vonatkozó általános terminológiai kritériumok) a A legmagasabb dózis utáni CTCAE-értékek osztályai kerülnek bemutatásra b Az emelkedett kiindulási szintek miatt nem minden olyan beteg érte el a CTCAE 1. osztályt, akiknél a laboratóriumi vizsgálati eltérés >ULN. c CTCAE 1. fokozat d CTCAE 2. fokozat e CTCAE 3. fokozat

f

A mellékhatásokra vonatkozó adatok a dózis beadását követően legfeljebb két évig követett betegektől származnak. A kiválasztott mellékhatások leírása Infúzióval összefüggő reakciók Az etranakogén dezaparvovekkel végzett klinikai vizsgálatokban 7/57 (12,3%) alanynál figyeltek meg enyhe vagy közepesen súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat. Az infúziót 3 betegnél átmenetileg megszakították, és antihisztamin- és/vagy kortikoszteroid-kezelés után, alacsonyabb infúziós sebességgel folytatták. 1 betegnél az infúziót leállították, és nem folytatták (lásd 5.1 pont). Kezelés által kiváltott transzaminitisz A klinikai vizsgálatokban 13/57 (22,8%) betegnél fordult elő a kezelés során jelentkező mellékhatásként GPT-emelkedés. A GPT-emelkedés kezdete az adagolást követő 22. és 787. nap között volt (lásd 4.4 pont). A 10 GPT-emelkedést mutató beteg közül kilenc kapott fokozatosan csökkentett dózisú kortikoszteroid-kezelést. A kortikoszteroid-kezelés átlagos időtartama ezeknél a betegeknél 81,4 nap volt (tartomány 51–130). A 13 GPT-emelkedést mutató beteg közül kilencnél GOT-emelkedést is tapasztaltak. Az emelkedett GPT-értékek egyik kezeléssel során jelentkező mellékhatás esetében sem volt súlyos, és 3–127 napon belül megszűnt. A dózis beadását követően 6 hónap elteltével nem figyeltek meg a kezeléssel összefüggő transzaminitiszperzisztálást, és szteroidkezelésre sem volt szükség.Késleltetett májkárosodást nem figyeltek meg (lásd 4.4 pont). Immunogenitás

Az etranakogén dezaparvovekkel végzett klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg IX-es faktor gátló kialakulását. Az etranakogén dezaparvovekkel kezelt valamennyi betegnél megfigyelhető volt az infundált AAV5 kapsziddal szembeni várható tartós humorális immunválasz. Az anti-AAV5 antitest szintje a dózis alkalmazását követő 3. hétre a mennyiségi meghatározás felső határa fölé emelkedett, klinikai vizsgálati teszttel meghatározva, és a vizsgálat befejezéséig a mennyiségi meghatározás felső határa fölött maradt (lásd 5.1 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

1. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az etranakogén dezaparvovek túladagolására vonatkozóan nincsenek klinikai vizsgálati adatok.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: véralvadási faktor, ATC-kód: B02BD16 Hatásmechanizmus Az etranakogén dezaparvovek egy génterápiás készítmény, amelyet úgy alakítottak ki, hogy a humán IXes faktort kódoló DNS-szekvencia egy kópiáját a hepatocitákba juttassa a B típusú hemofília kiváltó okának kezelése érdekében. Az etranakogén dezaparvovek a humán IX-es faktor funkciónyeréses Paduavariánsának kodon-optimalizált kódoló DNS-szekvenciájából (hFIXco-Padua) áll, a májspecifikus LP1 promóter ellenőrzése alatt, amely egy nem replikálódó, 5. szerotípusú rekombináns adeno-asszociált vírusvektorba (AAV5) van csomagolva (lásd a 2.1. szakaszt). Egyszeri intravénás infúziót követően az etranakogén dezaparvovek a májsejteket célozza meg, ahol a vektor DNS-e szinte kizárólag episzómális formában marad (lásd 5.3 pont). A transzdukciót követően az etranakogén dezaparvovek a IX-es faktor-Padua fehérje hosszú távú májspecifikus expresszióját irányítja. Ennek eredményeként az etranakogén dezaparvovek részben vagy teljesen megszünteti a keringő IXes faktor prokoaguláns aktivitásának hiányát a B típusú hemofíliás betegeknél. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az etranakogén dezaparvovek biztonságosságát és hatásosságát 2 prospektív, nyílt, egydózisú, egykaros vizsgálatban értékelték: az egyik egy IIb. fázisú vizsgálat volt, amelyet az Amerikai Egyesült Államokban végeztek, a másik pedig egy III. fázisú, nemzetközi vizsgálat, amelyre az Amerikai Egyesült Államokban, az Egyesült Királyságban és az Európai Unióban került sor Mindkét vizsgálatba közepesen súlyos vagy súlyos B típusú hemofíliában (≤2% IX-es faktor aktivitás; N=3 a IIb. fázisban és N=54 a III. fázisban) szenvedő felnőtt férfi betegeket vontak be (testtömegtartomány: 58–169 kg), akik egyszeri 13 2 × 10 gc/ttkg dózisú etranakogén dezaparvoveket kaptak intravénásan, és 5 évig nyomonkövették őket. A pivotális, III. fázisú vizsgálatban összesen N=54, a beválasztás időpontjában 19 és 75 év közötti, közepesen súlyos vagy súlyos B típusú hemofíliában szenvedő férfi beteg (n=47 ≥18 és < 65 év; n=7 ≥ 65 év) vett részt egy ≥6 hónapos megfigyeléses bevezető szakaszban, amelyben a szokásos rendszeres IX-es faktor profilaxisban részesültek, majd a betegek egyszeri intravénás etranakogén dezaparvovek dózist kaptak. Rendszeresen sor került a kezelést követő utánkövető vizitekre, és az 54-ből 53 beteg legalább 18 hónapig részt vett az utánkövetésben az elsődleges elemzéshez.

Ötven beteg fejezte be a teljes 5 éves követést. etranakogén dezaparvovek Az etranakogén dezaparvovek adagolását megelőzően valamennyi beteg profilaktikus IX-es faktorpótló kezelésben részesült. A kiinduláskor 54 közül 21 (38,9%) betegnél már meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitestek voltak jelen. A III. fázisú vizsgálat elsődleges hatásossági célkitűzése az volt, hogy felmérje az egy évre vetített vérzési gyakoriság (ABR) csökkenését az adagolást követő 7–18. hónap időszakban, azaz a IX-es faktor stabil expressziójának az adagolást követő 6. hónapra történő kialakulása után, a megfigyeléses bevezető időszakhoz képest. Ebből a célból minden vérzéses epizódot figyelembe vettek, függetlenül a vizsgáló értékelésétől. A hatásossági eredmény alapján az etranakogén dezaparvovek jobb, mint a folyamatos rendszeres IX-es faktor profilaxis (lásd az 5. táblázatot). Az ABR csökkenése minden vérzéstípus esetében fennmaradt a dózis beadását követő 5 évig (lásd 5. és 6. táblázat).

5. táblázat Vérzéses események és egy évre vetített vérzési gyakoriságok

Szám ≥6 7-18 7-60 ≥6 7-18 7-60

hónapos hónappal hónappal hónapos hónappal hónappal

bevezető a dózis a dózis bevezető a dózis a dózis

időszak alkalmazás alkalmazás időszak alkalmazás alkalmazás

***

FAS a után a után (N=53) a után a után

***

(N=54) FAS (N=54) FAS (N=54) (N=53) FAS

(N=53)***

Vérzést tapasztaló 40 20 (37,0%) 34 (63,0%) 40 19 (35,8%) 33 (63,3%) betegek száma (74,1%) (75,5%) Vérzést nem 14 34 (63,0%) 20 (37,0%) 13 34 (64,2%) 20 (37,0%) tapasztaló betegek (25,9%) (24,5%) száma Vérzések száma 136 54 151 136 49 146 Személyévek száma 33,12 49,78 219,11 32,60 49,77 219,10 a vérzéses események esetén

• **

Korrigált ABR 4,19 1,51 1,52 3,89 1,07 0,96 (95%-os CI) (3,22; (0,81; 2,82) (0,72; 3,26) (2,93; (0,63; 1,82) (0,53; 1,76) bármilyen vérzés 5,45) 5,16) esetén ABR csökkenése (a - 64% 63% - 72% 75% bevezető időszak és (36%, 80%) (24%, 82%) (57%,83%) (46%, 87%) a kezelés utáni p=0,0002 p=0,0035 p<0,0001 p<0,0001 időszak között) 2 oldalas 95%-os Wald CI **** 1 oldalas p-érték Súlyos vérzést 10 7 (13%) - - - tapasztaló betegek (18,5%) száma Nagyon súlyos 3 (5,6%) 2 (3,7%) - - - vérzést tapasztaló betegek száma Spontán vérzésekre 1,52 0,44 0,53 - - korrigált ABR p=0,0133 1 oldalas p-érték p=0,0034 Ízületi vérzésekre 2,35 0,51 0,35 - - korrigált ABR p<0.0001 1 oldalas p-érték p<0,0001

Traumás vérzésekre 2,09 0,62 0,43 - - korrigált ABR p<0,0001 1 oldalas p-érték p<0,0001 Rövidítések: ABR = egy évre vetített vérzési gyakoriság; FAS = teljes elemzési állomány, amelybe beletartozik mind az 54 beteg, aki megkapta a dózist; CI = konfidenciaintervallum. * Korrigált ABR: A korrigált ABR arányt és az ABR összehasonlítását a bevezető és a kezelést követő időszak között statisztikai modellezéssel becsülték meg (azaz ismételt mérésekkel végzett általánosított becslő egyenletek negatív binomiális regressziós modelljéből, amely figyelembe veszi a vizsgálat párosított felépítését, egy eltérési paraméterrel a különböző adatgyűjtési időszakok figyelembevétele érdekében. A kezelési időszakot kategorikus kovariánsként vették figyelembe). ** Az ABR-t az etranakogén dezaparvovek-infúziót követő 7. hónaptól a 18. hónapig vagy a 60. hónapban mérték, így biztosítva, hogy ez az időszak képviselje a transzgénből származó IX-es faktor expressziójának egyensúlyi állapotát. *** A populációs adatok az összes, dózist kapó beteget magukban foglalták, egy beteg kivételével, akinél az előzetesen meglévő neutralizáló anti-AAV5 antitest titer 1:3212 volt (klinikai vizsgálati teszttel meghatározva, ami 1:4417 titernek felel meg a kiterjesztett mérési tartományú semlegesítő anti-AAV5 antitestvizsgálat alapján), és aki nem reagált a kezelésre, azaz nem mutatott IX-es faktor expressziót és aktivitást az adagolás után. **** 1 oldalas p-érték ≤0,025 a kezelés utáni/bevezető időszakra vonatkozóan, <1 esetén statisztikailag szignifikánsnak tekintendő. i A vérzéses epizód súlyosságát a vizsgálati alany értékelte (a vizsgálati alany jelentette).

6. táblázat Az összes vérzéses esemény és az évenkénti vérzési gyakoriságok

≥6 hónapos 1 év 2 év 3 év 4 év 5 év

i ii ii

bevezető (N=54) (N=54) (N=53) (N=51 ) (N=51 )

időszak

FAS (N=54)

Vérzést 40 23 21 14 15 12 tapasztaló (74,1%) (42,6%) (38,9%) (26,4%) (29,4%) (23,5%) betegek Vérzést nem 14 31 33 39 36 39 tapasztaló (25,9%) (57,4%) (61,1%) (73,6%) (70,6%) (76,5%) betegek Vérzések 136 55 48 37 22 18

* Korrigált 4,19 1,33 0,91 0,83 0,40 0,40 ** ABR 3,22; 5,45 0,84; 2,13 0,53; 1,56 0,39; 1,74 0,24; 0,67 0,23; 0,71 (95%-os CI) bármilyen vérzés esetén ABR- - 66% 78% 80% 90% 90% csökkenés (a 46%, 79% 65%, 86% 57%, 90% 83%, 94% 82%, 94% bevezető p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 időszak és a kezelés utáni időszak között) 2 oldalas 95%-os Wald CI 1 oldalas p- **** érték Rövidítések: ABR = egy évre vetített vérzési gyakoriság; FAS = teljes elemzési állomány, amelybe beletartozik mind az 54 beteg, aki megkapta a dózist; CI = konfidenciaintervallum. * Korrigált ABR: A korrigált ABR-arányt és az ABR összehasonlítását a bevezető és a kezelést követő időszak között statisztikai modellezéssel becsülték meg (azaz ismételt mérésekkel végzett, általánosított

becslő egyenletek negatív binomiális regressziós modelljéből, amely figyelembe veszi a vizsgálat párosított felépítését, egy eltérési paraméterrel a különböző adatgyűjtési időszakok figyelembevétele érdekében. A kezelési időszakot kategorikus kovariánsként vették figyelembe). ** 1 oldalas p-érték ≤0,025 a kezelés utáni/bevezető időszakra vonatkozóan, <1 esetén statisztikailag szignifikánsnak tekintendő. i etranakogén dezaparvovekA populációs adatok az összes, dózist kapó beteget magukban foglalták, egy beteg kivételével, aki a 15. hónapban a vizsgálattal nem összefüggő társbetegségben elhunyt. ii A populációs adatok az összes, dózist kapó beteget magukban foglalták, kivéve 1 betegat, aki a 15. hónapban a vizsgálattal nem összefüggő társbetegségben elhunyt, 1 beteget, aki visszavonta a beleegyezését és 1 beteget, aki májátültetésen esett át a vizsgálattal nem összefüggő, egyidejűleg fennálló betegség miatt. Az etranakogén dezaparvovek egyszeri adagolását követően a IX-es faktor aktivitásának klinikailag releváns növekedést figyelték meg, az egylépcsős (aPTI-n alapuló) vizsgálat alapján (lásd 7. táblázat). A IX-es faktor aktivitását kromogén teszttel is mérték, és az eredmények alacsonyabbak voltak az egylépcsős (aPTI-n alapuló) vizsgálat eredményeihez képest; a kromogén és az egylépcsős vizsgálattal meghatározott IX-es faktor aktivitás átlagos aránya 0,408 és 0,547 között mozgott az adagolás utáni 6–

1. hónap időszakban.

#

7. táblázat Nem szennyezett IX-es faktor aktivitás a 6., 12., 24. és 60. hónapban (FAS; egylépcsős

(aPTI-n alapuló) vizsgálat)

1

Kiindulás 6 hónappal 12 hónappal 24 hónappal 60 hónappal

a dózis a dózis a dózis a dózis

2

(N=54) alkalmazása alkalmazása alkalmazása alkalmazása

5 5

után után után után

2 2# 2 2

(N=51) (N=50) (N=50) (N=48)

Átlag % (SD) 1,19 (0,39) 38,95 (18,72) 41,48 (21,71) 36,66 (18,96) 36,09 (15,68) Medián % (min, 1,0 37,30 39,90 33,85 35,45 max) (1,0; 2,0) (8,2; 97,1) (5,9; 113,0) (4,7; 99,2) (5,5; 74,5) Változás a n.a. 36,18 (2,432) 38,81 (2,442) 34,13 (2,325) 33,98 (2,213) kiindulási értékhez képest Legkisebb 31,41; 40,95 34,01; 43,60 29,57; 38,69 29,63; 38,32 négyzetes (LS) p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 p<0,0001 3 átlag (SE) 95%-os CI 4 1 oldalas p-érték Rövidítések: aPTT = aktivált parciális tromboplasztin idő; CI = konfidenciaintervallum; FAS = teljes elemzési állomány, amelybe beletartozik mind az 54 beteg, aki megkapta a dózist; LS = legkisebb négyzetek; max = maximum; min = minimum; n.a. = nem alkalmazható; SD = szórás; SE = standard hiba. 1 Kiindulás: a hiányzó kiindulási IX-es faktor aktivitást a vizsgálati alany B típusú hemofíliájának egyéni adatlapon jelentett korábbi súlyossága alapján pótolták. Ha a vizsgálati alany dokumentáltan súlyos IX-es faktorhiányban szenvedett (IX-es faktor plazmaszint <1%), a kiindulási IX-es faktor aktivitási szintet 1%-nak vették. Ha a vizsgálati alany dokumentáltan közepesen súlyos IX-es faktorhiányban szenvedett (IX-es faktor plazmaszint ≥1% és ≤2% között), a kiindulási IX-es faktor aktivitási szintet 2%-nak vették. 2 Nem szennyezett: az exogén IX-es faktor alkalmazását után a felezési idő 5-szörösének megfelelő időn belül levett vérmintákat kizárták. A szenyezettség meghatározásakor mind az exogén IX-es faktor alkalmazását, mind a vérvétel dátumát és időpontját figyelembe vették. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés utáni, nem szennyezett központi laboratóriumi értékek nulla értéket mutattak, a kiindulási értékhez viszonyított változásukat nulla értékként rendelték hozzá az elemzéshez, és a kiindulási érték utáni értékeiket a kiindulási értékkel tették egyenlővé. A kiindulási IX-es faktor értékét a betegek B típusú hemofíliájának az egyéni adatlapon dokumentált, korábbi súlyossága alapján számították ki. A FAS csoport részei voltak a következők: 1 beteg, aki a tervezett dózisnak csak 10%-át kapta, 2 beteg, akik a dózis alkalmazását követő 15. és 55. hónapban meghaltak, a kezeléssel össze nem kapcsolódó kísérőbetegség miatt, 1 beteg, akinél 1:3212-es titerű, már meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitestek voltak jelen (klinikai vizsgálati teszttel meghatározva, ami 1:4417 titernek felel meg a kiterjesztett mérési tartományú semlegesítő anti-AAV5 antitestvizsgálat alapján), és nem reagált a kezelésre, 1 beteg, aki májátültetésen esett át nem kapcsolódó társbetegség miatt , valamint 2 beteg, akinél exogén IX-es faktorral való

szennyeződés történt. Ennek megfelelően a populációs adatok 54–47, nem szennyeződött mintavétellel rendelkező beteget foglaltak magukban. 3 Legkisebb négyzetes átlag (SE): az ismételt mérések lineáris kevert modelljének átlaga, ahol a vizit, mint kategorikus kovariáns szerepelt. 4 A 1 oldalas p-érték ≤0,025 a kezelés utáni időszakra vonatkozóan a kiindulási érték felett, statisztikailag szignifikánsnak tekintendő. 5 A 24. és 60. hónapra vonatkozóan az adatok ad-hoc elemzésen alapultak, és a p-értéket a multiplicitásra nem korrigálták. A IX-es faktor fehérjeexpressziójának kezdete a dózis alkalmazása után a 3. héten végzett első nem szennyezett méréstől kezdve kimutatható volt. Általánosságban elmondható, hogy a IX-es faktor fehérje kinetikai profilja a kezelés utáni időszakban, bár változékonyabb volt, a IX-es faktor aktivitáshoz hasonló tendenciát követett. A IX-es faktoraktivitás tartóssági elemzése a 6 hónapos időszakban stabil IX-es faktoraktivitás-szinteket igazolt a vizsgálat végéig a vizsgálatot befejező 50 beteg közül 49-nél (lásd 5.1 pont).. A tartóssági elemzés az etranakogén dezaparvovek esetében hasonló tendenciát mutatott a IX-es faktor aktivitását illetően, mint az előd, vad típusú humán IX-es faktort kódoló rAAV5-hFIX génterápia esetében egy korábbi klinikai vizsgálatban, amely a dózis alkalmazása után 6 hónap és legfeljebb 8 év közötti időszakban stabil IX-es faktor aktivitást igazolt (lásd 5.3 pont).A 2b fázisú vizsgálatban az etranakogén dezaparvovek-kezelés után elért IX. faktor aktivitási szintek mindhárom bevont betegnél stabilak maradtak 6 hónaptól a vizsgálat végéig, a dózis beadása után 5 évvel mérve. Bár összességében számszerűen alacsonyabb átlagos IX-es faktor aktivitást figyeltek meg azoknál a betegeknél, akiknél már jelen volt semlegesítő anti-AAV5 antitest, nem azonosítottak klinikailag jelentős összefüggést a betegek már meglévő anti-AAV5 antitest-titere és a IX-es faktor aktivitása között a dózis alkalmazása utáni 18 hónapban (lásd a 8. táblázatot). Egy betegnél, akinél a szűréskor 1:3212 volt a meglévő anti-AAV5 antitestek titerének értéke (klinikai vizsgálati teszttel meghatározva, ami 1:4417 titernek felel meg a kiterjesztett mérési tartományú semlegesítő anti-AAV5 antitestvizsgálat alapján), nem észleltek választ az etranakogén dezaparvovek kezelésre, és nem volt IX-es faktor expresszió és aktivitás.

8. táblázat Endogén IX-es faktor aktivitási szintek a dózis alkalmazása után a már meglévő

neutralizáló anti-AAV5 antitestekkel rendelkező és nem rendelkező betegeknél (FAS; egylépcsős

(aPTI-n alapuló) vizsgálat).

Kiinduláshoz viszonyított változás

Betegek Átlagos IX- Medián IX- Legkisebb 95%-os 1

száma es faktor es faktor négyzetes átlag CI oldalas

†

aktivitás aktivitás (SE) p-érték

(%) (SD) (%) (min, max)

Előzetesen meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitestekkel

Kiindulás 21 1,24 (0,44) 1,00 n.a. n.a. n.a. (1,0; 2,0)

1. hónap 18 35,91 (19,02) 35,60 30,79 (3,827) 23,26; <0,0001

(8,2; 90,4) 38,32

1. hónap 18 35,54 (17,84) 39,95 31,59 (3,847) 24,02; <0,0001

8,5; 73,6) 39,16

1. hónap 17 32,98 (18,51) 33,50 (9,1, 88,3) 28,35 (3,928) 20,62; <0,0001

36,08

1. hónap 15 30,34 (14,,54) 30,90 (8,0; 57,1) 26,73 (4,080) 18,71; <0,0001

34,75

Előzetesen meglévő semlegesítő anti-AAV5 antitestek nélkül

Kiindulás 33 1,15 (0,36) 1,00 n.a. n.a. n.a. (1,0; 2,0)

1. hónap 33 40,61 (18,64) 37,30 39,46 (3,172) 33,23; <0,0001

Kiinduláshoz viszonyított változás

Betegek Átlagos IX- Medián IX- Legkisebb 95%-os 1

száma es faktor es faktor négyzetes átlag CI oldalas

†

aktivitás aktivitás (SE) p-érték

(%) (SD) (%) (min, max)

(8,4; 97,1) 45,69

1. hónap 32 44,82 (23,21) 38,65 43,07 (3,176) 36,83; <0,0001

(5,9; 113,0) 49,31

1. hónap 33 38,55 (19,19) 35,40 (4,7, 99,2) 37,40 (2,933) 31,64; <0,0001

43,16

1. hónap 33 38,71 (15,68) 36,40 (5,0; 74,5) 37,56 (2,776) 32,11; <0,0001

43,01 Rövidítések: FAS = teljes elemzési állomány, amelybe beletartozik mind az 54 beteg, aki megkapta a dózist; aPTT = aktivált parciális tromboplasztin idő; CI = konfidenciaintervallum; LS = legkisebb négyzet; max = maximum; min = minimum; n.a. = nem alkalmazható; SD = szórás; SE = standard hiba. † Legkisebb négyzetes átlag (SE): az ismételt mérések lineáris kevert modelljének átlaga, ahol a vizit mint kategorikus kovariáns szerepelt. # Nem szennyezett: az exogén IX-es faktor alkalmazását követő 5 felezési időn belül gyűjtött vérmintákat kizárták. A szennyeződés meghatározásakor mind az exogén IX-es faktor alkalmazásának dátumát, mind az idejét figyelembe vették. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés utáni, nem szennyezett, központi laboratóriumi érték nulla volt, a kiindulási értékhez képest bekövetkezett változást nullának vették figyelembe ebben az elemzésben, és a kiindulás utáni értékeiket a kiindulási értékükkel egyenlőnek állították be. A kiindulási IX-es faktort a betegek esettanulmányi űrlapján dokumentált, a hemofília B kórtörténetében szereplő súlyosság alapján számították ki. A teljes analízis (FAS) 1 olyan beteget tartalmazott, aki a tervezett dózisnak csak 10%-át kapta, 2 olyan beteget, akik a dózis beadása után 15, illetve 55 hónappal haltak meg nem kapcsolódó társbetegség miatt, 1 olyan beteget, aki nem reagált a kezelésre, 2 olyan beteget, akiknél exogén IX-es faktorral szennyeződött a vér, és 1 olyan beteget, akinél májátültetés történt nem kapcsolódó társbetegség miatt. Ennek megfelelően a populációs adatok 54–47 olyan beteget tartalmaztak, akiknél a mintavétel nem volt szennyezett. A vizsgálat azt igazolta, hogy az dózis alkalmazása utáni 18. hónapban az etranakogén dezaparvovek jobb, mint a bevezető időszakban alkalmazott rendszeres exogén IX-es faktor profilaxis (lásd a

1. táblázatot). A IX-es faktorral kezelt vérzéses epizódok esetében az ABR a dózis alkalmazását követő

7–18. hónapos időszakban 77%-kal csökkent (lásd 9. táblázat).

9. táblázat Az egy évre vetített vérzési gyakoriság a IX-es faktorral kezelt vérzéses epizódok esetén

≥6 hónapos 7–18 hónappal 7–60 hónappal

bevezető időszak a dózis a dózis

FAS (N=54) alkalmazása után alkalmazása után

FAS (N=54) FAS (N=54)

IX-es faktorral kezelt, vérzést nem 37 (68,5%) 15 (27,8%) 24 (44,4%) tapasztaló betegek száma IX-es faktorral kezelt vérzések száma 118 30 96 Korrigált ABR (95%-os CI) 3,65 0,84 1,82 IX-es faktorral kezelt vérzések esetén (2,82; 4,74) (0,41; 1,73) (0,64; 5,19) ABR arány a IX-es faktorral kezelt - 0,23 0,5 vérzések esetében (a kezelést követően a (0,18; 1,40) bevezető kezeléshez képest) (0,12; 0,46) p<0,0943 2 oldalas 95%-os Wald CI p<0,0001 1 oldalas p-érték Korrigált ABR (95%CI) 1,34 0,45 0,53 a IX-es faktorral kezelt spontán vérzések (0,87; 2,06) (0,15; 1,39) (0,20; 1,37) esetében ABR-arány a IX-es faktorral kezelt - 0,34 0,35 spontán vérzések esetében (a kezelést (0,13; 0,88)

követően a bevezető kezeléshez képest) (0,11; 1,00) p=0,0133 2 oldalas 95%-os Wald CI p=0,0254 1 oldalas p-érték Korrigált ABR (95%CI) 2,13 (1,58, 2,88) 0,44 (0,19, 1,00) 0,35 IX-es faktorral kezelt ízületi vérzések (0,18; 0,68) esetén ABR arány a IX-es faktorral kezelt - 0,20 0,15 ízületi vérzések esetében (a kezelést (0,08; 0,28) követően a bevezető kezeléshez képest) (0,09; 0,45) p<0,0001 2 oldalas 95%-os Wald CI p<0,0001 1 oldalas p-érték Rövidítések: ABR = egy évre vetített vérzési gyakoriság; FAS = teljes elemzési állomány, amelybe beletartozik mind az 54 vizsgálati alany, aki megkapta a dózist; CI = konfidenciaintervallum. A kezelést követő 7–60. hónapban a IX-es faktorral kezelt vérzéses epizódok ABR-je továbbra is 50%kal csökkent a bevezető időszakhoz képest (lásd 9. táblázat). A IX-es faktorpótló terápia átlagos fogyasztása szignifikánsan, 248 825,0 NE/év/beteg (98,42%; 1 oldalas p<0,0001) mértékben csökkent a 7. és 18. hónap között, és 248 392,6 NE/év/beteg (96,52%; 1 oldalas p<0,0001) mértékben a 7. és 24. hónap között az etranakogén dezaparvovek kezelés után, a bevezető időszakban végzett rendszeres IX-es faktor profilaxishoz képest. A 21. naptól a 7–24. hónapig a 54 kezelt betegből 52-nél (96,3%) a továbbiakban nem volt a folyamatos rendszeres IX-es faktor profilaxisra. A 24. és 60. hónap között egy beteg tért vissza a rendszeres, folyamatos IX-es faktor profilaxishoz. Az 54 beteg közül 51 (94,4%) mentes maradt a rendszeres, folyamatos IX-es faktor profilaxistól a 21. naptól a fennmaradó követési időszakig, ami csökkent kezelési teherrel járó, tartós terápiás hatást mutat. Összességében hasonló eredményeket figyeltek meg a III. fázisú vizsgálatban a dózis alkalmazását követő 24. és 60. hónapban. Megjegyzendő, hogy az etranakogén dezaparvovekből származó IXes faktorral szembeni neutralizáló inhibitorok hatása egyik betegnél sem volt kimutatható a dózis alkalmazását követő 5 év során. Hasonlóképpen, a IIb. fázisú vizsgálatban részt vevő 3 beteg egyikénél sem mutattak ki neutralizáló gátló hatásra utaló jeleket a dózis alkalmazását követő 5 év során. A 3 betegnél a IX-es faktoraktivitás klinikailag releváns növekedését mutatták ki, és a dózis alkalmazását követő 5 év alatt abbahagyták a rutinszerű IX-es faktorpótló profilaxist. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Hemgenix vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a B típusú hemofília kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Feltételes jóváhagyás Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén módosítja az alkalmazási előírást.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Eloszlás, biotranszformáció és elimináció A májban termelt etranakogén dezaparvovek-származék IX-es faktorfehérje várhatóan hasonló eloszlási és katabolikus útvonalakon megy keresztül, mint az endogén natív IX-es faktorfehérje a IX-es faktorhiányban nem szenvedő személyeknél (lásd 5.1 szakaszt). A vektor DNS-ürítésének klinikai farmakokinetikája

Az etranakogén dezaparvovek beadását követően jellemezték a DNS-ürítés farmakokinetikáját, kvantitatív polimerázláncreakció- (PCR) vizsgálat segítségével, amellyel a vektor DNS-szekvenciáit vér-, illetve ondómintákban mutatták ki. Ez a vizsgálat érzékeny a transzgén DNS-re, beleértve a lebomlott DNS-fragmentumokat is. Nem jelzi, hogy a DNS jelen van-e a vektor kapszidjában, a sejtekben vagy a mátrix folyékony fázisában (pl. vérplazma, ondófolyadék), illetve, hogy fertőző vektor van-e jelen. A III. fázisú vizsgálatban a vérben (n = 53/54) és az ondóban (n = 42/54) 4 óra, illetve 42 nap medián idővel (Tmax) kimutatható vektor-DNS-t figyeltek meg a dózis alkalmazása utáni maximális vektor-DNS koncentráció mellett. Az átlagos maximális koncentráció 2,2 × 10 kópia/ml és 3,8 × 10 kópia/ml volt a vérben, illetve az ondóban. A mátrixban a maximum elérése után a transzgén DNS-koncentráció folyamatosan csökken. A betegeknél a DNS-ürítés tekintetében negatív státuszt úgy határozták meg, hogy 3 egymást követő mintában a vektor DNS-koncentráció a kimutatási határérték (<LOD) alatt volt. Ezt a meghatározást alkalmazva a betegek 56%-a (30/54) érte el a vektor-DNS-mentességet a vérben, és 69%-a (37/54) az ondóban a 24. hónapra. Több alany nem küldte vissza a biztosította a kívánt számú vér- és ondómintát, hogy a definíciónak megfelelően értékelni lehessen a DNS-ürítés állapotát (n = 9, beleértve 2 beteget, akiktől nem vettek mintát). Az utolsó 2 rendelkezésre álló, egymást követő mintából kapott DNS-ürítési eredményeket figyelembe véve, miközben a hiányzó mintákat számolták el, vér esetében összesen 54-ből 40 (74%), ondó esetében pedig 54-ből 47 (87%) betegnél állapították meg, hogy 24 hónappal a dózis alkalmazása után már nem volt jelen vektor-DNS. A 60. hónapban a vektor-DNS kiürülését, a definíciónak megfelelően és a hiányzó mintákat figyelembe véve, a betegek 90,7%-ánál (49/54) igazolták a vérben, és 83,3%-ánál (45/54) a spermában. A vektorvírus kiürüléséig eltelt medián idő 52,6 hét volt a vérben és 43,7 hét a spermában a dózis beadása után 60 hónappal. Farmakokinetika különleges betegcsoportokban Vesekárosodásban szenvedő betegek A III. fázisú vizsgálatban a betegek többségének (n=45) vesefunkciója normális volt (kreatinin-clearance (CLcr) = ≥90 ml/perc a Cockcroft–Gault-egyenlet szerint), 7 betegnél enyhe veseelégtelenség (CLcr = 60–89 ml/perc) és 1 betegnél mérsékelt veseelégtelenség (CLcr = 30–59 ml/perc) volt kimutatható. E betegek között nem észleltek klinikailag releváns különbségeket a IX-es faktor aktivitásában. Az etranakogén dezaparvoveket nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban (CLcr = 15–29 ml/perc) vagy végstádiumú vesebetegségben (CLCr <15 ml/perc) szenvedő betegeknél. Májkárosodásban szenvedő betegek A III. fázisú vizsgálatban a kiinduláskor különböző mértékű májszteatózisban szenvedő betegeknél nem mutatkozott klinikailag releváns eltérő IX-es faktoraktivitási szint. Súlyos májkárosodásban és előrehaladott fibrózisban szenvedő betegeket nem vizsgáltak (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Általános toxicitás A preklinikai vizsgálatokat a humán IX-es véralvadási faktor vad típusát (rAAV5-hFIX) expresszáló rekombináns adeno-asszociált vírus 5-ös szerotípusát (rAAV5) alkalmazó génterápiás készítménnyel kezdték meg. Az etranakogén dezaparvovek (rAAV5-hFIX-Padua) később az rAAV5-hFIX-ből került kifejlesztésre a humán IX-es faktor transzgénjébe történő 2 nukleotidos változtatással, ezáltal létrehozva a IX-es faktor természetben előforduló Padua-variánsát, amely jelentősen megnövelt aktivitást mutat (lásd 5.1 pont). A megfigyelhető káros hatást nem okozó szintet (No Observed-Adverse-Effect-Level, NOAEL) 13 13 9x10 gc/ttkg-nál figyelték meg főemlősökben, ami körülbelül 5-ször nagyobb, mint a 2x10 gc/ttkg értéknek megfelelő humán etranakogén dezaparvovek dózis.

Az etranakogén dezaparvovek és elődje, a humán vad típusú IX-es faktor génterápia biológiai eloszlását egerekben és főemlősökben vizsgálták intravénás beadást követően. Mindkét vektor és transzgénexpressziójuk esetében megerősítették a dózisfüggő preferenciális eloszlást a májban. Genotoxicitás A rAAV5-hFIX esetében értékelték a genotoxikus és reproduktív kockázatokat. A gazdaszervezet genomi DNS-ében az integrációs helyek elemzését olyan egerek és főemlősök májszövetén végezték el, 14 amelyekbe rAAV5-hFIX-et fecskendeztek legfeljebb 2,3×10 gc/ttkg dózisban, ami körülbelül 10-szer nagyobb, mint a humán klinikai dózis. A kinyert rAAV5-hFIX vektor DNS-szekvenciák szinte kizárólag episzomális formákat képviseltek, amelyek nem integrálódtak a gazdaszervezet DNS-ébe. A fennmaradó alacsony szintű integrált rAAV5-hFIX DNS a gazdagenomban oszlott el, és nem volt preferált integráció a humán malignus transzformáció közvetítésével összefüggő génekbe (lásd 4.4 pont AA vektorintegráció következtében kialakuló rosszindulatú daganatos betegségek kockázata). Karcinogenitás Az etranakogén dezaparvovek esetében nem végeztek külön karcinogenitási vizsgálatokat. Bár nincsenek teljesen megfelelő állatmodellek az etranakogén dezaparvovek tumorogén és karcinogén potenciáljának humán vonatkozású vizsgálatára, a toxikológiai adatok nem adnak okot a tumorogén hatással kapcsolatos aggodalomra. Reproduktív és fejlődési toxicitás Az etranakogén dezaparvovekkel nem végeztek célzott reprodukciós és fejlődési toxicitási vizsgálatokat, beleértve az embrionális-magzati és termékenységi vizsgálatokat, mivel a Hemgenix készítménnyel kezelendő betegpopuláció többségét férfiak teszik ki. Egereken értékelték a csíravonallal történő átvitel 14 kockázatát 2,3×10 gc/ttkg rAAV5-hFIX, azaz az embereknél ajánlottnál körülbelül 10-szer nagyobb dózis beadása után. A rAAV5-hFIX beadása a hím állatok szaporító szerveiben és spermájában kimutatható vektor-DNS-t eredményezett. Azonban ezen egerek, kezelésben nem részesült nőstény állatokkal történő pároztatását követően, 6 nappal a beadást követően a rAAV5-hFIX vektor DNS-e nem volt kimutatható sem a nőstény szaporítószöveteiben, sem az utódokban, ami azt jelzi, hogy nem történt apai csíravonallal történő átvitel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Szacharóz Poliszorbát-20 Kálium-klorid Kálium-foszfát Nátrium-klorid Nátrium-foszfát Sósav (a pH beállítására) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

24 hónap

Hígítás után A Hemgenix 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid injekciós oldattal hígítva (lásd 6.6 pont) 15–25 °C-on tárolható az infúziós zsákban, fénytől védve. Az etranakogén dezaparvovek dózist azonban az elkészítését követő 24 órán belül be kell adni a betegnek. A hígítás utáni stabilitást polietilén/polipropilén (PE/PP) kopolimer, polivinil-klorid- (PVC) mentes infúziós zsákok esetében állapították meg 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid injekciós oldattal.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolja. Használat előtt hígítandó. Az elkészített gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat I-es típusú üvegből készült injekciós üvegben, dugóval (klórbutilgumi), lepattintható fedelű alumínium kupakkal. A Hemgenix 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üvegben kerül forgalomba. Az egyes kész kiszerelésekben lévő injekciós üvegek teljes száma megfelel az egyes betegek testsúlytól függő adagolási igényének, és a csomagoláson szerepel.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

A gyógyszer kezelése vagy beadása előtti óvintézkedések Ez a gyógyszer genetikailag módosított organizmusokat (GMO) tartalmaz. Az etranakogén dezaparvovek előkészítése és beadása során egyéni védőfelszerelést kell viselni, beleértve a kesztyűt, védőszemüveget, védőruhát és maszkot. Az etranakogén dezaparvovek előkészítése beadás előtt 1. Az etranakogén dezaparvovek előkészítése és beadása során aszeptikus technikákat kell alkalmazni. 2. Ne tegye ki az etranacogén dezaparvovec-et ultraibolya sugárzással működő fertőtlenítő lámpa fényének. 3. Az etranakogén dezaparvovek injekciós üveg(ek)et csak egyszer szabad felhasználni (egyszer használatos injekciós üveg(ek)). 4. Ellenőrizze az etranakogén dezaparvovek szükséges dózisát a beteg testtömege alapján. Az egyes kész kiszerelésekben lévő injekciós üvegek teljes száma megfelel az egyes betegek testtömegtől függő adagolási igényének. Példaszámítás 72 kg-os beteg számára: A beteg testtömege Etranakogén Szükséges injekciós üvegek száma* = az dezaparvovek-dózis (ml) = etranakogén dezaparvovek dózisa (ml) osztva testtömeg × 2 10-zel, majd felkerekítve a legközelebbi egész injekciós üvegek számára 72 kg 144 mL 15 * A beteg hígítandó etranakogén dezaparvovek dózisának teljes térfogata kisebb lehet, mint a szükséges injekciós üvegek teljes térfogata.

A beteg dózis kiszámításához használt testtömegét a legközelebbi egész kilogrammra kerekítve kell megadni. Példa: 72,1 kg és 72,4 kg közötti testtömegű beteg esetén 72 kg-ot használjon. 72,5 kg és 72,9 kg közötti testtömegű beteg esetén 73 kg-ot használjon. 5. Az etranakogén dezaparvovek készítményt beadás előtt 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell hígítani.

• Hígítás előtt ellenőrizze az etranakogén dezaparvovek mindegyik injekciós üvegét.

o Ha részecskék, zavarosodás vagy elszíneződés látható, ne használja az injekciós üveg(eke)t. o - Óvatosan körkörös mozdulatokkal mozgassa meg az injekciós üvegeket 3-szor (kb. 10 másodpercig), hogy homogenizálja az etranacogén dezaparvovec-szuszpenziót.A habzás elkerülése érdekében ne rázza az etranacogén dezaparvovec injekciós üveg(eke)t.

• Szívjon fel a kiszámított Hemgenix dózis térfogatának (ml) megfelelő mennyiséget a 9 mg/ml

(0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekciót tartalmazó 500 ml-es infúziós zsák(ok)ból. A felszívandó térfogat a beteg testsúlyától függően változik. o A <120 kg testtömegű betegek esetében a teljes Hemgenix dózisnak (ml) megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekciót szívjon fel egy 500 ml-es infúziós zsákból. o ≥120 kg testtömegű betegek esetében a Hemgenix teljes dózisának (ml) megfelelő mennyiségű 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekciót két 500 ml-es infúziós tasakból kell eltávolítani, úgy, hogy az egyes 500 ml-es infúziós zsákokból a térfogat felét kell felszívni.

• Szívja ki az etranakogén dezaparvovek oldatot minden injekciós üvegből egy 20 G-os tűvel és

fecskendővel.

• Ezt követően adja hozzá a szükséges etranakogén dezaparvovek-dózist az infúziós

zsák(ok)hoz, hogy az egyes infúziós zsákokban lévő össztérfogat ismét elérje az 500 ml-t. 6. A Hemgenix dózist közvetlenül a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióhoz adja hozzá. A hígítás során ne az infúziós zsákban lévő levegőbe fecskendezze be a Hemgenix dózist. 7. Óvatosan fordítsa meg az infúziós zsák(ok)at legalább 3-szor (kb. 10 másodpercig), hogy az oldatot összekeverje és biztosítsa a hígított készítmény egyenletes eloszlását. 8. A habzás elkerülése érdekében:

• Ne rázza az etranakogén dezaparvovekelőkészített infúziós zsák(ok)at.
• Ne használjon szűrőtűt az etranakogén dezaparvovek előkészítése során.

9. A kiömlés és/vagy aeroszolképződés kockázatának csökkentése érdekében az infúziós zsák(ok)at steril 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval előre feltöltött infúziós csőhöz csatlakoztatva kell biztosítani. 10. A steril 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval előre feltöltött infúziós csövet használat előtt a fő intravénás infúziós vezetékhez kell csatlakoztatni, amelyet szintén steril 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid-oldatos injekcióval kell feltölteni. 11. Kizárólag 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekciót használjon, mivel az etranakogén dezaparvovek stabilitását más oldatokkal és hígítószerekkel nem határozták meg. 12. A hígított etranakogén dezaparvovek-oldatot ne infundálja más készítményekkel egy intravénás vezetékben. 13. Ne használjon centrális vénás katétert vagy portot. Alkalmazás 14. A hígított etranakogén dezaparvoveket beadás előtt szemrevételezéssel ellenőrizni kell. A hígított etranakogén dezaparvoveknek tiszta, színtelen oldatnak kell lennie. Ha az infúziós zsákban részecske, homályosság vagy elszíneződés látható, ne szabad felhasználni az etranakogén dezaparvovek készítményt. 15. A készítményt hígítás után a lehető leghamarabb használja fel. A hígított készítmény 6.3 pontban megadott tárolási idejét nem szabad túllépni. 16. Használjon poliéterszulfonból (PES) készült beépített (in-line) 0,2 µm-es szűrőt.

17. A hígított etranakogén dezaparvovek-oldatot perifériás vénába kell beadni külön intravénás infúziós vezetéken, egy perifériás vénás katéteren keresztül. 18. Az etranakogén dezaparvovek-oldatot szigorúan a 4.2 pontban megadott infúziós sebesség(ek)et betartva kell infundálni. A dózist az elkészítést követő ≤24 órán belül be kell adni (lásd 4.2 pont). 19. Miután az infúziós zsák(ok) teljes tartalmát beadták, az infúziós vezetéket ugyanolyan infúziós sebességgel 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatos injekcióval át kell öblíteni, hogy az összes etranakogén dezaparvovek bejusson. Intézkedések véletlen expozíció esetén Véletlen expozíció esetén a gyógyszeripari hulladékra vonatkozó helyi útmutatást kell követni. o Véletlen szembe jutás esetén azonnal öblítse ki a szemet vízzel legalább 15 percig. Ne használjon alkoholos oldatot. o Véletlen tűszúrás esetén segítse elő a seb vérzését, és szappannal és vízzel alaposan mossa le az injekció beadásának területét. o Bőrrel való véletlen érintkezés esetén az érintett területet legalább 15 percig szappannal és vízzel alaposan meg kell tisztítani. Ne használjon alkoholos oldatot. o Véletlen belégzés esetén vigye a személyt friss levegőre. o Véletlen orális expozíció esetén bőségesen öblítse ki a szájat vízzel. o Ezt követően minden esetben kérjen orvosi segítséget. Az etranakogén dezaparvovekkel potenciálisan érintkező munkafelületeket és anyagokat a használat után megfelelő vírusölő hatású fertőtlenítőszerrel (pl. klóros fertőtlenítőszerrel pl. 0,1%-os (1000 ppm) klórtartalmú hipoklorittal) kell fertőtleníteni. A gyógyszer megsemmisítésekor alkalmazandó óvintézkedések A fel nem használt gyógyszert és a Hemgenix készítménnyel esetlegesen érintkezésbe került eldobható anyagokat (szilárd és folyékony hulladék) a gyógyszeripari hulladékokra vonatkozó helyi útmutatónak megfelelően kell megsemmisíteni. A gondozókat tájékoztatni kell a Hemgenix alkalmazása során a szennyezett gyógyászati segédeszközökből keletkező hulladékok megfelelő kezeléséről. Az etranakogén dezaparvovekkel potenciálisan érintkező munkafelületeket és anyagokat a használat után megfelelő vírusölő hatású fertőtlenítőszerrel (pl. klóros fertőtlenítőszerrel pl. 0,1%-os (1000 ppm) klórtartalmú hipoklorittal) kell fertőtleníteni, majd lehetőség szerint autoklávozni kell.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

CSL Behring GmbH D-35041 Marburg Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA (I)

EU/1/22/1715/001

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. február 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2026. január 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA