Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Humira 20 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

20 mg adalimumab 0,2 ml-es, egyadagos előretöltött fecskendőben. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 20 mg-os adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Humira metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Humira egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). A Humira-t 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták. Enthesitis-asszociált arthritis A Humira az aktív, enthesitis-asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis A Humira súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Gyermekkori Crohn-betegség A Humira közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a

primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Gyermekkori uveitis A Humira a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Humira-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztikájában és kezelésében, amikre a Humira javallott. Javasolt, hogy a szemészek a Humira-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Humira-val kezelt betegek egy Betegemlékeztető Kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Humira-t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Humira-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól A Humira ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Humira-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: A Humira dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő

betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg - < 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai választ rendszerint 12 hetes kezelési időn belül érik el. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. A Humira-nak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Enthesitis-asszociált arthritis A Humira ajánlott adagja enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Humira-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat: A Humira dózisa enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

3. táblázat: A Humira dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg A kezdő adag 20 mg, amelyet minden második héten adott 20 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve ≥ 30 kg A kezdő adag 40 mg, amelyet minden második héten adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Amennyiben a Humira-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útmutatást kell követni a dózisra és az adagolás időtartamára vonatkozóan. A Humira biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. A Humira-nak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Humira ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő 6-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat: A Humira dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó

testtömege dózis

4. héttől

kezdve

< 40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten. 20 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható:

80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

≥ 40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható:

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

< 40 kg: 20 mg minden héten
≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Humira-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Humira ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli Humira-kezeléssel.

5. táblázat: A Humira dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

< 30 kg 20 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva ≥ 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva A Humira-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Humira telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). A Humira-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont).

A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Vese- és/vagy májkárosodás Ezeknél a betegpopulációknál nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Az alkalmazás módja A Humira-t subcutan injekció formájában kell beadni. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. A Humira más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkezésre áll.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Közepesen súlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Humira-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Humira-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Humira-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Humira-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Humira-val való kezelést meg kell szakítani, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Humira adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve.

Súlyos fertőzések Humira-val kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis-fertőzés okozott. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Humira-val kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Humira-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Humira-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Humira-kezelés előny/kockázat arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Humira alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Humira-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis-tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Humira-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Humira-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Humira-kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: A Humira-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok, illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Humira adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az

empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Idült hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük Humira)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Humira-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Humira terápiára szoruló HBV-hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV-fertőzésre utaló jelek és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Humira adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve a Humira-t, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Humira-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Humira adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Humira-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során a Humira alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a Humira-val végzett klinikai vizsgálatok során. Humira alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Humira adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Humira-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin-szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük

van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphoma eseteit észlelték. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A Humira-kezelés során észlelt hepatosplenicus T-sejtes lymphoma-esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Humira-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Humira-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél a Humira-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Humira-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a Humira-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. A Humira kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Humira-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Humira-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak.

Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitestválaszt figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenzavírus-vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy Humira-val kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Humira-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. A Humira-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl. BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását, illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak Humira-val kezelt betegeknél. A Humira-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Humira kontraindikált a közepesen súlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Humira-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Humira-val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. A Humira hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Humira alkalmazása után lupusz-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Humira adását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercepttel és anakinrával végzett kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációjánál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Humira-val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Humira-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Humira-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak.

Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján a Humira nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Idősek A Humira-val kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 0,2 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 20 mg-os adagonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A Humira-t vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében is. Ha a Humira-t kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. A Humira metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). A Humira és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). A Humira és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa-gátlást okozó hatása miatt a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab-injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG-oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Humira alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A Humira csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Humira alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, a Humira-val kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt. A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak a Humira alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így a Humira is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. A Humira alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos haematológiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 6. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -  1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -  1/100), ritka ( 1/10 000 -  1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

6. táblázat

Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, 1) diverticulitis Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a

meghatározott daganatok	basalsejtes carcinomát és a planocellularis
(beleértve a cisztákat és	carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú daganat

Nem gyakori Lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma** 1) Ritka Leukaemia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist is), betegségek és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia, Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri Gyakori Hypersensitivitás, betegségek és tünetek* allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

tünetek Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio

Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás és tünetek* Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei Nem gyakori Süketség, és tünetei tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia 1) szívvel kapcsolatos Nem gyakori Myocardialis infarktus , tünetek* arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívleállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia arc-oedema 1) Ritka Bélperforatio Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis 1) a hepatitis B reaktiválódása 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is) betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris 1) pustulosus psoriasist) , urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzemát is), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens–Johnson-szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet Gyakori Izomspasmus (beleértve a betegségei és tünetei kreatin-foszfokináz-szint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nocturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* reakciót erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* (beleértve az aktivált parciális thromboplastinidő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2) Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található.

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. 1) a spontán jelentéseket is beleértve. 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten Humira-val kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett a Humira ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, a Humira-val kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma a Humira-val kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A Humira-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként a Humira-val kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. A Humira-val felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos, valamint nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonalis előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos

megbetegedések többsége a Humira-kezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Humira-val juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében Humira-val végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél Humira-val végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél Humira-val végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. A Humira hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 Humira-val kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama a Humira-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7) , a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. A Humira forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I-V. rheumatoid arthritis (RA)-vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül a Humira-val kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 Humira-val kezelt beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet.

Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél Humira-val végzett kontrollos fázis III. vizsgálatok során a Humira-val kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél Humira-val végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél Humira-val végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára emelkedett. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél Humira-val végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél a Humira-val (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a

héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a

12-16 hetes kontrollperiódusban a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a Humira-val (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az

héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos

azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott Humira-kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem észlelték dóziskorlátozó toxicitás jeleit. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/ttkg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04 Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek Humira-val való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérumszintjeiben is csökkenés tapasztalható a Humira alkalmazása után. A Humira-val kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg a Humira-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek A Humira-t több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. A Humira hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott.

Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg Humira-t vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20, illetve 40 mg Humira-t kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,  18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg Humira-t kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg Humira-t kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg Humira-t/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy aranysók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg Humira vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív, korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát-kombinációban adott 40 mg Humira, 40 mg Humira-monoterápia, illetve metotrexát-monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg Humira-t alkalmaztak minden 2. héten, legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR-válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló Humira-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 7. táblázatban.

7. táblázat

b b b c Placebo/ Humira / Placebo Humira Placebo/ Humira / MTX c c c MTX MTX n = 110 n = 113 MTX n = 207 n = 60 n = 63 n = 200 ACR 20

ACR 50

ACR 70

c MTX = metotrexát

CRP (mg/dl) érték) mindegyike egyedileg is javulást mutatott a 24. illetve 26. héten a

fennmaradt a 104. hétig (lásd 8. táblázat).

8. táblázat

a b c

ACR 20

ACR 50

ACR 70

a a p-érték a metotrexát-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint b a p-érték a Humira-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint c a p-érték a Humira-monoterápia és a metotrexát-monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

kezelt betegeknél (lásd 9. táblázat).

9. táblázat

b c pontérték

a

b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Humira pontértékeinek változása közötti

d Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing)

pontokban fejezték ki (lásd 10. táblázat).

10. táblázat

a b c

(95%-os (95%-os (95%-os konfidencia konfidencia konfidencia

Sharppontérték

pontérték JSN- 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 pontérték a a p-érték a metotrexát-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint b a p-érték a Humira-monoterápia és a Humira/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint c a p-érték a Humira-monoterápia és a metotrexát-monoterápia páros összehasonlítása alapján, Mann-Whitney U-teszt szerint

teljes Sharp-pontérték változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) szignifikánsan magasabb volt a Humira/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (rendre 63,8%, illetve 61,2%)

monoterápiára és Humira/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8;

Életminőség és fizikai aktivitás

Felnőttkori plakkosos psoriasis A Humira biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében ( 10% testfelület-érintettség és  12, ill.  10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú Humira-t kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg Humira-t kaptak. A 33. héten  PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újrarandomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg Humira-t vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) a Humira hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát-dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os Humira kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs a Humira- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és  PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden

kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben a Humira-t legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 11. és 12. táblázat).

11. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat

Hatásossági eredmények a 16. héten

Humira 40 mg

Placebo

minden második héten

N = 398

N = 814

n (%)

a b

 PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b

PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2)

a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra b p < 0,001, Humira vs. placebo

12. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat

Hatásossági eredmények a 16. héten

Humira 40 mg

Placebo Metotrexát

minden második héten

N = 53 N = 110

N = 108

n (%) n (%)

n (%)

a, b PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)

tiszta/minimális

a p < 0,001 Humira vs. placebo b p < 0,001 Humira vs. metotrexát c p < 0,01 Humira vs. placebo d p < 0,05 Humira vs. metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő terápiás válasz elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI-pontos növekedéssel) tapasztalták, a Humira-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos Humira-kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta a Humira alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további

108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős

javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a Humira hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg Humira kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg Humira követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten a Humira-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban a Humira hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg Humira-t kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű Humira-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 13. táblázat). A Humira körömpsoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

13. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem

kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a

héten; 160 mg Humira a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg Humira a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg

Humira a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg Humira-val vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A

héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente

40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 14. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

14. táblázat

Klinikai remisszió és válasz indukciója

(a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximab-naív CD II vizsgálat:

betegek Infliximabbal már kezelt

betegek

Placebo Humira Humira Placebo Humira

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

hét

Klinikai remisszió 12% 24% 36% 7% 21% ** ** Klinikai válasz 24% 37% 49% 25% 38% (CR-100) Az összes p-érték a Humira versus placebokezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01 A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózissal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 15. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista-expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

15. táblázat

A klinikai remisszió és válasz fenntartása

(betegek százaléka)

Placebo 40 mg Humira 40 mg Humira

minden második hetente

héten

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a napja remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%* Klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** a napja remisszióban lévő betegek

p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen a Humira 80/40 mg, illetve Humira 160/80 mg csoportba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Felnőttkori Uveitis A Humira biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg Humira-t kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg Humira követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak a

Humira-ellátásra. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták a Humira-val kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd

táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a Humira

korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

16. táblázat

a

Elsődleges elemzés (ITT)

a

b

Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték.

c

1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat)

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Idő (hónap)

, i-I

t r 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 P#0/111 16/89 35/66 46/50 49/41 54/33 58/26 61/21 61/19 61/17 61/0 A#0/115 5/105 23/82 32/67 37/58 40/51 44/42 45/37 45/34 45/30 45/0

Idő (hónap)

UV II vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Életminőség

előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns átlagos különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga

Adalimumab-ellenes antitestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a

Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves, adalimumabbal kezelt betegek körében 15,8%-nál (27/171) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg metotrexátot, az incidencia 25,6% (22/86) volt, szemben az 5,9%-kal (5/85), amikor az adalimumabot a metotrexát-kezelés mellett alkalmazták. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 év közötti vagy 4 éves és a feletti, 15 kg alatti betegek 7%-ánál (1/15) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket, és egy beteg részesült egyidejű metotrexát-kezelésben. Enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,9%-ánál (5/46) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg metotrexátot, az incidencia 13,6% (3/22) volt, szemben a 8,3%-kal (2/24), amikor az adalimumabot a metotrexát-kezelés mellett alkalmazták. A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták. Gyermekkori psoriasisban szenvedő 0,8 mg/ttkg adalimumab-monoterápiával kezelt betegek 13%-ánál (5/38 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közül 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%). Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az anti-adalimumab antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt. A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 betegnél (2,6%) azonosítottak anti-adalimumab antitesteket. A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A Humira biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeknél. A

nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat (NSAID) és/vagy prednizont ( 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum10 mg/nap) kaptak. 2 Az OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m , legfeljebb 40 mg Humira-t kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 17. táblázat mutatja.

17. táblázat

A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab-dózis

Korcsoport A betegek száma a kiindulási A legkisebb, medián, illetve időpontban n (%) legnagyobb dózis

4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20, ill. 25 mg
8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25, ill. 40 mg
13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40, ill. 40 mg

Azok a betegek, akik 16. héten Pediátriai ACR 30 választ mutattak, alkalmasak voltak arra, hogy 2 véletlenszerűen besorolják őket a kettős vak (DB) fázisba, melyben minden második héten 24 mg/m , de legfeljebb 40 mg Humira-t vagy placebót kaptak további 32 héten át, vagy a betegség fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériumait a következőképpen határozták meg: a 6 Pediátriai ACR-alapkritérium közül 3 vagy több esetében legalább 30%-os romlás a kiindulási állapothoz képest, legalább 2 vagy több aktív ízület megléte, és a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben észlelhető 30%-nál nagyobb mértékű javulás. A 32. hét után vagy a betegség fellángolása esetén a betegek alkalmasak voltak arra, hogy beválasszák őket a nyílt kiterjesztéses fázisba.

18. táblázat

Pediátriai ACR 30 válasz a JIA-vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt

Szakasz

a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába. A Humira és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik a Humira-t önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Humira alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). pJIA II A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és a feletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/ 2 testfelszín m, kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag Humira-t kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) alkalmazásáról számoltak be. A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik Humira-t kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis-asszociált arthritis A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik közepesen súlyos 2 enthesitis-asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 40 mg Humira-t vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz 2 követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan Humira-t kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, a Humira-csoportban az átlagos százalékos változás (csökkenés) -62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a placebocsoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása a Humira-csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban. Gyermekkori plakkos psoriasis A Humira hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek (az orvos által végzett globális értékelés [Physician’s Global Assessment, PGA] szerint ≥ 4, vagy > 20%-os testfelületi érintettség, vagy > 10%-os testfelületi érintettség nagyon vastag elváltozásokkal, vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20, vagy PASI ≥ 10 klinikailag jelentős arc-, genitális vagy kézfej/lábfej-érintettséggel) bevonásával végeztek, akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy a fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/ttkg (legfeljebb 20 mg) Humira-t kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/ttkg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több,

0,8 mg/ttkg Humira-ra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ ( pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/ttkg Humira-val vagy metotrexáttal kezelt betegek.

19. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis

Hatásossági eredmények a 16. héten

a MTX Humira 0,8 mg/ttkg kéthetente N = 37 N = 38

b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%)

c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%)

a MTX = metotrexát b P = 0,027, Humira 0,8 mg/ttkg vs. MTX c P = 0,083, Humira 0,8 mg/ttkg vs. MTX Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA-érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket kéthetente 0,8 mg/ttkg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA szerinti tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték legfeljebb további 52 hétig fennmaradt új biztonsági esemény nélkül. Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó Humira-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (20. táblázat).

20. táblázat

Fenntartó kezelési séma

A beteg Alacsony Standard

testtömege dózis dózis

A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 21. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 22. táblázat tartalmazza.

21. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI Klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis p-érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

N = 93 N = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p-érték a Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása

esetén.

22. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

Standard dózis Alacsony dózis p-érték

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula-remisszió N = 15 N = 21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. ábra , p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban

1.0 -

0.8 -

r I r 0.6 i

0.4 -

0.2 -

0.0 -

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

H 60 58 50 45 38 33 29 24 3 0 P 30 23 16 8 7 5 4 4 1 0

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Adalimumab

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); H = HUMIRA (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 2 A kéthetente 24 mg/m (legfeljebb 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérumadalimumab-koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 mikrogramm/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 mikrogramm/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 vagy 4 év és a feletti, 2 testtömege <15 kg volt és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 6,0 ± 6,1 mikrogramm/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 mikrogramm/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. 2 Azoknál a 6-17 éves, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 mikrogramm/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 mikrogramm/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 mikrogramm/ml (79% CV) volt. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 mikrogramm/ml volt a 40 kgos, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 mikrogramm/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 mikrogramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 mikrogramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum-adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális

valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI: 1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és a PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális érték emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. Felnőttek 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 mikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 mikrogramm/ml volt. A adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 mikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a Humira 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a

héten hozzávetőlegesen 5,5 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez

az indukció időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg Humira-t adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 mikrogramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 mikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg Humira-t kaptak fenntartó adagként. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 mikrogramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben szenvedő gyermekeket is). Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad

adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás A Humira-t nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási, valamint genotoxicitási vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Majmokon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0 mg/ttkg, 30 mg/ttkg illetve 100 mg/ttkg dózisú adalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9-17 majom volt), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard termékenységi vagy postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitestmodell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit, Poliszorbát 80, Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Humira előretöltött fecskendő legfeljebb 25C-on, maximum 14 napig tárolható. A fecskendőt fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Humira 20 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel ellátott tűvel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egységek:

2 előretöltött fecskendő (0,2 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/03/256/022

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. szeptember 8. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2008. szeptember 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 40 mg adalimumab 0,4 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 40 mg adalimumab 0,4 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 40 mg-os adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Humira metotrexáttal együtt adagolva javallott:

közepesen súlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek

kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek, beleértve a metotrexátot, nem hatásosak.

súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére,

akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Humira metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő, monoterápiaként is alkalmazható. A Humira csökkenti a röntgen felvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis A Humira metotrexáttal kombinálva a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegséget befolyásoló

reumaellenes szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). A Humira egyedül is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). A Humira-t 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták. Enthesitis-asszociált arthritis A Humira az aktív, enthesitis-asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SPA) A Humira felnőttkori súlyos aktív spondylitis ankylopoetica kezelésére javallott, ha a beteg nem reagál megfelelően a hagyományos kezelésre. Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis A Humira-kezelés indikált az olyan, felnőttkori- súlyos axiális spondyloarthritisben szenvedő betegeknél, akiknél az SPA-nak megfelelő röntgeneltérés nem mutatható ki, de a gyulladás objektív jelei emelkedett CRP-vel és/vagy MR vizsgálattal igazolhatók, és akik nem reagáltak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerekre (NSAID) vagy nem tolerálták azokat. Arthritis psoriatica A Humira javasolt felnőttkori aktív és progrediáló arthritis psoriatica kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs) használata nem járt terápiás sikerrel. A Humira röntgenfelvételekkel igazoltan csökkenti a perifériás ízületi károsodások progressziós rátáját a betegség sokízületi szimmetrikus altípusában szenvedő betegek körében (lásd 5.1 pont), valamint javítja a fizikális funkciót. Psoriasis A Humira olyan felnőtt betegek közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának kezelésére javallott, akik alkalmasak szisztémás kezelésre. Gyermekkori plakkos psoriasis A Humira súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Hidradenitis suppurativa (HS) A Humira aktív közepesen súlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Humira közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt.

Gyermekkori Crohn-betegség A Humira közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Humira felnőttkori, közepesen súlyos-súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Humira közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél és serdülőknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis A Humira a nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid-kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis A Humira a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Humira-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas a Humira indikációs listájában szereplő betegségek diagnosztikájában és kezelésében. Javasolt, hogy a szemészek a Humira-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Humira-val kezelt betegek egy Betegemlékeztető Kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Humira-t, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Humira-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Rheumatoid arthritis A Humira javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Humira-val való kezelés ideje alatt.

Glükokortikoidok, szalicilátok, nem szteroid gyulladásgátlók, illetve analgetikumok adása is folytatható a Humira-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4.4 és az 5.1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Humira-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis heti 40 mg-ra vagy kéthetenként 80 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Az adagolás megszakítása Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt vagy ha egy súlyos fertőzés alakul ki. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a Humira alkalmazásának 70 napra vagy hosszabb időre történt abbahagyását követő újrakezdése ugyanolyan mértékű klinikai választ és hasonló biztonságossági profilt eredményezett, mint az adagolás megszakítása előtt. Spondylitis ankylopoetica, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis és arthritis psoriatica A Humira ajánlott adagja spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél 40 mg adalimumab kéthetente egy alkalommal subcutan injekcióban. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. Psoriasis A Humira ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan beadott 40 mg-os dózisok követnek. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra kell mérlegelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a kéthetente adott 40 mg Humira-kezelésre, előnyös lehet az adag növelése heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a Humira heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Hidradenitis suppurativa A Humira javasolt adagja hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160 mg az 1. napon (négy darab 40 mg-os injekcióban egyetlen napon, vagy napi két 40 mg-os

injekcióban két egymást követő napon beadva), melyet 2 héttel később 80 mg követ a 15. napon (két darab 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon). Két héttel később (a 29. napon) heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg (két darab 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon) dózissal folytatva. Antibiotikum adása folytatható a Humira kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek naponta helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HS léziókon a Humira kezelés ideje alatt. A kezelésre 12 hét alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását. Amennyiben a kezelés megszakad, heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Humira adása újrakezdhető (lásd 5.1 pont). A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Crohn-betegség A Humira javasolt adagolása közepesen súlyos – súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (négy 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon, vagy napi két 40 mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd a

héten 80 mg (két 40 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon) dózisban annak tudatában, hogy az

indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások kockázata. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Humira alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta jelek és tünetek, újrakezdhető a Humira adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg Humira mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Humira adagolási gyakoriságát heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelést folytatása a 12. hétig. A kezelésre ennyi idő alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Colitis ulcerosa A Humira javasolt adagolása közepesen súlyos-súlyos colitis ulcerosában szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekcióban egyetlen napon vagy napi két 40 mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekcióban egyetlen napon). Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcutan injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet.

Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg Humira mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Humira adagolási gyakoriságát heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. A rendelkezésre álló adatok alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2-8 héten belül elérik. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Humira-kezelés folytatása nem javasolt. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Uveitis A Humira javasolt adagja uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél: a kezdő dózis 80 mg, melyet a kezdő adag beadásától számított egy hét múlva minden második héten beadott 40 mg követ. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a Humira-kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Humira-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Humira-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pont). A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Különleges betegcsoportok Idősek Az adagolás megváltoztatása nem szükséges. Vese- és/vagy májkárosodás Ezekben a betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól A Humira ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Humira-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: A Humira dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő

betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

A Humira-nak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Enthesitis-asszociált arthritis A Humira ajánlott adagja enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Humira-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat: A Humira dózisa enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg 20 mg minden második héten ≥ 30 kg 40 mg minden második héten A Humira-t nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori arthritis psoriatica és axiális spondyloarthritis, beleértve a spondylitis ankylopoeticát A Humira-nak gyermekpopulációban a spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori plakkos psoriasis A Humira ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő, 4-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat: A Humira dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg A kezdő adag 20 mg, amelyet minden második héten adott 20 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve ≥ 30 kg A kezdő adag 40 mg, amelyet minden második héten adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Ha újabb adag Humira kezelés javasolt, a fenti adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. A Humira biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. A Humira-nak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegek) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat Humira-val HS-ben szenvedő serdülőknél. A Humira adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Humira ajánlott adagja a 0. héten 80 mg, amit első héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden 2. héten. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Humira kezelésre, megfontolandó a Humira adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Szükség esetén folytatható az antibiotikum szedése a Humira-kezelés alatt. Humira-kezelés alatt javasolt, hogy a beteg naponta alkalmazzon helyi fertőtlenítő lemosót a HS léziókon. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Amennyiben a kezelés megszakadt, a Humira szükség szerint újra alkalmazható. A folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát időszakosan értékelni kell (lásd felnőtt adatok, 5.1 pont). A Humira-nak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Humira ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő 6-17 éves betegek részére testtömegtől függ (4. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában alkalmazzák.

4. táblázat: A Humira dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó

testtömege dózis

4. héttől

kezdve

80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

< 40 kg: 20 mg minden héten
≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Humira-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Humira ajánlott adagja colitis ulcerosában szenvedő, 6–17 éves korú betegeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell beadni.

5. táblázat: A Humira dózisa colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

4. héttől kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (két 40 mg-os • 40 mg minden második héten injekció formájában egy napon) és

40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os

injekció formájában) ≥ 40 kg • 160 mg a 0. héten (négy • 80 mg minden második héten 40 mg-os injekció formájában egy napon vagy két 40 mg-os injekció két egymást követő napon beadva) és

80 mg a 2. héten (két 40 mg-os

injekció formájában egy napon) *Azoknak a serdülőknek, akik a Humira-kezelés alatt töltik be 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Humira-nak 6 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Humira ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (6. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli Humira-kezeléssel.

6. táblázat: A Humira dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

< 30 kg 20 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva ≥ 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva

A Humira-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Humira telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). A Humira-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont). A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Az alkalmazás módja A Humira subcutan injekció formájában kerül beadásra. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. A Humira más hatáserősségekben és kiszerelésekben is rendelkezésre áll.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Humira-val kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve a sepsist is, melyeket bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis-fertőzés okozott. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket, köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Humira-val kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Humira-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Humira-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Humira-kezelés előny/kockázat arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Humira alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Humira-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis-tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Humira-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Humira-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Humira-kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések A Humira-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett.

Azoknál a betegeknél, akiknél olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok, illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Humira adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Idült hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük Humira)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Humira-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Humira terápiára szoruló HBV-hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV-fertőzésre utaló jelek és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Humira adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve a Humira-t, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Humira-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél: ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Humira adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Humira-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során a Humira alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a Humira-val végzett klinikai vizsgálatok során. Humira alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Humira adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Humira-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin-szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei

között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphoma eseteit észlelték. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A Humira-kezelés során észlelt hepatosplenicus T-sejtes lymphoma-esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Humira-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Humira-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél a Humira-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Humira-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a Humira-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. A Humira kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Humira-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek

jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Humira-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitestválaszt figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenzavírus-vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy Humira-val kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Humira-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján. A Humira-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl. BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását, illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak Humira-val kezelt betegeknél. A Humira-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Humira kontraindikált a közepesen súlyos-súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Humira-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Humira-val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. A Humira hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Humira alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Humira adását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercepttel és anakinrával végzett kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációjánál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Humira-val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Humira-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget

infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Humira-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján a Humira nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Idősek A Humira-val kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 0,4 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 40 mg-os adagonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa-gátlást okozó hatása miatt a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab-injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG-oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Humira alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

vizsgálatok, amelyek során 6089 beteg részesült Humira-kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, a Humira-val kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt. A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak a Humira alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így a Humira is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. A Humira alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos haematológiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -  1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -  1/100), ritka ( 1/10 000 -  1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

7. táblázat

Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések,szemfertőzések, 1) diverticulitis Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a

meghatározott daganatok	basalsejtes carcinomát és a planocellularis
(beleértve a cisztákat és	carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú daganat

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

táplálkozási betegségek és Gyakori Hypokalaemia, tünetek emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio

Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás és tünetek* Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Süketség, tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia 1) szívvel kapcsolatos Nem gyakori Myocardialis infarktus , tünetek* arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívleállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis,

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia arc-oedema 1) Ritka Bélperforatio Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis 1) a hepatitis B reaktiválódása 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is) betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris 1) pustulosus psoriasist) , urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzemát is), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens–Johnson-szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

betegségei és tünetei Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokináz-szint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nocturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* reakciót erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* (beleértve az aktivált parciális thromboplastinidő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2) Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve 1) a spontán jelentéseket is beleértve 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Hidradenitis suppurativa A biztonságossági profil a Humira-val hetente kezelt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett a Humira ismert biztonságossági profiljával.

Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten Humira-val kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett a Humira ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, a Humira-val kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma a Humira-val kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A Humira-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként a Humira-val kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. A Humira-val felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos, valamint nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonalis előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége a Humira-kezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Humira-val juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében Humira-val végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél Humira-val végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Egy Humira-vizsgálat során 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, colitis ulcerosában szenvedő 93 gyermek- és serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél Humira-val végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. A Humira hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 Humira-val kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama a Humira-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem

melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7) , a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. A Humira forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I – V rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül a Humira-val kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 Humira-val kezelt beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél Humira-val végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatok során a Humira-val kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél Humira-val végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél Humira-val végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek

2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára emelkedett. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél Humira-val végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél a Humira-val (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a

héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a

héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos

vizsgálatokban, a Humira-val kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése a Humira-val kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (N=93) Humira-val végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=30), amit minden második héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) az ALAT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb GPT (ALAT)-szintű betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték Humira és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott Humira-kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04 Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek Humira-val való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein – CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérumszintjeiben is csökkenés tapasztalható a Humira alkalmazása után. A Humira-val kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg a Humira-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis A Humira-t több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. A Humira hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. A beadás helyén fellépő fájdalmat a Humira 40 mg/0,4 ml esetén két randomizált, aktív kontrollos, egyszer vak, két időszakból álló keresztezett vizsgálatban vizsgálták. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát-intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg Humira-t vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át.

Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20, illetve 40 mg Humira-t kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,  18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg Humira-t kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg Humira-t kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg Humira-t/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy aranysók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg Humira vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos-súlyos, aktív, korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexát-kombinációban adott 40 mg Humira, 40 mg Humira-monoterápia, illetve metotrexát-monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg Humira-t alkalmaztak minden 2. héten, legfeljebb 10 évig. Mind az RA VI, mind az RA VII vizsgálatba 60 beteget vontak be, akik közepes súlyos - súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek és legalább 18 évesek voltak. A bevont betegek vagy éppen akkor Humira 40 mg/0,8 ml terápiában részesültek és az injekció beadás helyén fellépő fájdalmat átlagosan legalább 3 cm-nek értékelték (egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán), vagy bionaív betegek voltak, akik akkor kezdték a Humira 40 mg/0,8 ml terápiát. A betegeket úgy randomizálták, hogy egyszeri adag Humira 40 mg/0,8 ml injekciót vagy Humira 40 mg/0,4 ml injekciót kapjanak, amelyet a következő beadásnál egyszeri adag követett a másik injekcióból. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. Az RA VI és VII vizsgálatokban a beadás helyén tapasztalt fájdalom volt az elsődleges végpont közvetlenül az injekció beadását követően, egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán mérve. ACR-válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló Humira-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 8. táblázatban.

8. táblázat

b c b b c Placebo/ Humira / MTX Placebo Humira Placebo/ Humira / MTX c c MTX n = 63 n = 110 n = 113 MTX n = 207 n = 60 n = 200 ACR 20

ACR 50

ACR 70

c MTX = metotrexát

CRP (mg/dl) érték) mindegyike egyedileg is javulást mutatott a 24. illetve 26. héten a

fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

9. táblázat

a b c

ACR 20

ACR 50

ACR 70

kezelt betegeknél (lásd 10. táblázat).

10. táblázat

b c pontérték

a

b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Humira pontértékeinek változása közötti

d Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing)

pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

11. táblázat

a b c

(95%-os (95%-os (95%-os konfidencia konfidencia konfidencia

Sharppontérték

monoterápiára és Humira/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8;

Életminőség és fizikai aktivitás

Fájdalom a beadás helyén Az RA VI és VII-es vizsgálatok összesített adatai alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető az injekció beadásának helyén fellépő azonnali fájdalomban a Humira 40 mg/0,8 ml és a Humira 40 mg/0,4 ml között (a 0-10 cm-es vizuál analóg skálán átlagosan 3,7 cm szemben az 1,2 cm-rel , P < 0,001). Ez 84%-os medián fájdalomcsökkenést mutat az injekció beadásának helyén. Axiális spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SPA) A 40 mg Humira hatását kéthetenkénti egyszeri adagolással 393 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő olyan betegen vizsgálták két, randomizált, 24 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index (BASDAI)] 6,3 volt mindegyik csoportban), akik nem adtak megfelelő választ a szokásos kezelésre. 79 beteg (20,1%) kapott egyidejűleg betegséget befolyásoló reumaellenes szert, 37 beteg (9,4%) kapott egyidejűleg glükokortikoiddal kezelést. A vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázissal folytatták, amelynek során a betegek kéthetente subcutan 40 mg Humira-t kaptak, további 28 héten keresztül. Azok a betegek, akik nem érték el az ASAS 20 választ (n = 215, 54,7%) a 12. vagy a 16. vagy a 20. héten, korai mentesítő terápiaként kéthetente 40 mg adalimumab subcutan kezelést kaptak nyílt formában, és következményesen nem reagálóként dolgozták fel a kettős vak fázis statisztikai elemzése során. Egy 315 betegen végzett nagyobb klinikai vizsgálatban (AS I) az eredmények a spondylitis ankylopoetica jeleinek és tüneteinek statisztikailag szignifikáns javulását mutatták a Humira-val kezelt betegek körében, a placebóval kezeltekhez képest. Szignifikáns hatást először a 2. héten észleltek, ami 24 héten keresztül fennmaradt (12. táblázat).

12. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos AS vizsgálatban – I. vizsgálat

Jelek és tünetek csökkenése

Válasz Placebo Humira

N = 107 N = 208

a ASAS 20

2. hét	16%	42%***
12. hét	21%	58%***
24. hét	19%	51%***

ASAS 50

2. hét	3%	16%***
12. hét	10%	38%***
24. hét	11%	35%***

ASAS 70

hét 0% 7%**
hét 5% 23%***
hét 8% 24%***

b BASDAI 50

2. hét	4%	20%***
12. hét	16%	45%***
24. hét	15%	42%***

***,** Statisztikailag szignifikáns különbség (p < 0,001, < 0,01) Humira és a placebocsoportok közötti valamennyi összehasonlítás tekintetében a 2., 12.és 24. héten a ASsessments in Ankylosing Spondylitis (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási Index) Humira-val kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékű javulást mutattak a 12. héten, mind a SF36-ban, mind az Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire (ASQoL) (Spondylitis Ankylopoetica Életminőség Kérdőív) alapján, ami 24 héten keresztül fennmaradt. Hasonló trendeket (nem minden esetben statisztikailag szignifikáns) észleltek egy kisebb, 82 aktív spondylitis ankylopoeticában szenvedő beteg bevonásával végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (AS II). Spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritis A Humira biztonságosságát és hatásosságát spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben (nr-axSpA) szenvedő betegeknél értékelték két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban. Az Nr-axSpA I klinikai vizsgálatban aktív nraxSpA-ban szenvedő betegeket értékeltek. Az Nr-axSpA II vizsgálatban a kezelés megszakításának hatását vizsgálták olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegeknél, akik remisszióba kerültek a nyílt elrendezésű Humira-kezelés során. Nr-axSpA I klinikai vizsgálat Az Nr-axSpA I klinikai vizsgálatban a kéthetente egyszer 40 mg dózisban adagolt Humira-kezelés hatását 185 aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegnél vizsgálták egy randomizált, 12 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) alapján értékelve] 6,4 volt a Humira-val kezelt és 6,5 a placebót kapó betegeknél), akik nem adtak megfelelő választ legalább 1 NSAID-re vagy nem tolerálták azt, illetve a NSAID adása számukra ellenjavallt volt.

A vizsgálat megkezdésekor 33 beteg (18%) kapott egyidejűleg betegségmódosító reumaellenes szert és 146 beteg (79%) kapott NSAID kezelést. A kettős vak szakaszt egy nyílt vizsgálati fázis követte, amely során további 144 héten keresztül a betegek kéthetente 40 mg Humira-t kaptak subcutan. A

heti eredemények alapján az aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegek panaszai és tünetei

statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a Humira-val kezelt betegek esetében, összehasonlítva a placebót kapó betegekkel (13. táblázat).

13. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos Nr-axSpA I vizsgálatban

Kettős vak fázis, Placebo Humira

12. heti válasz N = 94 N = 91

ASAS 40	15%	36%***
ASAS 20	31%	52%**
ASAS 5/6	6%	31%***

ASAS Részleges Remisszió 5% 16%* b BASDAI 50 15% 35%** c,d,e ASDAS -0,3 -1,0*** ASDAS Inaktív Betegség 4% 24%*** d,f,g hs-CRP -0,3 -4,7*** h d,i SPARCC MR sacroiliacalis ízületek -0,6 -3,2** d,j SPARCC MR Gerinc -0,2 -1,8** a ASAS = Assessments of Spondyloarthritis International Society (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási Index) c ASDAS = Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási pontszám) d Átlag változás a kezdeti értékektől e n = 91 placebo és n = 87 Humira f Nagy szenzitivitású C-reaktív protein (mg/l) g n = 73 placebo és n = 70 Humira h Spondylitis Ankylopoetica Kanadai Kutató Konzorcium I n = 84 placebo és Humira j n = 82 placebo és n = 85 Humira ***, **, * Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p < 0,001, < 0,01 és < 0,05 érték esetén, a Humira és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően A nyílt kiterjesztésű vizsgálatban a Humira terápia mellett a tünetek és panaszok javulása a 156. hétig megmaradt. A gyulladás gátlása A Humira-val kezelt betegeknél a sacroiliacalis ízületek és a gerinc gyulladásának nagy érzékenységű C-reaktív proteinnel (hs-CRP) mért és MR-rel kimutatott jelentős javulása sorrendben 156 héten át és 104 héten át megmaradt. Életminőség és fizikai aktivitás Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőséget és fizikális funkciót a HAQ-S és az SF-36 kérdőívekkel vizsgálták. A Humira a placebóval összehasonlítva statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulást mutatott a HAQ-S összesített értékét illetően és az SF-36 Fizikális Komponens Érték [Physical Component Score (PCS)] tekintetében, a vizsgálat megkezdésétől a 12. hétig. Az egészségi állapottal kapcsolatos életminőség és fizikai funkció javulása fennmaradt a vizsgálat nyílt kiterjesztéses szakaszában is, 156 héten át.

Nr-axSpA II klinikai vizsgálat

A EFLLÁNGOLÁS HIÁNYÁNAK

Az Nr-axSpA II klinikai vizsgálat nyílt elrendezésű szakaszába (melynek során kéthetente egyszer

VALÓSZÍNŰSÉGE

40 mg Humira-t adagoltak 28 héten keresztül), 673, olyan aktív nr-axSpA-ban szenvedő beteget vontak be (betegség aktivitásának átlagos kiindulási pontértéke [a Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI) 7,0 volt), akik nem megfelelően reagáltak legalább két NSAID-re, vagy nem tolerálták az NSAID-kezelést, illetve az ellenjavallt volt számukra. Ezeknél a betegeknél MR-vizsgálat vagy az emelkedett hs-CRP-szint igazolt gyulladást a sacroiliacalis ízületekben vagy a gerincben. Azokat a betegeket, akik tartós remissziót értek el a nyílt elrendezésű szakasz során legalább 12 héten keresztül (N = 305) (ASDAS < 1,3 a 16., 20., 24. és 28. héten), randomizálták folytatólagos kéthetente adagolt 40 mg Humira-kezelésre (N = 152) vagy placebóra (N = 153) egy további, 40 hetes, kettős vak, placebokontrollos szakaszban (a vizsgálat teljes időtartama 68 hét volt). Azok a betegek, akiknek betegsége a kettős vak szakaszban fellángolt, minden második héten adott 40 mg Humira kiegészítő kezelést kaphattak legalább 12 hétig. A vizsgálat elsődleges végpontja azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknek a vizsgálat 68. hetéig nem lángolt fel a betegségük. A fellángolás definíciója az ASDAS ≥ 2,1 két egymást követő viziten, négy hét különbséggel. A Humira-val kezelt betegek nagyobb arányánál nem fordult elő a betegség fellángolása a kettős vak szakasz során, összehasonlítva a placebót kapókkal (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (1. ábra).

1. ábra: A betegség fellángolásáig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék az Nr-axSpA II

vizsgálatban

1.0 - *A- - 0 • • • ,a. .9 -

0.8 - A •ts•...h

0.7 -

0.6 -

0.5 -

0.4 -

0.3 -

0.2 -

0.1 —

0.0 —

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44

P 153 (0) 153 (0) 152 (0) 140 (4) 127 (14) 118 (22) 101 (36) 93 (39) 87 (44) 81 (47) 60 (51) 0 (54)

A 151 (0) 151 (0) 149 (0) 139 (5) 134 (8) 132 (9) 125 (14) 121 (15) 119 (16) 112 (20) 92 (20) 0 (22)

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Humira ∆ Cenzorált Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások)); H = HUMIRA (Veszélyeztetett betegek száma (fellángolások)). A 68 beteg közül, akiknek a kezelést megszakító csoportban fellángolt a betegsége, 65-en fejezték be a 12 hetes kiegészítő Humira-kezelést, közülük 37-en (56,9%) újra remisszióba kerültek (ASDAS < 1,3) 12 héttel a nyílt elrendezésű kezelés újrakezdését követően. A 68. hétre a folyamatos Humira-kezelésben részesült betegeknél az aktív nr-axSpA okozta panaszokban és tünetekben statisztikailag szignifikánsan nagyobb javulás jelentkezett, mint a vizsgálat kettős vak szakaszában a kezelést megszakító csoportba sorolt betegeknél (14. táblázat).

14. táblázat

Hatásossági válaszarányok a placebokontrollos Nr-axSpA II vizsgálatban

Kettős vak Placebo Humira

Válasz a 68. héten N = 153 N = 152

a,b ASAS 20 47,1% 70,4%***

a,b ASAS 40 45,8% 65,8%***

a ASAS Részleges Remisszió 26,8% 42,1%**

c ASDAS Inaktív Betegség 33,3% 57,2%***

d A betegség részleges fellángolása 64,1% 40,8%***

a Assessments of Spondyloarthritis International Society (Spondylitis Ankylopoetica Értékelése) b A kiindulás definíció szerint a nyílt elrendezésű szakasz kezdete, amikor a betegeknek aktív

betegsége van.

c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score (Spondylitis Ankylopoetica Betegség Aktivitási

pontszám)

d A betegség részleges fellángolása definíció szerint az ASDAS-értéke legalább 1,3 de kisebb, mint 2,1; két egymást követő vizit során. ***, ** Statisztikailag szignifikáns különbség, rendre p < 0,001 és < 0,01 érték esetén, a Humira és a placebo valamennyi összehasonlítását illetően. Arthritis psoriatica A 40 mg Humira hatását kéthetente egyszeri adagolással közepesen súlyos – súlyos aktív arthritis psoriaticában szenvedő betegeken vizsgálták két placebo-kontrollos vizsgálatban, a PsA I és PsA II vizsgálatban. A PsA I vizsgálat 24 hét időtartammal folyt, 313 felnőtt, nem szteroid gyulladáscsökkentőre nem reagáló beteg vett részt benne, akiknek kb. 50%-a metotrexátot kapott. A 12 hétig tartó PsA II vizsgálatban 100 olyan beteget kezeltek, akik nem megfelelő választ adtak a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követően 383 beteget válogattak be egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben kéthetente 40 mg Humira-t adagoltak. A betegek kis száma miatt nincs elegendő bizonyíték a Humira hatásosságára spondylitis ankylopoetica-szerű psoriasisos arthropathiában.

15. táblázat

ACR-válasz placebokontrollált arthritis psoriaticában

(betegek százaléka)

PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat Válasz Placebo Humira (N = 151) Placebo (N = 49) Humira (N = 51) (N = 162) ACR 20 *** *

hét 14% 58% 16% 39%

***

hét 15% 57% N/A N/A

ACR 50 *** ***

hét 4% 36% 2% 25%

***

hét 6% 39% N/A N/A

ACR 70 *** *

hét 1% 20% 0% 14%

***

hét 1% 23% N/A N/A

p < 0,001 minden összehasonlításra Humira és placebo között * p < 0,05 minden összehasonlításra Humira és placebo között N/A nem értelmezhető

A PsA I vizsgálatban az ACR-válaszok hasonlóak voltak az alkalmazott metotrexát kombinációtól függetlenül (vele vagy nélküle). Az ACR-válaszok a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban 136 hétig is fennmaradtak. Az arthritis psoriaticában folytatott vizsgálatokban radiológiai változásokat értékeltek. A kézfejről, a csuklóról és a lábfejről röntgenfelvételeket készítettek a vizsgálat kezdetekor, majd a kettős vak szakasz 24. hetében, amikor a betegek vagy Humira-t, vagy placebót kaptak, és a 48. héten, amikor minden beteg nyílt elrendezésben Humira-t kapott. A kiértékeléshez distalis interphalangealis ízületeket magában foglaló módosított teljes Sharp-pontértéket (modified Total Sharp Score – mTSS) használtak, amely nem azonos a rheumatoid arthritisben használt teljes Sharp-pontértékkel (TSS). A Humira a placebóhoz képest csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziós rátáját, amint azt a módosított teljes Sharp-pontszám placebocsoportban a 24. héten mért 0,8 ± 2,5 (átlag ± szórás) értéke mutatja, a Humira-csoport 48. héten mért 0,0 ± 1,9 értékével (p < 0,001) szemben. A Humira-kezelésben részesült, a kiindulási időszaktól a 48. hétig radiológiai progressziót nem mutató betegek (n = 102) 84%-a a 144. hétig továbbra sem mutatott radiológiai progressziót. A Humira-val kezelt betegek fizikális funkciója a placebóhoz képest az egészségfelmérő kérdőív (HAQ) és a Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey – SF 36) skála alapján a 24. héten statisztikailag szignifikáns javulást mutatott. A jobb fizikális funkció a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálat során is fennmaradt egészen a 136. hétig. Psoriasis A Humira biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében ( 10% testfelület-érintettség és  12, ill.  10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú Humira-t kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg Humira-t kaptak. A 33. héten  PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újrarandomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg Humira-t vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) a Humira hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát-dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os Humira kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs a Humira- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és  PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben a Humira-t legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 16. és 17. táblázat).

16. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat

Hatékonysági eredmények a 16. héten

Humira 40 mg

Placebo

minden második héten

N = 398

N = 814

n (%)

a b

 PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b

PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2)

a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra b p < 0,001, Humira vs. placebo

17. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat

Hatékonysági eredmények a 16. héten

Humira 40 mg

Placebo Metotrexát

minden második héten

N = 53 N = 110

N = 108

n (%) n (%)

n (%)

a, b  PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)

tiszta/minimális

minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős

javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a Humira hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik közepesen súlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg Humira kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg Humira követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten a Humira-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban a Humira hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg Humira-t kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű Humira-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 18. táblázat). A Humira körömpsoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

18. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

A Humira-val kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. Hidradenitis suppurativa A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos - súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokkal és egy nyílt kiterjesztéses vizsgálattal, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikumkezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-I és HS-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy Humira-t kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban Humira-t kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg Humira minden héten, 40 mg Humira minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegek a B periódusban 40 mg Humira-t kaptak minden héten. A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy Humira-t kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban Humira-t kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg Humira minden héten, 40 mg Humira minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak. A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg Humira-t kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik a 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba. A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak a Humira-val kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 19. táblázat). A Humira-val kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

19. táblázat: Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS-I és II vizsgálat

HS-I vizsgálat HS-II vizsgálat

Humira 40 mg Humira 40 mg

Placebo hetente Placebo hetente

N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 Hidradenitis suppurativa * *** a 40 (26,0%) 64 (41,8%) 45 (27,6%) 96 (58,9%) k linikai válasz (HiSCR)

≥30%-os bőrfájdalom N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 b *** csökkenés 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)

P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placebo

a Az összes randomizált betegnél. b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥ 3 a 0-10-ig terjedő Numerikus skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni. A minden héten 40 mg Humira adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS-I ésHS-II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%) és váladékozó fistulák (30,0% vs 13,9%), mint a Humira csoport betegeinél. A bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség Index-szel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS-II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat). Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg Humira-ra, a

hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták a Humira alkalmazását, mint

azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 20. táblázat).

b a

20. táblázat: A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten a heti Humira adagolás

megváltoztatása után a 12. héten

Placebo

(kezelés Humira 40 mg Humira 40 mg

megszakítva) minden 2. héten hetente

N = 73 N = 70 N = 70

hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg Humira-ra a

hét után

b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a válaszreakció megszűnésének vagy a javulás hiányának protokollban meghatározott kritériumainak, leállították a kezelést, és nem reagálóknak számítottak. Azoknál a betegeknél, akik legalább részlegesen reagáltak a 12. héten, és akik folyamatos heti Humira terápiát kaptak, a HiSCR arány a 48. héten 68,3%, a 96. héten pedig 65,1% volt. A heti 40 mg Humira-val történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új, biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították a Humira kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg Humira heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%).

Crohn-betegség A Humira biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC

és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem

kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a

héten; 160 mg Humira a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg Humira a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg

héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente

40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 21. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

21. táblázat

Klinikai remisszió és válasz indukciója

(a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximab-naív CD II vizsgálat:

betegek Infliximabbal már kezelt

betegek

Placebo Humira Humira Placebo Humira

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

hét

Klinikai remisszió 12% 24% 36% 7% 21% ** ** Klinikai válasz 24% 37% 49% 25% 38% (CR-100) Az összes p-érték a Humira versus placebokezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01 A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós rátát regisztráltak; a 160/80 mg dózissal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 22. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista-expozíciótól.

Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

22. táblázat

A klinikai remisszió és válasz fenntartása

(betegek százaléka)

Placebo 40 mg Humira 40 mg Humira

minden második hetente

héten

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a napja remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%* Klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** a napja remisszióban lévő betegek

p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

összehasonlítása ** p < 0,02 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó Humira-kezelésben részesülők 43%-án, míg a placebokezelésben részesülők 30%-án jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a 12. hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket véletlenszerűen a Humira 80/40 mg, illetve Humira 160/80 mg csoportba soroltak be, a placebocsoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Colitis ulcerosa A Humira többszörös adagjának biztonságosságát és hatásosságát értékelték közepesen súlyos-súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél (Mayo pontszám 6-12, endoszkópos alpontszám 2-3) ranadomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokban. Az UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak 3 csoportba: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0. héten 160 mg, a

héten 80 mg Humira-t, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, a 2. héten pedig 40 mg Humira-t

Az UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg Humira-t a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. héten a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték. A 160/80 mg indukciós Humira-kezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8. héten a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,031) és az UC-II vizsgálatban (sorrendben 17%, illetve 9%, p = 0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül a Humira-val kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. héten 21/41 (51%) volt remisszióban. Az UC-II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 23. táblázat mutatja.

23. táblázat

UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya

(betegek százalékában)

Placebo Humira 40 mg

kéthetente

52. hét N = 246 N = 248

Klinikai válasz	18%	30%*
Klinikai remisszió	9%	17%*
Nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*

a Szteroidmentes remisszió legalább 90 napig 6% 13% * (N = 140) (N = 150)

és 52. hét

Fenntartott válasz 12% 24%** Fenntartott remisszió 4% 8%* Fenntartott nyálkahártya gyógyulás 11% 19%* Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2 és alpontszám> 1; Klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥3 pontos és ≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleeding subscore; RBS] ≥1 csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0 vagy 1; * p < 0,05 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása **p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a Azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8. hétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban. Az UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab-kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNF-elleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi TNF-elleni kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumabkezelésben részesülők 10%-a ért el remissziót. Az UC-I és UC-II vizsálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján.

Hospitalizációs arányok Az UC-I és UC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az adalimumab-kezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Az adalimumab-kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebocsoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab-kezelési csoportban, és 0,22/betegév volt placebocsoportban. Életminőség Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte. Uveitis A Humira biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az zolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg Humira-t kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg Humira követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak a

táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a Humira

korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 2. ábra).

24. táblázat

a

Elsődleges elemzés (ITT)

b lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték. c

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat)

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Idő (hónap)

80 •-• „ra--i - '

, _,-I

_.-,- - 40 --r-- •

7r 1-_

_ , 7j#- ra-jE --rer-s 0 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 P10/111 16/80 35/86 46/50 49/41 64/33 68/26 61/21 61/19 61/17 61/0 A10/116 5/106 23/82 32/87 37/68 40/61 44/42 45/37 46/34 45/30 WO

Idő (hónap)

UV II vizsgálat Kezelés Placebo e• Adalimumab

Életminőség

Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a

A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves, adalimumabbal kezelt betegek körében 15,8%-nál (27/171) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg metotrexátot, az incidencia 25,6% (22/86) volt, szemben az 5,9%-kal (5/85), amikor az adalimumabot a metotrexát-kezelés mellett alkalmazták. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 év közötti vagy 4 éves és a feletti, 15 kg alatti betegek 7%-ánál (1/15) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket, és egy beteg részesült egyidejű metotrexát-kezelésben. Enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,9%-ánál (5/46) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a betegeknél, akik nem kaptak egyidejűleg metotrexátot, az incidencia 13,6% (3/22) volt, szemben a 8,3%-kal (2/24), amikor az adalimumabot a metotrexát-kezelés mellett alkalmazták. Az arthritis psoriaticában szenvedő betegek esetében 376 közül 38 adalimumabbal kezelt betegben (10%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Metotrexátot egyidejűleg nem kapó betegeknél az incidencia 13,5% volt (24/178), az adalimumabot a metotrexát mellé kiegészítésként kapóknál észlelt 7%-kal (14/198) szemben. A spondylitis ankylopoeticában szenvedő betegek esetében 204 közül 17 adalimumabbal kezelt betegben (8,3%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Metotrexátot egyidejűleg nem kapó betegeknél az incidencia 8,6% volt (16/185 beteg), az adalimumabot a metotrexát mellé kiegészítésként kapóknál észlelt 5,3%-kal (1/19) szemben. A röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben szenvedő betegek esetében 152 közül 8, folyamatosan adalimumabbal kezelt betegnél (5,3%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487, colitis ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közüll 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%). Gyermekkori psoriasisban szenvedő 0,8 mg/ttkg adalimumab-monoterápiával kezelt betegek 13%-ánál (5/38 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. A közepesen súlyos, súlyos hidradenitis suppurativában szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (10/99 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az adalimumab-ellenes antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt. A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos – súlyos aktivitású gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab elleni antitestek kialakulásának aránya az adalimumabbal kezelt betegeknél 3% volt.

Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) A Humira biztonságosságát és hatásosságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyermekeknél, akiknél a JIA kezdeti formája eltért (leggyakrabban rheumatoid faktor pozitív vagy negatív polyarthritis és extendált oligoarthritis fordult elő). pJIA I A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos vizsgálatban értékelték 171 (4 – 17 éves) polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeknél. A nyílt elrendezésű bevezető fázisban (open-label lead in phase, OL LI) a betegeket két csoportba sorolták: MTX (metotrexát)-kezelést kapó, illetve MTX-tal nem kezelt csoportba különítették el. A nem-MTX csoportba azok a betegek tartoztak, akik korábban még nem részesültek MTX-kezelésben (naive), vagy a vizsgálati gyógyszer alkalmazása előtt legalább két héttel abbahagyták a MTX-kezelésüket. A betegeknél továbbra is stabil dózisokban alkalmaztak nem szteroid gyulladásgátlókat és/vagy prednizont ( 0,2 mg/ttkg/nap vagy maximum 10 mg/nap) kaptak. Az 2 OL LI szakaszban minden beteg 24 mg/m , legfeljebb 40 mg Humira-t kapott kéthetente, 16 héten keresztül. A betegek életkor szerinti megoszlását és az OL LI szakaszban kapott legkisebb, medián, illetve legnagyobb dózist a 25. táblázat mutatja.

25. táblázat

A betegek megoszlása az életkor szerint és az OL LI szakaszban kapott adalimumab-dózis

Korcsoport A betegek száma a kiindulási A legkisebb, medián, illetve időpontban n (%) legnagyobb dózis

4 – 7 év	31 (18,1)	10, 20, ill. 25 mg
8 – 12 év	71 (41,5)	20, 25, ill. 40 mg
13 – 17 év	69 (40,4)	25, 40, ill. 40 mg

26. táblázat

Pediátriai ACR 30 válasz a JIA-vizsgálatban

Betegcsoport MTX-tal kezelt MTX-tal nem kezelt

Szakasz

OL-LI, 16 hét Ped ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatásossági végpontok Kettős vak, 32 hét Humira/ MTX Placebo/ MTX Humira Placebo (N = 38) (N = 37) (N = 30) (N = 28) b A betegség 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% c fellángolása a (20/28) a 32 hét végén (n/N) A betegség > 32 hét 20 hét > 32 hét 14 hét fellángolásáig eltelt medián időtartam a A 48. heti Pediátriai ACR 30/50/70 válaszok szignifikánsan magasabbak, mint a placebóval kezelt betegeknél kapott értékek b p = 0,015 c p = 0,031 Azok közül, akiknél terápiás válasz alakult ki a 16. héten (n = 144), a Pediátriai ACR 30/50/70/90 válaszok a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 6 éven át fennmaradtak azoknál, akik Humira-t kaptak a vizsgálat teljes ideje alatt. Összesen 19 beteget kezeltek 6 évig vagy ennél hosszabb ideig, közülük 11-en tartoztak a 4 – 12 évesek, míg 8-an a 13 – 17 évesek kiindulási korcsoportjába. A Humira és MTX kombinációjával kezelteknél az összesített terápiás válaszok általában jobbak voltak és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, mint azoknál, akik a Humira-t önmagában kapták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve a Humira alkalmazása MTX-kombinációban, illetve monoterápiaként olyan betegeknél ajánlott, akiknél az MTX alkalmazása nem megfelelő (lásd 4.2 pont). pJIA II A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték, amelyet 32 olyan gyermek bevonásával végeztek (életkoruk 2 - <4 év vagy 4 év és a feletti, testtömegük <15 kg volt), akik közepesen súlyos vagy súlyos, aktív pJIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/ 2 testfelszín m, kéthetente legfeljebb 20 mg egyszeri adag Humira-t kaptak sc. injekció formájában legalább 24 hétig. A vizsgálat alatt a legtöbb betegnél alkalmaztak kísérő MTX-ot, néhány betegnél pedig kortikoszteroidok vagy nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID) alkalmazásáról számoltak be. A Pediátriai ACR 30 válasz a 12. héten 93,5% volt, a 24. héten pedig 90,0% volt a megfigyelt adatok elemzése alapján. A Pediátriai ACR 50/70/90 választ elérő betegek aránya a 12. héten 90,3%/61,3%/38,7%, a 24. héten 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok közül, akiknél terápiás válasz (Pediátriai ACR 30 ) alakult ki a 24. héten (n = 27 a 30 betegből), a Pediátriai ACR 30 válasz a nyílt kiterjesztéses szakaszban akár 60 hétig fennmaradt azoknál, akik Humira-t kaptak ebben az időszakban. Összesen 20 beteget kezeltek 60 hétig vagy ennél hosszabb ideig. Enthesitis-asszociált arthritis A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, amelyet 46 olyan beteg bevonásával végeztek (életkoruk 6-17 év), akik közepesen súlyos 2 enthesitis-asszociált arthritisben szenvedtek. A betegek vagy 24 mg/testfelszín m , kéthetente

legfeljebb 40 mg Humira-t vagy placebót kaptak 12 hétig. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz 2 követte, ami alatt a betegek 24 mg/testfelszín m , kéthetente legfeljebb 40 mg subcutan Humira-t kaptak további 192 hétig. Az elsődleges végpont a kiindulási értékek és a 12. heti értékek közötti százalékos változás volt az aktív arthritises ízületek számában (ahol a duzzanatot nem az ízületi deformitás okozza vagy olyan ízület, amelynek mozgása korlátozott és fájdalmas és/vagy duzzadt). Az elsődleges végpont teljesült, a Humira-csoportban az átlagos százalékos változás (csökkenés) -62,6% (medián százalékos változás -88,9%) volt, a placebocsoportban pedig -11,6% (medián százalékos változás -50,0%) volt. Az aktív arthritises ízületek számának javulása a Humira-csoportban a 31 betegből a vizsgálatban maradó 26-nál (84%) megmaradt a nyílt szakaszban a 156. hétig. Bár statisztikailag nem szignifikáns, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontok tekintetében is, pl. az enthesitis által érintett részek számában, az érzékeny ízületek számában, a duzzadt ízületek számában, a pediátriai ACR 50 válaszban és a pediátriai ACR 70 válaszban. Gyermekkori plakkos psoriasis A Humira hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek (az orvos által végzett globális értékelés [Physician’s Global Assessment, PGA] szerint ≥ 4, vagy > 20%-os testfelületi érintettség, vagy > 10%-os testfelületi érintettség nagyon vastag elváltozásokkal, vagy psoriasisos terület és súlyossági index (Psoriasis Area and Severity Index, PASI) ≥ 20, vagy PASI ≥ 10 klinikailag jelentős arc-, genitális vagy kézfej/lábfej-érintettséggel) bevonásával végeztek, akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy a fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/ttkg (legfeljebb 20 mg) Humira-t kaptak kéthetente vagy 0,1-0,4 mg/ttkg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több, 0,8 mg/ttkg Humira-ra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a kéthetente 0,4 mg/ttkg Humira-val vagy metotrexáttal kezelt betegek.

27. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis

Hatásossági eredmények a 16. héten

a MTX Humira 0,8 mg/ttkg kéthetente N = 37 N = 38

b PASI 75 12 (32,4%) 22 (57,9%)

c PGA: tiszta/minimális 15 (40,5%) 23 (60,5%)

az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont). Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó Humira-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket az aktuális testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (28. táblázat).

28. táblázat

Fenntartó kezelési séma

A beteg testtömege Alacsony dózis Standard dózis

< 40 kg 10 mg 20 mg kéthetente kéthetente ≥ 40 kg 20 mg 40 mg kéthetente kéthetente Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 29. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 30. táblázat tartalmazza.

29. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI Klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis p-érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

N = 93 N = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p-érték a Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása

esetén.

30. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

Standard dózis Alacsony dózis p-érték

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula-remisszió N = 15 N = 21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával. Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6– 12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid-kezelést. A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak Humira-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16

beteg nyílt elrendezésben kapta a Humira-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve. A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak Humira fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe.

A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg. Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és az FMS szerinti (Full Mayo Score) (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el. A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten a Humira kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 31. táblázat mutatja be.

31. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Humira Humira

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. és az

placebo az 1. héten 1. héten

N=30 N=47

Klinikai remisszió 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

a Humira 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten b Humira 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű Humira indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a
és a 6. héten
megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem

teljesítették a végpontot Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, a nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás alpontszám ≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis Humira-t kaptak (32. táblázat).

32. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Humira Humira

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31 Klinikai remisszió a

héten PMS szerint 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%)

választ mutatóknál Klinikai válasz a 8. héten PMS szerint választ 19/31 (61,3%) 21/31 (67,7%) mutatóknál Nyálkahártya-gyógyulás a 8. héten PMS szerint 12/31 (38,7%) 16/31 (51,6%) választ mutatóknál Klinikai remisszió a

héten PMS szerint 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)

remisszióban lévőknél Kortikoszteroidmentes remisszió a 8. héten PMS 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) szerint választ mutatóknál a Humira 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente b Humira 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (33. táblázat).

33. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

8. hét

a b,c

Humira Humira

Legfeljebb 160 mg a Legfeljebb 160 mg a 0. és

0. héten / placebo az 1. héten az 1. héten

N=30 N=47 Klinikai remisszió PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) szerint Klinikai remisszió PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) szerint

52. hét

d e

Humira Humira

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31 Klinikai remisszió PUCAI 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) szerint a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál Klinikai válasz PUCAI 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) szerint a 8. héten PMS szerint választ mutatóknál

a Humira 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten b Humira 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten c Nem tartalmazza a Humira nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a

héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

d Humira 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Humira 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és

a 6. héten

megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem

teljesítették a végpontokat

megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, Humira-val kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten. Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban a Humira-val kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis A Humira biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 - <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 3. ábra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

3. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier

görbék gyermekkori uveitis vizsgálatban

1.0 -

0.8 -

r I r 0.6 - I

0.4 -

0.2 -

0.0 -

) r I i ) r 1 r 1 r

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

H 60 58 50 45 38 33 29 24 3 0 P 30 23 16 8 7 5 4 4 1 0

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); H = HUMIRA (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 mikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 mikrogramm/ml volt. A adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával.

2 A kéthetente 24 mg/m (legfeljebb 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérumadalimumab-koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 mikrogramm/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 mikrogramm/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 vagy 4 év és a feletti, 2 testtömege <15 kg volt és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció 6,0 ± 6,1 mikrogramm/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 mikrogramm/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. 2 Azoknál a 6-17 éves, enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab-koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 mikrogramm/ml volt, ha az adalimumabot együttadott metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 mikrogramm/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. A kéthetente 40 mg adalimumab subcutan alkalmazását követően a röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben szenvedő felnőtt betegeknél az átlagos (± SD) dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció 8,0 ± 4,6 g/ml volt a 68. héten. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 mikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális adalimumab-koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 mikrogramm/ml (79% CV) volt. A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél a Humira 160 mg-os adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 mikrogramm/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab-kezelés alatt. Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a Humira 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a

héten kb. 5,5 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció

elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 mikrogramm/ml volt a 40 kgos, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 mikrogramm/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 mikrogramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 mikrogramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum-adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a Humira 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a

héten kb. 12 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció

időszakában. Megközelítőleg 8 mikrogramm/ml minimális egyensúlyi szérumszintet mértek olyan colitis ulcerosaban szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg Humira-t kaptak fenntartó adagként. A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 mikrogramm/ml volt az 52. héten. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 mikrogramm/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI: 1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt.

Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás A Humira-t nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit, Poliszorbát 80, Injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Humira előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25C-on, maximum 14 napig tárolható. A fecskendőt vagy az injekciós tollat fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

Humira 40 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel ellátott tűvel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egységek:

1 előretöltött fecskendő (0,4 ml steril oldat) egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

2 előretöltött fecskendő (0,4 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

4 előretöltött fecskendő (0,4 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

6 előretöltött fecskendő (0,4 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban. Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Humira 40 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött injekciós toll, beteg általi alkalmazásra, egy előretöltött fecskendőt tartalmaz. Az injekciós tollban lévő fecskendő I. típusú üvegből készült, dugattyúval (brómbutil gumi), és egy tű, tűvédővel (termoplasztikus elasztomer). Csomagolási egység:

1 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steril oldat) 2 alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

2 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

4 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

6 előretöltött injekciós toll (0,4 ml steril oldat) egy-egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/03/256/012 EU/1/03/256/013 EU/1/03/256/014 EU/1/03/256/015 Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/03/256/016 EU/1/03/256/017 EU/1/03/256/018

EU/1/03/256/019

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. szeptember 8. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2008. szeptember 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 80 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban: 80 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 80 mg-os adagonként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció). Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis A Humira metotrexáttal együtt adagolva javallott:

közepesen súlyos, illetve súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek

kezelésére, ha a betegséget befolyásoló reumaellenes szerek (disease-modifying antirheumatic drugs), beleértve a metotrexátot, nem hatásosak.

súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére,

akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Humira metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát-kezelés nem megfelelő, monoterápiaként is alkalmazható. A Humira csökkenti a röntgen felvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Psoriasis A Humira olyan felnőtt betegek közepesen súlyos, illetve súlyos krónikus, plakkos psoriasisának kezelésére javallott, akik alkalmasak szisztémás kezelésre.

Hidradenitis suppurativa (HS) A Humira aktív közepesen súlyos, illetve súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Humira közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszív szerrel végzett teljes és adekvát kúrára, vagy akik nem tolerálják ezeket a szereket vagy akiknél e szerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt. Gyermekkori Crohn-betegség A Humira közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Humira felnőttkori, közepesen súlyos -súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Humira közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél és serdülőknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis A Humira a nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére javallott olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid-kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis A Humira a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A Humira-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerek (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiákat. Adagolás Rheumatoid arthritis A Humira javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Humira-val való kezelés ideje alatt. Glükokortikoidok, szalicilátok, nem szteroid gyulladásgátlók (NSAID), illetve analgetikumok adása is folytatható a Humira-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4.4 és az 5.1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Humira-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis heti 40 mg-ra vagy kéthetenként 80 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. Olyan betegeknél, akik ezen idő alatt nem reagálnak a kezelésre, megfontolandó a terápia folytatása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Psoriasis A Humira ajánlott adagja felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan beadott 40 mg-os dózisok követnek. A fenntartó adagoláshoz kapható a Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és/vagy előretöltött injekciós tollban. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra kell mérlegelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a kéthetente adott 40 mg Humira-kezelésre, előnyös lehet az adag növelése heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra . Alaposan mérlegelni kell a Humira heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Hidradenitis suppurativa A Humira javasolt adagja hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160 mg az 1. napon (két darab 80 mg-os injekcióban egyetlen napon, vagy egy 80 mg-os injekcióban két egymást követő napon beadva), melyet két héttel később 80 mg követ a 15. napon. Két héttel később (a 29. napon) heti 40 mg dózissal vagy kéthetente 80 mg dózissal folytatva. Antibiotikum adása folytatható a Humira kezelés alatt, ha szükséges. Javasolt, hogy a betegek naponta helyi fertőtlenítő lemosót használjanak a HS léziókon a Humira kezelés ideje alatt. A kezelésre 12 hét alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását.

Amennyiben a kezelés megszakad, heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Humira adása újrakezdhető (lásd 5.1 pont). A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Crohn-betegség A Humira javasolt adagolása közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha hamarabb szükséges elérni a terápiás hatást, akkor a készítmény alkalmazható a 0. héten 160 mg (két 80 mg-os injekcióban beadva egyetlen napon, vagy napi egy 80 mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd a

héten 80 mg dózisban annak tudatában, hogy az indukciós kezelés során nagyobb a mellékhatások

kockázata. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Humira alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta jelek és tünetek, újrakezdhető a Humira adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg Humira mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Humira adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelést folytatása a 12. hétig. A kezelésre ennyi idő alatt sem reagáló betegek esetében körültekintően át kell gondolni a terápia folytatását. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Colitis ulcerosa A Humira javasolt adagolása közepesen súlyos-súlyos colitis ulcerosában szenvedő felnőttek indukciós kezelésére 160 mg a 0. héten (két 80 mg-os injekcióban egyetlen napon vagy napi egy80 mg-os injekcióban két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcutan injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai irányelvekkel összhangban fokozatosan csökkenteni lehet. Azoknál a betegeknél, akiknél csökken a minden második héten alkalmazott 40 mg mellett a terápiás hatás, előnyös lehet a Humira adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. A rendelkezésre álló adatok alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2-8 héten belül elérik. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Humira-kezelés folytatása nem javasolt. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Uveitis A Humira javasolt adagja uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél: a kezdő dózis 80 mg, melyet a kezdő adag beadásától számított egy hét múlva minden második héten beadott 40 mg követ. A fenntartó adagoláshoz kapható a Humira 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és/vagy előretöltött injekciós tollban. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre a Humira-kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Humira-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Humira-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyeinek és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pont). A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Különleges betegcsoportok Idősek Az adagolás megváltoztatása nem szükséges. Vese- és/vagy májkárosodás Ezekben a betegpopulációkban nem állnak rendelkezésre adatok. Nincs az adagolásra vonatkozó javaslat. Gyermekek és serdülők Gyermekkori plakkos psoriasis A Humira biztonságosságát és hatásosságát 4-17 éves gyermekek esetében nem igazolták plakkos psoriasis esetén. A Humira javasolt dózisa legfeljebb adagonként 40 mg. Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegek) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat Humira-val HS-ben szenvedő serdülőknél. A Humira adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Humira ajánlott adagja a 0. héten 80 mg, amit első héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden 2. héten. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Humira kezelésre, megfontolandó a Humira adagját heti 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Szükség esetén folytatható az antibiotikum szedése a Humira-kezelés alatt. Humira-kezelés alatt javasolt, hogy a beteg naponta alkalmazzon helyi fertőtlenítő lemosót a HS léziókon. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Amennyiben a kezelés megszakadt, a Humira szükség szerint újra alkalmazható. A folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát időszakosan értékelni kell (lásd felnőtt adatok, 5.1 pont). A Humira-nak 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása.

A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori Crohn-betegség A Humira ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő, 6-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: A Humira dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó

testtömege dózis

4. héttől

kezdve

80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag emelése:

< 40 kg: 20 mg minden héten
≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy kéthetente 80 mg

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. A Humira-nak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Humira ajánlott adagja colitis ulcerosában szenvedő, 6–17 éves korú betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell beadni.

2. táblázat: A Humira dózisa colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

Fenntartó dózis

A beteg testtömege Indukciós dózis

4. héttől kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (két 40 mg-os • 40 mg minden második héten injekció formájában egy napon) és

40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os

80 mg a 2. héten (két 40 mg-os

injekció formájában egy napon) *Azoknak a serdülőknek, akik a Humira-kezelés alatt töltik be 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. A Humira-nak 6 évesnél fiatalabb betegeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően. Gyermekkori uveitis A Humira ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Humira-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli Humira-kezeléssel.

3. táblázat: A Humira dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

< 30 kg 20 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva ≥ 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva A Humira-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok a Humira telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). A Humira-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont). A Humira más hatáserősségben és/vagy kiszerelésben is elérhető az egyéni terápiás igényeknek megfelelően.

Az alkalmazás módja A Humira subcutan injekció formájában kerül beadásra. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. A Humira más hatáserősségekben és kiszerelésekben is elérhető.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Tuberculosis Humira-val kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Humira-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (úgy mint tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberculosis, a Humira-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Humira-kezelés előny/kockázat arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén egy, a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tubeculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelésnek a Humira alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Humira-kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis-tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Humira-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Humira-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Humira-kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: A Humira-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan jelek és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok, illetve sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Humira adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Idült hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük Humira)-kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Humira-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni

kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Humira terápiára szoruló HBV-hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek-e rajtuk aktív HBV-fertőzésre utaló jelek és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNF-antagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Humira adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve a Humira-t, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Humira-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Humira adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Humira-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során a Humira alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a Humira-val végzett klinikai vizsgálatok során. Humira alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulna, a Humira adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Humira-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin-szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük van. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ≤ 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki.

Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphoma eseteit észlelték. A T-sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A Humira-kezelés során észlelt hepatosplenicus T-sejtes lymphoma-esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Humira-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Humira-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél a Humira-kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Humira-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA-kezelést kaptak, a Humira-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos - súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. A Humira kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Humira-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (pl. állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Humira-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitestválaszt figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenzavírus-vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy Humira-val kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Humira-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján.

A Humira-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl. BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását, illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak Humira-val kezelt betegeknél. A Humira-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. A Humira kontraindikált a közepesen súlyos -súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4.3 pont). A Humira-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Humira-val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. A Humira hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Humira alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Humira adását (lásd 4.8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercepttel és anakinrával végzett kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációjánál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Humira-val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Humira-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Humira-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján a Humira nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát.

Idősek A Humira-val kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Ismert hatású segédanyag(ok) Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz 80 mg-os adagonként. A poliszorbátok allergiás reakciókat okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Humira-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagy számú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyek kimenetele legalább egy, major fejlődési rendellenességgel élve született csecsemő volt, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95%-os konfidencia intervallum [CI]: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95%-os CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95%-os CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési rendellenességek,

a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokban végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embriótoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa-gátlást okozó hatása miatt a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab-injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG-oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-ában van jelen. Szájon át adva, az immunglobulin G-fehérjék intestinalis proteolízist szenvednek, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen a Humira alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A Humira-t 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban hidradenitis suppurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok, amelyek során 6089 beteg részesült Humira-kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, a Humira-val kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt. A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom.

Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak a Humira alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így a Humira is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. A Humira alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos haematológiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekeknél és serdülőknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 4. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások vannak szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -  1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -  1/100), ritka ( 1/10,000 -  1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

4. táblázat

Nemkívánatos hatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve az alsó- és a felső parazitafertőzések* légúti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, pharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okozta pneumoniát is) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), a nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pylonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

(beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések,szemfertőzések, 1) diverticulitis Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a

meghatározott daganatok	basalsejtes carcinomát és a planocellularis
(beleértve a cisztákat és	carcinomát is),
polipokat is)*	jóindulatú daganat

Nem gyakori Lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma** 1) Ritka Leukaemia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (beleértve a neutropeniát és az nyirokrendszeri agranulocytosist is), betegségek és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia, Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri Gyakori Hypersensitivitás, betegségek és tünetek* allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , Vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint táplálkozási betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio

Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori Fejfájás

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

és tünetek* Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain–Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Nem gyakori Süketség, tinnitus Szívbetegségek és a Gyakori Tachycardia 1) szívvel kapcsolatos Nem gyakori Myocardialis infarktus , tünetek* arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívleállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás occlusio, thrombophlebitis, Légzőrendszeri, mellkasi Gyakori Asthma, és mediastinalis dyspnoe, betegségek és tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Ritka Hepatitis 1) a hepatitis B reaktiválódása 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliativ bőrkiütést is), betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris 1) pustulosus psoriasist) , urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzemát is), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés 1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens–Johnson-szindróma , 1) angiooedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokináz-szint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Vese- és húgyúti Gyakori Beszűkült vesefunkció, betegségek és tünetek haematuria Nem gyakori Nocturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakció alkalmazás helyén fellépő (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező reakciók* reakciót erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység vizsgálatok eredményei* (beleértve az aktivált parciális thromboplastinidő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2) Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található.

A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, a Humira-val kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma a Humira-val kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A Humira-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként a Humira-t kapottak csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. A Humira-val felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos, valamint nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberculosisról (miliaris és extrapulmonalis előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberculosisos megbetegedések többsége a Humira-kezelés első 8 hónapjában következett be és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Humira-val juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében Humira-val végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél Humira-val végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Egy Humira-vizsgálat során 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, colitis ulcerosában szenvedő 93 gyermek- és serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél Humira-val végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. A Humira hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 Humira-val kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama a Humira-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-csoportban 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) a Humira-val kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7) , a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás

bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. A Humira forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenicus T-sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I - V rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül a Humira-val kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 Humira-val kezelt beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél Humira-val végzett kontrollos III. fázisú vizsgálatok során a Humira-val kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél Humira-val végzett kontrollos III. fázisú. vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél Humira-val végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára emelkedett. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél Humira-val végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése a Humira-val kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél Humira-val végzett III. fázisú. vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára való emelkedése.

Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél a Humira-val (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a

héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a

héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04

Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF-receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 – 0,2nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek Humira-val való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérumszintjeiben is csökkenés tapasztalható a Humira alkalmazása után. A Humira-val kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg a Humira-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis A Humira-t több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. A Humira hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és megfelelő kontrollt alkalmazó vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. A beadás helyén fellépő fájdalmat a Humira 40 mg/0,4 ml esetén két randomizált, aktív kontrollos, egyszer vak, két időszakból álló keresztezett vizsgálatban vizsgálták. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind közepesen súlyos -súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer nem járt eredménnyel, és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (10 mg metotrexát intolerancia esetén) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg Humira-t vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek mind közepesen súlyos -súlyos rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20, illetve 40 mg Humira-t kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegséget befolyásoló reumaellenes gyógyszert nem kaphattak. Az RA III vizsgálatban 619 közepesen súlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,  18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg Humira-t kaptak hetente, 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg Humira-t kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során kéthetente 40 mg Humira-t/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig.

Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 közepesen súlyos -súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegséget befolyásoló reumaellenes szereket, vagy a korábban alkalmazott anti-rheumás kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy aranysók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg Humira vagy placebo adására randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 közepesen súlyos -súlyos, aktív, korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a kéthetente egyszer metotrexátkombinációban adott 40 mg Humira, 40 mg Humira-monoterápia, illetve metotrexát-monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta jelek és tünetek mérséklődnek-e, illetve reumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztésű vizsgálatba, amelyben 40 mg Humira-t alkalmaztak minden 2. héten, legfeljebb 10 évig. Mind az RA VI, mind az RA VII vizsgálatba 60 beteget vontak be, akik közepes súlyos – súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek és legalább 18 évesek voltak. A bevont betegek vagy éppen akkor Humira 40 mg/0,8 ml terápiában részesültek és az injekció beadás helyén fellépő fájdalmat átlagosan legalább 3 cm-nek értékelték (egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán), vagy bionaív betegek voltak, akik akkor kezdték a Humira 40 mg/0,8 ml terápiát. A betegeket úgy randomizálták, hogy egyszeri adag Humira 40 mg/0,8 ml injekciót vagy Humira 40 mg/0,4 ml injekciót kapjanak, amelyet a következő beadásnál egyszeri adag követett a másik injekcióból. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24, illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az V. vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat 52. hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. Az RA VI és VII vizsgálatokban a beadás helyén tapasztalt fájdalom volt az elsődleges végpont közvetlenül az injekció beadását követően, egy 0-10-ig terjedő vizuális analóg skálán mérve. ACR-válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló Humira-kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. Minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található az 5. táblázatban.

5. táblázat

b c b b c Placebo/ Humira / MTX Placebo Humira Placebo/ Humira / MTX c c MTX n = 63 n = 110 n = 113 MTX n = 207 n = 60 n = 200 ACR 20

ACR 50

ACR 70

c MTX = metotrexát

CRP (mg/dl) érték) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24. illetve 26. héten a

fennmaradt a 104. hétig (lásd 6. táblázat).

6. táblázat

a b c

ACR 20

ACR 50

ACR 70

kezelt betegeknél (lásd 7. táblázat).

7. táblázat

b c pontérték

a

b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és a Humira pontértékeinek változása közötti

d Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint Space Narrowing)

pontokban fejezték ki (lásd 8. táblázat).

8. táblázat

a b c

(95%-os (95%-os (95%-os konfidencia konfidencia konfidencia

Sharppontérték

monoterápiára és Humira/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8;

Életminőség és fizikai aktivitás

Fájdalom a beadás helyén Az RA VI és VII-es vizsgálatok összesített adatai alapján statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető az injekció beadásának helyén fellépő azonnali fájdalomban a Humira 40 mg/0,8 ml és a Humira 40 mg/0,4 ml között (a 0-10 cm-es vizuál analóg skálán átlagosan 3,7 cm szemben az 1,2 cm-rel , P < 0,001). Ez 84%-os medián fájdalomcsökkenést mutat az injekció beadásának helyén. Psoriasis A Humira biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében ( 10% testfelület-érintettség és  12, ill.  10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos -súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú Humira-t kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI-pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg Humira-t kaptak. A 33. héten  PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újrarandomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg Humira-t vagy placebót kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASI-pontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt.

A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) a Humira hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát-dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os Humira kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig kéthetente 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs a Humira- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és  PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA-pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes II. és III. fázisú psoriasis vizsgálatban részt vevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben a Humira-t legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 9. és 10. táblázat).

9. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat

Hatékonysági eredmények a 16. héten

Humira 40 mg

Placebo

minden második héten

N = 398

N = 814

n (%)

a b

 PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9) b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b

PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2)

a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra b p < 0,001, Humira vs. placebo

10. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat

Hatékonysági eredmények a 16. héten

Humira 40 mg

Placebo Metotrexát

minden második héten

N = 53 N = 110

N = 108

n (%) n (%)

n (%)

a, b PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1)

tiszta/minimális

randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos Humira-kezelésben 52 héten át a Psoriasis I vizsgálatban, és folytatta a Humira alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapsusig („közepesen súlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapsusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapsusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapsusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló bizonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős

javulását igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI-válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) a Humira hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik közepesen súlyos -súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg Humira kezdő dózist kaptak, amelyet 40 mg Humira követett minden második héten (egy héttel a kezdő dózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten a Humira-t kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA-pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0,014]. A Psoriasis IV vizsgálatban a Humira hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, közepesen súlyos-súlyos köröm-psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően kéthetente 40 mg Humira-t kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebokezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű Humira-kezelés követett további 26 héten át. A köröm-psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm-psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm-psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm-psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 11. táblázat). A Humira körömpsoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőrérintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

11. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét Placebokontrollos Placebokontrollos Nyílt elrendezés Placebo Humira Placebo Humira Humira N = 108 40 mg N = 108 40 mg 40 mg kéthetente kéthetente kéthetente N = 80 N = 109 N = 109 a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a PGA-F tiszta/minimális és 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 ≥2 fokozatú javulás (%) a a Teljes köröm NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százalékos változása (%) a p<0,001, Humira vs. placebo A Humira-val kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. Hidradenitis suppurativa A Humira biztonságosságát és hatásosságát olyan közepesen súlyos - súlyos aktivitású hidradenitis suppurativában (HS) szenvedő felnőtt betegeknél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatokkal és egy nyílt kiterjesztéses vizsgálattal, akik a 3 hónapos szisztémás antibiotikum kezelést nem tolerálták, ellenjavallt volt náluk, vagy nem adtak kielégítő választ. A HS-I és HS-II-es betegeknek legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval járó Hurley Stage II vagy Hurley Stage III stádiumú betegségük volt. A HS-I vizsgálat (PIONEER I) 307 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy Humira-t kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A vizsgálat alatt nem volt megengedett antibiotikum együttes alkalmazása. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket akik az A periódusban Humira-t kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg Humira minden héten, 40 mg Humira minden második héten, vagy placebo 12-35. hétig). Az A periódusban placebóra randomizált kapó betegek a B periódusban 40 mg Humira-t kaptak minden héten. A HS-II (PIONEER II) vizsgálat 326 beteget értékelt 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek 160 mg telítő dózisú placebót vagy Humira-t kaptak a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden héten a 4-11. hétig. A betegek 19,3%-a folytatta a kiindulási orális antibiotikum terápiát a vizsgálat alatt. A 12 hétig tartó terápia után azokat a betegeket, akik az A periódusban Humira-t kaptak, a B periódusban ismét randomizálták, a 3 kezelési csoport egyikébe (40 mg Humira minden héten, 40 mg Humira minden második héten, vagy placebo a 12-35. hétig). Az A periódusban véletlenszerűen placebót kapó betegeknek a B periódusban is placebót adtak. A HS-I és HS-II vizsgálatban részt vevő betegek jogosultak voltak egy nyílt, kiterjesztéses vizsgálatba bekerülni, melyben 40 mg Humira-t kaptak minden héten. Az átlagos expozíció a teljes, adalimumabbal kezelt populációban 762 nap volt. A 3 vizsgálat alatt a betegek helyi fertőtlenítő lemosót használtak naponta. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok és váladékozó fistulák romlásának megelőzését a Hidradenitis suppurativa klinikai válasszal értékelték (HiSCR – Hidradenitis Suppurativa Clinical Response; az összes tályog és gyulladásos góc számának legalább 50%-os csökkenése, a tályogok és váladékozó fistulák számának növekedése nélkül, a vizsgálat megkezdéséhez képest). A HS-sel összefüggő bőrfájdalom csökkenését egy numerikus skála segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik a 11 pontos skálán 3 vagy magasabb kiindulási pontszámmal léptek be a vizsgálatba.

A 12. héten jelentősen nagyobb volt az aránya azoknak a Humira-val kezelt betegeknek a placebót kapó betegekhez képest, akik elérték a HiSCR-t. A 12. héten a HS-II vizsgálatban résztvevő betegek jelentősen nagyobb arányánál tapasztalták a HS-sel összefüggő bőrfájdalom klinikailag jelentős csökkenését (lásd 12. táblázat). A Humira-val kezelt betegeknél a kezelés első 12 hete alatt jelentősen lecsökkent a betegség kiújulásának kockázata.

12. táblázat: Hatékonysági eredmények a 12. héten, HS I és II vizsgálat

HS-I vizsgálat HS-II vizsgálat

Humira 40 mg Humira 40 mg

Placebo hetente Placebo hetente

N = 154 N = 153 N = 163 N = 163 Hidradenitis suppurativa * *** a 40 (26,0%) 64 (41,8%) 45 (27,6%) 96 (58,9%) k linikai válasz (HiSCR)

≥30%-os bőrfájdalom N = 109 N = 122 N = 111 N = 105 b *** csökkenés 27 (24,8%) 34 (27,9%) 23 (20,7%) 48 (45,7%)

P < 0,05, ***P < 0,001, Humira versus placebo

a Az összes randomizált betegnél. b Azoknál a betegeknél, akiknél a vizsgálat megkezdésekor a HS-sel összefüggő bőrfájdalom értéke ≥ 3 a 0-10-ig terjedő Numerikus skála alapján: 0 = nincs bőrfájdalom, 10 = olyan súlyos bőrfájdalom, amit csak el lehet képzelni. A minden héten 40 mg Humira adagolásán alapuló kezelés jelentősen lecsökkentette a tályogok és váladékozó fistulák romlásának kockázatát. A HS-I ésHS-II vizsgálat első 12 hetében megközelítőleg kétszer annyi, a placebocsoportba tartozó betegnél tapasztaltak romló tályogokat (23,0% vs 11,4%) és váladékozó fistulák (30,0% vs 13,9%), mint a Humira csoport betegeinél. A bőr-specifikus egészséggel kapcsolatos életminőségben bekövetkező számottevő javulást mutattak ki a placebóhoz képest a 12. héten a kiindulási értékéhez képest a Dermatológiai Élet Minőség Index-szel (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálat), a beteg gyógyszeres kezeléssel való általános megelégedettségében a Kezelési Elégedettségi Kérdőív – gyógyszerelés részével (TSQM, HS-I és HS- II vizsgálatok) és a fizikai egészségben az SF-36 fizikai komponens összefoglaló pontszám által (HS-I vizsgálat). Azoknál a betegeknél akik a 12. héten legalább részlegesen reagáltak a heti 40 mg Humira-ra, a

hétre a HiSCR arány magasabb volt azoknál, akik hetente folytatták a Humira alkalmazását, mint

azoknál, akiknél az adagolás gyakorisága kéthetenkéntire csökkent, vagy akiknél abbahagyták a kezelést (lásd 13. táblázat). b a

13. táblázat: A HiSCR-t elérő betegek aránya a 24. és 36. héten a heti Humira adagolás

megváltoztatása után a 12. héten

Placebo

(kezelés Humira 40 mg Humira 40 mg

megszakítva) minden 2. héten hetente

N = 73 N = 70 N = 70

hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Betegek, akik legalább részleges választ adtak a heti 40 mg Humira-ra a

hét után

Humira-val történő hosszabb távú kezelés során a 96. hétig nem azonosítottak új, biztonságossági eseményt. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították a Humira kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg Humira heti adagolásának újbóli bevezetése után visszatért hasonló szintre, mint amit a leállítás előtt megfigyeltek (56,0%). Crohn-betegség A Humira biztonságosságát és hatásosságát több mint 1500, közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤ 450) szenvedő betegnél értékelték randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálattal. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC

és a CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem

kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebokezelés a 0. és a

héten; 160 mg Humira a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg Humira a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg

héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente

14. táblázat

Klinikai remisszió és válasz indukciója

(a betegek százaléka)

CD I vizsgálat: Infliximab-naív CD II vizsgálat:

betegek Infliximabbal már kezelt

betegek

Placebo Humira Humira Placebo Humira

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

hét

A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 15. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista-expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

15. táblázat

A klinikai remisszió és válasz fenntartása

(betegek százaléka)

Placebo 40 mg Humira 40 mg Humira

minden második hetente

héten

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is ≥90 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a napja remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%* Klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* Szteroid-kezelés nélkül is > = 90 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** a napja remisszióban lévő betegek

p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

Az UC-I vizsgálatban 390, korábban TNF-antagonista kezelésben nem részesült beteget randomizáltak 3 csoportba: az egyik csoport a 0. és 2. héten placebót kapott, a másik csoport a 0. héten 160 mg, a

héten 80 mg Humira-t, míg a harmadik csoport a 0. héten 80 mg, a 2. héten pedig 40 mg Humira-t

kapott. A 2. hét után a betegek mindkét adalimumab karon kéthetenként 40 mg Humira-t kaptak. A klinikai remissziót (meghatározás szerint a Mayo pontszám legfeljebb 2 és egyik endoszkópos alpontszám sem nagyobb mint 1) a 8. héten értékelték. Az UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg Humira-t a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten, majd ezt követően 40 mg-ot minden második héten, míg 246 betegnek placebót adtak. A klinikai eredményeket a 8. héten a remisszió indukciójára vonatkozóan, az 52. héten a remisszió fenntartására vonatkozóan értékelték. A 160/80 mg indukciós Humira-kezelésben részesülő betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban mutattak klinikai remissziót a 8. héten a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (sorrendben 18%, illetve 9%, p = 0,031) és az UC-II vizsgálatban (sorrendben 17%, illetve 9%, p = 0,019). Az UC-II vizsgálatban azok közül a Humira-val kezelt betegek közül, akik a 8. héten remisszióban voltak, az 52. héten 21/41 (51%) volt remisszióban. Az UC-II vizsgálatban részt vevő teljes betegpopuláció eredményeit a 16. táblázat mutatja.

16. táblázat

UC-II vizsgálatban a klinikai válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulás aránya

(betegek százalékában)

Placebo Humira 40 mg

kéthetente

52. hét N = 246 N = 248

Klinikai válasz	18%	30%*
Klinikai remisszió	9%	17%*
Nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*

a Szteroidmentes remisszió legalább 90 napig 6% 13% * (N = 140) (N = 150)

és 52. hét

Fenntartott válasz 12% 24%** Fenntartott remisszió 4% 8%* Fenntartott nyálkahártya gyógyulás 11% 19%* Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2 és alpontszám > 1; Klinikai válasz: a Mayo pontszám kiindulási értékéhez viszonyított ≥3 pontos és ≥30%-os csökkenése, és a rectalis vérzés alpontszámának [rectal bleeding subscore; RBS] ≥1 csökkenése vagy az abszolút RBS-érték 0 vagy 1; * p < 0,05 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása **p < 0,001 Humira-val versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a Azok közül a betegek közül, akik a vizsgálat megkezdésekor kortikoszteroidot kaptak Azok közül a betegek közül, akiknél kialakult a válasz a 8. hétig, az 52. hétig 47%-nál alakult ki válasz, 29% remisszióban volt, 41%-nál tapasztaltak nyálkahártya gyógyulást, és 20% volt legalább 90 napja szteroidmentes remisszióban. Az UC-II vizsgálatban résztvevő betegek kb. 40%-ánál a korábbi TNF-elleni kezelés (infliximab) eredménytelen volt. Ezen betegeknél az adalimumab-kezelés kevésbé volt hatékony, mint a korábban TNF-elleni kezelésben nem részesült betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi

TNF-elleni kezelés eredménytelen volt, az 52. hétre a placebót kapók 3%-a, az adalimumabkezelésben részesülők 10%-a ért el remissziót. Az UC-I és UC-II vizsálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt átlépni egy nyílt, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). Három év adalimumab-kezelést követően a betegek 75%-a (301/402) maradt klinikai remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján. Hospitalizációs arányok Az UC-I és UC-II vizsgálatok 52 hete alatt alacsonyabb hospitalizációs arányokat (bármely okból bekövetkező hospitalizációt és az UC-vel összefüggő hospitalizációt) figyeltek meg az adalimumab-kezelésben részesülő karon, mint a placebo-karon. Az adalimumab-kezelési csoportban a bármely okból bekövetkező hospitalizáció értéke 0,18/betegév volt, ezzel szemben a placebocsoportban 0,26/betegév volt. Az UC-vel összefüggő hospitalizáció 0,12/betegév volt az adalimumab-kezelési csoportban, és 0,22/betegév volt placebocsoportban. Életminőség Az UC-II vizsgálatban az adalimumab-kezelés a Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív (Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) pontszám javulását eredményezte. Uveitis A Humira biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót vagy 80 mg Humira-t kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg Humira követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid-kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dózicsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a

héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak a

táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta a Humira

korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 1. ábra).

17. táblázat

a

Elsődleges elemzés (ITT)

b Lograng-próbából meghatározott 2-oldalas P-érték. c

1. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat)

100

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20

Idő (hónap)

r _

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 P#0/111 16/89 35/66 46/50 49/41 54/33 58/26 61/21 61/19 61/17 61/0 A#0/115 5/105 23/82 32/67 37/58 40/51 44/42 45/37 45/34 45/30 45/0

Idő (hónap)

UV II vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Életminőség

előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga

Adalimumab-ellenes antiestek képződése az adalimumab clearance-ének növekedésével és a

A reumatoid arthritis I, II és III vizsgálatban a betegeknél több időpontban vizsgálták az adalimumab-ellenes antitestek jelenlétét a 6 – 12 hónapos időszak folyamán. A pivotális vizsgálatokban adalimumab-ellenes antitesteket az adalimumabbal kezelt betegek 5,5%-ánál (58/1053) észleltek, szemben a placebocsoportban észlelt 0,5%-kal (2/370). Az egyidejűleg metotrexát-kezelésben nem részesült betegeknél az incidencia 12,4% volt, szemben a 0,6%-os incidenciával azoknál, akiknél az adalimumabot a metotrexát-kezeléssel kombinációban alkalmazták. A 269, Crohn-betegségben szenvedő beteg közül 7 (2,6%) és 487, colitis ulcerosában szenvedő beteg közül 19 (3,9%) szérumában mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Psoriasisos felnőtt betegek körében 77/920 adalimumab-monoterápiával kezelt beteg esetében (8,4%) mutattak ki adalimumab-ellenes antitesteket. Azoknál a hosszú időn át adalimumab-monoterápiát kapó, plakkos psoriasisos felnőtt betegeknél, akik részt vettek a kezelés abbahagyását, majd újrakezdését értékelő vizsgálatban, az újrakezdést követően az adalimumab-ellenes antitestek aránya (482 beteg közüll 11; 2,3%) hasonló volt a kezelés abbahagyása előtti arányhoz (590 beteg közül 11; 1,9%). A közepesen súlyos, súlyos hidradenitis suppurativában szenvedő, adalimumabbal kezelt betegek 10,1%-ánál (10/99 betegnél) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél az adalimumabellenes antitest kialakulásának aránya adalimumabot kapó betegeknél 3,3% volt. A nem fertőzéses eredetű uveitisben szenvedő, adalimumabbal kezelt felnőtt betegek 4,8%-ánál (12/249) azonosítottak adalimumab-ellenes antitesteket. Közepesen súlyos – súlyos aktivitású gyermek- es serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegeknél az adalimumab elleni antitestek kialakulásának aránya az adalimumabbal kezelt betegeknél 3% volt. Az immunogenitási vizsgálatok termékspecifikusak, így az antitestráták összehasonlítása más termékekével nem helyes. Gyermekek és serdülők Serdülőkori hidradenitis suppurativa A Humira-val nem folytattak klinikai vizsgálatokat HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél. Az adalimumab hatásossága a HS-ben szenvedő serdülőkorú betegeknél a felnőtt HS betegeknél mutatott hatásosság és expozíciós válasz alapján előre látható, valamint annak a valószínűsége alapján, hogy betegség lefolyása, a kórélettan és a gyógyszer hatása lényegében megegyezik a felnőtteknél észlelttel az azonos expozíciós szinteken. A serdülőkori HS-ben ajánlott adalimumab adag biztonságosságának alapja az adalimumab keresztindikációs biztonságossági profilja mind a felnőtt, mind gyermekgyógyászati betegeknél, azonos vagy gyakoribb adagolás mellett (lásd 5.2 pont). Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó Humira-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), közepesen súlyos-súlyos aktivitású Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index)-pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt.

Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (18. táblázat).

18. táblázat

Fenntartó kezelési séma

A beteg Alacsony Standard

testtömege dózis dózis

< 40 kg 10 mg 20 mg kéthetente kéthetente ≥ 40 kg 20 mg 40 mg kéthetente kéthetente Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI-pontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI-pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 19. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 20. táblázat tartalmazza.

19. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI Klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis p-érték*

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

N = 93 N = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p-érték a Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása

esetén.

20. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula-remisszió

Standard dózis Alacsony dózis p érték

40/20 mg 20/10 mg

kéthetente kéthetente

Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula-remisszió N = 15 N = 21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték Standard dózis versus az Alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával. Mindkét kezelési csoportban a testtömegindex és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is megfigyelték. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Humira biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos - súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6– 12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid-kezelést. A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak Humira-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a

héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16

megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe. A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg. Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték.

21. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Humira Humira

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. és az

placebo az 1. héten 1. héten

N=30 N=47

Klinikai remisszió 13/30 (43,3%) 28/47 (59,6%)

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a
és a 6. héten
megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem

22. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Humira Humira

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N=31 N=31 Klinikai remisszió a

héten PMS szerint 9/31 (29,0%) 14/31 (45,2%)

héten PMS szerint 9/21 (42,9%) 10/22 (45,5%)

remisszióban lévőknél Kortikoszteroidmentes remisszió a 8. héten PMS 4/13 (30,8%) 5/16 (31,3%) szerint választ mutatóknál a Humira 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente b Humira 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (23. táblázat).

23. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

8. hét

a b,c

Humira Humira

Legfeljebb 160 mg a Legfeljebb 160 mg a 0. és

0. héten / placebo az 1. héten az 1. héten

N=30 N=47 Klinikai remisszió PUCAI 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) szerint Klinikai remisszió PUCAI 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) szerint

52. hét

d e

Humira Humira

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten

d Humira 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Humira 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és

a 6. héten

megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem

teljesítették a végpontokat

megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, Humira-val kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten. Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban a Humira-val kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis A Humira biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 és <18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 2. abra, p < 0,0001, lograng-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék

gyermekkori uveitis vizsgálatban

1.0 -

0.8 -

r I r 0.6 - I

0.4 -

0.2 -

0.0 -

) r I i ) r 1 r 1 r

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90

H 60 58 50 45 38 33 29 24 3 0 P 30 23 16 8 7 5 4 4 1 0

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Adalimumab Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); H = HUMIRA (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/ttkg-tól 10 mg/ttkg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérumkoncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/ttkg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos terminális felezési idő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérumkoncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 mikrogramm/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 mikrogramm/ml volt. A adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért minimális szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával.

Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazmakoncentráció átlagértéke 5 mikrogramm/ml volt a kéthetente 40 mg adalimumabbal végzett monoterápiás kezelés esetén. A hidradenitis suppurativában szenvedő felnőtt betegeknél a Humira 160 mg-os adagja a 0. héten, majd 80 mg a 2. héten kb. 7-8 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményezett a 2. és 4 héten. Megközelítőleg 8-10 mikrogramm/ml-es átlagos dinamikus egyensúlyi állapotú minimális szérumszintet mértek a 12. héttől a 36. hétig, a hetente 40 mg adalimumab-kezelés alatt. Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg, egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. HS-ben szenvedő serdülőknél az ajánlott adag 40 mg minden második héten. Mivel az adalimumab expozícióját a testméret befolyásolhatja, a nagyobb testtömegű serdülőknél, vagy azoknál, akik nem megfelelően reagáltak a kezelésre, előnyös lehet, a dózis heti 40 mg-os, felnőtt adagra való növelése. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a Humira 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a

héten kb. 5,5 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció

időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg Humira-t adva az adalimumab minimális szérumszintje kb. 12 mikrogramm/ml-ot ér el az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 mikrogramm/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg Humira-t kaptak fenntartó adagként. Közepesen súlyos - súlyos aktivitású Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban Standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy Alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) maradék szérum-adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 mikrogramm/ml volt a 40 kgos, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 mikrogramm/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD)maradék szérum-adalimumab-koncentráció a Standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 mikrogramm/ml, míg az Alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 mikrogramm/ml volt. Az átlagos maradék koncentráció fennmaradt azoknál a betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum-adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 mikrogramm/ml (40/20 mg hetente), illetve 6,7±3,5 mikrogramm/ml (20/10 mg hetente) volt. A colitis ulcerosában szenvedő betegeknél a Humira 160 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 80 mg a

héten kb. 12 mikrogramm/ml-es minimális adalimumab-szérumszintet eredményez az indukció

Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthesitis-asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekeknél és serdülőknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges (EC50), 3 mikrogramm/ml (95%-os CI: 1-6 mikrogramm/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA szerinti tiszta vagy minimális értéke emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 mikrogramm/ml (95%-os CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearence. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearence-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentrációja alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje. Máj- vagy vesekárosodás A Humira-t nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Mannit, poliszorbát 80, injekcióhoz való víz.

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2°C-8C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Önmagában a Humira előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25C-on, maximum 14 napig tárolható. A fecskendőt vagy injekciós tollat fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 14 napos időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Humira 80 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött fecskendőben (I. típusú üveg) brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel (termoplasztikus elasztomer) ellátott tűvel. Csomagolási egységek:

1 előretöltött fecskendő (0,8 ml steril oldat) egy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban. Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban Humira 80 mg oldatos injekció egyszer használatos, előretöltött injekciós tollban, beteg általi alkalmazásra, előretöltött fecskendővel. Az injekciós toll belsejében található fecskendő I. típusú üvegből készül, brómbutil gumitömítéses dugattyúval és tűvédővel (termoplasztikus elasztomer) ellátott tűvel. Csomagolási egységek:

1 előretöltött injekciós toll (0,8 ml steril oldat) két alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban.

3 előretöltött injekciós toll (0,8 ml steril oldat) négy alkoholos törlőkendővel,

buborékcsomagolásban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse 67061 Ludwigshafen Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben EU/1/03/256/020 Humira 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/03/256/021 EU/1/03/256/027

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ

KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

Forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2003. szeptember 8. Forgalomba hozatali engedély legutolsó megújításának dátuma: 2008. szeptember 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.