Hemlibra 150 mg/ml oldatos injekció alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Hemlibra 30 mg/ml oldatos injekció Hemlibra 150 mg/ml oldatos injekció

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Hemlibra 30 mg/ml oldatos injekció 1 ml oldat 30 mg emicizumabot tartalmaz* 12 mg emicizumabot tartalmaz 0,4 ml-es injekciós üvegenként, 30 mg/ml-es koncentrációban. 30 mg emicizumabot tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként, 30 mg/ml-es koncentrációban. Hemlibra 150 mg/ml oldatos injekció 1 ml oldat 150 mg emicizumabot tartalmaz* 60 mg emicizumabot tartalmaz 0,4 ml-es injekciós üvegenként, 150 mg/ml-es koncentrációban. 105 mg emicizumabot tartalmaz 0,7 ml-es injekciós üvegenként, 150 mg/ml-es koncentrációban. 150 mg emicizumabot tartalmaz 1 ml-es injekciós üvegenként, 150 mg/ml-es koncentrációban. 300 mg emicizumabot tartalmaz 2 ml-es injekciós üvegenként, 150 mg/ml-es koncentrációban.

• Az emicizumab egy humanizált monoklonális módosított immunglobulin G4 (IgG4) antitest,

amelyet rekombináns DNS-technológiával, emlős kínai hörcsög petefészek (CHO) sejtkultúrában állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció. Színtelen/enyhén sárgás oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Hemlibra a vérzéses epizódok rutinszerű profilaxisára javallott haemophilia A-ban (veleszületett VIII-as faktor hiány) szenvedő betegeknél:

• VIII-as faktor elleni inhibitorokkal
• VIII-as faktor elleni inhibitorok nélkül:
• súlyos betegség esetén (FVIII < 1%)
• közepesen súlyos betegség esetén (FVIII ≥ 1% és ≤ 5%) súlyos vérzéses fenotípussal.

A Hemlibra minden korcsoportban alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a haemophilia és/vagy vérzési rendellenességek kezelésében tapasztalt orvos irányítása alatt kell megkezdeni. Adagolás A Hemlibra-kezelés megkezdése előtti napon le kell állítani a „bypassing” aktivitású készítményekkel (például az aktivált prothrombinkomplex-koncentrátum [aPCC] és az aktivált rekombináns VII-es faktor [rFVIIa]) végzett kezelést (a rutin megelőzést is beleértve) (lásd 4.4 pont). A VIII-as faktor (FVIII) profilaxis folytatható a Hemlibra-kezelés első 7 napjában. Az ajánlott adag az első 4 hétben hetente egyszer 3 mg/ttkg (telítő dózis), azt követően az 5. héttől kezdve fenntartó dózisként hetente egyszer 1,5 mg/ttkg vagy kéthetente egyszer 3 mg/ttkg vagy négyhetente egyszer 6 mg/ttkg, minden esetben subcutan injekció beadásával. A telítő dózis adagolási rendje változatlan, függetlenül a fenntartó dózis adagolási rendjétől. A fenntartó dózis adagolási rendjét mindig a kezelőorvos és a beteg/gondozó adagolási preferenciája szerint kell megválasztani, így támogatva a gyógyszerrel kapcsolatos adherenciát. A betegnél alkalmazandó dózist (mg-ban) és térfogatot (ml-ben) a következőképpen kell kiszámítani:

• Telítő dózis (3 mg/ttkg) hetente egyszer az első 4 héten:

a beteg testtömege (kg) × dózis (3 mg/ttkg) = az alkalmazandó emicizumab teljes mennyisége (mg)

• Azt követően az 5. héttől kezdve fenntartó dózis 1,5 mg/ttkg hetente egyszer vagy 3 mg/ttkg

kéthetente egyszer vagy 6 mg/ttkg négyhetente egyszer: A beteg testtömege (kg) × dózis (1,5; 3 vagy 6 mg/ttkg) = az alkalmazandó emicizumab teljes mennyisége (mg) A Hemlibra teljes, subcutan alkalmazandó térfogatát a következőképpen kell kiszámítani: az alkalmazandó emicizumab teljes mennyisége (mg) ÷ injekciós üveg koncentrátuma (mg/ml) = a beadandó Hemlibra teljes térfogata (ml). Az alkalmazandó teljes térfogat elkészítésénél a különböző koncentrációjú Hemlibra készítmények (30 mg/ml-es és 150 mg/ml-es) nem kombinálhatók ugyanabban a fecskendőben. Injekciónként 2 ml-nél nagyobb térfogat nem alkalmazható. Példák: 16 kg testtömegű beteg esetén, hetente egyszer 1,5 mg/ttkg fenntartó dózis adagolási rend mellett:

• Telítő dózis példája (első 4 hétben): 16 kg × 3 mg/ttkg = 48 mg emicizumab az alkalmazandó

telítő dózis.

• Az alkalmazandó térfogat kiszámításához ossza el a kiszámított 48 mg dózist a 150 mg/ml-rel:

48 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,32 ml-t kell beadni a 150 mg/ml-es koncentrációjú Hemlibra oldatból.

• Válassza ki a megfelelő dózist és térfogatot az elérhető hatáserősségű injekciós üvegek közül.

• Fenntartó dózis példája (az 5. héttől): 16 kg × 1,5 mg/ttkg = 24 mg emicizumab az

alkalmazandó fenntartó dózis.

• Az alkalmazandó térfogat kiszámításához ossza el a kiszámított 24 mg dózist a 30 mg/ml-rel:

24 mg emicizumab ÷ 30 mg/ml = 0,8 ml-t kell beadni a 30 mg/ml-es koncentrációjú Hemlibra oldatból hetente.

• Válassza ki a megfelelő dózist és térfogatot az elérhető hatáserősségű injekciós üvegek közül.

40 kg testtömegű beteg esetén, kéthetente egyszer 3 mg/ttkg fenntartó dózis adagolási rend mellett:

• Telítő dózis példája (első 4 hétben): 40 kg × 3 mg/ttkg = 120 mg emicizumab az alkalmazandó

telítő dózis.

• Az alkalmazandó térfogat kiszámításához ossza el a kiszámított 120 mg dózist a 150 mg/ml-rel:

120 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml-t kell beadni a 150 mg/ml koncentrációjú Hemlibra oldatból.

• Válassza ki a megfelelő dózist és térfogatot az elérhető hatáserősségű injekciós üvegek közül.

• Fenntartó dózis példája (az 5. héttől): 40 kg × 3 mg/ttkg = 120 mg emicizumab az alkalmazandó

fenntartó dózis.

• Az alkalmazandó térfogat kiszámításához ossza el a kiszámított 120 mg dózist a 150 mg/ml-rel:

120 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 0,8 ml-t kell beadni a 150 mg/ml koncentrációjú Hemlibra oldatból kéthetente.

• Válassza ki a megfelelő dózist és térfogatot az elérhető hatáserősségű injekciós üvegek közül.

60 kg testtömegű beteg esetén, négyhetente egyszer 6 mg/ttkg fenntartó dózis adagolási rend mellett:

• Telítő dózis példája (első 4 hétben): 60 kg × 3 mg/ttkg = 180 mg emicizumab az alkalmazandó

telítő dózis.

• Az alkalmazandó térfogat kiszámításához ossza el a kiszámított 180 mg dózist a 150 mg/ml-rel:

180 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 1,20 ml-t kell beadni a 150 mg/ml koncentrációjú Hemlibra oldatból.

• Válassza ki a megfelelő dózist és térfogatot az elérhető hatáserősségű injekciós üvegek közül.

• Fenntartó dózis példája (az 5. héttől): 60 kg × 6 mg/ttkg = 360 mg emicizumab az alkalmazandó

fenntartó dózis.

• Az alkalmazandó térfogat kiszámításához ossza el a kiszámított 360 mg dózist a 150 mg/ml-rel:

360 mg emicizumab ÷ 150 mg/ml = 2,4 ml-t kell beadni a 150 mg/ml koncentrációjú Hemlibra oldatból négyhetente.

• Válassza ki a megfelelő dózist és térfogatot az elérhető hatáserősségű injekciós üvegek közül.

A kezelés időtartama A Hemlibra hosszú távú profilaxisra való. A dózis módosítása a kezelés közben A Hemlibra dózisának módosítása nem ajánlott. Késve beadott vagy kihagyott adagok Ha egy betegnél kimarad a Hemlibra tervezett subcutan injekciója, a beteget arra kell utasítani, hogy a kihagyott adagot adja be, amint lehetséges, legkésőbb a következő tervezett adag napját megelőző napig. Ezután a beteg a következő adagot a szokásos, tervezett kezelési napon kell, hogy beadja. A beteg nem adhat be két adagot ugyanazon a napon a kihagyott adag pótlására. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők esetében nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Nincsenek adatok 1 évesnél fiatalabb betegekre vonatkozóan. Idősek 65 éves, vagy annál idősebb betegek esetében nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nincsenek adatok 77 évesnél idősebb korú betegekre vonatkozóan.

Vese- és májkárosodás Enyhe vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása (lásd 5.2 pont). Közepesen súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél a Hemlibra alkalmazásáról csak korlátozott számú adat áll rendelkezésre. Az emicizumabot nem vizsgálták súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél. Perioperatív alkalmazás Az emicizumab biztonságosságát és hatásosságát formálisan nem vizsgálták műtéti körülmények között. Klinikai vizsgálatokban történtek sebészeti beavatkozások az emicizumab-profilaxis megszakítása nélkül. Ha „bypassing” aktivitású készítmények (például aPCC és rFVIIa) válnak szükségessé a perioperatív időszakban, kérjük, olvassa el a 4.4 pontban található „bypassing” aktivitású készítmények alkalmazására vonatkozó adagolási útmutatót. Ha FVIII válik szükségessé a perioperatív időszakban, kérjük, olvassa el a 4.5 pontot. Ha egy beteg mögöttes haemosztatikus aktivitása kerül monitorozásra, kérjük olvassa el a 4.4 pontot, az emicizumab által nem befolyásolt laboratóriumi vizsgálatokra vonatkozóan. Immuntolerancia-indukció Az emicizumab biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg olyan betegeknél, akik folyamatos immuntolerancia-indukció kezelést kapnak. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A Hemlibra kizárólag subcutan injekció formájában, és megfelelő aszeptikus technikával alkalmazható (lásd 6.6 pont). Az injekció kizárólag az injekció javasolt beadási helyére adható: a has, a felkar külső oldala és a comb területe (lásd 5.2 pont). A Hemlibra subcutan injekciónak a felkar külső oldalára való beadását egy gondozónak vagy egészségügyi szakembernek kell végeznie. Az injekció beadási helyének váltogatása segítheti az injekció beadásának helyén fellépő reakciók megelőzését vagy csökkentését (lásd 4.8 pont). A Hemlibra subcutan injekciót nem szabad olyan területekre beadni, ahol a bőrön bőrpír, véraláfutás, érzékenység vagy induratio észlelhető, illetve anyajegyek vagy hegek találhatóak. A Hemlibra-kezelés ideje alatt az egyéb, subcutan injekcióval alkalmazandó gyógyszereket lehetőleg más testtájra kell beadni. A beteg és/vagy gondozó által végzett beadás A Hemlibra egészségügyi szakember útmutatásával alkalmazandó. A subcutan injekció beadási technikájáról szóló, megfelelő oktatás után a beteg saját magának is beadhatja a Hemlibra injekciókat, vagy a beadást a beteg gondozója is végezheti, ha az orvos ezt megfelelőnek ítéli. Az orvosnak és a gondozónak kell megállapítania, hogy alkalmas-e a gyermek a Hemlibra önmagának történő beinjekciózására. Az öninjekciózás azonban 7 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem ajánlott. A Hemlibra beadásáról a 6.6 pontban és a betegtájékoztatóban szerepel részletes útmutatás.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A Hemlibra és az aPCC alkalmazásával összefüggő thromboticus microangiopathia Amikor az alkalmazott aPCC átlagos kumulatív mennyisége 24 órán át vagy annál hosszabb ideig nagyobb volt mint 100 Egység/ttkg/24 óra, thromboticus microangiopathia (TMA) eseteit jelentették egy klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek Hemlibra-profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). A TMA események kezeléséhez tartozott a szupportív kezelés, plazmaferezissel és haemodialízissel vagy anélkül. Az aPCC adásának leállítása és a Hemlibra adásának megszakítása után egy héten belül észlelték a TMA javulásának jeleit. Ez a gyors klinikai javulás eltér az atípusos haemolyticus uraemiás szindróma és a klasszikus TMA-k, például a thromboticus thrombocytopeniás purpura esetében megfigyelt, szokásos klinikai lefolyástól (lásd 4.8 pont). Egy beteg a TMA rendeződését követően újrakezdte és biztonságosan folytatta a Hemlibra-kezelést. A Hemlibra-profilaxist kapó betegeknél az aPCC alkalmazásakor ellenőrizni kell a TMA kialakulását. Az orvosnak TMA-t jelző klinikai tünetek és/vagy laborleletek esetén azonnal le kell állítania az aPCC adását, és meg kell szakítania a Hemlibra-terápiát, és klinikailag indikált kezelést kell alkalmaznia. Az orvosoknak és betegeknek/gondozóknak a TMA teljes rendeződése után egyénenként kell mérlegelniük a Hemlibra-profilaxis folytatásának előnyeit és kockázatait. Ha egy Hemlibra-profilaxis alatt álló betegnél „bypassing” aktivitású készítmény alkalmazása javallott, a „bypassing” aktivitású készítmények alkalmazásakor az alábbiakban található adagolási útmutatást kell figyelembe venni. Óvatosan kell eljárni az olyan betegek kezelésekor, akiknél magas a TMA kockázata (például az egyéni vagy családi anamnézisükben korábban TMA szerepelt), vagy egyidejűleg olyan gyógyszeres kezelésben részesülnek, amelyek a TMA kialakulásának ismert kockázati tényezői (például ciklosporin, kinin, takrolimusz). A Hemlibra és az aPCC alkalmazásával összefüggő thromboembolia Amikor az alkalmazott aPCC átlagos kumulatív mennyisége 24 órán át vagy annál hosszabb ideig nagyobb volt mint 100 Egység/ttkg/24 óra, súlyos thromboticus eseményeket jelentettek egy klinikai vizsgálatban, amelyben a betegek Hemlibra-profilaxisban részesültek (lásd 4.8 pont). Egyik esetben sem volt szükség véralvadásgátló kezelésre. Az aPCC adásának leállítása és a Hemlibra-kezelés megszakítása után egy hónapon belül észlelték az esemény javulásának vagy rendeződésének jeleit (lásd 4.8 pont). Egy beteg a thromboticus esemény rendeződését követően újrakezdte és biztonságosan folytatta a Hemlibra-kezelést. A Hemlibra-profilaxist kapó betegeknél aPCC alkalmazásakor monitorozni kell a thromboembolia kialakulását. Az orvosnak thromboticus eseményeket jelző klinikai tünetek, képalkotó vizsgálati eredmények és/vagy laborleletek esetén azonnal le kell állítania az aPCC adását és meg kell szakítania a Hemlibra-terápiát, és klinikailag indikált kezelést kell alkalmaznia. Az orvosoknak és betegeknek/gondozóknak a thromboticus események teljes rendeződése után egyénenként kell mérlegelniük a Hemlibra-profilaxis folytatásának előnyeit és kockázatait. Ha egy Hemlibra-profilaxis alatt álló betegnél „bypassing” aktivitású készítmény alkalmazása javallott, a „bypassing” aktivitású készítmények alkalmazásakor az alábbiakban található adagolási útmutatást kell figyelembe venni.

Útmutatás a „bypassing” aktivitású készítmények alkalmazásához Hemlibra-profilaxis alatt álló

A Hemlibra-terápia megkezdése előtti napon le kell állítani a „bypassing” aktivitású készítményekkel végzett kezelést. Az orvosoknak minden beteggel és/vagy gondozóval meg kell beszélniük az alkalmazandó „bypassing” aktivitású készítmény pontos adagját és adagolási rendjét, amennyiben az a Hemlibra-profilaxis során szükséges. A Hemlibra fokozza a betegek véralvadási potenciálját. A „bypassing” aktivitású készítmény szükséges adagja ezért alacsonyabb lehet, mint a Hemlibra-kezelés nélkül alkalmazott adag. A „bypassing” aktivitású készítménnyel végzett kezelés adagja és időtartama a vérzés helyétől és mértékétől, valamint a beteg klinikai állapotától függ. Az aPCC alkalmazását kerülni kell, kivéve, ha semmilyen más kezelési lehetőség/alternatíva nem áll rendelkezésre. Ha egy Hemlibra-profilaxis alatt álló betegnél aPCC alkalmazása indokolt, a kezdeti adag nem haladhatja meg az 50 Egység/ttkg-ot, és ajánlott a laboratóriumi monitorozás (a teljesség igénye nélkül beleértve a veseműködés monitorozását, a vérlemezke vizsgálatot és a thrombózis vizsgálatát). Ha a vérzés az aPCC legfeljebb 50 Egység/ttkg kezdeti adagjával nem kontrollálható, az aPCC további adagjait az orvos útmutatása vagy felügyelete mellett kell beadni, és a TMA vagy a tromboembólia diagnosztizálásához mérlegelni kell a laboratóriumi monitorozást és az ismételt adagolás előtt a vérzések bizonyítását. Az aPCC teljes adagja a kezelés első 24 órájában nem haladhatja meg a 100 Egység/ttkg-ot. A kezelőorvosoknak gondosan mérlegelniük kell a TMA és a thromboembolia kockázatát a vérzés kockázatával szemben, amikor az első 24 órában a maximum 100 Egység/ttkg adagot meghaladó dózisú aPCC-kezelésről döntenek. A Hemlibra-profilaxis alatt álló betegeknél klinikai vizsgálatokban csak rFVIIa alkalmazásakor egyetlen esetben sem figyeltek meg TMA-t, sem thromboticus eseményeket. A Hemlibra-profilaxis leállítása után legalább 6 hónapig be kell tartani a „bypassing” aktivitású készítmények adagolására vonatkozó útmutatást (lásd 5.2 pont). Immunogenitás A klinikai vizsgálatok során nem gyakori előfordulással emicizumab elleni neutralizáló antitestek megjelenését figyelték meg csökkenő emicizumab koncentráció mellett, ami hatásvesztéshez vezetett (lásd 4.8 és 5.1 pont). Azokat a betegeket, akiknél a hatásvesztés klinikai jelei (pl. az áttöréses vérzéses események számának növekedése) mutatkoznak, azonnali kivizsgálás szükséges az etiológia felderítésének érdekében, és más terápiás lehetőséget is meg kell fontolni, amennyiben emicizumab elleni neutralizáló antitestek jelenlétének gyanúja merül fel. Az emicizumab véralvadási tesztekre gyakorolt hatásai Az emicizumab helyreállítja a hiányzó aktivált VIII-as faktor (FVIIIa) tenáz kofaktor aktivitását. Az intrinzik véralvadási úton alapuló véralvadási laborvizsgálatok, köztük az aktivált véralvadási idő (ACT), az aktivált parciális tromboplasztin idő (pl. aPTI), a teljes véralvadási időt mérik, azt az időt is beleértve, mialatt a FVIII a thrombin révén FVIIIa-á válik. Az ilyen intrinzik reakcióúton alapuló tesztek emicizumab alkalmazásakor túlzottan megrövidült véralvadási időt jeleznek, mivel ekkor a thrombin általi aktiváció nem szükséges. A túlzottan megrövidült intrinzik véralvadási idő ebből eredően az aPTI-n alapuló összes egyfaktoros próbát torzítja. Ilyen például a FVIII aktivitásának egyfázisú tesztje (lásd 4.4 pont, 1. táblázat). A kromogén vagy immunalapú módszereket alkalmazó, egyfaktoros teszteket azonban az emicizumab nem befolyásolja, és ezek alkalmazhatók a véralvadási paraméterek értékelésére a kezelés során, a FVIII aktivitására irányuló kromogén tesztekre vonatkozóan lent ismertetett, egyedi szempontok figyelembevételével. A FVIII aktivitását vizsgáló kromogén teszteket vagy humán, vagy szarvasmarha véralvadási fehérjék felhasználásával állíthatják elő. A humán véralvadási faktorokat tartalmazó tesztek reagálnak az

emicizumabra, de túlbecsülhetik az emicizumab klinikai hemosztatikus potenciálját. Ezzel szemben a szarvasmarha véralvadási faktorokat tartalmazó tesztek az emicizumabra nem érzékenyek (nincs mért aktivitás), és felhasználhatók az endogén vagy infúzióban adott FVIII aktivitásának nyomon követésére, vagy a FVIII elleni inhibitorok mérésére. Az emicizumab a FVIII elleni inhibitorok jelenlétében aktív marad, így a FVIII funkcionális gátlására irányuló, véralvadáson alapuló Bethesda-tesztek esetében álnegatív eredményt hoz. Ezek helyett az emicizumabra nem érzékeny, szarvasmarha-eredetű FVIII-at tartalmazó kromogén tesztet alkalmazó, kromogén Bethesda-teszt használható. Bár ez a két farmakodinamikus marker nem tükrözi az emicizumab tényleges in vivo hemosztatikus hatását (az aPTI túlzottan rövid és a FVIII jelentett aktivitása túlbecsült lehet), de viszonylag jól mutatja az emicizumab véralvadást segítő hatását. Összességében, a Hemlibra-val kezelt betegek esetében a véralvadás intrinzik reakcióútvonalán alapuló laboratóriumi vizsgálatok eredményeit nem szabad alkalmazni a Hemlibra aktivitásának a monitorozására, a faktorpótló vagy véralvadásgátló-kezelés adagolásának meghatározásához, illetve a FVIII elleni inhibitorok titerének méréséhez. A véralvadás intrinzik reakcióútvonalán alapuló laboratóriumi vizsgálatok alkalmazása esetén óvatosan kell eljárni, mivel ezeknek a teszt eredményeknek a téves értékelése ahhoz vezethet, hogy egy vérzéses epizód esetén a beteg alacsonyabb dózisú kezelést kaphat, ami súlyos, akár életveszélyes vérzéshez is vezethet. Az emicizumab által befolyásolt, illetve nem befolyásolt laborvizsgálatokat az alábbi, 1. táblázat sorolja fel. A hosszú felezési ideje miatt a véralvadási tesztekre gyakorolt fenti hatások az utolsó adag után akár 6 hónapig is fennállhatnak (lásd 5.2 pont).

1. táblázat Az emicizumab által befolyásolt, illetve nem befolyásolt véralvadási vizsgálati

eredmények

Az emicizumab az alábbi eredményeket Az emicizumab az alábbi eredményeket nem

befolyásolja befolyásolja

• Aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTI) - A FVIII elleni inhibitorok titerét meghatározó
• A FVIII elleni inhibitorok titerét meghatározó Bethesda-tesztek (szarvasmarha kromogén teszt)

Bethesda-tesztek (véralvadáson alapuló)	- Thrombin idő (TI)
- Egyfázisú, aPTI-n alapuló, egyfaktoros	- Egyfázisú, prothrombin időn (PI) alapuló,
tesztek	egyfaktoros tesztek
- aPTI-n alapuló aktivált protein C rezisztencia	- Kromogén – a FVIII kivételével – egyfaktoros

1 (APC-R) tesztek

• Aktivált véralvadási idő (AAI) - Immunalapú tesztek (pl. ELISA, turbidimetriás

módszerek)

• Véralvadási faktorok genetikai vizsgálatai

(például V-ös faktor Leiden, prothrombin 20210) 1 A FVIII kromogén aktivitási tesztekre vonatkozó lényeges szempontokat illetően lásd a 4.4 pontot. Gyermekek és serdülők Nem állnak rendelkezésre adatok 1 évesnél fiatalabb gyermekek esetében. Az újszülöttek és a csecsemők fejlődő haemostasis rendszere dinamikusan és folyamatosan változó, és ezeknél a betegeknél a pro- és antikoaguláns fehérjék relatív koncentrációját is figyelembe kell venni, amikor a kezelés előny-kockázat értékelését végzik, beleértve a thrombosis potenciális kockázatát is (például centrális vénás katéter miatt keletkező thrombosis). Oktatóanyag Az összes olyan orvos számára biztosítani kell az orvosoknak szóló oktatóanyagot, akik a Hemlibrakezelést várhatóan felírják, alkalmazzák vagy felügyelik, és ismerniük kell annak tartalmát. Az

egészségügyi szakembereknek el kell magyarázniuk és meg kell beszélniük a Hemlibra-kezelés előnyeit és kockázatait a beteggel és a gondozóval, és biztosítaniuk kell számukra a betegkártyát és a betegnek/gondozónak szóló útmutatót. A beteget/gondozót utasítani kell, hogy a betegkártyát mindig tartsa magánál, és mutassa meg azt bármely másik egészségügyi szakembereknek, akivel konzultál.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az emicizumabbal nem végeztek megfelelő vagy jól kontrollált gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatokat. A klinikai tapasztalatok azt mutatták, hogy az emicizumab és az aPCC között van gyógyszerkölcsönhatás (lásd 4.4 és 4.8 pont). A preklinikai kísérletek alapján az aktivált, rekombináns VII-es faktor vagy a FVIII és az emicizumab egyidejű alkalmazásakor fokozott véralvadási hajlam lehetősége áll fenn. Az emicizumab fokozza a véralvadási potenciált, ezért az rFVIIa-nak vagy FVIII-nak a haemostasis eléréséhez szükséges dózisa alacsonyabb lehet, mint a Hemlibra-profilaxis alkalmazása nélkül. Trombózisos szövődmény esetén a kezelőorvosnak mérlegelnie kell az aktivált, rekombináns VII-es faktor vagy a FVIII alkalmazásának felfüggesztését és a Hemlibra-profilaxis megszakítását, ahogy klinikailag indokolt. A további kezelést a beteg egyéni klinikai körülményei alapján kell meghatározni.

• A dózismódosításról való döntésnél figyelembe kell venni a gyógyszerek felezési idejét,

különös tekintettel arra, hogy az emicizumab-kezelés megszakításának nincs feltétlenül azonnali hatása.

• A FVIII kromogén teszttel történő monitorozása útmutatóként szolgálhat a véralvadási faktorok

adagolásához, valamint a thrombophiliás jellemzők vizsgálata is megfontolandó. A Hemlibra-profilaxisban részesülő betegeknél anti-fibrinolitikumok és aPCC vagy aktivált, rekombináns VII-es faktor együttes adásáról korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre. Azonban emicizumabbal kezelt betegeknél szisztémás anti-fibrinolitikumok és aPCC vagy aktivált, rekombináns VII-es faktor együttes adásakor a thromboticus események lehetőségét mérlegelni kell.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő, Hemlibra-val kezelt nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a Hemlibra-profilaxis alatt, és a Hemlibra-profilaxis leállítását követően legalább 6 hónapig (lásd 5.2 pont). Terhesség Nincsenek az emicizumab terhes nők körében végzett alkalmazásával foglalkozó klinikai vizsgálatok. A Hemlibra-val nem végeztek reprodukciós állatkísérleteket. Nem ismert, hogy az emicizumab terhes nőknél alkalmazva okozhat-e magzati károsodást, vagy befolyásolhatja-e a reprodukciós képességet. A Hemlibra csak akkor alkalmazható terhesség ideje alatt, ha az anya esetén a potenciális előny meghaladja a magzatot érő potenciális kockázatot, figyelembe véve azt, hogy a terhesség alatt és a szülés után a thrombosis veszélye nagyobb és több terhességi komplikáció is a disszeminált intravascularis coagulatio (DIC) megnövekedett kockázatához köthető. Szoptatás Nem ismert, hogy az emicizumab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Nem végeztek vizsgálatokat az emicizumab tejelválasztásra gyakorolt hatásának vagy az anyatejben kimutatható jelenlétének értékelésére. Ismert, hogy a humán IgG jelen van az anyatejben. A Hemlibra alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a Hemlibra-kezelést / tartózkodnak a

Hemlibra-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Humán termékenységi adatok nem állnak rendelkezésre. Ezért nem ismert, milyen hatást gyakorol az emicizumab a férfiak és a nők termékenységére.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Hemlibra nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Hemlibra összesített biztonsági profilja a klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni megfigyelésből származó adatokon alapul. A Hemlibra klinikai vizsgálataiban a legsúlyosabb mellékhatások a thromboticus microangiopathia (TMA) és a thromboticus események voltak, beleértve a sinus cavernosus thrombosist (CST) és a bőr egyidejű necrosisával járó, felületes vénás thrombosist is (lásd alább és 4.4 pont). A Hemlibra legalább egy adagjával kezelt betegek 10%-ánál, illetve nagyobb százalákban jelentett, leggyakoribb mellékhatások az alábbiak voltak: az injekció helyén fellépő reakciók (19,4%), arthralgia (14,2%) és fejfájás (14,0%). A klinikai vizsgálatokban Hemlibra-profilaxisban részesülő betegek közül összesen három beteg (0,7%) esetében került sor a kezelés leállítására mellékhatás miatt, amelyek az alábbiak voltak: TMA, bőrnecrosissal egyidejű felületes thrombophlebitis, valamint fejfájás. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi mellékhatások a forgalomba hozatalt követő megfigyelés adatain és öt, III. fázisú klinikai vizsgálat (felnőttekkel és serdülőkkel végzett vizsgálat [BH29884 – HAVEN 1, BH30071 – HAVEN 3 és BO39182 – HAVEN 4], egy valamennyi korcsoportra kiterjedő vizsgálat [BO41423 – HAVEN 6] és egy gyermekekkel végzett vizsgálat [BH29992 – HAVEN 2]) összesített adatain alapulnak. Ezekben összesen 444 haemophilia A-ban szenvedő beteg kapott legalább egy adag Hemlibra-t rutin megelőzésként (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatban résztvevők közül háromszázhét beteg (69,1%) volt felnőtt (közülük kettő nőbeteg), 61 (13,7%) serdülő (≥ 12 - < 18 éves), 71 (16,0%) gyermek (≥ 2 - < 12 éves), míg 5 (1,1%) csecsemő és kisgyermek (1 hónapos kortól 2 évesnél fiatalabbig). A vizsgálatokban az expozíció időtartamának mediánja 32 hét volt (tartomány: 0,1–94,3 hét). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követő megfigyelés során észlelt mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszerek szerint kerülnek felsorolásra (2. táblázat). Az egyes mellékhatások megfelelő gyakorisági kategóriái az alábbi sémát követik: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

2. táblázat A mellékhatások összefoglalása a Hemlibra összesített HAVEN klinikai

vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő megfigyelésből

Szervrendszer Mellékhatások Gyakoriság

(javasolt kifejezés, MedDRA)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri Thromboticus microangiopathia Nem gyakori betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Nagyon gyakori

Érbetegségek és tünetek Felületes thrombophlebitis Nem gyakori

a Sinus cavernosus thrombosis Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és Hasmenés Gyakori tünetek A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Bőrnecrosis Nem gyakori és tünetei

Angioödéma	Nem gyakori
Urticaria	Gyakori
Bőrkiütés	Gyakori

A csont- és izomrendszer, valamint a Arthralgia Nagyon gyakori kötőszövet betegségei és tünetei Myalgia Gyakori

Általános tünetek, az alkalmazás Az injekció beadásának helyén Nagyon gyakori helyén fellépő reakciók fellépő reakció Láz Gyakori b Csökkent terápiás válasz Nem gyakori Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység Nem gyakori tünetek a Az „Érbetegségek és tünetek” a sinus cavernosus thrombosisra egy másodlagos szervrendszeri besorolás. b Ahatásvesztés (csökkent terápiás válasz) az áttöréses vérzéses események számának növekedésében jelentkezik, melyeknél emicizumab elleni neutralizáló antitesteket jelentettek csökkenő emicizumab koncentráció mellett (lásd Kiválasztott mellékhatások leírása, 4.4 és 5.1 pontok). Kiválasztott mellékhatások leírása Thromboticus microangiopathia Az emicizumabbal kezelt betegek esetében TMA eseményeket az összevont, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (3/444) és a legalább egy dózis aPCC-vel kezelt betegek 9,7%-ánál (3/31) jelentettek. Mind a három TMA olyan esetben történt, amikor a kezelés során az aPCC összesített adagjának átlaga 24 óráig vagy annál hosszabb ideig nagyobb volt, mint 100 Egység/ttkg/24 óra (lásd 4.4 pont). A betegeknél thrombocitopenia, microangiopathiás haemolitikus anemia és akut vesekárosodás jelentkezett, az ADAMTS13 aktivitás súlyos csökkenése nélkül. Egy beteg folytatta a Hemlibra-kezelést a TMA rendeződését követően, kiújulás nélkül. Thromboticus események Az emicizumabbal kezelt betegek esetében súlyos thromboticus eseményeket az összevont III. fázisú klinikai vizsgálatokban a betegek kevesebb mint 1%-ánál (2/444) és a legalább egy dózis aPCC-vel kezelt betegek 6,5%-ánál (2/31) jelentettek. Mindkét súlyos thromboticus esemény olyan esetben történt, amikor a kezelés során az aPCC összesített adagjának átlaga 24 óráig vagy annál hosszabb ideig nagyobb volt, mint 100 Egység/ttkg/24 óra. Egy beteg folytatta a Hemlibra-kezelést a thromboticus esemény rendeződését követően, kiújulás nélkül (lásd 4.4 pont).

Az emicizumab és az aPCC kezelés kölcsönhatásának jellemzése a pivotális klinikai vizsgálatokban A Hemlibra-profilaxisban részesülő betegek esetében 82 alkalommal történt aPCC-kezelés*, amiből 8 alkalommal (10%) az aPCC összesített adagjának átlaga 24 óráig vagy annál hosszabb ideig nagyobb volt, mint 100 Egység/ttkg/24 óra. A nyolc eset közül kettőhöz társultak thromboticus események és a nyolc eset közül háromhoz TMA (3. táblázat). A többi aPCC-kezeléses esethez sem TMA, sem thromboticus események nem kapcsolódtak. Az összes aPCC-kezelés közül 68%-ban csak egy, 100 Egység/ttkg alatti dózisú infúziót alkalmaztak.

3. táblázat Az aPCC kezelés* jellemzése az összevont III. fázisú klinikai vizsgálatokban

Az aPCC összesített adagjának átlaga több, mint 24 órán Az aPCC-kezelés keresztül (Egység/ttkg/24 óra) időtartalma < 50 50–100 > 100 < 24 óra 9 47 13 b 24-48 óra 0 3 1 a,a,a,b > 48 óra 1 1 7 *Az aPCC-kezelés definiciója: minden aPCC dózis amit a beteg kapott, bármilyen okból kifolyólag, egészen egy 36 órás kezelésmentes szünetig. Magában foglalja az aPCC-kezelés minden esetét, kivéve azokat, amelyek az első 7 napban, illetve a Hemlibra-kezelés abbahagyása után 30 nappal jelentkeztek. a Thromboticus microangiopathia b Thromboticus események Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az összesített III. fázisú klinikai vizsgálatokban nagyon gyakran (19,4%) jelentettek az injekció beadásának helyén fellépő reakciókat. A Hemlibra klinikai vizsgálataiban megfigyelt összes injekció beadásának helyén fellépő reakciót nem súlyosként és enyhe/közepes intenzitású eseményként jelentették, és 94,9%-a kezelés nélkül rendeződött. Az injekció beadásának helyén fellépő reakció leggyakrabban jelentett tünetei az alábbiak voltak: erythema az injekció beadási helyén (10,6%), fájdalom az injekció beadási helyén (4,1%), viszketés az injekció beadási helyén (2,9%) és duzzanat az injekció beadási helyén (2,7%). Immunogenitás A Hemlibrával végzett összesített III. fázisú klinikai vizsgálatokban az emicizumab-koncentráció csökkenésével járó emicizumab elleni neutralizáló antitestek kialakulása nem gyakori előfordulású volt (lásd 5.1 pont). Egy betegnél, akinél emicizumab elleni neutralizáló antitestek alakultak ki az emicizumab koncentráció csökkenése mellett, a kezelés ötödik hete után a hatásosság csökkenését tapasztalta (ami áttöréses vérzés formájában jelentkezett), és később abbahagyta a Hemlibra-kezelést (lásd 4.4 és 5.1 pont). Gyermekek és serdülők Gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatokba 137 beteget vontak be, akik közül 5 (3,6%) csecsemő és kisgyermek (1 hónapos kortól 2 évesnél fiatalabbig), 71 (51,8%) gyermek (2 évesnél idősebb, de 12 évesnél fiatalabb) és 61 (44,5%) serdülő (12 évesnél idősebb, de 18 évesnél fiatalabb) volt. A Hemlibra biztonságossági profilja a csecsemők, a gyermekek, a serdülők és a felnőttek körében összességében egyformának bizonyult. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A Hemlibra túladagolására vonatkozó tapasztalatok korlátozottak. Tünetek A véletlen túladagolás fokozott véralvadási hajlamot eredményezhet. Kezelés Azok a betegek, akik véletlenül túl nagy adagot kaptak, azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, és szoros megfigyelés alatt kell állniuk.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vérzés ellenes szerek, egyéb systemás haemostaticumok, ATC kód: B02BX06 Hatásmechanizmus Az emicizumab egy humanizált monoklonális módosított immunglobulin G4 (IgG4) antitest, bispecifikus antitest-struktúrával. Az emicizumab hidat képez az aktivált IX-es faktor és X-es faktor között, így pótolva a hiányzó FVIIIa hatékony haemostasishoz szükséges funkcióját. Az emicizumab semmilyen szerkezeti rokonságban nem áll a FVIII-cal, és azzal szekvencia-homológiát sem mutat, ennek megfelelően nem váltja ki, illetve nem fokozza a FVIII elleni direkt inhibitorok megjelenését. Farmakodinámiás hatások A Hemlibra-profilaxis lerövidíti az aPTI-t, és növeli a FVIII jelentett aktivitását (humán véralvadási faktorokkal végzett kromogén próba alkalmazásával). Ez a két farmakodinámiás marker nem tükrözi az emicizumab tényleges in vivo hemosztatikus hatását (az aPTI túlzottan rövid és a FVIII jelentett aktivitását túlbecsülhetik), de viszonylag jól mutatja az emicizumab véralvadást segítő hatását. Klinikai hatásosság és biztonságosság A Hemlibra hatásosságát rutin megelőzés céljára haemophilia A-ban szenvedő betegeknél öt klinikai vizsgálatban értékelték (három vizsgálat haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorokkal rendelkező vagy nem rendelkező felnőttekkel és serdülőkkel [HAVEN 1, HAVEN 3 és HAVEN 4], haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorokkal rendelkező gyermekekkel végzett [HAVEN 2] valamint egy enyhe vagy közepesen súlyos haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorokkal nem rendelkező valamennyi korosztályú beteget bevonó [HAVEN 6] vizsgálatban).

Haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorokkal rendelkező vagy nem rendelkező felnőttekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatok FVIII elleni inhibitorral nem rendelkező haemophilia A-ban szenvedő betegek (≥ 12 éves és > 40 kg-os) (BH30071 – HAVEN 3 vizsgálat) A HAVEN 3 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III. fázisú klinikai vizsgálat volt, amelyet 152 felnőtt és serdülő (≥ 12 éves és > 40 kg-os), súlyos haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorral nem rendelkező, olyan férfi betegnél végeztek, akik korábban vagy epizodikusan (szükség esetén), vagy profilaktikusan FVIII kezelésben részesültek. A betegek subcutan kaptak Hemlibra-t az első négy hét során 3 mg/ttkg-os dózisban heti egyszer, majd vagy heti egyszer 1,5 mg/ttkg-ot (A és D kar), vagy kéthetente 3 mg/ttkg-ot (B kar), vagy nem részesültek profilaxisban (C kar). A C kar betegei akkor válthattak Hemlibra-ra (kéthetente 3 mg/ttkg), ha a vizsgálatban töltöttek legalább 24 hetet profilaxis nélkül. Az A és B kar esetében 24 hét után megengedett volt a dózisnövelés 3 mg/ttkg-ra olyan betegeknél, akiknél két vagy több minősített vérzés (azaz dinamikus egyensúlyi állapotban bekövetkező spontán és klinikailag jelentős vérzés) jelentkezett. A D kar betegeinél a dózisnövelés két minősített vérzés után volt lehetséges. Az elsődleges elemzés időpontjában öt betegnél történt növelés a fenntartó dózisban. A korábban epizodikus (szükség esetén) FVIII kezelésben részesült 89 beteget 2:2:1 arányban randomizálták a Hemlibra heti egyszeri (A kar; N = 36), kéthetenkénti (B kar; N = 35) vagy profilaxis nélküli (C kar; N = 18) kezelési csoportba úgy, hogy a korábbi 24 hetes vérzési arány alapján alkalmaztak rétegezést (<9 vagy ≥ 9). A korábban profilaktikus FVIII kezelésben részesült betegek közül 63-at a D karra vontak be a Hemlibra (heti egyszeri 1,5 mg/ttkg) alkalmazásához. A vizsgálat elsődleges célkitűzése az volt, hogy a korábban epizodikus FVIII kezelésben részesült betegeknél a hetente (A kar) vagy a kéthetente (B kar) alkalmazott Hemlibra-profilaxis hatásosságát értékeljék a profilaxis nélküli (C kar) csoporthoz viszonyítva az alvadási faktorral történő kezelést igénylő vérzések száma alapján (lásd 4. táblázat). A vizsgálat további célkitűzései közé tartozott a Hemlibra-profilaxis hatásosságának összehasonlítása az A, B és C karokba randomizált betegeknél az összes vérzésszám, spontán vérzések-, ízületi vérzések- és célízületi vérzések (lásd 4. táblázat) számának csökkentése vonatkozásában, valamint a betegek által előnyben részesített kezelés értékelése preferencia kérdőív alkalmazásával. A Hemlibra-profilaxis hatásosságát korábbi profilaktikus FVIII kezeléssel (D kar) is összehasonlították olyan betegeknél, akik részt vettek a bevonás előtti, beavatkozással nem járó vizsgálatban (lásd 5. táblázat). Csak a beavatkozással nem járó vizsgálatból érkező betegeket vonták be ebbe az összehasonlításba, mivel a vérzéssel és a kezeléssel kapcsolatos adatokat ugyanolyan részletességgel gyűjtötték, mint a HAVEN 3-ban. A beavatkozással nem járó vizsgálat egy megfigyeléses vizsgálat volt azzal a fő célkitűzéssel, hogy részletes klinikai adatokat gyűjtsön a vérzéses epizódokról és a haemophilia gyógyszerek alkalmazásáról haemophilia A-ban szenvedő betegeknél olyan módon, hogy a vizsgálat nem járt beavatkozással. FVIII elleni inhibitoros, haemophilia A-ban szenvedő betegek (≥ 12 éves) (BH29884 – HAVEN 1 vizsgálat) A HAVEN 1 vizsgálat egy randomizált, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálat volt, amelyet 109, FVIII elleni inhibitoros haemophilia A-ban szenvedő serdülő fiú és felnőtt férfi (12 évesnél idősebb) beteggel végeztek, akik korábban „bypassing” aktivitású készítményekkel (aPCC és rFVIIa) epizodikus vagy profilaktikus kezelésben részesültek. A vizsgálatban a betegek hetente kaptak Hemlibra-profilaxist (A, C és D kar) – hetente egyszer 3 mg/ttkg négy hétig, ezt követően pedig hetente egyszer 1,5 mg/ttkg –, vagy nem részesültek profilaxis-kezelésben (B kar). A B karra randomizált betegeket átállíthatták Hemlibra-profilaxisra, amennyiben vizsgálatban töltöttek legalább 24 hetet profilaxis nélkül. A 24 hét elteltével 2 vagy több minősített vérzés esetén (azaz spontán és igazolt klinikailag jelentős vérzés következett be dinamikus egyensúlyi állapotban) lehetőség volt arra,

hogy a Hemlibra-profilaxis adagját hetente egyszeri 3 mg/ttkg-ra emeljék. Az elsődleges elemzés időpontjában két betegnél emelték a fenntartó adagot hetente egyszer 3 mg/ttkg-ra. Ötvenhárom beteget, akiket korábban epizodikusan (szükség esetén) „bypassing” aktivitású készítményekkel kezeltek, 2:1 arányban randomizáltak Hemlibra-profilaxisra (A kar) vagy a profilaxisban nem részesülő csoportba (B kar) az előző 24 hétben észlelt vérzések gyakoriságának figyelembe vételével (< 9 vagy ≥ 9). A korábban „bypassing” aktivitású készítményekkel végzett profilaxisban részesült negyvenkilenc beteget a C karba vonták be, amelyben Hemlibra-profilaxist kaptak. A D karba vonták be és Hemlibra-profilaxisban részesítették azt a korábban epizodikus jelleggel (szükség esetén) „bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt hét beteget, akik a belépés előtt egy beavatkozással nem járó vizsgálatban vettek részt, de az A és a B kar lezárása előtt nem tudtak belépni a HAVEN 1 vizsgálatba. A vizsgálat elsődleges célkitűzése az volt, hogy korábban epizodikusan (szükség esetén) alkalmazott „bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt betegek körében értékelje a hetente alkalmazott Hemlibra-profilaxisnak a hatását a profilaxisban nem részesülő betegekhez képest (A kar és B kar összehasonlítása) azon vérzések számának időbeli alakulása alapján, melyek véralvadási faktor kezelést igényeltek (legalább 24 hétig vagy a kilépés napjáig) (lásd 6. táblázat). Az A és a B kar randomizált összehasonlításának további másodlagos célkitűzése volt a hetente végzett Hemlibra-profilaxis hatásosságának értékelése az összes vérzés, a spontán vérzések, az ízületi vérzések és a célízületi vérzések (lásd 6. táblázat) számának csökkentése terén, valamint a betegek egészségi állapottal összefüggő életminőségének (HRQoL) és egészségi állapotának értékelése volt (lásd 10. és 11. táblázat). A vizsgálatba bevont összes betegre vonatkozó átlagos expozíciós idő (SD) 21,38 hét volt (12,01). Az egyes kezelési karokon: az átlagos expozíciós idő (SD) 28,86 hét (8,37) volt az A karon; 8,79 (3,62) volt a B karon; 21,56 (11,85) volt a C karon és 7,08 (3,89) volt a D karon. Az A karon egy beteg a Hemlibra-kezelés megkezdése előtt kilépett. A vizsgálat emellett a hetente végzett Hemlibra-profilaxis hatásosságát is értékelte a „bypassing” aktivitású készítményekkel végzett korábbi, epizodikus (szükség esetén) és profilaxis kezelésekhez képest (különálló összehasonlítások) azoknál a betegeknél, akik a vizsgálatba való belépésük előtt részt vettek a beavatkozással nem járó vizsgálatban (A, illetve C kar) (lásd 7. táblázat). Haemophilia A-ban szenvedő betegek (≥ 12 éves) FVIII elleni inhibitorok jelenlétével vagy anélkül (BO39182 – HAVEN 4 vizsgálat) A Hemlibra-t egy egykaros, multicentrikus, III. fázisú klinikai vizsgálatban értékelték 41 felnőtt és serdülő (≥ 12 éves és > 40 kg-os), haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorral vagy súlyos haemophilia A-ban szenvedő, FVIII elleni inhibitorral nem rendelkező olyan férfi betegnél, akik epizodikus (szükség esetén) vagy profilaktikus kezelésként kaptak “bypassing” aktivitású készítményt vagy FVIII-at. A betegek Hemlibra-profilaxisban részesültek – hetente egyszer 3 mg/ttkg négy héten keresztül, majd ezt követően 6 mg/ttkg négyhetente. A vizsgálat elsődleges célkitűzése a négyhetente alkalmazott Hemlibra-profilaxis hatásosságának értékelése volt a megfelelő vérzéskontroll fenntartására a kezelt vérzésszámok alapján. A további célkitűzések közé tartozott a Hemlibraprofilaxis klinikai hatásosságának értékelése az összes vérzés, a kezelt spontán vérzések, a kezelt ízületi vérzések és a kezelt célízületi vérzések vonatkozásában (lásd 8. táblázat). A betegek által előnyben részesített kezelést is értékelték preferencia kérdőív alkalmazásával. Enyhe vagy közepesen súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek (valamennyi korosztály) FVIII elleni inhibitorok jelenléte nélkül (BO41423 – HAVEN 6 vizsgálat) A HAVEN 6 egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, egykaros, III. fázisú klinikai vizsgálat volt, amelyben 71 beteg kapott emicizumab kezelést (valamennyi korosztály), akik enyhe (n = 20 [28,2%]) vagy közepesen súlyos (n = 51 [71,8%]) haemophilia A-ban szenvedtek FVIII elleni inhibitorok nélkül, és akik számára javallott volt a profilaxis, a vizsgáló értékelése szerint. A betegek többsége férfi volt (69 beteg [97,2%]), és volt 2 nőbeteg is (2,8%). A vizsgálatba való belépéskor 34 beteg

(47,9%) epizodikus és 37 beteg (52,1%) profilaktikus FVIII kezelésben részesült. A betegek subcutan kaptak Hemlibra-t az első négy hét során 3 mg/ttkg-os dózisban heti egyszer, majd azt követően az

1. héttől kezdődően a beteg preferenciája alapján az alábbi kezelési sémák egyikét: 1,5 mg/ttkg heti

egyszer (n = 24 [33,8%]), 3 mg/ttkg kéthetente egyszer (n = 39 [54,9%] vagy 6 mg/ttkg négyhetente egyszer (n = 8 [11,3%]). 24 hét után megengedett volt a dózisnövelés heti 3 mg/ttkg-ra olyan betegeknél, akiknél két vagy több minősített vérzés (azaz egyensúlyi állapotban bekövetkező spontán és klinikailag jelentős vérzés) jelentkezett. Az időközi elemzés időpontjában egy betegnél sem történt növelés a fenntartó dózisban. A vizsgálat elsődleges hatásossági célkitűzése a Hemlibra profilaxis hatásosságának értékelése volt az alapján, hogy időközben hogyan alakult az alvadási faktorral történő kezelést igénylő vérzések száma (vagyis a kezelést igénylő vérzések aránya, lásd 9. táblázat). További célkitűzések voltak a Hemlibra profilaxis hatásosságának értékelése az összes vérzés, a spontán vérzések, az ízületi vérzések és a célízületi vérzések száma alapján, valamint a betegek által jelentett egészséggel összefüggő életminőség értékelése a CATCH (Átfogó eszköz a haemophilia kihívásainak értékelésére) kérdőív felhasználásával. Hatásossági eredmények HAVEN 3 A Hemlibra-profilaxis hatásossági eredményeit összehasonlítva a profilaxis nélküli értékekkel a kezelt vérzések, az összes vérzés, a kezelt spontán vérzések, a kezelt ízületi vérzések és a kezelt célízületi vérzések vonatkozásában a 4. táblázat mutatja be.

4. táblázat HAVEN 3 vizsgálat: A Hemlibra-profilaxis karban tapasztalt éves vérzésszámok a

profilaxis nélküli karral összevetve ≥ 12 éves, FVIII elleni inhibitorokkal nem

rendelkező betegeknél

Végpont A kar: B kar:

C kar: hetente 2 hetente

profilaxis nélkül 1,5 mg/ttkg 3 mg/ttkg

(N = 18) Hemlibra Hemlibra

(N = 36) (N = 35)

Kezelt vérzések

ABR (95%-os CI) 38,2 (22,9; 63,8) 1,5 (0,9; 2,5) 1,3 (0,8; 2,3) %-os csökkenés (RR), p- 96% (0,04), NA 97% (0,03), < 0,0001 érték < 0,0001 Vérzést nem tapasztaló betegek (0 vérzés), % 0,0 (0,0; 18,5) 55,6 (38,1; 72,1) 60,0 (42,1; 76,1) (95%-os CI) Medián ABR (IQR) 40,4 (25,3; 56,7) 0 (0; 2,5) 0 (0; 1,9)

Összes vérzés

ABR (95%-os CI) 47,6 (28,5; 79,6) 2,5 (1,6; 3,9) 2,6 (1,6; 4,3) %-os csökkenés (RR), p- NA 95% (0,05) 94% (0,06), <0,0001 érték <0,0001 Vérzést nem tapasztaló 0 (0,0:18,5) betegek (0 vérzés), % 50 (32,9; 67,1) 40 (23,9; 57,9) (95%-os CI)

Végpont A kar: B kar:

C kar: hetente 2 hetente

profilaxis nélkül 1,5 mg/ttkg 3 mg/ttkg

(N = 18) Hemlibra Hemlibra

(N = 36) (N = 35)

Kezelt spontán vérzések

ABR (95%-os CI) 15,6 (7,6; 31,9) 1,0 (0,5; 1,9) 0,3 (0,1; 0,8) %-os csökkenés (RR), p- NA 94% (0,06), 98% (0,02), <0,0001 érték <0,0001 Vérzést nem tapasztaló 22,2 (6,4; 47,6) betegek (0 vérzés), % 66,7 (49,0; 81,4) 88,6 (73,3; 96,8) (95%-os CI)

Kezelt ízületi vérzések

ABR (95%-os CI) 26,5 (14,67; 47,79) 1,1 (0,59; 1,89) 0,9 (0,44; 1,67) %-os csökkenés (RR), p- NA 96% (0,04), 97% (0,03), <0,0001 érték <0,0001 Vérzést nem tapasztaló 0 (0; 18,5) betegek (0 vérzés), % 58,3 (40,8; 74,5) 74,3 (56,7; 87,5) (95%-os CI)

Kezelt célízületi vérzések

ABR (95%-os CI) 13,0 (5,2; 32,3) 0,6 (0,3; 1,4) 0,7 (0,3; 1,6) %-os csökkenés (RR), p- NA 95% (0,05), 95% (0,05), <0,0001 érték <0,0001 Vérzést nem tapasztaló 27,8 (9,7; 53,5) betegek (0 vérzés), % 69,4 (51,9; 83,7) 77,1 (59,9; 89,6) (95%-os CI) Az arányhányadost és a konfidencia-intervallumot (CI) negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján, míg a p-értéket stratifikált Wald-próbával számították, összehasonlítva a vérzések arányát a meghatározott vizsgálati karok között. C kar: csak a profilaxis nélküli időszak szerepel. A vérzések fogalmi meghatározása az ISTH kritériumainak felel meg. Kezelt vérzések = FVIII-cal kezelt vérzések Összes vérzés = FVIII-cal kezelt és nem kezelt vérzések. Csak a dózisnövelés előtti adatokat tartalmazza azoknál a betegeknél, akiknek a dózisát emelték. Az emicizumabbal kezelt betegeknél az első 4 héten át 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; RR = arányhányados; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis, NA = nem alkalmazható A HAVEN 3 klinikai vizsgálatban az adott betegenkénti elemzés szerint a Hemlibra-profilaxis statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001) csökkenést (68%) eredményezett a kezelt vérzések számában a korábbi FVIII profilaxissal összevetve a bevonás előtti beavatkozással nem járó vizsgálatban gyűjtött adatok alapján (lásd 5. táblázat).

5. táblázat HAVEN 3 vizsgálat: Éves vérzésszámok (kezelt vérzések) adott betegre nézve

Hemlibra-profilaxis mellett, összevetve a korábbi FVIII profilaxissal

Végpont D kar NIS: D kar:

FVIII-al végzett korábbi	hetente 1,5 mg/ttkg
profilaxis	Hemlibra
(N = 48)	(N = 48)

Medián hatásossági időszak 30,1 33,7 (hét)

Kezelt vérzések

ABR (95%-os CI) 4,8 (3,2; 7,1) 1,5 (1; 2,3) %-os csökkenés (RR), p-érték 68% (0,32), <0,0001 Vérzést nem tapasztaló betegek (0 vérzés), % (95%-os 39,6 (25,8; 54,7) 54,2 (39,2; 68,6) CI) Median ABR (IQR) 1,8 (0; 7,6) 0 (0; 2,1) Az arányhányadost és a konfidencia-intervallumot (CI) negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján, míg a p-értéket stratifikált Wald-próbával számították az ABR meghatározott vizsgálati karok közötti összehasonlításával. Az adott betegre vonatkozó összehasonlító adatok a beavatkozással nem járó vizsgálatból (NIS) származnak. Csak azok a betegek szerepelnek, akik részt vettek a NIS-ben és a HAVEN 3 vizsgálatban. Csak a dózisnövelés előtti adatokat tartalmazza azoknál a betegeknél, akiknek dózisát emelték. A vérzések fogalmi meghatározása az ISTH kritériumainak felel meg. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; RR = arányhányados; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis Habár az emicizumab-profilaxiskor magasabb adherencia volt megfigyelhető mint korábbi FVIII profilaxis esetén, az ABR vonatkozásában nem volt különbség a FVIII profilaxisnak megfelelő ≥ 80% dózisban vagy a FVIII profilaxisnak megfelelő < 80% dózisban részesülő betegeknél, melyeket a standard előírások szerint azonosítottak (a kis esetszám miatt az adatokat kellő óvatossággal kell értelmezni). A FVIII rövid felezési ideje miatt elhúzódó hatás nem feltételezhető, amennyiben annak alkalmazását megszakítják. Csak az első 5 adag emicizumab dózist kell felügyelet mellett alkalmazni a biztonságosság érdekében és az injekciós beadási technika elsajátítására. A FVIII profilaxishoz hasonlóan az otthon történő önálló alkalmazás minden további emicizumab dózis esetén megengedett. Minden beteget haemophilia kezelésben jártas orvos kezelt, akik megerősítették, hogy megfelelő FVIII profilaxist alkalmaztak a betegeknél, beleértve az egyes betegek közötti összehasonlítást, valamint a vizsgálóhelyek/centrumok és betegek közötti egyenértékű, megfelelő/szokásos profilaxis ellátást. HAVEN 1 A Hemlibra-profilaxis hatásossági eredményeit a profilaxis nélkül kapott adatokkal összehasonlítva a kezelt vérzések, az összes vérzés, a kezelt spontán vérzések, a kezelt ízületi vérzések és a kezelt célízületi vérzések vonatkozásában a 6. táblázat mutatja.

6. táblázat HAVEN 1 vizsgálat: Éves vérzésszámok a Hemlibra-profilaxis karban a profilaxis

nélküli karhoz viszonyítva ≥ 12 éves, FVIII elleni inhibitorokkal rendelkező

Végpont B kar: profilaxis nélkül A kar: hetente

1,5 mg/ttkg Hemlibra-

profilaxis

N = 18 N = 35

Kezelt vérzések

ABR (95%-os CI) 23,3 (12,33; 43,89) 2,9 (1,69; 5,02) %-os csökkenés (RR), p-érték 87% (0,13), < 0,0001 Vérzést nem tapasztaló betegek 5,6 (0,1; 27,3) 62,9 (44,9; 78,5) (0 vérzés), % (95%-os CI) Medián ABR (IQR) 18,8 (12,97; 35,08) 0 (0; 3,73)

Összes vérzés

ABR (95%-os CI) 28,3 (16,79; 47,76) 5,5 (3,58; 8,60) %-os csökkenés (RR), p-érték 80% (0,20), < 0,0001 Vérzést nem tapasztaló betegek 5,6 (0,1; 27,3) 37,1 (21,5; 55,1) (0 vérzés), % (95%-os CI)

Kezelt spontán vérzések

ABR (95%-os CI) 16,8 (9,94; 28,30) 1,3 (0,73; 2,19) %-os csökkenés (RR), p-érték 92% (0,08), < 0,0001 Vérzést nem tapasztaló betegek 11,1 (1,4; 34,7) 68,6 (50,7; 83,1) (0 vérzés), % (95%-os CI)

Kezelt ízületi vérzések

ABR (95%-os CI) 6,7 (1,99; 22,42) 0,8 (0,26; 2,20) %-os csökkenés (RR), p-érték 89% (0,11), 0,0050 Vérzést nem tapasztaló betegek 50,0 (26,0; 74,0) 85,7 (69,7; 95,2) (0 vérzés), % (95%-os CI)

Kezelt célpont ízületi vérzések

ABR (95%-os CI) 3,0 (0,96; 9,13) 0,1 (0,03; 0,58) %-os csökkenés (RR), p-érték 95% (0,05), 0,0002 Vérzést nem tapasztaló betegek 50,0 (26,0; 74,0) 94,3 (80,8; 99,3) (0 vérzés), % (95%-os CI) Az arányhányadost (RR) és a konfidencia-intervallumot (CI) negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján, míg a p-értéket stratifikált Wald-próbával számították, összehasonlítva a vérzések arányát a meghatározott karok között. B kar: csak a profilaxis nélküli időszak szerepel. A vérzés fogalommeghatározása az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kritériumainak megfelel. Kezelt vérzések = „bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt vérzések. Összes vérzés = „bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt és nem kezelt vérzések. Csak a dózisnövelés előtti adatokat tartalmazza azoknál a betegeknél, akiknek dózisát növelték. Az emicizumabbal kezelt betegeknél 4 héten át 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; RR = arányhányados; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis. A HAVEN 1 vizsgálat adott betegre vonatkozó adatainak elemzésében a Hemlibra-profilaxis a kezelt vérzésekre nézve a vérzések gyakoriságának statisztikailag szignifikáns (p = 0,0003) és klinikailag jelentős csökkenését (79%) eredményezte a beválasztás előtti beavatkozással nem járó vizsgálatban gyűjtött „bypassing” aktivitású készítménnyel végzett korábbi profilaxis eredményhez képest (lásd

1. táblázat).

7. táblázat HAVEN 1 vizsgálat: A vérzések (kezelt vérzések) egy évre vetített gyakoriságának

összehasonlítása adott betegre nézve, Hemlibra-profilaxis esetén, „bypassing”

aktivitású készítménnyel végzett korábbi profilaxishoz viszonyítva (a beavatkozással

nem járó vizsgálat betegei)

CNIS kar: „bypassing” C. kar: hetente 1,5 mg/ttkg

aktivitású készítménnyel Hemlibra-profilaxis

Végpont végzett korábbi profilaxis

N = 24 N = 24

Kezelt vérzések

ABR (95%-os CI) 15,7 (11,08; 22,29) 3,3 (1,33; 8,08) Vérzést nem tapasztaló betegek 12,5 (2,7; 32,4) 70,8 (48,9; 87,4) (0 vérzés), % (95%-os CI) Medián ABR (IQR) 12,0 (5,73; 24,22) 0,0 (0,00; 2,23) %-os csökkenés 79% (RR), p-érték (0,21), 0,0003 Az arányhányadost (RR) és a konfidencia-intervallumot (CI) negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján, míg a p-értéket stratifikált Wald-próbával számították az ABR meghatározott vizsgálati karok közötti összehasonlításával. Az adott betegre vonatkozó összehasonlító adatok a beavatkozással nem járó vizsgálatból származnak. Csak azok a betegek szerepelnek, akik részt vettek a beavatkozással nem járó vizsgálatban és a HAVEN 1 vizsgálatban. Csak a dózisnövelés előtti adatokat tartalmazza azoknál a betegeknél, akiknek dózisát emelték. Kezelt vérzés = „bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt vérzések A vérzések fogalommeghatározása az International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH) kritériumainak megfelel. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; RR = arányhányados; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis. Habár az emicizumab-profilaxiskor magasabb adherencia volt megfigyelhető, mint a korábbi „bypassing” (BPA) aktivitású készítménnyel végzett profilaxis esetén, az ABR vonatkozásában nem volt különbség a BPA-profilaxisnak megfelelő ≥ 80% dózisban vagy a BPA-profilaxisnak megfelelő < 80% dózisban részesülő betegeknél, melyeket a standard előírások szerint azonosítottak (a kis esetszám miatt az adatokat kellő óvatossággal kell értelmezni). A „bypassing” (BPA) aktivitású készítmények rövid felezési ideje miatt elhúzódó hatás nem feltételezhető, amennyiben annak alkalmazását megszakítják. Csak az első 5 adag emicizumab dózist kell felügyelet mellett alkalmazni a biztonságosság érdekében és az injekciós beadási technika elsajátítására. A BPA-profilaxishoz hasonlóan az otthon történő önálló alkalmazás minden további emicizumab dózis esetén megengedett. HAVEN 4 A négyhetente alkalmazott Hemlibra-profilaxis hatásossági eredményeinek elsődleges elemzését a kezelt vérzések, az összes vérzés, a kezelt spontán vérzések, kezelt ízületi vérzések és kezelt célízületi vérzések gyakoriságának vonatkozásában a 8. táblázat mutatja be. A hatásosságot 41, legalább 12 éves betegnél értékelték 25,6 hetes medián megfigyelési idővel (tartomány: 24,1-29,4).

8. táblázat HAVEN 4 vizsgálat: Éves vérzésszámok Hemlibra-profilaxis mellett ≥ 12 éves

betegeknél FVIII elleni inhibitorok jelenlétében vagy anélkül

Hemlibra 6 mg/ttkg Q4W

a b

Végpontok ABR (95%-os CI) Medián ABR vérzés nélküliek (0

(IQR) vérzés) %-os aránya,

(95%-os CI)

N 41 41 41

Kezelt vérzések	2,4 (1,4; 4,3)	0,0 (0,0; 2,1)	56,1 (39,7; 71,5)
Összes vérzés	4,5 (3,1; 6,6)	2,1 (0,0; 5,9)	29,3 (16,1; 45,5)
Kezelt spontán vérzések	0,6 (0,3; 1,5)	0,0 (0,0; 0,0)	82,9 (67,9; 92,8)
Kezelt ízületi vérzések	1,7 (0,8; 3,7)	0,0 (0,0; 1,9)	70,7 (54,5; 83,9)
Kezelt célízületi	1,0 (0,3; 3,3)	0,0 (0,0;0,0)	85,4 (70,8; 94,4)

vérzések a Negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján számítva b Számított ABR A vérzések fogalmi meghatározása az ISTH kritériumok alapján Kezelt vérzések: FVIII-al vagy rVIIa-val kezelt vérzések Összes vérzés: FVIII-al vagy rFVIIa-val kezelt és nem kezelt vérzések Az emicizumab-bal kezelt betegeknél 4 héten át, 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis ; Q4W=négyhetente egyszer alkalmazott profilaxis HAVEN 6 (időközi elemzés) 51, közepesen súlyos haemophilia A-ban szenvedő, 2 és 56 év közötti betegnél értékelték a hatásosságot 30,4 hetes medián megfigyelési idővel (tartomány: 17,4 – 61,7 hét). A Hemlibra-profilaxis hatásossági eredményeinek időközi elemzését a közepesen súlyos haemophilia Aban szenvedő betegeknél (lásd 4.1 pont) a kezelt vérzések, az összes vérzés, a kezelt spontán vérzések, a kezelt ízületi vérzések és a kezelt célízületi vérzések gyakoriságának vonatkozásában a 9. táblázat mutatja be.

9. táblázat HAVEN 6 vizsgálat: Éves vérzésszámok Hemlibra-profilaxis mellett FVIII elleni

inhibitorokkal nem rendelkező, közepesen súlyos haemophilia A-ban szenvedő

c

Hemlibra 1,5 mg/ttkg QW, 3 mg/ttkg Q2W vagy 6 mg/ttkg Q4W

a b

Végpontok ABR (95%-os CI) Medián ABR vérzés nélküliek (0

(IQR) vérzés) %-os aránya,

(95%-os CI)

N 51 51 51

Kezelt vérzések	0,9 (0,43; 1,89)	0,0 (0,00; 0,00)	78,4 (64,7; 88,7)
Összes vérzés	2,6 (1,81; 3,81)	1,7 (0,00; 3,90)	43,1 (29,3; 57,8)
Kezelt spontán vérzések	0,1 (0,03; 0,30)	0,0 (0,00; 0,00)	94,1 (83,8; 98,8)
Kezelt ízületi vérzések	0,3 (0,10; 0,84)	0,0 (0,00; 0,00)	90,2 (78,6; 96,7)
Kezelt célízületi	0,1 (0,02; 0,26)	0,0 (0,00; 0,00)	96,1 (86,5; 99,5)

vérzések a negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján számítva b Számított ABR A vérzések fogalmi meghatározása az ISTH kritériumok alapján Kezelt vérzések: FVIII-al kezelt vérzések Összes vérzés: FVIII-al kezelt és nem kezelt vérzések Az emicizumab-bal kezelt betegeknél 4 héten át, 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis; QW = heti egyszer alkalmazott profilaxis; Q2W = kéthetente egyszer alkalmazott profilaxis; Q4W=négyhetente egyszer alkalmazott profilaxis c 1,5 mg/ttkg QW (n = 16); 3 mg/ttkg Q2W (n = 30); 6 mg/ttkg Q4W (n = 5) Egészséggel kapcsolatos kimeneteli mérőszámok A HAVEN klinikai vizsgálatokban az egészséggel összefüggő életminőséget (HRQoL) és az egészségi állapotot értékelték klinikai kimenetelekre vonatkozó mérőszámokkal. A HAVEN 1 és 2 vizsgálatok a felnőtteknek (18 éves kor felett) szóló haemophilia-specifikus életminőség kérdőívet (Haem-A-QoL) és ennek serdülőknek szóló változatát (Haemo-QoL-SF, 8 és 18 éves között) használták, a fizikális egészség pontszám (azaz, fájdalmas duzzanatok, ízületi fájdalom jelenléte, mozgásra jelentkező fájdalom, nagyobb távolságú járás nehezítettsége, elkészüléshez szükséges idő növekedése) és az összpontszám (az összes pontszám összege) meghatározására, amik a protokollban meghatározott vizsgálati végpontok voltak. A HAVEN 2 vizsgálatban a gondozóra háruló teher szempontjaival kiegészített InhibQoL kérdőívet is felhasználták, hogy a 12 évnél fiatalabb betegek esetében gondozó által jelentett HRQoL eredményekhez jussanak. A HAVEN 6 vizsgálat felnőttek, gyermekek és gyermekkorú betegek gondozói között is értékelte az egészséggel összefüggő életminőséget a haemophilia kihívásainak felmérésére szolgáló átfogó értékelő eszközzel (CATCH-kérdőív). Megvizsgálták a kockázatészlelés területeit és a haemophilia betegség hatását a mindennapi tevékenységekre, a társas tevékenységekre, a rekreációs tevékenységekre, a munkára/iskolai életre, valamint a kezelés jelentette elfoglaltságot és terhet. Az egészségi állapotban bekövetkező változások mérésére az index hasznossági pontszámot (IUS) és az EuroQoL ötdimenziós, ötszintes (EQ-5D-5L) kérdőív vizuális analóg skáláját (VAS) vizsgálták meg. HAVEN 1 egészséggel kapcsolatos kimenetel Ebben a vizsgálatban a Hemlibra-profilaxis karon, illetve a profilaxis nélküli karon a kiindulási összpontszám (átlag = 41,14 és 44,58 sorrendben) és a Fizikális egészség pontszámok (átlag = 52,41 és 57,19, sorrendben) hasonlóak voltak. A 10. táblázat összefoglalja a Hemlibra-kezelési kar (A kar) és a profilaxis nélküli (B kar) közötti összehasonlítást a Haem-A-Qol összpontszámaira és a fizikális egészség pontszámaira vonatkozóan 24 hetes kezelést követően a kiindulási értékhez viszonyítva. A hetente végzett Hemlibra-profilaxis a 25. heti értékelésen az előre meghatározott végpontban, azaz a Haem-A-QoL pontszámában és a fizikális egészség skálájának pontszámában statisztikailag

szignifikáns és klinikailag jelentős javulást eredményezett a profilaxisban nem részesülő betegekhez viszonyítva.

10. táblázat HAVEN 1: A Haem-A-QoL fizikális egészség pontszám és összpontszám változása

Hemlibra-profilaxis mellett, szemben a profilaxis nélküli változással a 18 éves vagy

idősebb, FVIII elleni inhibitorokkal rendelkező betegeknél

Haem-A-QoL a 25. héten B kar: profilaxis nélkül A kar: hetente 1,5 mg/ttkg

(N = 14) Hemlibra (N = 25)

Fizikális egészség pontszám (tartomány: 0-100)

Korrigált átlag 54,17 32,61 Korrigált átlagok különbsége (95%-os 21,55 (7,89, 35,22) CI) p-érték 0,0029

Összpontszám (tartomány: 0-100)

Korrigált átlag 43,21 29,2 Korrigált átlagok különbsége (95%-os 14,01 (5,56, 22,45) CI) B kar: csak a profilaxis nélküli időszak szerepel. Csak a dózisnövelés előtti adatokat tartalmazza azoknál a betegeknél, akiknek dózisát növelték. Az emicizumabbal kezelt betegeknél 4 héten át 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. Haem-A-QoL kérdőív pontszámai 0 és 100 között; az alacsonyabb pontszámok jobb egészségre vonatkozó életminőséget (HRQoL-t) jeleznek. Klinikailag jelentős különbség összpontszám: 7 pont; Fizikális Egészség: 10 pont. Az analízis azon betegek adatain alapul, akik választ adtak mind kinduláskor, mind a 25. heti értékelésnél. HAVEN 1 egészségi állapottal kapcsolatos kimenetelek A 11. táblázat összefoglalja a Hemlibra- profilaxis kar (A kar) és a profilaxis nélküli kar (B kar) közötti összehasonlítást az EQ-5D-5L IHS (index hasznossági skála) és a VAS (vizuális analóg skála) alapján a 24 hetes kezelést követően, a kiindulási értékre korrigálva.

11. táblázat HAVEN 1 vizsgálat: EQ-5D-5L pontszámok ≥ 12 éves betegeknél a 25. héten

EQ-5D-5L pontszámok 24 hét elteltével B kar: profilaxis nélkül A kar: hetente

(N = 16) 1,5 mg/ttkg Hemlibra-

profilaxis (N = 29)

Vizuális analóg skála

Korrigált átlag 74,36 84,08 Korrigált átlagok különbsége (95%-os CI) -9,72 (-17,62, -1,82)

Index hasznossági pontszám

Korrigált átlag 0,65 0,81 Korrigált átlagok különbsége (95%-os CI) -0,16 (-0,25, -0,07) B kar: csak a profilaxis nélküli időszak szerepel. Csak a dózisnövelés előtti adatokat tartalmazza azoknál a betegeknél, akiknek dózisát emelték. Az emicizumabbal kezelt betegeknél 4 héten át 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. A magasabb pontszámok jobb életminőséget jeleznek. Klinikailag jelentős különbség: VAS: 7 pont; index hasznossági pontszám: 0,07 pont. Az analízis azon betegek adatain alapul, akik választ adtak mind kinduláskor, mind a 25. heti é rtékelésnél. HAVEN 6 egészséggel kapcsolatos kimenetelek A HAVEN 6 vizsgálatban a CATCH-kérdőív alapján értékelték valamennyi korosztályban a közepesen súlyos haemophilia A-ban szenvedő betegek egészséggel kapcsolatos életminőségét a

1. héten. A CACTH-kérdőív (1.0 verzió) egy validált eszköz, amely a haemophilia betegség és a

haemophilia kezelés hatását értékeli. A kérdőívnek van felnőtteknek, gyeremeknek és gyermekkorú betegek gondozóinak szóló változata is. A Hemlibra-profilaxisban részesülő betegek egészséggel kapcsolatos életminősége általánosságban véve stabil, és a CATCH-kérdőív kezelés jelentette terhet mérő területén rendre javulás figyelhető meg a teljes válaszadó csoportokban. Gyermekek és serdülők A FVIII elleni inhibitoros haemophilia A-ban szenvedő (12 év alatti vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű, 12–17 éves) gyermekeknél és serdülőknél végzett (BH29992 – HAVEN 2) vizsgálat A hetente alkalmazott Hemlibra-profilaxist FVIII elleni inhibitoros haemophilia A-ban szenvedő (12 év alatti vagy 40 kg-nál kisebb testtömegű, 12–17 éves) gyermekek és serdülők körében egy egykarú, multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálatban értékelték. A betegek az első 4 hétben hetente egyszer 3 mg/ttkg, ezután pedig hetente egyszer 1,5 mg/ttkg adagban kapták a Hemlibra-profilaxist. A vizsgálat a farmakokinetikát, biztonságosságot és hatásosságot értékelte, beleértve a hetente végzett Hemlibra-profilaxis hatásosságának összehasonlítását a korábbi, „bypassing” aktivitású készítménnyel végzett epizodikus és profilaxis-kezeléssel, azoknál a betegeknél, akik a beválasztás előtt részt vettek a beavatkozással nem járó vizsgálatban (az adott beteg adatainak összehasonlítása). Hatásossági eredmények HAVEN 2 (időközi elemzés) Az időközi elemzés időpontjában a hatásosságot 59, 12 évnél fiatalabb olyan betegnél értékelték, akiknél legalább 12 héten keresztül heti rendszerességgel alkalmaztak Hemlibra-profilaxist, beleértve a négy, 2 évesnél fiatalabb beteget, a 17, 2 és 6 év közötti beteget és 38, 6 és 12 év közötti beteget is. Kiszámították az éves vérzésszámot és azon betegek százalékos arányát, akiknél nem volt vérzés (lásd

1. táblázat). Ezeknél a betegeknél a medián megfigyelési idő 29,6 hét volt (tartomány: 18,4-63,0 hét).

12. táblázat: HAVEN 2: Hatásossági összefoglaló (időközi elemzés)

a c

Végpontok ABR (95%-os CI) Medián ABR (IQR) Vérzést nem tapasztaló

b b

N = 59 N = 59 betegek (0 vérzés), %

(95%-os CI)

b

N = 59

Kezelt vérzések 0,3 (0,1; 0,5) 0 (0; 0) 86,4 (75; 94) Összes vérzés 3,8 (2,2; 6,5) 0 (0; 3,4) 55,9 (42,4; 68,8) Kezelt spontán 0 (0; 0,2) 0 (0; 0) 98,3 (90,9; 100) vérzések Kezelt ízületi vérzések 0,2 (0,1; 0,4) 0 (0; 0) 89,8 (79,2; 96,2) Kezelt célízületi 0,1 (0; 0,7) 0 (0; 0) 96,6 (88,3; 99,6) vérzések ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis–75. percentilis; a Negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján számítva b Hatásossági adatok a < 12 éves kezelt betegektől, akik legalább 12 hetet töltöttek a HAVEN 2 vizsgálatban (N = 59), mivel a vizsgálat elsődleges célja a kezelés hatásosságának életkor alapján történő vizsgálata volt. c Számított ABR A vérzések fogalmi meghatározása az ISTH kritériumok alapján Kezelt vérzések: “bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt vérzések Összes vérzés: “bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt és nem kezelt vérzések Az emicizumabbal kezelt betegeknél 4 héten át 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak.

Az adott betegre vonatkozó adatok elemzése során a heti egyszeri, legalább 12 hetes Hemlibraprofilaxis 18 gyermekkorú betegnél a kezelt vérzésszám klinikailag jelentős csökkenését (98%) eredményezte a beválasztás előtti beavatkozással nem járó vizsgálatban gyűjtött vérzési gyakorisághoz viszonyítva (13. táblázat).

13. táblázat HAVEN 2: Éves vérzésszámok (kezelt vérzések) adott betegeknél történő

összehasonlítása Hemlibra-profilaxis és „bypassing” aktivitású készítménnyel

végzett profilaxis esetén

Végpont Előzetes kezelés Hemlibra-profilaxis

„bypassing” aktivitású (N = 18)

készítményekkel* (N = 18)

Kezelt vérzések

ABR (95%-os CI) 19,8 (15,3; 25,7) 0,4 (0,15; 0,88) 98% %-os csökkenés (RR) (0,02) Vérzést nem tapasztaló betegek 5,6 (0,1; 27,3) 77,8 (52,4; 93,6) (0 vérzés), % (95%-os CI) Medián ABR (IQR) 16,2 (11,49; 25,78) 0 (0; 0)

• Előzetes profilaxis 18 betegből 15 betegnél; előzetes epizodikus (szükség esetén) kezelés

3 betegnél Az arányhányadost és a konfidencia-intervallumot (CI) negatív binominális regressziós (NBR) modell alapján, míg a p-értéket stratifikált Wald-próbával számították, összehasonlítva a vérzések arányát a meghatározott karok között. Az adott betegre vonatkozó összehasonlító adatok a beavatkozással nem járó vizsgálatból származnak. Csak a beavatkozással nem járó és a HAVEN 2 vizsgálatban is részt vevő betegek kerültek az elemzésbe. A vérzések fogalmi meghatározása az ISTH kritériumainak felel meg. Kezelt vérzések = “bypassing” aktivitású készítményekkel kezelt vérzések. Az emicizumabbal kezelt betegeknél 4 héten át 3 mg/ttkg/hét telítő dózissal indítottak. ABR = vérzések egy évre vetített gyakorisága; CI = konfidencia-intervallum; RR = arányhányados; IQR = interkvartilis tartomány, 25. percentilis –75. percentilis. Habár az emicizumab-profilaxiskor magasabb adherencia volt megfigyelhető, mint a korábbi „bypassing” (BPA) aktivitású készítménnyel végzett profilaxis esetén, az ABR vonatkozásában nem volt különbség a BPA-profilaxisnak megfelelő ≥ 80% dózisban vagy a BPA-profilaxisnak megfelelő < 80% dózisban részesülő betegeknél, melyeket a standard előírások szerint azonosítottak (a kis esetszám miatt az adatokat kellő óvatossággal kell értelmezni). A „bypassing” (BPA) aktivitású készítmények rövid felezési ideje miatt elhúzódó hatás nem feltételezhető, amennyiben annak alkalmazását megszakítják. Csak az első 5 adag emicizumab dózist kell felügyelet mellett alkalmazni a biztonságosság érdekében és az injekciós beadási technika elsajátítására. A BPA-profilaxishoz hasonlóan az otthon történő önálló alkalmazás minden további emicizumab dózis esetén megengedett. Gyermekek életminőséggel kapcsolatos kimeneteli eredményei HAVEN 2 Egészséggel kapcsolatos kimenetelek A HAVEN 2-ben a legalább 8 éves, de 12 év alatti betegek haemophilia-specifikus életminőség kérdőívét a 25. héten a Haemo-QoL-SF gyermekeknek szóló kérdőíve alapján értékelték (lásd

1. táblázat). A Haemo-QoL-SF a HRQoL valid és megbízható mérőeszköze. A 12 év alatti

gyermekek HRQoL-jét szintén értékelték a 25. héten az InhibQoL adaptált változatú kérdőívével,

mely figyelembe veszi a szülő/gondozó terheinek szempontjait, és a szülők/gondozók töltötték ki (lásd

1. táblázat). Az adaptált InhibQoL a HrQoL valid és megbízható mérőeszköze.

14. táblázat HAVEN 2: A fizikális egészség pontszámváltozása a kiinduláskori és a 25. hét között

a betegeknél (< 12 éves) Hemlibra-profilaxist követően a betegek és a

szülők/gondozók válaszai alapján

Haemo-QoL-SF

a

Fizikális egészség pontszáma (tartomány: 0-100)

Kiindulási átlagpontszám (95%-os CI) (n = 18) 29,5 (16,4 – 42,7) Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás (95%-os CI) -21,7 (-37,1 - -6,3) (n = 15)

Adaptált InhibQoL a szülő/gondozó

terheinek szempontjaival

a

Fizikális egészség pontszáma (tartomány: 0-100)

Kiindulási átlagpontszám (95%-os CI) (n = 54) 37,2 (31,5 – 42,8) Kiinduláshoz viszonyított átlagos változás (95%-os CI) -32,4 (-38,6 - -26,2) (n = 43)

a Az alacsonyabb pontszámok (negatív változást jelző pontszámok) jobb funkciót tükröznek. Az analízis azon betegek adatain alapul, akik választ adtak mind kinduláskor, mind a 25. heti értékelésnél. Korlátozottan állnak rendelkezésre tapasztalatok a „bypassing” aktivitású készítmények vagy FVIII műtétek és beavatkozások során való alkalmazásáról. A vizsgáló határozta meg, hogy alkalmaz-e „bypassing” aktivitású készítményt vagy FVIII-at műtétek és beavatkozások során. Abban az esetben, ha áttöréses vérzés következik be, az emicizumab profilaxist kapó betegeket a rendelkezésre álló terápiákkal kell kezelni. A „bypassing” aktivitású készítmények vonatkozásában lásd a 4.4 pontot. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, az emicizumabbal kezelt betegeknél is fennáll az immunválasz lehetősége. Az összesített klinikai vizsgálatokban összesen 739 betegnél vizsgálták az antiemicizumab ellenanyagokat. Harminchat beteg esetében (4,9%) lett pozitív az emicizumab elleni ellenanyagok tesztje. 19 betegnél (2,6%) az emicizumab elleni neutralizáló antitestek neutralizáló hatásúak voltak in vitro. E 19 beteg közül 15 betegnél az emicizumab elleni neutralizáló antitesteknek nem volt klinikailag jelentős hatása a Hemlibra farmakokinetikájára vagy hatásosságára, míg négy betegnél (0,5%) csökkent emicizumab-plazmakoncentrációt figyeltek meg. Egy betegnél (0,1%), akinél emicizumab elleni neutralizáló antitestek és csökkent emicizumab-plazmakoncentráció fordult elő, a kezelés ötödik hete után a hatásosság csökkenését tapasztalta, és a Hemlibra alkalmazását abbahagyta. Összességében a Hemlibra biztonságossági profilja hasonló volt az emicizumab elleni antitestekkel (beleértve a neutralizáló antitesteket is) rendelkező és az azokkal nem rendelkező betegek között (lásd a 4.4 és 4.8 pontot). Idősek A Hemlibra 65 éves és annál idősebb, haemophilia A-ban szenvedő betegeknél történő alkalmazását a HAVEN 1, HAVEN 3,HAVEN 4 és HAVEN 6 vizsgálatok támasztják alá. A rendelkezésre álló korlátozott számú adatok alapján nincs arra bizonyíték, hogy a 65 éves vagy annál idősebb betegeknél különbség lenne a hatásosság vagy a biztonságosság tekintetében.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az emicizumab farmakokinetikáját egészséges vizsgálati alanyoknál nem kompartmentes elemzéssel, valamint 389, haemophilia A-ban szenvedő beteg adataiból származó adatbázison, populációs farmakokinetikai elemzéssel határozták meg. Felszívódás Haemophilia A-ban szenvedő betegeknél végzett, subcutan alkalmazást követően az abszorpciós felezési idő 1,6 nap volt. Haemophilia A-ban szenvedő betegeknél a többszöri, az első 4 hétben hetente egyszeri 3 mg/ttkg subcutan alkalmazását követően az emicizumab átlagos (±SD) legalacsonyabb plazmakoncentrációja elérte az 5. héten az 52,6±13,6 µg/ml értéket. Dinamikus egyensúlyi állapotban az előrejelzett átlagos (±SD) Ctrough és Cmax, illetve Cmax/Ctrough arányok az ajánlott fenntartó, heti egyszer 1,5 mg/ttkg, kéthetente 3 mg/ttkg vagy négyhetente 6 mg/ttkg dózis mellett a 15. táblázatban kerültek feltüntetésre.

15. táblázat Az emicizumab átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi koncentrációi

Fenntartó dózis

Paraméterek QW 1,5 mg/ttkg Q2W 3 mg/ttkg Q4W 6 mg/ttkg

Cmax, ss (µg/mL)	54,9±15,9	58,1±16,5	66,8±17,7
Cavg, ss (µg/mL)	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7	53,5 ±15,7
Ctrough, ss (µg/mL)	51,1±15,3	46,7±16,9	38,3±14,3
Cmax/Ctrough ratio	1,08±0,03	1,26±0,12	1,85±0,46

Cavg, ss = átlagos koncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban; Cmax, ss = maximális plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban; Ctrough, ss = völgykoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotban; QW = heti egyszer; Q2W = kéthetente; Q4W = négyhetente. Populációs PK modellből származtatott farmakokinetikai paraméterek. Hasonló farmakokinetikai profilokat figyeltek meg a heti egyszeri adagolással (3 mg/ttkg/hét, 4 héten keresztül, majd 1,5 mg/ttkg/hét) felnőtteknél/serdülőknél (≥ 12 éves) és gyermekeknél (< 12 éves) (lásd 1. ábra).

1. ábra: Az emicizumab átlagos (±95%-os CI) plazmakoncentrációja az idő függvényében

≥ 12 éves betegeknél (HAVEN 1 és HAVEN 3 vizsgálat) összehasonlítva a < 12 éves

betegekkel (HAVEN 2 vizsgálat)

Egészséges vizsgálati alanyoknál 1 mg/ttkg subcutan alkalmazását követően az abszolút biohasznosulás az injekció beadásának helyétől függően 80,4% és 93,1% között volt. A hason, a felkaron és a combon történő subcutan beadás után hasonló farmakokinetikai profilokat figyeltek meg. Az emicizumab ezekre a testterületekre váltakozva adható (lásd 4.2 pont). Eloszlás Egészséges vizsgálati alanyoknál az emicizumab egyszeri, 0,25 mg/ttkg intravénás adagját követően dinamikus egyensúlyi állapotban az eloszlási térfogat 106 ml/ttkg (azaz egy 70 kg-os felnőtt esetében 7,4 l) volt. Haemophilia A-ban szenvedő betegeknél többszöri subcutan adagok alkalmazását követően, populációs farmakokinetikai elemzés alapján becsülve az emicizumab látszólagos eloszlási térfogata (V/F) 10,4 l volt. Biotranszformáció Az emicizumab metabolizmusát nem vizsgálták. Az IgG ellenanyagok elsősorban lysosomalis proteolysis útján katabolizálódnak, majd a szervezet eliminálja vagy újrahasznosítja azokat. Elimináció Egészséges önkénteseknél egyszeri, 0,25 mg/ttkg intravénás adagot követően az emicizumab teljes clearance-e 3,26 ml/ttkg/nap (azaz egy 70 kg-os felnőtt esetében 0,228 l/nap), az átlagos terminális felezési ideje pedig 26,7 nap volt. Egészséges vizsgálati alanyoknál egyszeri subcutan injekciót követően az eliminációs felezési idő körülbelül 4–5 hét volt. Haemophilia A-ban szenvedő betegeknél többszöri subcutan adagok alkalmazását követően a látszólagos clearance 0,272 l/nap, míg az eliminációs látszólagos felezési idő 26,8 nap volt.

Dózislinearitás Az emicizumab alkalmazását követően a dózissal arányosan alakult az emicizumab farmakokinetikája haemophilia A-ban szenvedő betegeknél, az első dózis Hemlibra alkalmazása után, 0,3–6 mg/ttkg dózistartományban. A többszöri adagoknak megfelelő expozíció (Cavg, ss) értékei összehasonlíthatóak a hetente 1,5 mg/ttkg, a kéthetente 3 mg/ttkg és a négyhetente 6 mg/ttkg adagolások esetén. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az életkor emicizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték, amelyben haemophilia A-ban szenvedők közül 5 csecsemő (≥ 1 hónapos és < 2 éves) 55 gyermek (12 év alatti) és 50 serdülő (12-től < 18 éves) vett részt. Az életkor gyermekeknél és serdülőknél nem volt hatással az emicizumab farmakokinetikájára. Idősek Az életkor emicizumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását egy populációs farmakokinetikai elemzésben értékelték, amelyben tizenhárom 65 éves vagy idősebb beteg vett részt (egyik beteg sem volt 77 évesnél idősebb). A relatív biológiai hasznosulás az idősebb életkorral csökkent, de a 65 évesnél fiatalabb és a 65 éves vagy idősebb betegek között nem észleltek klinikailag fontos különbségeket az emicizumab farmakokinetikájában. Rassz A haemophilia A-ban szenvedő betegekre vonatkozó populációs farmakokinetikai elemzések alapján a rassz nincs hatással az emicizumab farmakokinetikájára. Erre a demográfiai tényezőre való tekintettel nem szükséges a dózist módosítani. Nem A nőbetegekre vonatkozó adatok túl korlátozottak következtetés levonásához. Vesekárosodás Nem végeztek célzott vizsgálatokat, hogy elemezzék a vesekárosodás hatását az emicizumab farmakokinetikájára. A populáció farmakokinetikai elemzésben részt vevő, haemophilia A-ban szenvedő betegek többségének normális vesefunkciója (N = 332; kreatinin-clearance [crCL] ≥ 90 ml/perc) vagy enyhe vesekárosodása (N = 27; crCL: 60-89 ml/perc) volt. Az enyhe vesekárosodás nincs hatással az emicizumab farmakokinetikájára. Csak korlátozottan állnak rendelkezésre adatok a Hemlibra közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban (csak két betegnek volt 30-59 ml/perces crCl értéke), és nem állnak rendelkezésre adatok a Hemlibra súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásáról. A közepesen súlyos és súlyos vesekárosodás emicizumab farmakokinetikájára kifejtett hatását nem lehet kizárni. Az emicizumab egy monoklonális antitest, és a vesén keresztül zajló kiválasztódás helyett inkább katabolizmus útján ürül ki, így vesekárosodásban szenvedő betegek esetén nem várható, hogy a dózis módosítására lenne szükség.

Májkárosodás Nem végeztek célzott vizsgálatokat arra nézve, milyen hatást fejt ki a májkárosodás az emicizumab farmakokinetikájára. A populációs farmakokinetikai elemzésben szereplő, haemophilia A-ban szenvedő betegek többségének normális volt a májfunkciója (bilirubin és GOT ≤ normálérték felső határa, n = 300) vagy enyhe májkárosodásuk volt (bilirubin ≤ normálérték felső határa és GOT > normálérték felső határa vagy bilirubin 1,0-től 1,5 × normálérték felső határáig és bármilyen GOT, n = 51). Csak 6 betegnek volt középsúlyos májkárosodása (1,5 × normálérték felső határa < bilirubin ≤ 3 × normálérték felső határa és bármilyen GOT). Az enyhe májkárosodás nem befolyásolta az emicizumab farmakokinetikáját (lásd 4.2 pont). Májkárosodásban szenvedő betegek körében nem vizsgálták célzottan az emicizumab biztonságosságát és hatásosságát. A klinikai vizsgálatokban részt vettek enyhe és közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek. A Hemlibra súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazásáról semmilyen adat nem áll rendelkezésre. Az emicizumab egy monoklonális antitest, és a májmetabolizmus helyett inkább katabolizmus útján ürül ki, és a májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem várható, hogy a dózis módosítására lesz szükség. További különleges betegcsoportok A modellezés azt mutatja, hogy hypoalbuminemiában szenvedő, korukhoz képest alacsony testtömegű betegeknél a kevésbé gyakori adagolás alacsonyabb emicizumab expozíciót eredményez; a modellek azt mutatják, hogy ezek a betegek még így is jelentős klinikai előnyhöz juthatnak a vérzéskontroll szempontjából. Ilyen sajátosságokkal rendelkező betegeket nem választottak be klinikai vizsgálatokba.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az akut és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható, beleértve a biztonságossági farmakológiai végpontokat és a reprodukcióra kifejtett toxicitási végpontokat is. Termékenység Az emicizumab a hím és nőstény cynomolgus majmok szaporítószerveiben semmilyen változást nem okozott a 30 mg/ttkg/hét legmagasabb vizsgált dózisig (ez a legmagasabb, 3 mg/ttkg/hét humán dózisnál tapasztalt AUC-n alapuló expozíció 11-szeresének felel meg). Teratogenitás Az emicizumab embrionális-magzati fejlődésre gyakorolt lehetséges mellékhatásairól semmilyen adat nem áll rendelkezésre. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Állatokon a subcutan injekció beadása után reverzíbilis haemorrhagiát, perivascularis mononuclearis sejtes beszűrődést, a subcutis degenerációját/ necrosisát és a subcutisban az endothelium duzzanatát jegyezték fel.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

L-arginin L-hisztidin L-aszparaginsav Poloxamer 188 Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

A Hemlibra és a polipropilén vagy polikarbonát fecskendők és a rozsdamentes acél tűk között nem észleltek inkompatibilitást. Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Bontatlan injekciós üveg Hemlibra 30 mg/ml oldatos injekció 2 év. Hemlibra 150 mg/ml oldatos injekció 2 év. Ha a hűtőszekrényből kivették, a bontatlan injekciós üvegek legfeljebb 7 napig tarthatók szobahőmérsékleten (30 °C alatt). Szobahőmérsékleten végzett tárolást követően a bontatlan injekciós üvegek a hűtőszekrénybe visszahelyezhetők. Amennyiben az injekciós üveget a hűtőszekrényből kivették, majd visszatették, az összes hűtőszekrényen kívül töltött tárolási időtartam nem haladhatja meg a 7 napot. Az injekciós üveget soha nem lehet 30 °C feletti hőmérsékleten tárolni. Azokat az injekciós üvegeket, amelyeket több mint 7 napig szobahőmérsékleten tároltak vagy 30 °C feletti hőmérsékleten tartottak, meg kell semmisíteni. Átszúrt injekciós üveg és megtöltött fecskendő Mikrobiológiai szempontból, amint a gyógyszert az injekciós üvegből felszívták a fecskendőbe, azonnal fel kell használni. Amennyiben nem kerül felhasználásra azonnal, a felbontás utáni tárolás időtartamáért és annak körülményeiért a felhasználó a felelős.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hemlibra 30 mg/ml oldatos injekció Egy 3 ml-es átlátszó, I-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és szürke műanyag lepattintható kupakkal ellátott, rollnizott alumínium kupakos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 12 mg emicizumabot tartalmaz 0,4 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz. Egy 3 ml-es átlátszó, I-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és égszínkék, műanyag lepattintható kupakkal ellátott, rollnizott alumínium kupakos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 30 mg emicizumabot tartalmaz 1 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz. Hemlibra 150 mg/ml oldatos injekció Egy 3 ml-es átlátszó, I-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és lila, műanyag lepattintható kupakkal ellátott, rollnizott alumínium kupakos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 60 mg emicizumabot tartalmaz 0,4 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz. Egy 3 ml-es átlátszó, I-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és türkiz színű, műanyag lepattintható kupakkal ellátott, rollnizott alumínium kupakos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 105 mg emicizumabot tartalmaz 0,7 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz. Egy 3 ml-es átlátszó, I-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és barna, műanyag lepattintható kupakkal ellátott, rollnizott alumínium kupakos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 150 mg emicizumabot tartalmaz 1 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz. Egy 3 ml-es átlátszó, I-es típusú üvegből készült, fluor-gyanta filmmel bevont butil gumidugóval és sárga, műanyag lepattintható kupakkal ellátott, rollnizott alumínium kupakos injekciós üveg. Minden injekciós üveg 300 mg emicizumabot tartalmaz 2 ml oldatos injekcióban. Minden doboz egy injekciós üveget tartalmaz. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A Hemlibra oldat steril, tartósítószer-mentes és felhasználásra kész oldat subcutan injekcióhoz, mely hígítást nem igényel. A Hemlibra beadása előtt ellenőrizni kell, hogy látható-e benne bármilyen részecske vagy elszíneződés. A Hemlibra színtelen/enyhén sárgás oldat. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha részecskék láthatók benne vagy elszíneződött. Nem szabad felrázni! A Hemlibra oldatos injekciót tartalmazó injekciós üvegek kizárólag egyszeri használatra valók. Egy fecskendőre, egy szűrővel ellátott felszívó tűre vagy szűrővel ellátott injekciósüveg-adapterre és egy injekciós tűre van szükség ahhoz, hogy a Hemlibra oldatot az injekciós üvegből felszívják és subcutan beadják.

Lásd alább az ajánlott eszközöket:

Legfeljebb 1 ml Hemlibra oldat injekcióval történő beadásához 1 ml-es fecskendő, míg 1 ml-nél nagyobb mennyiségű és legfeljebb 2 ml injekcióhoz 2–3 ml-es fecskendőt kell használni. Kérjük, olvassa el a Hemlibra „Használati utasítás”-ában a kezelési útmutatót, amikor az injekciós üvegek tartalmát felszívja a fecskendőbe. Különböző koncentrációjú Hemlibra injekciós üvegek (30 mg/ml és 150 mg/ml) nem alkalmazhatók amikor az előírt dózis beadásához az injekciós üvegek tartalmát egyetlen injekcióban kombinálják. 1 ml-es fecskendő Kritériumok: Átlátszó polipropilén vagy polikarbonát fecskendő Luer-záras heggyel, 0,01 ml-enkénti osztással. 2–3 ml-es fecskendő Kritériumok: Átlátszó polipropilén vagy polikarbonát fecskendő Luer-záras heggyel, 0,1 ml-enkénti osztással. Szűrővel ellátott felszívó tű A szűrővel ellátott felszívó tűre vonatkozó kritériumok: Rozsdamentes acél, Luer-záras csatlakozóval, külső átmérője 18 G, hossza 35 mm (1½″), 5 mikrométeres szűrővel ellátott és lehetőleg félig tompa heggyel. Szűrővel ellátott injekciósüveg-adapter A szűrővel ellátott injekciósüveg-adapterre vonatkozó kritériumok: polipropilén Luer-záras csatlakozóval, 5 mikrométeres szűrővel és az injekciós üveg külső nyakátmérője 15 mm. Injekciós tű Kritériumok: Rozsdamentes acél, Luer-záras csatlakozós, külső átmérője 26 G (elfogadható tartomány 25 – 27 G), hossza lehetőleg 9 mm (3/8″) vagy legfeljebb 13 mm (½″), lehetőleg biztonsági tűvédő elemmel. Az alkalmazásról bővebb információ a 4.2 pontban és a betegtájékoztatóban szerepel (lásd 7. pont, „Használati utasítás”). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Roche Registration GmbH Emil-Barell-Strasse 1. 79639 Grenzach-Wyhlen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Hemlibra 30 mg/ml oldatos injekció EU/1/18/1271/006 (12 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/001 (30 mg/1 ml) Hemlibra 150 mg/ml oldatos injekció EU/1/18/1271/002 (60 mg/0,4 ml) EU/1/18/1271/003 (105 mg/0,7 ml) EU/1/18/1271/004 (150 mg/1 ml) EU/1/18/1271/005 (300 mg/2 ml)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. február 23. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 15.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.