Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
2 Holoclar 79 000–316 000 sejt/cm , szövettenyészet, élő szövet pótlására
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
2.1 Általános leírás
Őssejteket tartalmazó, ex vivo tenyésztett, autológ, humán cornealis epitheliumsejtek.
2.2 Minőségi és mennyiségi összetétel
A Holoclar egy átlátszó, kör alakú lap, amelyen 300 000–1 200 000 életképes, autológ, humán 2 cornealis epitheliumsejt (79 000–316 000 sejt/cm ) található, emellett átlagosan 3,5% (0,4–16%) limbalis őssejtet, valamint őssejt eredetű, átmeneti osztódó és terminálisan differenciált sejteket tartalmaz, transzportmédiumba helyezett, 2,2 cm átmérőjű fibrinrétegen. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Szövettenyészet, élő szövet pótlására. Átlátszó, kör alakú lap.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
A szem fizikai vagy kémiai égése következtében kialakult, közepesen súlyos és súlyos, unilateralis vagy bilateralis limbalis őssejthiányban (az őssejthiány definíció szerint legalább két cornealis kvadránst érintő felszíni cornealis neovascularisatio, centralis cornealis érintettséggel és súlyosan 2 károsodott látásélességgel) szenvedő felnőtt betegek kezelésére. A biopsziához legalább 1–2 mm ép limbus-szövet szükséges.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A Holoclar-t megfelelően képzett és képesített sebésznek kell beültetnie, kizárólag kórházi körülmények között. Adagolás Ez a gyógyszer kizárólag autológ alkalmazásra szolgál. A beültetett sejtek száma a cornealis felszín méretétől (cm²-ben kifejezett felszínétől) függ. A Holoclar készítmény egyedi kezelési adagot, vagyis a teljes corneafelszín lefedéséhez elegendő számú sejtet tartalmaz. A Holoclar ajánlott adagja 79 000–316 000 sejt/cm², amely megfelel 1 cm² készítmény/cm² kezelendő területnek. Minden egyes Holoclar készítmény kizárólag egyszeri alkalmazásra való. A kezelés a kezelőorvos döntése szerint megismételhető.
Az alkalmazást követően megfelelő antibiotikum- és gyulladásgátló kezelést kell alkalmazni, az orvos elrendelése szerint (lásd 4.4 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A Holoclar-ral kapcsolatos adatok idősek esetében korlátozottan állnak rendelkezésre. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat (lásd 4.8 és 5.1 pont). Máj- és vesekárosodás Máj- és vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nem állnak rendelkezésre Holoclar-ral kapcsolatos adatok. Gyermekek és serdülők A Holoclar biztonságosságára és hatásosságára vonatkozó adatok 0–18 éves gyermekek és serdülők esetében korlátozottak. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1 pontban található, de az adagolásra vonatkozóan nem adható ajánlás. Az alkalmazás módja Beültetésre. Az alkalmazás előtt meg kell győződni arról, hogy a beteg személyazonossága megegyezik a Holoclar csomagolásán és a kísérő dokumentációban feltüntetett egyedi betegazonosító adatokkal. A Holoclar alkalmazására vonatkozó eljárás részletes technikai leírását az oktató kézikönyvben találja. Biopszia 2 A Holoclar elkészítéséhez biopsziával nyert, 1–2 mm nagyságú, ép limbus-szövetre van szükség. A biopsziát topicalis érzéstelenítés mellett kell végezni. Mossa le a szemfelszínt a szem öblítésére szolgáló steril kiegyensúlyozott fiziológiás sóoldattal, majd válassza el a kötőhártyát a limbustól a cornea mintavételi helyének feltárása céljából. A biopsziához 2 × 2 mm nagyságú bemetszést kell ejteni. A biopsziás mintát a biztosított, transzportmédiumot tartalmazó, steril kémcsőbe kell helyezni. A biopsziás mintát a gyártónak a mintavételtől számított 24 órán belül meg kell kapnia. Biopsziát követő kezelés A biopsziát követően megfelelő adagolási rendű profilaktikus antibiotikumkezelésre van szükség. Esetenként előfordulhat, hogy a betegtől vett limbalis őssejtek nem osztódnak, vagy hogy a nem megfelelő biopsziás minta, a beteg jellemzői vagy a hibás gyártás következtében nem felelnek meg a felszabadítási feltételeknek. Így előfordulhat, hogy a Holoclar nem állítható elő. Ilyen esetben megtörténik erről a sebész mielőbbi tájékoztatása, akinek így egy alternatív kezelési módot kell választania. Beültetés A Holoclar kizárólag az autológ limbalis őssejtek regenerációja céljából, aszeptikus körülmények közt alkalmazható, az elfogadott terápiás javallatoknak megfelelően. Limbalis peritomiát alkalmazva a kötőhártya alá kell jutni, majd a cornealis fibrovascularis szövet kimetszésével elő kell készíteni a sérült területet. Ezt követően a tenyésztett szövetet a leválasztott kötőhártya alá kell beilleszteni. A beültetendő lap kilógó részeit le kell vágni, a széleit pedig be kell fedni a kötőhártyával, vicryl vagy selyem 8/0 varróanyagot használva, 2-3 öltés (varrat) segítségével, a lézió fizikai lezárása, illetve az implantátum rögzítése céljából. A beültetés helye felett a szemhéjakat Steri-strip ragasztószalag segítségével zárva kell tartani.
A Holoclar beültetése általában topicalis retrobulbaris vagy parabulbaris érzéstelenítés mellett végzendő. Másfajta érzéstelenítés is alkalmazható a sebész belátása szerint, kivéve lidokain hatóanyagú helyi érzéstelenítés vagy adrenalint tartalmazó érzéstelenítők alkalmazását. Posztoperatív kezelés A beültetést követően megfelelő adagolási rendű, topicalis és szisztémás gyulladásgátló és profilaktikus antibiotikum-kezelés szükséges. Az alábbi adagolási rend javallott: 100 mg doxiciklin (tabletta formájában) naponta kétszer (vagy 500 mg amoxicillin naponta kétszer), és napi 0,5 mg/ttkg (de legfeljebb 25 mg) prednizon szájon át alkalmazva, a műtét napjától számítva 2 héten át. A 2 hét letelte után a szisztémás antibiotikumkezelést le kell állítani, a prednizon adagját 1 héten át napi 0,25 mg/ttkg (de legfeljebb 12,5 mg) adagra kell csökkenteni, majd a rá következő héten napi 0,125 mg/ttkg (de legfeljebb 5,0 mg) adagra kell csökkenteni, végül leállítani. Két héttel a műtét után topicalis kortikoszteroid-kezelést kell kezdeni tartósítószer-mentes 0,1%-os dexametazon-szemcseppet alkalmazva, az alábbi adagolási renddel: 2 héten át napi 3 × 1 csepp, majd ezt csökkentve 1 héten át napi 2 × 1 cseppre, majd a harmadik héten napi 1 cseppre. Tartós szemgyulladás esetén a topicalis kortikoszteroidkezelés fenntartható. A beültetést követően a beteget megfelelő rendszerességgel monitorozni kell. A Holoclar előkészítésére, véletlen expozíciója esetén alkalmazandó intézkedésekre és megsemmisítésére vonatkozó részletes utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával, a szarvasmarha-szérummal és az egér 3T3-J2 sejtekkel szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség Erre a gyógyszerre a sejtalapú fejlett terápiás gyógyszerek nyomonkövethetőségére vonatkozó követelményeket kell alkalmazni. A nyomonkövethetőség biztosítása érdekében a készítmény nevét, a gyártási tétel számát és a kezelt beteg nevét 30 évig meg kell őrizni a készítmény lejárati dátumát követően. Autológ alkalmazás A Holoclar kizárólag autológ alkalmazásra szolgál, és semmilyen körülmények között nem adható más betegnek. A Holoclar-t tilos alkalmazni, ha a készítmény címkéjén feltüntetett adatok és a gyártási szám nem egyeznek meg a beteg személyazonosságával. Túlérzékenységi reakciók A Holoclar letális besugárzással kezelt egér 3T3 fibroblasztsejteket és nyomokban szarvasmarha foetusból származó szérumot tartalmaz. Az egérsejtekre vagy a szarvasmarha foetusból származó szérumra ismerten érzékeny betegeket tilos kezelni (lásd 4.3 pont). Fertőző ágens átvitele
A Holoclar potenciálisan fertőzött biológiai anyagot tartalmazhat. Bár a Holoclar-t megvizsgálják a sterilitás és a Mycoplasma jelenléte szempontjából, fennáll a fertőző kórokozók átvitelének kockázata. Ezért a Holoclar-t alkalmazó egészségügyi szakembereknek a kezelés után monitorozniuk kell a betegeket a fertőzésre utaló jelek és tünetek mielőbbi felismerése érdekében, amelyeket szükség esetén megfelelően kezelni kell. Óvintézkedések A beteg alapos értékelését nemcsak a kezelésre jelölt klinikai szükségleteinek, hanem a sebágyi környezet biológiai és patofiziológiai változásainak figyelembevételével kell elvégezni, bármely eljárás időzítésének meghatározásához, és a Holoclar-t alkotó élő szövet őssejtjeinek megfelelő megtapadásának és növekedésének biztosításához. Az egyidejű műtéteket ki kell zárni és a Holoclar implantációja előttre vagy utánra kell beütemezni. A szövődmények kialakulása szempontjából potenciális befolyásoló tényezők a szemhéjak fennálló malpozíciója, a fornix conjunctivae rövidülésével járó kötőhártya-hegesedés, a cornea és/vagy kötőhártya érzéstelensége vagy súlyos hypaesthesiája, pterygium és súlyos szemszárazság. A fennálló szembetegségeket a Holoclar beültetése előtt meg kell gyógyítani. A Holoclar-kezelés minden lépésénél kerülni kell a topicalisan alkalmazott lidokain, illetve az adrenalint tartalmazó érzéstelenítők alkalmazását. Akut szemgyulladás vagy szemfertőzés esetén a kezelést a beteg gyógyulásáig el kell halasztani, mivel a gyulladás gátolhatja a kezelés sikerességét. A Holoclar együttes alkalmazása benzalkónium-kloridot és/vagy egyéb tartósítószert tartalmazó szemcseppekkel nem javasolt (lásd 4.5 pont). A Holoclar alkalmazása antibiotikumok és kortikoszteroidok alkalmazásával jár együtt (lásd 4.2 pont). A vonatkozó biztonságossági információkért az orvosnak el kell olvasnia e gyógyszerek alkalmazási előírását is.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. A Holoclar-kezeléssel egyidejűleg kerülni kell a topicalisan alkalmazott lidokain, illetve az adrenalint tartalmazó érzéstelenítők alkalmazását, mivel ezek csökkentik a kolóniaképző hatékonyságot. Kerülni kell a benzalkónium-kloridot és/vagy más tartósítószert tartalmazó szemcseppek alkalmazását. A benzalkónium-klorid (mint minden más kvaterner ammóniumvegyület) citotoxikus, és az ilyen tartósítószert tartalmazó szemcseppek károsíthatják a cornealis epitheliumot, különösen az implantációs eljárás során feltárt proliferatív basalis réteget. Egyéb citotoxikus anyagok alkalmazása is kerülendő. Nem jelentettek a Holoclar és a 4.2 pontban ajánlott posztbiopsziás/posztoperatív kezelés közötti interakciókat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A Holoclar terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem állnak rendelkezésre a reproduktív toxicitás megítélésének tekintetében (lásd 5.3 pont).
A Holoclar alkalmazása elővigyázatosságból és a posztoperatív gyógyszeres kezelés szükségességéből kifolyólag kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás A Holoclar beültetése elővigyázatosságból nem javasolt a szoptatás alatt. Termékenység A Holoclar termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A beültetéséhez szükséges eljárás műtéti természete miatt a Holoclar nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Így a Holoclar beültetését követően el kell halasztani a gépjárművezetést és a gépek kezelését, a betegeknek pedig követniük kell a kezelőorvos ezzel kapcsolatos utasításait.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A legsúlyosabb lehetséges mellékhatások a Holoclar beültetését követő 3 hónapban a cornea perforációja és a keratitis ulcerosa – amelyek a gyenge cornealis őssejt-tapadással állhatnak összefüggésben –, a műtétet követő első napon pedig a szemfájdalom miatt bekövetkező vasovagalis syncope. A leggyakoribb mellékhatások a szembetegségek. A műtéti eljárással összefüggésben álló leggyakoribb mellékhatások a szemfájdalom (4,0%), a cornealis epitheliumhiány (3,4%) és a kötőhártyavérzés (2,2%) voltak; utóbbi leggyakrabban a műtétet követő első napon alakul ki, a legtöbb esetben enyhe, és néhány napon belül kezelés nélkül teljesen megszűnik. A mellékhatások táblázatos felsorolása A Holoclar beültetésével kapcsolatban a klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatásokat és a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokat az alábbi táblázat mutatja be. A mellékhatások előfordulási gyakoriságának besorolásához az alábbi kategóriák kerülnek alkalmazásra: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A mellékhatások az egyes gyakorisági kategóriákon belül súlyosság szerint csökkenő sorrendben lettek megadva.
MedDRA szervrendszerek Mellékhatás Gyakoriság
Fertőző betegségek és Corneafertőzés, conjunctivitis Nem gyakori parazitafertőzések Idegrendszeri betegségek és Vasovagalis syncope, fejfájás Nem gyakori tünetek
Kötőhártyavérzés, szemvérzés, cornealis epitheliumhiány, cornealis abrázió/erózió, glaucoma/fokozott intraocularis Gyakori Szembetegségek és szemészeti nyomás, keratitis/fekélyes tünetek keratitis, blepharitis, szemfájdalom
Conjunctivaadhesio, Nem gyakori conjunctiva granuloma,
conjunctiva-hyperaemia, corneaoedema, corneaperforatio, cornea elvékonyodása, corneaopacitás, cornea hypertrophia, szemgyulladás, hyphaemia, szemirritáció, photophobia, entropion, trichiasis, mydriasis, fokozott könnyezés Emésztőrendszeri betegségek Hányinger Nem gyakori és tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Subcutan vérzés, allergiás Nem gyakori betegségei és tünetei dermatitis Általános tünetek, az Az implantátum metapláziája, alkalmazás helyén fellépő extravasatio a beültetés helyén, Nem gyakori reakciók idegentestérzés Szemműtét-szövődmény Gyakori Sikertelen őssejt-megtapadás, Sérülés, mérgezés és a varratszakadás, tartós cornealis beavatkozással kapcsolatos epitheliumhiány, a Nem gyakori szövődmények beavatkozással összefüggő hányás Kiválasztott mellékhatások leírása A szemfájdalom (4,0%) és a cornealis epitheliumhiány (3,4%) voltak a leggyakoribb, műtéti eljáráshoz nem köthető, egyedi mellékhatások. A glaucoma (1,9%) volt a leggyakoribb, kortikoszteroidkezeléssel összefüggő mellékhatás (lásd 4.2 és 4.4 pont). A jelentett glaucomás eseteknél beleértendők a mellékhatásként észlelt fokozott intraocularis nyomás esetei is. Gyermekek és serdülők A Holoclar biztonságosságára vonatkozó adatok 5 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem, 6 és betöltött 18 éves kor közötti gyermekek és serdülők esetében pedig csak korlátozott mennyiségben állnak rendelkezésre. A HLSTM01 vizsgálatban részt vevő gyermeknél és serdülőknél (13, 14 és 16 évesek), a HLSTM02 vizsgálatban részt vevő gyermeknél és serdülőnél (8 és 14 évesek), valamint a HOLOCORE vizsgálatban részt vevő gyermeknél és serdülőnél (6–13 évesek) a mellékhatásprofil nem tért el a felnőttek esetében tapasztalt profiltól. Idősek Idős (n = 16, > 65 éves) és nagyon idős (n = 4, 75–84 éves) betegek esetében csak korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetét nem jelentették.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szemészeti készítmények, egyéb szemészeti anyagok, ATC kód: S01XA19 Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások A Holoclar hatásmechanizmusa az olyan betegek cornealis epitheliumának és elvesztett limbalis őssejtjeinek pótlása, akiknek limbusa a szem égési sérülése miatt károsodott. A cornealis epithelium regenerálási folyamata során a bevitt őssejtek szimmetrikusan és aszimmetrikusan osztódnak, differenciálódást és migrációt eredményezve, így állítva helyre a cornealis epitheliumot, a többi sejt megmarad őssejtként, így biztosítva a cornealis epithelium folyamatos regenerálását. A Holoclar-ral nem végeztek hagyományos farmakodinámiás vizsgálatokat. Klinikai hatásosság és biztonságosság A gyógyszer hatásosságát és biztonságosságát három retrospektív, esetsorozatos, nem randomizált, nem kontrollos vizsgálatban (HLSTM01, HLSTM02 és HLSTM04) értékelték, amelyek összegyűjtötték az összes klinikai információt az összes olyan kezelt betegtől, akiknél forrásdokumentáció állt rendelkezésre, legfeljebb 10 éves utánkövetéssel. A Holoclar hatásosságát és biztonságosságát egy prospektív, beavatkozással járó, multinacionális, multicentrikus, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, összesen 80 beteg részvételével végzett vizsgálatban (HLSTM03 vagy HOLOCORE), valamint annak hosszú távú utánkövetésében (HOLOCORE FOLLOW-UP vagy HOLOCORE-FU) is értékelték. A HLSTM01 kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat egy multicentrikus, esetsorozatos, nem kontrollos, nem randomizált, retrospektív klinikai vizsgálat volt, amelyet a Holoclar potenciális hatásosságának és biztonságosságának értékelésére végeztek 106 olyan férfi- és nőbeteg részvételével, akik a szem égési sérülése miatt kialakult, közepesen súlyos és súlyos limbalis őssejthiányban (limbal stem cell deficiency, LSCD) szenvedtek. A közepesen súlyos és súlyos LSCD-t a cornea felszínének legalább két kvadránsát érintő, felszíni neovascularis invázióként definiálták. Az elsődleges hatásossági elemzést összesen 104, 13 és 79 éves kor közötti (átlag: 46,8 év) beteg bevonásával végezték. A készítmény alkalmazásának idején a sérülés óta eltelt idő átlag 18 év volt (medián: 10 év), a betegek 99%-ánál corneaopacitás állt fenn, és 90%-uknál súlyosan károsodott a látásélesség (1/10 vagy kevesebb a Snellen-táblán). Az eljárás sikerességét az alapján értékelték, hogy a beavatkozást követő
- hónapra kialakult-e stabil cornealis epithelium (azaz megszűnt-e az epithelialis hiány) a
neovascularisatio jelentős kiújulása nélkül (legfeljebb egy kvadránst érintett, centralis cornealis érintettség nélkül). Összesen 75 (72,1%) kezelés esetében jelentették a kezelés sikerességét. Az eredményeket szenzitivitási analízissel igazolták, amely során a felszíni neovascularisatiót egy független vizsgáló is értékelte, vak módon, a Holoclar beültetése előtt és után, a betegek szeméről készített fotók felhasználásával. További, klinikailag jelentős paramétereket is értékeltek a másodlagos hatásossági elemzések során. A műtét előtti számhoz képest (40 beteg legalább egy tünettel; 38,5%) a tünetekkel (fájdalom, égető érzés vagy photophobia) rendelkező betegek aránya jelentősen csökkent a műtét után egy évvel (12 beteg; 11,5%).
Ötvenegy beteg (49,0%) látásélessége javult legalább egy teljes sorral a Snellen-táblán (vagy egy kategóriát a súlyosan károsodott esetekben). Azok között a betegek között, akiknél nem állt fenn a cornealis stroma hegesedése (15/18 beteg, 83,3%), nagyobb arányban volt tapasztalható a látásélesség javulása, mint azoknál, akiknél hegesedés állt fenn (36/81 beteg, 44,4%). A látásélességre vonatkozó kategoriális értékek LogMAR (Logarithm of the Minimum Angle of Resolution) értékre való konvertálása után az esetek 47%-ában (85-ből 40 esetben hiánytalan értékekkel) legalább 3 Snellen-sornak volt megfelelő a javulás. Ötvenhét betegnél történt keratoplastica a cornealis transzplantációt követően egy évvel; a sikeres keratoplastica (azaz stabil cornealis epithelium a neovascularisatio jelentős kiújulása nélkül) aránya 42,1% volt (N = 24). A HOLOCORE kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálat egy multinacionális, multicentrikus, prospektív, nyílt elrendezésű, nem kontrollos, beavatkozással járó klinikai vizsgálat volt a corneaéos epithelium helyreállításának céljából alkalmazott Holoclar hatásosságának és biztonságosságának értékelésére a szem égési sérülései miatt közepesen súlyos vagy súlyos LSCD-ben szenvedő betegeknél. A vizsgálatban összesen 76 felnőtt és 4 gyermek vett részt mindkét nemből. A gyermekeket bevonták a biztonságossági értékelésbe. Az elsődleges hatásossági végpont azoknak a betegeknek a százalékos aránya volt, akiknél az első kezeléstől számított 12. hónapban sikeres volt a transzplantáció. A transzplantáció sikerét a független értékelők a 2D-s képek alapján az első kezelés után egy évvel értékelhető eredményekkel rendelkező felnőtt betegek 41%-ánál ítélték sikeresnek, és a betegek 57,8%-ánál tapasztalták a felszíni cornealis neovascularisatio mértékének csökkenését ugyanebben az időszakban. Azoknak a betegeknek az aránya, akiknél a transzplantáció sikeres volt és akik a vizsgálóorvosok által közvetlen műszeres és klinikai értékelések alapján értékelt egyéb javulásokat tapasztaltak, nagyobb mértékű volt, mint a független értékelők által a képek alapján értékelt betegeké: a vizsgálóorvosok a betegek 77,0%-ánál ítélték sikeresnek a kezelés általános kimenetelét, és a betegek 82%-ánál nem volt epitheliumhiány. Ezen kívül a független értékelők által értékelt transzplantációs siker magasabb volt a globális konszenzus dokumentum irányelvei szerint értékelve: a betegek 50,9%-ánál volt kedvező a kimenetel. Hasonlóképpen, az LSCD stádiumának javulása a globális konszenzus dokumentum irányelvei szerint magasabb volt (60,9%), mint a kvadráns módszerrel értékelt arány (a betegek 57,8%-ánál volt megfigyelhető a felszíni cornealis neovascularisatio csökkenését a független értékelők szerint). A záróviziten a megjelent betegek 82%-ánál nem volt epitheliumhiány, 49,2%-nál normális limbalis hiperaemia és 44,3%-nál normális cornea-érzékenység állt fenn. A régóta fennálló LSCD-tünetek javultak, a betegek 75,4%-ának nem volt égő érzése, és 78,7% számolt be arról, hogy megszűnt a fájdalomérzése. Az általános látás minden időpontban statisztikailag szignifikáns (p<0,001) javulást mutatott a legjobb korrigált látásélességben (best corrected visual acuity, BCVA), míg az általános egészségi állapot összességében változatlan maradt. Azok a betegek, akiknél a Holoclar megtapadása sikeres volt a HOLOCORE vizsgálat végén (kimenetel egy évvel a Holoclar implantációja után), beléptek a HOLOCORE-FU vizsgálatba, amelynek célja a Holoclar-implantáció hosszú távú biztonságosságának és tolerálhatóságának igazolása, valamint a kezelésből származó előny megerősítése legfeljebb hat éven keresztül. A hatásosság a teljes utánkövetési időszak alatt fennmaradt, a transzplantációtól számított egy év utáni (a HOLOCORE-FU vizsgálat 1. napja) legalább 60,0%-os sikertől a transzplantációtól számított hat év utáni (a HOLOCORE-FU vizsgálat 1800. napja) maximális 100%-ig. A hosszú távú biztonságosság és tolerálhatóság értékeléséhez a fő és az utánkövetési vizsgálatokban tapasztalt nemkívánatos eseményeket összesítették, hogy biztosítsák a potenciális biztonságossági minta azonosítását egy hosszabb utánkövetés során. Az utánkövetési vizsgálatban nem fordult elő új, súlyos nemkívánatos esemény; 1 esetben jelentettek a Holoclar-ral kapcsolatos corneaopacitást.
Ezen kívül két évvel a Holoclar beültetése után a keratoplasticán átesett betegek sikeres corneatranszplantációt mutattak: 85,7% (n/N = 12/14) a kvadráns módszer alapján történő értékeléskor és 93,3% (n/N =14/15), amikor a siker a vizsgáló általános klinikai megítélésén alapult. A vizsgálati eredmények alátámasztják az ACLSCT (Autologous Cultivated Limbal Stem Cell Transplant, autológ tenyésztett limbalis őssejt-transzplantáció) és a Holoclar, valamint a keratoplastica közötti szinergiát is az LSCD kezelésében. Idősek A HLSTM01 vizsgálatban összesen hét (a vizsgálati populáció 6,7%-a) olyan beteg vett részt, aki a kiindulási időpontban már betöltötte a 65. életévét, hét beteget (24,1%) eredetileg bevontak a HLSTM02 vizsgálatba, és 6 beteget (8,2%) beválasztottak a HOLOCORE vizsgálatba. Bár az adatok az vizsgálati alanyok kis száma miatt korlátozottak, az ezekből a vizsgálatokból származó adatok azt mutatták, hogy a sikeres kezelés aránya és a hatásosság hasonló volt az összes kezelt betegnél tapasztaltakhoz. A HOLOCORE-FU vizsgálatban összegyűjtött hosszú távú adatok megerősítették a Holoclar biztonságosságát, mivel a hatásossági arány fenntartása mellett nem fordult elő a gyógyszer alkalmazásához kapcsolódó nemkívánatos esemény. A hosszú távú vizsgálatban utánkövetett 4 beteg közül kettő kimenetele sikeres volt: 1 betegnél fennmaradt a HOLOCORE-ban észlelt sikeres kimenetel, és 1 pedig a keratoplastica után lett sikeres kimenetelű. A CNV kvadránsokban történő mérésén alapuló sikertelen kimenetelű másik két beteg közül az egyiket a vizsgáló klinikai értékelése sikeresnek ítélte, így a végső sikerességi arány 75% volt a vizsgáló általános megítélése szerint. Gyermekek és serdülők A HLSTM01 és HLSTM02 vizsgálatokba összesen öt 8–17 éves beteget vontak be. A mellékhatások profilja ezeknél a gyermekeknél és serdülőknél nem különbözött a felnőtt populációtól. A HOLOCORE vizsgálatba négy, 6 és 13 év közötti beteget vontak be (2 fiú és 2 lány). Ezt a néhány beteget nem vonták be a hatásossági elemzésbe, de minden paraméter hasonló hatásossági szintet mutatott, mint amit a kezelt betegeknél általában megfigyeltek. A gyermekgyógyászati csoportban összesen 12 nemkívánatos esemény fordult elő, egyik sem minősült súlyosnak, 2-t a Holoclartranszplantációhoz kapcsolódó sebészeti beavatkozással lehetséges összefüggésben állónak minősítettek, de egyik sem volt összefüggésben a Holoclar-ral. A HOLOCORE-FU vizsgálatban a vizsgálatba bevont 2 gyermek (6 és 13 éves) hosszú távú adatai megerősítették a Holoclar biztonságosságát, mivel nem fordultak elő a gyógyszer alkalmazásához kapcsolódó nemkívánatos események. Ezeknél a betegeknél a hatásossági kimenetel sikertelen volt, megerősítve a HOLOCORE negatív eredményét rájuk vonatkozóan az 1 éves utánkövetés során. A HOLOCORE vizsgálatban kezelt másik két gyermekkel kapcsolatban, akik az 1. évben sikeres kimenetelűek voltak, és nem kerültek bevonásra az utánkövetési vizsgálatba, nem nyújtottak be hosszú távú információt.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A készítmény helyileg ültetendő be. A Holoclar természetéből és javallott klinikai alkalmazásából adódóan a hagyományos, felszívódást, biotranszformációt és eliminációt értékelő farmakokinetikai vizsgálatok nem értelmezhetők. A Holoclar-kezelést követő keratoplastica során a betegek szaruhártyájából vett minták immunhisztokémiai vizsgálata azt mutatta, hogy a beültetett őssejtek normál, többrétegű cornealis epitheliumréteget hoztak létre, amely nem vándorolt át a kötőhártyába vagy lefelé, és nem hatolt be a basalis ocularis struktúrákba.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A nem klinikai jellegű biztonsági adatok a humán autológ sejtkultúrák tumorgenezisének in vitro vizsgálatára korlátozódnak. A vizsgálatok során tanulmányozták a sejt kariotípusát, az adhéziótól független növekedést (sejtszaporodást lágy agaron), valamint a növekedésifaktor-függő proliferációt. Az in vitro vizsgálatok alapján nincs bizonyíték a felületi tapadást nem mutató, növekedésifaktorfüggetlen sejtszaporodásra, abnormális kariotípusra vagy immortalizációs eseményekre, amelyek tumorgenezist indukáló hatásra utalnának. A Holoclar biztonságosságát a két retrospektív klinikai vizsgálat eredményei támasztják alá. A hagyományos, nem klinikai jellegű, reproduktív és fejlődési toxicitási vizsgálatok az autológ, felnőtt sejtes készítmény természetéből és klinikai alkalmazásából adódóan nem tekinthetők relevánsnak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
transzportmédium (Dulbecco által módosított Eagles-médium L-glutaminnal kiegészítve) fibrinváz
6.2 Inkompatibilitások
A Holoclar-ral végzett hivatalos kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel a posztoperatív időszak alatt, a cornea epitheliumának teljes gyógyulásáig. Ez alól kivételt képeznek a közvetlen posztoperatív időszakban profilaxis céljából nem topicalisan alkalmazandó antibiotikumok és kortikoszteroidok.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
36 óra. A Holoclar-t az elsődleges tartály kibontását követően 15 percen belül fel kell használni.
6.4 Különleges tárolási előírások
15 °C–25 °C közötti hőmérsékleten tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! Tilos besugározni (pl. röntgensugárral)! Tilos sterilizálni! A baktérium-, gomba- és vírusfertőzésektől való védelem érdekében az elsődleges acéltartályt tartsa jól lezárva.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése és speciális eszköz(ök) a használathoz, alkalmazáshoz
vagy az implantációhoz
A Holoclar egyedi kezelési adagként, menetes kupakú tartályban kerül szállításra. Minden tartály 2 3,8 cm , transzportmédiumban lévő, fibrinvázra rögzített, autológ humán cornealis epitheliumot tartalmaz. A tartály egy másodlagos műanyag tartályban található, amely egy lezárt, steril tasakba van helyezve. A lezárt tasak egy szervszállításra alkalmas, hőmérséklet-monitorral ellátott, nem steril, hőszigetelt dobozban van. Végül, a hőszigetelt doboz egy cipzárral záródó szállítótáskába kerül elhelyezésre.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Óvintézkedések a gyógyszer előkészítése vagy alkalmazása előtt A Holoclar-t az intézményen belül lezárt, törésbiztos és szivárgásmentes tartályokban kell szállítani. Ez a gyógyszer biológiai anyagot tartalmaz. A fertőző betegségek potenciális átvitelének elkerülése érdekében az egészségügyi szakembereknek megfelelő óvintézkedéseket kell tenniük (kesztyű, védőruházat és szemvédő eszköz viselése) a Holoclar-ral történő munkavégzés közben. A Holoclar kizárólag autológ beültetésre alkalmazható. A beültetés előtt gondosan ellenőrizni kell, hogy a beteg személyazonossága megfelel-e a szállítási dokumentumon és a készítményt tartalmazó tartályon feltüntetett beteg-/donorazonosítónak. Kerülni kell a Holoclar tartályának rázását, fejtetőre fordítását, vagy bármely más, a tartályra gyakorolt mechanikai ráhatást. A Holoclar-t tilos sterilizálni! Alaposan meg kell vizsgálni, hogy a tartály és annak zárja nem sérült-e. Ha a Holoclar elsődleges tartálya sérült, a készítmény külleme megváltozott és/vagy szemcsék észlelhetők a készítményben, a készítményt tilos felhasználni, és vissza kell küldeni a gyártó részére. Ha a szigetelt dobozban található hőmérséklet-monitor nem a tárolási feltételeknek megfelelő hőmérsékletet jelez, forduljon a gyártóhoz. További információkért olvassa el az oktatási anyagot. Intézkedések véletlen expozíció esetén A Holoclar-ral való véletlen expozíció elkerülendő. Véletlen expozíció esetén a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveket kell követni. A Holoclar-ral esetlegesen érintkezésbe került munkafelületeket és anyagokat megfelelő fertőtlenítőszerrel dekontaminálni kell. A gyógyszer megsemmisítésére vonatkozó óvintézkedések A gyógyszer potenciálisan fertőzött biológiai anyagot tartalmaz. A fel nem használt gyógyszert és a Holoclar-ral érintkezésbe került anyagokat (szilárd és folyékony hulladék) potenciálisan fertőző hulladékként kell kezelni és megsemmisíteni, a humán eredetű anyagok kezelésére vonatkozó helyi irányelveknek megfelelően.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Holostem s.r.l. Via Glauco Gottardi 100, 41125, Modena, Olaszország Telefonszám: +39 059 2058070 Fax: +39 059 2058115
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/14/987/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. február 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. február 22.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
<{ÉÉÉÉ. hónap}> A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.