Hulio 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Hulio 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

20 mg adalimumab 0,4 ml-es, egyadagos előretöltött fecskendőben. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 19,1 mg szorbit (E420) előretöltött fecskendőnként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Áttetsző vagy kissé opálos, színtelen vagy halvány barnássárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Hulio metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD). A Hulio egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). Az adalimumabot 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták. Enthesitis-asszociált arthritis A Hulio az aktív, enthesitis-asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis A Hulio súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Gyermekkori Crohn-betegség A Hulio közepesen súlyos, illetve súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a

primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Gyermekkori uveitis A Hulio a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Hulio-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztikájában és kezelésében, amelyekre a Hulio javallott. Javasolt, hogy a szemészek a Hulio-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Hulio-val kezelt betegeknek egy emlékeztető kártyát kell adni. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Hulio-t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Hulio-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól A Hulio ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Hulio-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: A Hulio dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg - < 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Az adalimumabnak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Enthesitis-asszociált arthritis A Hulio ajánlott adagja enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Hulio-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat: A Hulio dózisa enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten

Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori plakkos psoriasis A Hulio ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő, 4-17 év közötti betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Hulio-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat: A Hulio dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg A kezdő adag 20 mg, amelyet minden második héten adott 20 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve ≥ 30 kg A kezdő adag 40 mg, amelyet minden második héten adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Ha ismételt Hulio-kezelés javasolt, a fenti adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Hulio ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő 6-17 év közötti betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Hulio-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat: A Hulio dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó

testtömege dózis

4. héttől

kezdve

< 40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten. 20 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb lehet, úgy a következő adagolás alkalmazható:

• 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

≥ 40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb lehet, úgy a következő adagolás alkalmazható:

• 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

• < 40 kg: 20 mg minden héten
• ≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Hulio ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Hulio-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli Hulio-kezeléssel.

5. táblázat: A Hulio dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

< 30 kg 20 mg minden második héten, metotrexáttal kombinálva ≥ 30 kg 40 mg minden második héten, metotrexáttal kombinálva A Hulio-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Hulio telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). A Hulio-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont). A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Vese- és/vagy májkárosodás Ezeknél a betegpopulációknál az adalimumabot nem vizsgálták. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Hulio-t subcutan injekció formájában kell beadni. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. A Hulio más hatáserősségekben és gyógyszerformában is rendelkezésre áll.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont).

Közepesen súlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A tumor nekrózis faktor (TNF)-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért az adalimumabbal való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Hulio-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Hulio-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél az adalimumabbal való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a az adalimumabbal való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön az adalimumab adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Az adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis-fertőzés okozott. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Hulio-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a betegemlékeztető kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív

tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immunkompromittált betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Hulio-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Hulio-kezelés kockázat/haszon arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Hulio alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Hulio-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis-tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Hulio-kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: Az adalimumab-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok, illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Hulio adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Idült hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista- (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. Az adalimumab-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Hulio terápiára szoruló HBV-hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV-fertőzésre utaló jelek és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Hulio adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni.

Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan–Barré-szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor az adalimumab-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Hulio adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Hulio-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Hulio adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin-szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. A forgalomba hozatal utáni alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphoma eseteit észlelték. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A Hulio-kezelés során észlelt hepatosplenicus T-sejtes lymphoma-esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin adalimumabbal történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Hulio-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont).

Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek adalimumab-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik psoralen + ultraibolya A sugárzás (PUVA)-kezelést kaptak, a Hulio-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Hulio-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). Az adalimumab-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt felnőtt résztvevőjén hasonló antitestválaszt figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenzavírus-vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab-kezelés megkezdése előtt, ha lehetséges, adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. Az adalimumabbal kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl. BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását, illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak

adalimumabbal kezelt betegeknél. Az adalimumabot csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. Az adalimumab kontraindikált a közepesen súlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). Az adalimumab-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Hulio-val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. Az adalimumab hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Hulio alkalmazása után lupusszerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Hulio adását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták egyidejű adása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercepttel és anakinrával végzett kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációjánál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során az adalimumabbal kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Az adalimumab-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben.

Ismert hatású segédanyagok Szorbit Ez a gyógyszer szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 0,4 ml-es adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). Az adalimumab és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont). Az adalimumab és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Hulio-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vontak be. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia-intervallum [CI]: 0,38–4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31–4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45–2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont).

A TNF-alfa-gátlást okozó hatása miatt a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab-injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG-oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen az adalimumab alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az adalimumab csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az adalimumab alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában (AS) és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok, amelyek során 6089 beteg részesült adalimumab-kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt. A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus

betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát(HSTCL)). Súlyos haematológiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupusszal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbi 6. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – ≤ 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – ≤ 1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

6. táblázat Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve az alsó- és a felső parazitafertőzések* légúti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, pharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okozta pneumoniát is) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a

meghatározott daganatok	basalsejtes carcinomát és a planocellularis
(beleértve a cisztákat és	carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú daganat

Nem gyakori Lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma** 1) Ritka Leukaemia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist is), betegségek és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia, Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri Gyakori Hiperszenzitivitás, betegségek és tünetek* allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás és tünetek* Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Nem gyakori Kettőslátás A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei Nem gyakori Süketség, és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori T achycardia 1) szívvel kapcsolatos Nem gyakori Myocardialis infarctus , tünetek* arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívmegállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertonia, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia arc-oedema 1) Ritka Bélperforatio Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis 1) a hepatitis B reaktiválódása 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is) betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris 1) pustulosus psoriasist) , urticaria, véraláfutás (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzemát is), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegképződés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens–Johnson-szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet Gyakori Izomspasmus (beleértve a betegségei és tünetei kreatin-foszfokináz-szint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupusszerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Vesekárosodás, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nocturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* reakciót erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* (beleértve az aktivált parciális thromboplastinidő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2 Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori C sökkent gyógyulási készség beavatkozással kapcsolatos szövődmények

• a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található.

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. 1) a spontán jelentéseket is beleértve. 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával.

Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos, valamint nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonalis előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Az adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249, gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192, gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél Hulio-val végzett vizsgálatban 80,0 betegévnyi expozíciónak kitett 77 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett 60 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 Hulio-val kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama a Hulio-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia-intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia-

intervallum) az adalimumab-csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 be-tegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia-intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek körében 0,7 (0,2; 2,7) , a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. A forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó,nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 betegkezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I-V. rheumatoid arthritis (RA)-vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a

1. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal

kezelt beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupusszerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4–104 hetes ellenőrzött periódusban az SGPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves, és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III. fázisú. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál az SGPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A legtöbb SGPT- (ALAT) szint emelkedés együtt adott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 – <4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy az SGPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4–52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokban az SGPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Hulio-val kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testtömegre korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, az SGPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára emelkedett.

Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban az SGPT- (ALAT) szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél és serdülőknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő az SGPT-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az

1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos

vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, az SGPT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. A klinikai vizsgálatokban a magasabb SGPT- (ALAT) szintű betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab-kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem észlelték dóziskorlátozó toxicitás jeleit. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/ttkg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04 A Hulio egy biohasonló gyógyszerkészítmény. Részletes információ érhető el az Európai Gyógyszerügynökség http://www.ema.europa.eu.honlapján. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal.

Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a szérum citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérumszintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20, illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, ≥ 18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg adalimumab/metotrexátot (MTX) kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés

legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy aranysók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív, korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát-kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab-monoterápia, illetve metotrexát-monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg Az adalimumabot alkalmaztak minden 2. héten, legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az Amerikai Reumatológus Kollégium (ACR) 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR-válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló, adalimumabbal kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 7. táblázatban.

7. táblázat ACR-válasz placebokontrollos vizsgálatokban (betegek százaléka)

a ** a ** a ** Válasz RA I vizsgálat RA II vizsgálat RA III Vizsgálat b b Placebo/ Adalimumab / Placebo Adalimumab Placebo/ Adalimumab / c c b c c MTX MTX n = 110 MTX MTX n = 60 n = 63 n = 113 n = 200 n = 207 ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat 24. héten, RA II vizsgálat 26. héten, RA III vizsgálat 24. és 52. héten b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva c MTX = metotrexát

• *

p < 0,01, adalimumab versus placebo Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR-választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) érték) mindegyike egyedileg is javulást mutatott a 24. illetve 26. héten a placebocsoporthoz képest. Az RA III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves utánkövetési fázisában az ACR-választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. A minden második héten az adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést

10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, az adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el, mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 és 50 választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát-kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR-választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab-monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 8. táblázat).

8. táblázat ACR-válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

a b c

Válasz MTX Adalimumab Adalimumab p-érték p-érték p-érték

(n = 257) (n = 274) /MTX

(n = 268)

ACR 20

1. hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

1. hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

1. hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a a p-érték a metotrexát-monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint b a p-érték a Hulio-monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint c a p-érték az adalimumab-monoterápia és a metotrexát-monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR-válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves utánkövetés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab-kezelést minden 2. héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. Az 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6) összehasonlítva a metotrexát-monoterápiát kapó 20,6% és adalimumabmonoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab-monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben korai közepesen súlyos - súlyos rheumatoid arthritisük volt. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab-monoterápiára vagy adalimumab/metotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab-kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított

teljes Sharp-pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Az adalimumab/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 9. táblázat). Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a

1. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek

definíciója a Teljes Sharp-pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

9. táblázat: Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónapot

követően

Placebo/ Adalimumab/MTX Placebo/MTX- p-érték a MTX 40 mg kéthetente adalimumab/MTX (95%-os konfidenciab intervallum) c Teljes Sharp- 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) < 0,001 pontérték Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) < 0,001 d JSN -pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002

a

metotrexát b 95%-os konfidencia-intervallum a metotrexát és az adalimumab pontértékeinek változása közötti különbségre c rank analízis alapján d Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is értékelték és módosított teljes Sharp-pontokban fejezték ki (lásd 10. táblázat).

10. táblázat: Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

a b c MTX n = 257 Adalimumab Adalimumab/ p-érték p-érték p-érték

(95%-os	n = 274	MTX n = 268
konfidencia	(95%-os	(95%-os
intervallum)	konfidencia	konfidencia

intervallum) intervallum) Teljes 5,7 (4,2; 7,3) 3,0 (1,7; 4,3) 1,3 (0,5; 2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Sharppontérték Eróziós 3,7 (2,7; 4,7) 1,7 (1,0; 2,4) 0,8 (0,4; 1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 pontérték JSN- 2,0 (1,2; 2,8) 1,3 (0,5; 2,1) 0,5 (0; 1,0) < 0,001 0,0037 0,151 pontérték a a p-érték a metotrexát-monoterápia és a Hulio/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

b a p-érték a Hulio-monoterápia és a Hulio/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint c a p-érték a Hulio-monoterápia és a metotrexát-monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint Ötvenkét, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp-pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) szignifikánsan magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát-monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és adalimumab-monoterápiával (rendre 50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp-pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát-monoterápiára, adalimumabmonoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt. Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat, valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt értékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fennmaradt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát- és adalimumab-monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Felnőttkori plakkosos psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében (≥ 10% testfelület-érintettség és ≥ 12, ill. ≥ 10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel

a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újrarandomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási orvosok globális értékelő indexe (PGA)-pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát-dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 11. és 12. táblázat).

11. táblázat: Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat hatásossági eredmények a 16. héten

Adalimumab 40 mg

Placebo

minden második héten

N = 398

N = 814

n (%)

n (%)

a b

≥ PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b

PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2)

a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra b p < 0,001, adalimumab vs. Placebo

12. táblázat: Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat hatásossági eredmények a 16. héten

Adalimumab 40 mg

Placebo Metotrexát

minden második héten

N = 53 N = 110

N = 108

n (%) n (%)

n (%)

a, b ≥PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a p < 0,001 adalimumab vs. placebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01 adalimumab vs. placebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát

A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő terápiás válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI-pontos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dóziseszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I. és II. vizsgálat) és a metotrexáthoz (II. vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a 16. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten a Hulio-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 13. táblázat). Az adalimumab köröm-psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

13. táblázat: Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét Placebokontrollos Placebokontrollos Nyílt elrendezés Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab N = 108 40 mg N = 108 40 mg 40 mg kéthetente kéthetente kéthetente N = 80 N = 109 N = 109 a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a PGA-F tiszta/minimális és 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 ≥2 fokozatú javulás (%) a a Teljes köröm NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százalékos változása (%) a p<0,001, adalimumab vs. placebo Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. Felnőttkori Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤450) szenvedő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC

1. és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem

kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a

1. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten;

40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

1. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente

40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől külön választva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 14. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

14. táblázat: Klinikai remisszió és válasz indukciója (a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek CD II vizsgálat:

Infliximabbal már kezelt

betegek

Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

1. hét

• *

Klinikai remisszió 12% 24% 36% 7% 21% ** ** Klinikai válasz 24% 37% 49% 25% 38% (CR-100) Az összes p-érték az adalimumab versus placebokezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01 A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózissal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 15. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista-expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

15. táblázat: A klinikai remisszió és válasz fenntartása (betegek százaléka)

Placebo 40 mg 40 mg

adalimumab adalimumab

minden második hetente

héten

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a napja remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%* Klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** a napja remisszióban lévő betegek

• p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok

páronkénti összehasonlítása ** p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%-án, míg a placebokezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve adalimumab 160/80 mg csoportba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekével

összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Felnőttkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

1. héten túl is kaphatták a vizsgálati készítményt, egészen addig, amíg jogosulttá váltak az

adalimumab-ellátásra. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 16. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

16. táblázat: A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

a b

Elemzés N Eredmény- Eredménytelen- Relatív HR P-érték

a

Kezelés telenség ségig eltelt idő hazárd 95%-os

N (%) mediánja (HR) CI

(hónap)

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; < 0,001 0,70

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -c Adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait

cenzorálták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

a

az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke (arányos hazárd regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve).

b

Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték.

c

NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat)

illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

Megjegyzés: P# = Placebo (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = adalimumab (Esemény száma/Veszélyeztetett betegek száma). Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott. Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumabkezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroidkezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok

általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns átlagos különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeknél. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati adalimumab alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont (≤ 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum10 mg/nap) 2 kaptak. Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m , legfeljebb 40 mg Hulio-t kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 17. táblázat mutatja.

17. táblázat A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott

adalimumab-dózis

Korcsoport A betegek száma a kiindulási A legkisebb, medián, illetve időpontban n (%) legnagyobb dózis

4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20, ill. 25 mg
8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25, ill. 40 mg
13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40, ill. 40 mg

Azok a betegek, akik 16. héten Pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy 2 véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m , de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 Pediátriai ACR-alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

18. táblázat Pediátriai ACR 30 válasz a JIA-vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt

Fázis

OL-LI, 16 hét Ped ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatásossági végpontok Kettős vak, 32 hét Adalimumab/MTX Placebo/MTX Adalimumab Placebo (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28) b A betegség 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% c fellángolása a (20/28) a 32 hét végén (n/N) A betegség >32 hét 20 hét >32 hét 14 hét fellángolásáig eltelt medián időtartam

a A 48. heti pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába. Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az adalimumab alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). pJIA II Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és a feletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek. A betegek 2 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) alkalmazásáról számoltak be.

A pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis-asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik 2 közepesen súlyos enthesitis-asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy 2 nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab-csoportban az átlagos százalékos változás (csökkenés) -62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a placebocsoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab-csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban. Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek (az orvos által végzett globális értékelés [Physician’s Global Assessment, PGA] szerint ≥ 4, vagy > 20%-os testfelületi érintettség, vagy > 10%-os testfelületi érintettség nagyon vastag elváltozásokkal, vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20, vagy PASI ≥ 10 klinikailag jelentős arc-, genitális vagy kézfej/lábfej-érintettséggel) bevonásával végeztek, akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy a fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/ttkg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/ttkg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több, 0,8 mg/ttkg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ ( pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/ttkg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

19. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis hatásossági eredmények a 16. héten

a Adalimumab 0,8 mg/ttkg MTX kéthetente N = 37 N = 38 b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%) c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/ttkg vs. MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/ttkg vs. MTX Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA-érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/ttkg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett

kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA szerinti tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték legfeljebb további 52 hétig fennmaradt új biztonsági esemény nélkül. Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI- (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (20. táblázat).

20. táblázat: Fenntartó kezelési séma

A beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg kéthetente	20 mg kéthetente
≥ 40 kg	20 mg kéthetente	40 mg kéthetente

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 21. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 22. táblázat tartalmazza.

21. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat PCDAI klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis p-érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

N = 93 N = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

• p-érték a standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

22. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat - Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok

felfüggesztése és fistula-remisszió

1

Standard dózis Alacsony dózis p-érték

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

1. hét 84,8% 65,8% 0,066
2. hét 69,7% 60,5% 0,420

2

Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

1. hét 30,0% 29,8% 0,983

3

Fistula-remisszió N = 15 N = 21

1. hét 46,7% 38,1% 0,608
2. hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával. Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 – <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra , p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban

A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK VALÓSZÍNŰSÉGE

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Adalimumab

Megjegyzés: P = Placebo (veszélyeztetett betegek száma); A = adalimumab (veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 2 A kéthetente 24 mg/m (maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérumadalimumab-koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 mikrogramm/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 mikrogramm/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 vagy 4 év és a feletti, 2 testtömege <15 kg volt és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 6,0 ± 6,1 mikrogramm/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 mikrogramm/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. 2 Azoknál a 6-17 éves, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció (a 24. héten mérve)

8,8 ± 6,6 mikrogramm/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 mikrogramm/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/ttkg (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 mikrogramm/ml (79% CV) volt. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 mikrogramm/ml volt a 40 kgos, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 mikrogramm/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 mikrogramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 mikrogramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum-adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI: 1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. Felnőttek 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban

mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 mikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 mikrogramm/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 mikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten hozzávetőlegesen 5,5 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 mikrogramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 mikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 mikrogramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Makákómajmokon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0 mg/ttkg, 30 mg/ttkg illetve 100 mg/ttkg dózisú adalimumabot adtak makákómajmoknak (csoportonként 9-17 majom volt), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard termékenységi vagy postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitestmodell hiányában, mivel az

adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-glutamát, Szorbit (E420), Metionin, Poliszorbát 80, Sósav (pH beállításához), Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Hulio előretöltött injekciós fecskendő legfeljebb 25 °C-on, maximum 8 hétig tárolható. Az előretöltött fecskendőt fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 8 hetes időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hulio 20 mg oldatos injekció előretöltött, automata tűvédővel ellátott, egyszer használatos injekciós fecskendőben. Az injekciós fecskendő ciklo-olefin polimer műanyagból készült (klórbutil gumi) dugóval, és (rozsdamentes acél) tűvel, valamint (butil/dién keverék polimen és polipropilén) tűvédő kupakkal van ellátva. Csomagolási egységek:

• 1 db előretöltött fecskendő

2 db előretöltött fecskendő Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN

Írország D13 R20R

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1319/009 EU/1/18/1319/010

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 03

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Hulio 40 mg/0,8 ml oldatos injekció

40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos injekciós üvegben. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 38,2 mg szorbit (E420) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Áttetsző vagy kissé opálos, színtelen vagy halvány barnássárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Hulio metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD). A Hulio egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd 5.1 pont). Az adalimumabot 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták. Enthesitis asszociált arthritis A Hulio az aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis A Hulio súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Serdülőkori hidradenitis suppurativa A Hulio aktív közepesen súlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Gyermekkori Crohn-betegség A Hulio közepesen súlyos, illetve súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést, egy kortikoszteroidot és egy immunmodulánst vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Gyermekkori colitis ulcerosa A Hulio közepesen súlyos, illetve súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azatioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermekkori uveitis A Hulio a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Hulio-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas a Hulio indikációs listájában szereplő betegségek diagnosztikájában és kezelésében. Javasolt, hogy a szemészek a Hulio-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Hulio-val kezelt betegek egy emlékeztető kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Hulio­t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Hulio-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól A Hulio ajánlott dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Hulio­t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: A Hulio dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg és <30 kg között 20 mg minden második héten ≥30 kg 40 mg minden második héten A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Az adalimumabnak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Enthesitis asszociált arthritis A Hulio ajánlott dózisa enthesitis asszociált arthritises, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Hulio­t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat: A Hulio dózisa enthesitis asszociált arthritises betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg és <30 kg között 20 mg minden második héten ≥30 kg 40 mg minden második héten Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritises betegeknél. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori plakkos psoriasis A Hulio ajánlott dózisa plakkos psoriasisos, 4-17 év közötti betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat: A Hulio dózisa plakkos psoriasisos gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg és <30 kg között A kezdő dózis 20 mg, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 20 mg követett. ≥30 kg A kezdő dózis 40 mg, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg követett. A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Ha ismételt Hulio-kezelés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisos gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegek): Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-es serdülőknél. Az adalimumab adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Hulio ajánlott dózisa a 0. héten 80 mg, amit az 1. héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden második héten. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Huliokezelésre, megfontolandó a Hulio dózisát heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni.

Antibiotikum adása folytatható a Hulio-kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek naponta helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HS léziókon a Hulio-kezelés ideje alatt. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Amennyiben a kezelés megszakadt, a Hulio szükség szerint újra bevezethető. A folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát időszakosan értékelni kell (lásd felnőtt adatok, 5.1 pont). Az adalimumabnak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Hulio ajánlott dózisa Crohn-betegséggel élő, 6-17 év közötti betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat: A Hulio dózisa Crohn-betegséggel élő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó

testtömege dózis a

4. héttől

kezdve

<40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten 20 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb lehet, úgy a következő adagolás alkalmazható:

• 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

≥40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb lehet, úgy a következő adagolás alkalmazható:

• 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

• <40 kg: hetente 20 mg
• ≥40 kg: minden héten 40 mg vagy minden második héten 80 mg

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori colitis ulcerosa

A Hulio ajánlott dózisa colitis ulcerosával élő, 6-17. év közötti betegeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

5. táblázat: A Hulio dózisa colitis ulcerosával élő gyermekeknél

Fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

4. héttől kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (két 40 mg-os injekció 40 mg minden második formájában egy napon) és héten 40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os injekció formájában) ≥ 40 kg • 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció 80 mg minden második formájában egy napon vagy két 40 mg-os héten injekció két egymást követő napon beadva) és 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció formájában egy napon) *Azoknak a serdülőknek, akik a Hulio-kezelés alatt töltik be a 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 8. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Hulio-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Hulio ajánlott dózisa uveitises, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (6. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitis esetében nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát kezelés nélküli Huliokezeléssel kapcsolatban.

6. táblázat: A Hulio dózisa uveitises gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

<30 kg 20 mg minden második héten, metotrexáttal kombinálva ≥30 kg 40 mg minden második héten, metotrexáttal kombinálva A Hulio-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a Hulio telítő dózisának 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). Az adalimumabnak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatainak évente történő kiértékelése (lásd 5.1 pont). A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Vese-és/vagy májkárosodás Ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták az adalimumabot. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. 40 mg-os injekciós toll és 40 mg-os előretöltött injekciós fecskendő is a betegek rendelkezésére áll a teljes 40 mg-os dózis beadásához.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint sepsis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A tumor nekrózis faktor (TNF)-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért az adalimumabbal való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. A Hulio-kezelés nem kezdhető aktív fertőzéses betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endémiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Hulio-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd: Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Hulio-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki, az adalimumabbal való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Hulio adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések, illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis fertőzés okozott.

A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Hulio-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis tekintetében. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került­e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll­e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (úgy mint tuberculin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Hulio-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a kezelés kockázat/haszon arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Hulio alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Hulio-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha a Hulio-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: Az adalimumab kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok, illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Hulio adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében.

Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B vírushordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. Az adalimumab-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés tekintetében vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B fertőzés vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. Az adalimumab terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve annak befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek­e náluk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Hulio adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan–Barré-szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor adalimumab-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegséggel élő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Hulio adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitises betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Huliokezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anaphylaxiát. Ha anaphylaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Hulio adását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritises, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hiperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor­T-, B-, és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferatív betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritises betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél

(22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomás eseteket észleltek. A T-sejtes lymphoma ezen ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az adalimumab kezelés során észlelt hepatosplenikus Tsejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel vagy 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin adalimumabbal történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Hulio-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek adalimumab kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik psoralen + ultraibolya A sugárzás (PUVA) kezelést kaptak, a Hulio-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja­e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben a Hulio-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). Az adalimumab-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest-választ figyeltek meg a standard 23-valens Pneumococcus vakcinával, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet­e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Ajánlott, hogy gyermekeknél és betegeknél az adalimumab kezelés megkezdése előtt, ha lehetséges adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. Az adalimumabbal kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG vakcina) adása. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak adalimumabbal kezelt betegeknél. A Hulio­t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenséggel (NYHA I/II stádium) élők kezelésére. Az adalimumab kontraindikált a közepesen súlyos – súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). Az adalimumab-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Hulio-val való kezelés során előfordulhat auto-antitestek képződése. Az adalimumab hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Hulio alkalmazása után lupusszerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Hulio alkalmazását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt. (Lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (Lásd 4.5 pont). Műtétek Az adalimumabbal kezelt betegek körében végzett műtéti beavatkozásokról korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági tapasztalatok. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Hulio-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt, arthroplasztikán áteső betegekkel kapcsolatos biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát.

Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Ismert hatású segédanyagok Szorbit Ez a gyógyszer szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 0,8 ml-es adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticás betegek körében is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). A Hulio és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont). A Hulio és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Hulio-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vontak be. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia-intervallum [CI]: 0,38–4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31–4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45–2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők

esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa-gátlást okozó hatása miatt a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab-injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG-oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen az adalimumab alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Hulio csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Hulio alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritises, juvenilis idiopathiás arthritises (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises és enthesitis asszociált arthritises), valamint axialis spondyloarthritises (spondylitis ankylopoeticás (SA) és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises), arthritis psoriaticás, Crohn-betegséggel élő, colitis ulcerosás, psoriasisos, hidradenitis suppurativás és uveitises betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok során 6089 beteg részesült adalimumab kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontrollal kezelt betegeknél 5,4% volt.

A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekezőképességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak halálos kimenetelű és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a sepsist, az opportunista fertőzést és a TBC­t), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát (HSTCL)). Súlyos hematológiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak. Ezek közé tartozott a pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupusszal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában * csillag ( ) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

7. táblázat: Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve: alsó és felső légúti * parazitafertőzések fertőzések, pneumonia, sinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis és herpes vírus okozta pneumonia) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, a candidiasist és az influenzát), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist), bőr- és lágyrész-fertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis , Jó-, rosszindulatú és Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a nem meghatározott basalsejtes carcinomát és a planocellularis daganatok (beleértve a carcinomát), * cisztákat és polipokat) jóindulatú daganat ** Nem gyakori Lymphoma , solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot), ** melanoma 1) Ritka Leukaemia 1) Nem ismert Hepatosplenikus T-sejtes lymphoma , Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist), * betegségek és tünetek anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri Gyakori Hiperszenzitivitás, * betegségek és tünetek allergiák (beleértve a szezonális allergiát) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglycaemia, hypophosphatemia, dehydratio Pszichiátriai betegségek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás * és tünetek Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypesthesiát), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor, neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Kettőslátás Fül és labyrinthus Gyakori Vertigo betegségek Nem gyakori Süketség, tinnitus

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia szívvel kapcsolatos * tünetek 1) Nem gyakori Myocardialis infarctus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívmegállás Vascularis betegségek Gyakori Hypertonia, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, artériás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, * betegségek és tünetek köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia, arcoedema 1) Ritka Bélperforáció Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszint * illetve tünetek Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis, 1) hepatitis B reaktiválódás , 1) autoimmun hepatitis

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést) szövet betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris pustulosus 1) psoriasist) , urticaria, véraláfutás (beleértve a purpurát), dermatitis (beleértve az ekcémát), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegképződés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens–Johnson-szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis , 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokináztünetei szint emelkedését a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupusszerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Vesekárosodás, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nocturia Genitalis rendszer és Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlő betegségek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók alkalmazás helyén (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező * fellépő reakciók erythemát) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar és vérzékenység (beleértve az * vizsgálatok eredményei aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását), az autoantitest vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS elleni antitestet), a vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése 2 Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Csökkent gyógyulási készség beavatkozással kapcsolatos szövődmények * a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információk találhatók. ** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. 1) a spontán jelentett adatokat is beleértve. 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Hidradenitis suppurativa A biztonságossági profil az adalimumabbal hetente kezelt, HS-es betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitises betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo vagy aktív kontrollos csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg a placebóval vagy aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában betegévenként 1,46 volt. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti és sinusitis volt. Az adalimumab kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabot kapók csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában.

Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be, többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonalis előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első nyolc hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Malignus és lymphoproliferatív betegségek Az adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises és enthesitis asszociált arthritises) betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249, gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül egy Crohn-betegséggel élő gyermekek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192, gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisos gyermekeknél és serdülőknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80,0 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Colitis ulcerosás gyermekeknél és serdülőknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, 93 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitises gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepes vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticás, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises, arthritis psoriaticás, psoriasisos, hidradenitis suppurativás, Crohn-betegséggel élő, colitis ulcerosás és uveitises betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollált szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5), ezzel szemben a 3444 fős kontroll-csoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt 1000 betegévre számítva (a kezelés medián időtartama az adalimumab csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt). A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt 1000 betegévre számítva. Ezen bőrráktípusok közül a laphám carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumab csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt 1000 betegévre számítva. A lymphomák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7), a kontrollal kezeltek esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt 1000 betegévre számítva. Ezen vizsgálatok kontrollos részei és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt 1000 betegévre számítva. A forgalomba hozatal után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és a lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont).

Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I –

1. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban a negatív kiindulási antinukleáris

antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebo és aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül kettőnél alakultak ki újonnan fellépő lupusszerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritises és arthritis psoriaticás betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4–104 hetes ellenőrzött periódusban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontroll kezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, 4–17 éves és enthesitis asszociált arthritises 6–17 éves betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú kontrollos vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontroll kezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál az ALT-szint a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett. A legtöbb ALT-szint emelkedés együtt adott metotrexát kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, 2 és <4 év közötti betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú kontrollos vizsgálatok során nem fordult elő, hogy az ALT-szint a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett. Crohn-betegséggel és colitis ulcerosával élő betegeknél adalimumabbal végzett, 4–52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, illetve a kontroll kezeléssel kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegséggel élő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testtömegre korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testtömegre korrigált indukciós kezelést követően; a vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, az ALT a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett. Plakkos psoriasisos betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú, kontrollos, 12–24 hetes vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll kezelést kapó betegek 1,8%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisos gyermekkorú betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedése. Hidradenitis suppurativás betegeknél az adalimumabbal végzett kontrollos vizsgálatokban (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ), 12– 16 hetes kontroll periódus mellett az ALT normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitises felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, legfeljebb 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollal kezelteknél 105,0 nap medián expozíciós idő esetén, az ALT-szint normálérték felső határának ≥3-szorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, illetve a kontrollal kezelt betegek 2,4%-ánál fordult elő.

Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (N=93) adalimumabbal végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=30), amit minden második héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) az ALAT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin kezelés Felnőttkori Crohn-betegséggel végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15szörösét teszi ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) gátlók. ATC kód: L04AB04 A Hulio hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, amelyeket a TNF indukál vagy szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjének változtatását (ELAM­1, VCAM­1 és ICAM­1, melyek IC50 értéke 0,1–0,2 nM).

Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritises betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C-reaktív protein – CRP), a vörösvértest-süllyedés, illetve a citokinek (IL­6) szintjében, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodellingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP­1 és MMP­3) szérum szintjében is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritises felnőttek Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritis kapcsán folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek; a résztvevők mind közepesen súlyos – súlyos aktív rheumatoid arthritises, ≥18 éves betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5–25 mg-os (metotrexát intolerancia esetén 10 mg) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10–25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40, illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 vagy 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III. vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, ≥18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten, és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, amely során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot (MTX) kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten, 24 héten át kapták.

Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek­e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának üteme csökken­e. Az első 104 hetes kezelést követően 497 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, amely során kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA I, II és III vizsgálatban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az Amerikai Reumatológus Kollégium (ACR) 20 válasz. Az RA V vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett a betegség progressziójának lassulása az 52. hétre (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70 választ produkáló, adalimumabbal kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II és III vizsgálatban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 8. táblázatban.

8. táblázat: ACR válasz placebokontrollos vizsgálatokban (a betegek százaléka)

a** a** a**

Válasz RA I vizsgálat RA II vizsgálat RA III vizsgálat

b b b

Placebo / Adalimumab / Placebo Adalimumab Placebo / Adalimumab /

c c c c

MTX MTX n = 110 n = 113 MTX MTX

n = 60 n = 63 n = 200 n = 207

ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat a 24. héten, RA II vizsgálat a 26. héten, RA III vizsgálat a 24. és 52. héten. b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva. c MTX = metotrexát. ** p < 0,01, adalimumab versus placebo. Az RA I–IV vizsgálatban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index [HAQ], CRP [mg/dl] értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24, illetve 26 hét elteltével a placebocsoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. Az 207 betegből, akiket kéthetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 114 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden második héten, 5 éven keresztül. Közülük 86 beteg (75,4%) adott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) adott ACR 50 választ és 41 beteg (36%) adott ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a kéthetenkénti 40 mg-os adalimumab kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) adott ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) adott ACR 70 választ.

Az RA IV vizsgálatban az adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el, mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I–IV vizsgálatban az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 és 50 választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten, és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

a b c

Válasz MTX-tal Adalimumab Adalimumab / p-érték p-érték p-érték

kezelt n = 274 MTX

n = 257 n = 268

ACR 20

1. hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140 ACR 50

1. hét 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70

1. hét 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. b p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. c p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket kéthetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden második héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. Az 52. hétre az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) <2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20,6% és az adalimumab monoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben nemrég diagnosztizált mérsékelten súlyos – súlyos rheumatoid arthritise volt a betegnek. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/metotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan körülbelül 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték, és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eróziós

pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és

1. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 10. táblázat).

Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, amelynek definíciója a teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a

1. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, amelynek

definíciója a teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

10. táblázat: Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónap elteltével

Placebo / 40 mg Placebo / MTX – p-érték

a

MTX adalimumab / adalimumab / MTX

MTX, kéthetente (95%-os

konfidencia-

b

intervallum )

c Teljes Sharp pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001 Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab pontérték változása közötti különbségre. c Rank analízis alapján. d Ízületi rés beszűkülése (JSN – Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az RA V vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 52 hét elteltével

a b c

MTX-tal Adalimumab Adalimumab / p-érték p-érték p-érték

kezelt n = 274 MTX

n = 257 (95%-os n = 268

(95%-os konfidencia (95%-os

konfidencia intervallum) konfidencia

intervallum) intervallum)

Teljes Sharp 5,7 (4,2–7,3) 3,0 (1,7–4,3) 1,3 (0,5–2,1) <0,001 0,0020 <0,001 pontérték Eróziós 3,7 (2,7–4,7) 1,7 (1,0–2,4) 0,8 (0,4–1,2) <0,001 0,0082 <0,001 pontérték JSN pontérték 2,0 (1,2–2,8) 1,3 (0,5–2,1) 0,5 (0–1,0) <0,001 0,0037 0,151 a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. b p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. c p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. 52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤0,5) jelentősen magasabb volt az

adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%), összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és az adalimumab monoterápiával (rendre 50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt. Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire – HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti megfelelően és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a kiindulástól a

1. hónapig statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a

placebóval összehasonlítva, és az RA III vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. hétre. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey – SF­36) eredményei szerint a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak az adalimumab összes dózisa és adagolási módja esetében, mind a négy vizsgálatban. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónapon) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónapig) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF­36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban a metotrexát és az adalimumab monoterápiát kapó csoportokhoz viszonyítva; ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Felnőttkori plakkos psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisos felnőtt betegek körében (≥10% testfelület-érintettség és ≥12-es, ill. ≥10-es PASI), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisos felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akiknek egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisuk is volt, és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg dózissal folytattak. 16 hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek a „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási orvosok globális

értékelő indexe (PGA) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban részt vevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os dózis követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab és a metotrexát kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. hétre elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembevéve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (<1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. fázisú és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át kapták. A Psoriasis I és II vizsgálatban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulástól a

1. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 12. és 13. táblázat).

12. táblázat: Ps I vizsgálat (REVEAL) – a 16. heti hatásossági eredmények

Placebo 40 mg adalimumab,

N = 398 kéthetente

n (%) N = 814

n (%)

a b ≥ PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2) a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra. b p < 0,001; adalimumab vs. placebo

13. táblázat: Ps II vizsgálat (CHAMPION) – a 16. heti hatásossági eredmények

Placebo MTX-tal kezelt 40 mg adalimumab,

N = 53 N = 110 kéthetente

n (%) n (%) N = 108

n (%)

a, b ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a p < 0,001; adalimumab vs. placebo b p < 0,001; adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01; adalimumab vs. placebo d p < 0,05; adalimumab vs. metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 pontos PASI pontszám növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű

kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 fő PASI 75 választ mutató beteg részesült folyamatos adalimumab kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt­e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

1. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős

javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF­36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mgra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a placebóval 72 betegnél, akiknek közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisuk és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisuk volt. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) (p = 0,014). A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos – súlyos köröm psoriasisos felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA­F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 14. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA ≥10% [a betegek 60%-a] és BSA <10% és ≥5% [a betegek 40%-a]) igazolták.

14. táblázat: Ps IV vizsgálat – a 16., 26. és 52. heti hatásossági eredmények

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét

Placebokontrollos Placebokontrollos Nyílt

elrendezésű

Placebo 40 mg Placebo 40 mg 40 mg

N = 108 adalimumab, N = 108 adalimumab, adalimumab,

kéthetente kéthetente kéthetente

N = 109 N = 109 N = 80

a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a Tiszta/minimális PGA­F, és 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 ≥2 fokozatnyi javulás (%) a a Az összesített köröm NAPSI −7,8 −44,2 −11,5 −56,2 −72,2 százalékos változása (%) a p < 0,001; adalimumab vs. placebo Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. Felnőttkori hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos aktivitású hidradenitis suppurativás (HS) felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal, akik a legalább 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS­I és HS­II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS­I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek 160 mg kezdeti dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” időszakban adalimumabot kaptak, a „B” időszakban ismét randomizálták a 3 kezelési csoportból 1-be (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az „A” időszakban a placebocsoportba randomizált betegek a „B” időszakban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. A HS­II vizsgálat (PIONEER II) 326 beteget értékelt 2 kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 160 mg kezdeti dózisú vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a

1. héten, és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális

antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” időszakban adalimumabot kaptak, a „B” időszakban ismét randomizálták a 3 kezelési csoportból 1-be (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az „A” időszakban a placebocsoportba randomizált betegek a „B” időszakban placebót kaptak. A HS­I és HS­II vizsgálatban részt vevő betegek alkalmasak voltak belépni egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel

összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba. A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR­t. A 12. héten a HS­II vizsgálatban részt vevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 15. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

15. táblázat: A HS I és HS II vizsgálat 12. heti hatásossági eredményei

HS I vizsgálat HS II vizsgálat

Placebo 40 mg Placebo 40 mg

adalimumab, adalimumab,

hetente hetente

Hidradenitis suppurativa N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 a * *** klinikai válasz (HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41,8%) 45 (27,6%) 96 (58,9%) A bőrfájdalom ≥30%-os N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 b *** csökkenése 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)

• ***

p < 0,05; p < 0,001; adalimumab versus placebo a Az összes randomizált betegnél. b Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥3 a 0-tól 10-ig terjedő Numerikus értékelő skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan erős bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni. A hetente 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS­I és HS­II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs. 11,4%,) és váladékozó fistulákat (30,0% vs. 13,9%), mint az adalimumab csoport betegeinél. A bőrspecifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai életminőség index-szel mérve (DLQI; HS­I és HS­II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési elégedettségi kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS­I és HS­II vizsgálat) és a fizikai egészségben az SF­36 fizikális komponens összefoglaló pontszám által (HS­I vizsgálat). Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a

1. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását,

mint azoknál, akiknél az adagolás gyakoriságát kéthetenkéntire csökkentették, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 16. táblázat).

b a

16. táblázat: A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten, a heti adalimumab

adagolás 12. heti módosítása után

Placebo (kezelés 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab,

leállítása) kéthetente hetente

N = 73 N = 70 N = 70

1. hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
2. hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Azon betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12 hetes kezelés után. b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésére vonatkozó, protokollban meghatározott kritériumoknak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak.

Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezelést a HS­I és HS­II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%). Felnőttkori Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegséggel (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥220 – ≤450) élő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI <150) két vizsgálat, a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299 fő, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebo kezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

1. héten a betegeket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg-os dózissal, hetente

40 mg-os dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 17. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

17. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció kiváltása (a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximabbal még CD II vizsgálat:

nem kezelt betegek Infliximabbal már kezelt

betegek

Placebo 80/40 mg 160/80 mg Placebo 160/80 mg

N = 74 adalimumab adalimumab N = 166 adalimumab

N = 75 N = 76 N = 159

1. hét

• *

Klinikai remisszió 12% 24% 36% 7% 21% ** ** Klinikai válasz 24% 37% 49% 25% 38% (CR­100) Az összes p érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált arányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01

A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek nemkívánatos hatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-ánál (499/854 betegnél) mutatkozott klinikai válasz; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. hétre klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 18. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

18. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció fenntartása (a betegek százaléka)

Placebo 40 mg 40 mg

adalimumab, adalimumab,

kéthetente hetente

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

• *

Klinikai remisszió 17% 40% 47%

• *

Klinikai válasz (CR­100) 27% 52% 52% ** ** ≥90 napja szteroidmentesen 3% (2/66) 19% (11/58) 15% (11/74) a remisszióban levő betegek .

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

• *

Klinikai remisszió 12% 36% 41%

• *

Klinikai válasz (CR­100) 17% 41% 48%

• **

≥90 napja szteroidmentesen 5% (3/66) 29% (17/58) 20% (15/74) a remisszióban levő betegek . * p < 0,001 az adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan. ** p < 0,02 az adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan. a A kiinduláskor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab kezelésben részesülők 43%án, míg a placebo kezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fenn a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fenn a klinikai válasz (CR­100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetére azoknál a betegeknél, akiket az adalimumab 80/40 mg, illetve az adalimumab 160/80 mg csoportba randomizáltak, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban.

Felnőttkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitises felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitises betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva kezdve minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217 fő, kortikoszteroid kezelés (napi 10–60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitises beteget értékeltek. Minden beteg 2 hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, amelyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226 fő, inaktív uveitises beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid kezelést (napi 10–35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dóziscsökkentésen estek át, ami a

1. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

1. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak az

adalimumab ellátásra. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 19. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

19. táblázat: A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

a

Elemzés N Eredménytelenség Eredménytelenségig HR 95%-os CI a p-

b

Kezelés N (%) eltelt idő HR-re érték

a

középértéke vonatkozóan

(hónap)

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 – – – Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 – – – c Adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,84 0,004 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait

cenzúrázták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a

vizsgálatot. KEZELÉS KEZELÉS

a Az adalimumab placebóval szembeni HR-értékeE aRráEnDyoMs ÉkNocYkTázEaLti EreNgSreÉssGzÉióNbóEl, a kezelésEt REDMÉNYTELENSÉGÉNEK faktorként figyelembe véve. K ARÁNYA (%) ARÁNYA (%) b Lograng próbából meghatározott 2 oldalas p-érték. c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I

vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) összegző Kaplan–

Meier-görbék

IDŐ (HÓNAP)

UV I vizsgálat Kezelés — Placebo --- Adalimumab

IDŐ (HÓNAP)

UV II vizsgálat Kezelés — Placebo --- Adalimumab Megjegyzés: P# = Placebo (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma); A# = adalimumab (esemény száma/veszélyeztetett betegek száma). Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest, a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab kezelés számszerű előnye igazolódott. Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 fő bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrectomia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤ 7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%)

szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A

1. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont

betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ­25 (National Eye Institute Vizuális funkciós kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Az adalimumab kezelés alatt adalimumab-ellenes antiestek alakulhat ki. Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4–17 éves) polyarticularis JIA­s gyermek körében. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase – OL-LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát) kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el őket. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX kezelésben (naive), vagy a vizsgálati adalimumab alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont (≤0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum10 mg/nap). Az OL- LI szakaszban minden beteg 24 mg/m², legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL-LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 20. táblázat mutatja.

20. táblázat: A betegek megoszlása az életkor szerint, és az OL-LI szakaszban kapott

adalimumab dózis

Korcsoport A betegek száma a A legkisebb, medián, illetve

kiinduláskor, n (%) legnagyobb dózis

4–7 év 31 (18,1) 10, 20 és 25 mg 8–12 év 71 (41,5) 20, 25 és 40 mg 13–17 év 69 (40,4) 25, 40 és 40 mg Azok a betegek, akik 16. héten pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, amelyben minden második héten 24 mg/m², de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 pediátriai ACR alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

21. táblázat: Pediátriai ACR 30 válasz a JIA vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt

Fázis

OL-LI 16 hét Pediátriai ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatásossági kimenetelek Kettős vak, 32 hét Adalimumab / Placebo / MTX Adalimumab Placebo MTX (N = 37) (N = 30) (N = 28) (N = 38) b c A betegség 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) fellángolása a 32 hetes a időszak végén (n/N) A betegség >32 hét 20 hét >32 hét 14 hét fellángolásáig eltelt medián időtartam a A 48. heti pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek. b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. hétre (n = 144), a pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár hat éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4–12 évesek, míg 8-an a 13–17 évesek kiindulási korcsoportjába. Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az adalimumab alkalmazása MTX-tal kombinációban ajánlott, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont).

pJIA II Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 és <4 év között, vagy 4 év és afeletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-val éltek. A betegek 24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltak be. A pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (pediátriai ACR 30) alakult ki a 24. hétre (n = 27 a 30 betegből), a pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6–17 év), akiknek közepesen súlyos enthesitis asszociált arthritise volt. A betegek 24 mg/testfelszín m², legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak randomizálás után kéthetente, 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m², legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak kéthetente, további legfeljebb 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt); az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab csoportban az átlagos százalékos csökkenés −62,6% (a medián százalékos változás −88,9%) volt, a placebocsoportban pedig −11,6% (a medián százalékos változás −50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban. Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisos gyermek bevonásával végeztek (Physician’s Global Assessment – PGA – orvos globális értékelése szerint ≥4 vagy >20% testfelület érintettség, vagy >10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal, vagy a Psoriasis kiterjedési és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index – PASI) ≥20 vagy ≥10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 0,4 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1–0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. A 16. hétre több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/kg adalimumabbal, vagy metotrexáttal kezelt betegek.

22. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis, hatásossági eredmények a 16. héten

a

• MTX 0,8 mg/kg adalimumab,

N = 37 kéthetente

N = 38

b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%) c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b p = 0,027; adalimumab 0,8 mg/kg szemben a metotrexáttal. c p = 0,083; adalimumab 0,8 mg/kg szemben a metotrexáttal. Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (azaz a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszarányok hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak időszakhoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15), és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket akár további 52 hétig fenn tudták tartani új biztonságossági esemény nélkül. Serdülőkori hidradenitis suppurativa Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-es serdülőknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont). Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegtől függő dózisokkal (<40 kg vagy ≥40 kg) 192 fő, 6–17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohnbetegséggel (CD) élő gyermekeknél, amely a definíció szerint >30-as PCDAI (Gyermekkori Crohnbetegség aktivitási index) pontszám esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt elrendezésű indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a ≥40 kg testtömegű betegeknél, illetve 80 és 40 mg a <40 kg testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1 : 1 arányban (23. táblázat).

23. táblázat: Fenntartó kezelési séma

A beteg testtömege Alacsony dózis Standard dózis

<40 kg 10 mg kéthetente 20 mg kéthetente ≥40 kg 20 mg kéthetente 40 mg kéthetente

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért klinikai remisszió volt, amely a definíció szerint ≤10-es PCDAI pontszám. A klinikai remisszió és a klinikai válasz mértéke (meghatározás szerint a PCDAI pontszámnak a kiindulási értéktől számított legalább 15 pontos csökkenése) a 24. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 25. táblázat tartalmazza.

24. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – PCDAI klinikai remisszió és válasz

*

Standard dózis: Alacsony dózis: p-érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg

N = 93 kéthetente

N = 95

1. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

1. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038 * p-érték a standard dózis és az alacsony dózis összevetéséhez.

25. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok

elhagyása és fistula remisszió

1

Standard dózis: Alacsony dózis: p-érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg

kéthetente

Kortikoszteroidok elhagyása N = 33 N = 38

1. hét 84,8% 65,8% 0,066
2. hét 69,7% 60,5% 0,420

2

Immunmodulátorok elhagyása N = 60 N = 57

1. hét 30,0% 29,8% 0,983

3

Fistula remisszió N = 15 N = 21

1. hét 46,7% 38,1% 0,608
2. hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték a standard dózis és az alacsony dózis összevetéséhez. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett elhagyni a vizsgálóorvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2, egymást követő, kiindulás utáni vizit alkalmával. Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-at) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból száz beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92,0%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ.

Gyermekkori colitis ulcerosa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6–12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroidkezelést. A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumab-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

1. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16

beteg nyílt elrendezésben kapta az adalimumab-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve. A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe. A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg. Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték. Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el. A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten az adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 26. táblázat mutatja be.

26. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a 0. héten Legfeljebb 160 mg a 0. és az

/ placebo az 1. héten 1. héten

N=30 N=47 Klinikai remisszió 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a

1. héten

c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

1. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten
2. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
3. megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a

végpontot Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás pontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumabot kaptak (27. táblázat).

27. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31

Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) választ mutatóknál

Klinikai válasz a 8. héten PMS szerint 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) választ mutatóknál Nyálkahártya-gyógyulás a 8. héten PMS 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) szerint választ mutatóknál Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remisszióban lévőknél Kortikoszteroidmentes remisszió a 8. héten 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) PMS szerint választ mutatóknál a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (28. táblázat).

28. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

8. hét

a b,c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a Legfeljebb 160 mg a 0. és

0. héten / placebo az 1. héten az 1. héten

N=30 N=47 Klinikai remisszió PUCAI szerint 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%)

Klinikai remisszió PUCAI szerint 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%)

52. hét

d e

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31 Klinikai remisszió PUCAI szerint a 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%)

1. héten PMS szerint választ

mutatóknál Klinikai válasz PUCAI szerint a 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%)

1. héten PMS szerint választ

mutatóknál a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a

1. héten

c Nem tartalmazza az adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
2. megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a

végpontokat

1. megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumabbal kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten. Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban az adalimumabbal kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90 fő, 2–18 éves korú, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitises, legalább 12 hetes metotrexát kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak.

Klinikai válasz

• A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK

Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz

VALÓSZÍNŰSÉGE

képest (lásd 2. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív kockázati arány mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan–Meier-görbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban

–

• IDŐ (HÉT)

• Kezelés – --- Placebo – — Adalimumab

Megjegyzés: P = Placebo (veszélyeztetett betegek száma); H = adalimumab (veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás A kéthetente 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4–17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20. héttől a 48. hétig mért értékek) szérum adalimumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül adták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) volt kiegészítő metotrexát kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 – <4 év vagy 4 év és afeletti, testtömege <15 kg volt és 24 mg/m² dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) volt, ha

az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a 6–17 éves, enthesitis asszociált arthritises betegeknél, akik 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt. Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. Közepesen súlyos – súlyos Crohn-betegséggel élő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1 : 1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (± SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 6,6 µg/ml volt a 40 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6 ± 6,1 µg/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (± SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5 ± 5,6 µg/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5 ± 2,2 µg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (± SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, hetente) volt. Az adalimumab expozícióját uveitises gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél JIA­a (pJIA és ERA) betegeknél végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján állapították meg a dózishatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 µg/ml (95%-os CI: 1–6 µg/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisos gyermekeknél a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumabkoncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 µg/ml (95%-os CI: 0,4–47,6 és 1,9–10,5) volt.

Felnőttek 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5–6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31– 96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 µg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8– 9 µg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. A hidradenitis suppurativás felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os dózisa a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7–8 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8–10 µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab kezelés alatt. Crohn-betegséggel élő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő dózisa a 0. héten, majd 40 mg a

1. héten kb. 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett az indukció

időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µg/ml­t ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegséggel élő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó dózisként. A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Uveitises felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő dózisa a 0. héten, amelyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8–10 µg/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab – clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab

clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj-vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodott betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt dózisú toxicitási-és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges veszélyt az emberre. Közönséges makákókon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrio-foetális fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt toxikus hatásának felmérésére, aminek során 0 mg/kg, 30 mg/kg, illetve 100 mg/kg dózisú adalimumabot adtak a majmoknak (csoportonként 9–17 majom volt), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-glutamát Szorbit (E420) Metionin Poliszorbát 80 Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveg a dobozban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hulio 40 mg oldatos injekció gumidugóval (fluoropolimerrel bevont butilgumi), alumínium zsugorfóliával és lepattintható védőzárral ellátott, egyszer használatos injekciós üvegben (I-es típusú üveg). Minden egyes egységcsomag 1 db injekciós üveget (0,8 ml steril oldatot), 1 db üres steril injekciós fecskendőt, 1 db steril tűt, 1 db steril injekciós üveg adaptert és 2 db alkoholos törlőt tartalmaz. 2 db csomagot tartalmazó gyűjtőcsomag.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Írország D13 R20R

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/18/1319/007 EU/1/18/1319/008

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 03

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós fecskendőben Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós fecskendőben 40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyag 38,2 mg szorbit (E420) egyadagos, előretöltött injekciós fecskendőben vagy előretöltött injekciós tollban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Áttetsző vagy kissé opálos, színtelen vagy halvány barnássárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Hulio metotrexáttal együtt adagolva javallott:

• Közepesen súlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek

kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs), beleértve a metotrexátot, nem hatásosak.

• Súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére,

akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Hulio monoterápiaként is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát kezelés nem megfelelő. Az adalimumab csökkenti a röntgennel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Hulio metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló

reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARD). A Hulio egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd 5.1 pont). Az adalimumabot 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták. Enthesitis asszociált arthritis A Hulio az aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SPA) A Hulio a felnőttkori súlyos aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott, ha a beteg nem reagál megfelelően a hagyományos kezelésre. Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis A Hulio-kezelés javallott az olyan, felnőttkori súlyos axiális spondyloarthritises betegeknél, akiknél az SPA-nak megfelelő röntgeneltérés nem mutatható ki, de a gyulladás objektív jelei emelkedett CRP-vel és/vagy MRI vizsgálattal igazolhatók, és akik nem reagáltak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre vagy nem tolerálták azokat. Arthritis psoriatica A Hulio javallott felnőttkori aktív és progrediáló arthritis psoriatica kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel. Az adalimumab röntgenfelvételekkel igazoltan csökkenti a perifériás ízületi károsodások progressziós rátáját a betegség sokízületi szimmetrikus altípusával élő betegek körében (lásd 5.1 pont), valamint javítja a fizikális funkciót. Psoriasis A Hulio olyan felnőtt betegek közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának kezelésére javallott, akik alkalmasak a szisztémás kezelésre. Gyermekkori plakkos psoriasis A Hulio súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Hidradenitis suppurativa (HS) A Hulio aktív közepesen súlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Hulio közepesen súlyos, illetve súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket, vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt.

Gyermekkori Crohn-betegség A Hulio közepesen súlyos – súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést, egy kortikoszteroidot és egy immunmodulánst vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Hulio felnőttkori, közepesen súlyos – súlyos, aktív colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azatioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermekkori colitis ulcerosa A Hulio közepesen súlyos, illetve súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azatioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis A Hulio a nem fertőzéses eredetű intermedier, posterior és panuveitis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis A Hulio a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Hulio-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas a Hulio indikációs listájában szereplő betegségek diagnosztikájában és kezelésében. Javasolt, hogy a szemészek a Hulio-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Hulio-val kezelt betegek egy emlékeztető kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Hulio­t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Hulio-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Rheumatoid arthritis A Hulio javasolt dózisa rheumatoid arthritises felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát kezelés folytatása javasolt a Hulio-val való kezelés ideje alatt.

Glükokortikoidok, szalicilátok, nem szteroid gyulladáscsökkentők, illetve analgetikumok alkalmazása is folytatható a Hulio-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd 4.4 és 5.1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél a minden második héten alkalmazott 40 mg Huliokezelés mellett hatáscsökkenés mutatkozik, jó eredmény érhető el a dózis heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Az adagolás megszakítása Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt vagy ha egy súlyos fertőzés alakul ki. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az adalimumab alkalmazásának 70 napra vagy hosszabb időre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mértékű klinikai választ és hasonló biztonságossági profilt eredményezett, mint az adagolás megszakítása előtt. Spondylitis ankylopoetica, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis és arthritis psoriatica A Hulio ajánlott adagja spondylitis ankylopoeticás, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises és arthritis psoriaticás betegeknél 40 mg adalimumab kéthetente egy alkalommal, subcutan injekció formájában. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. Psoriasis A Hulio ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan beadott 40 mg-os dózisok követnek. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra kell mérlegelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a kéthetente adott 40 mg Huliokezelésre, előnyös lehet az adag növelése heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a gyógyszer heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető. A Hulio más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Hidradenitis suppurativa A Hulio javasolt adagja hidradenitis suppurativás (HS) felnőttek indukciós kezelésére 160 mg az

1. napon (négy darab 40 mg-os injekcióban egyetlen napon, vagy napi két 40 mg-os injekcióban két

egymást követő napon beadva), amelyet két héttel később 80 mg követ a 15. napon (két darab 40 mgos injekcióban beadva egyetlen napon). Két héttel később (a 29. napon) heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg (két darab 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon) dózissal folytatva. Antibiotikum adása folytatható a Hulio-kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek naponta helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HS léziókon a Hulio-kezelés ideje alatt. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Amennyiben a kezelést meg kell szakítani, heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Hulio adása újrakezdhető (lásd 5.1 pont). A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Crohn-betegség A Hulio javasolt adagolása közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegséggel élő felnőttek indukciós kezelésére 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (négy 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon, vagy napi két injekcióban két egymást követő napon), majd a 2. héten 80 mg dózisban (két 40 mg injekcióban beadva egyetlen napon) annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcutan injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Hulio alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta panaszok és tünetek, újrakezdhető a Hulio adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg Hulio mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Hulio dózisát heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelést folytatása a 12. hétig. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Colitis ulcerosa A Hulio javasolt dózisa közepesen súlyos – súlyos colitis ulcerosás felnőttek indukciós kezelésére 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon vagy napi két 40 mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon). Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcutan injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg Hulio mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Hulio dózisát heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni.

A rendelkezésre álló adatok alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2–8 héten belül elérik. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Hulio-kezelés folytatása nem javasolt. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Uveitis A Hulio javasolt dózisa uveitises felnőtt betegeknél: a kezdő dózis 80 mg, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten beadott 40 mg követ. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az adalimumab kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Hulio-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban. Az együtt adott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Hulio-kezelés megkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatainak évente történő kiértékelése (lásd 5.1 pont). A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Speciális betegcsoportok Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Vese-és/vagy májkárosodás Ezekben a betegpopulációkban nem vizsgálták az adalimumabot. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól A Hulio ajánlott dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Hulio­t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: A Hulio dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg és <30 kg között 20 mg minden második héten ≥30 kg 40 mg minden második héten A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Az adalimumabnak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Enthesitis asszociált arthritis A Hulio ajánlott dózisa enthesitis asszociált arthritises, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Hulio­t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat: A Hulio dózisa enthesitis asszociált arthritises betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg és <30 kg között 20 mg minden második héten ≥30 kg 40 mg minden második héten Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritises betegeknél. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis, beleértve a spondylitis ankylopoeticát Az adalimumabnak gyermekpopulációban a spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori plakkos psoriasis A Hulio ajánlott dózisa plakkos psoriasisos, 4-17. év közötti betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat: A Hulio dózisa plakkos psoriasisos gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg és <30 kg között A kezdő dózis 20 mg, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 20 mg követett. ≥30 kg A kezdő dózis 40 mg, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg követett. A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Ha ismételt Hulio-kezelés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisos gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegek) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-es serdülőknél. Az adalimumab adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Hulio ajánlott dózisa a 0. héten 80 mg, amit az 1. héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden második héten.

Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Huliokezelésre, megfontolandó a Hulio dózisát heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Antibiotikum adása folytatható a Hulio-kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek naponta helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HS léziókon a Hulio-kezelés ideje alatt. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Amennyiben a kezelés megszakadt, a Hulio szükség szerint újra bevezethető. A folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát időszakosan értékelni kell (lásd felnőtt adatok, 5.1 pont). Az adalimumabnak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Hulio ajánlott dózisa Crohn-betegséggel élő, 6-17 év közötti betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat: A Hulio dózisa Crohn-betegséggel élő gyermekeknél

A beteg Bevezető dózis Fenntartó

testtömege dózis a

4. héttől

kezdve

<40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten 20 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb bevezető dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb lehet, úgy a következő adagolás alkalmazható:

• 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

≥40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb bevezető dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb lehet, úgy a következő adagolás alkalmazható:

• 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

• <40 kg: hetente 20 mg
• ≥40 kg: hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg.

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori colitis ulcerosa A Hulio ajánlott dózisa colitis ulcerosával élő, 6-17 év közötti betegeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

5. táblázat: A Hulio dózisa colitis ulcerosával élő gyermekeknél

Fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

4. héttől kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (két 40 mg-os injekció 40 mg minden formájában egy napon) és második héten 40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os injekció formájában) ≥ 40 kg • 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció 80 mg minden formájában egy napon vagy két 40 mg-os második héten injekció két egymást követő napon beadva) és 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció formájában egy napon) *Azoknak a serdülőknek, akik a Hulio-kezelés alatt töltik be a 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 8. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Hulio-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Hulio ajánlott dózisa uveitises, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (6. táblázat). A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitis esetében nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát kezelés nélküli Huliokezeléssel kapcsolatban.

6. táblázat: A Hulio dózisa uveitises gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

<30 kg 20 mg minden második héten, metotrexáttal kombinálva ≥30 kg 40 mg minden második héten, metotrexáttal kombinálva A Hulio-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nincsenek rendelkezésre álló klinikai adatok a Hulio telítő dózisának 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). Az adalimumabnak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatainak évente történő kiértékelése (lásd 5.1 pont). A Hulio más hatáserősségben és/vagy gyógyszerformában is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Az alkalmazás módja A Hulio­t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. Kapható 40 mg-os pediátriai injekciós üveg az olyan betegek számára, akiknek a teljes 40 mg-os dózisnál kevesebbet kell beadni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint sepsis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A tumor nekrózis faktor (TNF)-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért az adalimumabbal való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. A Hulio-kezelés nem kezdhető aktív fertőzéses betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endémiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Hulio-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd: Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Hulio-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki, a Hulio-val való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön az adalimumab adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések, illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis fertőzés okozott.

A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Hulio-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis tekintetében. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került­e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll­e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (úgy mint tuberculin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a betegemlékeztető kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Hulio-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a kezelés kockázat/haszon arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Hulio alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Hulio-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy ha a Hulio-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések Az adalimumab kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok, illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Hulio adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében.

Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B vírushordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. Az adalimumab-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés tekintetében vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B fertőzés vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Hulio terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve annak befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek­e náluk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Hulio adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan–Barré-szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor adalimumab-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegséggel élő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Hulio adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitises betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Huliokezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anaphylaxiát. Ha anaphylaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Hulio adását azonnal abba kell hagyni, és megfelelő kezelést kell kezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritises, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hiperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor­T-, B-, és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferatív betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritises betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél

(22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomás eseteket észleltek. A T-sejtes lymphoma ezen ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az adalimumab kezelés során észlelt hepatosplenikus Tsejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel vagy 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin adalimumabbal történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Hulio-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek adalimumab kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik psoralen + utraibolya A sugárzás (PUVA) kezelést kaptak, a Hulio-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja­e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben az adalimumab-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Hulio-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest-választ figyeltek meg a standard 23-valens Pneumococcus vakcinával, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet­e a fertőzés másodlagos transzmissziója.

Ajánlott, hogy gyermekeknél és és serdülőknél az adalimumab kezelés megkezdése előtt, ha lehetséges adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. Az adalimumabbal kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG vakcina) adása. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak adalimumabbal kezelt betegeknél. Az adalimumabot csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenséggel (NYHA I/II stádium) élők kezelésére. Az adalimumab kontraindikált a közepesen súlyos – súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Hulio-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Hulio-val való kezelés során előfordulhat auto-antitestek képződése. Az adalimumab hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Hulio alkalmazása után lupusszerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Hulio alkalmazását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt. (Lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (Lásd 4.5 pont). Műtétek Az adalimumabbal kezelt betegek körében végzett műtéti beavatkozásokról korlátozottan állnak rendelkezésre biztonságossági tapasztalatok. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Az adalimumab-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt, arthroplasztikán áteső betegekkel kapcsolatos biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát.

Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Ismert hatású segédanyagok Szorbit Ez a gyógyszer szorbitot (E420) tartalmaz. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz 0,8 ml-es adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticás betegek körében is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). Az adalimumab és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 ). Az adalimumab és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.4 ).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Hulio-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vontak be. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia-intervallum [CI]: 0,38–4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31–4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45–2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek

halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa-gátlást okozó hatása miatt a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab-injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG-oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen az adalimumab alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Hulio csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Hulio alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonsági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritises, juvenilis idiopathiás arthritises (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises és enthesitis asszociált arthritises), valamint axialis spondyloarthritises (spondylitis ankylopoeticás (AS) és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises), arthritis psoriaticás, Crohn-betegséggel élő, colitis ulcerosás, psoriasisos, hidradenitis suppurativás és uveitises betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok során 6089 beteg részesült adalimumab kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontrollal kezelt betegeknél 5,4% volt. A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekezőképességét.

Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak halálos kimenetelű és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a sepsist, az opportunista fertőzést és a TBC­t), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát (HSTCL)). Súlyos hematológiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak. Ezek közé tartozott a pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupusszal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 – <1/10); nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák (System Organ Class – SOC) oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

7. táblázat: Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve: alsó és felső légúti * parazitafertőzések fertőzések, pneumonia, sinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis és herpes vírus okozta pneumonia) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, a candidiasist és az influenzát), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist), bőr- és lágyrész-fertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis ,

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Jó-, rosszindulatú és Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a nem meghatározott basalsejtes carcinomát és a planocellularis daganatok (beleértve a carcinomát), * cisztákat és polipokat) jóindulatú daganat ** Nem gyakori Lymphoma , solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot), ** melanoma 1) Ritka Leukaemia 1) Nem ismert Hepatosplenikus T-sejtes lymphoma , Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist), * betegségek és tünetek anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri Gyakori Hiperszenzitivitás, * betegségek és tünetek allergiák (beleértve a szezonális allergiát) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglycaemia, hypophosphatemia, dehydratio Pszichiátriai betegségek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót), szorongás, insomnia

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás * és tünetek Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypesthesiát), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor, neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Kettőslátás Fül és labyrinthus Gyakori Vertigo betegségek Nem gyakori Süketség, tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia szívvel kapcsolatos * tünetek 1) Nem gyakori Myocardialis infarctus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívmegállás Vascularis betegségek Gyakori Hypertonia, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, artériás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, * betegségek és tünetek köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

1) Ritka Tüdőfibrosis

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia, arcoedema 1) Ritka Bélperforáció Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszint * illetve tünetek Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis, 1) hepatitis B reaktiválódás , 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést) szövet betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris pustulosus 1) psoriasist) , urticaria, véraláfutás (beleértve a purpurát), dermatitis (beleértve az ekcémát), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegképződés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens–Johnson-szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis , 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatás

kategóriák

A csont- és Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokináztünetei szint emelkedését a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupusszerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Vesekárosodás, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nocturia Genitalis rendszer és Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlő betegségek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók alkalmazás helyén (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező * fellépő reakciók erythemát) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar és vérzékenység (beleértve az * vizsgálatok eredményei aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását), az autoantitest vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS elleni antitestet), a vér laktát-dehidrogenáz szintjének emelkedése 2 Nem ismert Testtömeg növekedése

Sérülés, mérgezés és a Gyakori Csökkent gyógyulási készség beavatkozással kapcsolatos szövődmények * a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információk találhatók. ** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. 1) a spontán jelentett adatokat is beleértve. 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával.

Hidradenitis suppurativa A biztonságossági profil az adalimumabbal hetente kezelt, HS-es betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitises betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadási helyén jelentkező reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo vagy aktív kontrollos csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg a placebóval vagy aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában betegévenként 1,46 volt. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti és sinusitis volt. Az adalimumab kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabot kapók csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be, többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonalis előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első nyolc hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Malignus és lymphoproliferatív betegségek Az adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises és enthesitis asszociált arthritises) betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249, gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül egy Crohn-betegséggel élő gyermekek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192, gyermek-, illetve serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisos gyermekeknél és serdülőknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80,0 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Colitis ulcerosás gyermekeknél és serdülőknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, 93 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitises gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 gyermeknél és serdülőnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepes vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritises, spondylitis ankylopoeticás, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises, arthritis psoriaticás, psoriasisos, hidradenitis suppurativás, Crohn-betegséggel élő, colitis ulcerosás és uveitises betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollált szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok

gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5), ezzel szemben a 3444 fős kontroll-csoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt 1000 betegévre számítva (a kezelés medián időtartama az adalimumab csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt). A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt 1000 betegévre számítva. Ezen bőrráktípusok közül a laphám carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumab csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt 1000 betegévre számítva. A lymphomák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek körében 0,7 (0,2; 2,7), a kontrollal kezeltek esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt 1000 betegévre számítva. Ezen vizsgálatok kontrollos részei és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt 1000 betegévre számítva. A forgalomba hozatal után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spotán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejentések gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I –

1. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban a negatív kiindulási antinukleáris

antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebo és aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül kettőnél alakultak ki újonnan fellépő lupusszerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritises és arthritis psoriaticás betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4–104 hetes ellenőrzött periódusban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontroll kezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, 4–17 éves és enthesitis asszociált arthritises 6–17 éves betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú kontrollos vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontroll kezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál az ALT-szint a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett. A legtöbb ALT-szint emelkedés együtt adott metotrexát kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, 2 és <4 év közötti betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú kontrollos vizsgálatok során nem fordult elő, hogy az ALT-szint a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett. Crohn-betegséggel és colitis ulcerosával élő betegeknél adalimumabbal végzett, 4–52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése

az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, illetve a kontroll kezeléssel kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegséggel élő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testtömegre korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testtömegre korrigált indukciós kezelést követően; a vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, az ALT a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedett. Plakkos psoriasisos betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú, kontrollos, 12–24 hetes vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll kezelést kapó betegek 1,8%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisos gyermekkorú betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥3-szorosára emelkedése. Hidradenitis suppurativás betegeknél az adalimumabbal végzett kontrollos vizsgálatokban (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ), 12– 16 hetes kontroll periódus mellett az ALT normálérték felső határának ≥3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitises felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, legfeljebb 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollal kezelteknél 105,0 nap medián expozíciós idő esetén, az ALT-szint normálérték felső határának ≥3-szorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, illetve a kontrollal kezelt betegek 2,4%-ánál fordult elő. Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (N=93) adalimumabbal végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=30), amit minden második héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) az ALAT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin kezelés Felnőttkori Crohn-betegséggel végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15szörösét teszi ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α) gátlók. ATC kód: L04AB04 A Hulio hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, amelyeket a TNF indukál vagy szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjének változtatását (ELAM­1, VCAM­1 és ICAM­1, melyek IC50 értéke 0,1–0,2 nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritises betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C-reaktív protein – CRP), a vörösvértest-süllyedés, illetve a citokinek (IL­6) szintjében, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodellingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP­1 és MMP­3) szérum szintjében is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritis kapcsán folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek; a résztvevők mind közepesen súlyos – súlyos aktív rheumatoid arthritises, ≥18 éves betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5–25 mg-os (metotrexát intolerancia esetén 10 mg) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a

metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10–25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40, illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 vagy 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III. vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyosan aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, ≥18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten, és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, amely során kéthetente 40 mg adalimumabot/metotrexátot (MTX) kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten, 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek­e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának üteme csökken­e. Az első 104 hetes kezelést követően 497 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, amely során kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA I, II és III vizsgálatban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az Amerikai Reumatológus Kollégium (ACR) 20 válasz. Az RA V vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett a betegség progressziójának lassulása az 52. hétre (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70 választ produkáló, adalimumabbal kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II és III vizsgálatban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 8. táblázatban.

8. táblázat: ACR válasz placebokontrollos vizsgálatokban (a betegek százaléka)

a** a** a**

Válasz RA I vizsgálat RA II vizsgálat RA III vizsgálat

b b b

Placebo / Adalimumab / Placebo Adalimumab Placebo / Adalimumab /

c c c c

MTX MTX n = 110 n = 113 MTX MTX

n = 60 n = 63 n = 200 n = 207

ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat a 24. héten, RA II vizsgálat a 26. héten, RA III vizsgálat a 24. és 52. héten. b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva. c MTX = metotrexát. ** p < 0,01, adalimumab versus placebo. Az RA I–IV vizsgálatban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index [HAQ], CRP [mg/dl] értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24, illetve 26 hét elteltével a placebocsoporthoz képest. A III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. Az 207 betegből, akiket kéthetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 114 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden második héten, 5 éven keresztül. Közülük 86 beteg (75,4%) adott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) adott ACR 50 választ és 41 beteg (36%) adott ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a kéthetenkénti 40 mg-os adalimumab kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) adott ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%) adott ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban az adalimumabbal és a standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20 választ értek el, mint a placebóval és a standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I–IV vizsgálatban az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20 és 50 választ értek el a placebocsoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten, és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

9. táblázat: ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százaléka)

a b c

Válasz MTX-tal Adalimumab Adalimumab / p-érték p-érték p-érték

kezelt n = 274 MTX

n = 257 n = 268

ACR 20

1. hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 <0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 <0,001 0,140

a b c

Válasz MTX-tal Adalimumab Adalimumab / p-érték p-érték p-érték

kezelt n = 274 MTX

n = 257 n = 268

ACR 50

1. hét 45,9% 41,2% 61,6% <0,001 <0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% <0,001 <0,001 0,162 ACR 70

1. hét 27,2% 25,9% 45,5% <0,001 <0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% 46,6% <0,001 <0,001 0,864 a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. b p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. c p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket kéthetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden második héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. Az 52. hétre az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) <2,6) összehasonlítva a metotrexát monoterápiát kapó 20,6% és az adalimumab monoterápiában részesült 23,4% beteggel. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében, amennyiben nemrég diagnosztizált mérsékelten súlyos – súlyos rheumatoid arthritise volt a betegnek. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/metotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül, akik beléptek a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan körülbelül 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték, és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eróziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és

1. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 10. táblázat).

Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fenntartható a betegek egy részénél. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, amelynek definíciója a teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a

1. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, amelynek

definíciója a teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

10. táblázat: Az RA III vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 12 hónap elteltével

Placebo / 40 mg Placebo / MTX – p-érték

a

MTX adalimumab / adalimumab / MTX

MTX, kéthetente (95%-os

konfidencia-

b

intervallum )

c Teljes Sharp pontérték 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) <0,001 Eróziós pontérték 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) <0,001 d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab pontérték változása közötti különbségre. c Rank analízis alapján. d Ízületi rés beszűkülése (JSN – Joint Space Narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

11. táblázat: Az RA V vizsgálatban észlelt radiológiai változások átlaga 52 hét elteltével

a b c

MTX-tal Adalimumab Adalimumab / p-érték p-érték p-érték

kezelt n = 274 MTX

n = 257 (95%-os n = 268

(95%-os konfidencia (95%-os

konfidencia intervallum) konfidencia

intervallum) intervallum)

Teljes Sharp 5,7 (4,2–7,3) 3,0 (1,7–4,3) 1,3 (0,5–2,1) <0,001 0,0020 <0,001 pontérték Eróziós 3,7 (2,7–4,7) 1,7 (1,0–2,4) 0,8 (0,4–1,2) <0,001 0,0082 <0,001 pontérték JSN pontérték 2,0 (1,2–2,8) 1,3 (0,5–2,1) 0,5 (0–1,0) <0,001 0,0037 0,151 a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. b p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. c p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint. 52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százaléka (a módosított teljes Sharp pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%), összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (rendre 37,4% és 33,5%, p < 0,001) és az adalimumab monoterápiával (rendre 50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pontérték átlagos változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt. Életminőség és fizikai aktivitás Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire – HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti megfelelően és jól kontrollált vizsgálatban megvizsgálták az

egészségfüggő életminőséget és fizikális működést, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a kiindulástól a

1. hónapig statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a

placebóval összehasonlítva, és az RA III vizsgálatban ugyanezt észlelték az 52. hétre. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF­36)) eredményei is alátámasztják a fentieket, a kéthetente alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónapon) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónapig) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF­36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban a metotrexát és az adalimumab monoterápiát kapó csoportokhoz viszonyítva; ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SPA) A kéthetente 40 mg dózisban adott adalimumab hatását 393 fő aktív spondylitis ankylopoeticás betegen vizsgálták két, randomizált, 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI] 6,3 volt mindegyik csoportban), akik nem adtak megfelelő választ a hagyományos kezelésre. Hetvenkilenc beteg (20,1%) kapott egyidejűleg betegséget befolyásoló reumaellenes szert, és 37 beteg (9,4%) kapott egyidejűleg glükokortikoid kezelést. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázissal folytatták, amelynek során a betegek kéthetente subcutan 40 mg adalimumabot kaptak, további 28 héten keresztül. Azok a betegek, akik nem érték el az ASAS 20 választ (n = 215, 54,7%) a

1. vagy a 16. vagy a 20. hétre, korai mentesítő terápiaként kéthetente 40 mg adalimumab subcutan

kezelést kaptak nyílt elrendezésben, és következményesen nem reagálóként dolgozták fel őket a kettős vak fázis statisztikai elemzése során. Egy 315 betegen végzett nagyobb klinikai vizsgálatban (AS I) az eredmények a spondylitis ankylopoetica jeleinek és tüneteinek statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek körében a placebóval kezeltekhez képest. Szignifikáns hatást először a 2. héten észleltek, ami 24 héten keresztül fennmaradt (12. táblázat).

12. táblázat: Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos AS I vizsgálatban – a

panaszok és tünetek enyhülése

Válasz Placebo Adalimumab

N = 107 N = 208

a ASAS 20 ***

1. hét 16% 42%

***

1. hét 21% 58%

***

1. hét 19% 51%

Válasz Placebo Adalimumab

N = 107 N = 208

ASAS 50 ***

1. hét 3% 16%

***

1. hét 10% 38%

***

1. hét 11% 35%

ASAS 70 **

1. hét 0% 7%

***

1. hét 5% 23%

***

1. hét 8% 24%

b BASDAI 50 ***

1. hét 4% 20%

***

1. hét 16% 45%

***

1. hét 15% 42%

***,** Statisztikailag szignifikáns különbség (p < 0,001; <0,01) az adalimumab és a placebocsoportok közötti valamennyi összehasonlítás tekintetében a 2., 12. és 24. héten. a Assessments in Ankylosing Spondylitis – Spondylitis ankylopoetica kiértékelése. b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index. Az adalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a 12. héten, mind az SF­36-ban, mind az Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) (Spondylitis ankylopoetica életminőség kérdőív) alapján, ami 24. hétig is fennmaradt. Hasonló trendeket (nem minden esetben statisztikailag szignifikáns) észleltek egy kisebb, 82 aktív spondylitis ankylopoeticával élő beteg bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AS II). Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises (nr-axSpA) betegeknél két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az nr-axSpA I klinikai vizsgálatban aktív nr-axSpAban szenvedő betegeket értékeltek. Az nr-axSpA II vizsgálatban a kezelés megszakításának hatását vizsgálták olyan aktív nr-axSpA­s betegeknél, akik remisszióba kerültek a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. nr-axSpA I klinikai vizsgálat Az nr-axSpA I klinikai vizsgálatban a kéthetente egyszer 40 mg dózisban adagolt adalimumab hatását 185 fő aktív nr-axSpA­s betegnél vizsgálták egy randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján értékelve] 6,4 volt az adalimumabbal kezelt, illetve 6,5 volt a placebót kapó betegeknél), akik nem adtak megfelelő választ legalább 1 NSAID re vagy nem tolerálták azt, illetve a NSAID adása számukra ellenjavallt volt. A vizsgálat megkezdésekor harminchárom beteg (18%) kapott egyidejűleg betegségmódosító reumaellenes szert és 146 beteg (79%) kapott NSAID kezelést. A kettős vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázis követte, amely során további 144 héten keresztül a betegek kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak subcutan. A 12. heti eredmények alapján az aktív nr-axSpA­s betegek panaszai és tünetei statisztikailag szignifikáns javulását mutatták az adalimumabbal kezelt betegek esetében, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (13. táblázat).

13. táblázat: Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos nr-axSpA I vizsgálatban

Kettős vak Placebo Adalimumab

12. heti válasz N = 94 N = 91

a *** ASAS 40 15% 36% ** ASAS 20 31% 52% *** ASAS 5/6 6% 31% * ASAS részleges remisszió 5% 16% b ** BASDAI 50 15% 35% c, d, e *** ASDAS −0,3 −1,0 *** ASDAS inaktív betegség 4% 24% d, f, g *** hs-CRP −0,3 −4,7 h ** SPARCC MRI sacroiliacalis −0,6 −3,2 d, i ízületek d, j ** SPARCC MRI gerinc −0,2 −1,8 a Assessments of Spondyloarthritis International Society – Nemzetközi spondylitis ankylopoetica szervezet értékelése. b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index – Bath spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási index. c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – Spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám. d Átlag változás a kiindulási értékektől. e n = 91 placebo és n = 87 adalimumab. f Nagy szenzitivitású C-reaktív protein (mg/l). g n = 73 placebo, és n = 70 adalimumab. h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada – Spondylitis Ankylopoetica Kanadai Kutató Konzorcium. i n = 84 placebo és adalimumab. j n = 82 placebo és n = 85 adalimumab. ***, **, * Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p < 0,001; <0,01 és <0,05 érték esetén, az adalimumab és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően. A nyílt kiterjesztésű vizsgálatban az adalimumab terápia mellett a tünetek és panaszok javulása a 156. hétig megmaradt. A gyulladás gátlása Az adalimumabbal kezelt betegeknél a sacroiliacalis ízületek és a gerinc gyulladásának nagy érzékenységű C-reaktív proteinnel (hs-CRP) mért és MRI-vel kimutatott jelentős javulása sorrendben 156 héten és 104 héten át megmaradt. Életminőség és fizikai aktivitás Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőséget és fizikális funkciót a HAQ­S és az SF­36 kérdőívekkel vizsgálták. Az adalimumab a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a HAQ­S összesített értékét illetően és az SF­36 fizikális komponens érték [Physical Component Score (PCS)] tekintetében, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétre. Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőség és fizikai funkció javulása a 156 héten át tartó nyílt kiterjesztésű vizsgálat során fennmaradt. Nr-axSpA II klinikai vizsgálat Az Nr-axSpA II klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába (melynek során kéthetente egyszer 40 mg adalimumabot adagoltak 28 héten keresztül), 673 fő aktív nr-axSpA­s beteget vontak be (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity

Index, BASDAI] 7,0 volt), akik nem megfelelően reagáltak ≥2 NSAID-re, vagy nem tolerálták az NSAID kezelést, illetve az ellenjavallt volt számukra. EzeknélA a FbEetLegLeÁknNéGl MOLRÁI vSi zHsgIÁálNatY vÁagNyA aKz emelkedett hs-CRP-szint igazolt gyulladást a sacroiliacalis ízületekben vagy a gerincben. A zokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el a nyílt elrendezésű szakasz során legalább 12 héten keresztül (N = 305) (ASDAS <1,3 a 16., 20., 24. és 28. héten), randomizálták folytatólagosan, kéthetente adagolt 40 mg adalimumab kezelésre (N = 152) vagy placebóra (N = 153) egy további, 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos szakaszban (a vizsgálat teljes időtartama 68 hét volt). Azok a betegek, akiknek betegsége a kettős vak szakaszban fellángolt, minden második héten adott 40 mg adalimumab kiegészítő kezelést kaphattak legalább 12 hétig. A vizsgálat elsődleges hatásossági végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek a vizsgálat

1. hetéig nem lángolt fel a betegségük. A fellángolás definíciója az ASDAS ≥2,1 két egymást követő

viziten, négy hét különbséggel. Az adalimumabbal kezelt betegek nagyobb arányánál nem fordult elő a betegség fellángolása a kettős vak szakasz során, összehasonlítva a placebót kapókkal (70,4% vs. 47,1%; p < 0,001) (1. ábra).

1. ábra: A betegség fellángolásáig eltelt időt bemutató Kaplan–Meier-görbék az nr-axSpA II

vizsgálatban

IDŐ (HÉT)

Kezelés ··· Placebo — Adalimumab ∆ Cenzorált Megjegyzés: P = placebo (veszélyeztetett betegek száma [fellángolások]); A = adalimumab (veszélyeztetett betegek száma [fellángolások]). A 68 beteg közül, akiknek a kezelést megszakító csoportban fellángolt a betegsége, 65-en fejezték be a 12 hetes kiegészítő adalimumab kezelést, közülük 37-en (56,9%) újra remisszióba kerültek (ASDAS <1,3) 12 héttel a nyílt elrendezésű kezelés újrakezdését követően. A 68. hétre a folyamatos adalimumab kezelésben részesült betegeknél az aktív nr-axSpA okozta panaszokban és tünetekben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett, mint a vizsgálat kettős vak szakaszában a kezelést megszakító csoportba sorolt betegeknél (14. táblázat).

14. táblázat: Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos nr-axSpA II vizsgálatban

Kettős vak Placebo Adalimumab

68. heti válasz N = 153 N = 152

a, b *** ASAS 20 47,1% 70,4% a, b *** ASAS 40 45,8% 65,8% a ** ASAS részleges remisszió 26,8% 42,1% c *** ASDAS inaktív betegség 33,3% 57,2% *** Részleges fellángolás 64,1% 40,8% a Assessments of Spondyloarthritis International Society – Nemzetközi spondylitis ankylopoetica szervezet értékelése. b A kiindulás a definíció szerint a nyílt elrendezésű szakasz kezdete, amikor a betegeknek aktív betegsége van. c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score – Spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám. d A részleges fellángolás definíciója: ASDAS ≥1.3; de <2,1; 2 egymást követő vizit során. ***, ** Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p < 0,001 és <0,01 érték esetén, az adalimumab és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően. Arthritis psoriatica A 40 mg adalimumab hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással közepesen súlyos – súlyos aktív arthritis psoriaticás betegeknél vizsgálták két placebokontrollos vizsgálatban, a PsA I és a PsA II vizsgálatban. A PsA I vizsgálat 24 hét időtartammal folyt, 313 felnőtt, nem szteroid gyulladáscsökkentőre nem reagáló beteg vett részt benne, akiknek kb. 50%-a metotrexátot kapott. A 12 hétig tartó PsA II vizsgálatban 100 olyan beteget kezeltek, akik nem megfelelő választ adtak a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követően 383 beteget válogattak be egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben kéthetente 40 mg adalimumabot adagoltak. A betegek kis száma miatt nincs meggyőző bizonyíték az adalimumab hatásosságára spondylitis ankylopoetica-szerű arthritis psoriaticában.

15. táblázat: ACR válasz placebokontrollos arthritis psoriatica vizsgálatokban (a betegek

százaléka)

PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat

Válasz Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 162 N = 151 N = 49 N = 51

ACR 20 *** *

1. hét 14% 58% 16% 39%

***

1. hét 15% 57% NA NA

ACR 50 *** ***

1. hét 4% 36% 2% 25%

***

1. hét 6% 39% NA NA

ACR 70 *** *

1. hét 1% 20% 0% 14%

***

1. hét 1% 23% NA NA

*** p < 0,001 minden összehasonlításra az adalimumab és a placebo között. * p < 0,05 minden összehasonlításra az adalimumab és a placebo között. NA: nem értelmezhető. A PsA I vizsgálatban az ACR válaszok hasonlóak voltak az alkalmazott metotrexát kombinációtól függetlenül (vele vagy nélküle). Az ACR válaszok a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban 136 hétig is fennmaradtak.

Az arthritis psoriaticában folytatott vizsgálatokban radiológiai változásokat értékeltek. A kézfejről, a csuklóról és a lábfejről röntgenfelvételeket készítettek a vizsgálat kezdetekor, majd a kettős vak szakasz 24. hetében, amikor a betegek vagy adalimumabot, vagy placebót kaptak, és a 48. héten, amikor minden beteg nyílt elrendezésben adalimumabot kapott. A kiértékeléshez distalis interphalangealis ízületeket magában foglaló módosított teljes Sharp pontértéket (modified Total Sharp Score – mTSS) használtak, amely nem azonos a rheumatoid arthritisben használt teljes Sharp pontértékkel (TSS). Az adalimumab a placebóhoz képest csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának ütemét, amint azt a módosított teljes Sharp pontszám placebocsoportban a 24. héten mért 0,8 ± 2,5 (átlag ± szórás) értéke mutatja, az adalimumab csoport 48. héten mért 0,0 ± 1,9 értékével (p < 0,001) szemben. Az adalimumab kezelésben részesült, a kiindulástól a 48. hétig radiológiai progressziót nem mutató betegek (n = 102) 84%-a a 144. hétig továbbra sem mutatott radiológiai progressziót. Az adalimumabbal kezelt betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest az egészségfelmérő kérdőív (HAQ) és a Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey – SF­36) skála alapján a 24. hétre statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. A jobb fizikális funkció a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat során is fennmaradt egészen a 136. hétig. Psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisos felnőtt betegek körében (≥10% testfelület-érintettség és ≥12, ill. ≥10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisos felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akiknek egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisuk is volt, és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg dózissal folytattak. 16 hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek a „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33. héten ≥ PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os dózis követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab és a metotrexát kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és ≥ PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. hétre elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembevéve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (<1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. fázisú és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át kapták.

A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 16. és 17. táblázat).

16. táblázat: Ps I vizsgálat (REVEAL) – a 16. heti hatásossági eredmények

Placebo 40 mg adalimumab,

N = 398 kéthetente

n (%) N = 814

n (%)

a b ≥ PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b PGA: Tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2) a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra. b p < 0,001; adalimumab vs. placebo

17. táblázat: Ps II vizsgálat (CHAMPION) – a 16. heti hatásossági eredmények

Placebo MTX-tal kezelt 40 mg adalimumab,

N = 53 N = 110 kéthetente

n (%) n (%) N = 108

n (%)

a, b ≥ PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: Tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a p < 0,001; adalimumab vs. placebo b p < 0,001; adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01; adalimumab vs. placebo d p < 0,05; adalimumab vs. metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 pontos PASI pontszám növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 fő PASI 75 választ mutató beteg részesült folyamatos adalimumab kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult

ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt­e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

1. héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős

javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF­36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mgra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze a placebóval 72 betegnél, akiknek közepesen súlyos – súlyos krónikus plakkos psoriasisuk és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisuk volt. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) (p = 0,014). A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos – súlyos köröm psoriasisos felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA­F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 18. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA ≥10% [a betegek 60%-a] és BSA <10% és ≥5% [a betegek 40%-a]) igazolták.

18. táblázat: Ps IV vizsgálat – a 16., 26. és 52. heti hatásossági eredmények

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét

Placebokontrollos Placebokontrollos Nyílt

elrendezésű

Placebo 40 mg Placebo 40 mg 40 mg

N = 108 adalimumab, N = 108 adalimumab, adalimumab,

kéthetente kéthetente kéthetente

N = 109 N = 109 N = 80

a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a Tiszta/minimális PGA­F, és 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 ≥2 fokozatnyi javulás (%) a a Az összesített köröm NAPSI −7,8 −44,2 −11,5 −56,2 −72,2 százalékos változása (%) a p < 0,001; adalimumab vs. placebo Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest.

Hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos – súlyos aktivitású hidradenitis suppurativás (HS) felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal, akik a legalább 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS­I és HS­II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS­I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek 160 mg kezdeti dózisú placebót vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” időszakban adalimumabot kaptak, a „B” időszakban ismét randomizálták a 3 kezelési csoportból 1-be (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az „A” időszakban a placebocsoportba randomizált betegek a „B” időszakban 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. A HS­II vizsgálat (PIONEER II) 326 beteget értékelt 2 kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 160 mg kezdeti dózisú vagy adalimumabot kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a

1. héten, és 40 mg-ot minden héten a 4–11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális

antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az „A” időszakban adalimumabot kaptak, a „B” időszakban ismét randomizálták a 3 kezelési csoportból 1-be (40 mg adalimumab minden héten, 40 mg adalimumab minden második héten vagy placebo a 12–35. hétig). Az „A” időszakban a placebocsoportba randomizált betegek a „B” időszakban placebót kaptak. A HS­I és HS­II vizsgálatban részt vevő betegek alkalmasak voltak belépni egy nyílt, kiterjesztett vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik egy 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba. A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak az adalimumabbal kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR­t. A 12. héten a HS­II vizsgálatban részt vevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 19. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

19. táblázat: A HS I és HS II vizsgálat 12. heti hatásossági eredményei

HS I vizsgálat HS II vizsgálat

Placebo 40 mg Placebo 40 mg

adalimumab, adalimumab,

hetente hetente

Hidradenitis suppurativa N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 a * *** klinikai válasz (HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41,8%) 45 (27,6%) 96 (58,9%) A bőrfájdalom ≥30%-os N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 b *** csökkenése 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)

• ***

p < 0,05; p < 0,001; adalimumab versus placebo a Az összes randomizált betegnél. b Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥3 a 0-tól 10-ig terjedő Numerikus értékelő skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan erős bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni. A hetente 40 mg adalimumab adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS­I és HS­II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs. 11,4%,) és váladékozó fistulákat (30,0% vs. 13,9%), mint az adalimumab csoport betegeinél. A bőrspecifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai életminőség index-szel mérve (DLQI; HS­I és HS­II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési elégedettségi kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS­I és HS­II vizsgálat) és a fizikai egészségben az SF­36 fizikális komponens összefoglaló pontszám által (HS­I vizsgálat). Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg adalimumabra, a

1. hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták az adalimumab alkalmazását,

mint azoknál, akiknél az adagolás gyakoriságát kéthetenkéntire csökkentették, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 20. táblázat).

b a

20. táblázat: A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten, a heti adalimumab

adagolás 12. heti módosítása után

Placebo (kezelés 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab,

leállítása) kéthetente hetente

N = 73 N = 70 N = 70

1. hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
2. hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Azon betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg adalimumabra a 12 hetes kezelés után. b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésére vonatkozó, protokollban meghatározott kritériumoknak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak. Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti adalimumab terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg adalimumabbal történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab kezelést a HS­I és HS­II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%).

Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegséggel (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥220 – ≤450) élő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI <150) két vizsgálat, a CD I (CLASSIC I) és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299 fő, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebo kezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

1. héten a betegeket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg-os dózissal, hetente

40 mg-os dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 21. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

21. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció kiváltása (a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximabbal még CD II vizsgálat:

nem kezelt betegek Infliximabbal már kezelt

betegek

Placebo 80/40 mg 160/80 mg Placebo 160/80 mg

N = 74 adalimumab adalimumab N = 166 adalimumab

N = 75 N = 76 N = 159

1. hét

• *

Klinikai remisszió 12% 24% 36% 7% 21% ** ** Klinikai válasz 24% 37% 49% 25% 38% (CR­100) Az összes p érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált arányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01 A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek nemkívánatos hatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-ánál (499/854 betegnél) mutatkozott klinikai válasz; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. hétre klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 22. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNFantagonista expozíciótól.

Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

22. táblázat: Klinikai remisszió és válaszreakció fenntartása (a betegek százaléka)

Placebo 40 mg 40 mg

adalimumab, adalimumab,

kéthetente hetente

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

• *

Klinikai remisszió 17% 40% 47%

• *

Klinikai válasz (CR­100) 27% 52% 52% ** ** ≥90 napja szteroidmentesen 3% (2/66) 19% (11/58) 15% (11/74) a remisszióban levő betegek .

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

• *

Klinikai remisszió 12% 36% 41%

• *

Klinikai válasz (CR­100) 17% 41% 48%

• **

≥90 napja szteroidmentesen 5% (3/66) 29% (17/58) 20% (15/74) a remisszióban levő betegek . * p < 0,001 az adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan. ** p < 0,02 az adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan. a A kiinduláskor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab kezelésben részesülők 43%án, míg a placebo kezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fenn a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fenn a klinikai válasz (CR­100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetére azoknál a betegeknél, akiket az adalimumab 80/40 mg, illetve az adalimumab 160/80 mg csoportba randomizáltak, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Colitis ulcerosa Az adalimumab többszörös dózisának biztonságosságát és hatásosságát értékelték közepesen súlyos – súlyos aktív colitis ulcerosás felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6–12, endoszkópos alpontszám 2–3) randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Az UC­I vizsgálatban 390 fő, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0. héten 160 mg, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, a 2. héten pedig 40 mg adalimumabot kapott. A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karon kéthetenként 40 mg adalimumabot kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo pontszám legfeljebb 2, és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékelték.

Az UC­II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabot a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. héten a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték. A 160/80 mg indukciós adalimumab kezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8. héten a placebóhoz képest az UC­I vizsgálatban (sorrendben 18% vs. 9%, p = 0,031), illetve az UC­II vizsgálatban (sorrendben 17% vs. 9%, p = 0,019). Az UC­II vizsgálatban azok közül az adalimumabbal kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. héten 21/41 (51%) volt remisszióban. Az UC­II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 23. táblázat mutatja.

23. táblázat: A válasz, remisszió és nyálkahártya-gyógyulás aránya az UC­II vizsgálatban

(a betegek százaléka)

Placebo 40 mg adalimumab,

kéthetente

1. hét N = 246 N = 248

* Klinikai válasz 18% 30% * Klinikai remisszió 9% 17% * Nyálkahártya-gyógyulás 15% 25% a * ≥90 napja szteroidmentesen remisszióban 6% 13% (N = 140) (N = 150)

1. és 52. hét

** Tartós válasz 12% 24% * Tartós remisszió 4% 8% * Tartós nyálkahártya-gyógyulás 11% 19% Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤2 és alpontszám ≤1. Klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥3 pontos és ≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának (rectal bleeding subscore, RBS) ≥1 pontos csökkenése vagy az abszolút RBS érték 0 vagy 1. * p < 0,05 az adalimumabbal vs. placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan. ** p < 0,001 az adalimumabbal vs. placebóval kezelt csoportokban regisztrált arányok páronkénti összehasonlítására vonatkozóan. a A kiinduláskor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8. hétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya-gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban. Az UC­II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNF-elleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi TNFelleni kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumab kezelésben részesülők 10%-a ért el remissziót. Az UC­I és UC­II vizsgálatban részt vevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC­III). 3 év adalimumab kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján.

Hospitalizációs arányok Az UC­I és UC­II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az adalimumab kezelésben részesülő karon, mint a placebokaron. Az adalimumab kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebocsoportban 0,26/betegév volt; az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab kezelési csoportban, ezzel szemben pedig 0,22/betegév volt placebocsoportban. Életminőség Az UC­II vizsgálatban az adalimumab kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte. Uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitises felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitises betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva kezdve minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217 fő, kortikoszteroid kezelés (napi 10–60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitises beteget értékeltek. Minden beteg 2 standardizált, napi 60 mg-os prednizon dózist kapott a vizsgálat kezdetekor, amelyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226 fő, inaktív uveitises beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid kezelést (napi 10–35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dóziscsökkentésen estek át, ami a

1. hétre a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be.

Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

1. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak az

adalimumab ellátásra. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd 24. táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 2. ábra).

24. táblázat: A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

a

Elemzés N Eredménytelenség Eredménytelenségig HR 95%-os CI a p-

b

Kezelés N (%) eltelt idő HR-re érték

a

középértéke vonatkozóan

(hónap)

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 – – – Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 <0,001

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 – – – c Adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,84 0,004 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait cenzúrázták a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot. a Az adalimumab placebóval szembeni HR-értéke arányos kockázati regresszióból, a kezelést faktorként figyelembe véve. b Lograng próbából meghatározott 2 oldalas p-érték. c NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I

vizsgálat), illetve a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) összegző Kaplan–

Meier-görbék

Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest, a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab kezelés számszerű előnye igazolódott. Az UV I és UV II vizsgálat nem kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 fő bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrectomia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. hétre. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében a vizsgálatot a 78. hét előtt abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ­25 (National Eye Institute Vizuális funkciós kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Az adalimumab kezelés alatt adalimumab-ellenes antiestek alakulhat ki. Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4–17 éves) polyarticularis JIA­s gyermek körében. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase – OL-LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát) kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el őket. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX kezelésben (naive), vagy a vizsgálati adalimumab alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid

gyulladásgátlókat és/vagy prednizont (≤0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum10 mg/nap). Az OL-LI szakaszban minden beteg 24 mg/m², legfeljebb 40 mg adalimumabot kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL-LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 25. táblázat mutatja.

25. táblázat: A betegek megoszlása az életkor szerint, és az OL-LI szakaszban kapott

adalimumab dózis

Korcsoport A betegek száma a A legkisebb, medián, illetve

kiinduláskor, n (%) legnagyobb dózis

4–7 év 31 (18,1) 10, 20 és 25 mg 8–12 év 71 (41,5) 20, 25 és 40 mg 13–17 év 69 (40,4) 25, 40 és 40 mg Azok a betegek, akik 16. héten pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, amelyben minden második héten 24 mg/m², de legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 pediátriai ACR alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

26. táblázat: Pediátriai ACR 30 válasz a JIA vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt

Fázis

OL-LI 16 hét Pediátriai ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatásossági kimenetelek Kettős vak, 32 hét Adalimumab / Placebo / MTX Adalimumab Placebo MTX (N = 37) (N = 30) (N = 28) (N = 38) b c A betegség 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) fellángolása a 32 hetes a időszak végén (n/N) A betegség >32 hét 20 hét >32 hét 14 hét fellángolásáig eltelt medián időtartam a A 48. heti pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek. b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. hétre (n = 144), a pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár hat éven át fennmaradtak azoknál, akik adalimumabot kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4–12 évesek, míg 8-an a 13–17 évesek kiindulási korcsoportjába. Az adalimumab és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik az adalimumabot önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az adalimumab alkalmazása MTX-tal

kombinációban ajánlott, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). pJIA II Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 és <4 év között, vagy 4 év és afeletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos aktív JIA-val éltek. A betegek 24 mg/testfelszín m², kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag adalimumabot kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID) alkalmazásáról számoltak be. A pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (pediátriai ACR 30) alakult ki a 24. hétre (n = 27 a 30 betegből), a pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik adalimumabot kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6–17 év), akiknek közepesen súlyos enthesitis asszociált arthritise volt. A betegek 24 mg/testfelszín m², legfeljebb 40 mg adalimumabot vagy placebót kaptak randomizálás után kéthetente, 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m², legfeljebb 40 mg subcutan adalimumabot kaptak kéthetente, további legfeljebb 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt); az elsődleges végpont teljesült, az adalimumab csoportban az átlagos százalékos csökkenés −62,6% (a medián százalékos változás −88,9%) volt, a placebocsoportban pedig −11,6% (a medián százalékos változás −50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása az adalimumab csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban. Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 fő, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisos gyermek bevonásával végeztek (PGA meghatározás szerint ≥4 vagy >20% testfelület érintettség vagy >10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy PASI ≥20 vagy ≥10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 0,4 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak kéthetente vagy 0,1–0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. A 16. hétre több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/kg adalimumabbal, vagy metotrexáttal kezelt betegek.

27. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis, hatásossági eredmények a 16. héten

a

MTX 0,8 mg/kg adalimumab,

N = 37 kéthetente

N = 38

b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%) c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%) a MTX = metotrexát b p = 0,027; adalimumab 0,8 mg/kg szemben a metotrexáttal. c p = 0,083; adalimumab 0,8 mg/kg szemben a metotrexáttal. Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (azaz a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszarányok hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak időszakhoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15), és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket akár további 52 hétig fenn tudták tartani új biztonságossági esemény nélkül. Serdülőkori hidradenitis suppurativa Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-es serdülőknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és az adalimumab hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont). Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegtől függő dózisokkal (<40 kg vagy ≥40 kg) 192 fő, 6–17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohnbetegséggel (CD) élő gyermekeknél, amely a definíció szerint >30-as PCDAI (Gyermekkori Crohnbetegség aktivitási index) pontszám esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt elrendezésű indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a ≥40 kg testtömegű betegeknél, illetve 80 és 40 mg a <40 kg testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1 : 1 arányban (28. táblázat).

28. táblázat: Fenntartó kezelési séma

A beteg testtömege Alacsony dózis Standard dózis

<40 kg 10 mg kéthetente 20 mg kéthetente ≥40 kg 20 mg kéthetente 40 mg kéthetente

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért klinikai remisszió volt, amely a definíció szerint ≤10-es PCDAI pontszám. A klinikai remisszió és a klinikai válasz mértéke (meghatározás szerint a PCDAI pontszámnak a kiindulási értéktől számított legalább 15 pontos csökkenése) a 29. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 30. táblázat tartalmazza.

29. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – PCDAI klinikai remisszió és válasz

*

• Standard dózis: Alacsony dózis: p-érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg

N = 93 kéthetente

N = 95

1. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

1. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038 * p-érték a standard dózis és az alacsony dózis összevetéséhez.

30. táblázat: Gyermekkori CD vizsgálat – Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok

elhagyása és fistula remisszió

1

Standard dózis: Alacsony dózis: p-érték

40/20 mg kéthetente 20/10 mg

kéthetente

Kortikoszteroidok elhagyása N = 33 N = 38

1. hét 84,8% 65,8% 0,066
2. hét 69,7% 60,5% 0,420

2

Immunmodulátorok elhagyása N = 60 N = 57

1. hét 30,0% 29,8% 0,983

3

Fistula remisszió N = 15 N = 21

1. hét 46,7% 38,1% 0,608
2. hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték a standard dózis és az alacsony dózis összevetéséhez. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett elhagyni a vizsgálóorvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2, egymást követő, kiindulás utáni vizit alkalmával. Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-at) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból száz beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92,0%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ.

Gyermekkori colitis ulcerosa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6–12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroidkezelést. A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumab-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

1. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16

beteg nyílt elrendezésben kapta az adalimumab-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve. A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe. A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg. Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték. Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el. A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten az adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 31. táblázat mutatja be.

31. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. és az

placebo az 1. héten 1. héten

N=30 N=47 Klinikai remisszió 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%) a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és

a 6. héten

1. megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem

teljesítették a végpontot Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás alpontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumabot kaptak (32. táblázat).

32. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31

Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%) választ mutatóknál

Klinikai válasz a 8. héten PMS szerint 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) választ mutatóknál Nyálkahártya-gyógyulás a 8. héten PMS 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) szerint választ mutatóknál Klinikai remisszió a 8. héten PMS szerint 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%) remisszióban lévőknél Kortikoszteroidmentes remisszió a 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%)

1. héten PMS szerint választ mutatóknál

a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (33. táblázat).

33. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

8. hét

a b,c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a Legfeljebb 160 mg a 0. és

0. héten / placebo az 1. héten az 1. héten

N=30 N=47 Klinikai remisszió PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) szerint Klinikai remisszió PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) szerint

52. hét

d e

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31 Klinikai remisszió PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) szerint a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál Klinikai válasz PUCAI 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) szerint a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten c Nem tartalmazza az adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a

1. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

1. megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és

a 6. héten

1. megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem

teljesítették a végpontokat

1. megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumabbal kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten. Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban az adalimumabbal kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90 fő, 2–18 éves korú, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitises, legalább 12 hetes metotrexát kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg

adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva.

• A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK

VALÓSZÍNŰSÉGE

Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 3. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív kockázati arány mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

3. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan–Meier-görbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban

–

• IDŐ (HÉT)

• Kezelés – --- Placebo – — Adalimumab

Megjegyzés: P = Placebo (veszélyeztetett betegek száma); H = adalimumab (veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5–6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31– 96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 µg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8– 9 µg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. A kéthetente 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4–17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20. héttől a 48. hétig mért értékek) szérum adalimumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül adták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) volt kiegészítő metotrexát kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 – <4 év vagy 4 év és afeletti, testtömege <15 kg volt és 24 mg/m² dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a 6–17 éves, enthesitis asszociált arthritises betegeknél, akik 24 mg/m² (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. A kéthetente 40 mg adalimumab subcutan alkalmazását követően a röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritises felnőtt betegeknél az átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 8,0 ± 4,6 µg/ml volt a 68. héten. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt. A hidradenitis suppurativás felnőtt betegeknél az adalimumab 160 mg-os dózisa a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7–8 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8–10 µg/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab kezelés alatt. Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori

psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. Crohn-betegséggel élő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő dózisa a 0. héten, majd 40 mg a

1. héten kb. 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményezett az indukció

időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 µg/ml­t ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegséggel élő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó dózisként. Közepesen súlyos – súlyos Crohn-betegséggel élő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1 : 1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (± SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció 15,7 ± 6,6 µg/ml volt a 40 kg-os vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6 ± 6,1 µg/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (± SD) maradék szérum adalimumab-koncentráció a standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5 ± 5,6 µg/ml, míg az alacsony dózissal kezelteknél 3,5 ± 2,2 µg/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (± SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3 ± 11,4 µg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7 ± 3,5 µg/ml (20/10 mg, hetente) volt. A colitis ulcerosás betegeknél az adalimumab 160 mg-os telítő dózisa a 0. héten, majd 80 mg adalimumab a 2. héten kb. 12 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció időszakában. Megközelítőleg 8 µg/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis ulcerosás betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó dózisként. A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Uveitises felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő dózisa a 0. héten, amelyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8–10 µg/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. Az adalimumab expozícióját uveitises gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy

psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben vagy colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél JIA s (pJIA és ERA) betegeknél végzett klinikai vizsgálatok adatai alapján állapították meg a dózishatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 µg/ml (95%-os CI: 1–6 µg/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisos gyermekeknél a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumabkoncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 µg/ml (95%-os CI: 0,4–47,6; 1,9–10,5) volt. Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab – clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj-vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodott betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt dózisú toxicitási-és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges veszélyt az emberre. Közönséges makákókon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrio-foetális fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt toxikus hatásának felmérésére, aminek során 0 mg/kg, 30 mg/kg, illetve 100 mg/kg dózisú adalimumabot adtak a majmoknak (csoportonként 9–17 majom volt), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-glutamát Szorbit (E420) Metionin Poliszorbát 80 Sósav (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C – 8°C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Hulio előretöltött injekciós fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25°Con, maximum 8 hétig tárolható. Az előretöltött injekciós fecskendőt vagy az előretöltött injekciós tollat a fénytől védeni kell, és ki kell dobni, amennyiben a 8 hetes időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós fecskendőben Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött, automata tűvédővel ellátott, egyszer használatos injekciós fecskendőben. Az injekciós fecskendő ciklo-olefin polimer műanyagból készült, (klórbutil gumi) dugóval, (rozsdamentes acél) tűvel, valamint (butil/dién keverék polimer és polipropilén) tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések:

•	1 db előretöltött injekciós fecskendő (2 db alkoholos törlővel)
•	2 db előretöltött injekciós fecskendő (2 db alkoholos törlővel)
•	4 db előretöltött injekciós fecskendő (4 db alkoholos törlővel)
•	6 db előretöltött injekciós fecskendő (6 db alkoholos törlővel)
•	1 db előretöltött injekciós fecskendő
•	2 db előretöltött injekciós fecskendő
•	4 db előretöltött injekciós fecskendő
•	6 db előretöltött injekciós fecskendő

Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Hulio 40 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött injekciós tollban, amely egy előretöltött injekciós fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban levő injekciós fecskendő ciklo-olefin polimer műanyagból készült, (klórbutil gumi) dugóval, (rozsdamentes acél) tűvel, valamint (butil/dién keverék polimer és polipropilén) tűvédő kupakkal van ellátva. Kiszerelések:

•	1 db előretöltött injekciós toll (2 db alkoholos törlővel)
•	2 db előretöltött injekciós toll (2 db alkoholos törlővel)
•	4 db előretöltött injekciós toll (4 db alkoholos törlővel)
•	6 db előretöltött injekciós toll (6 db alkoholos törlővel)
•	1 db előretöltött injekciós toll
•	2 db előretöltött injekciós toll
•	4 db előretöltött injekciós toll
•	6 db előretöltött injekciós toll

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Biosimilar Collaborations Ireland Limited Unit 35/36 Grange Parade, Baldoyle Industrial Estate, Dublin 13 DUBLIN Írország D13 R20R

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós fecskendőben EU/1/18/1319/001 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/002 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/003 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/011 EU/1/18/1319/012 EU/1/18/1319/013 EU/1/18/1319/014 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/015 Hulio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/18/1319/004 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/005 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/006 (alkoholos törlővel) EU/1/18/1319/016 EU/1/18/1319/017 EU/1/18/1319/018 EU/1/18/1319/019 EU/1/18/1319/020 (alkoholos törlővel)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. augusztus 03

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

II MELLÉKLET

A. A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A

GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K)

B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT

KAPCSÁN

C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS

KÖVETELMÉNYEI

D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS

HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN

A BIOLÓGIAI EREDETŰ HATÓANYAG(OK) GYÁRTÓJA/GYÁRTÓI ÉS A GYÁRTÁSI

TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ(K)

A biológiai eredetű hatóanyag(ok) gyártójának/gyártinaki neve és címe: Kyowa Kirin Co., Ltd. Takasaki Plant 100-1 Hagiwara-machi Takasaki Gunma 370-0013 Japán A gyártási tételek végfelszabadításáért felelős gyártó(k) neve és címe: Biosimilar Collaborations Ireland Limited Block B, The Crescent Building, Santry Demesne Dublin D09 C6X8 Írország A gyógyszer nyomtatott betegtájékoztatójának tartalmaznia kell az adott gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét.

B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont).

C FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS

KÖVETELMÉNYEI

• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések (Periodic safety update report, PSUR)

Erre a készítményre a PSUR-okat a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.

D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS

HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN

• Kockázatkezelési terv

A forgalomba hozatali engedély (MAH) jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:

• ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
• ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új

információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek.

• Kockázat-minimalizálásra irányuló további intézkedések

A Hulio minden tagországban történő forgalomba hozatala előtt a forgalomba hozatali engedély jogosultjának egyeztetnie kell az oktatócsomag tartalmát és formáját, beleértve a kommunikációs csatornákat, a terjesztés módját és a csomag minden más vonatkozását az illetékes nemzeti hatósággal. Az oktatócsomag betegemlékeztető kártyából áll. A betegemlékeztető kártyának (felnőtt és gyermek változat) a következő kulcselemeket kell tartalmaznia:

• súlyos fertőzések
• tuberculosis
• daganatos megbetegedések
• idegrendszeri problémák
• oltások