Ibrance 125 mg kemény kapszula alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

IBRANCE 75mg kemény kapszula IBRANCE 100mg kemény kapszula IBRANCE 125mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

IBRANCE 75mg kemény kapszula 75mg palbociklibet tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok 56mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában)kemény kapszulánként.

IBRANCE 100mg kemény kapszula 100mg palbociklibet tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok 74mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában)kemény kapszulánként.

IBRANCE 125mg kemény kapszula 125mg palbociklibet tartalmaz kemény kapszulánként.

Ismert hatású segédanyagok 93mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában)kemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula.

IBRANCE 75mg kemény kapszula Átlátszatlan kemény kapszula, a kapszulatestvilágos narancssárga színű (fehér színű „PBC75” felirattal) és a kapszulasapkavilágos narancssárga színű (fehér színű „Pfizer” felirattal). A kapszula hossza 18,0±0,3mm.

IBRANCE 100mg kemény kapszula Átlátszatlan kemény kapszula, a kapszulatestvilágos narancssárga színű (fehér színű „PBC100” felirattal) és a kapszulasapkakaramellszínű (fehér színű „Pfizer” felirattal). A kapszula hossza 19,4±0,3mm.

IBRANCE 125mg kemény kapszula Átlátszatlan kemény kapszula, a kapszulatestkaramellszínű (fehér színű „PBC125” felirattal) és a kapszulasapkakaramellszínű (fehér színű „Pfizer” felirattal). A kapszula hossza 21,7±0,3mm.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az IBRANCE a hormonreceptor-(HR)pozitív, humán epidermalis növekedésifaktor-receptor2- (HER2)negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikusemlőrák kezelésére javallott:

aromatázgátlóval kombinációban;

fulvesztranttal kombinációban olyan nőknél, akik korábban endokrinkezelésben részesültek

(lásd 5.1pont). Pre-vagy perimenopauzában lévő nőknél az endokrinkezelést luteinizálóhormon-releasinghormon- (LHRH) agonistával kell kombinálni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az IBRANCE-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás A javasolt dózis naponta egyszer 125mg palbociklib,21egymást követő napon, amit 7nap szünet követ (3/1adagolási séma), így egy teljes ciklus 28napig tart. Az IBRANCE-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnél a gyógyszer hatása előnyösnek mutatkozik, vagy amíg nem jelentkeznek elfogadhatatlan mellékhatások.

Palbociklibbel együtt alkalmazva az aromatázgátlót az alkalmazási előírásban szereplő adagolási rendnek megfelelően kell alkalmazni. A pre-,perimenopauzában lévő nők aromatázgátlóval kombinált palbociklib kezelését mindig kombinálni kell egy LHRH-agonistával(lásd 4.4pont).

Palbociklibbel együtt alkalmazva a fulvesztrant javasolt dózisa 500mg,intramuscularisan alkalmazva az 1.,15. és 29.napon, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírását.A palbociklib és fulvesztrant kombinációs kezelésmegkezdése előtt ésa kezelés alatta pre-, perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az adagot minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be. Amennyibena betegnél hányás lép fel, vagy a beteg elfelejt egy dózist bevenni, nevegyen be soron kívüli dózist aznap. Az előírt következő dózist a szokásos időben vegye be a következő napon.

Dózismódosítás Az IBRANCE dózisának módosítása az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapjánjavasolt.

Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását/késleltetését és/vagy a dóziscsökkentését vagy az adagolás végleges abbahagyását. Adóziscsökkentés menetét az 1., 2. és 3.táblázat tartalmazza (lásd még 4.4 és 4.8pont).

1.táblázat. Az IBRANCE ajánlottdózismódosítása mellékhatások esetén

Dózisszint Dózis

Ajánlott dózis	125mg/nap
Első dóziscsökkentés	100mg/nap
Második dóziscsökkentés	75mg/nap*

*Ha az adagolást 75 mg/nap alá kell csökkenteni, a kezelést le kell állítani.

Teljes vérképvizsgálatot kell végezni az IBRANCE-kezelés megkezdése előtt és minden egyes ciklus elején, valamint az első2ciklus 15.napján is, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.

Azoknál a betegeknél, akiknél legfeljebb1-es vagy 2-es fokozatú neutropenialép felaz első 6ciklusban, a későbbi ciklusok esetén 3havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni a cikluskezdetét megelőzően, valamint amikor azklinikailagindokolt.

3 3 A palbociklib-kezeléshez ≥1000/mm abszolút neutrofilszám (ANC) és ≥50000/mm thrombocytaszám javasolt.

2.táblázat. IBRANCE-dózismódosítás és -kezelés –haematológiai toxicitásesetén

CTCAE-fokozat Dózismódosítás

és 2.fokozat Nincs szükség dózismódosításra.

a 3.fokozat A ciklus 1.napja: Az IBRANCE-kezelést felkell függesztenia mellékhatás ≤2.fokozatúratörténőjavulásáig,és a teljes vérképvizsgálatotmeg kell ismételni1héten belül. Amellékhatás ≤2.fokozatúra történő javulása után meg kell kezdeni a következő ciklustazonos dózissal.

Az első2ciklus 15.napja: Amennyiben a 3.fokozat a 15.napon fennáll, az IBRANCE-kezelést folytatni kellaz aktuálisdózissal a ciklus befejezéséig.A teljes vérképvizsgálatotmegkell ismételnia 22.napon. Amennyiben a 4. fokozat a 22.napon fennáll, a 4.fokozatú dózismódosításokra vonatkozó előírásokatlásdalább.

Meg kell fontolni a dóziscsökkentést, ha a 3.fokozatú neutropenia lassan (több mint 1hét) áll helyre, vagy ha az egymástkövető ciklusok 1.napján is visszatérően3.fokozatú neutropeniajelentkezik. b 3.fokozatú ANC Bármikor: 3

(<500–1000/mm ) +	Az IBRANCE-kezeléstfelkell függeszteni≤2.fokozatúra történő
≥38,5ºC-os láz	javulásig.
és/vagy fertőzés	A kezelést folytatni kella következő alacsonyabb dózissal.

a 4.fokozat Bármikor: Az IBRANCE-kezeléstfelkell függeszteni≤2.fokozatúra történő javulásig. A kezelést folytatni kella következő alacsonyabb dózissal. A besorolás a CTCAE 4.0szerint történik. ANC=abszolút neutrofilszám; CTCAE= nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai; LLN=normálérték alsó határa a A táblázat minden haematológiai mellékhatásra vonatkozik, kivéve a lymphopeniát (kivéve,ha az klinikai eseményekkel társul, pl. opportunista fertőzésekkel). 3 3 b ANC: 1.fokozat: ANC<LLN–1500/mm ; 2.fokozat: ANC1000–<1500/mm ; 3 3 3.fokozat:ANC500–<1000/mm ; 4.fokozat:ANC<500/mm .

3.táblázat. IBRANCE dózismódosítás és kezelés –nem haematológiai toxicitásesetén

CTCAE-fokozat Dózismódosítás

1. és 2.fokozat	Nincs szükség dózismódosításra.
≥3.fokozatú nem hematológiai toxicitás	A kezeléstfelkell függesztenia tünetek alábbi
(ha a gyógyszeres kezelés ellenére	fokozatúra történő javulásáig:

fennáll)  ≤1.fokozat;  ≤2.fokozat (ha a megítélés szerint nem jelent biztonságossági kockázatot a betegnek) A kezelést folytatni kella következő alacsonyabb dózissal. A besorolás a CTCAE 4.0szerint történik. CTCAE= nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai.

Súlyos interstitialis tüdőbetegségben (interstitial lung disease –ILD) vagy pneumonitisben szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni az IBRANCE alkalmazását (lásd 4.4pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek Nincs szükség az IBRANCE dózisának módosítására a 65évesnél idősebbbetegeknél (lásd 5.2pont).

Májkárosodás Nincs szükség az IBRANCE dózismódosítására enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh A és B stádium). A súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child–Pugh C stádium) az IBRANCE dózisa naponta egyszer 75mg, 3/1 adagolási sémában adagolva (lásd 4.4 és 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs szükség az IBRANCE dózismódosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] ≥15ml/perc). Nincs elegendő adat a haemodialysist igénylő betegeknél ahhoz, hogy ajánlást lehessen tenni a dózismódosításra vonatkozóan ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők Az IBRANCE‑nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása emlőcarcinomajavallatban Az IBRANCE hatásosságát 18 éves kor alatti gyermekek és serdülők esetén nemigazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1és 5.2pontban található.

Az alkalmazás módja Az IBRANCE perosalkalmazandó. Ételfogyasztása mellett, lehetőleg étkezés közben kell bevenni, hogy egyenletes legyen a palbociklib-expozíció (lásd 5.2pont). A palbociklib nem vehető be grépfrúttal vagy grépfrútlével (lásd 4.5pont).

Az IBRANCE kapszulákat egyben kell lenyelni (nem szabad összerágni, összetörni vagy felnyitni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan kapszulát, amely törött, repedt vagy más módon sérült.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közönségesorbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása(lásd 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pre-, perimenopauzában lévőnők Pre-, illetve perimenopauzában lévő nőknél ovárium abláció vagy egy LHRH-agonistával végzett suppressio szükséges, amennyiben a palbociklibet aromatázgátlóval kombinációban adják. A fulvesztranttal kombinált palbociklibet pre-, perimenopauzában lévőnőknél csak egy LHRH-agonistával kombinálva vizsgálták.

Kritikus visceralis betegség A palbociklib hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták kritikus visceralis betegségben szenvedőbetegeknél (lásd 5.1pont).

Haematológiai kórképek Az adagolás megszakítása, dóziscsökkentés vagy a kezelési ciklus kezdetének késleltetése javasolt olyan betegeknél, akiknél 3. vagy 4.fokozatú neutropenia alakul ki. Megfelelő monitorozás szükséges (lásd 4.2 és 4.8pont).

Interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis

Súlyos, életet veszélyeztető vagy végzetes kimenetelű ILD és/vagy pneumonitis fordulhat elő az IBRANCE-szel kezelt betegeknél, amennyiben a készítményt endokrin terápiával kombinációban alkalmazzák.

Klinikai vizsgálatokban (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) az IBRANCE-szel kezelt betegek 1,4%-ánál alakult ki valamilyen fokozatú ILD/pneumonitis, 0,1%-uknál ez az állapot 3.fokozatú volt,

míg 4.fokozatú vagy végzetes kimenetelű esetekről nem számoltak be. ILD/pneumonitis további eseteit figyelték meg a forgalomba hozatalt követően, és halálozásokról is beszámoltak (lásd 4.8pont).

A betegeket megfigyelés alatt kell tartani az ILD/pneumonitis jellegzetes pulmonalis tüneteinek (pl. hypoxia, köhögés, dyspnoe) észlelése céljából. Ha a betegnél új vagy rosszabbodó légúti tünetek alakulnak ki és ILD/pneumonitis kialakulása gyanítható, azonnal meg kell szakítani az IBRANCE alkalmazását, és kikell vizsgálni a beteget. Súlyos ILD-s vagy pneumonitises betegeknél véglegesen abba kell hagyni az IBRANCE alkalmazását (lásd 4.2pont).

Fertőzések Mivel az IBRANCE myelosuppressivtulajdonsággal rendelkezik, a betegeket fogékonyabbá teheti a fertőzésekkel szemben.

A fertőzések magasabb arányát jelentették randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-kezelésben részesülő betegeknél, mint a megfelelő komparátor karon kezelt betegeknél. A bármely gyógyszerrel való kombinációban alkalmazott IBRANCE esetén a betegek 5,6%-ánál fordult elő 3.fokozatú fertőzés,és 0,9%-ánál 4.fokozatú fertőzés (lásd 4.8 pont).

A betegeknél monitoroznikell a fertőzésre utalópanaszokat éstüneteket, és megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni őket (lásd 4.2 pont). Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket, mely szerintazonnal jelentsék a lázas állapotokat.

Vénás thromboembolia Vénás thromboemboliás eseményeket jelentettek az IBRANCE-kezelésben részesülő betegeknél (lásd 4.8pont). A betegeknél monitorozni kell a mélyvénás thrombosis és a tüdőembolia jeleit és tüneteit, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Májkárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek az IBRANCE csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése,és a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett adható (lásd 4.2 és 5.2pont).

Vesekárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek az IBRANCE csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése,és a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett adható (lásd 4.2 és 5.2pont).

Együttes alkalmazás CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal A CYP3A4 erős inhibitorai fokozott toxicitást okozhatnak (lásd 4.5pont).Kerülni kell az erős CYP3A-gátlókegyidejűalkalmazását a palbociklib-kezelés során. Az együttes alkalmazáselőtt a lehetséges előnyök és kockázatok alapos mérlegelése szükséges. Ha egy erős CYP3A-gátlóval való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az IBRANCE dózisát napi egyszer 75mg-ra kell csökkenteni. Amikor az erős inhibitor alkalmazását leállítják, az IBRANCE dózisátfelkell emelni(az inhibitor felezési idejének 3-5-szörösének eltelte után) az erős CYP3A-gátló megkezdése előtti dózisra (lásd 4.5pont).

A CYP3A-induktorok együttes alkalmazása csökkent palbociklib-expozícióhoz vezethet, így fennáll a hatástalanság kockázata. Ezért kerülni kell a palbociklib és az erős CYP3A4-induktorok együttes alkalmazását. Nincs szükség dózismódosításra, ha a palbociklibbel együtt közepesen erős CYP3A-induktort alkalmaznak (lásd 4.5pont).

Fogamzóképes nők vagy partnereik A fogamzóképes nőknek vagy férfipartnereiknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az IBRANCE szedése alatt (lásd 4.6pont).

Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előfordulóörökletes galaktózintolerancia, teljeslaktázhiány vagy glükóz–galaktóz-malabszorpciófennállása esetén a készítmény nem szedhető.

Nátrium Akészítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palbociklibet elsősorban a CYP3A és a SULT2A1 szulfotranszferáz (SULT) enzim metabolizálja. Invivoa palbociklib a CYP3A-nakegy gyenge,időfüggő inhibitora.

Egyéb gyógyszerek hatása a palbociklib farmakokinetikájára

A CYP3A-gátlók hatása A 200mg-ositrakonazol többszöri dózisa a 125mg palbociklib egyszeri dózisával együttadva körülbelül 87%-kal megnövelte a teljes palbociklib-expozíciót (AUCinf),és 34%-kal a csúcskoncentrációt (Cmax) az önmagában alkalmazott,egyszeri 125mg-os palbociklib dózishoz képest.

Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók együttes alkalmazását, többek között, de nem kizárólagosan az alábbiakat: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, pozakonazol, szakvinavir, telaprevir, telitromicin és vorikonazol, valamint grépfrút vagy grépfrútlé (lásd 4.2 és 4.4pont).

Nincs szükség dózismódosításra az enyhe és közepes erősségű CYP3A-gátlók alkalmazása esetén.

A CYP3A-induktorokhatása A600mg-os rifampicin többszöri dózisa a 125mg-os palbociklib egyszeri dózisával együttadva 85%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét,és 70%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125mg-os palbociklib dózishoz képest.

Kerülni kell az erős CYP3A-induktorok együttes alkalmazását, többek között, de nem kizárólagosan az alábbiakat: karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampin és lyukaslevelű orbáncfű (lásd 4.3 és 4.4pont).

Az egyszeri125mg-os IBRANCE dózis mellett adott napi többször 400mg-os dózisú modafinil, ami egy közepesen erős CYP3A-induktor,32%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét,és 11%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125mg-os IBRANCE dózishoz képest. Nincs szükség dózismódosításra a közepesen erősCYP3A-induktorokalkalmazásakor(lásd 4.4pont).

A savcsökkentő gyógyszerek hatása Jóllakottan (közepes zsírtartalmú étel fogyasztása után), az egyszeri125mg-os IBRANCE dózis mellett adott több dózis protonpumpagátló (PPI) rabeprazol 41%-kal csökkentette a palbociklib Cmax-értékét, de csak kissé befolyásolta (13% csökkenés) az AUCinf-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125mg-os IBRANCE dózishoz képest.

Éhezéskor az egyszeri125mg-os IBRANCE dózis mellett adott több dózis PPI rabeprazol 62%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét, és 80%-kal csökkentette a Cmax-értékét. Ezért az IBRANCE-t ételfogyasztása mellett, lehetőleg étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2 és 5.2pont).

Tekintve a H2-receptor-antagonistáknak és a lokális antacidoknak a gyomor pH-értékére gyakorolt kisebb hatását a protonpumpagátlókhoz képest, a H2-receptor-antagonisták és a lokális antacidok esetében nem várható a palbociklib-expozícióra gyakorolt, klinikailag releváns hatás, ha a palbociklibet étel fogyasztása mellettveszik be.

A palbociklib hatása egyéb gyógyszerek farmakokinetikájára A palbociklib napi 125mg-os állandó dózisban alkalmazva gyenge időfüggő CYP3A-gátló. A palbociklib többszörös dózisának midazolámmal történő együttes alkalmazásakor 61%-kal megnövekedett a midazolám AUCinf-értéke és 37%-kal a Cmax-értéke az önmagában alkalmazott midazolámhoz képest.

Szükség lehet a szűk terápiás indexű érzékeny CYP3A-szubsztrátok (pl. alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimusz, fentanil, pimozid, kinidin, szirolimusz és takrolimusz) dózisának csökkentésére IBRANCE-szal való együttes alkalmazáskor, mivel az IBRANCE növelheti az expozíciójukat.

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a letrozol között Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálat gyógyszerinterakciótértékelőrészéből származó adatok nem mutattak a palbociklib és a letrozol között gyógyszerkölcsönhatást, amikor a két gyógyszert együttesen alkalmazták.

A tamoxifen hatása a palbociklib-expozícióra Egy gyógyszerinterakciósvizsgálatban egészséges férfi alanyoktól származó adatok azt mutatták, hogy a palbociklib-expozíciókösszemérhetőekvoltakazokban az esetekben, amikor egy dózis palbociklibet több dózis tamoxifennel és amikor a palbociklibet önmagában adták.

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a fulvesztrant között Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálatból származó adatok nem mutattak a palbociklib és a fulvesztrant között klinikailag releváns gyógyszerkölcsönhatást, amikor akét gyógyszert együttesen alkalmazták.

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és az oralis fogamzásgátlók között Nem végeztek gyógyszerinterakciósvizsgálatokat a palbociklib és oralis fogamzásgátlók között (lásd 4.6pont).

Invitrovizsgálatok transzporterekkel Invitroadatok alapján a palbociklib várhatóan gátolja az intestinalis P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) által mediált transzportot. Ezért együttes alkalmazáskor a palbociklib növelheti az olyan gyógyszerek terápiás hatását és mellékhatásait, amelyek a P-gp szubsztrátjai (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin) vagy a BCRP szubsztrátjai (pl. pravasztatin, rozuvasztatin, fluvasztatin, szulfaszalazin). Invitroadatok alapján a palbociklib gátolhatja az OCT1 organikus kationtranszporter felvevő transzportert, és így növelheti azon gyógyszerek expozícióját, amelyek ezen transzporter szubsztrátjai (pl. metformin).

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a sztatinok között A palbociklib és a CYP3A4 és/vagy a BCRP szubsztrátjainak minősülő sztatinok egyidejű alkalmazása megnövelheti a rhabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy emeli a sztatin plazmakoncentrációját. A palbociklib szimvasztatinnal vagy atorvasztatinnal történő együttadását követően rhabdomyolysises eseteket jelentettek, beleértve halálos kimenetelű eseteket is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlásférfiaknál és nőknél Azoknak afogamzóképes nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják, vagy férfi partnereiknek megfelelő fogamzásgátlási módszert (pl. kettős barrier fogamzásgátlás) kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még a nők esetében legalább 3hétigvagy férfiak esetében 14hétiga kezelés befejezése után (lásd 4.5pont).

IBRANCE alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

Szoptatás Nem végeztek humán vizsgálatokat vagy állatkísérleteket a palbociklib tejelválasztásra gyakorolt hatásának felmérésére, az anyatejben való jelenlétére, illetve a szoptatott csecsemőre gyakorolt hatására vonatkozóan. Nem ismert, hogy a palbociklib kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A palbociklibet kapó betegeknek nem szabad szoptatniuk.

Termékenység Nem klinikai reprodukciós vizsgálatokban nem figyeltek meg az ivari ciklusra (nőstény patkányok), illetve a párzásra és a termékenységre gyakorolthatást patkányoknál (nőstény és hím). Azadatok azonban nem vonatkoztathatók a humán termékenységre. A nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban a hím nemi szervekben tapasztaltak (herecsatornácskák degeneratiója a herében, mellékhere-eredetű hypospermia, csökkent spermiummotilitás és -szám és csökkent prostatasecretio) alapján a hím nemi működés zavart szenvedhet a palbociklib-kezelés hatására (lásd 5.3pont). Ezért a férfiak számára megfontolandóa spermiumok konzerválásaaz IBRANCE-kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az IBRANCE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban a palbociklibfáradtságot okozhat, és a betegeknek óvatosnak kell lenniük, amikor gépjárművet vezetnek vagy gépeket kezelnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az IBRANCE teljes biztonságossági profilja 872 olyan beteg összesített adatain alapul, akik palbociklibet kaptak endokrin kezeléssel kombinációban (n=527,letrozollal kombinálva, és n=345, fulvesztranttal kombinálva) a HR-pozitív, HER2-negatív,előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban végzett randomizált klinikai vizsgálatokban.

A randomizált klinikai vizsgálatokban palbociklibet kapó betegeknél jelentett leggyakoribb (≥20%) bármely fokozatú gyógyszermellékhatások (ADR) az alábbiak voltak: neutropenia, fertőzések, leukopenia, fáradtság, hányinger, stomatitis, anaemia,hasmenés,alopecia és thrombocytopenia. A palbociklib leggyakoribb (≥2%) ≥3.fokozatú mellékhatásai az alábbiak voltak: neutropenia, leukopenia,fertőzés,anaemia, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint(GOT=ASAT), fáradtság ésemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint(GPT=ALAT).

A randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-t kapó betegek 38,4%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatti dóziscsökkentés vagy dózismódosítás, kombinációtól függetlenül.

A randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-t kapó betegek 5,2%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatt a kezelés végleges leállítása, kombinációtól függetlenül.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4.táblázat mutatja bea 3randomizált vizsgálat összesített adataiból származó mellékhatásokat. A palbociklibbel történő kezelés átlagos időtartama az összesített adatok alapjána teljes túlélés (OS) végső elemzésekor14,8hónap volt.

Az 5.táblázat mutatja be a 3randomizált vizsgálat összesített adataibanmegfigyelt laboratóriumi eltéréseket.

A mellékhatások szervrendszerek és gyakorisági kategóriák szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10) és nem gyakori (≥1/1000–<1/100). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatásokat csökkenő súlyosság szerint soroljuk fel.

4.táblázat. Mellékhatások 3randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872)ésa

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

Szervrendszer Minden

Gyakoriság fokozat 3.fokozat 4.fokozat

a

Preferált kifejezés (PT) N(%) N(%) N(%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori b Fertőzések 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori c Neutropenia 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1) d Leukopenia 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8) e Anaemia 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2) f Thrombocytopenia 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5) Gyakori Lázas neutropenia 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és

tünetek

Nagyon gyakori Csökkent étvágy 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Ízérzészavar 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori

Homályos látás	48 (5,5)	1 (0,1)
Fokozott könnytermelés	59 (6,8)	0 (0,0)
Száraz szem	36 (4,1)	0 (0,0)

Érbetegségek és tünetek

Gyakori j Vénás thromboembolia 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

Gyakori Orrvérzés 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

i ILD/pneumonitis 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori g

Stomatitis	264 (30,3)	8 (0,9)
Hányinger	314 (36,0)	5 (0,6)
Hasmenés	238 (27,3)	9 (1,0)
Hányás	165 (18,9)	6 (0,7)

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

Nagyon gyakori h Bőrkiütés 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0) Alopecia 234 (26,8) N/A N/A Száraz bőr 93(10,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Gyakori Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

4.táblázat. Mellékhatások 3randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872)ésa

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

Szervrendszer Minden

Gyakoriság fokozat 3.fokozat 4.fokozat

a

Preferált kifejezés (PT) N(%) N(%) N(%)

Nem gyakori Cutan lupus erythematosus 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Erythema multiforme 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Nagyon gyakori

Kimerültség	362 (41,5)	23 (2,6)	2 (0,2)
Asthenia	118 (13,5)	14 (1,6)	1 (0,1)
Láz	115 (13,2)	1 (0,1)	0 (0,0)

Laborvizsgálatok

Nagyon gyakori GPT-(ALAT)szintemelkedés 92 (10,6) 18(2,1) 1 (0,1) GOT-(ASAT)szintemelkedés 99 (11,4) 25(2,9) 0 (0,0) Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2) GPT=ALAT =glutamát-piruvát-transzamináz, GOT=ASAT =glutamát-oxálacetát-transzamináz, ILD = interstitialis tüdőbetegség, n= betegszám, N/A: nem értelmezhető a A preferált kifejezések felsorolása a MedDRA17.1 szerint történt. b A fertőzések kategóriába tartozik az összes olyan preferált kifejezés, amely Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszer része. c A neutropenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: neutropenia, csökkent neutrofilszám. d A leukopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám. e Az anaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: anaemia, csökkent haemoglobin, csökkent haematocrit. f A thrombocytopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: thrombocytopenia, csökkent thrombocytaszám. g A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: stomatitis aphtosa, cheilitis, glossitis, glossodynia, szájüregi ulceratio, nyálkahártya-gyulladás, oralis fájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. h A bőrkiütés kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, papulosus exanthema, dermatitis, dermatitis acneiformis, toxikus bőrkiütés. i Az ILD/pneumonitis kategóriába tartoznak azok a preferált kifejezések, amelyek az Interstitialis tüdőbetegség (szűkített) standardizált MedDRA lekérés alá tartoznak. j A vénás thromboembolia kifejezés magában foglaljaaz alábbi preferált kifejezéseket: tüdőembolia, embolia, mélyvénás thrombosis, perifériás embolia, thrombosis.

5.táblázat. 3randomizált vizsgálat összesített adataibanmegfigyelt laboratóriumi eltérések

(n=872)

IBRANCE plusz letrozol vagy Összehasonlító vizsgálati karok*

fulvesztrant

Laboratóriumi eltérések Minden 3. 4. Minden 3. 4.

súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági

fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat

% % % % % % Csökkent 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 fehérvérsejtszám Csökkent neutrofilszám 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 Emelkedett 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 kreatininszint a vérben

Anaemia	80,1	54,6	N/A	42,1	2,3	N/A
Csökkent vérlemezkeszám	65,2	1,8	0,5	13,2	0,2	0,0
Emelkedett GOT	55,5	3,9	0,0	43,3	2,1	0,0
Emelkedett GPT	46,1	2,5	0,1	33,2	0,4	0,0

GOT=ASAT =glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT=ALAT =glutamát-piruvát-transzamináz; n=betegszám, N/A: nem értelmezhető. Megjegyzés: A laboratóriumi eredmények besorolása az NCICTCAE4.0-ásverziója szerinti súlyossági fokozatoknak megfelelően történt.

letrozolvagy fulvesztrant

Kiválasztott mellékhatások leírása Összesítve, bármilyen fokozatú neutropeniát az IBRANCE-t kapó betegek közül 716-nál (82,1%) jelentettek kombinációtól függetlenül, ebből 3.fokozatú neutropeniát 500betegnél (57,3%) és 4.fokozatú neutropeniát 97betegnél (11,1%) jelentettek (lásd 4.táblázat).

A bármilyenfokozatú neutropenia első eseményéig eltelt medián időtartam15nap (12–700nap),és a ≥3.fokozatú neutropenia medián időtartama 7nap volt 3randomizált klinikai vizsgálatban.

A palbociklibet fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 0,9%-ánál és a palbociklibet letrozollal kombinációban kapó betegek 1,7%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.

Az összesklinikai programban részt vevő,IBRANCE-kezelésben részesült beteg körülbelül 2%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.

Gyermekek és serdülők

Az A5481092 vizsgálatban a palbociklibet kemoterápiával kombinálva 79beteggyermeknél értékelték, akik szolid tumorokkal, köztük rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómával (r/r EWS) rendelkeztek (lásd 5.1pont). A palbociklib biztonságossági profilja ebben a gyermekpopulációban konzisztens volt a felnőtt populációban ismert biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A palbociklib túladagolása esetén emésztőrendszeri (pl. hányinger, hányás) és haematológiai (pl. neutropenia) toxicitás is jelentkezhet, és általános szupportív kezelést kell biztosítani.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EF01.

Hatásmechanizmus A palbociklib a ciklin-dependens kináz (CDK)4 és 6 rendkívül szelektív, reverzibilis inhibitora. A D1ciklin és a CDK4/6 több olyan downstream jelátviteli útvonalon hatnak, amelyek sejtosztódáshoz vezetnek.

Farmakodinámiás hatások A CDK4/6 gátlása révén a palbociklib csökkentette a sejtosztódást úgy, hogy megakadályozta a sejtciklusban az átmenetet a G1-ből az Sfázisba. A palbociklib több, meghatározott molekuláris profillalrendelkező emlőráksejtvonal-panelen végzett vizsgálata nagy aktivitást mutatott luminalis emlőrákok, különösen ER-pozitív emlőrákok esetében. Tesztelt sejtvonalakona retinoblastoma (Rb) elvesztésea palbociklib-aktivitás elvesztéséveltársult. Mindazonáltal, egy friss tumorsejtekkel végzett utánkövetésivizsgálatban nem figyeltekmeg összefüggést az RB1 expressziója és a tumorválasz között. Hasonlóképpen, nem figyeltekmeg összefüggést a palbociklibre adott válasz vizsgálatakor in

vivomodellekben, betegektől származó xenograftokkal (PDX modellek).A jelentett, rendelkezésre álló klinikai adatokaklinikai hatásosság és biztonságosság fejezetben találhatók(lásd 5.1pont).

Szív-elektrofiziológia A palbociklibnek aszívfrekvenciára korrigált QT-távolságra (QTc-távolságra) gyakorolt hatását 77,előrehaladottemlőrákban szenvedő betegnél értékelték a kezelés megkezdésétől mért EKG-változások és farmakokinetikai adatok alapján,és dinamikus egyensúlyi koncentrációban mérték. Az ajánlott napi 125mg-os dózis esetén(3/1 adagolási sémában adagolva) a palbociklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-távolságot.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Randomizált, III. fázisú PALOMA-2 vizsgálat: IBRANCE letrozollal kombinálva A palbociklib és letrozol kombinációjának hatásosságát a placebóhoz adott letrozollalszemben értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan ER-pozitív, HER2-negatív,kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre nem alkalmas,előrehaladottállapotúvagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.

Összesen 666 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib plusz letrozol karba vagy a placebo plusz letrozol karba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: a betegség helye (visceralis versus nem visceralis), betegségmentes időtartam a (neo)adjuváns kezelés végétől a betegség kiújulásáig (denovometasztatikusversus12hónap vagy >12hónap) és a korábbi (neo)adjuváns rákellenes kezelések típusa (korábbihormonkezelés versus nem volt korábbi hormonkezelés).Azok a betegek, akiknél előrehaladott, szimptomás, visceralis szétterjedésvolt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette(ideértve azokat a betegeketis, akiknélmasszív,nem kontrolláltfolyadékgyülem [pleuralis, pericardialis, peritonealis],pulmonalis lymphangitisés50% feletti hepatikus érintettségjelentkezett), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegségobjektív progresszióig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok közötti keresztezés nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikusjellemzők hasonlóak voltak a palbociklib plusz letrozol karonés a placebo plusz letrozol karon. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62év volt (tartomány: 28–89), a betegek 48,3%-a kemoterápiát és 56,3%-a hormonterápiát kapott (neo)adjuváns kezelésként az előrehaladott emlőrák diagnózisát megelőzően, míg a betegek 37,2%-a nem kapott szisztémás (neo)adjuváns kezelést. A vizsgálat megkezdésekor abetegek többségének (97,4%) metasztatikus betegsége, a 23,6%-ának csak csontáttétet adó betegsége és 49,2%-ának visceralis betegségevolt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS), amit a vizsgáló által értékelt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours(RECIST-a válaszadást értékelő kritériumok solid tumoros betegeknél) 1.1változata alapjánértékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válasz (objective response, OR), a klinikai haszon válasz, a biztonságosság és az életminőség-változása(quality of life, QoL) volt.

A 2016. február 26-án lezárt adatok alapján a vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami aPFS javulása volt. A megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,576 volt (95%-os CI: 0,46-0,72) a palbociklib plusz letrozol csoport javára, a rétegzett lograng-próba egyoldalas p-értéke <0,000001 volt. További 15havi követés után elvégezték az elsődleges és a másodlagos végpontok frissített elemzését (adatlezárás időpontja: 2017. május 31.). Összesen 405 PFS eseményt figyeltek meg; 245eseményt (55,2%) a palbociklib plusz letrozol csoportban és 160eseményt (72,1%) az összehasonlító vizsgálati karon.

A 6.táblázat a PALOMA-2 vizsgálatból származó elsődleges és a frissített elemzések alapján mutatja be a hatásossági eredményeket a vizsgáló értékelése és a független felülvizsgálat szerint.

6.táblázat. PALOMA-2 (beválasztás szerintipopuláció) –Hatásossági eredmények az adatok

lezárásának elsődleges és frissített dátumai alapján

Elsődleges elemzés Frissített elemzés

(Adatlezárás: 2016. február 26.) (Adatlezárás: 2017. május 31.)

IBRANCE Placebo IBRANCE Placebo

plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol

(N=444) (N=222) (N=444) (N=222)

Progressziómentes túlélés a vizsgáló értékelése alapján

Események száma (%) 194 (43,7) 137 (61,7) 245 (55,2) 160 (72,1) Medián PFS [hónap 24,8 (22,1, NE) 14,5 (12,9;17,1) 27,6 (22,4;30,3) 14,5 (12,3;17,1) (95%-os CI)] Kockázati arány [(95%- 0,576 (0,463;0,718), p<0,000001 0,563 (0,461;0,687), p<0,000001 os CI) és p-érték]

Progressziómentes túlélés független értékelés alapján

Események száma (%) 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2) Medián PFS [hónap 30,5 (27,4, NE) 19,3 (16,4;30,6) 35,7 (27,7;38,9) 19,5 (16,6;26,6) (95%-os CI)] Kockázati arány [(95%- 0,653 (0,505,0,844), p=0,000532 0,611 (0,485,0,769), p=0,000012 os CI) és 1oldalú p-érték OR*[% (95%-os CI)] 46,4 (41,7;51,2) 38,3 (31,9;45,0) 47,5 (42,8;52,3) 38,7 (32,3;45,5) OR* mérhető betegség [% 60,7 (55,2;65,9) 49,1 (41,4;56,9) 62,4 (57,0;67,6) 49,7 (42,0;57,4) (95%-os CI)] CBR* [% (95%-os CI)] 85,8 (82,2;88,9) 71,2 (64,7;77,0) 85,6 (82,0;88,7) 71,2 (64,7;77,0) n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem becsülhető; OR = objektív válasz; CBR = klinikai haszon válasz; PFS = progressziómentes túlélés. *A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.

A PFS 2017. május 31-én lezárt adatok szerint frissített Kaplan–Meier-görbéje az alábbiakban az 1.ábrán látható.

1.ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján, a

beválasztás szerintipopulációban) –PALOMA 2 vizsgálat (2017. május 31.)

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO= placebo.

Előre meghatározott alcsoportok szerint elemezték aprogressziómentes túlélést(PFS) a prognosztikus tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának vizsgálatára. A

palbociklib plusz letrozol-karon a betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg minden egyes beteg alcsoportban, amiket a rétegezésitényezők és a kiindulási jellemzők alapján határoztak megaz elsődleges és a frissített elemzés során.

A 2017. május 31-én lezárt adatok alapján ezt a kockázatcsökkenést továbbra is megfigyelték a következő alcsoportokban: (1) visceralis metasztázissal rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,47;0,81], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 19,3hónap 12,3hónap ellenében) vagy visceralis metasztázissal nem rendelkező betegeknél (HR: 0,50 [95%-os CI: 0,37;0,67], mPFS 35,9hónap 17,0hónap ellenében) és (2) kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,41 [95%-os CI: 0,26;0,63], mPFS 36,2hónap 11,2hónap ellenében) vagy a nem csak kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,50;0,78], mPFS 24,2hónap 14,5hónap ellenében). Hasonlóan, a palbociklib plusz letrozol-karon a betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg 512 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb-fehérjeexpresszió-pozitivitását immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal tesztelték (HR: 0,531 [95%-os CI: 0,433;0,681], mPFS 24,2hónap 13,7hónap ellenében). A betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenése a palbociklib plusz letrozol-karban nem volt klinikailag jelentős 51 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb-fehérjeexpresszió-pozitivitását IHC-vizsgálattal tesztelték (HR: 0,868 [95%-os CI: 0,424;1,777], mPFS 23,2hónap 18,5hónap ellenében)a palbociklib plusz letrozol-karon a placebo plusz letrozol-karhoz képest.

További hatásossági mutató (OR és a válaszig eltelt idő [TTR]) eredmények, amit visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékelteka 2017. május 31-én lezárt adatok alapján, a7.táblázatban találhatók.

7.táblázat. A PALOMA-2 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis

betegségben (beválasztás szerintipopulációban; adatlezárás dátuma: 2017. május 31.)

Visceralis betegség Nem visceralis betegség

IBRANCE Placebo IBRANCE Placebo

plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol

(N=214) (N=110) (N=230) (N=112)

OR [% (95%-os CI)] 59,8 46,4 36,1 31,3 (52,9;66,4) (36,8;56,1) (29,9;42,7) (22,8;40,7) TTR, medián [hónap 5,4 5,3 3,0 5,5 (tartomány)] (2,0;30,4) (2,6;27,9) (2,1;27,8) (2,6;22,2) n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; OR = objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR = az első tumorválaszig eltelt idő.

A frissített elemzések időpontjában a másodikként következő terápiáig eltelt medián időtartam 38,8 hónap volt a palbociklib pluszletrozol karon és 28,8 hónap a placebó pluszletrozol karon HR 0,73 (95%-osCI: 0.58;0.91).

A PALOMA-2 vizsgálat végső OS elemzésének eredményeit a 8.táblázat ismerteti. A 90hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS eredmények statisztikailag nem adódtak szignifikánsnak. Az OS Kaplan–Meier-görbéje a 2.ábrán látható.

8.táblázat PALOMA-2 (beválasztás szerinti populációban) –Végső teljes túlélés eredményei

Végső teljes túlélés(OS)

(adatlezárás: 2021. november 15.)

IBRANCE Placebo

pluszletrozol pluszletrozol

(N=444) (N=222)

Események száma(%) 273 (61,5) 132 (59,5) Az utánkövetésben maradó 112 (25,2) 43 (19,4) alanyok száma (%) Medián OS (hónapok [95%-os 53,9 (49,8;60,8) 51,2 (43,7;58,9) CI]) †* Relatív hazárd (95%-os CI) és 0,956 (0,777;1,177), p=0,6755

† p-érték CI=konfidenciaintervallum. * Statisztikailag nem szignifikáns. † A betegség lokalizációja(visceralis vs. nemvisceralis) szerint randomizáláskor rétegzett log-rank teszt 2oldali p-értéke.

2.ábraA teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) –PALOMA-2

PAL=palbociklib; LET=letrozol; PBO=placebo.

Randomizált,fázis-3-asPALOMA-3 vizsgálat: IBRANCE fulvesztranttal kombinálva A fulvesztranttal kombinálva adott palbociklibet a fulvesztrant plusz placebóhoz képest értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521olyan pre-, peri-és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns kezelés alattvagy annak befejezését követően 12hónapon belül progrediált, vagy az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezésétkövetően1hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib plusz fulvesztrant vagy a placebo plusz fulvesztrant csoportba, ésrétegezték őket az alábbiakszerint: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzálisstátusz a vizsgálatbavalóbelépéskor (pre-, perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-, perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista gozerelint kaptakAzok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív,nem kontrollált folyadékgyülemük [pleuralis, pericardialis, peritonealis],pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti hepaticus érintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek abetegségobjektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáigkapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok közöttkeresztezés nem volt megengedett.

57év volt (tartomány: 29–88). Mindkétkezelési karon abetegek többsége fehér volt, a hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-,perimenopauzában volt. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és mindkétkar legtöbb betege korábban kemoterápiás kezelésben is részesült alegelső alkalommal diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének(62%) az ECOGPS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-ukkorábban 1-nél több hormonkezeléstkapott az elsőalkalommal diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti RECIST1.1 alapján megítélt PFSvolt. Megerősítő PFSelemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintésalapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az OR, a klinikai haszon válasz (CBR),ateljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalomvégpontban a rosszabbodásig eltelt idő (timeto deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerintiPFSmeghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135),azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentősvolt. A későbbi, frissített hatásossági adatokat a 9.táblázat tartalmazza.

A45hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS elemzést 310esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján végezték el.Apalbociklib plusz fulvesztrantés a placebo plusz fulvesztrantkar medián OS értéke között6,9hónapos különbséget észleltek, ám ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott (1oldali)0,0235 szignifikanciaszinten. A placebo plusz fulvesztrant-karban a randomizálásra került betegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDK inhibitort progresszió utánitovábbikezelésként.

A vizsgálók által értékelt PALOMA 3 vizsgálatPFS és végsőOS adatait a9.táblázat ismerteti.Az FPS, illetve a végső OS Kaplan–Meier-görbéit a 3.,illetve a 4.ábra mutatja be.

9.táblázat. A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló értékelése alapján a

Beválasztás szerintipopulációban)

Frissített elemzés

(Adatlezárás: 2015. október 23.)

IBRANCE Placebo

plusz fulvesztrant plusz fulvesztrant

(N=347) (N=174)

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Medián [hónapok] (95%-osCI) és p-érték 11,2 (9,5;12,9) 4,6 (3,5;5,6) Relatív hazárd(95%-osCI) és p-érték 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

Másodlagos hatásosságivégpontok

OR [%] (95%-osCI)	26,2 (21,7;31,2)	13,8 (9,0;19,8)
OR (mérhető betegség)[%] (95%-osCI)	33,7 (28,1;39,7)	17,4 (11,5;24,8)
CBR [%] (95%-osCI)	68,0 (62,8;72,9)	39,7 (32,3;47,3)

Végső teljes túlélés (OS)

(Adatlezárás: 2018. április 13.)

Események száma (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [hónapok] (95%-osCI) és p-érték 34,9 (28,8;40,0) 28,0 (23,6;34,6) † Relatív hazárd (95%-osCI) és p-érték 0,814 (0,644;1,029) †* p=0,0429 CBR=klinikai haszon válasz; CI=konfidenciaintervallum; N=betegszám; OR=objektív válasz. A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak. * Statisztikailag nem szignifikáns. † Avisceralismetasztázisok jelenléte, valamint a korábbi endokrinterápiára való érzékenység szerint randomizáláskor rétegzett log-rang teszt 1oldali p-értéke.

3.ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján a

beválasztás szerintipopulációban)–PALOMA-3 vizsgálat(Adatlezárás: 2015.

október 23.)

100 ppalbociklib+fulveszt t

albociclib+fulvestrant

ppllaacceebboo++fufulvlveeszsttrraanntt

Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)

Progression-Free Survival Probability (%)

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22

ITdiőm (eh ó(Mnaopn)th)

KNoucmkbáezar tonf apka tkieitnettst abte rtisekgek száma

PAL+FUL 347 276 245 215 189 168 137 69 38 12 2 1 PBO+FUL 174 112 83 62 51 43 29 15 11 4 1 0

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

Apalbociklib plusz fulvesztrant-karon a betegség progressziójának és a halálozás kockázatának csökkenése mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által határozott alcsoportban megfigyelhető volt. Ez igazolható volt a pre-, perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46 [95%-osCI: 0,28–0,75]) és a posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52 [95%-osCI: 0,40–0,66]),valamint a visceralis metasztázisos betegeknél(HR=0,50 [95%-osCI: 0,38–0,65])és a nem visceralis metasztázisos betegeknél(HR=0,48 [95%-osCI: 0,33–0,71]). A terápiás haszont a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számtól függetlenül megfigyelték:0. (HR=0,59 [95%-os CI: 0,37–0,93]), 1. (HR=0,46 [95%-osCI: 0,32–0,64]), 2. (HR=0,48 [95%-osCI: 0,30–0,76]) vagy ≥3. vonalbelikezelésnél is(HR=0,59 [95%-osCI: 0,28–1,22]).

4.ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje(beválasztás szerintipopulációban) –

PALOMA-3 vizsgálat(Adatlezárás: 2018. április 13.)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

További hatásossági eredmények (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 10.táblázatban találhatók.

10.táblázat A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis

betegségben (beválasztás szerintipopulációban)

visceralis betegség nem visceralis betegség

IBRANCE Placebo Placebo IBRANCE

plusz plusz plusz plusz

fulvesztrant fulvesztrant fulvesztrant fulvesztrant

(N=206) (N=105) (N=141) (N=69)

OR [%] (95%-osCI) 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5;41,9) (7,5;21,4) (8,3;20,2) (7,2;25,0) TTR, medián [hónap] 3,8 5,4 3.7 3,6 (tartomány) (3,5;16,7) (3,5;16,7) (1,9;13,7) (3,4;3,7) n=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; OR=objektív válasza RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR=az első tumor-válaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30-as életminőség-kérdőíve (QLQ-C30) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) szerint mérték fel. A palbociklib plusz fulvesztrant karonösszesen 335beteg, a csak fulvesztrantot kapó karon összesen 166beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor, és még legalább egy, avizsgálat megkezdése utáni viziten.

A rosszabbodásig eltelt időt úgy határozták meg, mint a kiindulási értéktől az első, legalább 10pontos fájdalom tünetei pontszámemelkedésig eltelt időt. A palbociklib fulvesztranthoz való hozzáadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivelszignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a placebo plusz fulvesztrant kombinációhoz képest (medián 8,0hónap versus 2,8hónap);HR=0,64 [95%-os CI: 0,49;0,85]; p<0,001).

Gyermekek és serdülők

Az A5481092vizsgálat részeként elvégzett nyílt, randomizált, II.fázisú vizsgálatban összehasonlították a palbociklibet irinotekánnal (IRN) és temozolomiddal (TMZ) együtt alkalmazva az önmagában IRN-tés TMZ-t alkalmazó kezeléssel olyan rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómás gyermekeknél és serdülőknél (2 és <18éves kor között), valamint fiatal felnőtteknél (18–20évesek), akikszámára nincs elérhető standard kezelés .

Az előzetesen meghatározott interim elemzést 33eseménymentes túlélést (EFS) mutató esemény alapján végezték el (54résztvevő61,1%‑a). A palbociklib+IRN+TMZ és az önmagában adott IRN+TMZ összehasonlításában a megfigyelt HR 2,03 (95%-os CI: 0,902;4,572; rétegzett 1oldalas p-érték=0,9621) volt.

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az IBRANCE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől emlőcarcinoma indikációban (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A palbociklib farmakokinetikáját szolid tumorban, köztük előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, valamint egészséges önkénteseknél jellemezték.

Felszívódás A palbociklib átlagos Cmax-értékét az oralis alkalmazást követően általában 6-12órávalfigyelték meg. A palbociklib átlagos abszolút biohasznosulása 125mg-os oralis dózis után 46%. A 25mg és 225mg közötti adagolási tartományban agörbe alatti terület (AUC)és Cmaxáltalában szakaszosan emelkedik a dózissal. Adinamikusegyensúlyi állapotot 8napon belül érték el a napi egy dózis beadása után. Az ismétlődő napi egy dózis bevételével a palbociklib 2,4-es (tartomány: 1,5–4,2) medián akkumulációs aránnyal akkumulálódik.

Az ételek hatása A palbociklib-abszorpció és -expozíció a vizsgált betegpopuláció körülbelül 13%-ánál nagyon alacsony volt koplalást követően. Az ételfogyasztás növelte a palbociklib-expozíciót a betegpopuláció ezen kis alpopulációjában, de a palbociklib-expozíciót nem változtatta meg klinikailag releváns mértékben a populáció maradék részében. Egész éjszakán át koplalt beteghez képest a palbociklib AUCinf-és Cmax-értéke 21%-kal és 38%-kal emelkedett, ha magas zsírtartalmú étellel együtt adták, 12%-kal és 27%-kal emelkedett, ha alacsony zsírtartalmú étellel együtt adták,illetve 13%-kal és 24%kal emelkedett, ha közepes zsírtartalmú ételt adtak a palbociklib bevétele előtt 1órával és bevétele után 2órával. Ezenkívül az ételbevitel szignifikánsan csökkentette az alanyok közötti és az alanyon belüli palbociklib-expozíciósvariabilitást. Az eredmények alapján a palbociklibet étkezés közben kell bevenni (lásd 4.2pont).

Eloszlás A palbociklib humán plazmafehérjékhez való kötődése invitro~85% volt, és nem volt koncentrációfüggő. A palbociklib nem kötött frakciójának átlaga (fu) a humán plazmában invivoa májfunkció romlásával arányosan rosszabbodott. Invivo,a palbociklib átlagos fuértékét illetően a humán plazmában nem lehetett egyértelmű trendet megfigyelni a vesefunkció romlásával összefüggésben.Invitro, a palbociclib human hepatocitákba történő felvétele főként passzív diffúzióval történt meg. A palbociklib nem szubsztrátja az OATP1B1-nek vagy OATP1B3-nek.

Biotranszformáció Invitroés invivovizsgálatok azt mutatják, hogy embernél a palbociklibextenzív hepaticus 14 metabolizáción megy keresztül. Egyetlen 125mg-os [ C]palbociklib oralis dózis humán alkalmazását követően a palbociklib fő elsődleges metabolikus útvonalai közé tartozott az oxidáció és szulfonálás, míg az aciláció és glükuronidáció kevésbé fontos útvonalként szerepel. A palbociklib volt a plazmában legnagyobb mennyiségben keringő, hatóanyag-eredetű anyag.

Az anyag nagy részét a szervezet metabolitok formájában kiválasztotta. A székletben a palbociklib szulfámsav-konjugátuma volt a hatóanyaggal kapcsolatos leggyakoribb vegyület, amely a bevett anyag 25,8%-ának felelt meg. Humán májsejtekkel, máj citoszollal és S9-frakcióval, valamint rekombináns szulfotranszferáz (SULT) enzimekkel végzett invitrovizsgálatok azt mutatták, hogy főleg a CYP3A és SULT2A1 vesz részt a palbociklib metabolizmusában.

Elimináció A palbociklib látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) mértani közepe 63l/óra volt, és az átlagos plazamaeliminációs felezési idő 28,8óra volt előrehaladott emlőrákos betegeknél. 6egészséges férfi 14 alanynak egyetlen oralis dózisban adtak [ C]palbociklibet, és a teljes beadott radioaktív dózis medián 92%-a távozott 15napon belül. Aszéklet (a dózis 74%-a) volt a kiválasztás fő útja, és a dózis17%-a a vizelettel ürült. Változatlan formában választódott ki a bevett palbociklib-dózis 2%-a a székletben és 7%-a a vizeletben.

Invitrokörülmények között, klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib nem inhibitora az alábbiaknak: CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 és 2D6, illetve nem induktora az alábbiaknak: CYP1A2, 2B6, 2C8 és 3A4.

Az invitroértékelések azt mutatják, hogy klinikailag releváns koncentrációban a palbociklib alacsony potenciállal gátolja a szervesanion-transzporter (OAT)1, OAT3, a szerveskation-transzporter (OCT)2, szervesanion-transzporter polipeptid (OATP)1B1, OATP1B3 és az epesó-exportpumpa (BSEP) működését.

Különleges betegcsoportok

Életkor, nem és testtömeg 183rákos betegen (50férfi és 133nőbeteg, életkoruk 22 és 89év között és testtömegük 38 és 123kg között volt) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján anemnek nem volt hatása a palbociklib-expozícióra, valamintaz életkornak és a testtömegnek sem volt klinikailag jelentős hatása a palbociklib-expozícióra.

Gyermekek és serdülők A palbociklib-expozíció a rekurrens vagy refrakter szolid tumorral rendelkező gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél hasonló volt az egyes korcsoportokban (≤6évesek, >6–<12évesek, 2 ≥12–<18évesek és ≥18évesek) az 55–95mg/m dózistartományban (testfelületre normalizált palbociklib-dózis), szájon át, naponta egyszer alkalmazva a készítményt az 1–14.napon, amit 7nap 2 szünet követ. A palbociklib dinamikus egyensúlyi expozíciója a naponta egyszer 75mg/m dózisban történő alkalmazás mellett gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél az engedélyezett napi egyszeri 125mg dózis alkalmazása mellett (amit az 1–21.napon alkalmaznak, majd 7nap szünet következik).

Májkárosodás Egy, különböző mértékű májfunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján a nem kötött palbociklib-expozíció (nem kötött AUCinf) 17%-kal csökkent enyhe (Child–PughA stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) és súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig 34 illetve 77%-kal emelkedett az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. A nem kötött palbociklibexpozíció csúcsértéke (nem kötött Cmax) rendre 7, 38 és 72%-kal emelkedett enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyanelőrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 40betegnek volt az USA nemzeti rákkutató intézete (NCI) besorolása szerinti enyhe májkárosodása (össz-bilirubin≤a normálérték felső határa (ULN) és glutamát-oxálacetát-transzamináz(GOT)>ULN vagy össz-bilirubin >1,0–1,5×ULN és bármekkora AST), az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a palbociklib farmakokinetikájára (PK).

Vesekárosodás Egy, különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat

adatai alapján az összpalbociklib-expozíció (AUCinf) rendre 39, 42 és 31%-kal emelkedett enyhe (60ml/perc ≤CrCl<90ml/perc), közepesen súlyos (30ml/perc ≤CrCl<60ml/perc) és súlyos (CrCl<60ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges (CrCl≥90ml/perc) vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. A palbociklibexpozíció csúcsértéke (Cmax) rendre 17, 12 és 15%-kal emelkedett enyhe, középesen súlyos és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges vesefunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyanelőrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 73betegnek volt enyhe vesekárosodása és 29betegnek volt közepesen súlyos vesekárosodása, az enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásnak nem volt hatása a palbociklib PK-jára. Nem vizsgálták a palbociklib farmakokinetikáját haemodialysist igénylő betegeknél.

Etnikum Egy,egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a palbociklib AUCinf-és Cmax-értékeisorrendben 30%-kal, illetve 35%-kal magasabbak voltakajapán alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknálegyszeri perosdózisután. Ezt az eredményt azonban nem ismételték meg konzisztensen a későbbiekbenjapánvagyázsiai emlőrákos betegeknél végzett vizsgálatokban, többféle adagolást követően. Az ázsiai és nem ázsiai populációk összesített farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági adatai alapján nemszükséges dózismódosítást végezni ázsiai etnikumú betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Azegyszeres és/vagy ismételt beadást követő elsődleges célszervi vizsgálati eredmények közé a haematolymphopoeticusés hím szaporító szervrendszeri hatások tartoztakpatkányokban és kutyákban, illetve kizárólag patkányokban a csontokra és az aktívan növő metszőfogakra kifejtett hatások. Ezeket a szisztémás toxicitásokat általában a klinikailag releváns,AUC-on alapuló expozíciónál figyelték meg. A haematolymphopoeticus, a hím szaporító szervrendszeri, valamint a metszőfogakra kifejtett hatások részlegesen vagy teljesen reverzibilisek voltak, míg a csontokra gyakorolt hatások reverziója nem volt megfigyelhető a 12hetes gyógyszermentes időszakot követően. Továbbá cardiovascularis hatásokat (korrigált QT-intervallum [QTc] megnyúlása, csökkent szívfrekvencia,megnyúlt RR-intervallum és megnövekedett szisztolés vérnyomás) azonosítottak telemetriás módszerrel vizsgált kutyáknál,a Cmax-érték alapján a humán klinikai expozíció ≥4-szerese esetén.

Karcinogenitás A palbociklibkarcinogenitását egy 6hónapos vizsgálatban mérték fel transzgénikus egereknél, valamint egy 2éves vizsgálatban patkányoknál. A palbociklib legfeljebb napi 60mg/ttkg-os dózisig karcinogenitás szempontjábólnegatív volt a transzgénikus egereknél(az észlelhetőhatást nem okozó szint [No Observed Effect Level,NOEL]az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 11-szerese).Patkányoknál a napi 30mg/ttkg dózis mellett a palbociklibbel kapcsolatba hozható daganatokközé tartoztaka mikrogliasejtes tumorok a központi idegrendszerbena hímeknél. Nőstény patkányoknál legfeljebb napi 200mg/ttkg-os dózisignem tapasztaltak daganatokat. A palbociklibbel kapcsolatos karcinogenitási hatások NOEL-értéke hímeknél napi 10mg/ttkg volt (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2-szerese) ésnőstényeknél napi 200mg/ttkgvolt(az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 4-szerese). A hím patkányoknál tapasztalt daganatokhumán relevanciája nem ismert.

Genotoxicitás A palbociklib nem volt mutagén egy baktérium reverzmutációs (Ames) tesztben, és nem okozott szerkezeti kromoszómaaberrációkat az invitrohumán lymphocyta kromoszómaaberrációs tesztben.

A palbociklib napi ≥100mg/ttkg dózisnál mikronukleuszok képződését serkentette egy aneugén mechanizmus révén a kínai hörcsög ováriumsejtek invitrovizsgálatában és hím patkányoknál a csontvelőben. Az állatoknál mért expozíció az aneugenitás nem észlehető hatásszintjénél körülbelül 7szeresevolt a humán klinikai expozíciónak, ami az AUC-értéken alapult.

A termékenység károsodása A palbociklib nem befolyásolta a párzást és a termékenységet nőstény patkányoknál legfeljebb napi 300mg/ttkg-ig (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 3-szorosa), és nem figyeltek meg a nőstény reproduktív szövetekben nemkívánatos hatást az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban napi 300mg/ttkg-ig patkányoknál és napi 3mg/ttkg-ig kutyáknál (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 5-szöröse, illetve 3-szorosa).

A palbociklib a patkányokon és kutyákon végzett nemklinikai vizsgálatok eredménye alapján potenciálisan károsítja a reproduktív funkciókat és a termékenységet férfiaknál. A herében, mellékherében, prosztatában és az ondóhólyagban a palbociklibbel kapcsolatban a következőket tapasztalták: a szerv tömegének csökkenése, atrophia vagy degeneratio, hypospermia, intratubularis sejttörmelékek, alacsony spermiumszám és -motilitás, valamint csökkent secretio. Ezeket az eredményeket patkányoknál és/vagy kutyáknál, az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció9szeres, illetve szubterápiás expozíciójánál figyelték meg. A hím szaporító szerveken megfigyelt hatás részleges reverzibilitását figyelték meg patkányoknál egy 4hetes és kutyáknál egy 12hetes gyógyszermentes időszakot követően. Ezeknek a hím szaporító szervrendszerre vonatkozó eredményeknekellenére nem volt a párzásra és a termékenységre kifejtett hatás hím patkányoknál az AUC-n alapuló az előjelzett humán klinikai expozíció 13-szoros szintje mellett.

Fejlődésre kifejtett toxicitás A palbociklib a ciklin-dependens kináz4 és 6reverzibilis inhibitora. Mindkét vegyület részt vesz a sejtciklus szabályozásában. Ezért fennállhat a magzat károsításának kockázata, ha terhesség alatt alkalmazzák. A palbociklib vemhes állatoknál toxikus volt a magzatra. Csontrendszer nagyobb gyakorisággal előforduló elváltozásait (gyakrabban megjelenő borda a hetedik nyakcsigolyán) figyelték meg napi ≥100mg/ttkg dózis felett patkányoknál. Csökkent magzati testtömeget figyeltek meg a napi 300mg/ttkg-os, anyára toxikus dózisnál patkányoknál (az AUC-értéken alapuló humán klinikaiexpozíció 3-szorosa), valamint a csontrendszer nagyobb gyakorisággal előforduló elváltozásait –beleértve kis ujjperceket a mellső lábon –figyelték meg a napi 20mg/ttkg-os, anyára toxikus dózisnál nyulaknál (az AUC-értéken alapuló humán klinikai expozíció 4-szerese). A tényleges magzati expozíciót és a placentán való átjutást nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalma Mikrokristályos cellulóz Laktóz-monohidrát A-típusú nátrium-keményítő-glikolát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát

Kapszulahéj Zselatin Vörös vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172) Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték Sellak Titán-dioxid (E171) Ammónium-hidroxid(28%-os oldat) Propilénglikol Szimetikon

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PVC/PCTFE/PVC/Al buborékcsomagolás, ami 7darab keménykapszulát tartalmaz (rekeszenként egy kapszula). Minden egyes doboz 21darab kemény kapszulát (3 buborékcsomagolás dobozonként) vagy 63darab kemény kapszulát (9buborékcsomagolás dobozonként) tartalmaz.

HDPE tartály PP lezárással, amely 21kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

IBRANCE75mg kemény kapszula EU/1/16/1147/001 EU/1/16/1147/002 EU/1/16/1147/007

IBRANCE 100mg kemény kapszula EU/1/16/1147/003 EU/1/16/1147/004 EU/1/16/1147/008

IBRANCE 125mg kemény kapszula EU/1/16/1147/005 EU/1/16/1147/006 EU/1/16/1147/009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2016. november 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2021. július 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján https://www.ema.europa.euérhető el.

1. A GYÓGYSZER NEVE

IBRANCE 75mg filmtabletta IBRANCE 100mg filmtabletta IBRANCE 125mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

IBRANCE 75mg filmtabletta 75mg palbociklibet tartalmaz filmtablettánként

IBRANCE 100mg filmtabletta 100mg palbociklibet tartalmaz filmtablettánként

IBRANCE 125mg filmtabletta 125mg palbociklibet tartalmaz filmtablettánként

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

IBRANCE 75mg filmtabletta

Kerek, 10,3mm-es, világoslila filmtabletta az egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer” felirattal, a másik oldalán pedig „PBC75” felirattal.

IBRANCE 100mg filmtabletta

Hosszúkás, 15,0×8,0mm-es, zöld filmtabletta az egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer” felirattal, a másik oldalán pedig „PBC100” felirattal.

IBRANCE 125mg filmtabletta

Hosszúkás, 16,2×8,6mm-es, világoslila filmtabletta az egyik oldalán mélynyomásos „Pfizer” felirattal, a másik oldalán pedig „PBC125” felirattal.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az IBRANCE a hormonreceptor-(HR)pozitív, humán epidermalis növekedésifaktor-receptor2- (HER2)negatív, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrák kezelésére javallott:

aromatázgátlóval kombinációban;
fulvesztranttal kombinációban olyan nőknél, akik korábban endokrin kezelésben részesültek

(lásd 5.1pont). Pre-vagy perimenopauzában lévő nőknél az endokrin kezelést luteinizáló hormonreleasinghormon (LHRH) agonistával kell kombinálni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az IBRANCE-kezelést daganatellenes szerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás A javasolt dózis naponta egyszer 125mg palbociklib, 21egymást követő napon, amelyet 7nap szünet követ (3/1 adagolási séma), így egy teljes ciklus 28napig tart. Az IBRANCE-kezelést addig kell folytatni, amíg a betegnél a gyógyszer hatása előnyösnek mutatkozik, vagy amíg nem jelentkeznek elfogadhatatlan mellékhatások.

Palbociklibbel együtt alkalmazva az aromatázgátlót az alkalmazási előírásban szereplő adagolási rendnek megfelelően kell alkalmazni. A pre-, perimenopauzában lévő nők aromatázgátlóvalkombinált palbociklib kezelését mindig kombinálni kell egy LHRH-agonistával (lásd 4.4pont).

Palbociklibbel együtt alkalmazva a fulvesztrant javasolt dózisa 500mg, intramuscularisan alkalmazva az 1., 15. és 29.napon, majd azt követően havonta egyszer. Kérjük, olvassa el a fulvesztrant alkalmazási előírását.A palbociklib és fulvesztrant kombinációs kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a pre-, perimenopauzában lévő nőket LHRH-agonistákkal kell kezelni a helyi klinikai gyakorlatnak megfelelően.

A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy az adagot minden nap körülbelül ugyanabban az időben vegyék be. Amennyiben a betegnél hányás lép fel, vagy a beteg elfelejt egy dózist bevenni, nevegyen be soron kívüli dózist aznap. Az előírt következő dózist a szokásos időben vegye be a következő napon.

Dózismódosítás Az IBRANCE dózisának módosítása az egyéni biztonságosság és tolerabilitás alapján javasolt.

Egyes mellékhatások kezelése szükségessé teheti az adagolás megszakítását/késleltetését és/vagy a dózis csökkentését vagy az adagolás végleges abbahagyását. A dóziscsökkentés menetét az 1., 2. és 3.táblázat tartalmazza (lásd még 4.4 és 4.8pont).

1.táblázat. Az IBRANCE ajánlott dózismódosítása mellékhatások esetén

Dózisszint Dózis

Ajánlott dózis	125mg/nap
Első dóziscsökkentés	100mg/nap
Második dóziscsökkentés	75mg/nap*

*Ha az adagolást 75 mg/nap alá kell csökkenteni, a kezelést le kell állítani.

Teljes vérképvizsgálatot kell végezni az IBRANCE-kezelés megkezdése előtt és minden egyes ciklus elején, valamint az első2ciklus 15.napján is, valamint akkor, ha az klinikailag indokolt.

Azoknál a betegeknél, akiknél legfeljebb 1-es vagy 2-es fokozatú neutropenia lép fel az első 6ciklusban, a későbbi ciklusok esetén 3havonta teljes vérképvizsgálatot kell végezni a ciklus kezdetét megelőzően, valamint amikor az klinikailag indokolt.

3 3 A palbociklib-kezeléshez ≥1000/mm abszolút neutrofilszám (ANC) és ≥50000/mm thrombocytaszám javasolt.

2.táblázat. IBRANCE dózismódosítás és kezelés –haematológiai toxicitás esetén

CTCAE-fokozat Dózismódosítás

és 2.fokozat Nincs szükség dózismódosításra.

a 3.fokozat A ciklus 1.napja: Az IBRANCE-kezeléstfelkell függesztenia mellékhatás ≤2.fokozatúra történő javulásáig, és a teljes vérképvizsgálatotmeg kell ismételni1héten belül. A mellékhatás ≤2.fokozatúra történő javulása után meg kell kezdeni a következő ciklustazonos dózissal.

Az első2ciklus 15.napja: Amennyiben a 3.fokozat a 15.napon fennáll, az IBRANCE-kezelést folytatni kellaz aktuálisdózissal a ciklus befejezéséig. A teljes vérképvizsgálatotmegkell ismételnia 22.napon. Amennyiben a 4. fokozat a 22.napon fennáll, a 4.fokozatú dózismódosításokra vonatkozó előírásokatlásdalább.

Meg kell fontolni a dóziscsökkentést, ha a 3.fokozatú neutropenia lassan (több mint 1hét) áll helyre, vagy ha az egymást követő ciklusok 1.napján visszatérően3.fokozatú neutropeniajelentkezik. b 3.fokozatú ANC Bármikor: 3 (<1000-500/mm ) + Az IBRANCE-kezeléstfelkell függeszteni≤2.fokozatúra történő ≥38,5ºC-os láz javulásig. és/vagy fertőzés A kezelést folytatni kella következő, alacsonyabb dózissal. a 4.fokozat Bármikor: Az IBRANCE-kezeléstfelkell függeszteni≤2.fokozatúra történő javulásig. A kezelést folytatni kella következő alacsonyabb dózissal. A besorolás a CTCAE 4.0szerint történik. ANC=abszolút neutrofilszám; CTCAE= nemkívánatos események általános terminológiai kritériumai; LLN=normálérték alsó határa a A táblázat minden haematológiai mellékhatásra vonatkozik, kivéve a lymphopeniát (kivéve, ha az klinikai eseményekkel társul, pl. opportunista fertőzésekkel). 3 3 b ANC: 1.fokozat: ANC<LLN -1500/mm ; 2.fokozat: ANC1000 –<1500/mm ; 3 3 3.fokozat:ANC500 –<1000/mm ; 4.fokozat:ANC<500/mm .

3.táblázat. IBRANCE dózismódosítás és kezelés –nem haematológiai toxicitás esetén

CTCAE-fokozat Dózismódosítás

1. és 2.fokozat	Nincs szükség dózismódosításra.
≥3.fokozatú nem hematológiai toxicitás	A kezeléstfelkell függesztenia tünetek alábbi
(ha a gyógyszeres kezelés ellenére	fokozatúra történő javulásáig:

Súlyos interstitialis tüdőbetegségben (interstitial lung disease –ILD) vagy pneumonitisben szenvedő betegeknél véglegesen abba kell hagyni az IBRANCE alkalmazását (lásd 4.4pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek Nincs szükség az IBRANCE dózisának módosítására a 65évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2pont).

Vesekárosodás Nincs szükség az IBRANCE dózismódosítására enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance [CrCl] ≥15ml/perc). Nincs elegendő adat a haemodialysist igénylőbetegeknél ahhoz, hogy ajánlást lehessen tenni a dózismódosításra vonatkozóan ebben a betegpopulációban (lásd 4.4 és 5.2pont).

Gyermekek és serdülők Az IBRANCE‑nak gyermekek és serdülők esetén nincs releváns alkalmazása emlőcarcinomajavallatban. Az IBRANCE hatásosságát 18éves kor alatti gyermekek és serdülők esetén nemigazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1és 5.2pontban található.

Az alkalmazás módja Az IBRANCE per osalkalmazandó. A tablettát étkezés közben vagy attól függetlenül lehet bevenni (lásd 5.2pont). A palbociklib nem vehető be grépfrúttal vagy grépfrútlével (lásd 4.5pont).

Az IBRANCE tablettát egyben kell lenyelni (nem szabad összerágni, összetörni vagy szétvágni lenyelés előtt). Nem szabad bevenni az olyan tablettát, amely törött, repedt vagy más módon sérült.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Közönségesorbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása(lásd 4.5pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Pre-, perimenopauzában lévőnők Pre-, illetve perimenopauzában lévő nőknél ovárium abláció vagy egy LHRH-agonistával végzett suppressio szükséges, amennyiben a palbociklibet aromatázgátlóvalkombinációbanadják. A fulvesztranttal kombinált palbociklibet pre-, perimenopauzában lévő nőknél csak egy LHRH-agonistával kombinálva vizsgálták.

Kritikus visceralis betegség A palbociklib hatásosságát és biztonságosságát nem vizsgálták kritikus visceralis betegségben szenvedő betegeknél (lásd 5.1pont).

Interstitialis tüdőbetegség és pneumonitis

Klinikai vizsgálatokban (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) az IBRANCE-szel kezelt betegek 1,4%-ánál alakult ki valamilyen fokozatú ILD/pneumonitis, 0,1%-uknál ez az állapot 3.fokozatú volt, míg 4.fokozatú vagy végzetes kimenetelű esetekről nem számoltak be. ILD/pneumonitis további eseteit figyelték meg a forgalomba hozatalt követően, és halálozásokról is beszámoltak (lásd 4.8pont).

Fertőzések Mivel az IBRANCE myelosuppressivtulajdonsággal rendelkezik, a betegeket fogékonyabbá teheti a fertőzésekkel szemben.

A fertőzések magasabb arányát jelentették randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-kezelésben részesülő betegeknél, mint a megfelelő komparátor karon kezelt betegeknél. A bármely gyógyszerrel való kombinációban alkalmazott IBRANCE esetén a betegek 5,6%-ánál fordult elő 3.fokozatú fertőzés, és 0,9%-ánál 4.fokozatú fertőzés (lásd 4.8 pont).

A betegeknél monitorozni kell a fertőzésre utaló panaszokat és tüneteket, és a megfelelő orvosi kezelésben kell részesíteni őket (lásd 4.2 pont).

Az orvosoknak tájékoztatniuk kell a betegeket, mely szerintazonnal jelentsék a lázas állapotokat.

Májkárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek az IBRANCE csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése, és a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett adható (lásd 4.2 és 5.2pont).

Vesekárosodás A közepesen súlyos vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek az IBRANCE csak a lehetséges előnyök és kockázatok gondos mérlegelése, és a toxicitás jeleinek szoros monitorozása mellett adható (lásd 4.2 és 5.2pont).

Együttes alkalmazás CYP3A4-gátlókkal és -induktorokkal A CYP3A4 erős inhibitorai fokozott toxicitást okozhatnak (lásd 4.5pont).Kerülni kell az erős CYP3A-gátlók egyidejű alkalmazását a palbociklib-kezelés során. Az együttes alkalmazás előtt a lehetséges előnyök és kockázatok alapos mérlegeléseszükséges. Ha egy erős CYP3A-gátlóval való együttes alkalmazás elkerülhetetlen, az IBRANCE adagját napi egyszer 75mg-ra kell csökkenteni. Amikor az erős inhibitor alkalmazását leállítják, az IBRANCE dózisátfel kell emelni (az inhibitor felezési idejének3-5-szörösének eltelte után) az erős CYP3A-gátló megkezdése előtti dózisra (lásd 4.5pont).

Fogamzóképes nők vagy partnereik A fogamzóképes nőknek vagy férfi partnereiknek nagyon hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az IBRANCE szedése alatt (lásd 4.6pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A palbociklibet elsősorban a CYP3A és a SULT2A1 szulfotranszferáz (SULT) enzim metabolizálja. Invivoa palbociklib a CYP3A-nak egy gyenge, időfüggő inhibitora.

Egyéb gyógyszerek hatása a palbociklib farmakokinetikájára

A CYP3A-gátlók hatása A 200mg-os itrakonazol többszöri dózisa a 125mg palbociklib egyszeri dózisával együtt adva körülbelül 87%-kal megnövelte a teljes palbociklib-expozíciót (AUCinf), és 34%-kal a csúcskoncentrációt (Cmax) az önmagában alkalmazott, egyszeri 125mg-os palbociklib dózishoz képest.

Nincs szükség dózismódosításra az enyhe és közepes erősségű CYP3A-gátlók alkalmazása esetén.

A CYP3A-induktorokhatása A 600mg-os rifampicin többszöri dózisa a 125mg-os palbociklib egyszeri dózisával együtt adva 85%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét, és 70%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125mg-os palbociklib dózishoz képest.

Az egyszeri 125mg-os IBRANCE dózis mellett adott napi többször 400mg-os dózisú modafinil, ami egy közepesen erős CYP3A-induktor, 32%-kal csökkentette a palbociklib AUCinf-értékét, és 11%-kal a Cmax-értékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125mg-os IBRANCE dózishoz képest. Nincs szükség dózismódosításra a közepesen erős CYP3A-induktorok alkalmazásakor (lásd 4.4pont).

A savcsökkentő gyógyszerek hatása Az egyszeri 125mg-os IBRANCE tabletta mellett adott több adag PPI rabeprazol éhezéskor nem befolyásolta a palbociklib felszívódásának sebességét és mértékét az önmagában alkalmazott egyszeri 125mg-os IBRANCE tablettához képest.

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a letrozol között Egy emlőrákos betegekkel végzett klinikai vizsgálat gyógyszerinterakciót értékelő részéből származó adatok nem mutattak a palbociklib és a letrozol között gyógyszerkölcsönhatást, amikor a két gyógyszert együttesen alkalmazták.

A tamoxifen hatása a palbociklib-expozícióra Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban egészséges férfi alanyoktól származó adatok azt mutatták, hogy a palbociklib-expozíciók összemérhetőek voltak azokban az esetekben, amikor egy adag palbociklibet több adag tamoxifennel és amikor a palbociklibet önmagában adták.

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és az oralis fogamzásgátlók között Nem végeztek gyógyszerinterakciós vizsgálatokat a palbociklib és oralis fogamzásgátlók között (lásd 4.6pont).

Invitrovizsgálatok transzporterekkel Invitroadatok alapján a palbociklib várhatóan gátolja az intestinalis P-glikoprotein (P-gp) és az emlőrák-rezisztencia fehérje (BCRP) által mediált transzportot. Ezért együttes alkalmazáskor a palbociklib növelheti az olyan gyógyszerek terápiás hatását és mellékhatásait, amelyek a P-gp szubsztrátjai (pl. digoxin, dabigatrán, kolhicin) vagy a BCRP szubsztrátjai (pl. pravasztatin, rozuvasztatin, fluvasztatin, szulfaszalazin). Invitroadatok alapján a palbociklib gátolhatja az OCT1 organikus kationtranszporter felvevő transzportert, és így növelheti azon gyógyszerek expozícióját,amelyek ezen transzporter szubsztrátjai (pl. metformin).

Gyógyszerkölcsönhatás a palbociklib és a sztatinok között A palbociklib és a CYP3A4 és/vagy BCRP szubsztrátjainak minősülő sztatinok egyidejű alkalmazása megnövelheti a rhabdomyolysis kockázatát azáltal, hogy emeli a sztatin plazmakoncentrációját. A palbociklib szimvasztatinnal vagy atorvasztatinnal történő együttadását követően rhabdomyolysises eseteket jelentettek, beleértve halálos kimenetelű eseteket is.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlásférfiaknál és nőknél Azoknak a fogamzóképes nőknek, akik ezt a gyógyszert kapják, vagy férfi partnereiknek megfelelő fogamzásgátlási módszert (pl. kettős barrier fogamzásgátlás) kell alkalmazniuk a kezelés alatt és még a nők esetében legalább 3hétig vagy férfiak esetében 14hétig a kezelés befejezése után (lásd 4.5pont).

Terhesség A palbociklib terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsvagy korlátozott mennyiségű adatáll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatokreprodukcióstoxicitást igazoltak(lásd 5.3pont). Az IBRANCE alkalmazása nem javasoltterhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást.

mellékhere-eredetű hypospermia, csökkent spermiummotilitás és -szám és csökkent prostatasecretio) alapján a hím nemi működés zavart szenvedhet a palbociklib-kezelés hatására (lásd 5.3pont). Ezért a férfiakszámára megfontolandóa spermiumok konzerválásaaz IBRANCE-kezelés megkezdése előtt.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az IBRANCE teljes biztonságossági profilja 872 olyan beteg összesített adatain alapul, akik palbociklibet kaptak endokrin kezeléssel kombinációban (N=527, letrozollal kombinálva, és N=345, fulvesztranttal kombinálva) a HR-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban végzett randomizált klinikai vizsgálatokban.

A randomizált klinikai vizsgálatokban palbociklibet kapó betegeknél jelentett leggyakoribb (≥20%) bármely fokozatú gyógyszermellékhatások (ADR) az alábbiak voltak: neutropenia, fertőzések, leukopenia, fáradtság, hányinger, stomatitis, anaemia, hasmenés, alopecia és thrombocytopenia. A palbociklib leggyakoribb (≥2%) ≥3.fokozatú mellékhatásai az alábbiak voltak: neutropenia, leukopenia, fertőzés, anaemia, emelkedett glutamát-oxálacetát-transzamináz-szint(GOT=ASAT), fáradtság ésemelkedett glutamát-piruvát-transzamináz-szint(GPT=ALAT).

A randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-t kapó betegek 38,4%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatti dóziscsökkentés vagy dózismódosítás, kombinációtól függetlenül.

A randomizált klinikai vizsgálatokban az IBRANCE-t kapó betegek 5,2%-ánál fordult elő gyógyszermellékhatás miatt a kezelés végleges leállítása, kombinációtól függetlenül.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A 4.táblázat mutatja be a 3 randomizált vizsgálat összesített adataiból származó mellékhatásokat. A palbociklibbel történő kezelés átlagos időtartama az összesített adatok alapján a teljes túlélés (OS) végső elemzésekor 14,8hónap volt.

Az 5.táblázat mutatja be a 3randomizált vizsgálat összesített adataiban megfigyelt laboratóriumi eltéréseket.

4.táblázat. Mellékhatások 3randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872), ésa

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

Szervrendszer Minden

Gyakoriság fokozat 3.fokozat 4.fokozat

a

Preferált kifejezés (PT) N(%) N(%) N(%)

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

Nagyon gyakori b Fertőzések 516 (59,2) 49 (5,6) 8 (0,9)

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek

és tünetek

Nagyon gyakori c Neutropenia 716 (82,1) 500 (57,3) 97 (11,1)

4.táblázat. Mellékhatások 3randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872), ésa

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

Szervrendszer Minden

Gyakoriság fokozat 3.fokozat 4.fokozat

a

Preferált kifejezés (PT) N(%) N(%) N(%)

d Leukopenia 424 (48,6) 254 (29,1) 7 (0,8) e Anaemia 258 (29,6) 45 (5,2) 2 (0,2) f Thrombocytopenia 194 (22,2) 16 (1,8) 4 (0,5) Gyakori Lázas neutropenia 12 (1,4) 10 (1,1) 2 (0,2)

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és

tünetek

Nagyon gyakori Csökkent étvágy 152 (17,4) 8 (0,9) 0 (0,0)

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori Ízérzészavar 79 (9,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori

Homályos látás	48 (5,5)	1 (0,1)
Fokozott könnytermelés	59 (6,8)	0 (0,0)
Száraz szem	36 (4,1)	0 (0,0)

Érbetegségek és tünetek

Gyakori j Vénás thromboembolia 28 (3,2) 11 (1,3) 7 (0,8)

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis

betegségek és tünetek

Gyakori Orrvérzés 77 (8,8) 0 (0,0) 0 (0,0) i ILD/pneumonitis 12 (1,4) 1 (0,1) 0 (0,0)

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori g

Stomatitis	264 (30,3)	8 (0,9)
Hányinger	314 (36,0)	5 (0,6)
Hasmenés	238 (27,3)	9 (1,0)
Hányás	165 (18,9)	6 (0,7)

A bőrés a bőr alatti szövet betegségei és

tünetei

Nagyon gyakori h Bőrkiütés 158 (18,1) 7 (0,8) 0 (0,0) Alopecia 234 (26,8) N/A N/A Száraz bőr 93 (10,7) 0 (0,0) 0 (0,0) Gyakori Palmaris-plantaris erythrodysaesthesia szindróma 16 (1,8) 0 (0,0) 0 (0,0)

4.táblázat. Mellékhatások 3randomizált vizsgálat összesített adatai (N=872), ésa

forgalomba hozatalt követő tapasztalatok alapján

Szervrendszer Minden

Gyakoriság fokozat 3.fokozat 4.fokozat

a

Preferált kifejezés (PT) N(%) N(%) N(%)

Nem gyakori Cutan lupus erythematosus 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0) Erythema multiforme 1 (0,1) 0 (0,0) 0 (0,0)

Általános tünetek, az alkalmazás helyén

fellépő reakciók

Nagyon gyakori

Kimerültség	362 (41,5)	23 (2,6)	2 (0,2)
Asthenia	118 (13,5)	14 (1,6)	1 (0,1)
Láz	115 (13,2)	1 (0,1)	0 (0,0)

Laborvizsgálatok

Nagyon gyakori GPT (ALAT) emelkedés 92 (10,6) 18 (2,1) 1 (0,1) GOT(ASAT) emelkedés 99 (11,4) 25 (2,9) 0 (0,0) Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben 57 (6,5) 3 (0,3) 2 (0,2) GPT=ALAT =glutamát-piruvát-transzamináz,GOT=ASAT =glutamát-oxálacetát-transzamináz, ILD = interstitialis tüdőbetegség, n= betegszám, N/A: nem értelmezhető a A preferált kifejezések felsorolása a MedDRA17.1 szerint történt. b A fertőzések kategóriába tartozik az összes olyan preferált kifejezés, amely Fertőző betegségek és parazitafertőzések szervrendszer része. c A neutropenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: neutropenia, csökkent neutrofilszám. d A leukopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: leukopenia, csökkent fehérvérsejtszám. e Az anaemia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: anaemia, csökkent haemoglobin, csökkent haematocrit. f A thrombocytopenia kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: thrombocytopenia, csökkent thrombocytaszám. g A stomatitis kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: stomatitis aphtosa, cheilitis, glossitis, glossodynia, szájüregi ulceratio, nyálkahártya-gyulladás, oralis fájdalom, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis. h A bőrkiütés kategóriába tartoznak az alábbi preferált kifejezések: bőrkiütés, maculopapularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés, erythemás bőrkiütés, papulosus exanthema, dermatitis, dermatitis acneiformis, toxikus bőrkiütés. i Az ILD/pneumonitis kategóriába tartoznak azok a preferált kifejezések, amelyek az Interstitialis tüdőbetegség (szűkített) standardizált MedDRA lekérés alá tartoznak. j A vénás thromboembolia kifejezés magában foglaljaaz alábbipreferált kifejezéseket: tüdőembolia, embolia, mélyvénás thrombosis, perifériás embolia, thrombosis.

5.táblázat. 3randomizált vizsgálat összesített adataiban megfigyelt laboratóriumi eltérések

(N=872)

IBRANCEplusz letrozol vagy Összehasonlító vizsgálati karok*

fulvesztrant

Laboratóriumi eltérések Minden 3. 4. Minden 3. 4.

súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági súlyossági

fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat fokozat

% % % % % % Csökkent 97,4 41,8 1,0 26,2 0,2 0,2 fehérvérsejtszám Csökkent neutrofilszám 95,6 57,5 11,7 17,0 0,9 0,6 Emelkedett 95,5 1,6 0,3 86,8 0,0 0,0 kreatininszint a vérben

Anaemia	80,1	54,6	N/A	42,1	2,3	N/A
Csökkent vérlemezkeszám	65,2	1,8	0,5	13,2	0,2	0,0
Emelkedett GOT	55,5	3,9	0,0	43,3	2,1	0,0
Emelkedett GPT	46,1	2,5	0,1	33,2	0,4	0,0

GOT=ASAT =glutamát-oxálacetát-transzamináz; GPT=ALAT =glutamát-piruvát-transzamináz; n=betegszám, N/A: nem értelmezhető. Megjegyzés: A laboratóriumi eredmények besorolása az NCICTCAE4.0-ás verziója szerinti súlyossági fokozatoknak megfelelően történt.

letrozol vagy fulvesztrant

A bármilyen fokozatú neutropenia első eseményéig eltelt medián időtartam 15nap (12–700nap), és a ≥3.fokozatú neutropenia medián időtartama 7nap volt 3randomizált klinikai vizsgálatban.

A palbociklibet fulvesztranttal kombinációban kapó betegek 0,9%-ánál és a palbociklibet letrozollal kombinációban kapó betegek 1,7%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.

Az összes klinikai programban részt vevő, IBRANCE-kezelésben részesült beteg körülbelül 2%-ánál jelentettek lázas neutropeniát.

Gyermekek és serdülők

Az A5481092 vizsgálatban a palbociklibet kemoterápiával kombinálva79beteg gyermeknél értékelték, akik szolid tumorokkal, köztük rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómával (r/r EWS) rendelkeztek (lásd 5.1pont). A palbociklib biztonságossági profilja ebben a gyermekpopulációban konzisztens volt a felnőtt populációban ismert biztonságossági profillal.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-gátlók, ATC-kód: L01EF01.

Farmakodinámiás hatások A CDK4/6 gátlása révén a palbociklib csökkentette a sejtosztódást úgy, hogy megakadályozta a sejtciklusban az átmenetet a G1-ből az Sfázisba. A palbociklib több, meghatározott molekuláris profillal rendelkező emlőráksejtvonal-panelen végzett vizsgálata nagy aktivitást mutatott luminalis emlőrákok, különösen ER-pozitív emlőrákok esetében. Tesztelt sejtvonalakon a retinoblastoma (Rb) elvesztése a palbociklib-aktivitás elvesztésével társult. Mindazonáltal, egy friss tumorsejtekkel végzett utánkövetési vizsgálatban nem figyeltek meg összefüggést az RB1 expressziója és a tumorválasz között. Hasonlóképpen, nem figyeltek meg összefüggést a palbociklibre adott válasz vizsgálatakor in

vivomodellekben, betegektől származó xenograftokkal (PDX modellek). A jelentett, rendelkezésre álló klinikai adatok a klinikai hatásosság és biztonságosság fejezetben találhatók (lásd 5.1pont).

Szív-elektrofiziológia A palbociklibnek a szívfrekvenciára korrigált (QTc-intervallumra) QT-távolságra gyakorolt hatását 77,előrehaladott emlőrákban szenvedő betegnél értékelték a kezelés megkezdésétől mért EKG-változások és farmakokinetikai adatok alapján, és dinamikus egyensúlyi koncentrációban mérték. Az ajánlott napi 125mg-os dózis esetén (3/1 adagolási sémában adagolva) a palbociklib nem nyújtotta meg klinikailag jelentős mértékben a QTc-intervallumot.

Klinikai hatásosság és biztonságosság Randomizált, III. fázisú PALOMA-2vizsgálat: IBRANCE letrozollal kombinálva A palbociklib és letrozol kombinációjának hatásosságát a placebóhoz adott letrozollal szemben értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amit olyan ER-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre nem alkalmas, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akik korábban nem kaptak szisztémás kezelést az előrehaladott betegségükre.

Összesen 666 posztmenopauzában lévő nőt randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib plusz letrozolkarba vagy a placebo plusz letrozol-karba, és az alábbiak szerint rétegezték őket: a betegség helye (visceralis versus nem visceralis), betegségmentes időtartam a (neo)adjuváns kezelés végétől a betegség kiújulásáig (denovometasztatikus versus12hónap vagy >12hónap) és a korábbi (neo)adjuváns rákellenes kezelések típusa (korábbi hormonkezelés versus nem volt korábbi hormonkezelés). Azok a betegek, akiknél előrehaladott, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket is, akiknélmasszív, nem kontrollált folyadékgyülem [pleuralis, pericardialis, peritonealis], pulmonalis lymphangitis és 50% feletti hepatikus érintettségjelentkezett), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progresszióig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok közötti keresztezés nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikus jellemzők hasonlóak voltak a palbociklib plusz letrozolkaron és a placebo plusz letrozol-karon. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 62év volt (tartomány: 28–89), a betegek 48,3%-a kemoterápiát és 56,3%-a hormonterápiát kapott (neo)adjuváns kezelésként az előrehaladott emlőrák diagnózisát megelőzően, míg a betegek 37,2%-a nem kapott szisztémás (neo)adjuváns kezelést. A vizsgálat megkezdésekor a betegek többségének (97,4%) metasztatikus betegsége, a 23,6%-ának csak csontáttétet adó betegsége és 49,2%-ának visceralis betegsége volt.

A vizsgálat elsődleges végpontja a progressziómentes túlélés volt (progression-free survival, PFS), amit a vizsgáló által értékelt Response Evaluation Criteria in Solid Tumours(RECIST -a válaszadást értékelő kritériumok solid tumoros betegeknél) 1.1változata alapján értékeltek. A másodlagos hatásossági végpontok a teljes túlélés (overall survival, OS), az objektív válasz (objective response, OR), a klinikai haszon válasz, a biztonságosság és az életminőségváltozása (quality of life, QoL) volt.

A 2016. február 26-án lezárt adatok alapján a vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a PFS javulása volt. A megfigyelt relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,576 volt (95%-os CI: 0,46–0,72) a palbociklib plusz letrozol-csoport javára, a rétegzett lograng-próba egyoldalas p-értéke <0,000001 volt.További 15havi követés után elvégezték az elsődleges és a másodlagos végpontok frissített elemzését (adatlezárás időpontja: 2017. május 31.). Összesen 405 PFS-eseményt figyeltek meg; 245eseményt (55,2%) a palbociklib plusz letrozol-csoportban és 160eseményt (72,1%) az összehasonlító vizsgálati karon.

6.táblázat.PALOMA-2 (beválasztás szerinti populáció) –Hatásossági eredmények az adatok

lezárásának elsődleges és frissített dátumai alapján

Elsődleges elemzés Frissített elemzés

(Adatlezárás: 2016. február 26.) (Adatlezárás: 2017. május 31.)

IBRANCE Placebo IBRANCE Placebo

plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol

(N=444) (N=222) (N=444) (N=222)

Progressziómentes túlélés a vizsgáló értékelése alapján

Progressziómentes túlélés független értékelés alapján

Események száma (%) 152 (34,2) 96 (43,2) 193 (43,5) 118 (53,2) Medián PFS [hónap 30,5 (27,4, NE) 19,3 (16,4;30,6) 35,7 (27,7;38,9) 19,5 (16,6;26,6) (95%-os CI)] Kockázati arány [(95%- 0,653 (0,505;0,844), p=0,000532 0,611 (0,485;0,769), p=0,000012 os CI) és 1oldalú p-érték OR*[% (95%-os CI)] 46,4 (41,7;51,2) 38,3 (31,9;45,0) 47,5 (42,8;52,3) 38,7 (32,3;45,5) OR* mérhető betegség [% 60,7 (55,2;65,9) 49,1 (41,4;56,9) 62,4 (57,0;67,6) 49,7 (42,0;57,4) (95%-os CI)] CBR* [% (95%-os CI)] 85,8 (82,2;88,9) 71,2 (64,7;77,0) 85,6 (82,0;88,7) 71,2 (64,7;77,0) n = betegszám; CI = konfidenciaintervallum; NE = nem becsülhető; OR = objektív válasz; CBR = klinikai haszon válasz; PFS = progressziómentes túlélés. *A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak.

A PFS 2017. május 31-én lezárt adatok szerint frissített Kaplan–Meier-görbéje az alábbiakban az 1.ábrán látható.

1.ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján, a

beválasztás szerinti populációban) –PALOMA 2 vizsgálat (2017. május 31.)

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO= placebo.

Előre meghatározott alcsoportokbanprogressziómentes-túlélés-(PFS) elemzések sorozatát végezték el a prognosztikus tényezők és a kiindulási jellemzők alapján a kezelési hatás belső konzisztenciájának vizsgálatára. A palbociklib plusz letrozol-karon a betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg minden egyes beteg alcsoportban, amiket a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők alapján határoztak meg az elsődleges és a frissített elemzés során.

A 2017. május 31-én lezárt adatok alapján ezt a kockázatcsökkenést továbbra is megfigyelték a következő alcsoportokban: (1) visceralis metasztázissal rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,47;0,81], medián progressziómentes túlélés [mPFS] 19,3hónap 12,3hónap ellenében) vagy visceralis metasztázissal nem rendelkező betegeknél (HR: 0,50 [95%-os CI: 0,37;0,67], mPFS 35,9hónap 17,0hónap ellenében) és (2) kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,41 [95%-os CI: 0,26;0,63], mPFS 36,2hónap 11,2hónap ellenében) vagy a nem csak kizárólag csontot érintő betegséggel rendelkező betegeknél (HR: 0,62 [95%-os CI: 0,50;0,78], mPFS 24,2hónap 14,5hónap ellenében). Hasonlóan, a palbociklib plusz letrozol-karon a betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenését figyelték meg 512 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb fehérje expresszió-pozitivitását immunhisztokémiai (IHC) vizsgálattal tesztelték (HR: 0,531 [95%-os CI: 0,433;0,681], mPFS 24,2hónap 13,7hónap ellenében). A betegségprogresszió kockázatának és a halálozásnak a csökkenése a palbociklib plusz letrozol-karban nem volt klinikailag jelentős 51 olyan betegnél, akiknél a daganat Rb-fehérjeexpresszió-pozitivitását IHC-vizsgálattal tesztelték (HR: 0,868 [95%-os CI: 0,424;1,777], mPFS 23,2hónap 18,5hónap ellenében) a palbociklib plusz letrozol-karon a placebo plusz letrozol-karhoz képest.

További hatásossági mutató (OR és a válaszig eltelt idő [TTR]) eredmények, amit visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek a 2017. május 31-én lezárt adatok alapján, a7.táblázatban találhatók.

7.táblázat.A PALOMA-2 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis

betegségben (beválasztás szerinti populációban; adatlezárás dátuma: 2017. május 31.)

Visceralis betegség Nem visceralis betegség

IBRANCE Placebo IBRANCE Placebo

plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol plusz letrozol

(N=214) (N=110) (N=230) (N=112)

A frissített elemzések időpontjában a másodikként következő terápiáig eltelt medián időtartam 38,8 hónap volt a palbociklib plusz letrozol-karon és 28,8 hónap a placebó plusz letrozol-karon;HR 0,73 (95%-os CI: 0.58;0.91).

A PALOMA-2 vizsgálat végső OS elemzésének eredményeit a 8.táblázat ismerteti. A 90hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS-eredmények statisztikailag nem adódtak szignifikánsnak. Az OS Kaplan–Meier-görbéje a 2.ábrán látható.

8.táblázat PALOMA-2 (beválasztás szerinti populációban) –Végső teljes túlélés eredményei

Végső teljes túlélés (OS)

(adatlezárás: 2021. november 15.)

IBRANCE Placebo

plusz letrozol plusz letrozol

(N=444) (N=222)

Események száma (%) 273 (61,5) 132 (59,5) Az utánkövetésben maradó 112 (25,2) 43 (19,4) alanyok száma (%) Medián OS (hónapok [95%-os 53,9 (49,8;60,8) 51,2 (43,7;58,9)

CI]) Relatív hazárd (95%-os CI) és † * † 0,956 (0,777;1,177), p=0,6755 p-érték CI=konfidenciaintervallum. * Statisztikailag nem szignifikáns. † A betegség lokalizációja(visceralis vs. nemvisceralis) szerint randomizáláskor rétegzett log-rank teszt 2oldali p-értéke.

2.ábraA teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) –PALOMA-2

PAL = palbociklib; LET = letrozol; PBO = placebo.

Randomizált, III. fázisúPALOMA-3 vizsgálat: IBRANCE fulvesztranttal kombinálva A fulvesztranttal kombinálva adott palbociklibet a fulvesztrant plusz placebóhoz képest értékelték egy nemzetközi, randomizált, kettős vak, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálatban, amelyet olyan HR-pozitív, HER2-negatív, kuratív célú rezekcióra vagy sugárkezelésre alkalmatlan, előrehaladott állapotú vagy metasztatikus emlőrákos nők körében végeztek, akiknél nem volt beválasztási szempont a menopauzális státusz, és akiknél a betegség a korábban (neo)adjuváns vagy metasztatikus állapotban adott endokrin kezelés után progrediált.

Összesen 521olyan pre-, peri-és posztmenopauzában lévő nőt, akiknek az állapota adjuváns kezelés alatt vagy annak befejezését követően 12hónapon belül progrediált, vagy az előrehaladott betegségben adott endokrin kezelés alatt vagy annak befejezését követően1hónapon belül progrediált, randomizáltak 2:1 arányban a palbociklib plusz fulvesztrant vagy a placebo plusz fulvesztrant csoportba, és rétegezték őket az alábbiak szerint: dokumentált érzékenység a korábbi hormonkezelésre, menopauzális státusz a vizsgálatba való belépéskor (pre-, perimenopauzában lévő versus posztmenopauzában lévő) és visceralis metasztázisok jelenléte. A pre-, perimenopauzában lévő nők LHRH-agonista gozerelint kaptakAzok a betegek, akiknél előrehaladott/metasztatikus, szimptomás, visceralis szétterjedés volt megfigyelhető, ami rövid időn belül életet veszélyeztető komplikációk kockázatát jelentette (ideértve azokat a betegeket, akiknek masszív, nem kontrollált folyadékgyülemük [pleuralis, pericardialis, peritonealis],pulmonalis lymphangitisük, és 50% feletti hepaticus érintettségük volt), nem voltak bevonhatóak a vizsgálatba.

A betegek a betegség objektív progressziójáig, a tünetek rosszabbodásáig, elfogadhatatlan toxicitásig, halálig vagy a beleegyezés visszavonásáig kapták a kijelölt kezelést, amelyik leghamarabb bekövetkezett. A kezelési karok között keresztezés nem volt megengedett.

A kiindulási demográfiai és a prognosztikai jellemzők alapján a palbociklib plusz fulvesztrant-kar és a placebo plusz fulvesztrant-kar betegei hasonlóak voltak. A vizsgálatba bevont betegek medián életkora 57év volt (tartomány: 29–88). Mindkét kezelési karon a betegek többsége fehér volt, a hormonkezelésre dokumentáltan érzékeny és posztmenopauzában volt. A betegek körülbelül 20%-a volt pre-, perimenopauzában volt. Minden beteg kapott korábban szisztémás kezelést, és mindkét kar legtöbb betege korábban kemoterápiás kezelésben is részesült a legelső alkalommal diagnosztizált betegségre. A betegek több mint felének (62%) az ECOGPS besorolása 0 volt, 60%-nak volt visceralis metasztázisa, és 60%-uk korábban 1-nél több hormonkezelést kapott az első alkalommal diagnosztizált betegségre.

A vizsgálat elsődleges végpontja a vizsgáló értékelése szerinti RECIST1.1 alapján megítélt PFS volt. Megerősítő PFSelemzéseket végeztek egy független központi radiológiai áttekintés alapján. A másodlagos végpontok közé tartozott az OR, a klinikai haszon válasz (CBR), a teljes túlélés (OS), a biztonságosság és a fájdalomvégpontban a rosszabbodásig eltelt idő (time to deterioration, TTD).

A vizsgálat elérte az elsődleges végpontját, ami a vizsgáló értékelése szerinti PFS meghosszabbítását jelentette egy, a tervezett PFS-események 82%-ánál elvégzett interim elemzésnél. Az eredmények átlépték az előre meghatározott Haybittle–Peto hatásossági küszöböt (α=0,00135), azt jelezve, hogy a PFS meghosszabbodása statisztikailag szignifikáns és a terápiás hatás klinikailag jelentős volt. A későbbi, frissített hatásossági adatokat a 9.táblázat tartalmazza.

A 45hónapos medián utánkövetési idő lejártával a végső OS elemzést 310esemény (a randomizált betegek 60%-a) alapján végezték el. A palbociklib plusz fulvesztrant-és a placebo plusz fulvesztrantkar medián OS értéke között6,9hónapos különbséget észleltek, ám ez az érték nem volt statisztikailag szignifikáns az előre meghatározott (1oldali) 0,0235 szignifikanciaszinten. A placebo plusz fulvesztrant-karban a randomizálásra kerültbetegek 15,5%-a kapott palbociklibet és egyéb CDKinhibitort progresszió utáni további kezelésként.

A vizsgálók által értékelt PALOMA 3 vizsgálat PFS és végső OS adatait a 9.táblázat ismerteti. Az FPS, illetve a végső OS Kaplan–Meier-görbéit a 3., illetve a 4.ábra mutatja be.

9.táblázat. A PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei (a vizsgáló értékelése alapján a

Beválasztás szerinti populációban)

Frissített elemzés

(Adatlezárás: 2015. október 23.)

IBRANCE Placebo

plusz fulvesztrant plusz fulvesztrant

(N=347) (N=174)

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 200 (57,6) 133 (76,4) Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték 11,2 (9,5; 12,9) 4,6 (3,5;5,6) Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001

Másodlagos hatásossági végpontok

OR [%] (95%-os CI)	26,2 (21,7;31,2)	13,8 (9,0;19,8)
OR (mérhető betegség)[%] (95%-os CI)	33,7 (28,1; 39,7)	17,4 (11,5;24,8)
CBR [%] (95%-os CI)	68,0 (62,8;72,9)	39,7 (32,3; 47,3)

Végső teljes túlélés (OS)

(Adatlezárás: 2018. április 13.)

Események száma (%) 201 (57,9) 109 (62,6) Medián [hónapok] (95%-os CI) és p-érték 34,9 (28,8; 40,0) 28,0 (23,6; 34,6) † Relatív hazárd (95%-os CI) és p-érték 0,814 (0,644;1,029) †* p=0,0429 CBR=klinikai haszon válasz; CI=konfidenciaintervallum; N=betegszám; OR=objektív válasz. A másodlagos végponti eredmények a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszokon alapulnak. * Statisztikailag nem szignifikáns.

† A visceralis metasztázisok jelenléte, valamint a korábbi endokrinterápiára való érzékenység szerint randomizáláskor rétegzett log-rang teszt 1oldali p-értéke.

3.ábra. A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (a vizsgáló értékelése alapján a

beválasztás szerinti populációban) –PALOMA-3 vizsgálat (Adatlezárás: 2015.

október 23.)

Progressziómentes túlélés valószínűsége (%)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

A palbocikclib plusz fulvesztrant karon a betegség progressziójának és a halálozás kockázatának csökkenése mindegyik, a rétegezési tényezők és a kiindulási jellemzők által határozott alcsoportban megfigyelhető volt. Ez igazolható volt a pre-, perimenopauzában lévő nőknél (HR=0,46 [95%-osCI: 0,28–0,75]) ésa posztmenopauzában lévő nőknél (HR=0,52 [95%-osCI: 0,40–0,66]), valamint a visceralis metasztázisos betegeknél (HR=0,50 [95%-osCI: 0,38–0,65]) és a nem visceralis metasztázisos betegeknél (HR=0,48 [95%-osCI: 0,33–0,71]). A terápiás haszont a metasztatikus betegségben adott korábbi kezelési vonalak számtól függetlenül megfigyelték: 0. (HR=0,59 [95%-os CI: 0,37–0,93]), 1. (HR=0,46 [95%-osCI: 0,32–0,64]), 2. (HR=0,48 [95%-osCI: 0,30–0,76]) vagy ≥3. vonalbelikezelésnél is (HR=0,59 [95%-osCI: 0,28–1,22]).

4.ábra A teljes túlélés Kaplan–Meier-görbéje (beválasztás szerinti populációban) –

PALOMA-3 vizsgálat (Adatlezárás: 2018. április 13.)

FUL=fulvesztrant; PAL=palbociklib; PBO=placebo.

További hatásossági eredmények (OR és TTR), amelyeket visceralis és nem visceralis betegségben szenvedő betegek alcsoportjainál értékeltek, a 10.táblázatban találhatók.

10.táblázatA PALOMA-3 vizsgálat hatásossági eredményei visceralis és nem visceralis

betegségben (beválasztás szerinti populációban)

visceralis betegség nem visceralis betegség

IBRANCE Placebo Placebo IBRANCE

plusz plusz plusz plusz

fulvesztrant fulvesztrant fulvesztrant fulvesztrant

(N=206) (N=105) (N=141) (N=69)

OR [%] (95%-os CI) 35,0 13,3 13,5 14,5 (28,5;41,9) (7,5;21,4) (8,3;20,2) (7,2;25,0) TTR, medián [hónap] 3,8 5,4 3.7 3,6 (tartomány) (3,5;16,7) (3,5;16,7) (1,9;13,7) (3,4;3,7) n=betegszám; CI=konfidenciaintervallum; OR=objektív válasz a RECIST 1.1 szerinti megerősített és meg nem erősített válaszok alapján; TTR=az első tumor-válaszig eltelt idő.

A betegek által jelentett tüneteket az Európai Rákkutatási és -kezelési Szervezet (European Organisation for Research and Treatment of Cancer, EORTC) C30-as életminőség-kérdőíve (QLQ-C30) szerint, valamint annak emlőrák modulja (EORTC QLQ-BR23) szerint mérték fel. A palbociklib plusz fulvesztrant karon összesen 335beteg, a csak fulvesztrantot kapó karon összesen 166beteg töltötte ki a kérdőívet a vizsgálat megkezdésekor, és még legalább egy, a vizsgálat megkezdése utáni viziten.

A rosszabbodásig eltelt időt úgy határozták meg, mint a kiindulási értéktől az első, legalább 10pontos fájdalom tünetei pontszámemelkedésig eltelt időt. A palbociklib fulvesztranthoz való hozzáadása a tünetek szempontjából előnnyel járt, mivel szignifikánsan meghosszabbította a fájdalom tüneteinek rosszabbodásáig eltelt időt a placebo plusz fulvesztrant kombinációhoz képest (medián 8,0hónap versus 2,8hónap); HR=0,64 [95%-os CI: 0,49;0,85]; p<0,001).

Gyermekek és serdülők

Az A5481092vizsgálat részeként elvégzett nyílt, randomizált, II.fázisú vizsgálatban összehasonlították a palbociklibet irinotekánnal (IRN) és temozolomiddal (TMZ) együtt alkalmazva az önmagában IRN-t és TMZ-t alkalmazó kezeléssel olyan rekurrens vagy refrakter Ewing-szarkómás gyermekeknél és serdülőknél (2 és <18éves kor között), valamint fiatal felnőtteknél (18–20évesek), akik számára nincs elérhető standard kezelés.

Az előzetesen meghatározott interim elemzést 33eseménymentes túlélést (EFS) mutató esemény alapján végezték el (54résztvevő 61,1%‑a). A palbociklib+IRN+TMZ és az önmagában adott IRN+TMZ összehasonlításában a megfigyelt HR 2,03 (95%-os CI: 0,902;4,572; rétegzett 1oldalas p-érték=0,9621) volt.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A palbociklib farmakokinetikáját szolid tumorban, köztük előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeknél, valamint egészséges önkénteseknél jellemezték.

Felszívódás A palbociklib átlagos Cmax-értékét az IBRANCE tabletta oralis alkalmazását követően általában 4-12órával(a maximális koncentráció eléréséhez szükséges idő [Tmax])figyelték meg. A palbociklib átlagos abszolút biohasznosulása 125mg-os oralis dózis után 46%. A 25mg és 225mg közötti adagolási tartományban a görbe alatti terület (AUC) és Cmaxáltalában szakaszosan emelkedik a dózissal. A dinamikus egyensúlyi állapotot 8napon belül érték el a napi egy adag beadása után. Az ismétlődő napi egy adag bevételével a palbociklib 2,4-es (tartomány: 1,5-4,2) medián akkumulációs aránnyal akkumulálódik.

Az ételek hatása A palbociklib AUCinfés Cmax-értéke 22%-kal és 26%-kal emelkedett, ha az IBRANCE tablettát magas zsírtartalmú és magas kalóriaértékű (körülbelül 800–1000kalória, amelyből sorrendben 150, 250 és 500–600kalória származik fehérjéből, szénhidrátból és zsírból) étellel együtt adták, valamint 9%-kal és 10%-kal emelkedett, ha az IBRANCE tablettát közepes zsírtartalmú és átlagos kalóriaértékű (körülbelül 500–700kalória, amelyből sorrendben 75–105, 250–350 és 175–245kalória származik fehérjéből, szénhidrátból és zsírból) étellel együtt adták, az egész éjszakán át koplalt betegeknél alkalmazott IBRANCE tablettához képest. Ezen eredmények alapján a palbociklibet étkezés közben vagy attól függetlenül is lehet alkalmazni.

Biotranszformáció Invitroés invivovizsgálatok azt mutatják, hogy embernél a palbociklib extenzív hepaticus 14 metabolizáción megy keresztül.Egyetlen 125mg-os [ C]palbociklib oralis dózis humán alkalmazását követően a palbociklib fő elsődleges metabolikus útvonalai közé tartozott az oxidáció és szulfonálás, míg az aciláció és glükuronidáció kevésbé fontos útvonalként szerepel. A palbociklib volt a plazmában legnagyobb mennyiségben keringő, hatóanyag-eredetű anyag.

Elimináció A palbociklib látszólagos oralis clearance-ének (CL/F) mértani közepe 63l/óra volt, és az átlagos plazamaeliminációs felezési idő 28,8óra volt előrehaladott emlőrákos betegeknél. 6egészséges férfi 14 alanynak egyetlen oralis dózisban adtak [ C]palbociklibet, és a teljes beadott radioaktív dózis medián 92%-a távozott 15napon belül. A széklet (a dózis 74%-a) volt a kiválasztás fő útja, és az adag 17%-a a vizelettel ürült. Változatlan formában választódott ki a bevett palbociklib-dózis 2%-a a székletben és 7%-a a vizeletben.

Különleges betegcsoportok

Életkor, nem és testtömeg 183rákos betegen (50férfi és 133nőbeteg, életkoruk 22 és 89év között és testtömegük 38 és 123kg között volt) végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nemnek nem volt hatása a palbociklib-expozícióra, valamint az életkornak és a testtömegnek sem volt klinikailag jelentős hatása a palbociklib-expozícióra.

Gyermekek és serdülők A palbociklib-expozíció a rekurrens vagy refrakter szolid tumorral rendelkező gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél hasonló volt az egyes korcsoportokban (≤6évesek, >6–<12évesek, 2 ≥12–<18évesek és ≥18évesek) az 55–95mg/m dózistartományban (testfelületre normalizált palbociklib dózis), szájonát, naponta egyszer alkalmazva a készítményt az 1–14.napon, amit 7nap 2 szünet követ. A palbociklib dinamikus egyensúlyi expozíciója a naponta egyszer 75mg/m dózisban történő alkalmazás mellett gyermekeknél és serdülőknél hasonló volt, mint a felnőtteknél az engedélyezett napi 125mg dózis alkalmazása mellett (amit az 1–21.napon alkalmaznak, majd 7nap szünet következik).

Májkárosodás Egy, különböző mértékű májfunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat adatai alapján a nem kötött palbociklib-expozíció (nem kötött AUCinf) 17%-kal csökkent enyhe (Child–Pugh A stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél, közepesen súlyos (Child–Pugh B stádium) és súlyos (Child–Pugh C stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél pedig 34 illetve 77%-kal emelkedett az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. A nem kötött palbociklibexpozíció csúcsértéke (nem kötött Cmax) rendre 7, 38 és 72%-kal emelkedett enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél az egészséges májfunkciójú betegekhez viszonyítva. Továbbá egy betegpopuláció farmakokinetikai elemzése alapján, melybe 183, olyanelőrehaladott rákos beteget vontak be, akik közül 40betegnek volt az USA nemzeti rákkutató intézete (NCI) besorolása szerinti enyhe májkárosodása (össz-bilirubin≤a normálérték felső határa (ULN) és aszpartát-aminotranszferáz (AST)>ULN vagy össz-bilirubin >1,0–1,5×ULN és bármekkora AST), az enyhe májkárosodásnak nem volt hatása a palbociklib farmakokinetikájára (PK).

Vesekárosodás Egy, különböző mértékű vesefunkcióval rendelkező betegeket értékelő farmakokinetikai vizsgálat

Etnikum Egy, egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálatban a palbociklib AUCinf-és Cmax-értékei sorrendben 30%-kal, illetve 35%-kal magasabbak voltak a japán alanyoknál, mint a nem ázsiai alanyoknál egyszeri perosadag után. Ezt az eredményt azonban nem ismételték meg konzisztensen a későbbiekben japán vagy ázsiai emlőrákos betegeknél végzett vizsgálatokban, többféle adagolást követően. Az ázsiai és nem ázsiai populációk összesített farmakokinetikai, biztonságossági és hatásossági adatai alapján nem szükséges dózismódosítást végezni ázsiai etnikumú betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az egyszeres és/vagy ismételt beadást követőelsődleges célszervi vizsgálati eredmények közé a haematolymphopoeticusés hím szaporító szervrendszeri hatások tartoztakpatkányokban és kutyákban, illetve kizárólag patkányokban a csontokra és az aktívan növő metszőfogakra kifejtett hatások. Ezeket a szisztémás toxicitásokat általában a klinikailag releváns, AUC-n alapuló expozíciónál figyelték meg. A haematolymphopoeticus, a hím szaporító szervrendszeri, valamint a metszőfogakra kifejtett hatások részlegesen vagy teljesen reverzibilisek voltak, míg a csontokra gyakorolt hatások reverziója nem volt megfigyelhető a 12hetes gyógyszermentes időszakot követően. Továbbá cardiovascularis hatásokat (korrigált QT-intervallum [QTc] megnyúlása, csökkent szívfrekvencia, megnyúlt RR-intervallum és megnövekedett szisztolés vérnyomás) azonosítottak telemetriás módszerrel vizsgált kutyáknál, a Cmax-érték alapján a humán klinikai expozíció ≥4-szerese esetén.

Karcinogenitás A palbociklib karcinogenitását egy 6hónapos vizsgálatban mérték fel transzgénikus egereknél, valamint egy 2éves vizsgálatban patkányoknál. A palbociklib legfeljebb napi 60mg/ttkg-os dózisig karcinogenitás szempontjából negatív volt a transzgénikus egereknél (az észlelhető hatást nem okozó szint [No Observed Effect Level,NOEL] az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 11-szerese). Patkányoknál a napi 30mg/ttkg dózis mellett a palbociklibbel kapcsolatba hozható daganatok közé tartoztak a mikroglia sejtes tumorok a központi idegrendszerben a hímeknél. Nőstény patkányoknál legfeljebb napi 200mg/ttkg-os dózisig nem tapasztaltak daganatokat. A palbociklibbel kapcsolatos karcinogenitási hatások NOEL-értéke hímeknél napi 10mg/ttkg volt (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2-szerese) és nőstényeknél napi 200mg/ttkg volt (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 4-szerese). A hím patkányoknáltapasztalt daganatok humán relevanciája nem ismert.

A palbociklib napi ≥100mg/ttkg dózisnál mikronukleuszok képződését serkentette egy aneugén mechanizmus révén a kínai hörcsög ováriumsejtek invitrovizsgálatában és hím patkányoknál a csontvelőben. Az állatoknál mért expozíció az aneugenitás nem észlehető hatásszintjénél körülbelül 7szerese volt a humán klinikai expozíciónak, ami az AUC-értéken alapult.

A termékenység károsodása A palbociklib nem befolyásolta a párzást és a termékenységet nőstény patkányoknál legfeljebb napi 300mg/ttkg-ig (az AUC-értékalapján a humán klinikai expozíció körülbelül 3-szorosa), és nem figyeltek meg a nőstény reproduktív szövetekben nemkívánatos hatást az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokban napi 300mg/ttkg-ig patkányoknál és napi 3mg/ttkg-ig kutyáknál (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 5-szöröse, illetve 3-szorosa).

A palbociklib a patkányokon és kutyákon végzett nem klinikai vizsgálatok eredménye alapján potenciálisan károsítja a reproduktív funkciókat és a termékenységet férfiaknál. A herében, mellékherében, prosztatában és az ondóhólyagban a palbociklibbel kapcsolatban a következőket tapasztalták: a szerv tömegének csökkenése, atrophia vagy degeneratio, hypospermia, intratubularis sejttörmelékek, alacsony spermiumszám és -motilitás, valamint csökkent secretio. Ezeket az eredményeket patkányoknál és/vagy kutyáknál, az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció9szeres, illetve szubterápiás expozíciójánál figyelték meg. A hím szaporító szerveken megfigyelt hatás részleges reverzibilitását figyelték meg patkányoknál egy 4hetes és kutyáknál egy 12hetes gyógyszermentes időszakot követően. Ezeknek a hím szaporító szervrendszerre vonatkozó eredményeknek ellenére nem volt a párzásra és a termékenységre kifejtett hatás hím patkányoknál az AUC-n alapuló az előjelzett humán klinikai expozíció 13-szoros szintje mellett.

Fejlődésre kifejtett toxicitás A palbociklib a ciklin-dependens kináz4 és 6reverzibilis inhibitora. Mindkét vegyület részt vesz a sejtciklus szabályozásában. Ezért fennállhat amagzat károsításának kockázata, ha terhesség alatt alkalmazzák. A palbociklib vemhes állatoknál toxikus volt a magzatra. Csontrendszer nagyobb gyakorisággal előforduló elváltozásait (gyakrabban megjelenő borda a hetedik nyakcsigolyán) figyelték meg napi ≥100mg/ttkg dózis felett patkányoknál. Csökkent magzati testtömeget figyeltek meg a napi 300mg/ttkg-os, anyára toxikus dózisnál patkányoknál (az AUC-értéken alapuló humán klinikai expozíció 3-szorosa), valamint a csontrendszer nagyobb gyakorisággal előforduló elváltozásait –beleértve kis ujjperceket a mellső lábon –figyelték meg a napi 20mg/ttkg-os, anyára toxikus dózisnál nyulaknál (az AUC-értéken alapuló humán klinikai expozíció 4szerese). A tényleges magzati expozíciót és a placentán való átjutást nem vizsgálták.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz Kolloid szilícium-dioxid Kroszpovidon Magnézium-sztearát Borostyánkősav

Filmbevonat

Hipromellóz (E464) Titán-dioxid (E171) Triacetin Indigókármin alumíniumlakk (E132) Vörös vas-oxid (E172) (csak a 75mg-os és a 125mg-os tabletta) Sárga vas-oxid (E172) (csak a 100mg-os tabletta)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolásielőírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolási hőmérsékletet. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti buborékcsomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A PVC/OPA/Al/PVC/Al buborékfóliás kártya, ami 7darab filmtablettát tartalmaz (rekeszenként 1filmtabletta). Minden egyes doboz 21darab filmtablettát (3 buborékfóliás kártyadobozonként) vagy 63darab filmtablettát (9 buborékfóliás kártyadobozonként) tartalmaz.

A PVC/OPA/Al/PVC/Al buborékfóliás kártya, ami7darab filmtablettát tartalmaz (rekeszenként 1filmtabletta)egykartonlevélben. Minden egyes doboz 21darab filmtablettát (3kartonlevél dobozonként) tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevardde la Plaine 17 1050 Bruxelles Belgium

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

IBRANCE75mg filmtabletta EU/1/16/1147/010 (21filmtabletta dobozban) EU/1/16/1147/011 (63filmtabletta dobozban) EU/1/16/1147/016 (21filmtabletta dobozban)

IBRANCE 100mg filmtabletta EU/1/16/1147/012 (21filmtabletta dobozban) EU/1/16/1147/013 (63filmtabletta dobozban) EU/1/16/1147/017 (21filmtabletta dobozban)

IBRANCE 125mg filmtabletta EU/1/16/1147/014 (21filmtabletta dobozban) EU/1/16/1147/015 (63filmtabletta dobozban) EU/1/16/1147/018 (21filmtabletta dobozban)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2016. november 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2021. július 16.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján https://www.ema.europa.euérhető el.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.