HyQvia 100 mg/ml oldatos infúzió bőr alá történő beadásra alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

HyQvia 100 mg/ml oldatos infúzió bőr alá történő beadásra

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

A HyQvia egy két injekciós üvegből álló gyógyszer, az egyik injekciós üvegben humán normál immunglobulin (immunglobulin 10% vagy IG 10%), a másik injekciós üvegben pedig rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) van. Humán normál immunglobulin (SCIg)* 100 mg humán normál immunglobulint (legalább 98%-os tisztaságú IgG-t) tartalmaz 1 ml oldat. 2,5 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 25 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 5 g humán normál immunglobulint tartalmaz az 50 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 10 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 100 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 20 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 200 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 30 g humán normál immunglobulint tartalmaz a 300 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. Az IgG-alosztályok eloszlása (hozzávetőleges értékek): IgG1 ≥ 56,9%; IgG2 ≥ 26,6%; IgG3 ≥ 3,4%; IgG4 ≥ 1,7%. A maximális IgA-tartalom 140 mikrogramm/ml. *Humán donorok plazmájából készült. Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) 160 egységet tartalmaz 1 ml rekombináns humán hialuronidáz. 200 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz az 1,25 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 400 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz a 2,5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 800 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz az 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 1600 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz a 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. 2400 egység rekombináns humán hialuronidázt tartalmaz a 15 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. Ismert hatású segédanyagok:

• Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20)

Az rHuPH20 egy 447 aminosavból álló tisztított glikoprotein, amit kínaihörcsög-petefészeksejtekben (CHO) állítanak elő rekombináns DNS-technológiával.

• Nátrium (klorid és foszfát formájában)

4,03 mg nátriumot tartalmaz ml-enként a rekombináns humán hialuronidáz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos infúzió. Az IG 10% átlátszó vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga oldat.

Az oldat pH-ja 4,6–5,1, ozmolalitása 240–300 mOsm/kg. Az rHuPH20 átlátszó, színtelen oldat. Az oldat pH-ja 6,5–8,0, ozmolalitása 290–350 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Pótló terápia felnőtt, gyermek és serdülő korú (0–18 éves) betegek számára:

• Primer immunhiányban (PID) károsodott ellenanyag-termeléssel (lásd 4.4 pont).
• Szekunder immunhiányos (SID) állapotokban olyan betegeknél, akik súlyos vagy visszatérő

fertőzésekben szenvednek, akiknél hatástalannak bizonyul az antimikrobiális kezelés, és/vagy igazolt specifikus antitestválasz-elégtelenség (proven specific antibody failure, PSAF)* vagy 4 g/l alatti szérum-IgG-szint áll fenn. *PSAF = az IgG-antitestszint pneumococcus poliszacharidot és polipeptidet tartalmazó antigénvakcinák hatására bekövetkező legalább 2-szeres emelkedésének elmaradása. Immunmoduláns terápia felnőtt, gyermek és serdülő korú (0–18 éves) betegek számára:

• Krónikus gyulladásos demyelinisatiós polyradiculoneuropathiával (CIDP) élő betegek fenntartó

kezelésére, IVIg-gel történő stabilizációt követően.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápia megkezdését és monitorozását olyan orvosnak kell felügyelnie, aki gyakorlott az immunrendszeri betegségek kezelésében. A gyógyszert subcutan (sc.) kell alkalmazni. A dózis és az adagolási rend az indikációtól függ. Az adott beteg farmakokinetikai (PK) és klinikai válasza alapján a dózis személyre szabására lehet szükség. A testtömegen alapuló adagolás alultáplált, illetve túlsúlyos betegeknél módosítást igényelhet. A következő adagolási rendek iránymutatásként szolgálnak.

Adagolás

Pótló terápia PID esetén Betegek, akik korábban még nem kaptak immunglobulin-terápiát 6 g/l-es mélyponti IgG-szint eléréséhez 0,4–0,8 g/ttkg/hónap nagyságrendű dózis szükséges. A dinamikus egyensúlyi szint tartásához 2–4 hetes adagolási gyakoriság szükséges. A mélyponti IgG-szinteket a fertőzések incidenciájához igazodva kell mérni és elemezni. A fertőzések gyakoriságának csökkentése érdekében előfordulhat, hogy növelni kell a dózist, és magasabb mélyponti IgG-szintet kell megcélozni (> 6 g/l). A terápia elkezdésekor javasolt, hogy az első infúziók adagolási gyakoriságát folyamatosan nyújtsák hetenkénti dózisról 3 vagy 4 hetenkénti dózisra. Az IG 10% összesített havi dózisát el kell osztani hetenkénti, 2 hetenkénti stb. dózisokra a HyQvia-terápia tervezett adagolási gyakorisága szerint. Betegek, akik korábban intravénás immunglobulint (IVIg) kaptak Azoknál a betegeknél, akiket most állítanak át közvetlenül IVIg-ról, illetve akik régebben kaptak IVIg-t, és ismert annak dózisa, ezt a gyógyszert a korábbi IVIg-terápiájukkal azonos dózisban és

azonos gyakorisággal kell beadni. Amennyiben a beteg korábban 3 hetes adagolási rendet követett, akkor úgy lehet áttérni 4 hetes adagolási gyakoriságra, hogy az egy hétre eső dózis ne változzon. Betegek, akik korábban subcutan immunglobulint (SCIg) kaptak A gyógyszer kezdeti dózisa megegyezik az SCIg-kezelés dózisával, de 3 vagy 4 hetenkénti adagolási gyakoriságra módosítható. Az első infúziót egy héttel az előző immunglobulin-terápia utolsó dózisa után kell beadni. Pótló terápia szekunder immunhiányos állapot (SID) esetén A javasolt dózis 3–4 hetente 0,2–0,4 g/ttkg. Az IgG mélyponti szintjét a fertőzések incidenciájához igazodva kell mérni és elemezni. A fertőzések elleni optimális védelem elérése érdekében szükség szerint módosítani kell a dózist, tartósan fennálló fertőzésben szenvedő betegeknél dózisnövelésre lehet szükség, míg azoknál a betegeknél, akiknél tartósan nem fordul elő fertőzés, a dóziscsökkentés mérlegelhető. Immunmoduláns terápia CIDP esetén A terápia megkezdése előtt ki kell számítani az egy hétre eső dózist, ami a tervezett dózis és a tervezett adagolási intervallum (hetek száma) hányadosa. A HyQvia jellemző adagolási intervalluma 3–4 hét. Az ajánlott subcutan dózis 0,3–2,4 g/ttkg havonta, 1 vagy 2 alkalommal, 1 vagy 2 nap alatt beadva. A dózis beállításakor elsősorban a beteg klinikai válaszát kell figyelembe venni. A kívánt klinikai válasz eléréséhez szükség lehet a dózis módosítására. Klinikai állapotromlás esetén a dózis az ajánlott maximális havi 2,4 g/ttkg-ra emelhető. Ha a beteg klinikailag stabil, szükség lehet a dózis rendszeres csökkentésére annak megállapítására, hogy a betegnek továbbra is szüksége van-e IG-terápiára. Annak biztosítása érdekében, hogy a beteg jól tolerálja a gyógyszert, a teljes dózis eléréséig olyan dózistitrálási ütemterv ajánlott, ami lehetővé teszi a dózis fokozatos, idővel történő növelését (bevezetési, „ramp-up” szakasz). A dózistitrálás időszakában a kiszámított HyQvia-dózist és az ajánlott adagolási időközöket kell követni az első és a második infúzió során. A kezelőorvos döntésének függvényében azon betegeknél, akik jól tolerálták az első 2 infúziót, a további infúziókat szakaszosan növekvő dózissal és adagolási intervallummal lehet beadni, figyelembe véve a térfogatot és a teljes infúziós időt. Meg kell fontolni a gyorsított bevezetést, ha a beteg jól tolerálja a subcutan (sc.) infúziós térfogatokat és az első 2 infúziót. A legfeljebb 0,4 g/ttkg dózisokat bevezetési időszak nélkül is be lehet adni, ha a beteg elfogadható mértékben tolerálja. A betegeknek stabil dózisban* kell kapniuk az IVIg-t. A gyógyszerrel végzett kezelés megkezdése előtt ki kell számítani az egy hétre eső dózist, ami az utolsó IVIg-dózis és az IVIg adagolási intervallum (hetek száma) hányadosa. A kiindulási dózis és az adagolási gyakoriság megegyezik a beteg korábbi IVIg-kezelésével. A HyQvia jellemző adagolási intervalluma 4 hét. Az ennél ritkábban IVIg-t (4 hétnél hosszabb intervallum) kapó betegeknél az adagolási intervallum átállítható 4 hétre, fenntartva ugyanazt az egy hónapra eső IgG-dózist. A kiszámított egy heti dózist (1. infúzió) az alábbi táblázatban leírtak szerint az utolsó IVIg-infúzió után 2 héttel kell beadni. Egy héttel az első dózis után a következő hétre eső dózist kell beadni (2. infúzió). A bevezetési időszak az adagolási intervallumtól és a tolerálhatóságtól függően akár 9 hétig is eltarthat (1. táblázat). *(A betegek IgG-infúzióinak adagolási intervallumában a ± 7 napos, illetve az egy hónapra eső dózisában a ± 20%-os eltérés stabil dózisnak minősül.)

1. táblázat: Javasolt dózistitrálási ütemterv IVIg-ről HyQvia infúzióra való váltáskor

Hét* Infúzió sorszáma Adagolási intervallum Példa: 100 g négyhetente

1. nincs infúzió

2.	1. infúzió	1 heti dózis	25 g
3.	2. infúzió	1 heti dózis	25 g
4.	3. infúzió	2 heti dózis	50 g

1. nincs infúzió
2. 4. infúzió 3 heti dózis 75 g
3. nincs infúzió
4. nincs infúzió
5. 5. infúzió 4 heti dózis 100 g (a teljes dózis elérése)

*Az 1. infúzió az utolsó IVIg-dózis után 2 héttel kezdődik. Egy infúziós napon az infúzió maximális térfogata nem haladhatja meg az 1200 ml-t a ≥ 40 kg testtömegű betegeknél és a 600 ml-t a < 40 kg-os betegeknél. Abban az esetben, ha a dózis meghaladja a napi maximális határértéket vagy a beteg nem tolerálja az infúziós térfogatot, akkor a dózis több napon át is beadható olyan osztott dózisokban, amelyek között 48–72 óra eltelik, hogy az infúziós folyadék a beadási hely(ek)ről felszívódhasson. A dózis legfeljebb 3 beadási helyen is beadható, az infúzió térfogata egy beadási helyen legfeljebb 600 ml (vagy a tolerált mennyiség) lehet. Három beadási hely esetén a térfogat beadási helyenként legfeljebb 400 ml lehet. Gyermekek és serdülők Pótló terápia Gyermekek és serdülők (0–18 évesek) esetében az adagolási rend ugyanaz, mint a felnőtteknél. A dózis a testtömeg szerint van megadva, és a klinikai kimenetel szerint kell módosítani. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Immunmoduláns terápia Gyermekek és serdülők (0–18 évesek) esetében az adagolási rend ugyanaz, mint a felnőtteknél. A dózis a kiszámított, egy hétre eső dózis szerint van megadva, és a klinikai kimenetel szerint kell módosítani. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2 pontban található. Az alkalmazás módja

Ez a gyógyszer kizárólag subcutan alkalmazható, ne adja be intravénásan!

Minden egyes IG 10% injekciós üveg a hozzá tartozó megfelelő mennyiséget tartalmazó rHuPH20szal együtt kerül forgalomba (lásd 6.5 pont). Az rHuPH20 injekciós üveg teljes tartalmát be kell adni függetlenül attól, hogy az IG 10% injekciós üveg tartalmát teljes egészében, vagy csak részben adják be. A gyógyszer 2 komponensét egymás után kell beadni, ugyanazon a subcutan tűn keresztül, az rHuPH20-szal kezdve, majd utána következik az IG 10%. Példa: A betegnek 110 gramm (g) HyQvia alkalmazása javasolt. Ehhez 3 db 30 g és 1 darab 20 g oldatot tartalmazó injekciós üveg szükséges a HyQvia IG 10% komponensének teljes, 110 g/1100 ml dózisához. Az rHuPH20 térfogata (3×15 ml + 1×10 ml) = 55 ml lesz. Ha a dózis meghaladja a 120 g-ot, akkor az beadható több napon, osztott dózisokban, a dózisok között 48–72 órát hagyva az infúziós folyadék felszívódására az infúziós hely(ek)en. Immunglobulin – például HyQvia – subcutan beadása közben vagy után is előfordulhat szivárgás az infúzió beadása helyén. Érdemes fontolóra venni hosszabb (12 mm-es vagy 14 mm-es) tű és/vagy több infúziós hely használatát. A más méretű tűre való áttérést a kezelőorvosnak kell felügyelnie.

Otthoni kezelés Amennyiben a HyQvia subcutan infúziót otthoni kezelés keretében használják, a terápiát olyan orvosnak kell elindítania és monitoroznia, aki járatos a betegek otthoni kezelésre való betanításában. A beteg vagy gondozója számára részletes útmutatást kell adni az infúziós technikákról, az infúziós pumpa vagy fecskendős pumpa használatáról, a kezelési napló vezetéséről, az esetleges súlyos mellékhatások felismeréséről, valamint a szükséges teendőkről, ha ilyenek fellépnek. A HyQvia beadható a teljes terápiás dózisban legfeljebb 3 infúziós helyre, legfeljebb 4 hetente. Az infúziós helyek számát és a gyakoriságot a térfogat, a teljes infúziós idő és a tolerálhatóság figyelembevételével kell beállítani, hogy a beteg egy hétre eső dózisa ne változzon. Ha a beteg kihagy egy dózist, azt minél hamarabb pótolni kell, majd megfelelően folytatni kell az ütemezett terápiát. Eszközzel segített infúzió-beadás Az IG 10% komponenst egy pumpa segítségével kell beadni. Az rHuPH20 beadását el lehet végezni kézzel vagy infúziós pumpával. Ahhoz, hogy a beteg infúzióbeadási helyenként 300 ml/óra sebességgel tudja beadni az infúziót, egy 24G méretű tűre lehet szükség. Ugyanakkor használhatók kisebb átmérőjű tűk is, ha alacsonyabb sebességek is elfogadhatók. Az 1,25 ml-es rHuPH20 injekciós üveg tartalmának felszívásához 18–22 G méretű tűt kell használni, hogy elkerüljük a dugótörmelék képződését és bejutását az üvegbe vagy a tű lumenébe. Az összes többi méretű injekciós üveg tartalmának felszívásához bármilyen tű vagy tű nélküli eszköz használható. Infundálási hely A gyógyszer infundálásának javasolt helyei a hasfal középső vagy felső része és a combok. Ha 2 infundálási helyet használnak, akkor azoknak a test ellentétes oldalain kell lenniük. Ha három infundálási helyet használnak, azoknak legalább 10 cm távolságra kell lenniük egymástól. A csontos kiemelkedések és a hegek területeit kerülni kell. Egy lokalizált fertőzés szétterjedésének potenciális kockázata miatt a gyógyszert nem szabad fertőzött vagy akut gyulladásos területre, illetve annak közelébe beadni. Kerülje a köldök 5 cm-es környékét. Infundálási sebesség Javasolt, hogy az rHuPH20-at állandó sebességgel adják be, és az IG 10% beadásának sebességét ne növeljék a javasolt értékek fölé, különösen akkor, ha a beteg most kezdte a HyQvia-terápiát. Először az rHuPH20 oldat teljes dózisát kell beadni 1–2 ml/perc (vagy 60–120 ml/óra) per infúziós hely sebességgel, vagy ahogy a beteg tolerálja. Az rHuPH20 beadásától számított 10 percen belül el kell kezdeni az adott beadási helyre jutó IG 10% teljes dózisának infúzióját ugyanazon a subcutan tűn keresztül. Az IG 10% esetében az alábbi infundálási sebességek javasoltak beadási helyenként.

2. táblázat: Az IG 10% javasolt infundálási sebessége infundálási helyenként

Beteg testtömege < 40 kg Beteg testtömege ≥ 40 kg

További További Első 2 infúzió Első 2 infúzió 2-3 infúzió 2-3 infúzió Időtartam (perc) (ml/óra/infúzió (ml/óra/infúzió (ml/óra/infúzió (ml/óra/infúzió beadási hely) beadási hely) beadási hely) beadási hely)

10 perc	5	10	10	10
10 perc	10	20	30	30
10 perc	20	40	60	120
10 perc	40	80	120	240

Maradék infúzió 80 160 240 300

Ha a beteg tolerálja a kezdeti infúziókat az adott beadási helyre jutó teljes dózissal és maximális sebességgel, akkor a kezelőorvos és a beteg közös mérlegelése alapján fontolóra vehető a további infúziók beadási sebességének növelése. A gyógyszer alkalmazás előtti kezelésére és előkészítésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A HyQvia-t nem szabad intravénásan vagy intramuszkulárisan beadni. A készítmény hatóanyagával (IgG) vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység (lásd 4.4 pont). Humán immunglobulinokkal szembeni túlérzékenység, különösen az IgA-hiány azon nagyon ritka eseteiben, amikor a beteg szervezetében IgA-ellenes antitestek vannak. A hialuronidázzal vagy az rHuPH20-szal szembeni ismert szisztémás túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ha a HyQvia-t véletlenül érbe adják be, a betegnél sokk léphet fel. Be kell tartani a 4.2 pontban leírt javasolt infundálási sebességeket. Az infundálás teljes ideje alatt a beteg szoros monitorozása szükséges, különösen azok esetében, akik most kezdik a terápiát. Bizonyos mellékhatások gyakrabban fordulhatnak elő, ha a beteg először kap humán normál immunglobulint, vagy nagyon ritkán olyankor is, amikor a beteget másik humán normál immunglobulin-készítményre állítják át, illetve ha az előző infúzió óta hosszabb idő telt el. A lehetséges szövődmények gyakran elkerülhetők az alábbiakkal:

• A készítményt első alkalommal lassan kell beadni (lásd 4.2 pont).
• Az infundálás teljes ideje alatt a beteg szoros monitorozása szükséges, hogy nem jelentkezik-e

valamilyen tünet. Különösen azokat a betegeket szükséges az első infúzió alatt és az azt követő órában a potenciális nemkívánatos jelek felismerése érdekében monitorozni, akik a humán normál immunglobulin-kezelésben első ízben részesülnek, akiket valamilyen alternatív immunglobulin-készítményről váltottak át, illetve akkor, ha az előző infúzió óta hosszabb idő telt el. Minden más beteget a beadás után legalább 20 percen keresztül megfigyelés alatt kell tartani. Ha a kezelést otthon végzik, akkor rendelkezésre kell állnia egy másik felelős személynek, aki képes kezelni a mellékhatásokat, illetve segítséget tud hívni egy súlyos mellékhatás esetén. Az otthoni kezelést végző betegeket és/vagy az ápolójukat (segítőjüket) meg kell tanítani a túlérzékenységi reakciók korai tüneteinek felismerésére. Mellékhatás esetén vagy csökkenteni kell a beadás sebességét, vagy le kell állítani az infúziót. A szükséges kezelés a mellékhatás jellegétől és súlyosságától függ. Sokk esetén azonnal le kell állítani az infúziót, és a sokkos beteget kezelni kell.

Klinikai vizsgálatok során nem észleltek krónikus bőrelváltozásokat. A betegeket emlékeztetni kell arra, hogy számoljanak be minden krónikus gyulladásról vagy indurációról, illetve olyan gyulladásról, amely az infúzió beadásának helyén alakul ki, és néhány napnál tovább fennáll. IG 10% készítmény elleni túlérzékenység A valódi túlérzékenységi reakciók ritkák. Különösen az anti-IgA antitestekkel rendelkező betegeknél fordulhatnak elő, akiket rendkívül óvatosan kell kezelni. Az anti-IgA antitestekkel rendelkező olyan betegek esetében, akiknél a SCIg készítménnyel történő kezelés marad az egyetlen lehetőség, a HyQvia-val való kezelést kizárólag szoros orvosi felügyelet alatt szabad végezni. Ritkán előfordulhat, hogy a humán normál immunglobulin anaphylaxiás reakcióval kísért vérnyomásesést vált ki, akár még olyan beteg esetében is, aki korábban jól tolerálta a humán normál immunglobulin kezelést.

• Ha a betegnél magas a kockázat, az allergiás reakciók veszélye miatt a gyógyszerkészítményt

csak olyan helyen szabad beadni, ahol rendelkezésre állnak az esetleges életveszélyes reakciók kezeléséhez szükséges feltételek.

• A beteget tájékoztatni kell az anaphylaxia/túlérzékenység korai tüneteiről (urticaria, pruritus,

generalizált urticaria, mellkasi szorítás, sípoló légzés, hypotonia).

• A reakció súlyosságától és a bevett orvosi gyakorlattól függően az ilyen reakció

premedikációval esetleg megelőzhető.

• A humán immunglobulinnal szembeni ismert anaphylaxiás reakciót, ill. túlérzékenységet fel

kell tüntetni a beteg dokumentációjában. Az rHuPH20-szal szembeni túlérzékenység Ha az rHuPH20 beadásakor bármilyen gyanú merül fel allergiás vagy anaphylaxiaszerű reakcióra, akkor az infúziót azonnal le kell állítani, és standard orvosi kezelést kell kezdeni, ha szükséges. Az rHuPH20 immunogenitása Klinikai vizsgálatokban HyQvia-kezelésben részesülő betegeknél az rHuPH20 komponenssel szembeni, nem neutralizáló és neutralizáló antitestek kialakulásáról számoltak be. Fennáll a lehetősége, hogy az ilyen antitestek keresztreakcióba lépnek az endogén hialuronidázzal, amiről ismert, hogy expresszálódik a felnőtt férfiak heréjében, mellékheréjében és spermájában. Nem ismert, hogy ezeknek az antitesteknek van-e valamilyen klinikai jelentősége embereknél (lásd 4.8 pont). Thromboembolisatio Az immunglobulinok alkalmazása artériás és vénás thromboemboliás eseményekkel társult, ideértve a myocardialis infarctust, stroke-ot, mélyvénás thrombosist és pulmonalis embolisatiót is. Az immunglobulinok alkalmazása előtt a betegeket megfelelően hidratálni kell. Óvatosan kell eljárni a thromboemboliás események szempontjából már fennálló kockázati tényezőkkel rendelkező betegek esetében (pl. idősebb életkor, hypertonia, diabetes mellitus és anamnesisben szereplő vascularis betegség vagy thromboticus epizódok, szerzett vagy örökölt thrombophiliás rendellenességek, tartós immobilizáció, súlyos hypovolaemia, a vér viszkozitását növelő betegségek). A hyperviscositas által veszélyeztetett betegeknél monitorozni kell a thrombosis okozta panaszokat és tüneteket, és vizsgálni kell a vér viszkozitását. Ismert kockázati tényezők hiányában is előfordulhat thrombosis. A betegeket tájékoztatni kell a thromboemboliás események első tüneteiről, pl. légszomj, valamely végtag fájdalma és duzzanata, helyi neurológiai rendellenességek, mellkasi fájdalom, és fel kell őket szólítani, hogy ilyen tünetek észlelése esetén azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz. Haemolyticus anaemia Az immunglobulin-készítmények vércsoportok (pl. A, B, D) elleni antitesteket tartalmaznak, amelyek haemolysinként viselkedhetnek. Ezek az antitestek a vörösvértest epitópokhoz kötődnek (ami a direkt

antiglobulin teszt [Coombs-teszt] pozitív eredményeként észlelhető), és ritka esetben haemolysist is okozhatnak. Az immunglobulin-készítményeket kapó betegeknél monitorozni kell a haemolysis klinikai jeleit és tüneteit. Asepticus meningitis szindróma (AMS) Asepticus meningitis szindróma előfordulásáról számoltak be IVIg- és SCIg-kezeléssel összefüggésben; a tünetek általában az immunglobulin-kezelés utáni néhány órán belül, esetleg 2 napon belül jelentkeznek. A betegeket tájékoztatni kell az első tünetekről, amelyek közé a következők tartoznak: erős fejfájás, nyakmerevség, álmosság, láz, fénykerülés, hányinger és hányás. Az immunglobulin-kezelés leállítása az AMS néhány napon belüli, szövődmények nélküli remisszióját 3 eredményezheti. A liquorvizsgálatok gyakran pozitívak, néhány ezer sejt/mm értékig pleocytosist mutatva, túlnyomóan a granulocyta sorozatból, és emelkedett fehérjeszintek láthatók néhány száz mg/dl értékig. AMS gyakrabban fordulhat elő nagy dózisú (2 g/ttkg) IVIg-kezelés esetén. A forgalomba hozatal után gyűjtött adatok alapján nem figyeltek meg egyértelmű korrelációt az AMS és a magasabb dózisok között. Nőknél az AMS magasabb incidenciáját tapasztalták. Szerológiai vizsgálatok megzavarása Az immunglobulinok beadása után különféle, passzívan átvitt antitestek szintje átmenetileg megemelkedik a beteg vérében, ami félrevezető pozitív eredményeket adhat szerológiai vizsgálatokban. Erythrocyta felszíni antigének elleni antitestek (pl. A, B, D) passzív átvitele megzavarhatja néhány vörösvértest-antitestekre irányuló szerológiai vizsgálat eredményét, pl. direkt antiglobulin teszt (DAT, direkt Coombs-teszt). Immunglobulin-készítmények alkalmazása fals pozitív eredményt adhat olyan vizsgálatok esetében, amelyekben a gombás fertőzések diagnosztizálása a béta-D-glükánok detektálásán alapul. Ez a jelenség a készítmény beadását követően hetekig fennállhat. Átvihető ágensek A humán normál immunglobulin és a humán szérum albumin (az rHuPH20 stabilizátora) humán plazmából készül. A humán vérből vagy plazmából előállított gyógyszerek okozta fertőzések megelőzésére szolgáló szokásos óvintézkedések közé tartozik a donorok szelektálása, az egyes vérminták és plazmakészletek szűrése bizonyos fertőzésmarkerekre, valamint a vírusok inaktiválására/eltávolítására szolgáló hatékony lépések beiktatása a gyártási eljárásba. Humán vérből vagy plazmából készült gyógyszerek alkalmazása esetén mindezek ellenére sem zárható ki teljes bizonyossággal a fertőző ágensek átvitele. Ugyanez érvényes ismeretlen vagy új vírusokra és más kórokozókra. Az óvintézkedések hatásosnak számítanak a burokkal rendelkező vírusok, például a humán immundeficiencia vírus (HIV), a hepatitis B-vírus (HBV) és a hepatitis C-vírus (HCV), valamint a burokkal nem rendelkező hepatitis A-vírus (HAV) és a B19-parvovírus esetében. Megnyugtató klinikai bizonyítékok állnak rendelkezésre arra vonatkozólag, hogy az immunglobulinokkal nem kerül átvitelre hepatitis A-vírus, illetve B19-parvovírus, és feltételezhető, hogy az antitesttartalom fontos szerepet játszik a virális biztonságban.

Nátriumtartalom Az IG 10% komponens gyakorlatilag nátriummentes. Az rHuPH20 injekciós üvegenként az alábbi mennyiségekben (mg) tartalmaz nátriumot: 1,25 ml mennyiség 5,0 mg nátriumot tartalmaz. 2,5 ml mennyiség 10,1 mg nátriumot tartalmaz. 5 ml mennyiség 20,2 mg nátriumot tartalmaz. 10 ml mennyiség 40,3 mg nátriumot tartalmaz. 15 ml mennyiség 60,5 mg nátriumot tartalmaz. Ez megfelel a WHO által ajánlott napi 2 g maximális nátriumbevitel 0,25–3%-ának felnőtteknél. Gyermekek és serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák Az immunglobulin a beadása után legalább 6 héten, legfeljebb 3 hónapon keresztül ronthatja az élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinák – pl. kanyaró, rubeola, mumps és varicella – hatásosságát. Ezen gyógyszer beadása után 3 hónapnak el kell telnie, mielőtt élő, attenuált vírust tartalmazó vakcinát adnak be a betegnek. Kanyaró esetében a hatásosságnak ez a csökkenése akár 1 évig is eltarthat. Ezért a kanyaró vakcinát kapó betegeknél meg kell vizsgálni az antitest-státuszt. Gyermekek és serdülők A felsorolt kölcsönhatások felnőttekre, gyermekekre és serdülőkre egyaránt vonatkoznak.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség E gyógyszer humán terhesség alatt történő használatának biztonságosságát nem igazolták kontrollált klinikai vizsgálatokban, ezért terhes nőknek és szoptató anyáknak csak körültekintéssel adható. HyQvia-val valaha kezelt 9 nőt vontak be egy prospektív, kontroll nélküli, multicentrikus, forgalomba hozatal utáni terhességi nyilvántartásba (Study 161301). A 8 ismert kimenetű terhességből 8 élveszületés történt normál APGAR-értékekkel. Nem voltak meghatározott vajúdási, illetve szülési komplikációk. Nem jelentettek a gyógyszerrel végzett kezeléssel összefüggésbe hozható nemkívánatos eseményeket. Négy (4) kismamát teszteltek anti-rHuPH20 kötő vagy semlegesítő antitestekre, és antitesteket nem mutattak ki. Immunglobulin-készítményekről kimutatták, hogy átjutnak a placentán, a harmadik trimeszter alatt fokozott mértékben. Az immunglobulinokra vonatkozó klinikai tapasztalatok arra utalnak, hogy nem várható sem a terhesség lefolyására, sem a magzatra, sem az újszülöttre gyakorolt káros hatás. Fejlődési és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat végeztek az rHuPH20-szal egerekben és nyulakban. Az anti-rHuPH20 antitestekhez nem társultak a vemhességre, illetve a magzati fejlődésre kifejtett mellékhatások. Ezekben a vizsgálatokban az rHuPH20 elleni maternális antitestek in utero átjutottak az utódba. Jelenleg nem ismert, hogy a gyógyszer rHuPH20 összetevőjével szembeni antitestek milyen hatást fejtenek ki a humán embrióra, illetve a humán magzati fejlődésre (lásd 5.3 pont).

Szoptatás Az immunglobulinok kiválasztódnak az anyatejbe, és hozzájárulhatnak az újszülött védelméhez azon kórokozókkal szemben, amelyek nyálkahártyán keresztül jutnak be a szervezetbe. A terhességi nyilvántartásban (161301. vizsgálat) egy szoptatott csecsemő szerepelt. A jelentett nemkívánatos események egyike sem volt összefüggésbe hozható korábbi vagy aktuális HyQvia-kezeléssel. Termékenység A gyógyszerrel kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai biztonságossági adatok a termékenységre vonatkozóan. Immunglobulinokkal kapcsolatos klinikai tapasztalatok alapján nem várható, hogy az IG 10% káros hatással lenne a termékenységre. A reprodukciós potenciált tekintve az állatkísérletek nem utalnak az rHuPH20 közvetlen vagy közvetett káros hatására az IG 10% facilitált beadására használt dózisokban (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket a gyógyszerrel kapcsolatos egyes mellékhatások, pl. szédülés (lásd 4.8. pont), korlátozhatják. Azoknak a betegeknek, akiknél a kezelés során mellékhatások jelentkeznek, meg kell várniuk ezek megszűnését, mielőtt gépjárművet vezetnének vagy gépeket kezelnének.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása IG 10% A következő mellékhatások fordulhatnak elő esetenként: hidegrázás, fejfájás, szédülés, láz, hányás, allergiás reakciók, hányinger, arthralgia, alacsony vérnyomás és mérsékelt derékfájdalom. Ritkán előfordulhat, hogy a humán normál immunglobulinok hirtelen vérnyomásesést okoznak, és nagyon ritkán anaphylaxiás sokk is előfordulhat, még olyankor is, ha a betegnél korábbi beadások alkalmával nem jelentkezett túlérzékenység. Gyakran előfordulhatnak helyi reakciók a beadás helyén: duzzanat, érzékenység, kivörösödés, induratio, helyi forróság, viszketés, véraláfutás és bőrkiütés. Humán normál immunglobulinnal kapcsolatban beszámoltak a következőkről: átmeneti asepticus meningitis, átmeneti haemolyticus reakciók, a szérum-kreatininszint emelkedése és/vagy akut veseelégtelenség, lásd 4.4 pont. IVIg- és SCIg-készítmények alkalmazásakor ritkán megfigyeltek thromboemboliás reakciókat, például: myocardialis infarctus, stroke, pulmonalis embolisatio, illetve mélyvénás thrombosis. Az átvihető kórokozókkal kapcsolatos biztonságosságot illetően lásd a 4.4 pontot. rHuPH20 Subcutan alkalmazott folyadékok és gyógyszerek diszperziójának és abszorbeálásának elősegítésére szolgáló, subcutan beadott rHuPH20 használatával kapcsolatban hasonló készítmények esetében a forgalomba hozatal után leggyakrabban jelentett mellékhatások a következők voltak: enyhe reakciók az infúzió helyén, például erythema és fájdalom. Oedemáról leggyakrabban olyankor számoltak be, amikor nagy volumenű folyadék subcutan beadására került sor.

Az rHuPH20 elleni antitestek Egy pivotális PID vizsgálat 83 résztvevője közül 13 alanynál fejlődtek ki az rHuPH20-hoz kötődni képes antitestek legalább egyszer a klinikai vizsgálat időtartama alatt. Ezek az antitestek nem tudták semlegesíteni az rHuPH20-at. Nem tudtak kimutatni időbeli összefüggést a mellékhatások és az anti-rHuPH20 antitestek jelenléte között. A mellékhatások száma vagy súlyossága nem nőtt azoknál a betegeknél, akikben az rHuPH20-szal szembeni antitestek fejlődtek ki. Az rHuPH20 készítményt kapó 132 beteg közül összesen 16-nál alakultak ki az rHuPH20-hoz kötődő antitestek legalább egyszer a 289 utánkövetési betegévre kiterjedő CIPD klinikai vizsgálatok alatt. Két betegnél alakultak ki rHuPH20 elleni neutralizáló antitestek. Nem azonosítottak hatásossági vagy biztonságossági problémát a kötő vagy neutralizáló antitestekre való pozitivitás előfordulásával kapcsolatban. A mellékhatások táblázatos felsorolása A HyQvia biztonságosságát 228 betegnél értékelték, akik összesen 7287 infúziót kaptak 6 klinikai vizsgálat során. Idetartozik 4 olyan klinikai vizsgálat (160602, 160603, 160902 és 161101), amelyben 124 primer immunhiányban (PID) szenvedő beteg vett részt, akik összesen 3202 infúziót kaptak, valamint 2 olyan klinikai vizsgálat (161403 1. szakasz és 161505), amelyben 104 gyulladásos demyelinisatiós polyneuropathiában (CIDP) szenvedő beteg vett részt, akik összesen 4085 HyQvia infúziót kaptak. Az alábbi táblázat a MedDRA (27.1) szervrendszerenkénti csoportosítás (szervrendszer és preferált megnevezés szint) szerint készült. Az előfordulási gyakoriságokat a következő megállapodás szerint értékelték: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrend szerint kerülnek megadásra.

3. táblázat: A klinikai vizsgálatok (160602, 160603, 160902, 161101, 161403 1. szakasz és 161505)

és a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során HyQvia-val kezelt betegeknél jelentett

mellékhatások betegenkénti vagy infúziónkénti gyakorisága

MedDRA Betegenkénti Infúziónkénti

szervrendszer Gyógyszermellékhatások gyakoriság gyakoriság

szerinti osztályozás N=228 N=7287

Fertőző betegségek Asepticus meningitis* Nem ismert Nem ismert és parazitafertőzések Immunrendszeri Túlérzékenység* Nem ismert Nem ismert betegségek és tünetek

Fejfájás	Nagyon gyakori	Gyakori
Szédülés	Gyakori	Nem gyakori
Migrén	Gyakori	Nem gyakori

Idegrendszeri Paraesthesia Gyakori Nem gyakori betegségek és tünetek Égő érzés Gyakori Nem gyakori Remegés Gyakori Ritka Cerebrovascularis történés és Nem gyakori Ritka ischaemiás stroke Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos Sinus tachycardia és tachycardia Gyakori Nem gyakori tünetek Érbetegségek és Hypertonia és vérnyomás-emelkedés Nagyon gyakori Nem gyakori tünetek Hypotonia Gyakori Ritka

MedDRA Betegenkénti Infúziónkénti

szervrendszer Gyógyszermellékhatások gyakoriság gyakoriság

szerinti osztályozás N=228 N=7287

Légzőrendszeri, mellkasi és Dyspnoe Gyakori Ritka mediastinalis betegségek és tünetek Hányinger Nagyon gyakori Gyakori Hasi fájdalom, alhasi fájdalom, fájdalom a has felső részén, hasi Nagyon gyakori Nem gyakori Emésztőrendszeri érzékenység betegségek és tünetek

Hasmenés	Nagyon gyakori	Nem gyakori
Hányás	Nagyon gyakori	Nem gyakori
Abdominalis distensio	Gyakori	Nem gyakori
Erythema	Gyakori	Nem gyakori
Pruritus	Gyakori	Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés, erythematosus, macularis, szövet betegségei és Gyakori Nem gyakori maculo-papularis és papularis kiütés tünetei

Urticaria	Gyakori	Nem gyakori
Hyperhidrosis	Gyakori	Ritka
Myalgia	Gyakori	Nem gyakori
Arthralgia	Nagyon gyakori	Nem gyakori

A csont- és Végtagi diszkomfort és végtagfájdalom Gyakori Nem gyakori izomrendszer, Hátfájás Gyakori Nem gyakori valamint a kötőszövet Ízületi merevség Nem gyakori Nem gyakori betegségei és tünetei Musculoskeletalis mellkasi fájdalom Gyakori Nem gyakori Lágyékfájdalom Gyakori Ritka Vese- és húgyúti Haemosiderinuria Gyakori Ritka betegségek és tünetek Nagyon Lokális reakciók (összesítve) Nagyon gyakori gyakori

• Kellemetlenség, fájdalom az infúzió

helyén, fájdalom az injekció helyén, Nagyon gyakori Gyakori fájdalom és érzékenység a szúrás helyén

• Erythema az infúzió helyén,

Nagyon gyakori Gyakori erythema az injekció helyén

• Oedema az infúzió helyén, oedema

az injekció helyén, duzzanat az Nagyon gyakori Gyakori infúzió helyén, duzzanat az injekció helyén, (helyi) duzzanat Általános tünetek, az

• Pruritus az infúzió helyén, pruritus

alkalmazás helyén az injekció helyén, pruritus a fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyakori punkciós helyen és vulvovaginalis pruritus

• Infúzióval összefüggő reakció Gyakori Nem gyakori
• Véraláfutás az infúzió helyén,

véraláfutás az injekció helyén, haematoma az infúzió helyén, Gyakori Nem gyakori haematoma az injekció helyén, vérzés az infúzió helyén, és véraláfutás az érszúrás helyén

• Reakció az infúzió helyén, reakció

az injekció helyén és reakció a Gyakori Nem gyakori szúrás helyén

MedDRA Betegenkénti Infúziónkénti

szervrendszer Gyógyszermellékhatások gyakoriság gyakoriság

szerinti osztályozás N=228 N=7287

• Terime az infúzió helyén, terime az

injekció helyén, csomó az infúzió Gyakori Nem gyakori helyén

• Infúzió helyének elszíneződése Gyakori Nem gyakori
• Kiütés az infúzió helyén és kiütés az

Gyakori Nem gyakori injekció helyén

• Induratio az infúzió helyén,

Gyakori Nem gyakori induratio az injekció helyén

• Melegség az infúzió helyén Gyakori Ritka
• Paraesthesia az infúzió helyén,

Gyakori Ritka paraesthesia az injekció helyén

• Gyulladás az infúzió helyén Gyakori Ritka
• Folyadékszivárgás az infúzió

Nem ismert Nem ismert beadási helyén* Forróságérzés és pyrexia Nagyon gyakori Gyakori Influenzaszerű megbetegedés* Nem ismert Nem ismert Asthenia, kimerültség, lethargia és rossz Nagyon gyakori Gyakori közérzet Hidegrázás Gyakori Nem gyakori Oedema, perifériás oedema és duzzanat Gyakori Nem gyakori (szisztémás) Lokális oedema, perifériás duzzanat és Gyakori Nem gyakori bőroedema Gravitációs oedema, genitalis oedema, scrotumduzzanat és vulvovaginalis Gyakori Nem gyakori duzzanat Laboratóriumi és Pozitív direkt Coombs-teszt és pozitív egyéb vizsgálatok Gyakori Ritka Coombs-teszt eredményei

• A forgalomba hozatal utáni megfigyelésből származó nemkívánatos események.

Bizonyos mellékhatások ismertetése A pivotális klinikai vizsgálatokban leggyakrabban megfigyelt lokális reakciók közé tartozott az infúzió beadásának helyén jelentkező fájdalom, erythema és oedema. A lokális reakciók többsége enyhe súlyosságú volt és magától megszűnt. A PID-vizsgálatokban 2 esetben fordult elő súlyos lokális mellékhatás (fájdalom és duzzanat az infúzió helyén), a CIDP-vizsgálatokban pedig 4 eset volt súlyos (extravasatio, gyulladás és pruritus az infúzió helyén és az infúzió helyén jelentkező reakció). A PIDvizsgálatokban 2 esetben fordult elő átmeneti genitalis oedema; az egyik minősült súlyosnak, amely abból adódott, hogy a gyógyszer a hasfali infundálási helyről a környező szövetekbe diffundált. A CIDP-vizsgálatokban egy esetben fordult elő enyhe genitalis oedema (péniszduzzanat). Nem észleltek olyan bőrreakciót, amely ne rendeződött volna a klinikai vizsgálatok során. Gyermekek és serdülők PID A 160603. számú pivotális vizsgálatban a 24 gyermek- és serdülő korú betegből 2 főnél volt az anti-rHuPH20 antitestek összesített titere ≥160. Egyiküknél sem voltak jelen neutralizáló antitestek. Egy Európában végzett prospektív, IV. fázisú, multicentrikus vizsgálatban 42 gyermek- és serdülő korú (2 és <18 év közötti) beteget értékeltek, akik korábban immunglobulin-terápiában részesültek (161504. számú vizsgálat). Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat. Az anti-rHuPH20

antitestek kötődését vizsgálva egyetlen beteg sem mutatott pozitivitást (titer ≥ 160 volt). A HyQvia biztonságosnak és tolerálhatónak bizonyult PID-ben szenvedő gyermekek és serdülők (2 és < 18 év közöttiek) körében. Klinikai vizsgálatok eredményei hasonló biztonságossági profilt mutatnak a felnőtt és a gyermekbetegek esetében a mellékhatások jellegében, gyakoriságában, súlyosságában és reverzibilitásában egyaránt. CIDP A HyQvia-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban CIDP-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú (0– 18 éves) betegeknél. Idős betegek Elsődleges immunhiány A forgalombahozatali engedélyezés utáni, gyógyszerbiztonsági vizsgálatokba (EU-ban: 161302. számú, USA-ban: 161406. számú vizsgálat) sorrendben 15, illetve 77 idős alanyt vontak be. Összességében nem figyeltek meg jelentős különbséget a 65 év feletti, illetve a 18 és 65 év közötti PID-ben szenvedő alanyok között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Nem ismertek a túladagolás következményei.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: immunszérumok és immunglobulinok: immunglobulinok, normál humán, extravascularis alkalmazásra, ATC-kód: J06BA01. Hatásmechanizmus Ennek a gyógyszernek az IG 10% komponense fejt ki terápiás hatást. Az rHuPH20 elősegíti (facilitálja) az IG 10% diszperzióját és abszorpcióját. A humán normál immunglobulin főként immunglobulin G-t (IgG) tartalmaz, fertőző ágensek elleni opszonizáló és neutralizáló antitestek széles spektrumával. A humán normál immunglobulin a normál populációban jelenlévő IgG antitesteket tartalmazza. Rendszerint legalább 1000 donációból származó, összegyűjtött humán plazmából készítik. IgG alosztályainak megoszlása szorosan arányos a natív humán plazmáéval. A megfelelő dózisban alkalmazott humán normál immunglobulin visszaállíthatja a kórosan alacsony IgG szinteket a normál tartományba. A pótló terápiától eltérő indikációkban a hatásmechanizmus nem teljesen tisztázott, de magába foglalja az immunmoduláns hatásokat. A rekombináns humán hialuronidáz a humán hialuronidáz oldható rekombináns formája, amely a hialuronsav átmeneti depolimerizálása révén növeli a bőr alatti szövetek permeabilitását. A hialuronsav egy poliszacharid, amely megtalálható a kötőszövetek intercellularis mátrixában. A

hialuronsavat a szervezetben természetes módon is jelenlévő enzim, a hialuronidáz depolimerizálja. Az intersticiális mátrix stabil szerkezeti komponenseitől eltérően a hialuronsavnak nagyon gyors a körforgása: felezési ideje kb. 0,5 nap. A HyQvia rHuPH20 komponense helyileg fejti ki hatását. A hialuronidáz hatásai reverzibilisek, és a subcutan szövet permeabilitása 24–48 órán belül helyreáll. Klinikai hatásosság és biztonságosság PID A HyQvia hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú vizsgálatban (160603) értékelték, amelyben 83, primer immunhiányban (PID) szenvedő beteg vett részt. A betegek 3 vagy 4 hetente kaptak kezelést, összesen 12 hónapig (egy rövid titrálási időszakot követően). A dózist a korábbi, intravénásan alkalmazott IG 10% (320–1000 mg/ttkg/4 hét) alapján számították ki, és egyénileg korrigálták, hogy az egész vizsgálat alatt fennmaradjanak a megfelelő IgG-szintek. A vizsgálat eredményei azt mutatták, hogy a HyQvia-kezelés alatt a validált, akut, súlyos bakteriális fertőzések évenkénti előfordulási aránya 0,025 volt (az egyoldalas 99%-os konfidenciaintervallum felső határa 0,046). A fertőzések teljes előfordulási aránya a HyQvia-kezelés alatt alacsonyabb volt, mint a 3 hónapos intravénás IG 10% kezelés alatt: Az összes fertőzés évesített előfordulási arányának pontbecslése a HyQvia esetében 2,97 volt (95%-os CI: 2,51–3,47), az intravénás IG 10% infúziók esetében pedig 4,51 (95%-os CI: 3,50–5,69). Majdnem az összes vizsgálati alany tartani tudta ugyanazt az adagolási intervallumot a HyQvia-val, mint amit az intravénás kezelés alatt tartottak. A 83 alanyból 78 alany (94%) tartotta ugyanazt a 3 vagy 4 hetes adagolási intervallumot, egy alanynál 4-ről 3-ra, egy alanynál 4-ről 2-re, és egy alanynál 3-ról 2 hétre csökkentették az adagolási intervallumot (2 alany kilépett még a titrálási időszakban). A HyQvia esetében a havonkénti infúziós helyek számának mediánértéke 1,09 volt, ami kissé alacsonyabb, mint az ugyanezen vizsgálatban használt intravénás IG 10% infúziós helyek számának mediánértéke (1,34), és jelentősen alacsonyabb, mint a vizsgálatban a subcutan beadott IG 10% infúziós helyek számának mediánértéke (21,43). Hatvanhat (66) olyan beteg, aki sikeresen befejezte a pivotális III. fázisú vizsgálatot, részt vett egy, a PID kezelésére alkalmazott HyQvia hosszú távú biztonságosságának, tolerálhatóságának és hatásosságának értékelésére végzett kiterjesztett vizsgálatban (160902). A PID-ben szenvedő betegek teljes kombinált expozíciója a két vizsgálatot tekintve 187,69 betegév volt. Felnőttek esetében a leghosszabb expozíció 3,8 év, gyermekek esetében pedig 3,3 év volt. 161302. számú vizsgálat (EU): Ezt a forgalomba hozatali engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó gyógyszerbiztonsági vizsgálatot HyQvia-val kezelt alanyokon végezték körülbelül 6 éven keresztül a HyQvia hosszú távú biztonságosságának meghatározására. Összesen 111 felnőtt alanyt vontak be a vizsgálatba. A vizsgálati populációban az átlagéletkor 46,2 (szórás [SD] = 14,69) év volt, és az alanyok 14,2%-a (n = 15) volt 65 éves vagy idősebb. Az alanyok több mint fele volt nő (n = 60; 56,6%), közülük 56,7% volt fogamzóképes korú. Ez a vizsgálat igazolta a HyQvia ismert biztonságossági profilját. 161406. számú vizsgálat (USA): Ezt a forgalombahozatali engedélyezés utáni, beavatkozással nem járó gyógyszerbiztonságossági vizsgálatot körülbelül 6 éven keresztül végezték a HyQvia hosszú távú biztonságosságának meghatározására. Összesen 253 felnőtt, PID-ben szenvedő alanyt vontak be a vizsgálatba. Az életkor mediánja 57,0 év volt, az alanyok 30,4%-a (n = 77) volt 65 éves vagy idősebb, és 79,1% (n = 200) volt nő, közülük 22,5% (n = 45) volt fogamzóképes korú. Ez a vizsgálat igazolta a HyQvia ismert biztonságossági profilját.

CIDP 161403-as vizsgálat (ADVANCE-1): Egy multicentrikus, randomizált, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban 132 felnőtt, CIDP-ben szenvedő betegnél értékelték a relapszus megelőzésére szolgáló, a teljes terápiás dózis 2–4 hetente történő öninjekciózását lehetővé tevő, fenntartó terápiaként alkalmazott HyQvia hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát. A vizsgálatba a szűréskor ≥ 18 éves (férfi és nő) betegeket vontak be, akik dokumentáltan rendelkeztek a CIDP határozott vagy valószínűsíthető, az Európai Neurológiai Egyesületek Szövetsége/Perifériás Ideg Egyesület (European Federation of Neurological Societies/Peripheral Nerve Society, EFNS/PNS) 2010-es kritériumai szerinti diagnózisával. Minden bevonható személy korábban már reagált az IgG-kezelésre (a neurológiai tünetek és hiányosságok részleges vagy teljes megszűnésével), és stabil dózisban kapta az IVIg-kezelést a havi 0,4–2,4 g/ttkg kumulatív dózisnak megfelelő dózistartományban, intravénás alkalmazással, a szűrést megelőzően legalább 12 hétig. Az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik relapszust tapasztaltak, aminek meghatározása ≥ 1 pont növekedés az sc. kezelés előtti kiindulási pontszámhoz képest 2 egymást követő korrigált Gyulladásos Neuropathia Oka és Kezelése (Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment, INCAT) egészségkárosodási pontszámban, amit kevesebb mint hét nap különbséggel vettek fel. Az elsődleges végpontnak a társuló események és hiányzó kimeneteli értékek kezelése céljából alkalmazott, megfelelő post-hoc stratégiákat alkalmazó, többféle imputációval végzett elemzése 15,5%-os (95%-os CI: 8,36; 26,84) relapszust mutatott ki a HyQvia-csoportban, valamint 31,7%-os (95%-os CI: 21,96; 43,39) relapszust a placebocsoportban. A kezelési különbség –16,2 (95%-os CI: – 29,92; –1,27) volt a HyQvia javára. 161505-ös vizsgálat (ADVANCE-3): A 161505-ös vizsgálat a szubkután alkalmazott HyQvia-kezelés IIIb. fázisú, hosszú távú, multicentrikus vizsgálata volt olyan felnőtt, CIDP-ben szenvedő betegeknél, akik korábban HyQviaterápiában (vagy placeboterápiában) részesültek a 161403-as vizsgálatban. A vizsgálat elsődleges célja az volt, hogy hosszú távú adatokat gyűjtsön a HyQvia biztonságosságáról, tolerálhatóságáról és hatásosságáról (kizárólag feltáró mérőszámok) a vizsgált populációban. A vizsgálatba olyan betegek voltak beválaszthatók, akik a 161403-as vizsgálat 1. szakaszát a CIDP súlyosbodása nélkül fejezték be. Összesen 85 olyan beteget választottak be és kezeltek, akik befejezték a 161403-as vizsgálatot, és megfeleltek a 161505-ös vizsgálat beválasztási kritériumainak. A HyQvia-kezelés átlagos időtartama 31,1 hónap volt (tartomány: 0–77,3). A teljes expozíciós idő 219,9 betegév volt. A biztonságossági eredmények megerősítették a HyQvia ismert biztonságossági profilját, és nem tártak fel új biztonságossági aggályokat. A vizsgálat során 77 értékelhető betegből összesen 10 betegnél alakult ki CIDP-relapszus. A 6 havi relapszusarány 0,023, az éves relapszusarány pedig 0,045 volt. Gyermekek és serdülők PID A HyQvia-t a pivotális vizsgálatokban 24 gyermek- és serdülő korú betegnél értékelték, akiket legfeljebb 3,3 éven keresztül kezeltek (a Klinikai hatásosság és biztonságosság című szakaszban leírtak szerint), közülük 13 beteg 4 és <12 év közötti életkorú volt, 11 beteg pedig 12 és <18 év közötti; a teljes biztonságossági tapasztalat 48,66 betegévnek felelt meg. Sem a HyQvia farmakodinámiás hatásaiban, sem a hatásosságában, sem a biztonságosságában nem figyeltek meg értékelhető különbségeket a gyermek- és a felnőttpopuláció között. Lásd 4.2 és 4.8 pont. A gyógyszert 42 gyermek- és serdülő korú (2 és < 18 év közötti), korábban immunglobulin-terápiában részesült betegnél értékelték egy IV. fázisú, kontrollcsoport nélküli, multicentrikus vizsgálatban. Nem azonosítottak új gyógyszerbiztonsági aggályokat a PID-ben szenvedő gyermekek és serdülők körében. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a HyQvia vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a PID

kezelésében pótló terápia modelljeként alkalmazva (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). CIDP A HyQvia-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban CIDP-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú (0– 18 éves) betegeknél.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A HyQvia PID esetében történő subcutan beadása után a beteg vérében a szérum-IgG-csúcsszintek kb. 3–5 nappal később mérhetők. Az IgG és az IgG-komplexek lebontása a reticuloendothelialis rendszer sejtjeiben történik. PID A HyQvia farmakokinetikáját (PK) klinikai vizsgálatok keretében (160601, 160602 és 160603) értékelték 12 éves és idősebb PID-ben szenvedő betegeknél. A PID klinikai vizsgálatokból származó adatok azt mutatják, hogy a szérum-IgG mélyponti szintjei 320–1000 mg/ttkg/4 hét dózis mellett fenntarthatók, 3 vagy 4 hetente beadva. A farmakokinetikai eredményeket az alábbi táblázat mutatja, az IG 10% intravénás alkalmazásához tartozó, ugyanazon vizsgálatban kapott adatokkal összehasonlítva.

4. táblázat: A HyQvia farmakokinetikai paraméterei az IG 10% intravénás alkalmazásával

összehasonlítva

HyQvia IV IG 10%

Mediánérték Mediánérték

Paraméter

(95%-os Cl) (95%-os Cl)

N=60 N=68

Cmax [g/l]	15,5 (14,5–17,1)	21,9 (20,7–23,9)
Cmin [g/l]	10,4 (9,4–11,2)	10,1 (9,5–10,9)
AUC/hét [g*nap/l]	90,52 (83,8–98,4)	93,9 (89,1–102,1)
tmax [nap]	5,0 (3,3–5,1)	0,1 (0,1–0,1)
Látszólagos clearance vagy clearance [ml/kg/nap]	1,6 (1,4–1,79)	1,4 (1,2–1,4)
Terminális felezési idő [nap]	45,3 (41,0–60,2)	35,7 (32,4–40,4)

CIDP A HyQvia teljes farmakokinetikai profilját nem értékelték a klinikai vizsgálatban (161403) 18 éves és idősebb CIDP-betegeknél. A vizsgálat során csak az össz-IgG mélyponti szintjét mérték. Összességében a HyQvia kezelési időszakaiban az össz-IgG mélyponti szérumszintje stabil maradt. Azon alanyoknál, akiknél relapszus alakult ki, és IVIg-kezelésre álltak át (n=6), az össz-IgG mélyponti szérumszintje szintén stabil volt a HyQvia- vagy IVIg-kezelés időszakaiban. Az össz-IgG medián mélyponti szérumszintje CIDP-ben hozzávetőlegesen 40%-kal magasabb volt mint PID-ben.

Gyermekek és serdülők PID A HyQvia klinikai vizsgálata során a plazma IgG minimális szintjeiben nem figyeltek meg értékelhető különbségeket a gyermek- és a felnőttpopuláció között. CIDP A HyQvia-t nem értékelték klinikai vizsgálatokban a CIDP-ben szenvedő gyermek- és serdülő korú (0–18 éves) betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az immunglobulinok a humán szervezet normál összetevői. Az IG 10% biztonságosságát több nem klinikai vizsgálatban is kimutatták. A hagyományos – farmakológiai biztonságossági és toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az ismételt dózistoxicitás, genotoxicitás és reproduktív toxicitás vizsgálatára irányuló állatkísérletek érdemben nem kivitelezhetők, mert a heterológ proteinek antitesteket indukálnak, amelyek megzavarják a folyamatot. Nem végeztek hosszú távú állatkísérleteket az rHuPH20 karcinogén, illetve mutagén potenciáljának kiértékelésére. Az rHuPH20-hoz és a fajspecifikus hialuronidázhoz kötődő antitesteknek kitett egerek, nyulak és makákó majmok termékenységét érintő mellékhatást nem észleltek. Hialuronidáz elleni antitestek termelésére immunizált hím és nőstény tengerimalacok esetében reverzibilis terméketlenséget figyeltek meg. De a hialuronidáz elleni antitestek nem befolyásolták a reprodukciót egerek, nyulak, bárányok és makákó majmok immunizálása után. Az rHuPH20-hoz kötődő antitestek humán termékenységre gyakorolt hatásai nem ismertek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Humán normál immunglobulin (IG 10%) injekciós üveg Glicin Injekcióhoz való víz Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) injekciós üveg Nátrium-klorid Dinátrium-foszfát Humán albumin Dinátrium-etiléndiamin-tetraacetát Kalcium-klorid Nátrium-hidroxid (a pH-beállításhoz) Sósav (a pH-beállításhoz) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C–8 °C) tárolandó. A készítmény legfeljebb 3 hónapon át +8 °C feletti és +25 °C alatti hőmérsékleten tárolható. A szobahőmérsékleten történő tárolást követően ne tegye hűtőszekrénybe. Három hónap elteltével vagy a lejárati idő lejárta után, attól függően, hogy melyik következik be hamarabb, meg kell semmisíteni. A hűtőszekrényből való kivétel dátumát fel kell jegyezni a dobozon. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Humán normál immunglobulin (IG 10%) injekciós üveg 25, 50, 100, 200 vagy 300 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg, brómbutil gumidugóval). Rekombináns humán hialuronidáz (rHuPH20) injekciós üveg 1,25, 2,5, 5, 10 vagy 15 ml oldat injekciós üvegben (I. típusú üveg, klórbutil gumidugóval). Kiszerelés: Egy injekciós üveg IG 10% és egy injekciós üveg rHuPH20 kétüveges egységként. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

A gyógyszer beadása előtt gondoskodni kell róla, hogy annak hőmérséklete elérje a szobahőmérsékletet. Ehhez ne használjon semmilyen melegítő készüléket, így mikrohullámú készüléket se. Az IG 10% átlátszó vagy enyhén opaleszkáló, színtelen vagy halványsárga oldat. A rHuPH20 oldata átlátszó, színtelen. Ez a gyógyszer 2 injekciós üvegből áll. Beadás előtt meg kell vizsgálni mindkét injekciós üveget, hogy nem látható-e bennük szemcsés anyag, illetve tartalmuk nincs-e elszíneződve. Zavaros vagy üledékes oldatot nem szabad felhasználni. Ne rázza fel. Ne keverje össze a HyQvia komponenseit a beadás előtt. Ne használjon szellőzőszeleppel ellátott eszközt a rHuPH20-nak az injekciós üvegből való eltávolítására. A HyQvia előkésztésekor és beadásakor aszeptikus technikát kell alkalmazni. Ha az IG 10% gyógyszerből vagy a rHuPH20 komponensből több injekciós üvegnyire van szükség a kívánt dózis eléréséhez, az IG 10% és/vagy a rHuPH20 a beadás előtt külön-külön infúziós tartályban készítendő elő. A részlegesen felhasznált injekciós üvegeket meg kell semmisíteni.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67 A-1221 Bécs, Ausztria

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/840/001 EU/1/13/840/002 EU/1/13/840/003 EU/1/13/840/004 EU/1/13/840/005

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. május 16. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.