Hexacima szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Hexacima szuszpenziós injekció előretöltött fecskendőben Hexacima szuszpenziós injekció Diphtheria, tetanus, pertussis (acelluláris komponens), hepatitis B- (rekombináns DNS), poliomyelitis (inaktivált) és b típusú Haemophilus influenzae konjugált vakcina (adszorbeált).

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

2,4 Legalább 20 NE (30 Lf) diphtheria toxoidot, 3,4 legalább 40 NE (10 Lf) tetanus toxoidot, 25 mikrogramm pertussis toxoid Bordetella pertussis-antigént, 25 mikrogramm filamentózus haemagglutinin Bordetella pertussis-antigént, 6 5 29 D antigénegység 1-es típusú (Mahoney törzs; inaktivált) poliovírust , 6 5 7 D antigénegység 2-es típusú (MEF-1 törzs; inaktivált) poliovírust , 6 5 26 D antigénegység 3-as típusú (Saukett törzs; inaktivált) poliovírust , 7 10 mikrogramm Hepatitis B felszíni antigént , 12 mikrogramm b típusú Haemophilus influenzae-poliszacharidot (poliribozilribitol-foszfát), 22–36 mikrogramm tetanusfehérjéhez kötve 1 tartalmaz dózisonként (0,5 ml). 1 3+ Hidratált alumínium-hidroxidhoz kötött (0,6 mg Al ) 2 Mint a konfidenciaintervallum alsó határa (p=0,95), és legalább 30 NE, mint középérték 3 Mint a konfidenciaintervallum alsó határa (p=0,95) 4 Vagy az immunogenitás értékelésével meghatározott ekvivalens aktivitás 5 VERO-sejtkultúrán tenyésztett 6 Ezek az antigénmennyiségek egy másik megfelelő immunkémiai módszerrel meghatározva pontosan megegyeznek a korábban meghatározott mennyiségekkel, azaz az 1-es típus esetén 40 D antigénegységgel, a 2-es típus esetén 8 D antigénegységgel, a 3-as típus esetén pedig 32 D antigénegységgel 7 Hansenula polymorpha élesztősejteken, rekombináns DNS-technológiával előállított A vakcina nyomokban tartalmazhat a gyártási folyamat során használt glutáraldehidet, formaldehidet, neomicint, streptomicint és polimixin B-t (lásd 4.3 pont). Ismert hatású segédanyag(ok) 85 mikrogramm fenilalanint tartalmaz dózisonként (0,5 ml). (Lásd 4.4 pont) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szuszpenziós injekció. A Hexacima fehéres, átlátszatlan szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

A Hexacima (DTaP–IPV–HB–Hib) csecsemők és kisgyermekek alapimmunizálására, illetve emlékeztető oltására szolgál diphtheria, tetanus, pertussis, hepatitis B, poliomyelitis, valamint a Haemophilus influenzae b típusa (Hib) által okozott invazív fertőzések ellen hathetes kortól. A vakcinát a hivatalos ajánlásokkal összhangban kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alapimmunizálás Az alapimmunizálási séma szerint 2 dózist (az egyes dózisok között eltelt idő legalább nyolc hét legyen) vagy 3 dózist kell adni (az egyes dózisok között eltelt idő legalább négy hét legyen) a hivatalos ajánlásoknak megfelelően. Valamennyi oltási séma alkalmazható, például a WHO Kiterjesztett immunizációs program (Expanded Program on Immunisation, EPI) 6, 10 és 14 hetes sémája, attól függetlenül, hogy történt-e hepatitis B immunizálás újszülöttkorban. Amennyiben az újszülött kapott hepatitis B elleni oltást:

• a Hexacima alkalmazható hepatitis B elleni emlékeztető oltásként 6 hetes kortól. Ha szükség

van második hepatitis B elleni oltásra 6 hetes kor előtt, monovalens hepatitis B elleni oltást kell használni.

• a Hexacima alkalmazható kevert, hexavalens/pentavalens/hexavalens kombinált vakcinával

végzett, vegyes oltási rendben a hivatalos ajánlásoknak megfelelően. Emlékeztető oltás A Hexacima két dózisával történt alapimmunizálást követően emlékeztető oltást kell adni. A Hexacima három dózisával történt alapimmunizálást követően emlékeztető oltást kell adni. Az emlékeztető dózist az alapimmunizálás utolsó adagja után legalább hat hónappal és a hivatalos ajánlásokkal összhangban kell beadni, és ami minimum egy dózis Hib-vakcinát kell tartalmazzon. Továbbá: Amennyiben születéskor az újszülött nem kapott hepatitis B elleni oltást, hepatitis B elleni emlékeztető oltás alkalmazása szükséges. Szóba jöhet a Hexacima emlékeztető oltásként történő alkalmazása. Amennyiben az újszülött születésekor kapott hepatitis B elleni oltást, a három oltásból álló alapimmunizáció után a Hexacima vagy egy ötkomponensű (DTaP-IPV/Hib) vakcina alkalmazható emlékeztető oltásként. A Hexacima alkalmazható emlékeztető oltásként olyan személyeknél, akiket korábban más hatkomponensű vakcinával vagy ötkomponensű DTaP-IPV/Hib vakcinával és monovalens hepatitis B elleni védőoltással immunizáltak. WHO-EPI séma (6, 10 és 14 hetes életkor): A WHO-EPI sémát követően emlékeztető oltást kell adni:

• minimum egy dózis poliomyelitis elleni vakcinát kell alkalmazni;
• amennyiben születéskor az újszülött nem kapott hepatitis B elleni védőoltást, kötelező a

hepatitis B elleni emlékeztető védőoltás alkalmazása;

• szóba jöhet a Hexacima emlékeztető védőoltásként történő alkalmazása.

Egyéb gyermekpopuláció A Hexacima biztonságosságát és hatásosságát 6 hetesnél fiatalabb csecsemők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősebb gyermekek esetén nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.8 és 5.1 pont). Az alkalmazás módja Az immunizációt intramuscularis (im.) injekció formájában kell elvégezni. A beadásra ajánlott területek a comb felső részének anterolateralis területe (javasolt terület) vagy idősebb gyermekeknél a deltaizom (lehetőleg 15 hónapos kor felett). A gyógyszer alkalmazása előtti előkészítésre vonatkozó utasításokat lásd a 6.6. pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A Hexacima korábbi alkalmazása után fellépő anafilaxiás reakció a kórtörénetben. A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, a nyomokban előforduló maradék anyagokkal (glutáraldehid, formaldehid, neomicin, streptomicin és polimixin B), bármelyik pertussis oltással szembeni túlérzékenység, vagy a Hexacima oltás, vagy az ugyanazon összetevőket vagy alapanyagokat tartalmazó oltás korábbi beadását követően. A Hexacima-val történő immunizáció ellenjavallt, ha az egyénnél olyan ismeretlen etiológiájú encephalopathiát észleltek, amely pertussis tartalmú vakcina korábbi beadását követő 7 napon belül jelentkezett (teljessejtes vagy acelluláris pertussis). Ilyen körülmények között a pertussis oltását fel kell függeszteni, és az oltási sorozatot diphtheria, tetanus, hepatitis B-, poliomyelitis és Hib-vakcinával kell folytatni. A pertussis oltás nem alkalmazható nem kontrollált neurológiai betegségben vagy nem kontrollált epilepsziában szenvedő egyéneknél, csak ha a betegségnek megfelelő kezelési sémát beállították, a beteg állapota stabilizálódott, és az előny egyértelműen felülmúlja a kockázatot.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. A Hexacima csak Corynebacterium diphtheriae, Clostridium tetani, Bordetella pertussis, hepatitis Bvírus, poliovirus vagy b típusú Haemophilus influenzae ellen nyújt védelmet, más patogének által okozott megbetegedésekkel szemben nem. Minthogy (a delta ágens által okozott) hepatitis D a hepatitis B-fertőzés nélkül nem jelenik meg, várható, hogy a hepatitis D is megelőzhető az immunizálással. A Hexacima nem nyújt védelmet az egyéb ágensek, mint pl. hepatitis A, hepatitis C, hepatitis E és a máj fertőzését eredményező, más kórokozók által előidézett fertőzések ellen. Tekintve, hogy a hepatitis B-fertőzés lappangási ideje hosszú, elfordulhat, hogy az oltás idején a fertőzés már bekövetkezett, de még nem ismerték fel. Ilyen esetekben elfordulhat, hogy a vakcina nem akadályozza meg a hepatitis B-fertőzés kialakulását. A Hexacima nem nyújt védelmet a Haemophilus influenzae egyéb típusai által okozott fertőző betegségek, vagy a más eredetű meningitis ellen. Az immunizálás előtt

Az immunizálást közepesen magas és annál magasabb lázzal járó betegségben és/vagy akut fertőzésben szenvedő betegek esetében el kell halasztani. Enyhébb fertőzés és/vagy hőemelkedés esetén nem kell elhalasztani a vakcinációt. A vakcinációt megelőzően az egyének korábbi kórtörténetét át kell tekinteni (különös tekintettel a korábbi védőoltásokra és az esetleges nemkívánatos reakciókra). A Hexacima oltás beadását gondosan mérlegelni kell hasonló összetételű vakcina korábbi alkalmazását követően 48 órán belül súlyos tünetekkel reagáló egyéneknél. Mint minden biológiai gyógyszer beadása előtt, az injekció beadásáért felelős személynek kötelessége az allergiás és egyéb reakciók megelőzését szolgáló minden óvintézkedést megtenni. Mint minden injektálható vakcina beadásakor, megfelelő gyógyszeres kezelésnek és orvosi felügyeletnek kell rendelkezésre állnia a vakcina beadását követően ritkán kialakuló anafilaxiás reakció ellátására. Ha ismeretes, hogy az alább felsorolt események bármelyike történt pertussis tartalmú vakcina beadása után, úgy gondosan mérlegelni kell pertussis tartalmú vakcina következő dózisának beadását:

•	a vakcina beadását követő 48 órán belül kialakuló ≥ 40 °C láz, amely mással nem indokolható;
•	ájulás vagy sokkszerű állapot (hipotóniás-hiporeszponzív epizód) az oltást követő 48 órán belül;
•	kitartó, vigasztalhatatlan sírás legalább 3 órán át, az oltás beadását követő 48 órán belül;
•	lázas vagy láz nélküli görcsök az oltás beadását követő 3 napon belül.

Fennállhatnak olyan körülmények, mint például a pertussis gyakori előfordulása, amikor a várható előnyök felülmúlják a lehetséges kockázatokat. Anamnézisben szereplő lázas convulsiók, családi anamnézisben szereplő convulsiók, illetve hirtelen csecsemőhalál (Sudden Infant Death Syndrome, SIDS) esetén nem ellenjavallt a Hexacima alkalmazása. Azokat az oltottakat, akiknek a kórtörténetében lázas convulsio fordult elő, szoros ellenőrzés alatt kell tartani, mivel ilyen mellékhatás az oltást követően 2-3 napon belül előfordulhat. Akiknél tetanus toxoidot tartalmazó vakcina korábbi beadását követően Guillain–Barré-szindróma vagy brachialis neuritis lépett fel, a vakcinációból származó várható előny és lehetséges kockázat gondos mérlegelése alapján kell döntést hozni bármilyen tetanus toxoidot tartalmazó vakcina beadásáról, illetve arról, hogy az alapimmunizációs sémát befejezik-e vagy sem. Általában indokolt az olyan egyének oltása, akiknek az alapimmunizációs sémája nem teljes (vagyis kevesebb mint három dózist kaptak). Az oltás immunogén hatása csökkent lehet immunszupresszív kezelés vagy immunhiányos állapot esetén. Ilyen estekben célszerű az oltást a teljes gyógyulásig, illetve a kezelés befejezése utánra halasztani. Krónikus immundeficienciában, mint például HIV-fertőzésben szenvedő egyéneknél azonban az oltás még csökkent antitestválasz esetén is ajánlott. Különleges betegcsoportok Az immunogenitásra vonatkozóan 105 koraszülöttről állnak rendelkezésre adatok. Ezek az adatok alátámasztják a Hexacima koraszülötteknél történő alkalmazását. Ahogy az a koraszülöttek esetében várható, bizonyos antigénekre gyengébb immunválaszt figyeltek meg, amikor indirekt összehasonlítást végeztek időre született csecsemőkkel, bár a szeroprotektív szinteket ennek ellenére elérték (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatokban a (≤ 37 gesztációs hétre született) koraszülötteknél nem gyűjtöttek biztonságossági adatokat. Az apnoe jelentkezésének lehetséges kockázatát és a 48–72 órán keresztüli légzésfigyelés szükségességét mérlegelni kell, ha az alapimmunizációs sorozatot extrém (≤ 28. gesztációs hétre született) koraszülött kapja, különösen, ha a kórtörténetében a légzőrendszer éretlensége szerepel. Mivel a vakcináció sok előnnyel jár a csecsemők e csoportjában, a vakcina beadását nem szabad megakadályozni vagy halogatni. Az oltásra adott immunválaszokat nem vizsgálták a genetikai polimorfizmus vonatkozásában.

Krónikus veseelégtelenségben szenvedő egyének esetében csökkent hepatitis B-választ figyeltek meg, így a hepatitis B-oltás további dózisainak beadását gondosan mérlegelni kell, a hepatitis B-vírus felületi antigén (anti-HBsAg) elleni antitestszint alapján. A HIV-fertőzésnek kitett (fertőzött vagy nem fertőzött) csecsemők immunogenitási adatai alapján a Hexacima immunogén a HIV-fertőzésnek kitett csecsemők potenciálisan immunhiányos populációjában, a születéskori HIV-státusztól függetlenül (lásd 5.1 pont). Nem figyeltek meg különleges biztonságossági aggályt ebben a populációban. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Az oltás nem adható intravascularisan, intradermalisan vagy subcutan. Mint minden injektálható vakcina esetében, az oltást különös gondossággal kell beadni trombocytopeniában vagy vérzési rendellenességben szenvedő egyéneknek, az intramuscularis alkalmazás során esetlegesen fellépő vérzés miatt. Bármilyen vakcina beadása után vagy akár azt megelőzően is előfordulhat ájulás a tűvel beadott injekcióra adott pszichogén reakcióként. Fontos, hogy az ájulásból eredő sérülések és az elesés elkerülése érdekében az oltás megfelelő helyen történjen. A laboratóriumi vizsgálatokat zavaró hatás Mivel a Hib kapszuláris poliszacharid antigén a vizelettel ürül, az oltást követő 1-2 héten belül pozitív antigénteszt figyelhető meg a vizeletből. Ezért ezen időszak alatt egyéb vizsgálatokkal kell igazolni a Hib fertőzöttséget. A Hexacima fenilalanint, káliumot és nátriumot tartalmaz A Hexacima 85 mikrogramm fenilalanint tartalmaz 0,5 ml-es dózisonként. A fenilalanin káros lehet a fenilketonuriában (PKU) szenvedő személyek számára, mely egy ritka genetikai rendellenesség, amely során a fenilalanin felhalmozódik, mert a szervezet nem tudja megfelelően eltávolítani. A Hexacima kevesebb mint 1 mmol (39 mg) káliumot és kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „káliummentes” és „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Hexacima pneumococcus poliszacharid konjugált vakcinával, kanyaró–mumpsz–rubeola- (MMR) és varicella-vakcinákkal, rotavírus-vakcinákkal, meningococcus C konjugált vakcinával vagy a meningococcus A, C, W-135 és Y konjugált vakcinával együtt beadható, mivel nem mutattak ki klinikailag releváns interferenciát az egyes antigénekre adott ellenanyagválaszban. Más vakcinával történő egyidejű beadás esetén a vakcinákat mindig különböző oltási helyeken kell beadni. A Hexacima-t tilos bármilyen más vakcinával vagy más parenterálisan alkalmazott gyógyszerrel elegyíteni. Nincsen igazolt jelentősebb klinikai interakció más kezelésekkel vagy biológiai készítményekkel, kivéve az immunszuppresszív kezelést (lásd 4.4 pont). A laboratóriumi vizsgálatokat zavaró hatást lásd 4.4 pont.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Nem értelmezhető. A vakcina nem alkalmazható fogamzóképes korú nőknél.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem értelmezhető.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során a Hexacima-val beoltott személyek körében a leggyakrabban jelentett reakciók az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom, az ingerlékenység, a sírás és az injekció beadásának helyén jelentkező bőrpír volt. Enyhén emelkedett reaktogenitást figyeltek meg az első dózis beadása után az ezt követő dózisokhoz viszonyítva. A Hexacima biztonságosságát 24 hónapnál idősebb gyermekek esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások gyakoriságának besorolása a következő megállapodás szerint történt: Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 – <1/10) Nem gyakori (≥1/1000 – <1/100) Ritka (≥1/10 000 – <1/1000) Nagyon ritka (<1/10 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint tüntették fel.

1. táblázat: A klinikai vizsgálatokból és a forgalomba hozatal utáni felügyelet során jelentett

mellékhatások

Szervrendszer	Gyakoriság	Mellékhatás
Immunrendszeri betegségek	Nem gyakori	Túlérzékenységi reakciók
és tünetek	Ritka	Anafilaxiás reakció*
Anyagcsere- és táplálkozási	Nagyon gyakori	Étvágytalanság (csökkent étvágy)

betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Sírás, aluszékonyság tünetek Gyakori Kóros sírás (hosszan tartó sírás) Ritka Lázzal járó vagy láz nélküli görcsök* Nagyon ritka Hipotóniás reakciók vagy hipotóniás-hiporeszponzív epizódok (HHE)

Emésztőrendszeri	Nagyon gyakori	Hányás
betegségek és tünetek	Gyakori	Hasmenés
A bőr és a bőr alatti szövet	Ritka	Bőrkiütés

betegségei és tünetei Általános tünetek, az Nagyon gyakori Láz (testhőmérséklet ≥38,0 °C) alkalmazás helyén fellépő Ingerlékenység reakciók Az injekció beadásának helyén jelentkező fájdalom, bőrpír vagy duzzanat Gyakori Az injekció beadásának helyén jelentkező induratio

Nem gyakori Láz (testhőmérséklet ≥39,6 °C) Az injekció beadásának helyén jelentkező nodulus Ritka Nagy kiterjedésű végtagduzzanat † *Spontán bejelentésből származó mellékhatások †Lásd a Kiválasztott mellékhatások leírása című bekezdést Kiválasztott mellékhatások leírása Nagy mértékű végtagduzzanat: Gyermekek esetében az injekció beadásának helyén jelentkező nagy kiterjedésű (> 50 mm) reakciókról, például az oltott végtag nagy kiterjedésű, egyik vagy mindkét ízületen túlterjedő duzzanatáról számoltak be. Ezek a reakciók a vakcinációt követő 24–72 órán belül jelentkeznek, és együtt járhatnak a beadás helyén jelentkező bőrpírral, melegség érzéssel, érzékenységgel vagy fájdalommal, amely tünetek 3–5 nap alatt maguktól megszűnnek. A kockázat mértéke függ az acelluláris pertussis összetevőt tartalmazó vakcinák korábban beadott dózisainak a számától, azaz a 4. dózist követően a kockázat növekszik. Potenciális nemkívánatos események A Hexacima-ban lévő összetevők egyikét vagy többjét tartalmazó más vakcinákkal kapcsolatosan, de magával a Hexacima-val nem jelentett nemkívánatos események. Idegrendszeri betegségek és tünetek

• Brachialis neuritist és Guillain–Barré-szindrómát jelentettek tetanus toxoidot tartalmazó vakcina

beadását követően

• A hepatitis B-antigént tartalmazó vakcina beadását követően peripheriás neuropathiáról

(polyradiculoneuritis, faciális bénulás), opticus neuritisről és központi idegrendszeri demyelinisatióról (sclerosis multiplexet) számoltak be

• Encephalopathia/encephalitis

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Apnoe kialakulása extrém koraszülötteknél (≤ 28. gesztációs hét) (lásd 4.4 pont) Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Egyik vagy mindkét alsó végtagot érintő ödémás reakció előfordulhat a b típusú Haemophilus influenzae-t tartalmazó vakcina beadását követően. Ha ilyen reakció előfordul, akkor az főleg az alapimmunizációt követően történik, és a vakcina beadását követő pár órán belül kialakul. Az alábbi tünetekkel is járhatnak: cyanosis, vörösség, átmeneti purpura és erős sírás. Valamennyi tünet magától megszűnik 24 órán belül, következmények nélkül. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem érkezett jelentés túladagolásos esetről.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vakcinák, kombinált bakteriális és virális vakcinák, ATC-kód: J07CA09

A Hexacima immunogenitását 24 hónapnál idősebb gyermekek esetében klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Az egyes komponensekre vonatkozó eredmények összefoglalása az alábbi táblázatokban található:

2. táblázat: A szeroprotekciós/szerokonverziós arányok* egy hónappal 2 vagy 3 dózis

Hexacima-val történő alapimmunizálás után

Két dózis Három dózis

3–5 6–10–14 2–3–4 2–4–6

hónapos hetes hónapos hónapos

Antitest-küszöbértékek korban korban korban korban

N=123- N=934-

N=249** N=322††

220† 1270‡

% % % %

Anti-diphtheria 99,6 97,6 99,7 97,1 (0,01 NE/ml) Anti-tetanus 100,0 100,0 100,0 100,0 (0,01 NE/ml) Anti-PT (Szerokonverzió ‡‡) 93,4 93,6 88,3 96,0 (A vakcinációra adott válaszreakció §) 98,4 100,0 99,4 99,7 Anti-FHA (Szerokonverzió ‡‡)(A vakcinációra adott 92,5 93,1 90,6 97,0 válaszreakció §) 99,6 100,0 99,7 99,9 hepatitis B-vakcináció / 99,0 / 99,7 születéskor Anti-HBs nem történik hepatitis ( 10 mNE/ml) B-vakcináció 97,2 95,7 96,8 98,8 születéskor Anti-Polio 1-es típus 90,8 100,0 99,4 99,9 ( 8 [1/hígítás]) Anti-Polio 2-es típus 95,0 98,5 100,0 100,0 ( 8 [1/hígítás]) Anti-Polio 3-es típus 96,7 100,0 99,7 99,9 ( 8 [1/hígítás]) Anti-PRP 71,5 95,4 96,2 98,0 ( 0,15 µg/ml)

• Általában elfogadható helyettesítők (PT, FHA) vagy a védettséggel összefüggésbe hozhatók (egyéb

komponensek) N = A protokollban szereplő elemzésnek megfelelően értékelt alanyok száma. ** 3, 5 hónapos korban, születéskor adott hepatitis B-vakcina nélkül (Finnország, Svédország) † 6, 10 és 14 hetes korban születéskor adott hepatitis B-vakcinával, illetve anélkül (Dél-Afrikai Köztársaság) †† 2, 3 és 4 hónapos korban születéskor adott hepatitis B-vakcina nélkül (Finnország) ‡ 2, 4 és 6 hónapos korban születéskor adott hepatitis B-vakcina nélkül (Argentína, Mexikó, Peru) és születéskor adott hepatitis B-vakcinával (Costa Rica és Kolumbia). ‡‡ Szerokonverzió: legalább négyszeres emelkedés a vakcináció előtti (első dózis előtti) szinthez képest § A vakcinációra adott válaszreakció: Ha a vakcináció előtt az antitest koncentráció <8 EE/ml, akkor a vakcináció utáni antitest koncentrációnak nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lennie, mint 8 EE/ml. Egyéb esetekben a vakcináció utáni antitest koncentráció legyen nagyobb vagy egyenlő, mint a vakcináció előtti szint.

3. táblázat: A szeroprotekciós/szerokonverziós arányok* egy hónappal Hexacima-val történő

emlékeztető immunizálás után

Emlékez-

tető oltás

11–12

hónapos Emlékeztető oltás a második életév

korban, folyamán háromdózisú

kétdózisú alapimmunizálást követően

alapim-

munizálást

követően

Antitest-küszöbértékek

3–5 6–10–14 2–3–4 2–4–6

hónapos hetes hónapos hónapos

korban korban korban korban

N=177-

N=249** N=204† N=178††

396‡

% % % %

Anti-diphtheria 100,0 100,0 100,0 97,2 (0,1 NE/ml) Anti-tetanus 100,0 100,0 100,0 100,0 (0,1 NE/ml) Anti-PT (Szerokonverzió ‡‡) 94,3 94,4 86,0 96,2 (A vakcinációra adott válaszreakció §) 98,0 100,0 98,8 100,0 Anti-FHA (Szerokonverzió ‡‡) 97,6 99,4 94,3 98,4 (A vakcinációra adott válaszreakció §) 100,0 100,0 100,0 100,0

hepatitis Bvakcináció / 100,0 / 99,7 születéskor Anti-HBs (10 MNE/ml) nem történik hepatitis B-vakcináció 96,4 98,5 98,9 99,4 születéskor Anti-Polio 1-es típus 100,0 100,0 98,9 100,0 (8 [1/hígítás]) Anti-Polio 2-es típus 100,0 100,0 100,0 100,0 (8 [1/hígítás]) Anti-Polio 3-es típus 99,6 100,0 100,0 100,0 (8 [1/hígítás]) Anti-PRP 93,5 98,5 98,9 98,3 (1,0 µg/ml)

• Általában elfogadható helyettesítők (PT, FHA) vagy a védettséggel összefüggésbe hozhatók (egyéb

komponensek) N = A protokollban szereplő elemzésnek megfelelően értékelt alanyok száma. ** 3, 5 hónapos korban, születéskor adott hepatitis B-vakcina nélkül (Finnország, Svédország) † 6, 10 és 14 hetes korban születéskor adott hepatitis B-vakcinával, illetve anélkül (Dél-Afrikai Köztársaság) †† 2, 3 és 4 hónapos korban születéskor adott hepatitis B-vakcina nélkül (Finnország) ‡ 2, 4 és 6 hónapos korban születéskor adott hepatitis B-vakcina nélkül (Mexikó) és születéskor adott hepatitis B-vakcinával (Costa Rica és Kolumbia) ‡‡ Szerokonverzió: legalább négyszeres emelkedés a vakcináció előtti (első dózis előtti) szinthez képest § A vakcinációra adott válaszreakció: Ha a vakcináció előtti (első dózis előtti) antitest koncentráció <8 EE/ml, akkor a vakcináció utáni antitest-koncentrációnak ≥ 8 EE/ml-nek kell lennie. Egyéb esetekben a vakcináció utáni

antitest-koncentrációnak nagyobbnak vagy egyenlőnek kell lennie, mint a vakcináció előtti (első dózis előtti) koncentráció. A Hib- és a pertussis-antigénekre adott immunválaszok 2 dózis alkalmazása után, 2 és 4 hónapos korban A HiB (PRP) és a pertussis antigénekre (PT és FHA) adott immunválaszokat 2 dózis alkalmazása után értékelték, a Hexacima-t 2, 4 és 6 hónapos korban kapó alanyok alcsoportjában (N=148). A PRP, PT és FHA antigénekre adott immunválaszok egy hónappal a 2 és 4 hónapos korban kapott 2 dózis alkalmazása után hasonlóak voltak, mint egy hónappal a 3 és 5 hónapos korban kapott 2 dózisú alapimmunizálást követően:

• az alanyok 73,0%-ánál figyeltek meg ≥ 0,15 µg/ml-es PRP-ellenanyagszintet,
• az alanyok 97,9%-ánál PT elleni válaszreakciót,
• az alanyok 98,6%-ánál FHA elleni válaszreakciót.

Immunválasz perzisztenciája A vakcinával indukált antitestek hosszú távú perzisztenciájára vonatkozó vizsgálatokban megvizsgálták, hogy a különböző csecsemő/kisgyermekkori alapimmunizálási sémák szerinti és születéskor alkalmazott vagy nem alkalmazott Hepatitis B-vakcinácinációt követően a kialakult antitesttiterek a protektív szint vagy a vakcina antigén küszöbérték felett maradtak-e (lásd 4. táblázat).

4. táblázat: A szeroprotekciós arányok* 4,5 éves korban Hexacima-val történő vakcináció után

Alapimmunizálás 2–

Antitest-küszöbértékek

Alapimmunizálás 6–10–14 hetes, 4–6 hónapos, és

emlékeztető oltás 15–18 hónapos korban emlékeztető 12–24

hónapos korban

Nem történik Hepatitis B- Hepatitis B-vakcináció

Hepatitis B- vakcináció születéskor

vakcináció születéskor

születéskor

b b c

N=173 N=103 N=220

% % %

Anti-diphtheria (0,01 NE/ml) 98,2 97 100 (0,1 NE/ml) 75,3 64,4 57,2 Anti-tetanusz (0,01 NE/ml) 100 100 100 (0,1 NE/ml) 89,5 82,8 80,8

e Anti-PT (8 NE/ml) 42,5 23,7 22,2

e Anti-FHA (8 NE/ml) 93,8 89,0 85,6 Anti-HBs (10 mMNE/ml) 73,3 96,1 92,3 Anti-Polio 1-es típus d d (8 (1/hígítás)) NA NA 99,5 Anti-Polio 2-es típus d d (8 (1/hígítás)) NA NA 100 Anti-Polio 3-as típus d d (8 (1/hígítás)) NA NA 100 Anti-PRP (0,15 µg/ml) 98,8 100 100 N =A protokoll szerinti elemzésnek megfelelően értékelt alanyok száma a: Általában elfogadható helyettesítők (PT, FHA) vagy a védettséggel összefüggésbe hozhatók (egyéb komponensek) b: 6, 10, 14 hetes korban, születéskor adott hepatitis B-vakcinával, illetve anélkül (Dél afrika) c: 2,4,6 hónapos korban születéskor adott hepatitis B-vakcinával (Kolumbia) d: Az ország OPV Nemzeti Immunizációs Napok következtében a Polio-eredmények nem kerültek analizálásra e: 8 NE/ml megfelel 4 LLOQ-nak (a mennyiségi meghatározás alsó határa az enzimkapcsolt immunoszorbens ELISA-vizsgálatban). Az anti-PT és az anti-FHA LLOQ-értéke 2 NE/ml A Hexacima hepatitis B-komponense ellen kialakuló immunválaszt értékelték olyan csecsemőknél, akiket 2 eltérő oltási rend szerint alapimmunizáltak. A 3 és 5 hónapos korban (1-1 dózissal) alapimmunizált, majd 11 és 12 hónapos kor között 1 emlékeztető oltást kapott, a születéskor hepatitis B-negatív gyermekek 53,8%-ánál volt jelen szeroprotekció (anti-HBsAg ≥10 mNE/ml) 6 éves korban, és egy kizárólag hepatitis B elleni emlékeztető oltást követően 96,7%-uk adott anamnesztikus választ. Egy, a születéskor adott 1 dózisból, majd 2, 4 és 6 hónapos korban adott 1-1-1 dózisból álló, hepatitis B elleni alapimmunizálási sorozat beadása után, amikor a gyermekek nem kaptak 11 és 12 hónapos kor között emlékeztető oltást, az oltottak 49,3%-ánál volt jelen szeroprotekció (anti-HBsAg

≥10 mNE/ml) 9 éves korban, és egy kizárólag hepatitis B elleni emlékeztető oltást követően 92,8%-uk adott anamnesztikus választ. Ezen adatok alapján a Hexacima-val alapimmunizált gyermekeknél tartós immunmemória alakult ki. Hexacima-ra adott immunválasz koraszülötteknél

A Hexacima antigénjeire adott immunválaszokat 2, 3 és 4 hónapos korban végzett, 3 dózisos alapimmunizálást és egy 13 hónapos korban adott emlékeztető oltást követően értékelték (28–36 hetes gesztációs időszak után született) koraszülött csecsemőknél (105), ezen belül 90 olyan csecsemőnél, akiknek az édesanyját a terhessége során Tdap vakcinával immunizáltak és 15 olyan csecsemőnél, akiknek az édesanyját a terhessége során nem immunizáltak. Egy hónappal az alapimmunizálás után minden alanynál szeroprotekció alakult ki a diphtheria (≥0,01 NE/ml), a tetanus (≥0,01 NE/ml) és az 1-es, 2-es és 3-as típusú poliovírus (≥8 [1/hígítás]) ellen; az alanyok 89,8%-ánál állt fenn szeroprotekció a hepatitis B (≥10 NE/ml) és 79%-uknál állt fenn szeroprotekció a Hib által okozott invazív betegségek ellen (≥0,15 µg/ml). Az emlékeztető oltás után egy hónappal minden alanynál szeroprotekciót mutattak ki a diphtheria (≥0,1 NE/ml), tetanus (≥0,1 NE/ml) és az 1-es, 2-es és 3-as típusú poliovírus (≥8 [1/hígítás]) ellen; az alanyok 94.6%-ánál észleltek szeroprotekciót a hepatitis B (≥10 NE/ml) és 90,6%-uknál észleltek szeroprotekciót a Hib által okozott invazív betegségek ellen (≥1 µg/ml). A pertussist illetően, egy hónappal az alapimmunizálás után a PT antigének ellen az alanyok 98,7%ánál, az FHA antigének ellen pedig az alanyok 100%-ánál termelődtek antitestek ≥8 EE/ml mennyiségben. Egy hónappal az emlékeztető oltás után az alanyok 98,8%-ánál termelődtek antitestek ≥8 EE/ml mennyiségben mind a PT, mind az FHA antigének ellen. A pertussis elleni antitestkoncentráció az alapimmunizálás után 13-szoros, az emlékeztető oltás után 6–14-szeres emelkedést mutatott. A Hexacima-ra adott immunválasz a terhesség során Tdap-vakcinával immunizált nők csecsemőinél A Hexacima antigénjeire adott immunválaszokat a terhességük során (a 24. és a 36. gesztációs hét között) Tdap vakcinával immunizált nők időre született (109) és koraszülött (90) csecsemőinél értékelték egy 2, 3 és 4 hónapos korban végzett, 3 dózisos alapimmunizálást és egy 13 hónapos (koraszülött csecsemők) vagy 15 hónapos (időre született csecsemők) korban adott emlékeztető oltást követően. Egy hónappal az alapimmunizálás után minden alanynál szeroprotekció alakult ki a diphtheria (≥0,01 NE/ml), a tetanus (≥0,01 NE/ml) és az 1-es és 3-as típusú poliovírus (≥8 [1/hígítás]) ellen; az alanyok 97,3%-ánál állt fenn szeroprotekció a 2-es típusú poliovírus (≥8 [1/hígítás]), 94,6%-uknál állt fenn szeroprotekció a hepatitis B (≥10 NE/ml) és 88%-uknál állt fenn szeroprotekció a Hib által okozott invazív betegségek ellen (≥0,15 µg/ml). Az emlékeztető oltás után egy hónappal minden alanynál szeroprotekciót mutattak ki a diphtheria (≥0,1 NE/ml), tetanus (≥0,1 NE/ml) és az 1-es, 2-es és 3-as típusú poliovírus (≥ 8 [1/hígítás]) ellen; az alanyok 93,9%-ánál észleltek szeroprotekciót a hepatitis B (≥10 NE/ml) és 90,6%-uknál észleltek szeroprotekciót a Hib által okozott invazív betegségek ellen (≥1 µg/ml). A pertussist illetően, egy hónappal az alapimmunizálás után a PT antigének ellen az alanyok 99,4%ánál, az FHA antigének ellen pedig az alanyok 100%-ánál termelődtek antitestek ≥8 EE/ml mennyiségben. Egy hónappal az emlékeztető oltás után az alanyok 99,4%-ánál termelődtek antitestek ≥8 EE/ml mennyiségben mind a PT, mind az FHA antigének ellen. A pertussis elleni antitestkoncentráció az alapimmunizálás után 5–9-szeres, az emlékeztető oltás után 8–19-szeres emelkedést mutatott. A Hexacima-ra adott immunválasz HIV-fertőzésnek kitett csecsemőknél A Hexacima-ban található antigénekre adott immunválaszt értékelték 51, HIV-fertőzésnek (9 fertőzött és 42 nem fertőzött) csecsemőnél, akiket 6, 10 és 14 hetes korban 1-1-1 dózissal alapimmunizáltak, majd 15 és 18 hónapos kor között 1 emlékeztető oltást kaptak.

Az alapimmunizálás után 1 hónappal minden gyermeknél kialakult a szeroprotekció diphteria (≥0,01 NE/ml), tetanus (≥ 0,01 NE/ml), 1-es, 2-es és 3-as típusú poliovírus (≥8 1/hígítás), hepatitis B (≥10 NE/ml) ellen, és több mint 97,6%-uknál invazív Hib-fertőzés (≥ 0,15 µg/ml) ellen. Az emlékeztető után 1 hónappal minden oltottnál kialakult a szeroprotekció diphteria (≥0,1 NE/ml), tetanus (≥0,1 NE/ml), 1-es, 2-es és 3-as típusú poliovírus(≥ 8 1/hígítás), hepatitis B (≥10 NE/ml) ellen, és több mint 96,6%-uknál invazív Hib-fertőzés (≥1 µg/ml) ellen. A pertussiszt illetően, az alapimmunizálás után 1 hónappal az oltottak 100%-ánál termelődtek mind PT, mind FHA antigén elleni antitestek (≥8 EE/ml). Egy hónappal az emlékeztető oltás után az alanyok 100%-ánál termelődtek antitestek ≥8 EE/ml mennyiségben mind a PT, mind az FHA antigének ellen. A szerokonverziós arány, ami definició szerint legalább 4-szeres emelkedést jelent a vakcináció előtti (első dózis előtti) szinthez képest, a HIV-nek kitett, fertőzött csoportban 100% volt az anti-PT-t és az anti-FHA-t illetően is, a HIV-nek kitett, nem fertőzött csoportban pedig 96,6% volt az anti-PT-t és 89,7% volt az anti-FHA-t illetően. Hatásosság és hatékonyság a pertussis elleni védelem esetén A Hexacima-ban található acelluláris pertussis (aP) antigének a WHO által a legsúlyosabbnak meghatározott típusos pertussis ( 21 napig tartó paroxysmalis köhögés) elleni hatásosságát egy csecsemők körében végzett randomizált, kettős vak vizsgálatban dokumentálták, ahol a csecsemőket 3 dózisos DTaP vakcinával végzett alapimmunizálásban részesítették egy nagymértékben endémiás országban (Szenegálban).Ebben a vizsgálatban indokoltnak látták a kisdedkorban adott emlékeztető oltást. A Hexacima-ban található acelluláris pertussis (aP) antigének alkalmasságát a gyermekkori pertussis kontrollálására és incidenciájának hosszú távú csökkentésére egy 10 évig tartó nemzeti pertussis követési vizsgálatban mutatták ki Svédországban ötkomponensű DTaP-IPV/Hib, 3, 5, 12 hónapos sémában alkalmazott vakcina segítségével. A hosszú távú utánkövetés eredményei igazolták a pertussis előfordulásának drámai mértékű csökkenését a második dózis vakcina beadása után, függetlenül attól, milyen vakcinát használtak. Hatékonyság a Hib invazív betegség elleni védelem esetén A DTaP és Hib tartalmú kombinált vakcinák (a Hexacima-ban található Hib-antigént tartalmazó öt és hatkomponensű vakcinák) a Hib által okozott invazív betegség elleni hatásosságát egy Németországban végzett kiterjedt (öt éven keresztül tartó utánkövetés), a forgalomba hozatal utáni felügyelet során végzett vizsgálat során mutatták ki.A vakcina hatásossága 96,7%-osnak bizonyult a teljes alapimmunizálás esetén és 98,5%-osnak az emlékeztető oltás esetén (az alapimmunizálástól függetlenül).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – ismételt adagolású dózistoxicitási, helyi toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény emberen való alkalmazásakor különös veszély nem várható Az injekció beadásának helyén krónikus gyulladásos hisztológiai elváltozásokat észleltek, amelyek esetében a gyógyulás várhatóan lassú.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Dinátrium-hidrogén-foszfát Kálium-dihidrogén-foszfát Trometamol Szukróz Esszenciális aminosavak például L-fenilalanin Nátrium-hidroxid, ecetsav vagy sósav (pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz Az adszorbenseket lásd a 2. pontban

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez az oltás nem keverhető más vakcinákkal, illetve gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 C–8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében a vakcinát tartsa a dobozában. A stabilitási adatok alapján a vakcina összetevői legfeljebb 25 °C-on 72 óráig stabilak. Ezen időtartam végén a Hexacima-t fel kell használni, vagy meg kell semmisíteni. Ezen adatok csak átmeneti hőmérsékletváltozás esetén segítik az egészségügyi szakembereket.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hexacima előretöltött fecskendőben 0,5 ml szuszpenzió előretöltött (I-es típusú üveg) fecskendőben (halobutil) dugattyúval és (halobutil + polipropilén) zárókupakkal ellátott Luer Lock adapterrel. 1 db vagy 10 db előretöltött fecskendő tű nélkül. 1 db vagy 10 db előretöltött fecskendő különálló (rozsdamentes acél) tűvel/tűkkel). 1 db vagy 10 db előretöltött fecskendő (polikarbonát) biztonsági tűvédővel ellátott különálló (rozsdamentes acél) tűvel. Hexacima injekciós üvegben 0,5 ml szuszpenzió (I-es típusú üvegből készült) injekciós üvegben (halobutil) dugóval. Kiszerelési egység: 10 injekciós üveg dobozonként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges tárolási előírások és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Hexacima előretöltött fecskendőben Az előretöltött fecskendőt felhasználás előtt alaposan fel kell rázni, hogy homogén, fehéres, átlátszatlan szuszpenziót kapjunk.

Előkészület a beadáshoz A szuszpenziós injekciót tartalmazó fecskendőt beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni. Bármilyen idegen részecske jelenléte, szivárgás, a dugattyú idő előtti benyomása vagy a védőkupak zárófóliájának sérülése esetén, dobja ki az előretöltött fecskendőt. A fecskendő kizárólag egyszeri beadásra való és nem használható fel újra. A Luer Lock-kal ellátott előretöltött fecskendő használati utasítása

A ábra: A: Luer Lock-kal ellátott fecskendő merev védőkupakkal

1. lépés: Az egyik kezével fogja a Luer

Lock adaptert (anékül, hogy hozzáérne a fecskendő dugattyújához vagy a fecskendőtesthez), a másikkal pedig csavarja le a védőkupakot.

1. lépés: A tű fecskendőhöz történő

csatlakoztatásához óvatosan csavarja rá a tűt a fecskendő Luer Lock adapterére addig, amíg kis ellenállást nem érez.

A biztonsági tűvel és Luer Lock-kal ellátott előretöltött fecskendő használati utasítása

B ábra: A biztonsági tű tokja C ábra: A biztonsági tű tartozékai (használatra

előkészítve)

Kövesse az 1. és 2. lépésben fent leírtakat a Luer Lock-kal ellátott fecskendő és a biztonsági tű összeillesztéséhez.

1. lépés: Húzza le egyenesen a biztonsági

tű tokját. A tűt a biztonsági tűvédő és tűsapka fedi.

4. lépés:

A: Hajtsa fel a tűről a biztonsági tűvédőt a fecskendőtest irányába az ábrán látható szögben.

B: Húzza le egyenesen a tűről a tűsapkát.

1. lépés: Az injekció beadása után hajtsa

vissza (rögzítse) a biztonsági tűvédőt egy kézzel, az ábrákon bemutatott három mód közül választva: nyomja szilárd felülethez, vagy a hüvelykujj, illetve a mutatóujj segítségével pattintsa vissza a helyére.

Megjegyzés: Egy kattanást fog hallani és/vagy érzékelni, ha a biztonsági tűvédő megfelelően rácsukódott a tűre.

1. lépés: A biztonsági tűvédő megfelelő

rögzítéséről szemrevételezéssel is meg kell győződni. A biztonsági tűvédőnek teljesen

vissza kell záródnia (rögzítve kell lennie)

ahogy a C ábrán látható.

Megjegyzés: Ha a biztonsági tűvédő teljesen visszazáródott a helyére (rögzítve van), kissé ferde szögben áll a tűhöz képest.

A D ábrán az látható, amikor a biztonsági

tűvédő NINCS teljesen visszazárva

(rögzítve).

Figyelmeztetés: A biztonsági szerkezetet nem szabad úgy kinyitni (kirögzíteni), hogy a tűt

kifeszítik a biztonsági tűvédőből.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Hexacima injekciós üvegben Az injekciós üveg kizárólag egyszeri alkalmazásra való és nem használható fel újra. Az injekciós üveget felhasználás előtt alaposan fel kell rázni, hogy homogén, fehéres, átlátszatlan szuszpenziót kapjon. Felhasználás előtt a szuszpenziót meg kell tekinteni. Amennyiben idegen részecske és/vagy a fizikai tulajdonságok bármilyen eltérése észlelhető, nem szabad felhasználni! Egy dózis (0,5 ml) kivétele injekciós fecskendővel történik. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Sanofi Winthrop Industrie, 82 Avenue Raspail, 94250 Gentilly, Franciaország

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Hexacima injekciós üvegben EU/1/13/828/001 Hexacima előretöltött fecskendőben EU/1/13/828/002 EU/1/13/828/003 EU/1/13/828/004 EU/1/13/828/005 EU/1/13/828/006 EU/1/13/828/007 EU/1/13/828/008

EU/1/13/828/009

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 17. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

{ÉÉÉÉ/HH} A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.