1. A GYÓGYSZER NEVE
Hepsera 10 mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg adefovir-dipivoxilt tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag(ok) 107,4 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként.
t
A n
segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. ű
z
s
3 g
. GYÓGYSZERFORMA e
T m
abletta.
e
F ly
ehér vagy csaknem fehér, kerek, lapos, metszett élű, 7 mm átmérőjű tabletéta, melynek egyik oldalán a „GILEAD” és a „10” felirat, a másik oldalán egy stilizált máj ábrája szedrepel.
e
g
. KLINIKAI JELLEMZŐK e
4.1 Terápiás javallatok a
t
A a
Hepsera krónikus hepatitis B-ben szenvedő felnőttezk kezelésére javallott, akiknél:
• h
igazolt aktív vírusreplikációval, tartósan e melkedett szérum-alanin-aminotranszferáz-szinttel (ALAT) és szövettanilag igazolt aktív maájgyulladással és fibrosissal kísért kompenzált
m b
ájbetegség áll fenn. A Hepsera-kezelés megkezdése csak abban az esetben mérlegelhető, ha a rezisztenciával szemben nagyobb mgenetikai barrierrel rendelkező alternatív antivirális szer nem
á lo
ll rendelkezésre, vagy annak alkalmazása nem megfelelő (lásd 5.1 pont).
a
• rg
dekompenzált májbetegség áll fenn, egy olyan másik szerrel kombinációban alkalmazva, amely
e o
setében nincs keres zftrezisztencia a Hepsera-val.
4 e
.2 Adagolás és alzkalmazás
s
A terápiát a króniykus hepatitis B kezelésében gyakorlott orvosnak kell kezdeményeznie.
g
A ó
dagolás y
g
FelnAőttek A javasolt Hepsera-dózis naponta egyszer 10 mg (egy tabletta) szájon át kell bevéve, étkezés közben vagy attól függetlenül. Ennél nagyobb dózist nem szabad alkalmazni. A kezelés optimális időtartama nem ismert. A kezelés eredménye és a hosszú távú hatások, mint például hepatocelluláris carcinoma vagy dekompenzált cirrhosis, közötti kapcsolat jelenleg még nem tisztázott.
Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a rezisztencia kockázatának csökkentése, valamint a vírusszuppresszió gyors elérése érdekében az adefovirt mindig egy másik olyan szerrel kombinációban kell alkalmazni, amely esetében nincs keresztrezisztencia az adefovirrel. A betegeknél félévenként ellenőrizni kell a hepatitis B biokémiai, virológiai és szerológiai markereit. A kezelés megszakítása a következő módon történhet:
- HBeAg-pozitív, cirrhosisban nem szenvedő betegeknél a kezelést a HBe-szerokonverzió
igazolása (HBeAg és HBV DNS eltűnése, anti-HBe kimutatásával) után legalább 6-12 hónapon keresztül, illetve a HBs-szerokonverzióig vagy a hatásosság csökkenéséig kell alkalmazni (lásd 4.4 pont). A szérum ALAT- és HBV DNS-szintje a kezelés megszakítása után a késői virológiai relapszus észlelése érdekében rendszeresen ellenőrizendő. t
n
- ű
HBeAg-negatív, cirrhosisban nem szenvedő betegek esetén a kezelést legalább a z HBs-szerokonverzióig, vagy a hatásosság bizonyított elmúlásáig kell folytatni. Két évsnél
h g
osszabb kezelés esetén rendszeres felülvizsgálat ajánlott annak megállapítására,e hogy a választott kezelés folytatása továbbra is megfelelő-e a beteg számára.
m
Dekompenzált májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegek kezelését neem javasolt
m ly
egszakítani (lásd 4.4 pont). é
Idősek e Nem áll rendelkezésre adat a 65 éven felüli betegek számára javasolhgató dózis meghatározásához (lásd .4 pont). e
Vesekárosodásban szenvedő betegek a
A t
z adefovir a vesén keresztül választódik ki, és olyan beategeknél, akiknél a kreatinin clearance < 50 ml/min, vagy akik dialízis-kezelés alatt állnak, bze kell állítani a dózisintervallumot. A gyógyszert nem szabad gyakrabban adagolni, mint ahogy azt a oveseműködés alapján meghatározták (lásd a 4.4 és
5 h
.2 pontokat). A javasolt dózisintervallum változ tatásokat korlátozott számú, végstádiumú veseelégtelenségben (VSVE) szenvedő beteg adatai alapján állapították meg, és ezért nem biztos, hogy
o b
ptimálisak.
m
B lo
etegek, akiknél a kreatinin-clearance 30 és 49 ml/min között van
E a
zeknél a betegeknél az adefovirg-dipivoxil (egy darab 10 mg-os tabletta) 48 óránkénti adása javasolt. A megadott dózisintervallum korrrekciós ajánlás biztonságosságáról és hatásosságáról csak korlátozott adat áll rendelkezésre. Ezértf eozeknél a betegeknél a kezelésre adott klinikai választ és a veseműködést
g
ondosan ellenőrizni kellr (lásd 4.4 pont).
e
B z
etegek, akiknél a ksreatinin-clearance < 30 ml/min, vagy dialízis-kezelésben részesülnek Nem állnak rendeylkezésre a biztonságosságra és hatásosságra vonatkozó olyan adatok, amelyek
a g
látámasztjákó az adefovir-dipivoxil alkalmazását < 30 ml/min kreatinin-clearance-ű, vagy dialízis-kezyelésben részesülő betegeknél. Ezért ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil alkalmazása nem jav agllott, és csak abban az esetben megfontolandó, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kezelés potenAciális kockázatait. Ebben az esetben az elérhető, korlátozott adat arra utal, hogy azoknak a betegeknek, akiknél a kreatinin-clearance 10 és 29 ml/min között van, 72 óránként adható adefovirdipivoxil (egy darab 10 mg-os tabletta). Hemodializált betegeknek 7 naponta adható adefovir-dipivoxil (egy darab 10 mg-os tabletta) 12 órás folyamatos (vagy 3, 4 órás időtartamú) dialízis-kezelést követően. Ezeknél a betegeknél gondosan ellenőrizni kell az esetleges mellékhatásokat, és gondoskodni kell a hatásosság fenntartásáról (lásd 4.4 és 4.8 pontok). Más módon dializált (pl. ambuláns peritoneális dialízissel kezelt) vagy nem hemodializált és kevesebb mint 10 ml/min kreatinin-clearance-ű betegekre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre dózisintervallum javaslatok. Májkárosodásban szenvedő betegek Májkárosodásban szenvedő betegek esetén a dózisintervallum beállítására nincs szükség (lásd 5.2 pont).
Klinikai rezisztenciát mutató betegek A lamivudin-kezelésre nem reagáló és a bizonyítottan lamivudin-rezisztens HBV-t hordozó betegek (rtL180M, rtA181T és/vagy rtM204I/V mutáció) monoterápiás adefovir-dipivoxil-kezelése az adefovirral szembeni rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében nem ajánlott. Az adefovir lamivudin-kezelésre nem reagáló és rtL180M és/vagy rtM204I/V mutációt tartalmazó HBV-t hordozó betegek esetén lamivudinnal kombinálva alkalmazható. Az rtA181T mutációt tartalmazó HBV-t hordozó betegek esetén azonban az adefovirral szembeni csökkent érzékenység kockázata miatt mérlegelni kell egyéb terápiák alkalmazását is (lásd 5.1 pont). Ha a szérum HBV DNS-szint a kezelést követő 1 évben vagy azon túl 1000 kópia/ml felett marad, az adefovir-dipivoxil monoterápiával kezelt betegeknél a rezisztencia kockázatának csökkentése érdekében mérlegelendő a kezelés megváltoztatása. t
n
G ű
yermekek és serdülők z A Hepsera biztonságosságát és hatásosságát 18 évnél fiatalabb gyermekek esetében nem igaszolták. A
j g
elenleg rendelkezésre álló adatok leírása az 5.1 pontban található. A Hepsera alkalmazáesa 18 évnél fiatalabb gyermekeknél nem javasolt.
m
Az alkalmazás módja e Hepsera tablettát naponta egyszer, szájon át kell bevenni, étkezés közbené vagy attól függetlenül.
4.3 Ellenjavallatok e
g
A n
készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármeely segédanyagával szembeni túlérzékenység. li
a
4 t
.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazássaal kapcsolatos óvintézkedések
z
Általános szempontok o
A h
betegeket tájékoztatni kell arról, hogy nem biz onyított, hogy az adefovir-dipivoxil-kezelés csökkenti a hepatitis B vírus átvitelének kockázatát, és eazért megfelelő óvintézkedésekre továbbra is szükség
v b
an.
m
V lo
eseműködés
A a
z adefovir a vesén keresztül, glgomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval választódik ki. Az adefovir-dipivoxil-kezelés vresekárosodáshoz vezethet. Az adefovir-dipivoxillal végzett hosszú távú kezelés növelheti a vesfeokárosodás kockázatát. Míg megfelelő veseműködésű betegek esetében a
v
esekárosodás általános krockázata csekély, ugyanakkor különös jelentőséggel bír veseműködési zavar kockázatának kitett vagey veseműködési zavarban egyaránt szenvedő betegeknél, valamint olyan
b z
etegeknél is, akik sa veseműködésre esetleg hatást gyakorló gyógyszereket szednek.
y
A g
z adefovir-ódipivoxil-kezelés megkezdése előtt minden betegnél ajánlott a kreatinin clearance kiszámításya, valamint a veseműködés (kreatinin-clearance és szérum foszfátszint) ellenőrzése az első évben n égyhetente, azt követően pedig háromhavonta. Vesekárosodás által veszélyeztetett betegeknél megfAontolandó a veseműködés gyakoribb ellenőrzése. Azoknál a betegeknél, akiknél veseelégtelenség lép fel és akik előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvednek, mérlegelni kell az adefovir dózisintervallumának módosítását vagy a hepatitis B egy másik kezelésére történő átváltást. Ezen betegeknél nem javasolt a krónikus hepatitis B kezelését megszakítani. Betegek, akiknél a kreatinin-clearance értéke 30 és 49 ml/min között van Ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil dózisintervallumát módosítani kell (lásd 4.2 pont). Továbbá fokozott figyelemmel, az adott beteg állapotának megfelelő gyakorisággal kell monitorozni a veseműködést.
Betegek, akiknél a kreatinin-clearance < 30 ml/min, vagy dialízis-kezelésben részesülnek Az adefovir-dipivoxil nem javasolt olyan betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/min, vagy akik dialízis-kezelésben részesülnek. Ezeknél a betegeknél az adefovir-dipivoxil alkalmazása csak abban az esetben megfontolandó, ha a lehetséges előnyök meghaladják a kezelés potenciális kockázatait. Ha az adefovir-dipivoxil-kezelést nélkülözhetetlennek ítélik, a dózisintervallumot módosítani kell (lásd 4.2 pont). Ezeket a betegeket fokozott figyelemmel kell követni az esetleges mellékhatások miatt, illetve a hatásosság fenntartása érdekében. Betegek, akik olyan gyógyszereket szednek, melyek a veseműködésre hatással lehetnek Az adefovir-dipivoxil nem alkalmazható egyszerre tenofovir-dizoproxil-fumaráttal (Viread). Különös óvatossággal kell eljárni az olyan betegeknél, akik olyan egyéb gyógyszereket szednek, amelyek a veseműködésre hatással lehetnek, vagy a vesén keresztül választódnak ki (például a t
c n
iklosporin és a takrolimusz, az intravénás aminoglikozidok, az amfotericin B, a foszkarnet, a ű pentamidin, a vankomicin vagy más gyógyszerek, amelyek ugyanazon vese-transzporter z [humán szerves anion-transzporter 1, human Organic Anion Transporter 1, hOAT1] segítségsével
v g
álasztódnak ki, mint például a cidofovir). A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és ezen gyógyeszerek együttes alkalmazása a betegeknél az adefovir vagy az együtt alkalmazott gyógyszer zérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezeknél a betegeknél fokozott f igyelemmel, az adott beteg állapotának megfelelő gyakorisággal kell monitorozni a veseműködéset.
ly
A é
veseműködéssel kapcsolatos biztonságosságról transzplantáció előtt és dután lévő, lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén, lásd ae 4.8 pontot.
g
M n
ájműködés e Aránylag gyakori a krónikus hepatitis B tüneteinek spontán súlil yosbodása, amit a szérum-ALAT átmeneti emelkedése kísér. Az antivirális terápia kezdete utaán egyes betegeknél a szérum-ALAT-szint
a t
szérum-HBV DNS-szint csökkenésével párhuzamosana megemelkedhet. Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a szérum-ALAT-szint emelkedésze általában nem jár együtt a szérum bilirubin koncentráció növekedésével vagy hepaticus dekompoenzációval (lásd 4.8 pont).
Előrehaladott májbetegségben vagy cirrhosisban szenvedő betegeknél a hepatitis súlyosbodását
k b
övetően nagyobb a hepaticus dekompenzáció veszélye, mely végzetes lehet. Ezeknél a betegeknél, a dekompenzált májbetegségben szenvedőm betegeket is ideértve, nem javasolt megszakítani a kezelést,
é lo
s a kezelés folyamán fokozott figyelemmel kell kísérni állapotukat.
a
H g
a ezeknél a betegeknél veseelrégtelenség lép fel, lásd a fenti Veseműködés című részt.
H
a meg kell szakítani a krezelést, ezt követően több hónapon át, gondosan figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát, miveel a napi 10 mg adefovir-dipivoxil-kezelés abbahagyása után előfordult a
h z
epatitis súlyosbodsása. A betegség súlyosbodása HBeAg-szerokonverzió nélkül jelentkezett a szérum- ALAT-szint és a yszérum-HBV DNS emelkedésével. A 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt
k g
ompenzált móájbetegségben szenvedő betegeknél a szérum-ALAT-szint emelkedéshez nem társult hepaticus dyekompenzációra utaló klinikai és laboratóriumi eltérés. A kezelés megszakítását követően fokozot tg figyelemmel kell kísérni a betegek állapotát. A hepatitis súlyosbodása leggyakrabban a napi 10 mAg adefovir-dipivoxil-kezelés abbahagyása utáni 12 héten belül fordult elő. Tejsavas acidózis és steatosissal járó súlyos hepatomegalia Nukleozid analógok használata esetén, olykor végzetes, tejsavas acidózisról (hipoxémia nélkül) számoltak be, mely általában súlyos hepatomegaliával és steatosissal járt együtt. Mivel szerkezeti szempontból az adefovir hasonló a nukleozid analógokhoz, ennek a kockázatát nem lehet kizárni. A nukleozid analóg kezelést meg kell szakítani ismeretlen eredetű gyors aminotranszferázszintemelkedés, progresszív hepatomegalia vagy metabolikus/tejsavas acidózis jelentkezése esetén. A tejsavas acidózis kialakulására utalhatnak: benignus emésztési tünetek, például hányinger, hányás és hasfájás. A súlyos, olykor végzetes eseteket pancreatitis, májelégtelenség/májelzsírosodás, veseelégtelenség és magas szérum tejsavszint kísérte. Fokozott óvatosságot igényel a nukleozid analógok alkalmazása a hepatomegaliában, hepatitisben szenvedő betegeknél (különösen az elhízott
nőknél), illetve az olyan betegeknél, akiknél jelen vannak a májbetegség ismert kockázati tényezői. Ezen betegek állapotát fokozott figyelemmel kell nyomon követni. Annak érdekében, hogy elkülöníthető legyen a kezelés hatására kialakuló, illetve az esetleges tejsavas acidózisra utaló transzaminázszint-emelkedés, a kezelőorvosnak meg kell bizonyosodnia róla, hogy az ALAT-szint változása mellett a krónikus hepatitis B más laboratóriumi értékeiben is javulás mutatható ki. Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzés Egyidejű hepatitis C- vagy D-fertőzésben szenvedő betegeknél nem állnak rendelkezésre az adefovirdipivoxil hatásosságával kapcsolatos adatok. Egyidejű HIV-fertőzés t
A n
10 mg-os adefovir-dipivoxil egyidejű krónikus hepatitis B- és HIV-fertőzésben szenvedő beteűgeknél való alkalmazásának biztonságosságára és hatásosságára vonatkozóan csak kevés adat áll z rendelkezésre. Mindezidáig nem bizonyított, hogy a napi 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózis sa
H g
IV reverz-transzkriptáz adefovir-rezisztens mutációjához vezetne. Ennek ellenére fenneáll a veszély, hogy adefovirral szemben rezisztens HIV-törzsek szelektálódnak, más antivirális gyógyszerrel zembeni lehetséges keresztrezisztenciával.
e
mennyiben ez lehetséges, csak olyan egyidejűleg HIV-fertőzésben is szenévedő betegeken ajánlott az adefovir-dipivoxilt alkalmazni a hepatitis B kezelésére, akiknél sikerül a HdIV RNS koncentrációt kézben tartani. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés nem bizonyult heatékonynak a HIV-replikációval szemben, ezért nem alkalmazható a HIV-fertőzés gkezelésére.
n
I e
dősek li A 65 éven felüli betegeken kevés klinikai tapasztalat áll renadelkezésre. Az adefovir-dipivoxil
a t
lkalmazása idős betegeknél fokozott óvatosságot igényael, mivel az idős betegeknél gyakrabban fordul elő csökkent vese- vagy szívműködés, illetve gyakrabzban szenvednek egyidejűleg más betegségekben, vagy szednek párhuzamosan különböző gyógyszereoket.
Rezisztencia a
A b
z adefovir-dipivoxillal szembeni rezisztencia (lásd 5.1 pont) a vírusterhelés újbóli megemelkedését eredményezheti, ami a hepatitis B súlyosmbodásához, és csökkent májfunkció esetén hepaticus
d lo
ekompenzációhoz és esetleg végzetes kimenetelhez vezethet. A virológiai válasz az adefovir-
d a
ipivoxillal kezelt betegeknél a HgBV DNS-szint háromhavonkénti mérésével gondosan ellenőrizendő. Ha újból megemelkedik a vírusrterhelés, rezisztencia-tesztet kell végezni. Ha rezisztencia lép fel, a kezelésen változtatni kell. fo
A Hepsera laktóz-monoehidrátot tartalmaz, ezért ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában,
l z
app laktáz-hiánybasn vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a gyógyszer nem szedhető.
y
S g
egédanyagoók A készítméyny kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátrium gmentes”.
A
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Figyelembe véve az in vitro kísérletek eredményeit, melyek szerint az adefovir nem befolyásolja az emberi gyógyszeranyagcserében szerepet játszó bármelyik gyakori CYP izoformát, valamint ismerve az adefovir kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűsége, hogy az adefovir és más gyógyszerek között a CYP450 által mediált gyógyszerkölcsönhatás alakuljon ki. Egy májtranszplantált betegeken végzett klinikai vizsgálat kimutatta, hogy naponta egyszeri 10 mg dózis adefovir-dipivoxil és együttesen alkalmazott takrolimusz (egy, elsősorban a CYP450 rendszer által metabolizált immunszuppresszáns) esetén nem alakul ki farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás. Szintén valószínűtlen farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás kialakulása az adefovir és az immunszuppresszáns ciklosporin között, mivel a
ciklosporin a takrolimusszal azonos anyagcsere útvonalon metabolizálódik. Azonban, tekintetbe véve, hogy a takrolimusz és a ciklosporin is hatással lehetnek a veseműködésre, szoros monitorozás javasolt minden olyan esetben, ha ezen két szer bármelyikét az adefovir-dipivoxillal együttesen alkalmazzák (lásd 4.4 pont). A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és 100 mg-os lamivudin együttes alkalmazása egyik gyógyszer farmakokinetikai profilját sem változtatta meg. Az adefovir a vesén keresztül választódik ki glomeruláris filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil és olyan gyógyszerek együttes alkalmazása, melyek tubuláris szekrécióval választódnak ki, vagy befolyásolják a tubuláris funkciót, az adefovir vagy az együttesen alkalmazott gyógyszer szérumkoncentrációjának emelkedéséhez vezethet (lásd 4.4 pont).
t
A n
peginterferon nagy farmakokinetikai variabilitása miatt nem lehet egyértelmű következtetést lűevonni az adefovir és a peginterferon együttes alkalmazásának a két gyógyszer farmakokinetikai profziljára gyakorolt hatását illetően. Mivel a két gyógyszer különböző anyagcsere útvonalon választódsik ki, nem
v g
alószínű, hogy farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás lép fel, együttes alkalmazásuke esetén mégis tanácsos óvatosan eljárni.
m
Gyermekek és serdülők e
I ly
nterakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. é
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás e
g
A n
z adefovir-dipivoxil-kezelés során hatékony fogamzásgátlást keell alkalmazni.
Terhesség a
A t
z adefovir-dipivoxil terhes nőknél történő alkalmazásaa tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információz áll rendelkezésre.
A h
z állatokon végzett kísérletek az adefovir intra vénás, toxikus dózisban történő alkalmazását követően reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 ponat). A készítmény orális alkalmazása állatokon nem
v b
áltott ki teratogén vagy foetotoxikus hatást.
m
A lo
z adefovir-dipivoxil alkalmazása nem javallt terhesség alatt és olyan fogamzóképes korú nők
e a
setében, akik nem alkalmaznak gfogamzásgátlást. Az adefovir-dipivoxil terhesség ideje alatt csak abban az esetben alkalmazható,r ha a várható előny meghaladja a magzatot érintő várható kockázatot.
N
em állnak rendelkezésrer adatok az adefovir-dipivoxil hatásáról a HBV-vírus anyáról a csecsemőre való átvitelével kapcsoleatban. Ezért az újszülött HBV fertőződésének megelőzésére a csecsemőknél be
k z
ell tartani a szokássos immunizációs eljárásokat.
y
S g
zoptatás ó Nem ismeryt, hogy az adefovir-dipivoxil kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsem gőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Javasolt, hogy az adefovir-dipivoxillal kezelt anyák ne szAoptassák csecsemőjüket. Termékenység Az adefovir-dipivoxil termékenységre kifejtett hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre humán adatok. Állatkísérletek nem igazolták, hogy az adefovir-dipivoxil káros hatással lenne a férfi és női termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A Hepsera várhatóan nem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Kompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a 48 hetes adefovir-dipivoxil-kezelés során a leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: asthenia (13%), fejfájás (9%), hasfájás (9%) és hányinger (5%). Dekompenzált májbetegségben szenvedő betegek esetén a legfeljebb 203 hetes adefovir-dipivoxil-kezelés során leggyakrabban a következő mellékhatásokról számoltak be: emelkedett kreatininszint (7%), asthenia (5%). A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások kiértékelése a forgalomba hozatalt követő ellenőrzés során szerzett tapasztalatok ést
h n
árom, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegeken végzett kulcsfontosságú klinikai vizsgálat ű alapján történt: z
s
• g
két placebokontrollos vizsgálat, amelyben 522 krónikus hepatitis B-ben és kompeenzált májbetegségben szenvedő beteg a kettős vak kezelés során 10 mg adefovir-dipmivoxilt (n = 294) vagy placebót kapott (n = 228) 48 héten át.
• e
egy májtranszplantáció előtt (n = 226) és után (n = 241) lévő, krónikus hyepatitis B-ben és
l l
amivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegeken végzett néyílt (open-label) vizsgálat, ahol a betegek a legfeljebb 203-hetes kezelés során naponta egyszedr 10 mg adefovir-dipivoxilt kaptak (a kezelés medián időtartama az első betegcsoport esetében 51 hét, míg a májtranszplantáltaknál 99 hét volt). g
n
A e
kezeléssel legalább lehetséges összefüggésbe hozható mellléikhatások az alábbiakban szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak csoportosítvta (lásd 1. táblázat). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossága szerint kerülnek megadásra. Gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1z/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100) vagy nem ismert (a forgalomba hozatalt köovető biztonságossági ellenőrzésből szerzett
t h
apasztalatok alapján felismert mellékhatások, am elyek gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). a
1 m
. táblázat: Az adefovir-dipivoxillal oösszefüggésbe hozható mellékhatások táblázatos
összefoglalása klinikai vizsgálatok slorán és a forgalomba hozatalt követően szerzett
t a
apasztalatok alapján g
G o
yakoriság Adefo vfir-dipivoxil
Idegrendszeri betegségerk és tünetek:
G e
yakori: fzejfájás Emésztőrendszeri sbetegségek és tünetek:
G y
yakori: g hasmenés, hányás, hasfájás, dyspepsia, hányinger, flatulentia Nem ismertó: pancreatitis A bőr és ay bőr alatti szövet betegségei és tünetei:
G g
yakori: kiütés, viszketés A cAsont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: osteomalacia (csontfájdalom formájában jelentkezik és nem gyakran Nem ismert: csonttöréshez vezet) és myopathia, mindkettő proximalis renalis tubulopathiával társul Vese- és húgyúti betegségek és tünetek: Nagyon gyakori: kreatininszint-emelkedés Gyakori: veseelégtelenség, kóros veseműködés, hypophosphataemia Nem gyakori: Proximalis renalis tubulopathia (beleértve a Fanconi-szindrómát) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Nagyon gyakori: asthenia
Egyes kiválasztott mellékhatások ismertetése A hepatitis súlyosbodása A 10 mg adefovir-dipivoxillal történő kezelés megszakítását követően a hepatitis súlyosbodásának klinikai és laboratóriumi bizonyítékai léptek fel (lásd 4.4 pont). Kompenzált betegségben szenvedő betegeken szerzett hosszú távú biztonságossági adatok 125 HBeAg-negatív, kompenzált májbetegségben szenvedő betegen végzett hosszú távú biztonságossági vizsgálat során a nemkívánatos esemény-profil 226 hét medián időtartamú expozíciót követően összességében változatlan maradt. A veseműködésben nem figyeltek meg klinikai szempontból jelentős változást. A tartós terápia során azonban a betegek 3%-ánál a szérum kreatinin-koncentráció enyhe vagy közepes mértékű emelkedéséről, 4%-ánál hypophosphataemiáról és 6%-ánál a karnitin-koncentráció csökkenéséről számoltak be.
t
6 n
5 HBeAg-pozitív, kompenzált májbetegségben szenvedő betegen végzett hosszú távú ű biztonságossági vizsgálatban (234 hét medián időtartamú expozíciót követően) 6 beteg (9%) mzutatott igazolt, legalább 0,5 mg/dl-es szérum-kreatininszint-emelkedést a kezdeti értékekhez viszonsyítva,
k g
özülük 2 beteg szakította meg a vizsgálatot az emelkedett szérumkreatinin-koncentrácieó miatt. Azoknál a betegeknél, akik a 48. héten igazolt, ≥ 0,3 mg/dl-es szérum-kreatininszint-emelkedést mutattak, statisztikailag szignifikánsan magasabb volt a későbbiekben igazolt, ≥ 0,5 mg/dl-es szérumkreatininszint-emelkedés kockázata. A tartós kezelésben részt vett betegek 3 - 3%e-ánál
h ly
ypophosphataemiáról és a karnitin-koncentráció csökkenéséről számoltak ébe.
A forgalomba hozatalt követően szerzett adatok alapján az adefovir-dipeivoxillal végzett hosszú távú kezelés a veseműködés progresszív megváltozásához vezethet, ami vgesekárosodást eredményez (lásd .4 pont). e
Biztonságosság dekompenzált betegségben szenvedő betegeak esetén
D t
ekompenzált májbetegségben szenvedő betegeknél a vaesetoxicitás az adefovir-dipivoxil biztonságossági profiljának fontos vonása. Várólistán zszereplő és transzplantáció után lévő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban a betegek négy százoaléka (19/467) szakította meg az adefovir-
d h
ipivoxil-kezelést a renális nemkívánatos esemé nyek miatt.
a
G b
yermekek és serdülők Mivel nincsen elég biztonságossági és hamtásossági adat, a Hepsera nem alkalmazható 18 évnél
f lo
iatalabb gyermekeknél (lásd 4.2 és 5.1 pont).
a
F g
eltételezett mellékhatások bejerlentése A gyógyszer engedélyezésétf okövetően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
f
ontos eszköze annak, hogry a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyei szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a
h z
atóság részére az Vs. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
y
4 g
.9 Túladóagolás
y
Kéthete sg, napi 500 mg-os és 12-hetes, napi 250 mg-os adefovir-dipivoxil alkalmazása esetén a fentiAekben ismertetett emésztőrendszeri betegségek és anorexia jelentkezett. Túladagolás esetén a beteget monitorozni kell a toxicitás tüneteinek megjelenésére, és szükség esetén standard szupportív kezelést kell alkalmazni. Az adefovir hemodialízis útján távolítható el; az adefovir hemodialízis clearance medián értéke 104 ml/min. Az adefovir peritoneális dialízis útján történő eltávolításával kapcsolatban nem végeztek vizsgálatokat.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Nukleozid és nukleotid reverz transzkriptáz inhibitorok, ATC kód: J05AF08. Hatásmechanizmus Az adefovir-dipivoxil az adefovir orális prodrug-ja, az adenozin-monofoszfát aciklikus nukleotid foszfonát analógja, mely aktív transzporttal jut az emlős sejtekbe, ahol a gazdasejt enzimei adefovirdifoszfáttá alakítják át. Az adefovir-difoszfát gátolja a virális polimerázokat, úgy, hogy azok természetes szubsztrátjával (dezoxiadenozin-trifoszfát) verseng a direkt bekötődésért, és a DNS láncba beépülve DNS láncterminációt idéz elő.
t
F n
armakodinámiás hatások ű Az adefovir-difoszfát szelektíven gátolja a HBV DNS-polimerázokat, az emberi α-, β-, illetvez γ-DNS-polimerázok gátlásához szükséges koncentrációhoz képest 12-szer, 700-szor, valamisnt 10-szer
k g
isebb koncentrációban. Az adefovir-difoszfát intracelluláris felezési ideje aktivált és neyugvó limfocitákban 12-36 óra.
m
Az adefovir aktív in vitro körülmények között a hepadnavírusokkal, többek közöett a lamivudin-
r ly
ezisztens HBV-vírusok (rtL180M, rtM204I, rtM204V, rtL180M/rtM204V)é valamennyi gyakori formájával, a famciklovirral összefüggésbe hozható mutációkkal (rtV173dL, rtP177L, rtL180M, rtT184S vagy rtV207I) és a hepatitis B immunglobulin escape mutációekkal (rtT128N és rtW153Q) szemben, valamint aktívnak bizonyul a hepadnavírus replikációjánakg in vivo állatmodelljeiben is.
n
K e
linikai hatásosság és biztonságosság li A szövettani, virológiai, biokémiai és szerológiai hatások eagyaránt igazolják az adefovir-
d t
ipivoxil-kezelés előnyeit a következő csoportoknál: a
z
- HBeAg-pozitív és HBeAg-negatív krónikus hoepatitis B kompenzált májbetegségben szenvedő
f h
elnőttek.
a
• b
olyan felnőttek, akiknél lamivudin-rezisztens HBV-t mutattak ki kompenzált vagy
d m
ekompenzált májbetegséggel eogyütt, beleértve a májtranszplantáció előtt vagy után lévő, valamint egyidejű HIV-fertőzélsben szenvedő betegeket is. Az említett vizsgálatok többségében
a a
10 mg-os adefovir-dipivogxilt a már folyamatban lévő, de sikertelen lamivudin terápia mellé adták. r
A r
z említett vizsgálatokban résztvevő betegeknél aktív virális replikációt
( e
HBV DNS ≥ 100 00z0 kópia/ml) és emelkedett (a normálérték felső határa /Upper Limit of Normal – ULN/ 1,2-szerese vsagy azt meghaladó) ALAT-szintet jeleztek.
y
K g
ompenzált ómájbetegségben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok HBeAg-poyzitív vagy HBeAg-negatív krónikus hepatitis B-ben szenvedő kompenzált májbetegeken végzett kgét placebó-kontrollált vizsgálatban (össz n = 522) a 10 mg-os adefovir-dipivoxil csoportban szignAifikánsan (p < 0,001) nagyobb volt azok aránya (53%, illetve 64%), akiknél a kezelés 48. hetében a kezdeti értékekhez viszonyítva szövettanilag javulás következett be, mint a placebó-csoportban (25%, illetve 33%). A javulás a „Knodell necro-inflammatoricus” kezdeti érték két vagy több ponttal való csökkenését jelenti, a „Knodell fibrosis” érték egyidejű romlása nélkül. A szövettani eredmények kimutatható javulása a kezdeti demográfiai adatoktól és a hepatitis B jellemzőitől független volt, beleértve az előzetes interferon-alfa terápiát is. A magas kezdeti ALAT-szint (≥ 2 x ULN) és Knodell Histology Activity Index (≥ 10), valamint alacsony HBV DNS-szint (< 7,6 log10 kópia/ml) a szövettani eredmények nagyobb mértékű javulásával járt. A necro-inflammatoricus aktivitás és a fibrosis kezdeti értékének és a 48. héten mért értékeknek vak rangsorolással történt vizsgálata arra utalt, hogy 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegek esetében ezek az értékek javultak a placebóval kezelt betegek értékeihez viszonyítva.
A 48 hetes kezelés után – a Knodell-értékek alapján – a fibrosisban mutatkozó változások arra utalnak, hogy a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt betegeknél a regresszió gyakoribb volt, illetve a fibrosis progressziója ritkább, mint a placebóval kezelt betegeknél. A fent említett két vizsgálatban a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés hatására, a placebóhoz képest jelentősen lecsökkent a szérum HBV DNS-szint (3,52 és 3,91 log10 kópia/ml a két vizsgálatban sorrendben, míg a placebót kapó betegek esetében 0,55 és 1,35 log10 kópia/ml). A betegek nagyobb hányadában normalizálódott az ALAT-szint (48%, illetve 72%, míg a placebót kapó betegek esetében 16%, illetve 29%) vagy a betegek nagyobb hányadában a szérum HBV DNS a mérhető szint alatt volt (< 400 kópia/ml Roche Amplicor Monitor PCR teszt) (21%, illetve 51%, míg a placebót kapó betegek 0%-a). A HBeAg-pozitív betegeken végzett vizsgálatban, 48 hét kezelést követően a 10 mg-os adefovir-dipivoxillal kezelt csoport esetében szignifikánsan gyakoribb volt a HBeAg-szerokonverzió (12%) és a HBeAg elvesztése (24%), mint a placebóval kezelt csoportnál (6%, illetve 11%). t
n
A ű
HBeAg-pozitív betegeken végzett vizsgálatban, a 48. hét után is folytatott kezelés hatására ztovább csökkent a szérum-HBV DNS-szint, illetve növekedett azoknak a betegeknek az aránya, akisknél
n g
ormalizálódott az ALAT-szint, eltűnt a HBeAg, és szerokonverzió történt. e
M m
ajd az adefovir-dipivoxillal kezelt (0-48 hét) HBeAg-negatív betegeket vak móds zerrel újból két csoportba randomizálták, hogy további 48 hétig vagy adefovir-dipivoxilt, vagy pelacebót kapjanak. zoknál a betegeknél, akik a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelést folytattáék, a 96. héten a szérum- HBV tartós szuppresszióját a 48. héten tapasztalt szintcsökkenés fennmardadásával együtt észlelték. A betegek több, mint kétharmadánál a szérum-HBV DNS-szint szuppresseziója az ALAT-szint normalizálódásával társult. A legtöbb betegnél, aki abbahagyta az adgefovir-dipivoxil-kezelést, a
s n
zérum-HBV DNS és az ALAT-szint a kezdeti értékek felé közeelített.
Az adefovir-dipivoxil-kezelés eredményeként – az Ishak-ératék elemzése alapján – a kezelés
9 t
- hetében a májfibrosis javulását mutatták ki a kezdetia értékekhez képest (a módosulás mediánja:
Δ= -1). A „Knodell fibrosis” érték alapján nem mutatztak ki különbséget a csoportok között a fibrosis értékek medián értékeinek tekintetében. o
A HBeAg-negatív betegeken végzett vizsgálata azon betegeinek, akik adefovir-dipivoxil-kezelést
k b
aptak a 49. és a 96. hét között, a vizsgálat első 96 hete után felajánlották azt a lehetőséget, hogy nyílt (open label) adefovir-dipivoxil-kezelésbmen részesüljenek a vizsgálat 97. és 240. hete között. A betegek
m lo
egközelítőleg kétharmadánál az adefovir-dipivoxil-kezelés során a 240. hétig a szérum-HBV DNS továbbra sem volt kimutatható, égs az ALAT-szint normalizálódott. Az Ishak-érték megváltozása alapján a fibrosis klinikai és startisztikai szempontból jelentős javulása volt megfigyelhető az adefovirdipivoxil-kezelés kezdetétőlf ao vizsgálat befejezéséig terjedő időszakban (240. hét) (a módosulás
m
ediánja: Δ= -1). A vizsgrálat végéig 12, a kezelés előtt áthidaló fibrosisban vagy cirrhosisban szenvedő betegből 7-néel (58%) az Ishak fibrosis értékekben ≥ 2 pontnyi javulás következet be. Öt
b z
eteg elérte és fennstartotta a HBsAg-szerokonverziót (HBsAg-negatív/HbsAb-pozitív).
y
M g
ájtranszplaóntáció előtt és után levő, lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapyasztalatok Egy 39 4g lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött, krónikus hepatitis B-ben szenvedő (186A májtranszplantáció előtt és 208 májtranszplantáció után lévő) betegen végzett klinikai vizsgálatban a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés következtében a szérum HBV DNS 4,1, illetve 4,2 log10 kópia/ml-rel csökkent medián értékben a kezelés 48. hetére. A májtranszplantáció előtt levő betegcsoportban 109 beteg közül 77-nél (71%), a májtranszplantáció után levő csoportban 159 beteg közül 64-nél (40%) a 48. héten a mérhető szint alatt volt a HBV DNS (< 1000 kópia/ml Roche Amplicor Monitor PCR teszt). A 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés hatásossága hasonló volt és független a vizsgálat kezdetekor megfigyelt lamivudin-rezisztens HBV DNS-polimeráz mutációk típusától. A Child-Pugh-Turcotte-értékek javultak vagy stabilizálódtak. A kezelés 48. hetében a betegek 51-85%-ában az ALAT, albumin, bilirubin és a protrombin normalizálódott. A májtranszplantáció előtt levő betegcsoportban a 96. héten 33 beteg közül 25-nél (76%) a kimutatható szint alatt volt a HBV DNS és a betegek 84%-ánál normalizálódott az ALAT. A
májtranszplantáció után levő betegcsoportban a 96. héten 94 beteg közül 61-nél (65%), a 144. héten 45 beteg közül 35-nél (78%) a kimutatható szint alatt volt a HBV DNS és a betegek 70%, illetve 58%-ánál normalizálódott az ALAT a kiértékelés fenti időpontjaiban. Az említett eredmények klinikai jelentősége nem tisztázott, mivel ezek a szövettani javulásokra vonatkoznak. Kompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén szerzett tapasztalatok A krónikus hepatitis B-fertőzésben szenvedő betegeknél, akiknél lamivudin-rezisztens HBV-fertőzés állt fenn (n = 58), egy kettős vak, összehasonlító vizsgálatban a lamivudin-kezelés 48. hetében nem mutattak ki csökkenést a szérum-HBV DNS mediánjában a kezdeti értékekhez képest. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil önmagában vagy lamivudinnal együtt való 48 hetes alkalmazása egyaránt a szérum- HBV DNS-szint medián jelentős csökkenését eredményezte a kezdeti értékekhez viszonyítva (4,04 log10 kópia/ml, illetve 3,59 log10 kópia/ml). A HBV DNS-szintjében észlelt változások klinikait
j n
elentőségét nem tanulmányozták. ű
z
Dekompenzált májbetegségben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben szenvedő betegek esetén
s g
zerzett tapasztalatok e A vizsgálatban 40 HBeAg-pozitív vagy HBeAg-negatív beteget, akik lamivudin-rezisztens
H m
BV-fertőzésben és dekompenzált májbetegségben szenvedtek, a 100 mg-os lamiv udin-kezelés mellett 52 hétig 10 mg-os adefovir-dipivoxillal is kezeltek, melynek következtéyben a HBV DNS mediánja 4,6 log kópia/ml-rel csökkent. Egy év kezelés után javulást észleltelk a májfunkciós 10 é értékekben is. d
e
Egyidejű HIV-fertőzésben és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben sgzenvedő betegek esetén szerzett
t n
apasztalatok e Egy nyílt (open-label) vizsgálatban 35, egyidejű HIV-fertőzéslbi en és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött, krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegnéla a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-kezelés
f t
olytatásának hatására a szérum-HBV DNS- és az ALATa-szint progresszív csökkenését figyelték meg a 144 hétig tartó kezelés folyamán. z
E h
gy második, nyílt, egykaros vizsgálat során 18, egyidejűleg HIV- és lamivudin-rezisztens HBVvírussal fertőzött beteg esetében 10 mg adefovair-dipivoxil és peginterferon alfa-2a kezeléssel
e b
gészítették ki a már folyamatban lévő lamivudin terápiát. Minden beteg HBeAg-pozitív volt, és a m 3 m 3 edián CD4 sejtszám 441 sejt/mm volt (egyetlen betegnél sem volt a CD4 sejtszám < 200 sejt/mm ).
A lo
kezelés során, a kezelés legfeljebb 48. hetéig a szérum-HBV DNS-szint lényegesen alacsonyabb
v a
olt a kezdeti szintnél, míg az ALgAT-szintek fokozatosan csökkentek a 12. héttől kezdődően. A kezelés alatti HBV DNS válaszreakciók azonban nem maradtak fenn a kezelés után, mert az adefovirdipivoxil és a peginterferon faolfa-2a adásának beszüntetését követően minden betegnél újra
m
egemelkedett a HBV DrNS-szint. A vizsgálat során egyetlen beteg sem vált HbsAg- vagy HBeAg-negatívvá. A veizsgálat kis mintamérete és tervezete, de főként a peginterferon alfa-2a
m z
onoterápia és az asdefovir monoterápia terápiás karok hiánya miatt nem vonható le egyértelmű következtetés a laymivudin-rezisztens HBV-fertőzésben és egyidejűleg HIV-fertőzésben szenvedő
b g
etegek esetéóben alkalmazandó legjobb terápiás eljárásra vonatkozóan.
y
Klinika i grezisztencia az adefovir-dipivoxillal önmagában, illetve lamivudinnal együtt kezelt betegek esetéAn Számos klinikai vizsgálat (HBeAg-pozitív betegek, HBeAg-negatív betegek, májtranszplantáció előtt vagy után lévő és lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben, valamint lamivudin-rezisztens HBV-fertőzésben és egyidejű HIV-fertőzésben szenvedő betegek) keretében végeztek genotípus vizsgálatokat 48 hétig tartó adefovir-dipivoxil-kezelés után az összesen 629 beteg közül 379-ből izolált HBV-n. A kezelés kezdetekor és a 48. héten végzett genotípus vizsgálatokban nem mutattak ki adefovir rezisztenciára utaló HBV DNS-polimeráz mutációkat. Az adefovir-dipivoxil-kezelés 96., 144., 192. és 240. hete után rezisztencia-felmérést végeztek 293, 221, 116 illetve 64 betegen. A HBV polimeráz gén konzervált szakaszában két új mutációt (rtN236T és rtA181V) azonosítottak, amelyek az adefovir-dipivoxillal szemben klinikai rezisztenciát biztosítottak. Ezen adefovir-rezisztens mutációk kialakulásának halmozott valószínűsége 48 hét elteltével 0%, 96 hét elteltével kb. 2%,
144 hét elteltével kb. 7%, 192 hét elteltével kb. 14% és 240 hét elteltével kb. 25% volt minden adefovir-dipivoxillal kezelt betegben. Klinikai rezisztencia a nukleozid-kezelésben korábban nem részesült betegeken végzett monoterápiás vizsgálatokban Az adefovir-dipivoxillal önmagában kezelt betegekben (HBeAg-negatív vizsgálat) az adefovirrezisztens mutációk kialakulásának halmozott valószínűsége 48 hét elteltével 0%, 96 hét elteltével 3%, 144 hét elteltével 11%, 192 hét elteltével 18% és 240 hét elteltével 29% volt. Emellett az adefovirdipivoxillal szembeni rezisztencia kialakulása hosszú távon (4-5 év) jelentősen kisebb volt azon betegek esetén, akiknél a szérum-HBV DNS a 48. héten a mérhető szint alatt volt (< 1000 kópia/ml), mint azoknál, akiknél a szérum-HBV DNS a 48. héten 1000 kópia/ml felett volt. A HBeAg-pozitív betegek esetén az adefovir-rezisztens mutációk incidenciája átlagosan 135 hetes expozíció esetén 3% (2/65), átlagosan 189 hetes expozíció esetén 17% (11/65), 235-hetes medián expozíció esetén pedig t
2 n
0% (13/65) volt. ű
z
Klinikai rezisztencia azon vizsgálatokban, melyekben az adefovir-dipivoxilt a már folyamatbsan lévő
l g
amivudin terápiához adták lamivudin-rezisztens betegeknek e Lamivudin-rezisztens HBV-fertőzött, májtranszplantáció előtt vagy után lévő betegeken végzett nyílt
( m
open label) klinikai vizsgálatban 48 hét elteltével nem figyeltek meg adefovir-rezi sztens mutációt. Legfeljebb 3 évig terjedő expozíció mellett az egyidejűleg adefovir-dipivoxillal ées lamivudinnal kezelt
b ly
etegek közül senkinél sem alakult ki rezisztencia az adefovir-dipivoxillal sézemben. Azonban a lamivudin-terápia abbahagyását követően az adefovir-dipivoxil monoterádpia alatt 4 betegnél megjelent a rtN236T mutáció, és a szérum HBV mindegyiküknél újra megemelkedett.
g
A jelenleg rendelkezésre álló adatok, melyeket az in vitro körülmeények között, valamint a betegeken végzett vizsgálatokban kaptak, arra utalnak, hogy az adefovirl-rie zisztens rtN236T mutációt hordozó HBV érzékeny lamivudinnal szemben. Előzetes klinikai adaatok arra utalnak, hogy az adefovir-
r t
ezisztens rtA181V mutáció csökkent érzékenységet bizatosíthat lamivudinnal szemben és a lamivudinnal összefüggésbe hozható rtA181T mutációz csökkent érzékenységet biztosíthat az adefovirdipivoxillal szemben. o
Gyermekek és serdülők a
A b
z adefovir-dipivoxil 0,25 mg/kg és 10 mg közötti napi dózisának hatásosságát és biztonságosságát gyermekeknél (2 és < 18 év között) egy mkettős vak, randomizált, placebokontrollos vizsgálatban
1 lo
73 (115 adefovir-dipivoxillal kezelt, 58 placebót kapó) HBeAg-pozitív, krónikus hepatitis B-ben és
k a
ompenzált májbetegségben szengvedő gyermeken vizsgálták, akiknek a szérum-ALAT-szintjük a normálérték felső határának 1,5r-szerese vagy azt meghaladó volt. A 48. héten a 2-11 éves gyermekek esetén nem volt megfigyelheftoő statisztikailag szignifikáns különbség a placebo-, illetve az
a
defovir-dipivoxil-karon razon betegek aránya között, akik elérték a szérum-HBV DNS < 1000 kópia/ml elsőzdleges végpontot, valamint a normál ALAT-szintet. A serdülő populációban (n = 83) (12 és < 18s év között) a placebóval kezelt betegekhez viszonyítva (0%) az adefovirdipivoxillal kezelyt beteg közül lényegesen több beteg (23%) érte el az elsődleges hatásossági
v g
égpontot ésó a szérum-HBV DNS jelentős csökkenését. Azoknak a betegeknek az aránya azonban, akiknél a 4y8. hétig bekövetkezett a HBeAg-szerokonverzió, serdülők esetén hasonló (11%) volt a placebo -g és a 10 mg-os adefovir-dipivoxil-karon.
A
Az adefovir-dipivoxil biztonságossági profilja gyermekek esetén összességében egyezett a felnőtt betegeknél ismert biztonságossági profillal. Azonban az étvágy és/vagy a táplálékfelvétel csökkenésének magasabb arányára utaló jelet figyeltek meg az adefovir-karon, a placebo-karhoz képest. A 48. és a 96. héten a kiindulási értékekhez képest a testsúly és BMI Z-score-ban bekövetkezett átlagos változások csökkenő tendenciát mutattak az adefovir-dipivoxillal kezelt betegek esetén. A 48. héten az összes, placebóval kezelt és HBeAg- vagy HBsAg-szerokonverziót nem mutató betegnek, továbbá az összes, adefovir-dipivoxillal kezelt betegnek felkínálták a lehetőséget, hogy a vizsgálat 49. hetétől a 240. hetéig nyílt elrendezésben adefovir-dipivoxil-kezelést kapjanak. A vizsgálat 3 éves, nyílt fázisában az adefovir-dipivoxil-kezelés abbahagyása után nagy arányban (3%) számoltak be a májbetegség fellobbanásáról. Továbbá néhány beteg esetében, akik a 240. héten még kapták a gyógyszert (n = 12) a BMI Z-score alacsonyabb volt az életkoruknak és nemüknek megfelelő,
jellemző értéknél. Az öt év alatt nagyon kevés betegnél alakultak ki az adefovirral összefüggésbe hozható mutációk, ugyanakkor korlátozott volt azon betegek száma, akik a 96. hét után is kaptak gyógyszereket. Korlátozottságuk miatt a rendelkezésre álló klinikai adatok nem teszik lehetővé, hogy a krónikus hepatitis B-ben szenvedő gyermekek esetében egyértelmű következtetést lehessen levonni az adefovir-kezelés előny-kockázat profilját illetően (lásd 4.2 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az adefovir-dipivoxil az adefovir hatóanyag dipivaloiloximetil-észter előanyaga, egy aciklikus nukleotid analóg, amely aktív transzporttal jut az sejtekbe, ahol a gazdasejt enzimei adefovirdifoszfáttá alakítják át. Felszívódás t
A n
z adefovir orális biohasznosulása a 10 mg-os adefovir-dipivoxilból 59%. Egyetlen 10 mg-os ű adefovir-dipivoxil adag orális alkalmazásakor a krónikus hepatitis B-ben szenvedő betegekbenz a maximális szérumkoncentráció (Cm ) medián értékét (tartomány) 1,75 óra után érte el (0,58s–4,0 h). A ax g Cmax mediánja 16,70 (9,66-30,56) ng/ml, míg az AUC0-∞ középértéke 204,40 (109,75–3e56,05) ng·h/ml volt. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil zsírban gazdag ételekkel való bevétele nem befolyásolta a zisztémás adefovir expozíciót. A tmax két órával késett.
e
E ly
loszlás é A preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az adefovir-dipivoxil orális aldkalmazását követően az adefovir a legtöbb szövetbe eljut, legnagyobb koncentrációban a vese-,e máj- és a bél szöveteiben található. In vitro körülmények között az adefovir kötődése az embergi plazma- vagy
s n
zérumfehérjékhez ≤ 4% a 0,1–25 μg/ml-es adefovir koncentrácieós tartományban. 1,0 vagy 3,0 mg/kg/nap adag intravénás alkalmazását követőelni az egyensúlyi állapotban mért eloszlás volumen 392 ± 75, illetve 352 ± 9 ml/kg. a
t
B a
iotranszformáció z Orális alkalmazás esetén az adefovir-dipivoxil gyorosan átalakul adefovirrá. Az in vivo körülmények
k h
özött megfigyelhető koncentrációnál jóval mag asabb (> 4000-szer) koncentrációkban az adefovir nem gátolta a következő humán CYP450 izofoarmák egyikét sem: CYP1A2, CYP2D6, CYP2C9,
C b
YP2C19, CYP3A4. Figyelembe véve ezen in vitro kísérletek eredményeit és az adefovir ismert kiürülési útvonalát, kicsi a valószínűségem, hogy az adefovir és más gyógyszerek között a CYP450 által
m lo
ediált gyógyszerkölcsönhatás alakuljon ki.
a
E g
limináció r Az adefovir a vesén keresztüflo választódik ki glomelurális filtrációval és aktív tubuláris szekrécióval is.
A
normális veseműködésűr (Clcr > 80 ml/min) betegeknél az adefovir vese clearance mediánja (min-max) 211 ml/min e(172–316 ml/min), vagyis körülbelül kétszerese a kreatinin clearance
( z
Cockroft-Gault mósdszerrel kiszámított) értékének. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil ismételt alkalmazását kövyetően, 24 óra alatt adefovir formájában a dózis 45%-át nyerték vissza a vizeletből. Az
a g
defovir plazómakoncentrációja biexponenciálisan csökkent, míg az adefovir terminális eliminációs felezési ideyjének mediánja 7,22 óra (4,72–10,70 h) volt.
g
LineAaritás/ nem-linearitás Az adefovir-dipivoxil formájában alkalmazott adefovir farmakokinetikája a 10-60 mg-os tartományban arányos a dózissal. A 10 mg-os adefovir-dipivoxil ismételt, napi többszöri alkalmazása nem befolyásolta az adefovir farmakokinetikai tulajdonságait. Farmakokinetikai/farmakodinámiás összefüggés(ek) Kor, nem és etnikai csoport Az adefovir farmakokinetikai tulajdonságai a nemtől függetlenül hasonlóak voltak. Időseken nem végeztek farmakokinetikai vizsgálatokat. A farmakokinetikai vizsgálatokat elsősorban kaukázusi betegeken végezték. A rendelkezésre álló adatok nem utalnak a rasszok közötti farmakokinetikai eltérésre.
Vesekárosodás Az alábbi táblázat az adefovir farmakokinetikai paramétereinek átlagértékeit (± szórás) ismerteti, melyeket egyetlen 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózisnak a különböző mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél való alkalmazását követően regisztráltak:
Veseműködés szerinti Egészséges Enyhe Mérsékelt Súlyos
csoportok funkciózavar funkciózavar funkciózavar
Kreatinin clearance > 80 50-80 30-49 10-29
kezdeti értéke (ml/min) (n = 7) (n = 8) (n = 7) (n = 10)
Cmax (ng/ml) 17,8 ± 3,2 22,4 ± 4,0 28,5 ± 8,6 51,6 ± 10,3 AUC0-∞ (ng·h/ml) 201 ± 40,8 266 ± 55,7 455 ± 176 1240 ± 629
C t
L/F (ml/min) 469 ± 99,0 356 ± 85,6 237 ± 118 91,7 ± 51,3n CLrenális (ml/min) 231 ± 48,9 148 ± 39,3 83,9 ± 27,5 37,0 ± 18ű,4
z
N s
égyórás hemodialízissel az adefovir dózis mintegy 35%-át távolították el. A peritoneálisg dialízis hatását az adefovir eltávolítására nem vizsgálták. e
m
O
lyan betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance 30 és 49 ml/min között van, javaesolt a 10 mg-os adefovir-dipivoxil dózisintervallumok módosítása. Az adefovir-dipivoxil neml yjavasolt olyan betegeknek, akiknek a kreatinin-clearance-e < 30 ml/min, vagy akik dialízisére szorulnak (lásd 4.2 és 4.4 pont). d
e
M g
ájkárosodás n A mérsékelt és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél h aesonló farmakokinetikai profilt írtak le, mint az egészséges önkénteseknél (lásd 4.2 pont). li
ta
Gyermekek és serdülők a Az adefovir-dipivoxil farmakokinetikai tulajdonságaitz egy, az adefovir-dipivoxil 0,25 mg/kg és 10 mg
k o
özötti napi dózisával gyermekkel (2-től < 18 évehs korig) végzett hatásossági és biztonságossági vizsgálat során értékelték. A farmakokinetikai el emzés kimutatta, hogy az adefovir-expozíció a
3 a
korcsoportban, 2 és 6 év között (0,3 mg/kbg), 7 és 11 év között (0,25 mg/kg) és 12 és 17 év között (10 mg) hasonló volt, és minden korcsopmort a céltartományba eső adefovir-expozíciót ért el (a hatásossági eredményeket lásd az 5.1 opontban). A céltartomány elfogadott hatásossági és
b l
iztonságossági profilú, krónikus haepatitis B-ben szenvedő felnőtt betegek adefovir plazmakoncentrációin alapult. g
5 fo
.3 A preklinikai bizton ságossági vizsgálatok eredményei
A e
z adefovir-dipivoxizl elsődleges dóziskorlátozó toxikus hatása állatokon (egereken, patkányokon és majmokon) a renyalis tubularis nephropathia, amit szövettani elváltozások és/vagy a vér urea nitrogén és a szérum kregatininszint emelkedése jellemzett. Szisztémás adagolás esetén állatoknál nephrotoxiciótást figyeltek meg, ami az embernél javasolt napi 10 mg-os terápiás dózis legalább 3– 10-szeresényél jelentkezett.
g
Az aAdefovir-dipivoxil orálisan alkalmazva nem befolyásolta sem a nőstény, sem a hím patkányok fertilitását vagy reprodukciós teljesítményét, illetve nem fejtett ki patkányokon és nyulakon teratogén vagy embryotoxikus hatást. Az adefovir vemhes patkányokon történő intravénás alkalmazása esetén (amikor a szisztémás terhelés a humán terápiás terhelés 38-szorosát érte el), a jelentős anyai toxicitás mellett az embryotoxicitást és a magzati fejlődési rendellenességek megnövekedett incidenciáját (anasarca, besüllyedt szemgolyó, köldöksérv, a farok rendellenességei) figyelték meg. A terápiás dózis hatására emberben létrejött szisztémás terhelés körülbelül 12-szerese sem gyakorolt káros hatást a fejlődésre.
In vitro egér lymphoma sejt vizsgálatban (metabolikus aktivációval vagy anélkül) az adefovirdipivoxil mutagénnek bizonyult, az in vivo egér micronucleus vizsgálatban viszont nem volt clastogen hatása. A Salmonella typhimurium (Ames-teszt) és Escherichia coli mikrobiális mutagenitási vizsgálatban az adefovir nem bizonyult mutagénnek sem metabolikus aktivációval, sem aktiváció nélkül. In vitro humán periferiális vérből vett limfocitákban az adefovir kromoszómaelváltozásokat idézett elő, metabolikus aktiváció nélkül. Az adefovir-dipivoxillal kezelt egereken és patkányokon végzett hosszú távú karcinogenitási vizsgálatok (a szisztémás terhelés a napi 10 mg-os humán terápiás dózis hatására létrejött szisztémás terhelés 10- illetve 4-szerese) során nem emelkedett a kezeléssel összefüggésbe hozható tumorfejlődés előfordulási gyakorisága. t
n
ű
z
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK s
g
6 e
.1 Segédanyagok felsorolása
m
Hidegen duzzadó keményítő e
K ly
roszkarmellóz-nátrium é Laktóz-monohidrát d Talkum e Magnézium-sztearát g
n
6 e
.2 Inkompatibilitások li
a
N t
em értelmezhető. a
z
6.3 Felhasználhatósági időtartam o
3 év. a
6.4 Különleges tárolási előírások m
lo
L a
egfeljebb 30 °C-on tárolandó. Ag nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályt tartsa jól lerzárva.
6
.5 Csomagolás típusar és kiszerelése
e
A z
Hepsera nagy sűrsűségű polietilénből (HDPE) készült, gyermekbiztos zárással ellátott tartályban kapható. A tartály 30 tablettát, nedvességmegkötő szilikagél betétet és szálas csomagolóanyagot
t g
artalmaz. ó
y
Az aláb bgi kiszerelések kaphatók: 1 db, 30 tablettát tartalmazó tartály külső dobozban és 90 tablettát tartalAmazó (3 db, 30 tablettát tartalmazó tartály) külső dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Gilead Sciences Ireland UC Carrigtohill County Cork, T45 DP77 Írország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/03/251/001 EU/1/03/251/002
t
n
9 ű
. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ z
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA s
g
A e
forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. március 6.
A m
forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2008. március 6.
e
ly
1 é
0. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA d
e
{ÉÉÉÉ. hónap} g
n
A e
gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerüglyinökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található. a