Icatibant Universal Farma 30 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Icatibant Universal Farma 30 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

30 mg ikatibantnak megfelelő ikatibant-acetátot tartalmaz 3 ml-es előretöltött fecskendőnként. Az oldat milliliterenként 10 mg ikatibantot tartalmaz.

Ismert hatású segédanyag(ok)

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontot.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció.

Az oldat tiszta és színtelen folyadék.

Az oldat pH értéke kb. 5,5 az ozmolaritása pedig kb. 300 mOsm/kg.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ikatibant az örökletes angioödéma (HAE) esetén kialakuló akut rohamok tüneti kezelésére javallott felnőtteknek, serdülőknek és 2 éves és idősebb gyermekeknek, akiknél C1-észteráz-inhibitor hiány áll fenn.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az ikatibant egészségügyi szakember útmutatása mellett történő alkalmazásra való.

Adagolás

Felnőttek

Az ajánlott adag felnőtteknél 30 mg ikatibant egyetlen subcutan injekció formájában.

Az esetek többségében egyetlen ikatibant-injekció elegendő a roham kezelésére. Elégtelen hatás vagy a tünetek ismételt megjelenése esetén 6 óra elteltével újabb ikatibant-injekció adható. Amennyiben a második injekció hatása elégtelen vagy a tünetek ismételt megjelenését észlelik, újabb 6 óra elteltével egy harmadik ikatibant-injekció adható. 24 órán belül nem lehet 3-nál több ikatibant-injekciót beadni.

A klinikai vizsgálatokban nem alkalmaztak havi 8-nál több ikatibant-injekciót.

Gyermekek és serdülők

A gyermekek és serdülők (2 és a betöltött 18 és közöttiek) testtömeg szerinti ajánlott ikatibant-adagja az 1. táblázatban található.

1. táblázat: Adagolási rendszer pediátriai betegek esetén

A klinikai vizsgálatban nem alkalmaztak 1-nél több ikatibant-injekciót HAE-rohamonként.

2 évesnél fiatalabb vagy a 12 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekek esetében nem adhatók adagolásra vonatkozó ajánlások, ugyanis a készítmény biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg ebben a pediátriai csoportban.

Idősek

A 65 évesnél idősebb betegek esetén korlátozott információk állnak rendelkezésre.

Kimutatták, hogy idős betegeknél nagyobb az ikatibant szisztémás expozíciója. Az ikatibant biztonságossága szempontjából ennek jelentősége nem ismert (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Nincs szükség adagmódosításra májkárosodásban szenvedő betegek esetén.

Vesekárosodás

Nincs szükség adagmódosításra vesebetegségben szenvedő betegek esetén.

Az alkalmazás módja

Az ikatibant subcutan, lehetőleg hasi területen történő beadásra való.

Az ikatibant oldatos injekciót az alkalmazandó mennyiség miatt lassan kell beadni.

Az ikatibant fecskendők kizárólag egyszeri használatra valók.

A használati útmutatót lásd a betegtájékoztatóban.

Gondozó általi beadás/öninjekciózás

Az ikatibant gondozó által történő beadásáról, illetve öninjekciózásáról kizárólag olyan orvos hozhat döntést, aki jártas az örökletes angioödéma diagnosztizálásában és kezelésében (lásd 4.4 pont).

Felnőttek

Az ikatibantot a beteg vagy a gondozó kizárólag azt követően adhatja be, hogy részesült egészségügyi szakember által tartott, a subcutan alkalmazásra vonatkozó képzésben.

2 és a betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők

Az ikatibantot a gondozó kizárólag azt követően adhatja be, hogy részesült egészségügyi szakember által tartott, a subcutan alkalmazásra vonatkozó képzésben.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Gégeödémás rohamok

Azokat a betegeket, akiknél gégeödémás rohamok jelentkeznek, az injekció beadását követően a megfelelő egészségügyi intézményben kell kezelni, amíg az orvos megítélése szerint biztonságosan haza nem bocsáthatók.

Ischaemiás szívbetegség

Ischaemiás körülmények között a 2-es típusú bradikininreceptor-antagonista hatás miatt elméletileg romolhat a szívfunkció, és a koszorúerekben csökkenhet a véráramlás. Ezért körültekintően kell eljárni, ha az ikatibantot akut ischaemiás szívbetegségben vagy instabil angina pectorisban szenvedő betegeknek adják (lásd 5.3 pont).

Stroke

Bár bizonyítékok támasztják alá a B2-receptor-blokád jótékony hatását közvetlenül a strokeot követően, elméletileg lehetséges, hogy az ikatibant gyengítheti a bradikinin pozitív, késői fázisú neuroprotektív hatásait. Ennek megfelelően körültekintően kell eljárni, ha az ikatibantot a strokeot követő hetekben adják be a betegeknek.

Gondozó általi beadás/öninjekciózás

Azoknál a betegeknél, akik korábban soha nem kaptak ikatibantot, az első kezelést egészségügyi intézményben vagy orvosi irányítás alatt kell alkalmazni.

Ha az öninjekciózás vagy gondozó által történő beadás után a tünetek nem enyhülnek kellőképpen vagy visszatérnek, a betegnek vagy a gondozónak ajánlott orvosi tanácsot kérnie. Felnőtteknél egyazon roham esetén esetlegesen szükségessé váló következő adagokat egészségügyi intézményben kell beadni (lásd 4.2 pont). Serdülőknél és gyermekeknél egyazon roham esetén történő további adagok beadására vonatkozóan nincsenek adatok.

Azoknak a betegeknek, akiknél gégeödémás rohamok jelentkeznek, ajánlott orvosi tanácsot kérniük, és az injekció otthoni beadását követően is egészségügyi intézményben felügyelet alatt maradniuk.

Nátriumtartalom

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz fecskendőnként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

Gyermekek és serdülők

Gyermekeknél és serdülőknél korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az egynél több HAE roham esetén alkalmazott ikatibant-kezeléssel kapcsolatosan.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Nem várhatók a CYP450-nel kapcsolatos farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások (lásd 5.2 pontot).

Az ikatibant és az angiotenzin-konvertáló enzim (ACE) gátlók együttes alkalmazását nem vizsgálták. Az ACE-gátlók az örökletes angioödémában szenvedő betegek esetében a bradikinin szintjének lehetséges emelkedése miatt ellenjavalltak.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Az ikatibanttal kapcsolatban nincsenek terhességre vonatkozó klinikai adatok. Az állatokon végzett vizsgálatok szerint hatással van a méhen belüli beágyazódásra és a szülésre (lásd 5.3 pont), de emberre vonatkozó potenciális veszély nem ismert.

Az ikatibant csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha az alkalmazásával járó potenciális előny indokolja a magzatot érő potenciális kockázatot (pl. potenciálisan életveszélyes, gégeödémával járó rohamok kezelésére).

Szoptatás

Az ikatibant a szoptató patkányoknál az anyaállat vérében mérthez hasonló koncentrációban kiválasztódik a tejbe. A patkánykölykök születés utáni fejlődését illetően semmilyen hatás nem volt kimutatható.

Nem ismert, hogy az ikatibant kiválasztódik-e az emberi anyatejbe, de ajánlott, hogy az ikatibant-kezelést igénylő szoptató nők a kezelést követő 12 órában ne szoptassanak.

Termékenység

Az ikatibant ismételt alkalmazása mind patkányoknál, mind kutyáknál hatást gyakorolt a reprodukciós szervekre. Az ikatibantnak nem volt semmilyen hatása a hím egerek és patkányok termékenységére (lásd 5.3 pont). Egy vizsgálat során, amelyben 39 egészséges felnőtt férfit és nőt kezeltek összesen 9 adaggal, amelyet minden 3. napon, naponta 3-szor, 6 óránként adott 30 mg-os adag formájában alkalmaztak, sem a nőknél, sem a férfiaknál nem észleltek a kiindulási szintekhez viszonyított, klinikailag jelentős változást a nemi hormonok bazális vagy GnRH-stimulált koncentrációjában. Az ikatibant nők esetében nem gyakorolt jelentős hatást sem a luteális fázis során mért progeszteronszintre, sem a luteális funkcióra, illetve a menstruációs ciklus hosszára, férfiaknál pedig nem befolyásolta jelentősen a spermiumok számát, motilitását vagy morfológiáját. Nem valószínű, hogy a vizsgálat során alkalmazott adagolási rendet klinikai körülmények között is alkalmaznák.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre

Az ikatibant kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek üzemeltetéséhez szükséges képességeket. Az ikatibant alkalmazását követően jelentettek kimerültséget, levertséget, fáradtságot, aluszékonyságot és szédülést. Ezek a tünetek a HAE-roham eredményeként is kialakulhatnak. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, és ne kezeljenek gépeket, ha fáradtnak érzik magukat vagy szédülnek.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összegzése

A gyógyszer törzskönyvezéséhez felhasznált klinikai vizsgálatok során összesen 999 HAE-rohamot kezeltek egészségügyi dolgozó által subcutan módon adott 30 mg ikatibanttal. Egészségügyi dolgozók összesen 129 egészséges személynek és 236 HAE-ban szenvedő betegnek adtak 30 mg ikatibantot subcutan módon.

A bőr alá adott ikatibanttal a klinikai vizsgálatokban kezelt betegek majdnem mindegyikénél megfigyeltek az injekció helyén kialakuló reakciót (amelyet bőrirritáció, duzzanat, fájdalom, viszketés, bőrpír, égető érzés jellemez). Ezek a reakciók általában enyhék vagy közepesen súlyosak, valamint átmenetiek voltak, és további beavatkozás nélkül elmúltak.

A mellékhatások táblázatos felsorolása

Az 2. táblázatban felsorolt mellékhatások gyakoriságát az alábbi megegyezés szerint határozták meg:

Nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 és <1/10); nem gyakori (≥1/1000 és <1/100); ritka (≥1/10 000 és <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000).

A forgalomba hozatal után tapasztalt összes mellékhatást dőlt betűvel tüntettük fel.

2. táblázat: Az ikatibant alkalmazása mellett jelentett mellékhatások

Gyermekek és serdülők

Összesen 32, örökletes angioödémában szenvedő pediátriai beteget (8 gyermek 2 és 11 év között, és 24 serdülő 12 és 1 év között) kezeltek ikatibanttal klinikai vizsgálatok keretében. Harmincegy beteg egyetlen ikatibant adagot kapott, 1 (serdülőkorú) beteg pedig két HAE-roham miatt kapott ikatibantot (összesen két adagot). Az ikatibantot subcutan injekció formájában alkalmazták 0,4 mg/ttkg-os, de legfeljebb 30 mg-os maximális adagban.

A subcutan ikatibanttal kezelt pediátriai betegek többsége az injekció beadásának helyén keletkező reakciókat, így például bőrpírt, duzzanatot, égő érzést, bőrfájdalmat és -viszketést/pruritust tapasztalt. Ezek a mellékhatások enyhék és közepesen súlyosak voltak, valamint megegyeztek a felnőtteknél tapasztalt reakciókkal. Két gyermekgyógyászati betegnél alakultak ki súlyosnak ítélt reakciók az injekció beadásának helyén, amelyeket 6 órán belül sikerült teljesen megszüntetni. A reakciók a következők voltak: bőrpír, duzzanat, égő érzés és meleg érzet.

A klinikai vizsgálatok alatt a nemi hormonok szintjét érintő klinikailag jelentős változás nem volt megfigyelhető.

Kiemelt mellékhatások leírása

Immunogenitás

A kontrollos III. fázisú vizsgálatok során felnőtteknél végzett ismételt kezelések alkalmával ritka esetekben az ikatibant elleni antitestek átmeneti pozitivitását észlelték. A hatásosság minden betegnél továbbra is fennállt. Az ikatibant elleni antitestek ikatibant-kezelés előtti és utáni vizsgálata egy ikatibanttal kezelt beteg esetében adott pozitív eredményt. Ezt a beteget 5 hónapon át követték, és a további minták negatívak voltak az ikatibant elleni antitestekre. Az ikatibanttal kapcsolatosan túlérzékenységről és anaphylaxiás reakcióról nem számoltak be.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai információk.

Egy 3,2 mg/ttkg-os intravénás adag (a terápiás adagnak körülbelül 8-szorosa) múló bőrpírt, viszketést, kipirulást vagy alacsony vérnyomást okozott egészséges személyeknél. Terápiás beavatkozásra nem volt szükség.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Egyéb hematológiai szerek és örökletes angioödéma kezelésére szolgáló szerek, ATC kód: B06AC02.

Hatásmechanizmus

A HAE (egy autoszomális domináns betegség) oka a C1-észteráz gátló hiánya vagy működési zavara. A HAE-rohamokat a klinikai tünetek kialakulásában kulcsszerepet játszó mediátornak, a bradikininnek a fokozott felszabadulása kíséri.

A HAE subcutan és/vagy submucosalis oedemával járó, időszakonként kialakuló rohamok formájában jelentkezik, amelyek a felső légutakat, a bőrt és az emésztőrendszert érintik. Egy roham rendszerint 2−5 napig tart.

Az ikatibant a 2-es típusú bradikinin-receptor (B2) szelektív kompetitív antagonistája. A bradikininhez hasonló szerkezetű szintetikus dekapeptid, de 5, nem proteinogén aminosavat tartalmaz. HAE esetén a magasabb bradikinin-koncentráció a klinikai tünetek kialakulásának fő mediátora.

Farmakodinámiás hatások

Egészséges, fiatal vizsgálati személyeknél 4 órán keresztül 0,8 mg/ttkg ikatibant adagot; 1,5 mg/ttkg/nap vagy 3 napig 0,15 mg/ttkg/nap adagot adtak be, és nem alakult ki a bradikinin által indukált alacsony vérnyomás, értágulat és reflexes tachycardia. Az ikatibant kompetitív antagonistának bizonyult, amikor a bradikinin provokációs adagját 4-szeresére emelték.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A hatásosságra vonatkozó adatok egy kezdeti, nyílt, II. fázisú vizsgálatból és három kontrollos III. fázisú vizsgálatból származnak.

A III. fázisú klinikai vizsgálatok (FAST-1 és FAST-2) randomizált, kettős-vak, kontrollos vizsgálatok voltak, és elrendezésük a komparátort leszámítva (az egyikben orális tranexámsav volt az összehasonlító készítmény, a másik pedig placebo-kontrollos volt) megegyezett. Összesen 130 beteget randomizáltak a 30 mg-os adagban adott ikatibanttal (63 beteg) vagy az összehasonlító készítménnyel végzett kezelésre (tranexámsav, 38 beteg, vagy placebo, 29 beteg). Az ezt követő HAE epizódokat a vizsgálat nyílt meghosszabbításában kezelték. A gégében kialakuló angioödéma tüneteit mutató betegek nyílt elrendezésben kaptak ikatibant-kezelést. Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek enyhülésének bekövetkezéséig eltelt idő volt, amelyet vizuális analóg skála (VAS) használatával mértek. A vizsgálatok hatásossági eredményeit a 3. táblázat mutatja.

A FAST-3 randomizált, placebo-kontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálat volt, melyben 98 felnőtt beteg vett részt, akiknek a medián életkora 36 év volt. A betegeket subcutan injekcióban adott 30 mg ikatibant vagy placebo alkalmazására randomizálták. A vizsgálat betegeinek egy alcsoportja akut HAE-rohamokat tapasztalt androgének, antifibrinolitikus szerek, illetve Cl-gátlók alkalmazása során. Az elsődleges végpont a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő volt, amelyet egy 3 tételes – a bőrduzzanat, a bőrfájdalom és a hasi fájdalom értékeléséből álló – összetett vizuális analóg pontszám (VAS-3) alapján mértek. A 4. táblázat a FAST-3 vizsgálat hatásossági eredményeit mutatja.

Az ikatibanttal kezelt betegeknél ezekben a vizsgálatokban hamarabb következett be a tünetek enyhülése (2,0, 2,5 és 2,0 óra elteltével) a tranexámsavhoz (12,0 óra) és a placebóhoz (4,6 és 19,8 óra) képest. Az ikatibant-kezelés hatását a másodlagos hatásossági végpontok is megerősítették.

Ezen kontrollos, III. fázisú vizsgálatok integrált elemzésében a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő, valamint a tünetek elsődleges enyhülésének kezdetéig eltelt idő hasonló volt, tekintet nélkül a korcsoportra, a nemre, a rasszra, a testtömegre, valamint attól függetlenül, hogy a beteg alkalmazott-e androgéneket vagy antifibrinolitikus szereket.

A kontrollos, III. fázisú vizsgálatok során az ismételt rohamok esetében is konzisztens volt a válasz. Összesen 237 beteget kezeltek 1386, 30 mg-os ikatibant dózissal, 1278 akut HAE-roham miatt. Az első 15, ikatibanttal kezelt roham (1114 dózis 1030 rohamra) esetén a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt középidő a rohamok esetében hasonló (2,0–2,5 óra) volt. Ezeknek a HAE-rohamoknak 92,4%-át az ikatibant egyszeri dózisával kezelték.

3. táblázat Hatásossági eredmények a FAST-1 és a FAST-2 esetében

4. táblázat Hatásossági eredmények a FAST-3 esetében

Ezekben a kontrollos, III. fázisú vizsgálatokban összesen 66 beteget kezeltek gégét érintő HAE-roham miatt. Az eredmények a nem gégét érintő HAE-rohamokat tapasztaló betegeknél is hasonlók voltak a tünetek enyhülésének kezdetéig eltelt idő szempontjából.

Gyermekek és serdülők

Nyílt elrendezésű, nem randomizált, egykaros klinikai vizsgálatot (HGT-FIR-086) végeztek összesen 32 beteggel. Az összes beteg kapott legalább egy adag (0,4 mg/ttkg, de legfeljebb 30 mg) ikatibantot, és a betegek többségét legalább 6 hónapig utánkövették. Tizenegy beteg prepubertás korú, 21 beteg pedig pubertás- vagy posztpubertás korú volt.

A hatásossági populáció a HAE-rohama miatt ikatibanttal kezelt 22 betegből állt (11 prepubertás korú és 11 pubertás- vagy posztpubertás korú).

Az elsődleges hatásossági végpont a tünetek enyhüléséig eltelt idő (TOSR, time to onset of symptom relief) volt, amelyet összetett, vizsgálatvezető által jelentett tüneti pontszám segítségével határoztak meg. A tünetek enyhüléséig eltelt idő meghatározása: a tünetek 20%-os javulásáig eltelt, órákban kifejezett idő.

Összességében, a tünetek enyhüléséig eltelt medián idő 1,0 óra volt (95%-os konfidenciaintervallum: 1,0-1,1 óra). A kezelés után 1 órával a betegek mintegy 50%-a, 2 órával utána pedig a betegek körülbelül 90%-a tapasztalta a tünetek enyhülését.

Összességében, a tünetek minimális szintre történő csökkenéséig eltelt medián idő (a kezelés utáni legkorábbi időpont, amikor az összes tünet enyhe fokú volt vagy megszűnt) 1,1 óra volt (95%-os konfidenciaintervallum: 1,0-2,0 óra).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az ikatibant farmakokinetikáját az egészséges önkénteseknél és betegeknél intravénás és subcutan beadási módot egyaránt alkalmazó vizsgálatok segítségével jellemezték. Az ikatibant farmakokinetikai profilja a HAE-betegek esetében hasonló az egészséges önkénteseknél megfigyelthez.

Felszívódás

Subcutan beadást követően az ikatibant abszolút biológiai hasznosulása 97%. A legnagyobb koncentráció kialakulásáig eltelt idő körülbelül 30 perc.

Eloszlás

Az ikatibant eloszlási térfogata (Vss) körülbelül 20-25 l. A plazmafehérjékhez 44%-ban kötődik.

Biotranszformáció

Az ikatibantot a proteolitikus enzimek jelentős mértékben inaktív anyagcsere-termékekké metabolizálják, amelyek elsősorban a vizelettel választódnak ki.

In vitro vizsgálatok megerősítették, hogy az ikatibant nem oxidatív metabolikus úton bomlik le, nem gátolja a fő citokróm P450 (CYP) izoenzimeket (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, and 3A4), és nem indukálja a CYP 1A2-t, sem a CYP 3A4-et.

Elimináció

Az ikatibant főként metabolizáció útján eliminálódik, az adag kevesebb mint 10%-a ürül a vizelettel változatlan formában. A kiürülés körülbelül 15−20 l/h, és az adagtól független. A terminális plazma felezési idő körülbelül 1-2 óra.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Az adatok szerint korhoz kapcsolódó csökkenés figyelhető meg a kiürülés szempontjából, ami körülbelül 50−60%-kal magasabb expozíciót jelent az idős betegeknél (75−80 év) a 40 éves betegekkel összehasonlítva.

Nem

Az adatok arra utalnak, hogy a testtömeg szerinti korrekciót követően a kiürülés tekintetében nincs különbség a férfiak és nők között.

Máj- és vesekárosodás

Korlátozott adatok utalnak arra, hogy az ikatibant-expozíciót a máj- vagy vesekárosodás nem befolyásolja.

Rassz

Az egyes rasszokban előforduló hatásokkal kapcsolatos információk korlátozottak. A rendelkezésre álló expozíciós adatok szerint a kiürülés tekintetében nincs különbség a nem fehérbőrű (n=40) és a fehérbőrű (n=132) alanyok között.

Gyermekek és serdülők

A HGT-FIR-086 vizsgálatban meghatározták az ikatibant farmakokinetikáját pediátriai betegeknél (lásd 5.1 pont). Egyszeri subcutan alkalmazást (0,4 mg/ttkg, legfeljebb 30 mg) követően a maximális koncentráció eléréséig eltelt idő körülbelül 30 perc, a terminális felezési idő pedig körülbelül 2 óra. Az ikatibant expozíció tekintetében nem figyeltek meg különbséget a rohamon áteső és a rohammentes örökletes angioödémás betegek között. A felnőttektől és pediátriai betegektől származó adatokat egyaránt felhasználó populációs farmakokinetikai modellezés kimutatta, hogy az ikatibant kiürülése a testtömegtől függ, és a pediátriai HAE-populációban alacsonyabb testtömeg mellett alacsonyabb kiürülési értékeket mértek. Testtömeg-tartomány szerinti adagoláson alapuló modellezés szerint a pediátriai HAE-populációban (lásd 4.2 pont) várható ikatibant expozíció alacsonyabb a HAE-ben szenvedő felnőtt betegekben végzett vizsgálatok során megfigyeltnél.

5.3 Preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Patkányokkal legfeljebb 6, kutyákkal 9 hónapig tartó, ismételt adagolású vizsgálatokat végeztek. Patkányoknál és kutyáknál egyaránt a keringő nemi hormon szinteknek a dózisfüggő csökkenése volt tapasztalható, és az ikatibant ismételt alkalmazása visszafordítható módon bár, de késleltette a nemi érést.

Kutyákkal végzett 9 hónapos vizsgálatban a kimutatható káros hatással nem járó dózisszintnél (NOAEL-szintnél) a maximális napi expozíció, amelyet a görbe alatti terület (AUC) határoz meg, 2,3‑szer volt nagyobb, mint felnőtt embereknél 30 mg-os subcutan adag beadását követően mért AUC. Patkányokkal végzett vizsgálatban a NOAEL nem volt mérhető, ennek a vizsgálatnak azonban minden eredménye teljesen vagy részlegesen visszafordítható hatásokat mutatott a kezelt patkányoknál. Patkányoknál az összes vizsgált dózisnál mirigy-hypertrophiát figyeltek meg. Az ikatibant-kezelés beszüntetése után a mirigy-hypertrophia visszafejlődését figyelték meg. A miriggyel kapcsolatos eredmények klinikai jelentősége nem ismert.

Az ikatibantnak nem volt hatása a hím egerek (legnagyobb adag: 80,8 mg/ttkg/nap) és a hím patkányok (legnagyobb adag: 10 mg/ttkg/nap) termékenységére.

Egy 2 éves, az ikatibant rákkeltő potenciálját patkányokon értékelő vizsgálatban a humán terápiás dózisok mellett elért expozíciós szinteknek legfeljebb a kb. kétszeresét előidéző napi dózisoknak nem volt hatása a tumorok incidenciájára és morfológiájára. Az eredmények nem utalnak az ikatibant karcinogén potenciáljára.

In vitro és in vivo tesztek standard sorozatában az ikatibant nem mutatott genotoxikus hatást.

Az ikatibant nem fejtett ki teratogén hatást, amikor a korai embrionális és magzati fejlődés során patkányoknak (legnagyobb adag: 25 mg/ttkg/nap) és nyulaknak (legnagyobb adag: 10 mg/ttkg/nap) subcutan injekcióval beadták. Az ikatibant a bradikinin erős antagonistája, és ezért a nagy adagokkal végzett kezelés hatással lehet a méhben a beágyazódás folyamatára és ezt követően a méh stabilitására a terhesség korai szakaszában. A méhre gyakorolt fenti hatások a terhesség késői szakaszában is megnyilvánulnak, amikor az ikatibant tokolitikus hatást fejt ki, és ez patkányoknál késői elléshez vezet, amely nagy adagok (10 mg/ttkg/nap) alkalmazása mellett nagyobb arányú magzati stresszhez és perinatális halálozáshoz vezet.

Fiatalkorú patkányokkal végzett 2 hetes subcutan dóziskereső vizsgálatban kimutatták, hogy a maximálisan tolerált dózis 25 mg/ttkg/nap. Egy fiatal állatokkal végzett pivotális toxicitási vizsgálatban, melynek során szexuálisan éretlen patkányokat 7 héten keresztül napi 3 mg/ttkg-os dózissal kezeltek, a herék és a mellékherék atrófiáját figyelték meg. A megfigyelt mikroszkópos elváltozások részben reverzibilisek voltak. Az ikatibant reproduktív szövetekre gyakorolt hasonló hatását figyelték meg szexuálisan érett patkányok és kutyák esetében. Ezek a szövettani leletek összhangban voltak a gonadotropinokra gyakorolt hatásokkal, amelyekről már beszámoltak, és a következő kezelésmentes időszakban reverzibilisnek bizonyultak.

Az ikatibant egészséges kutyákban vagy különböző kutyamodellekben (kamrai pacelés, fizikai megterhelés és koszorúér-lekötés) sem in vitro (hERG csatorna) sem in vivo nem váltott ki a szívizomban semmilyen ingerületvezetési változást, és semmilyen kapcsolódó hemodinamikai elváltozás nem volt megfigyelhető. Megállapítást nyert, hogy az ikatibant számos, nem klinikai modellben súlyosbította az indukált szívischaemiát, bár akut ischaemia esetén a káros hatásokat nem tudták következetesen igazolni.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-klorid

Tömény ecetsav (pH beállításhoz)

Nátrium-hidroxid (pH beállításhoz)

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

24 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 ml oldat 3 ml-es, (I. típusú üveg) előretöltött fecskendőben, dugattyúvalfejjel (fluorokarbon polimerrel bevont brómbutil). A csomag egy injekciós tűt (25 G; 16 mm) is tartalmaz.

Kiszerelés:

egydarabos csomag egy előretöltött fecskendőt és egy injekciós tűt (fészekben elhelyezve dobozban),

háromdarabos csomag három előretöltött fecskendőt és három injekciós tűt (különálló fészkekben elhelyezve dobozban) tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk

Az oldatnak tisztának és színtelennek, valamint látható részecskéktől mentesnek kell lennie.

Alkalmazása a gyermekgyógyászati betegek esetén

A megfelelő adagot a testtömeg alapján kell meghatározni (lásd 4.2 pont).

Amikor a szükséges adag kevesebb mint 30 mg (3 ml), a következő felszerelésre van szükség a megfelelő adag kiszívásához és beadásához:

• adapter (proximális és/vagy disztális Luer-záras csatlakozóhüvely/csatoló)

• 3 ml-es (ajánlott) osztott fecskendő

Az előretöltött ikatibant fecskendő és az összes többi komponens kizárólag egyszer használatos.

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

A tűket és a fecskendőket minden használat után éles hulladékok ártalmatlanítására szolgáló tartályba kell helyezni.

Megjegyzés: (egy kereszt)

Osztályozás: II/2. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz).

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Universal Farma, S.L.

Calle Dulcinea, s/n,

Alcalá de Henares

28805- Madrid

Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

OGYI-T-24038/01     1×3 ml             I. típusú üveg előretöltött fecskendőben +1 db injekciós tű

OGYI-T-24038/02     3×3 ml             I. típusú üveg előretöltött fecskendőben +3 db injekciós tű

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSÖ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2022. április 5.

10. A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLATÁNAK DÁTUMA

2022, április 5.

Ezzel a gyógyszerrel kapcsolatos részletes információk az Országos Gyógyszerészeti és Élelmezés-egészségügyi Intézet honlapján találhatók: https://ogyei.gov.hu/