Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól lásd a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
HETRONIFLY 10 mg/ml koncentrátum oldatos infúzióhoz.
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Az oldatos infúzióhoz való koncentrátum 10 mg szerplulimabot tartalmaz milliliterenként. 100 mg szerplulimabot tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A szerplulimab humanizált antitestet (IgG4/kappa izotípus, stabilizáló szekvencia-módosítással a kapocsrégióban) a kínaihörcsög-ovarium sejtjeiben rekombináns DNS-technológiával állítják elő. Ismert hatású segédanyag 0,98 mmol (22,5 mg) nátriumot és 2,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 10 ml koncentrátumot tartalmazó injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Koncentrátum oldatos infúzióhoz (steril koncentrátum). Színtelen vagy enyhén sárgás, tiszta vagy enyhén opálos oldat, pH értéke 5,2-5,8, ozmolalitása körülbelül 280-340 mOsm/kg.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A HETRONIFLY a karboplatinnal és etopoziddal együtt a kiterjedt stádiumú kissejtes tüdőrákban (ES-SCLC) szenvedő felnőtt betegek elsővonalbeli kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatos betegségek kezelésében jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás A javasolt dózis 4,5 mg/testtömegkilogramm szerplulimab 3 hetente, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig. Az adagolás késleltetése vagy leállítása (lásd a 4.4 pontot is). A HETRONIFLY adagjának növelése vagy csökkentése nem ajánlott. Az adag felfüggesztésére vagy leállítására lehet szükség az egyéni biztonságosság és tolerálhatóság alapján. Elfogadható az adag 12 hetes felfüggesztése tolerálhatóság miatt (lásd a 4.4 pont). Az immunrendszer által közvetített mellékhatások kezelésének leírása az 1. táblázatban található.
1. táblázat Javasolt kezelésmódosítások
#
Mellékhatások Súlyosság Kezelésmódosítás
Immunrendszer által 2. fokozatú Fel kell függeszteni, amíg közvetített tüdőbetegség a mellékhatások elmúlnak vagy 1. fokozatúra javulnak
- vagy 4. fokozatú vagy ismétlődő 2. Véglegesen leállítani
fokozatú Immunrendszer által 2. vagy 3. fokozatú Fel kell függeszteni, amíg közvetített a mellékhatások elmúlnak vastagbélgyulladás vagy 1. fokozatúra javulnak
- fokozatú vagy ismétlődő 3. fokozatú Véglegesen leállítani
Immunrendszer által 2. fokozatú, az ULN 3-5-szörösére Fel kell függeszteni, amíg közvetített hepatitis emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel, a mellékhatások elmúlnak
| vagy az ULN 1,5-3-szorosára | vagy 1. fokozatúra |
| emelkedett össz bilirubinszinttel | javulnak |
| 3. vagy 4. fokozatú, az ULN több mint | Véglegesen leállítani |
5-szörösére emelkedett GOT- vagy GPT-szinttel, vagy az ULN több mint 3-szorosára emelkedett össz † bilirubinszinttel Immunrendszer által 2. fokozatú szérum kreatininszint- Fel kell függeszteni, amíg közvetített nephritis és emelkedés a mellékhatások elmúlnak veseelégtelenség vagy 1. fokozatúra javulnak
- vagy 4. fokozatú szérum Véglegesen leállítani
kreatininszint-emelkedés Immunrendszer által Tüneti Fel kell függeszteni, amíg közvetített endocrinopathiák 2. vagy 3. fokozatú hypothyreosis, a tünetek rendeződnek és
| 2. vagy 3. fokozatú hyperthyreosis, | véget ér a kortikoszteroid |
| 2. vagy 3. fokozatú hypophysitis, | kezelés. |
| 2. fokozatú mellékvesekéreg- | A kezelést folytatni kell |
| elégtelenség, | hormonpótló terápia |
| 3. fokozatú hyperglykaemia vagy 1-es | jelenlétében, amíg |
| típusú cukorbetegség | nincsenek tünetek |
| 4. fokozatú hypothyreosis | Véglegesen leállítani |
- fokozatú hyperthyreosis
- fokozatú hypophysitis
- vagy 4. fokozatú mellékvesekéreg-
elégtelenség
- fokozatú hyperglykaemia
Immunrendszer által 3. fokozatú Fel kell függeszteni, amíg közvetített bőrt érintő a mellékhatások elmúlnak mellékhatások vagy 1. fokozatúra javulnak
- fokozatú Stevens–Johnson- Véglegesen leállítani
szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN)
#
| Mellékhatások | Súlyosság | Kezelésmódosítás |
| Egyéb immunrendszer által | 2. fokozatú myasthenia | Fel kell függeszteni, amíg |
| közvetített mellékhatások | gravis/myastheniás szindróma* | a mellékhatások elmúlnak |
a szérum amiláz- vagy lipázszintjének vagy 1. fokozatúra
- vagy 4. fokozatú emelkedése javulnak
- vagy 3. fokozatú hasnyálmirigy-
gyulladás
- fokozatú szívizomgyulladás*
- vagy 3. fokozatú, először jelentkező
egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások
- fokozatú csökkent vérlemezkeszám
(thrombocytopenia) vagy fehérvérsejtszám
- vagy 4. fokozatú myasthenia Véglegesen leállítani
gravis/myastheniás szindróma
- fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás
vagy ismétlődő, bármilyen fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás
- vagy 4. fokozatú szívizomgyulladás
- vagy 4. fokozatú encephalitis
- fokozatú, először jelentkező egyéb
immunrendszer által közvetített mellékhatások
- fokozatú vagy ismétlődő 3. fokozatú
csökkent vérlemezkeszám (thrombocytopenia) vagy fehérvérsejtszám Infúzióval kapcsolatos 2. fokozatú Csökkentse az infúzió mellékhatások sebességét a felére, vagy állítsa le. A kezelés folytatható, ha az eseményt megoldották
- vagy 4. fokozatú Véglegesen leállítani
Megjegyzés: A toxicitási fokozatok összhangban vannak a National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0) (Közös terminológiai kritériumok nemkívánatos eseményekhez 5.0) dokumentumával. # : A szerplulimabot véglegesen le kell állítani bármely 3. fokozatú, ismétlődő, immunrendszer által közvetített mellékhatás és bármely 4. fokozatú, immunrendszer által közvetített mellékhatás esetén, a hormonpótló szerekkel szabályozott endocrinopathiák kivételével (lásd 4.4 és 4.8 pont). † : GPT: glutamát-piruvát-transzamináz; GOT: glutamát-oxálacetát-transzamináz; ULN: a normálérték felső határa. *: A szerplulimabbal végzett ismételt kezelés biztonságossága immunrendszer által közvetített myasthenia gravison/myastheniás szindrómán vagy szívizomgyulladáson átesett betegeknél nem egyértelmű. Különleges betegcsoportok Idősek Nem kell módosítani az adagot idős betegek (≥ 65 év) esetén (lásd 5.1 és 5.2 pont). Vesekárosodás Nem kell módosítani az adagot enyhe (CRCL=60-89 ml/perc) vagy közepesen súlyos (CRCL=30-59 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat és az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás a súlyos vesekárosodásban (CRCL=15-29 ml/min) szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont).
Májkárosodás Nem kell módosítani az adagot enyhe (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy bilirubin az ULN 1 - 1,5szerese és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat közepesen súlyos (bilirubin az ULN 1,5 – 3-szorosa és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegek és súlyos (bilirubin az ULN több mint 3-szorosa és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegek esetében. Az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők A szerplulimabnak gyermekeknél és serdülőknél kissejtes tüdőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A HETRONIFLY intravénásan alkalmazandó. A kezdeti infúziós sebességet 100 ml/órára kell beállítani. Ha az első infúziót a beteg jól tolerálja, minden további infúzió lerövidíthető 30 percre (± 10 perc). Amikor kemoterápiával kombinációban alkalmazzák, először a HETRONIFLY készítményt kell alkalmazni, amit a kemoterápia követ ugyanazon a napon. Használjon külön infúziós tasakot minden infúzióhoz. A HETRONIFLY nem adható be intravénás lökés vagy bolus injekció formájában. A HETRONIFLY szükséges teljes adagját 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatos injekcióval kell hígítani (lásd a 6.6 pontot). A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Immunrendszer által közvetített mellékhatások Immunrendszer által közvetített mellékhatásokat, ideértve a súlyos és halálos eseteket is, tapasztaltak szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A kezelés alatt bekövetkezett legtöbb immunrendszer által közvetített mellékhatás visszafordítható és kezelhető volt a kezelés felfüggesztésével, kortikoszteroidok adásával és/vagy támogató kezeléssel (lásd 4.2 pont). Az immunrendszer által közvetített mellékhatások az utolsó adag után 3,6 hónappal is jelentkeztek. Az egynél több szervrendszert érintő, az immunrendszer által közvetített mellékhatások egyidejűleg jelentkezhetnek. A feltételezett immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén megfelelő értékelést kell végezni az etiológia megerősítésére vagy más okok kizárására. A mellékhatás súlyosságától függően fel kell függeszteni a kezelést, és kortikoszteroidot kell adni. A legtöbb 2. fokozatú, és néhány speciális 3. vagy 4. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatás esetén az adagolást fel kell függeszteni a
felépülésig, vagy az 1. fokozatúra javulásig. A szerplulimabot véglegesen le kell állítani bármely 4. fokozatú, és néhány speciális 3. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatás esetén. A 3. és
- fokozatú, és néhány speciális 2. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatás (pl.
immunrendszer által közvetített tüdőgyulladás, immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás) esetén kortikoszteroidot (1-2 mg/ttkg/nap prednizon vagy azzal egyenértékű) kell adni, és más tüneti kezeléseket kell alkalmazni a klinikai tüneteknek megfelelően a felépülésig, vagy az 1. fokozatúra javulásig. ≤ 1. fokozatra történő javulás esetén el kell kezdeni a kortikoszteroidok adagjának fokozatos csökkentését, amit legalább 1 hónapig folytatni kell. A gyors csökkentés a mellékhatás rosszabbodásához vagy kiújulásához vezethet. Nem-kortikoszteroid immunszupresszív terápiát (pl. infliximab) kell alkalmazni, ha a kortikoszteroid alkalmazása ellenére rosszabbodás észlelhető, vagy ha nincs javulás. Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség Immunrendszer által közvetített tüdőgyulladást, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek HETRONIFLY készítményt kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az immunrendszer által közvetített tüdőgyulladás jeleit és tüneteit, mint például radiográfiai változások (pl. fokális tejüvegszerű homály, foltszerű infiltrátumok), nehézlégzés és hypoxia. A feltételezett immunrendszer által közvetített tüdőgyulladást röntgenfelvétellel kell igazolni, és ki kell zárni az egyéb okokat. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladást, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell az immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás jeleit és tüneteit, mint például hasfájás, hasmenés, nyálka vagy vér a székletben. Ki kell zárni a fertőzést és más, a betegséggel kapcsolatos etiológiákat. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Figyelembe kell venni a gasztrointesztinális perforáció lehetséges veszélyét, melyet szükség esetén röntgenfelvétellel és/vagy endoszkópiával kell igazolni. Immunrendszer által közvetített hepatitis Immunrendszer által közvetített hepatitist, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél rendszeresen (havonta) figyelni kell a májfunkció változásait, valamint az immunrendszer által közvetített hepatitis klinikai jeleit és tüneteit, mint például a transzamináz és az összbilirubinszint emelkedését. Ki kell zárni a fertőzést és a betegséggel kapcsolatos etiológiákat. A májfunkciós vizsgálat gyakoriságát növelni kell, ha az immunrendszer által közvetített hepatitis bekövetkezik. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség Immunrendszer által közvetített nephritist és veseelégtelenséget jelentettek a szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél rendszeresen (havonta) figyelni kell a vesefunkció változásait, valamint az immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség klinikai jeleit és tüneteit. A vesefunkciós vizsgálat gyakoriságát növelni kell, ha az immunrendszer által közvetített nephritis bekövetkezik. A legtöbb betegnél a szérum kreatininszintje tünetmentesen emelkedik. Ki kell zárni a betegséggel kapcsolatos etiológiákat. A kezelés módosítására vonatkozóan lásd a 4.2 pontot. Immunrendszer által közvetített endocrinopathiák Pajzsmirigybetegségek Pajzsmirigybetegségeket, ideértve a hyperthyreosist, hypothyreosist és a pajzsmirigygyulladást, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a pajzsmirigyfunkció változásait, valamint a pajzsmirigybetegség klinikai jeleit és tüneteit. A 2. vagy 3. fokozatú tünetekkel járó hypothyreosis esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni a pajzsmirigyhormon pótlását. 2. vagy 3. fokozatú tünetekkel járó hyperthyreosis esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni pajzsmirigygátló
gyógyszer adagolását. Feltételezett akut pajzsmirigygyulladás esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a hormonterápiát. A kezelés folytatható, amikor a hypothyreosis vagy a hyperthyreosis tüneteit kontrollálják, és javul a pajzsmirigyfunkció. Életveszélyes hyperthyreosis vagy hypothyreosis esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani. A pajzsmirigyfunkciót folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében (lásd a 4.2 pontot). Az agyalapi mirigy betegségei A szerplulimabot kapó betegeknél hypophysitist jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a hypophysitis jeleit és tüneteit, és ki kell zárni az egyéb okokat. 2. vagy 3. fokozatú tünetekkel járó hypophysitis esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni a hormonpótló kezelést. Feltételezett akut hypophysitis esetén el kell kezdeni a kortikoszteroidok adását. Életveszélyes, 4. fokozatú hypophysitis esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Mellékvesekéreg-elégtelenség A szerplulimabot kapó betegeknél mellékvesekéreg-elégtelenséget jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a mellékvesekéreg-elégtelenség jeleit és tüneteit, és ki kell zárni az egyéb okokat. 2. fokozatú mellékvesekéreg-elégtelenség esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és szükség esetén el kell kezdeni a hormonpótlást. Életveszélyes 3. vagy 4. fokozatú mellékvesekéregelégtelenség esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani. A mellékvese-funkciót és a hormonszinteket folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő hormonpótlás biztosítása érdekében (lásd 4.2 pont). Hyperglykaemia A szerplulimabot kapó betegeknél hyperglykaemiát vagy 1. típusú cukorbetegséget jelentettek (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a vércukorszintet, valamint a kapcsolódó klinikai jeleket és tüneteket. Szükség esetén el kell kezdeni az inzulinpótló kezelést. 1. típusú cukorbetegség esetén, rossz vércukorszint szabályozásnál a szerplulimabot fel kell függeszteni, és el kell kezdeni az inzulinpótló kezelést, amíg a tünetek javulnak. Életveszélyes 4. fokozatú 1. típusú cukorbetegség esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani. A vércukorszintet folyamatosan ellenőrizni kell a megfelelő inzulinpótlás biztosítása érdekében (lásd 4.2 pont). Immunrendszer által közvetített bőrreakciók A szerplulimabot kapó betegeknél immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatásokat jelentettek (lásd 4.8 pont). 1. vagy 2. fokozatú kiütések esetén a szerplulimab folytatható, és tüneti kezelés vagy helyi kortikoszteroidos kezelés alkalmazható. 3. fokozatú kiütések esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és tüneti kezelést vagy helyi kortikoszteroidos kezelést kell alkalmazni. 4. fokozatú kiütések, Stevens-Johnson-szindróma (SJS) vagy toxicus epidermalis necrolysis (TEN) esetén a szerplulimabot véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás Immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladást, ideértve a szérum amiláz és lipáz enzimszintjének emelkedését, valamint a halálos eseteket, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a szérum amiláz és lipáz enzimszintjének változásait (a kezelés elején, rendszeresen a kezelés alatt, és a klinikai értékelés alapján szükség szerint), valamint a hasnyálmirigy-gyulladás klinikai jeleit és tüneteit. A szerplulimabot fel kell függeszteni 3. vagy 4. fokozatú szérum amiláz és lipáz enzimszint emelkedés esetén, valamint 2. vagy 3. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás esetén. A 4. fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás vagy ismétlődő, bármilyen fokozatú hasnyálmirigy-gyulladás esetén a szerplulimabot véglegesen le kell állítani (lásd 4.2 pont). Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladást, ideértve a halálos eseteket is, jelentettek szerplulimabot kapó betegeknél (lásd 4.8 pont). A betegeknél figyelni kell a szívizomgyulladás klinikai jeleit és tüneteit. A feltételezett immunrendszer által közvetített szívizomgyulladást szívizom-
enzim vizsgálatokkal kell igazolni, és ki kell zárni az egyéb okokat. 2. fokozatú szívizomgyulladás esetén a szerplulimabot fel kell függeszteni, és kortikoszteroidos kezelést kell alkalmazni. A szerplulimab-kezelés újrakezdésének biztonságossága immunrendszer által közvetített szívizomgyulladáson átesett betegeknél nem egyértelmű. Multidiszciplináris konzultáció javasolt a szerplulimab újrakezdése előtt korábban 2-es fokozatú szívizomgyulladáson átesett betegek esetén, és a döntésnek különféle klinikai tényezőkön kell alapulnia, beleértve a szív gyógyulásának mértékét, a kezelésre adott onkológiai reakciót, a rendelkezésre álló alternatív onkológiai kezeléseket és a prognózist. 3. vagy 4. fokozatú szívizomgyulladás esetén a szerplulimab adagolását véglegesen le kell állítani, és el kell kezdeni a kortikoszteroid terápiát. A szívizomgyulladás diagnosztizálása után a szerplulimabot fel kell függeszteni, vagy véglegesen le kell állítani. A szívizom-enzimeket és a szívfunkciót szorosan monitorozni kell bármely fokozatú szívizomgyulladás esetén (lásd 4.2 pont). Immunrendszer által közvetített uveitis Ha az uveitis és más immunrendszer által közvetített mellékhatások egyszerre jelentkeznek, mint például a Vogt-Koyanagi-Harada-szindróma, szisztémás kortikoszteroidokat kell adni a maradandó vakság megelőzésére. Egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások A szerplulimab hatásmechanizmusából adódóan előfordulhatnak más, lehetséges immunrendszer által közvetített mellékhatások. Más halálos és életveszélyes immunrendszer által közvetített mellékhatásokat is megfigyeltek szerplulimabbal kezelt betegeknél a klinikai vizsgálatokban, különböző dózisoknál és tumor típusoknál: thrombocytopenia, akut koronária-szindróma, myocardialis infarctus, immunrendszer által közvetített agyvelőgyulladás, myasthenia gravis, valamint myastheniás szindróma (lásd 4.8 pont). A betegeket tájékoztatni kell a myasthenia gravis és a myastheniás szindrómák tüneteiről (pl. izomgyengeség és fáradékonyság), és a tünetek megjelenésekor javasolt, hogy azonnal forduljanak orvoshoz. Egyéb feltételezett immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén megfelelő értékelést kell végezni az etiológia megerősítésére vagy más okok kizárására. A mellékhatások súlyossága alapján a szerplulimabot fel kell függeszteni a 2. vagy 3. fokozatú, első alkalommal bekövetkező, immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén. Ismétlődő 3. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatások (az endocrinopathiák kivételével), és 4. fokozatú immunrendszer által közvetített mellékhatások esetén a szerplulimabot véglegesen le kell állítani. El kell kezdeni a kortikoszteroidok adását, a klinikai előírások szerint (lásd 4.2 pont). Infúzióval kapcsolatos mellékhatások A szerplulimabot kapó betegeknél infúzióval kapcsolatos reakciókat jelentettek. A betegeknél figyelni kell az infúzióval kapcsolatos reakciók klinikai jeleit és tüneteit. Az adagolás szoros megfigyelés mellett folytatható azoknál a betegeknél, akiknél 1. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Az infúzió sebességét csökkenteni kell, vagy a kezelést meg kell szakítani olyan betegeknél, akiknél 2. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakciók jelentkeznek. Lázcsillapító és antihisztaminok alkalmazása megfontolandó. A szerplulimab-kezelés szoros megfigyelés mellett folytatható azoknál a betegeknél, akiknél a 2. fokozatú infúzióval kapcsolatos reakciók kontrolláltak.
- fokozatú vagy súlyosabb infúzióval kapcsolatos reakciók esetén az infúziót azonnal le kell állítani, a
kezelést véglegesen fel kell függeszteni, és megfelelő kezelést kell alkalmazni (lásd 4.2 pont). A klinikai vizsgálatokból kizárt betegek Az alábbi betegségekben szenvedő betegek nem vehettek részt a klinikai vizsgálatokban: az anamnézis szerint aktív, vagy korábban dokumentált autoimmun betegségek, aktív tuberkulózis, hepatitis B- vagy C-, vagy HIV-fertőzésben szenvedő betegek, vagy olyan betegek, akik a szerplulimab adagolás előtt 28 napon belül élő, gyengített vakcinát kaptak, olyan aktív fertőzésben szenvedő betegek, akiknek a fertőzés szisztémás kezelésére van szükségük az első adag beadását megelőző 14 napon belül, az anamnézisben tüdőgyulladás vagy intersticialis tüdőbetegség szerepel, aktív agyi áttétes betegek, az
anamnézisben szereplő jelentős szív- és érrendszeri betegség (pl. miokardiális infarktus fél éven belül), az anamnézisben egy másik monoklonális antitesttel szembeni túlérzékenység szerepel, szisztémás immunszupresszív gyógyszerek szedése a szerplulimab adását megelőző 2 héten belül. Ismert hatású segédanyagok Ez a gyógyszer 0,98 mmol (vagy 22,5 mg) nátriumot tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 1,1%-ának felnőtteknél. Ez a gyógyszer 2,0 mg poliszorbát 80-at (E433) tartalmaz 10 ml-es injekciós üvegenként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak. A gyógyszer alkalmazás előtti higítására és kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Betegkártya A kezelést felíró orvosnak meg kell beszélnie a beteggel a szerplulimab-kezelés kockázatait. A beteg minden gyógyszerrendeléskor megkapja a betegkártyát.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem végeztek gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás vizsgálatokat. Mivel a monoklonális antitesteket nem a citokróm P450 (CYP) enzimek vagy más gyógyszer-metabolizáló enzimek metabolizálják, az ilyen enzimeknek az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek általi gátlása vagy indukciója várhatóan nem befolyásolja a HETRONIFLY farmakokinetikáját. Kerülni kell a szisztémás kortikoszteroidok vagy az immunszupresszánsok használatát a szerplulimab alkalmazásának elkezdése előtt, mivel befolyásolhatják a farmakodinamikai aktivitást és hatékonyságot. Azonban szisztémás kortikoszteroidok vagy más immunszupresszánsok alkalmazhatók az immunrendszer által közvetített mellékhatások kezelésére a szerplulimab-kezelés megkezdése után (lásd 4.4 pont).
4.6. Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők/fogamzásgátlás Fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt, és legalább 6 hónapig az utolsó szerplulimab adag után. Terhesség Nincs adat a szerplulimab terhes nőknél történő alkalmazásáról. Állatkísérletek kimutatták, hogy a PD-1 út gátlása embriofoetalis toxicitást okoz (lásd az 5.3 pontot). Ismert, hogy a humán IgG átjut a placenta gáton, a szerplulimab pedig egy IgG4, ezért átjuthat az anyából a fejlődő magzatba. A szerplulimab alkalmazása nem javasolt terhesség alatt, és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a szerplulimab kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Ismert, hogy a humán IgG-k kiválasztódnak az anyatejbe a szülést követő első néhány napban, és rövid idő alatt alacsony koncentrációra csökkennek, ezért a szoptatott csecsemőt érintő kockázat nem zárható ki ez alatt a rövid időszak alatt. Ezt követően a szerplulimab a szoptatás alatt is alkalmazható, ha az klinikailag szükséges.
Termékenység Nem végeztek tanulmányokat a termékenység értékelésére, ezért nem ismert a szerplulimab hatása a férfi nemzőképességre és női termékenységre.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A szerplulimab kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A lehetséges mellékhatások miatt, mint például fáradtság (lásd a 4.8 pontot), a betegeket figyelmeztetni kell, hogy óvatosan járjanak el gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben, amíg meg nem győződnek arról, hogy a szerplulimab nem okoz káros hatást.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A kemoterápiával kombinált szerplulimab biztonságossága 389 ES-SCLC-s beteg adatain alapul. A leggyakoribb mellékhatások a neutropenia (82,8%), leukopenia (74,0%), anaemia (72,8%), thrombocytopenia (56,0%), alopecia (54,2%), hányinger (36,2%), hyperlipidaemia (32,1%), csökkent étvágy (28,3%), hypoproteinaemia (25,4%), és hyponatraemia (25,4%) voltak. A leggyakoribb 3. fokozatú vagy súlyosabb mellékhatások a neutropenia (65,3%), leukopenia (33,7%), thrombocytopenia (23,1%), anaemia (19,8%), hyponatraemia (10,0%) és lymphopenia (5,1%) voltak. A leggyakoribb súlyos mellékhatások a thrombocytopenia (9,3%), neutropenia (7,7%), leukopenia (6,7%), tüdőgyulladás (3,3%), és hyperglykaemia vagy 1. típusú cukorbetegség (2,3%) voltak. A leggyakoribb immunrendszer által közvetített mellékhatások a hypothyreosis (13,1%), hyperthyreosis (10,8%), immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások (7,5%), rendellenes májfunkció (4,1%), immunrendszer által közvetített tüdőbetegség (3,1%), anaemia (2,8%), rossz közérzet (2,1%), hyperglykaemia vagy 1. típusú cukorbetegség (1,8%), immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás (1,8%), és csökkent vérlemezkeszám (1,5%) voltak. A szerplulimabot a mellékhatások miatt a betegek 5,4%-ánál kellett leállítani. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A klinikai vizsgálatban és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatok alapján bejelentett mellékhatásokat szervrendszerek és gyakoriság szerint soroltuk fel (lásd a 2. táblázatot). Eltérő megjegyzés hiányában, a mellékhatások gyakorisága az ASTRUM-005 vizsgálatban azonosított összes nemkívánatos eseményen alapult, amelyben 389 beteg kapott kemoterápiával kombinált szerplulimabot, 22 hét medián időtartamig. A pivotális klinikai vizsgálat betegeinek fő jellemzőire vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. A meghatározott gyakoriságok a következők voltak: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági csoportokon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroljuk fel. *
2. táblázat A HETRONIFLY készítménnyel kezelt betegeknél jelentkező mellékhatások az
ASTRUM-005 vizsgálatban
Szerplulimab karboplatinnal és etopoziddal együtt
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
a Nagyon gyakori tüdőgyulladás
b c Gyakori húgyúti fertőzés , légúti fertőzés
Nem gyakori szeptikus sokk, bőrfertőzés, fertőző enteritis, ajakfertőzés, herpes meningoencephalitis
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori neutropenia, leukopenia, anaemia, thrombocytopenia, lymphopenia
d Gyakori rendellenes véralvadási teszt , granulocytopenia
Nem gyakori nyirokcsomó-gyulladás
Immunrendszeri betegségek és tünetek
e Gyakori infúzióval kapcsolatos reakció
Nem gyakori anafilaxiás reakció
Endokrin betegségek és tünetek
f Nagyon gyakori hypothyreosis , hyperthyreosis, hyperglykaemia vagy 1. típusú g cukorbetegség
h i Gyakori rendellenes pajzsmirigyfunkciós vizsgálati eredmény , pajzsmirigygyulladás
j k Nem gyakori mellékvesekéreg-elégtelenség , egyéb pajzsmirigy betegségek , Cushing-kór l , hypophysitis
Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek
Nagyon gyakori hyperlipidaemia, csökkent étvágy, hypoproteinaemia, magas húgysavszint a m vérben, az elektrolit-egyensúly zavara Gyakori súlycsökkenés, hypoglykaemia
Nem gyakori rendellenes lipoprotein
Pszichiátriai kórképek
Nagyon gyakori álmatlanság
Idegrendszeri betegségek és tünetek
n Gyakori paraesztézia, fejfájás, szédülés, perifériás neuropátia
o Nem gyakori immunmediált agyvelőgyulladás , vertigo, neurotoxicitás, motoros diszfunkció Ritka myasthenia gravis, myastheniás szindróma
Szembetegségek és szemészeti tünetek
Nem gyakori homályos látás
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek
p Nagyon gyakori aritmia
q Gyakori sinus tachycardia, ingerületvezetési rendellenességek , sinus bradycardia, r szívelégtelenség , N-terminális prohormon agyi natriuretikus peptid emelkedés
s Nem gyakori kardiomiopátia , myocardialis ischaemia, pericardialis folyadékgyülem, megnövekedett szívizom nekrózis marker, szívizomgyulladás
Érbetegségek és tünetek
t Gyakori hypertensio, érgyulladás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek
Nagyon gyakori köhögés
u Gyakori tüdőgyulladás , nehézlégzés, mellkasi fájdalom
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
Nagyon gyakori hányinger, székrekedés, hasfájás, hasmenés, hányás
v Gyakori dysphagia, puffadás, gyomor-bélrendszeri rendellenesség , szájnyálkahártya- gyulladás, emésztési zavar
w Nem gyakori szájszárazság, bélhurut , gyomorhurut, immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás, ínyvérzés
Máj- és epebetegségek, illetve tünetek
Nagyon gyakori megnövekedett glutamát-piruvát-transzamináz, megnövekedett glutamátoxálacetát-transzamináz, megnövekedett gamma-glutamil-transzferáz
x Gyakori hyperbilirubinaemia, májkárosodás
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei
y Nagyon gyakori kiütés , alopecia
z Gyakori viszketés, bőrgyulladás , hiperhidrózis
Nem gyakori pigmentzavarok, pikkelysömör, száraz bőr
A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
aa Nagyon gyakori mozgásszervi fájdalom
bb Gyakori ízületi fájdalom, végtagfájdalom, mozgásszervi diszkomfort
Nem gyakori autoimmun myositis, artritis
cc Nem ismert myositis
Vese - és húgyúti betegségek és tünetek
Gyakori megnövekedett vér-karbamidszint, fehérje jelenléte a vizeletben, hematuria, dd vesekárosodás , megnövekedett vér-kreatininszint, glikozúria, fehérvérsejt pozitív a vizeletben
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Nagyon gyakori láz, gyengeség
ee Gyakori fáradtság, rossz közérzet, ödéma
Nem gyakori hidegrázás
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei
Nagyon gyakori megnövekedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben
Gyakori megnövekedett vér-myoglobinszint, megnövekedett vér kreatin-foszfokinázszint, megnövekedett troponinszint * A 2. táblázatban feltüntetett mellékhatás gyakoriságok nem tulajdoníthatók teljesen csak a HETRONIFLY készítménynek, hanem kialakulásukhoz hozzájárulhat az alapbetegség, vagy a kombinációban használt más gyógyszerkészítmény. A következő kifejezések olyan kapcsolódó események csoportját jelölik, melyek egészségügyi állapotot írnak le, nem pedig egyetlen eseményt: a. Ide tartozik a tüdőgyulladás, gombás tüdőgyulladás. b. Ide tartozik a húgyúti fertőzés, tünetmentes bakteriuria. c. Ide tartozik a felső légúti fertőzés, pharyngotonsillitis, mandulagyulladás. d. Ide tartozik az aktivált parciális tromboplasztinidő meghosszabbodása, az aktivált parciális tromboplasztinidő, az aktivált parciális tromboplasztinidő lerövidülése, a nemzetközi normalizált arány csökkenése, a protrombinszint emelkedése. e. Ide tartozik a gyógyszer-túlérzékenység, az infúzióval kapcsolatos reakciók. f. Ide tartozik a hypothyreosis, a vér pajzsmirigystimuláló hormon szintjének emelkedése, a szabad tiroxinszint csökkenése, központi hypothyreosis, a csökkent trijódtironin-szint.
g. Ide tartozik a hyperglykaemia, 1. típusú cukorbetegség, diabéteszes ketoacidózis, megnövekedett vér ketontest, csökkent glükóztolerancia, ketoacidózis. h. Ide tartozik a vér pajzsmirigystimuláló hormon szintjének csökkenése, a megnövekedett trijódtironin-szint, pozitív anti-thyroidea antitest, emelkedett tiroglobulin, emelkedett tiroxin. i. Ide tartozik a pajzsmirigy betegség, pajzsmirigygyulladás. j. Ide tartozik a mellékvesekéreg-elégtelenség, csökkent kortizol. k. Ide tartozik az euthyroid betegség szindróma, rendellenes pajzsmirigy ultrahang. l. Ide tartozik a megnövekedett kortizol, a Cushing-kór. m. Ide tartozik a hyponatraemia, hypocalcaemia, hypokalaemia, hypomagnesaemia, hypophosphataemia, hypochloraemia, hyperphosphataemia, hyperkalaemia, hypermagnesaemia, hypercalcaemia. n. Ide tartozik a perifériás neuropátia, perifériás szenzomotoros neuropátia, immunmediált ** neuropátia . o. Ide tartozik az immunmediált agyvelőgyulladás, autoimmun agyvelőgyulladás. p. Ide tartozik a szupraventrikuláris extrasystole, szupraventrikuláris tachycardia, aritmia, kamrai extrasystole, szupraventrikuláris aritmia, pitvarfibrilláció, pitvari tachycardia, bradyarrhythmia, korai repolarizációs szindróma, kamrai aritmia, megnyúlt QT-szakasz az elektrokardiogramon, repolarizációs rendellenesség az elektrokardiogramon, rendellenes T hullám az elektrokardiogramon. q. Ide tartozik az elsőfokú atrioventricularis blokk, jobb oldali Tawara-szár blokk, pitvari vezetési idő megnyúlása, bal oldali Tawara-szár blokk, intraventrikuláris vezetési zavar. r. Ide tartozik a szívelégtelenség, akut szívelégtelenség, bal kamrai elégtelenség. s. Ide tartozik a kardiomiopátia, metabolikus kardiomiopátia. t. Ide tartozik a visszérgyulladás, felszíni visszérgyulladás. u. Ide tartozik az immunmediált tüdőbetegség, tüdőgyulladás, interstitialis tüdőbetegség. v. Ide tartozik a gyomor-bélrendszeri vérzés, gyomor-bélrendszeri betegség, kisebb gyomorbélrendszeri vérzés.
- **
Ide tartozik a bélhurut, az immunrendszer által közvetített enterocolitis . x. Ide tartozik a rendellenes májfunkció, a gyógyszer okozta májkárosodás, májkárosodás, ** immunrendszer által közvetített hepatitis, immunrendszer által közvetített májbetegség , ** májelégtelenség . y. Ide tartozik a kiütés, maculopapuláris kiütések, ekcéma, gyógyszeres kiütések, bőrpír, bőrtoxicitás. z. Ide tartozik az autoimmun bőrgyulladás, bőrgyulladás, allergiás bőrgyulladás, bullosus dermatitis, seborrhoás bőrgyulladás. aa. Ide tartozik a hátfájás, izomfájdalom, csont- és izomrendszeri eredetű mellkasi fájdalom, gerincfájdalom, nyakfájás. bb. Ide tartozik az izomgyengeség, mozgásszervi diszkomfort. cc. ** ** Ide tartozik a myositis , immunrendszer által közvetített myositis . dd. Ide tartozik az akut vesekárosodás, veseelégtelenség, vesekárosodás. ee. Ide tartozik az arcödéma, perifériás ödéma, perifériás duzzanat, duzzanat, arcduzzanat. ** Forgalomba hozatal utáni esemény. A kiválasztott mellékhatások leírása A szerplulimab alkalmazása immunrendszer által közvetített mellékhatásokkal járhat. A következő immunrendszer által közvetített mellékhatásokra vonatkozó adatok 1172 betegtől származnak, akik csak szerplulimab terápiát kaptak (n=263), vagy más gyógyszerkészítményekkel együtt kapták (n=909) nyolc dózisban (0,3, 1, 3, 10 mg/ttkg 2 hetente, 4,5 mg/ttkg 3 hetente, 200 mg 2 hetente, 300 mg 3 hetente vagy 400 mg 4 hetente), nyolc klinikai vizsgálatban. Az ilyen mellékhatások kezelésére vonatkozó iránymutatások leírása a 4.2 és a 4.4 pontban található. Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség Immunrendszer által közvetített tüdőbetegség a betegek 3,5%-ánál fordult elő, ideértve a 3., 4. vagy 5. fokozatot is, melyek előfordulása sorrendben 0,9%, 0,1% és 0,3% volt. A kialakulás idejének
mediánja 3,25 hónap volt (tartomány: 0,03-34,53 hónap). Az időtartam mediánja 1,91 hónap volt (tartomány: 0,26-13,34 hónap). A betegek 1,6%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített tüdőbetegség a betegek 1,0%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás Immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás a betegek 2,4%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,6%-ánál, és az 5. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 3,01 hónap volt (tartomány: 0,03-20,11 hónap). Az időtartam mediánja 0,43 hónap volt (tartomány: 0,03-4,40 hónap). A betegek 0,5%-a kapott magas dózisú kortikoszteroidkezelést. Az immunrendszer által közvetített vastagbélgyulladás a betegek 0,3%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített hepatitis A hepatitis a betegek 0,7%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,3%-ánál, a 4. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál és az 5. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,48 hónap volt (tartomány: 0,43-6,60 hónap). Az időtartam mediánja 0,95 hónap volt (tartomány: 0,53-1,51 hónap). A betegek 0,2%-a kapott magas dózisú kortikoszteroidkezelést. A hepatitis a betegek 0,3%-ánál vezetett a kezelés leállításához. A rendellenes májfunkció a betegek 4,5%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 1,0%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 1,51 hónap volt (tartomány: 0,07-29,73 hónap). Az időtartam mediánja 1,41 hónap volt (tartomány: 0,26-17,54 hónap). A betegek 0,3%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. A rendellenes májfunkció a betegek 0,3%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség Immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség a betegek 2,4%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,3%-ánál, és a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,78 hónap volt (tartomány: 0,23-17,28 hónap). Az időtartam mediánja 1,12 hónap volt (tartomány: 0,13-5,32 hónap). A betegek 0,2%-a kapott magas dózisú kortikoszteroidkezelést. Az immunrendszer által közvetített nephritis és veseelégtelenség a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített endocrinopathiák Hypothyreosis A hypothyreosis a betegek 11,2%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 3,84 hónap volt (tartomány: 0,62-34,10 hónap). Az időtartam mediánja 2,76 hónap volt (tartomány: 0,53-7,49 hónap). A betegek 5,9%-a kapott magas dózisú pajzsmirigy hormonpótló kezelést. A hypothyreosis miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést. Hyperthyreosis A hyperthyreosis a betegek 6,3%-ánál fordult elő, és nem volt 3. fokozatú vagy súlyosabb hyperthyreosis. A kialakulás idejének mediánja 1,79 hónap volt (tartomány: 0,69-31,18 hónap). Az időtartam mediánja 1,41 hónap volt (tartomány: 0,07-4,21 hónap). A hyperthyreosis miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést. Pajzsmirigygyulladás A pajzsmirigygyulladás a betegek 0,7%-ánál fordult elő, és nem volt 3. fokozatú vagy súlyosabb pajzsmirigygyulladás. A kialakulás idejének mediánja 5,65 hónap volt (tartomány: 1,94-13,50 hónap). Az időtartam mediánja 5,93 hónap volt (tartomány: 0,56-11,30 hónap). A betegek 0,2%-a kapott magasdózisú pajzsmirigy hormonpótló kezelést. A pajzsmirigygyulladás miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést.
Mellékvese-rendellenességek A mellékvese-rendellenesség a betegek 0,3%-ánál fordult elő, melyek mindegyike 2. fokozatú volt. A kialakulás idejének mediánja 5,78 hónap volt (tartomány: 5,75-6,93 hónap). A mellékveserendellenesség miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab-kezelést. Az agyalapi mirigy betegségei Az agyalapi mirigy betegségei a betegek 0,9%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 6,97 hónap volt (tartomány: 1,41-20,53 hónap). Az időtartam mediánja 2,43 hónap volt. A betegek 0,3%-a kapott magas dózisú kortikoszteroidkezelést. Az agyalapi mirigy betegségei a betegek 0,2%-ánál vezettek a kezelés leállításához.
- típusú cukorbetegség/hyperglykaemia
Az 1. típusú cukorbetegség/hyperglykaemia a betegek 1,0%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,5%-ánál, és a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 4,09 hónap volt (tartomány: 0,69-11,10 hónap). Az időtartam mediánja 2,96 hónap volt. A betegek 0,6%-a kapott magas dózisú inzulinpótló kezelést. A 1. típusú cukorbetegség/hyperglykaemia a betegek 0,1%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások Az immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások a betegek 8,7%-ánál fordultak elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,8%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,10 hónap volt (tartomány: 0,03-30,52 hónap). Az átlagos időtartam 0,82 hónap volt (tartomány: 0,07-12,39 hónap). A betegek 1,4%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített bőrt érintő mellékhatások a betegek 0,4%-ánál vezettek a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás Az immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás a betegek 1,1%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,3%-ánál, a 4. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál és az 5. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 2,30 hónap volt (tartomány: 0,23-12,42 hónap). Az időtartam mediánja 0,76 hónap volt (tartomány: 0,16-10,12 hónap). A betegek 0,2%-a kapott magas dózisú kortikoszteroid-kezelést. Az immunrendszer által közvetített hasnyálmirigy-gyulladás a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás Immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás a betegek 0,6%-ánál fordult elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál, és az 5. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 1,87 hónap volt (tartomány: 0,26-25,36 hónap). Az időtartam mediánja 0,89 hónap volt (tartomány: 0,72-4,57 hónap). A betegek 0,3%-a kapott magas dózisú kortikoszteroidkezelést. Az immunrendszer által közvetített szívizomgyulladás a betegek 0,2%-ánál vezetett a kezelés leállításához. Immunrendszer által közvetített uveitis Az immunrendszer által közvetített uveitis a betegek 0,1%-ánál fordult elő, és mindegyik 1. fokozatú volt. A kialakulás idejének mediánja 6,90 hónap volt. Az immunrendszer által közvetített uveitis időtartama 1,35 hónap volt. A beteg számára az esemény megoldódott. Egyéb immunrendszer által közvetített mellékhatások A szerplulimabot kapó betegeknél jelentett egyéb, klinikailag jelentős, immunrendszer által közvetített mellékhatások a következők voltak. Néhány ilyen mellékhatással kapcsolatban súlyos vagy halálos eseteket jelentettek.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia, neutropenia. Idegrendszeri betegségek és tünetek: szédülés, immunmediált agyvelőgyulladás, perifériás neuropátia. Szembetegségek és szemészeti tünetek: homályos látás. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: akut koronária szindróma, miokardiális infarktus, akut szívelégtelenség, kardiotoxicitás, megnövekedett troponinszint. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: nehézlégzés, krónikus obstruktív tüdőbetegség, légzési elégtelenség. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek: szájfekély, hányás, proctitis. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: gyengeség, fáradtság, láz. Egyéb: pánikbetegség, fülzúgás, akut cholangitis, szepszis, csökkent kortizol, megnövekedett alkalikusfoszfatáz-szint a vérben, az elektrolit-egyensúly zavara. Infúzióval kapcsolatos mellékhatások Infúzióval kapcsolatos mellékhatások a betegek 1,4%-ánál fordultak elő, ideértve a 3. fokozatot, mely a betegek 0,2%-ánál, és a 4. fokozatot, mely a betegek 0,1%-ánál fordult elő. A kialakulás idejének mediánja 1,02 hónap volt (tartomány: 0,03-9,86 hónap). Az időtartam mediánja 0,07 hónap volt (tartomány: 0,03-0,53 hónap). Az infúzióval kapcsolatos mellékhatások miatt egyetlen betegnél sem kellett leállítani a szerplulimab kezelést. Laboratóriumi eltérések Azon betegek aránya, akiknél a kiindulási értéktől való eltérés elérte a 3. fokozatú laboratóriumi eltérést, a következő volt: 0,6% csökkent vérlemezkeszám, 0,4% csökkent neutrofilszám, 0,3% megnövekedett kreatin-foszfokináz-szint a vérben, 0,2% csökkent fehérvérsejtszám, 0,1% megnövekedett laktát-dehidrogenáz-szint a vérben, és 0,1% megnövekedett koleszterinszint a vérben. Idősek Az idős (≥ 65 éves) és a fiatalabb betegek között nem jelentettek különbséget a biztonságosságra vonatkozóan. A ≥ 75 év feletti betegekre vonatkozó adatok túl korlátozottak ahhoz, hogy következtetéseket vonhassunk le erre a populációra nézve. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén a betegeknél szorosan meg kell figyelni a mellékhatások jeleit és tüneteit, és azonnal megfelelő tüneti kezelést kell alkalmazni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: daganatellenes készítmények, monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok, PD-1/PD-L1 (programozott sejthalál-1/sejthalál ligand 1) gátlók. ATC kód: L01FF12. Hatásmechanizmus A szerplulimab (HLX10) humanizált monoklonális IgG4 antitest, mely a programozott sejthalál-1 (PD-1) receptorhoz kötődik és blokkolja annak a PD-L1 és PD-L2 ligandumokkal való kölcsönhatását. A PD-1 receptor a T-sejtaktivitás negatív szabályozója, melyről kimutatták, hogy részt vesz a T-sejtes immunválasz szabályozásában. A PD-1 összekapcsolódása a PD-L1 és PD-L2 ligandumokkal, melyek antigénprezentáló sejtekben expresszálódnak, és a tumorok vagy a tumor mikrokörnyezetében lévő egyéb sejtek expresszálhatják, a T-sejt-proliferáció és a citokin-szekréció gátlását eredményezi. A szerplulimab a PD-1 PD-L1 és PD-L2 ligandumokhoz való kötődésének blokkolásával fokozza a T-sejt-válaszokat, ideértve a daganat-ellenes válaszokat is. A perifériás T-sejtek PD-1 receptor elfoglalását és az interleukin-2 (IL-2) in vitro felszabadulási képességét tanulmányozták az 1. fázisú vizsgálatban, amelyben 29, előrehaladott szolid daganatos kínai beteg vett részt, akiknek egyszeri és többszöri szerplulimab dózist (0,3 mg/ttkg, 1 mg/ttkg, 3 mg/ttkg, 10 mg/ttkg) fecskendeztek be. Az eredmény kimutatta, hogy a szerplulimab stabilan fenn tudja tartani a receptor elfoglalás telítettségét és a tartós funkcionális blokkolást 0,3 mg/ttkg - 10 mg/ttkg dózistól, 2 hetes időközzel adagolva. Klinikai hatásosság és biztonságosság A szerplulimab hatásosságát kemoterápiával kombinálva (karboplatin és etopozid) az ES-SCLC elsővonalbeli kezelésében az ASTRUM-005 vizsgálatban (NCT04063163), egy III. fázisú, randomizált, kettős vak, többrégiós klinikai vizsgálatban értékelték. Az elsődleges hatásossági végpont a teljes túlélés (OS) volt. A másodlagos hatásossági végpontok a progressziómentes túlélés (PFS), az objektív terápiás válaszarány (ORR) és a terápiás válasz időtartama (DOR) voltak, melyet a Független Radiológiai Felülvizsgálati Bizottság (IRRC) és a klinikai monitor értékelt a RECIST 1.1 alapján. Az elsődleges végpont elemzését a klinikai vizsgálat kezdete után 25 és 33 hónappal végezték el. A vizsgálat kezelési protokolljait felfedték az elsődleges elemzést követően. A vizsgálatban felnőtt (18 éves vagy idősebb) ES-SCLC betegek vettek részt (a Veterans Administration Lung Study Group [VALG] stádiumrendszere szerint), akiket nem kezeltek szisztémás terápiával, és ECOG teljesítmény-státusz pontszámuk 0 vagy 1 volt. Azokat a betegeket kizárták, akiknél aktív vagy nem kezelt központi idegrendszeri áttét; aktív autoimmun betegség állt fenn; akiknek szisztémás immunszupresszív gyógyszerkészítményt adtak az első dózist megelőző 14 napon belül. Összesen 585 beteget vontak be és randomizálással (2:1) besoroltak a 3. táblázatban leírt kezelési protokollok valamelyikébe. A randomizálást a PD-L1 expressziós szintje (negatív: tumorarány pontszámok [TPS] < 1%, pozitív: TPS ≥ 1%, vagy nem értékelhető/nem elérhető, PD-L1 IHC 22C3 pharmDx kittel mérve), az agyi metasztázis (igen versus nem), és az életkor (≥ 65 év versus < 65 év) alapján rétegezték.
3. táblázat Intravénás kezelési protokollok
Kezelési Bevezetés Fenntartás protokoll (négy 21-napos ciklus) (21-napos ciklusok) a Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) + karboplatin a A Szerplulimab (4,5 mg/ttkg) b 2 b,c (AUC=5, 750 mg-ig) + etopozid (100 mg/m ) b Placebo + karboplatin (AUC=5, 750 mg-ig) + B Placebo 2 b,c etopozid (100 mg/m )
- A szerplulimabot a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig adták.
- A karboplatint és etopozidot 4 ciklus befejezéséig, vagy a betegség progressziójáig, vagy
elfogadhatatlan toxicitásig adták, attól függően, hogy melyik következett be előbb.
- Az etopozidot minden ciklus 1., 2. és 3. napján adták be.
A kiindulási jellemzők hasonlóak voltak a két kezelési csoport között. A kezelésbe bevont betegek 68,5%-a volt ázsiai (401 beteg) és 31,5% volt nem ázsiai (184 beteg), akik közül mindenki fehér volt. Az életkor mediánja 62 év volt (tartomány: 28-83), a betegek 39.3%-a volt 65 év feletti, és 1,9%-uk volt 75 év feletti. A betegek 82,2%-a volt férfi. A kiindulási ECOG teljesítmény-állapot pontszám 0 (17,6%) vagy 1 (82,4%) volt. A betegek 16.9%-a volt PD-L1 pozitív (TPS ≥ 1%). A betegek 13.3%ának az anamnézisében szerepeltek agyi áttétek. Az időközi elemzés 2021. október 22-i záródátuma idején, amikor az előre meghatározott OS események (teljes túlélés) 66%-át észlelték (hozzávetőlegesen meghatározva 226, ténylegesen 246 OS esemény), a betegek túlélésének medián nyomonkövetési ideje 12,3 hónap volt. Az időközi elemzés OS, PFS és ORR eredményeit a 4. táblázat foglalja össze.
4. táblázat Hatásossági adatok az elsődleges elemzéskor (adatlezárás dátuma: 2021. október 22.)
A kar B kar (szerplulimab + karboplatin + (Placebo + karboplatin + etopozid) etopozid) Betegek száma 389 196
Elsődleges végpont
Az eseményekkel érintett betegek száma, 146 (37,5%) 100 (51,0%) n (%) OS Medián OS (hónap) 15,4 10,9 Relatív hazárd (95%-os 0,63 (0,49-0,82) CI) p-érték < 0,001
Másodlagos végpont
PFS Medián PFS (hónap) 5,7 4,3 -IRRC RECIST Relatív hazárd (95%-os 0,48 (0,38-0,59) 1.1 szerint CI)
Megerősített
(%) 67,4% 58,7%
ORR
Medián DOR Hónapok (95%-os CI) 5,8 (5,2-7,5) 4,1 (3,0-4,2) A protokollok felfedését követően frissített elemzést végeztek hosszabb nyomonkövetési idővel (medián: 19,7 hónap), a lezárás ideje 2022. június 13. volt, amikor az előre meghatározott OS események 100%-át észlelték (hozzávetőlegesen meghatározva 342, ténylegesen 363 OS esemény volt). A túlélés időtartamának mediánja a szerplulimab csoportban 15,8 hónap volt, a placebo csoportban pedig 11,1 hónap. A rétegzett relatív hazárd (95%-os CI) 0,62 volt (0,50; 0,76). A PFS mediánja a RECIST 1.1 alapján végzett IRRC értékelés szerint 5,7 hónap és 4,3 hónap volt, a rétegzett relatív hazárd (95%-os CI) 0,47 volt (0,38; 0,58). A végleges elemzés hatásossági eredményei
összhangban voltak az elsődleges elemzéssel. A Kaplan-Meier görbék a végső elemzés OS-ére és PFS-ére az 1. és 2. ábrán láthatók.
1. ábra: Kaplan-Meier görbe a teljes túlélésre a teljes populációban (ITT) a frissített elemzéskor
(adatlezárás ideje: 2022. június 13.)
2. ábra: Kaplan-Meier görbe a progressziómentes túlélésre (RECIST 1.1) az IRRC szerint a
teljes populációban a frissített elemzéskor (ITT) (adatlezárás ideje: 2022. június 13.)
Immunogenitás A szerplulimab immunogenitását 389 betegnél vizsgálták, akiket háromhetente 4,5 mg/ttkg szerplulimabbal kezeltek az ASTRUM-005 vizsgálatban. Hét beteg (1,8%) volt ADA-pozitív valamelyik vizit alkalmával, közülük 6 beteg (1,5%) volt a kezelés során kialakult ADA-pozitív, legalább egy kiindulás utáni ADA-pozitívként definiálva. A HLX10-001 dózisnövelő és dóziskiterjesztési vizsgálatban az ADA-t 66 betegből 13-nál figyelték meg (19.7%). Semlegesítő antitesteket egyik kulcsfontosságú vizsgálatban sem figyeltek meg. Nem figyeltek meg arra utaló bizonyítékot, hogy az ADA hatással lenne a farmakokinetikára, a hatásosságra vagy a biztonságosságra. Az adatok azonban még mindig korlátozottak.
Idősek Az ASTRUM-005 vizsgálatban, a teljes populációban a szerplulimab csoport 389 betegéből 154 (39,5%) volt 65 évesnél idősebb. Az idős és a fiatalabb betegek között nem észleltek általános különbséget a hatásosságra vonatkozóan. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint a szerplulimab vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az összes tüdőrákos alcsoportban (kissejtes és nem kissejtes tüdőrák) (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A szerplulimab farmakokinetikáját populációs farmakokinetikai (popPK) elemzéssel vizsgálták, 1144 tüdőrákban szenvedő (ES-SCLC-t is beleértve) és más szolid daganattípusban szenvedő beteg bevonásával, 8 vizsgálat keretében. A betegek szerplulimabot kaptak intravénásan monoterápiaként vagy kombinált terápiaként, kéthetente 0,3 – 10 mg/ttkg dózistartományban, háromhetente 4,5 mg/ttkg, kéthetente 200 mg, háromhetente 300 mg és háromhetente 400 mg dózisban. A PK-t kétkompartmentes modellel, időfüggő clearance-szel (CL) írták le. Az interindividuális variabilitás (variációs együttható, CV) a kezdeti CL-ben és a központi eloszlási térfogatban (Vc) 25,8% és 15,4% volt. Az ASTRUM-005 vizsgálatban az egyensúlyi állapotban megfigyelt átlagos (CV) mélyponti koncentráció 62,5 µg/mL (36.3%) volt. Felszívódás A szerplulimabot intravénás infúzióban adagolják, ezért biológiailag azonnal és teljesen hasznosítható. Más adagolási utakat nem vizsgáltak. Eloszlás A popPK elemzés alapján a szerplulimab eloszlási térfogata körülbelül 5,73 liter. Biotranszformáció A szerplulimab metabolikus útját nem jellemezték. A szerplulimab várhatóan kis peptidekké és aminosavakká katabolizálódik általános fehérjedegradációs folyamatok során. Elimináció A popPK elemzés alapján a szerplulimab clearance (CL) az első dózis után 0,225 l/nap. A clearance idővel legfeljebb 30,5%-kal csökken (CV 26,3%) 106 nap alatt, hogy elérje a maximális hatás felét. A felezési idő egyensúlyi állapotban körülbelül 24,3 nap. Linearitás/nonlinearitás A szerplulimab lineáris farmakokinetikát mutatott a kéthetente adott 0,3 – 10 mg/ttkg dózistartományban (beleértve a kéthetente adott 200 mg, a háromhetente adott 300 mg és a négyhetente adott 400 mg egységes dózisokat), az egyszeri és többszöri adagolás után is. Különleges betegcsoportok Nem végeztek speciális vizsgálatokat különleges betegcsoportokban. A popPK elemzés nem mutatott különbséget a szerplulimab teljes szisztémás clearance értékében az életkor (23-83 év), a rassz (n=247
fehér és n=895 ázsiai) és ECOG teljesítmény-státusz pontszám (0 vagy 1) alapján. A szerplulimab clearance értéke a testsúly növekedésével nőtt. Vesekárosodás A kreatinin vagy a kreatinin-clearance (CRCL) (Cockcroft-Gault) nem volt hatással a szerplulimabclearence-re a popPK elemzés alapján, enyhe (CRCL=60-89 ml/perc; n=448), közepesen súlyos (CRCL=30-59 ml/perc; n=102), és súlyos (CRCL=15-29 ml/perc; n=1) vesekárosodásban szenvedő, és normál vesefunkcióval (CRCL≥ 90 ml/perc, n=591) rendelkező betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolásra vonatkozó ajánláshoz súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A GPT, GOT vagy az összbilirubin nem volt hatással a szerplulimab-clearence-re a popPK elemzés alapján, enyhe (bilirubin ≤ ULN és GOT > ULN vagy bilirubin az ULN 1 – 1,5-szerese és bármilyen GOT-szint; n=176) és közepesen súlyos (bilirubin az ULN 1,5 – 3-szorosa és bármilyen GOT-szint; n=2) májkárosodásban szenvedő és normál májfunkcióval (bilirubin ≤ ULN és GOT ≤ ULN; n=956) rendelkező betegeknél. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az adagolásra vonatkozó ajánláshoz közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén. A szerplulimabot nem vizsgálták súlyos (bilirubin az ULN több mint 3-szorosa és bármilyen GOT-szint) májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatot cynomolgus majmokon végezték, legfeljebb 31 hétig; 100 mg/ttkg adagnál a farmakológiával összefüggő perivaszkuláris mononukleáris sejt infiltráció magas előfordulását figyelték meg az agyi érfonatban (plexus choroideus). A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszint (NOAEL) a 31 hetes toxicitási vizsgálatban 50 mg/ttkg/hét volt, mely 36-szoros expozíciót eredményezett (AUC0-t-vel számolva) az embereknek kéthetente beadott 3 mg/ttkg dózis által eredményezett expozícióhoz képest. Reprodukciós toxicitás Nem végeztek vizsgálatokat a reprodukciós toxicitás értékelésére. A PD-1/PD-L1 útról úgy vélik, hogy szerepet játszik a magzattal szembeni tolerancia fenntartásában a terhesség alatt. A terhesség egérmodelljeiben kimutatták, hogy a PD-L1 jelátvitel blokkolása megzavarja a magzattal szembeni toleranciát, és növeli a magzati veszteséget. Két anti-PD-L1 monoklonális antitestet értékeltek cynomolgus majmoknál reprodukciós és fejlődési toxicitás szempontjából, és kimutatták, hogy vemhes majmoknak adva koraszülést, magzati veszteséget és korai újszülötthalált okoznak. Ezért a szerplulimab terhesség alatti adagolásának potenciális kockázatai közé tartozik a vetélések vagy halvaszületések megnövekedett aránya. A fenti hatásmechanizmus alapján a szerplulimab magzati expozíciója növelheti az immunmediált rendellenességek kialakulásának kockázatát, vagy módosíthatja a normális immunválaszt és immunrendszer által közvetített rendellenességeket okozhat, melyekről PD-1 knockout egereknél számoltak be. Genotoxicitás és karcinogenitás Nem végeztek vizsgálatokat a szerplulimab genotoxicitási és karcinogenitási potenciáljának értékelésére.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
citromsav-monohidrát (a pH beállításához) nátrium-citrát (E331) (a pH beállításához) nátrium-klorid mannit (E421) poliszorbát 80 (E433) injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel, kivéve a 6.6 pontban felsoroltakat. A HETRONIFLY nem adható be egyidejűleg más gyógyszerkészítményekkel ugyanazon az intravénás szereléken keresztül.
6.3. Felhasználhatósági időtartam
Bontatlan injekciós üveg 3 év. Higított oldat Mikrobiológiai szempontból a készítményt a hígítás után azonnal fel kell használni. A hígított oldatot nem szabad lefagyasztani. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C – 8 °C között. A 24 órás tárolási időből legfeljebb 6 órán keresztül szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) is tárolható. Ha hűtőszekrényben tárolják, az injekciós üveget és/vagy az intravénás infúziós zacskókat alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni.
6.4. Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C-8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5. Csomagolás típusa és kiszerelése
10 ml koncentrátum 10 ml-es I típusú, átlátszó, klórbutil gumidugóval és alumínium-műanyag kombinált kupakkal lezárt injekciós üvegben, ami 100 mg szerplulimabot tartalmaz. Kiszerelés: 1 injekciós üveg.
6.6. A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Előkészítés és adagolás
- Az infúzió előkészítése során a készítményt aszeptikusan kell kezelni.
- Ne rázza fel az injekciós üveget.
- Hagyja felmelegedni az injekciós üveget szobahőmérsékletre (25 °C-ra vagy az alá).
- A készítményt beadás előtt vizuálisan ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e részecskéket és
elszíneződést. A koncentrátum színtelen vagy enyhén sárgás, tiszta vagy enyhén opálos oldat. Ha látható részecskéket észlel, dobja ki az injekciós üveget.
- Ellenőrizze a készítmény dózisát, és számolja ki a HETRONIFLY szükséges térfogatát.
- Szívjon fel a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatból annyit, amennyi megfelel a beadott
készítmény térfogatának a beadásra szánt intravénás zsákból, steril fecskendő segítségével, és dobja ki.
- Fecskendő segítségével szívja fel a HETRONIFLY szükséges térfogatát az injekciós üvegből,
és fecskendezze bele a 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldatba, elkészítve a hígított oldatot, melynek végső koncentrációja 1,0 - 8,0 mg/ml között van. Óvatosan megfordítva keverje össze a hígított oldatot.
- Adja be intravénásan az infúziós oldatot steril, nem-pirogén, alacsony fehérjekötésű 0,2 - 5,0 μm-
es beépített vagy behelyezett szűrőt használva.
- Állítsa be a kezdeti infúziós sebességet 100 ml/órára (az ajánlott sebesség 25 csepp percenként).
Ez az infúziós sebesség módosítható, ha az infúzióval kapcsolatos reakció lép fel (lásd 4.2 pont). Ha nincs infúzióval kapcsolatos mellékhatás az első infúzió után, a további adagolás időtartama lerövidíthető 30 percre (± 10 perc).
- Mikrobiológiai szempontból a készítményt a hígítás után azonnal fel kell használni. A hígított
oldatot nem szabad lefagyasztani. Ha nem kerül azonnal felhasználásra, a felhasználásig eltelt tárolási idő és a felhasználás előtti tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, és nem lehet hosszabb 24 óránál 2 °C – 8 °C között. A 24 órás tárolási időből legfeljebb 6 órán keresztül szobahőmérsékleten (≤ 25 °C) is tárolható. Ha hűtőszekrényben tárolják, az injekciós üveget és/vagy az intravénás infúziós zacskókat alkalmazás előtt hagyni kell szobahőmérsékletűre melegedni (lásd 6.3 pont).
- Az infúzió végén az infúziós csövet át kell öblíteni 9 mg/ml (0,9%) nátrium-klorid oldattal, a
kórház szokásos operatív eljárásának megfelelően.
- Ne adagoljon egyszerre más gyógyszerkészítményeket ugyanazon az infúziós szereléken
keresztül.
- A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott
készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó helyi előírásoknak megfelelően kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n Edifici Est, 6a Planta 08039 Barcelona Spanyolország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1870/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2025. február 3.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.