1. A GYÓGYSZER NEVE
HETLIOZ 20 mg kemény kapszula
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
20 mg tazimelteont tartalmaz kemény kapszulánként. Ismert hatású segédanyagok 183,25 mg laktózt (vízmentes) és 0,03 mg Narancssárga S-t (E110) tartalmaz kemény kapszulánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Kemény kapszula Sötétkék, áttetsző kemény kapszula (19,4 × 6,9 mm méretű) „VANDA 20 mg” fehér festékkel jelölt felirattal.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1. Terápiás javallatok
A HETLIOZ nem 24 órás alvás-ébrenlét szindróma (Non-24) kezelésére ajánlott teljesen vak felnőtteknél.
4.2. Adagolás és alkalmazás
Adagolás Adag és a bevétel ideje A tazimelteon javasolt adagja napi 20 mg (1 kapszula), minden este ugyanabban az időpontban, egy órával lefekvés előtt bevéve. A HETLIOZ krónikus alkalmazásra szolgál. Idősek A 65 évesnél idősebb betegek esetében az adag módosítása nem javasolt (lásd 5.2 pont). Vesekárosodás Az adag módosítása nem szükséges enyhe vagy közepes fokú vesekárosodás esetén (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhén vagy közepes mértékben beszűkült májműködésű betegeknél nincs szükség az adag módosítására (lásd 5.2 pont). A tazimelteont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (ChildPugh C stádium) nem vizsgálták, ezért elővigyázatosság szükséges a tazimelteon felírásakor súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Gyermekek és serdülők A tazimelteon biztonságosságát és hatásosságát 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A kemény kapszulát egészben kell lenyelni. Ne törje szét a kapszulát, mivel a por kellemetlen ízű. A tazimelteont étel nélkül kell bevenni; ha a beteg magas zsírtartalmú ételt fogyaszt, ajánlott legalább 2 órát várni a tazimelteon bevételével (lásd 5.2 pont).
4.3. Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4. Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A tazimelteon bevétele után a betegeknek korlátozniuk kell aktivitásukat, hogy felkészüljenek a lefekvésre. Óvatosság szükséges a tazimelteon fluvoxaminnal vagy más erős CYP1A2-inhibitorokkal történő együttes alkalmazásakor (különösen olyan inhibitorok esetében, amelyek a tazimelteon kiürítésében szerepet játszó más enzimeket is gátolnak) a tazimelteon expozíció potenciálisan nagy növekedése és a mellékhatások nagyobb kockázata miatt (lásd 4.5 pont). Óvatosság szükséges a tazimelteon rifampicinnel vagy más CYP3A4 induktorokkal történő együttes alkalmazásakor a tazimelteon expozíció potenciálisan nagy csökkenése és a csökkent hatékonyság miatt (lásd 4.5 pont). A betegeket utasítani kell arra, hogy a tazimelteon-kezelést a cirkadián fázis figyelembevétele nélkül kezdjék el. Az orvosoknak 3 hónappal a kezelés megkezdése után értékelniük kell a beteg tazimelteonra adott válaszát, egy klinikai interjú segítségével felmérve az általános működésüket, hangsúlyt fektetve az alvásébrenlét ciklusokkal kapcsolatos panaszokra. Segédanyagok A HETLIOZ kemény kapszula laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A HETLIOZ kemény kapszula Narancssárga S (E110) azo színezőanyagot tartalmaz, amely allergiás reakciókat okozhat. Ez a készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5. Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek tazimelteonra kifejtett lehetséges hatásai A CYP1A2 és a CYP3A4 olyan enzimek, amelyeknek a szerepét azonosították a tazimelteon metabolizmusában. A CYP2C9/C19 esetében ez a szerep nem túl jelentős. Igazolták, hogy azok a gyógyszerek, amelyek gátolják a CYP1A2-t és a CYP3A4-et, módosítják a tazimelteon in vivo metabolizmusát. Erős CYP1A2 inhibitorok (pl. fluvoxamin, ciprofloxacin és enoxacin) Óvatosság szükséges a tazimelteon fluvoxaminnal vagy más erős CYP1A2-inhibitorokkal, például ciprofloxacinnal és enoxacinnal, történő együttes alkalmazásakor a tazimelteon expozíció potenciálisan nagy növekedése és a mellékhatások nagyobb kockázata miatt: a tazimelteon AUC0-inf-értéke 7-szeresére, Cmaxértéke 2-szeresére növekedett, amikor 50 mg fluvoxaminnal együtt alkalmazták (napi 50 mg fluvoxamin 6 napi alkalmazása után). Ez a hatás még ennél is fontosabbnak tekinthető az olyan erős CYP1A2 inhibitorok esetében (mint pl. a fluvoxamin és a ciprofloxacin), amelyek a tazimelteon kiürítésében szerepet játszó más enzimeket is gátolnak.
Erős CYP3A4 inhibitorok (pl. ketokonazol) A tazimelteon expozíció körülbelül 50%-kal növekedett, amikor 400 mg ketokonazollal együtt alkalmazták (napi 400 mg ketokonazol 5 napi alkalmazása után). Ennek az egyetlen tényezőnek a klinikai jelentősége nem egyértelmű, de fokozott expozíció esetén elővigyázatosság javasolt a beteg monitorozása tekintetében. Erős CYP3A4 induktorok (pl. rifampicin) Kerülendő a tazimelteon rifampicinnel vagy más erős CYP3A4 induktorral történő együttes alkalmazása a tazimelteon expozíció potenciálisan nagy csökkenése és a csökkent hatékonyság miatt: a tazimelteon expozíció körülbelül 90%-kal csökkent, amikor 600 mg rifampicinnel együtt alkalmazták (napi 600 mg rifampicin 11 napi alkalmazása után). Dohányzás (közepesen erős CYP1A2 induktor) A tazimelteon expozíció körülbelül 40%-kal csökkent a dohányzó betegeknél a nemdohányzókhoz képest (lásd 5.2 pont). A betegeket utasítani kell a dohányzás abbahagyására vagy csökkentésére a tazimelteon szedése alatt. Béta-blokkolók A tazimelteon hatékonysága béta-adrenerg receptor antagonisták egyidejű alkalmazásakor csökkenhet. Javasolt a hatásosság monitorozása, ha béta-blokkolóval kezelt betegnél nem érhető el a hatásosság, az orvos mérlegelheti, hogy indokolt-e a béta-blokkoló másik nem béta-blokkoló gyógyszerrel való helyettesítése, vagy abba kell-e hagyni a Hetlioz alkalmazását. Az alkohol lehetséges hatása a tazimelteonra Egy 28 egészséges önkéntes bevonásával végzett vizsgálatban az etanol egyszeri adagját (0,6 g/ttkg nők esetében és 0,7 g/ttkg férfiak esetében) a tazimelteon 20 mg-os adagjával együtt alkalmazták. A pszichomotoros teszt néhány kritériumát (intoxikáció, részegség, éberség/aluszékonyság, platformos egyensúlymérés) illetően a nagyobb hatások irányába mutató tendencia volt megfigyelhető a tazimelteon és az etanol együttes alkalmazásakor az önmagában adott etanolhoz képest, de ezeket a hatásokat nem tekintették szignifikánsnak.
4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A tazimelteon terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletekben a tazimelteon terhesség alatti alkalmazása fejlődési toxicitást (embrio-foetalis toxicitás, viselkedés-idegélettani károsodás, valamint csökkent növekedés és az utódok fejlődésbeli visszamaradása) eredményezett a klinikailag alkalmazott adagoknál nagyobb adagok esetén. Óvatosságból a terhesség alatt kerülendő a tazimelteon alkalmazása. Szoptatás Nem ismert, hogy a tazimelteon/metabolitok kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőt érintő kockázatot nem lehet kizárni. A tazimelteon alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják/tartózkodnak a tazimelteon-kezeléstől, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét a nőre nézve. Termékenység A tazimelteon humán termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok. Reproduktív és fejlődési toxicitási vizsgálatok igazolták, hogy a tazimelteon nagy dózisaival kezelt patkányoknál az ivarzási ciklus meghosszabbodik, míg a párzási teljesítmény és a hím egyedek termékenysége nem változik, és csak marginális hatás tapasztalható a nőstény egyedek termékenységére vonatkozóan.
4.7. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A tazimelteon aluszékonyságot okozhat, ezért befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A tazimelteon beszedése után a betegeknek korlátozniuk kell aktivitásukat, hogy felkészüljenek a lefekvésre, és ne nem szabad gépeket használniuk, mert a tazimelteon hátrányosan befolyásolja az olyan tevékenységek végzését, amelyekhez teljes mentális éberség szükséges.
4.8. Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a leggyakoribb mellékhatások (>3%) a fejfájás (10,4%), az aluszékonyság (8,6%), a hányinger (4,0%) és a szédülés (3,1%) voltak. A leggyakrabban jelentett mellékhatások súlyossága többnyire az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt, és ezek átmenetiek voltak. A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások a tazimelteonnal kezelt betegek 2,3%-ánál léptek fel. A leggyakoribb, a kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások az aluszékonyság (0,23%), a rémálmok (0,23%) és a fejfájás (0,17%) voltak. A mellékhatások táblázatos listája Az alábbiakban tazimelteonnal kezelt felnőtt betegeknél tapasztalt mellékhatások láthatók, amelyek 1772, tazimelteonnal kezelt beteg bevonásával végzett vizsgálatból származnak. A következő kifejezések és gyakoriságok a MedDRA szervrendszeri besorolása szerint kerülnek alkalmazásra és bemutatásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyossági sorrendben tüntetjük fel.
1. táblázat: A gyógyszer-mellékhatások összefoglalója
Szervrendszer
Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
szerinti besorolás
alvászavar, inszomnia, Pszichiátriai kórképek rémálmok szokatlan álmok Idegrendszeri aluszékonyság és fejfájás diszgeuzia betegségek és tünetek szédülés A fül és az egyensúlyérzékelő szerv fülzúgás betegségei és tünetei Emésztőrendszeri diszpepszia, hányinger, betegségek és tünetek szájszárazság Vese- és húgyúti pollakisuria betegségek és tünetek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fáradtság ködös érzés a fejben fellépő reakciók emelkedett glutamát- Laboratóriumi és emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázegyéb vizsgálatok piruvát-transzaminázszint, emelkedett gammaeredményei szint glutamil-transzferáz-szint Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az
egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben megjelölt országos bejelentési rendszeren keresztül.
4.9. Túladagolás
A tazimelteon túladagolásának hatásairól korlátozott klinikai tapasztalat áll rendelkezésre. Ahogy bármely túladagolás kezelése esetén, általános tüneti és szupportív kezelést kell alkalmazni, szükség esetén azonnali gyomormosással együtt. Ha szükséges, intravénás folyadékpótlást kell adni. A légzés, a pulzus, a vérnyomás és más megfelelő vitális funkciók monitorozása szükséges, és általános támogató intézkedéseket kell alkalmazni. Míg a hemodialízis hatékony volt a tazimelteon és fő metabolitjai többségének eltávolításában a vesekárosodásban szenvedő betegeknél, nem ismert, hogy túladagolás esetén a hemodialízis hatékonyan csökkentené-e az expozíciót.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1. Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, melatonin receptor agonisták, ATC kód: N05CH03 Hatásmechanizmus A tazimelteon cirkadián szabályozó, amely visszaállítja a szervezet belső óráját a szuprakiazmatikus magban (SCN). A tazimelteon kettős melatonin receptor agonistaként (DMRA) működik, amely szelektív agonista hatással rendelkezik az MT1 és az MT2 receptorokon. Úgy gondolják, hogy ezek a receptorok részt vesznek a cirkadián ritmusok szabályozásában. A szervezet belső órája szabályozza a hormonok (például a melatonin és a kortizol) cirkadián ritmusait, és összehangolja/szinkronizálja az alvás-ébrenlét ciklus és a metabolikus és kardiovaszkuláris homeosztázis élettani folyamatait. Farmakodinámiás hatások A tazimelteon kettős melatonin receptor agonistaként (DMRA) működik az MT1 és az MT2 receptorokon. A tazimelteon nagyobb affinitást mutat az MT2, mint az MT1 receptorok irányában. A tazimelteon legnagyobb mennyiségben előforduló metabolitjai az anyamolekula kötődési affinitásának kevesebb, mint egytizedével rendelkeznek mind az MT1, mind az MT2 receptorokra vonatkozóan. A tazimelteon és legnagyobb mennyiségben előforduló metabolitjai több mint 160 más, farmakológiailag releváns receptor irányában nem rendelkeznek értékelhető affinitással. Ezek közé tartozik a GABA-receptor komplex, a szedatohipnotikumok kötőhelye, valamint azok a receptorok, amelyek megkötik a neuropeptideket, a citokineket, a szerotonint, a noradrenalint, az acetilkolint és az opiátokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság A tazimelteon hatékonyságát a nem 24 órás alvás-ébrenlét szindróma (Non-24) kezelésében két randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, párhuzamos csoportos (SET és RESET) vizsgálatban állapították meg teljesen vak, Non-24-ben szenvedő betegeknél. A SET vizsgálatban 84, Non-24-ben szenvedő beteg (medián életkor: 54 év) randomizálás alapján 20 mg tazimelteont vagy placebót kapott egy órával lefekvés előtt, minden este ugyanabban az időpontban, legfeljebb 6 hónapig.
A RESET egy 20, Non-24-ben szenvedő beteg (medián életkor: 55 év) bevonásával végzett randomizált megvonási vizsgálat volt, amelyet a tazimelteon hatásossága 12 hét utáni fennmaradásának értékelésére terveztek. A betegeket körülbelül 12 hétig 20 mg tazimelteonnal kezelték, minden este ugyanabban az időpontban, egy órával lefekvés előtt bevéve. Azokat a betegeket, akiknél a melatonin maximális koncentrációjának számított ideje (a melatonin akrofázisa) a bevezető fázisban minden nap nagyjából ugyanabban az időpontban volt megfigyelhető (szemben a várható napi késéssel), placebo csoportba vagy a 20 mg tazimelteonnal, 8 hétig végzett napi kezelés folytatására randomizálták. A SET és a RESET értékelte a ritmusnak a szervezet belső órája általi megadását az aMT6-ok és a kortizol szintjének mérése alapján. Mindkét vizsgálat igazolta a tazimelteon képességét a Non-24-ben szenvedő betegeknél a ritmusnak a szervezet belső órája általi megadása biztosítására, és a RESET igazolta, hogy a tazimelteon folyamatos napi adagjára szükség van a ritmus megadásának fennmaradásához. A ritmus megadása nem 24 órás alvás-ébrenlét szindrómában A SET-ben a tazimelteon az aMT6-ok és a kortizol szintjének (20%, ill. 2,6%, és 17,5%, ill. 2,6%) mérése alapján az első hónapban szignifikánsan nagyobb gyakorisággal biztosította a cirkadián ritmusokat, mint a placebo. A betegek egy alcsoportjánál a ritmus megadásának a 7. hónapban történő elemzése igazolta, hogy a 7. hónapig a tazimelteonnal kezelt betegek 59%-ánál figyelhető meg a ritmus megadása, ami azt jelzi, hogy a kezelésre adott válasz kialakulásához egyes betegeknél hetekre vagy hónapokra van szükség. A RESET igazolta a ritmus megadásának fennmaradását tazimelteon kezelés mellett, szemben annak elvesztésével placebo szedése esetén (aMT6-ok: 90%, ill. 20%, és kortizol: (80%, ill. 20%). Klinikai válasz nem 24 órás alvás-ébrenlét szindrómában A SET és a RESET során igazolták a tazimelteon hatékonyságát a klinikai tünetek kezelésében, ideértve a cirkadián alvás-ébrenlét ciklust, valamint a klinikailag globális működést a Non-24-ben szenvedő betegeknél (3. táblázat). A klinikai válasz értékelésére SET-ben az éjszakai és nappali alvás és a globális működés időtartama és időzítése 4 mércéjének kompozit skáláját használták. Ezen a Non-24 klinikai válasz skála (N24CRS) nevű skálán a ritmus megadására plusz ≥3 pontra volt szükség a klinikai válaszadóként történő besoroláshoz. A skála összetevői a 2. táblázatban találhatók.
2. táblázat: A klinikai válasz Non-24 skálája
| Értékelés | Válaszadási küszöb |
| Éjszakai alvás a leginkább tüneteket mutató | >45 perces növekedés az éjszakai alvás átlagos |
| éjszakák 25%-án | időtartamában |
| Nappali alvás a leginkább tüneteket mutató | >45 perces csökkenés a nappali alvás átlagos |
| nappalok 25%-án | időtartamában |
>30 perces növekedés és <2 órás szórás a kettős vak
Az alvás időzítése
fázisban
<2,0 a 112. és 183. nap átlagából számolva, a
CGI-C
kiindulási értékhez képest
Klinikai válasz az alvás-ébrenlét mennyiségében, és időzítési intézkedések A SET és a RESET értékelte az éjszakai alvás és a nappali alvásattakok időtartamát és időzítését a betegek által feljegyzett naplók alapján. A SET során a betegek a naplóikat átlagosan 88 napig vezették a szűrés
során, és 133 napig a randomizálás során. A RESET során a betegek a naplóikat átlagosan 57 napig vezették a bevezető fázis során, és 59 napig a randomizált-visszavonási fázis során. Mivel az éjszakai alvás megzavarásának és a nappali álmosságnak a tünetei a Non-24-ben szenvedő betegeknél ciklikusak, míg súlyosságukban attól függően különböznek, hogy az egyes betegek cirkadián ritmusa mennyire igazodik a 24 órás naphoz (kevésbé súlyosak, ha teljesen igazodik, és súlyosabbak, ha 12 órás az eltolódás), az éjszakai teljes alvási idő és a nappali szendergés időtartama hatásossági végpontjai a legkevesebb éjszakai alvást tartalmazó éjszakák 25%-án és a legtöbb nappali szendergési időt tartalmazó napok 25%-án alapultak. A SET vizsgálatban a tazimelteon csoportba tartozó betegeknél a vizsgálat megkezdésekor átlagosan 195 perces volt az éjszakai alvás, és 137 perces volt a nappali szendergési idő a leginkább tüneteket mutató éjszakák, illetve nappalok 25%-án. Legalább egy cirkadián időszak során értékelték az alvás átlagos időzítését az egyén által a konszolidált alváshoz igényelt időszakhoz viszonyítva. A tazimelteonnal végzett kezelés a placebóhoz képest szignifikáns javulást eredményezett minden ilyen végpont esetében a SET és a RESET vizsgálat során (lásd 3. táblázat).
3. táblázat: A 20 mg tazimelteonnal történő kezelés hatásai a klinikai válaszra Non-24 betegségben
%-os
Tazimelteon 20 mg Placebo p-érték
különbség
SET vizsgálat
Klinikai válasz (a ritmus megadása +
(1) 9/38 (23,7) 0/34 (0,0) 23,7 0,0028
N24CRS ≥ 3)
(2) N24CRS ≥ 3 11/38 (28,9) 1/34 (2,9) 26,0 0,0031
(2) N24CRS ≥ 2 22/38 (57,9) 7/34 (20,6) 37,3 0,0014
Éjszakai alvás a leginkább tüneteket
(3) 56,80 17,08 39,71 0,0055
mutató éjszakák 25%-án (perc)
Nappali alvási idő a leginkább tüneteket
(3),(4) -46,48 -17,87 -28,61 0,0050
mutató nappalok 25%-án (perc)
> 45 perces javulás mind az éjszakai, mind
(5) 31,6 8,8 22,8 0,0177
a nappali alvásban (%)
(1),(3) Az alvás időzítése (perc) 35,00 14,48 20,52 0,0123
RESET vizsgálat
Éjszakai alvás a leginkább tüneteket
(3) -6,74 -73,74 67,00 0,0233
mutató éjszakák 25%-án (perc)
Nappali alvási idő a leginkább tüneteket
(3),(4) -9,31 49,95 -59,25 0,0266
mutató nappalok 25%-án (perc)
(1),(3) Az alvás időzítése (perc) 19,99 -16,05 36,04 0,0108
(1) A nagyobb számok javulást jeleznek (2) Szenzitivitási analízis (3) A p-érték kovarianciamodell analízisén alapult, az egységek LS átlag percek (4) A kisebb számok javulást jeleznek (5) Post-hoc analízis
Válasz a klinikai globális működés mutatói terén A tazimelteonnal kezelt betegek általános javulást tapasztaltak a klinikai globális működés terén (CGI-C = 2,6) a placebóval kezelt betegekhez képest, akiknél nem mutatkozott javulás (CGI-C = 3,4) a Non-24-nek a vizsgálat megkezdésekor tapasztalt súlyosságához viszonyítva (LS átlag különbsége = -0,8; p=0,0093) (4. táblázat). A SET-ben értékelték a tazimelteon hatásosságát a klinikai globális működés javításában. A
Clinical Global Impression of Change (CGI-C – A változás globális klinikai értékelése) mutató tükrözi a beteg általános szociális, foglalkozási és egészségi működését, és egy 7 pontos, Nincs változás (4) középpontú skálán értékelik, amelyet a vizsgálatban részt vevő orvosok a betegek globális működései tüneteinek a kiindulási értékekhez viszonyított javulása értékelésére használtak. Az értékelés az alábbiak szerint történt: 1 = nagyon sokat javult; 2 = sokat javult; 3 = minimálisan javult; 4 = nincs változás; 5 = minimálisan romlott; 6 = sokat romlott; vagy 7 = nagyon sokat romlott.
4. táblázat: Klinikai globális működés Non-24-ben szenvedő betegeknél
Tazimelteon 20 mg Placebo p-érték
CGI-C (LS átlag) 2,6 3,4 0,0093
A biztonságossági információk a 4.8 pontban találhatók. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál halasztást engedélyez a HETLIOZ vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően Non-24-ben, teljes vakság esetén (lásd: 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
A tazimelteon farmakokinetikája a 3 mg és 300 mg (az ajánlott napi adagolás 0,15–15-szöröse) közötti tartományba eső dózisok esetén lineáris. A tazimelteon és metabolitjai farmakokinetikája ismételt naponkénti adagolás esetén nem változott. Felszívódás A tazimelteon csúcskoncentrációja éhomi, szájon át történő alkalmazást követően körülbelül 0,5 órával alakult ki (tmax). A tazimelteon átlagos abszolút orális biohasznosulása 38%. Nagy zsírtartalmú étellel együtt alkalmazva a tazimelteon Cmax-értéke 44%-kal alacsonyabb volt, mint amikor éhomi állapotban alkalmazták, és a medián tmax-értéke körülbelül 1,75 órával kitolódott. Ezért a tazimelteont éhgyomorra kell bevenni; ha a beteg magas zsírtartalmú ételt fogyaszt, utána ajánlott legalább 2 órát várni a tazimelteon bevétele előtt. Eloszlás A látszólagos orális megoszlási térfogat a tazimelteon egyensúlyi állapotában fiatal, egészséges alanyoknál körülbelül 59–126 l. Terápiás koncentrációkban a tazimelteonnak körülbelül 88,6–90,1%-a kötődik a fehérjékhez. Biotranszformáció A tazimelteon nagymértékben metabolizálódik. A tazimelteon metabolizmusa elsősorban több helyen történő oxidációból és oxidatív dealkilációból áll, amely a dihidrofurán gyűrű kinyílását eredményezi, s ezt követően további oxidációval karboxilsav képződik. A CYP1A2 (35,4%) és a CYP3A4 (24,3%) olyan enzimek, amelyeknek a szerepét azonosították a tazimelteon metabolizmusában. A CYP2C9 (18,8%) és a CYP2C19 (15,1%) szintén hozzájárulnak a tazimelteon metabolizmusához. Úgy tűnik, hogy a tazimelteon kiürülését az említett enzimek polimorfizmusa nem befolyásolja. A fenolos glükuronidáció a fő II. fázisú metabolikus útvonal.
A fő metabolitok a tazimelteonnal összehasonlítva 13-szoros vagy kisebb hatással rendelkeznek a melatonin receptoroknál. Elimináció A tazimelteon radioaktív anyaggal jelölt dózisának orális bevétele után a teljes radioaktivitás 80%-a választódott ki a vizelettel, és körülbelül 4%-a a széklettel, ami 84%-os átlagos visszanyerést eredményezett. A dózis kevesebb, mint 1%-a választódott ki a vizeletben az eredeti vegyületként. A tazimelteon megfigyelt átlagos eliminációs felezési ideje 1,3 ± 0,4 óra. A fő metabolitok átlagos terminális eliminációs felezési ideje ± a szórása 1,3 ± 0,5 és 3,7 ± 2,2 közé esik. A tazimelteon napi egyszeri ismételt adagolása nem eredményezi a farmakokinetikai paraméterek változásait, vagy a tazimelteon szignifikáns kumulációját. Különleges betegcsoportok Idősek Idős betegek esetén a tazimelteon expozíciója körülbelül kétszeresére növekedett a nem időskorú felnőttekhez képest. A tazimelteon általános interindividuális variabilitása miatt ez a növekedés klinikailag nem jelentős, és az adag módosítása nem javasolt. Nem A tazimelteon átlagos általános expozíciója körülbelül 1,6-szer nagyobb volt női, mint férfi vizsgálati alanyoknál. A tazimelteon általános interindividuális variabilitása miatt ez a növekedés klinikailag nem jelentős, és az adag módosítása nem javasolt. Rassz A rassz nem befolyásolja a tazimelteon látszólagos clearance-ét. Májkárosodás A tazimelteon 20 mg-os adagjának farmakokinetikai profilját összehasonlították 8, enyhe májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (Child-Pugh pontérték ≥5 és ≤6 pont), 8, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő vizsgálati alanynál (Child-Pugh pontérték ≥7 és ≤9 pont), valamint 13 megfelelő egészséges kontrollpárnál. A tazimelteon expozícióját közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél kevesebb, mint kétszeresére növelték. Ezért enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. A tazimelteont súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (ChildPugh C stádium) nem vizsgálták, ezért elővigyázatosság szükséges a HETLIOZ felírásakor súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Vesekárosodás A tazimelteon 20 mg-os adagjának farmakokinetikai profilját összehasonlították 8, súlyos vesekárosodásban 2 szenvedő vizsgálati alanynál (becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR] ≤ 29 ml/perc/1,73 m ), 8, hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedő vizsgálati alanynál (ESRD) (GFR < 2 15 ml/perc/1,73 m ), valamint 16 megfelelő egészséges kontrollpárnál. Nem volt látszólagos összefüggés a tazimelteon CL/F értéke és a becsült kreatinin-clearance-szel vagy az eGFR-rel mért veseműködés között. A súlyos vesekárosodásban szenvedő vizsgálati alanyoknak 30%-kal alacsonyabb volt a CL/F clearance-e, mint a megfelelő kontrollpároké, a variabilitás figyelembevételekor azonban a különbség nem volt szignifikáns. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a dózis módosítására nincs szükség. Dohányosok (a dohányzás közepesen erős CYP1A2 induktor) A tazimelteon expozíció körülbelül 40%-kal csökkent a dohányzó betegeknél a nemdohányzókhoz képest (lásd 4.5 pont). A betegeket utasítani kell a dohányzás abbahagyására vagy csökkentésére a tazimelteon szedése alatt.
5.3. A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra-, és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. Reprodukciós toxikológia Vemhes patkányoknál az organogenezis időszakában adott tazimelteonnak nem volt hatása az embriofoetalis fejlődésre. Vemhes nyulaknál az organogenezis időszakában adott tazimelteonnak a legnagyobb vizsgált adagban (200 mg/kg/nap) történő adagolásakor embrióelhalást és embrio-foetalis toxicitást (csökkent magzati testtömeg és késleltetett csontosodás) figyeltek meg. A patkányoknak az organogenezis és a szoptatás során, szájon át adott tazimelteon a testtömeg tartós csökkenését, késleltetett szexuális érést és fizikai fejlődést eredményezett, a legnagyobb vizsgált adag esetében az utódok viselkedés-idegélettani károsodásához, a vizsgált közepes adag esetében pedig az utódok csökkent testtömegéhez vezetett. A hatástalan adag (50 mg/ttkg/nap) körülbelül a 25-szöröse a javasolt 2 humán adagnak, mg/m alapon. Karcinogenitás Egereknél nem figyelték meg karcinogén potenciál bizonyítékát; a legnagyobb vizsgált adag körülbelül 75- 2 szöröse a 20 mg/nap javasolt humán adagnak, mg/m alapon. Patkányoknál a májdaganatok megnövekedett incidenciája volt megfigyelhető a hímeknél (adenóma és karcinóma) és a nőstényeknél (adenóma) 100, illetve 250 mg/ttkg/nap adag esetén; a méhdaganatok (endometriális adenokarcinóma), valamint a méh- és méhnyakdaganatok (laphámrák) megnövekedett incidenciája volt megfigyelhető 250 mg/ttkg/nap adag esetén. Patkányoknál nem volt növekedés a daganatok incidenciájában a legkisebb vizsgált adag esetében, 2 amely körülbelül a 10-szerese a javasolt humán adagnak, mg/m alapon.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1. Segédanyagok felsorolása
Keménykapszula-mag Vízmentes laktóz Mikrokristályos cellulóz Kroszkarmellóz-nátrium Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Keménykapszula-héj Zselatin Titán-dioxid Brillantkék FCF Eritrozin Narancssárga S (E110) Fehér jelölőfesték Sellak Propilén-glikol Nátrium-hidroxid Povidon
Titán-dioxid
6.2. Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3. Felhasználhatósági időtartam
4 év A tartály első felbontása után: 30 nap
6.4. Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől és fénytől való védelem érdekében tárolja az eredeti tartályban, és a tartályt tartsa jól lezárva.
6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése
30 db kemény kapszulát tartalmazó, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) műanyagból készült, gyermekbiztos, polipropilén indukciós fóliaforrasztásokat tartalmazó polipropilén zárásokkal ellátott tartály. Az egyes tartályok szilikagél nedvszívó anyagot tartalmazó 1,5 g-os tartályt és poliészter betétet is tartalmaznak. Csomagolás: 30 db kemény kapszula.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Vanda Pharmaceuticals Netherlands B.V. Basisweg 10 1043 AP Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/15/1008/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. július 3. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. július 3.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu található.