Iclusig 30 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. GYÓGYSZER NEVE

Iclusig 15 mg filmtabletta Iclusig 30 mg filmtabletta Iclusig 45 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Iclusig 15 mg filmtabletta 15 mg ponatinibet tartalmaz (ponatinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 40 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Iclusig 30 mg filmtabletta 30 mg ponatinibet tartalmaz (ponatinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 80 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Iclusig 45 mg filmtabletta 45 mg ponatinibet tartalmaz (ponatinib-hidroklorid formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 120 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta). Iclusig 15 mg filmtabletta Fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, amely körülbelül 6 mm átmérőjű, az egyik oldalán „A5” mélynyomással ellátva. Iclusig 30 mg filmtabletta Fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, amely körülbelül 8 mm átmérőjű, az egyik oldalán „C7” mélynyomással ellátva. Iclusig 45 mg filmtabletta Fehér, mindkét oldalán domború, kerek filmtabletta, amely körülbelül 9 mm átmérőjű, az egyik oldalán „AP4” mélynyomással ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Iclusig olyan felnőtt betegek kezelésére javallott, akik

a krónikus myeloid leukaemia (CML) krónikus, akcelerált vagy blasztos krízis fázisában

szenvednek, és rezisztensek dazatinibre vagy nilotinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet vagy nilotinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van.

Philadelphia-kromoszóma-pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában (Ph+ ALL) szenvednek,

és rezisztensek dazatinibre; akik nem tolerálják a dazatinibet, és akiknél az ezt követő imatinib-kezelés alkalmazása klinikailag nem megfelelő, vagy akiknek T315I mutációjuk van. Az Iclusig csökkentett intenzitású kemoterápiával kombinációban javallott újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek számára (lásd 5.1 pont). A szív-érrendszeri állapotnak a kezelés megkezdése előtti felméréséért lásd a 4.2 pontot, és azon helyzetekért, amelyekben megfontolható az alternatív kezelés lásd a 4.4 pontot.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát egy, a leukaemiás betegek diagnózisában és kezelésében tapasztalt orvosnak kell elkezdenie. Amennyiben klinikailag indokolt, a kezelés alatt haematologiai szupportív kezelés alkalmazható, például thrombocyta-transzfúzió és haemopoeticus növekedési faktorok. A ponatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg cardiovascularis állapotát – ideértve a kórtörténet felvételét és a fizikális vizsgálat elvégzését is, a cardiovascularis kockázati tényezők ellen pedig aktív kezelést kell alkalmazni. Továbbra is meg kell figyelni a cardiovascularis állapotot, a szív-érrendszeri kockázathoz hozzájáruló állapotok gyógyszeres és támogató terápiáját pedig ponatinib-kezelés során optimalizálni kell. Adagolás A CML-ben és Philadelphia kromoszóma pozitív akut limfoblasztos leukémiában (Ph+ ALL) szenvedő betegek, akiket korábban más tirozin-kináz inhibitorokkal (TKI-kkal) kezeltek, vagy akiknél jelen van a T315I mutáció: Az ajánlott kezdő dózis 45 mg ponatinib naponta. A napi egyszeri 45 mg-os standard dózishoz 45 mg-os filmtabletták állnak rendelkezésre. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a betegség progressziójának bizonyítéka vagy elfogadhatatlan toxicitás nem tapasztalható. A betegeken a szabványos klinikai irányelveknek megfelelően kell monitorozni a terápiás választ. Ha 3 hónap elteltével (90. nap) sem alakul ki teljes hematológiai válasz, meg kell fontolni a ponatinibkezelés leállítását. Az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő. Idült (CP) fázisban lévő, IS molekuláris választ (MR2 azaz ≤1% BCR-ABL1 ) elért CML betegek esetében mérlegelni kell az Iclusig filmtabletta dózisának 15 mg-ra történő csökkentését. Ezeknél a betegeknél a következő tényezőket kell figyelembe venni az egyéni előny/kockázat értékelés során: szív-érrendszeri kockázat, a ponatinib-terápia mellékhatásai, a terápiás válaszig eltelt idő, és a BCR-ABL transzkriptumok szintje (lásd 4.4 és 5.1 pont). A dózis csökkentése esetén gondosan ellenőrizni kell a terápiás választ. Azoknál a betegeknél, akiknél a válasz megszűnt, az Iclusig dózisa újra megemelhető a korábban tolerált napi egyszeri, orálisan alkalmazott 30 mg-os, illetve 45 mg-os dózisra. Az Iclusig alkalmazását addig kell folytatni, amíg a válasz az újra megemelt dózisban meg nem szűnik, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik. Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegek kemoterápiával kombinálva: A javasolt kezdő dózis 30 mg ponatinib naponta egyszer, kemoterápiával kombinálva, amelyet az indukció végén, a minimális reziduális betegség (MRD)-negatív teljes válasz (≤0,01% BCR-ABL1) elérésekor napi egyszer 15 mg-ra kell csökkenteni. Azoknál a betegeknél, akik az MRD-negativitást nem mutatják, a ponatinib adagja a korábban tolerált, legfeljebb napi egyszeri 30 mg-os dózisra emelhető. A kemoterápiával kombinált ponatinib-kezelés befejezése után a ponatinib monoterápiában történő alkalmazását addig kell folytatni, amíg az újraemelt adag mellett megszűnik a válasz, vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezik (lásd 5.1 pont Farmakodinámiás tulajdonságok).

A központi idegrendszeri profilaxis vagy kezelés, a szteroid indukció, a CD20+ betegeknél alkalmazott anti-CD20 terápia vagy a kemoterápia alkalmazásakor a vonatkozó alkalmazási előírásokat és az általánosan elfogadott klinikai irányelveket kell követni. A ponatinib-kezelés leállítását mérlegelni kell, ha az indukció után nem következett be teljes molekuláris válasz. Toxicitások kezelése A hematológiai és nem-hematológiai toxicitás kezelése során megfontolandó az Iclusig dózis módosítása, vagy az adagolás megszakítása. Súlyos mellékhatások esetén mellőzni kell a kezelést. Amikor az Iclusig-ot kemoterápiával kombinálva adják, a kemoterápiás gyógyszerek standard dóziscsökkentéseit kell alkalmazni, lásd a vonatkozó alkalmazási előírást és az általánosan elfogadott klinikai irányelveket. Azoknál a betegeknél, akiknél a mellékhatások megszűntek, vagy csökkent a súlyosságuk, újraindítható az Iclusig-kezelés. Megfontolható a gyógyszeradag növelése a mellékhatások jelentkezése előtt alkalmazott dózisig, ha ez klinikailag indokolt. A napi egyszeri 30 mg-os vagy 15 mg-os dózis adagoláshoz 15 mg-os és 30 mg-os filmtabletták állnak rendelkezésre. Myelosuppressio 9 A leukaemiával összefüggésbe nem hozható neutropenia (ANC* < 1,0 × 10 /l) és thrombocytopenia 9 (thrombocyta < 50 × 10 /l) jelentkezése esetén alkalmazható dózismódosításokat az 1. táblázat tartalmazza.

1. táblázat Dózismódosítások myelosuppressio esetén

Első megjelenés:

Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és amennyiben az

9 9 ANC ≥ 1,5 × 10 /l és a thrombocyta ≥ 75 × 10 /l érték visszaáll, az azonos dózissal kell folytatni a kezelést. 9 Kiújulás 45 mg-os dózisnál: ANC* < 1,0 × 10 /l

Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és amennyiben az

vagy 9 9 9 ANC ≥ 1,5 × 10 /l és a thrombocyta ≥ 75 × 10 /l érték thrombocyta < 50 × 10 /l visszaáll, 30 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Kiújulás 30 mg-os dózisnál:

Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és amennyiben az

9 9 ANC ≥ 1,5 × 10 /l és a thrombocyta ≥ 75 × 10 /l érték visszaáll, 15 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. *ANC = abszolút neutrophilszám Arteriás occlusio és vénás thromboembolia Amennyiben a betegnél arteriás occlusiós esemény, illetve vénás thromboembolia kialakulása feltételezhető, azonnal meg kell szakítani az Iclusig-gal végzett kezelést. Az esemény megszűnése után a haszon-kockázat arány mérlegelése kell az Iclusig-kezelés újraindítását irányítsa (lásd 4.4 és 4.8 pont). A magas vérnyomás hozzájárulhat az artériás occlusiós események kockázatához. Az Iclusig-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a magas vérnyomás nincs gyógyszeresen beállítva. Pancreatitis A pancreast érintő mellékhatások jelentkezésekor ajánlott dózismódosításokat a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat Dózismódosítások pancreatitis és emelkedett lipázszint esetén

fokú pancreatitis és/vagy a

lipázszint 2. fokú emelkedése Azonos dózissal kell folytatni az Iclusig-kezelést. (>1,5-2,0 × IULN vagy >2,0-5,0 × IULN és tünetmentes) Megjelenés 45 mg-os dózisnál:

Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és miután

visszaáll ≤ 1. fokúra (< 1,5 × IULN), 30 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. A lipázszint 3. fokú tünetmentes Megjelenés 30 mg-os dózisnál: emelkedése (> 5,0 × IULN*) • Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, és miután visszaáll ≤ 1. fokúra (< 1,5 × IULN), 15 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Megjelenés 15 mg-os dózisnál:

Meg kell fontolni az Iclusig-kezelés abbahagyását.

Megjelenés 45 mg-os dózisnál:

Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, amíg a tünetek

teljesen meg nem szűnnek, és miután a lipáz visszaáll < 2. fokúra, 30 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést.

fokú pancreatitis vagy a lipáz

Megjelenés 30 mg-os dózisnál:

fokú tünetes emelkedése

Fel kell függeszteni az Iclusig adagolását, amíg a tünetek

(> 2,0-5,0 × IULN) teljesen meg nem szűnnek, és miután a lipáz visszaáll < 2. fokúra, 15 mg-os dózissal kell folytatni a kezelést. Megjelenés 15 mg-os dózisnál:

Meg kell fontolni az Iclusig-kezelés abbahagyását.

fokú pancreatitis vagy a lipáz
fokú emelkedése (>5,0 × IULN Az Iclusig-kezelést abba kell hagyni.

és tünetes állapot) *IULN = az intézményben használt normálérték felső határa Hepatotoxicitás Az adagolás félbeszakítására vagy a kezelés abbahagyására lehet szükség a 3. táblázatban foglaltak szerint.

3. táblázat Ajánlott dózismódosítások hepatotoxicitás esetén

A máj transzamináz szintjének Megjelenés 45 mg-os dózisnál: > 3 × ULN* emelkedése • Az Iclusig adagolását, a májfunkció monitorozása mellett, félbe kell szakítani.

Az Iclusig-kezelést 30 mg-os dózissal kell folytatni,

miután visszaáll ≤ 1. fokúra (< 3 × ULN), vagy

fok fennállása (7 napon túl) visszaáll a kezelés előtti fokúra.

Megjelenés 30 mg-os dózisnál:

Az Iclusig adagolását félbe kell szakítani, és miután

visszaáll ≤ 1. fokúra, vagy visszaáll a kezelés előtti

vagy súlyosabb fok fokúra, a kezelést 15 mg-os dózissal kell folytatni.

Megjelenés 15 mg-os dózisnál:

Az Iclusig-kezelést meg kell szakítani.

Az GPT (ALAT) vagy GOT (ASAT) Az Iclusig-kezelést meg kell szakítani. szintjének ≥ 3 × ULN emelkedése, a bilirubin > 2 × ULN és az alkalikus foszfatáz < 2 × ULN emelkedésével együtt *ULN = a laboratóriumban használt normálérték felső határa

Idős betegek Az Iclusig-gal végzett PACE és OPTIC klinikai vizsgálatok 732 betege közül 191 (26%) volt legalább 65 éves. Az idős betegek nagyobb valószínűséggel tapasztaltak mellékhatásokat, mint a 65 év alatti betegek. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek az ajánlott kezdő dózist kaphatják. Óvatosság ajánlott, amikor májkárosodásban szenvedő betegeknek adják az Iclusig-ot (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A ponatinib fő eliminációs útvonala nem a vesén keresztüli kiválasztás. Vesekárosodásban szenvedő betegeken még nem vizsgálták az Iclusig-ot. Dózismódosítás nélkül is biztonsággal kezelhetők Iclusig-gal azok a betegek, akik becsült kreatinin-clearance értéke ≥ 50 ml/min. Óvatosság ajánlott, amennyiben olyan betegeket kezelnek Iclusig-gal, akik becsült kreatininclearance értéke < 50 ml/min, vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek. Gyermekek és serdülők Az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát a 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Iclusig szájon át alkalmazandó. A tablettát egészben kell lenyelni. A tablettát a beteg ne törje össze, vagy ne oldja fel. Az Iclusig bevehető étellel vagy a nélkül. A beteget figyelmeztetni kell arra, hogy a tartályban található, szárítószert tartalmazó hengert ne nyelje le.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Fontos mellékhatások Myelosuppressio Az Iclusig-kezelés súlyos (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events szerinti 3–4. fokú) thrombocytopenia, neutropenia és anaemia kialakulásával jár. A legtöbb 3., illetve 4. fokú thrombocytopeniában, anaemiában, illetve neutropeniában szenvedő betegnél a betegség a kezelés első 3 hónapjában alakult ki. Ezen események gyakorisága nagyobb azoknál a betegeknél, akik a CML akcelerált (AP-CML), blasztos krízis (BP-CML), vagy Ph+ ALL fázisában szenvednek, mint a krónikus fázisú CML-ben (CP-CML) szenvedő betegeknél. Az első 3 hónapban minden 2. héten, majd azt követően havonta vagy a klinikai igénynek megfelelő gyakorisággal teljes vérképvizsgálatot kell végezni. A myelosuppressio általában reverzibilis, és rendszerint kezelhető volt az Iclusig alkalmazásának időleges felfüggesztésével vagy dóziscsökkentéssel (lásd 4.2 pont). Arteriás occlusio Az Iclusig-gal kezelt betegeknél artériás érelzáródás fordult elő, beleértve a végzetes myocardialis infarctust, a stroke-ot, egyes esetekben maradandó látáskárosodással vagy látásvesztéssel járó arteria retinalis occlusiót, a nagy agyi artériák stenosisát, a súlyos perifériás érbetegséget, az arteria renalis stenosisát (amely súlyosbodó, ingadozó vagy terápiarezisztens hypertoniával társul), és a sürgősen szükségessé váló revascularisatiós beavatkozásokat. Ilyen eseményeket egyaránt észleltek cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező, illetve azokkal nem rendelkező betegeknél, beleértve az 50 éves vagy fiatalabb betegeket is. Az artériás elzáródással járó nemkívánatos események gyakorisága az életkorral emelkedett, illetve gyakrabban jelentkeztek olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemia, hypertonia, diabetes vagy hyperlipidaemia szerepelt.

Az artériaelzáródásos szövődmények kockázata valószínűleg dózisfüggő (lásd 4.8 és 5.1 pont). Artériaelzáródásos szövődmények, beleértve a súlyos rekaciókat is, léptek fel a klinikai fejlesztés során (lásd 4.8 pont). Egyes betegeknél több mint egyféle szövődményt tapasztaltak. Az Iclusig nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében myocardialis infarctus, korábbi revascularisatio, vagy stroke szerepel, kivéve akkor, ha a kezeléstől várható előny meghaladja a lehetséges kockázatokat (lásd 4.2 és 4.8 pont). Ezeknél a betegeknél alternatív terápiás lehetőségeket is meg kell fontolni a ponatinib kezelés megkezdése előtt. A ponatinib-kezelés megkezdése előtt értékelni kell a beteg cardiovascularis állapotát – ideértve a kórtörténet felvételét és a fizikális vizsgálat elvégzését is – a cardiovascularis kockázati tényezőket pedig aktívan kezelni kell. A cardiovascularis állapotot folyamatosan monitorozni, a szív-érrendszeri kockázathoz hozzájáruló állapotok gyógyszeres és támogató terápiáját pedig a ponatinib-kezelés alatt optimalizálni kell. A ponatinib-kezelés biztonságosságát pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. Az artériaelzáródásra utaló jeleket monitorozni kell, és ha csökkent vagy homályos látás jelentkezik, szemészeti vizsgálatot kell végezni (beleértve a szemfenék vizsgálatot is). Artériaelzáródás esetén azonnal meg kell szakítani az Iclusig-gal végzett kezelést. Az esemény megszűnése után a haszon-kockázat arány mérlegelése kell az Iclusig-kezelés újraindítását irányítsa (lásd 4.4 és 4.8 pont). Vénás thromboembolia Vénás thromboemboliás mellékhatások, beleértve a súlyos reakciókat is, fordultak elő a klinikai fejlesztés során (lásd 4.8 pont). A thromboemboliára utaló jeleket monitorozni kell. Thromboembolia esetén azonnal meg kell szakítani az Iclusig-kezelést. A haszon-kockázat arány mérlegelésének kell meghatároznia az Iclusig-kezelés újraindításáról hozott döntésben (lásd 4.2 és 4.8 pont). Iclusig-gal kezelt betegeknél a vena retinalis elzáródása egyes esetekben maradandó látáscsökkenéssel, illetve látásvesztéssel társult. Ha csökkent vagy homályos látás jelentkezik, szemészeti vizsgálatot kell végezni (beleértve a szemfenék vizsgálatot is). Hypertonia A magas vérnyomás hozzájárulhat az artériás trombotikus események kockázatához, beleértve az arteria renalis stenosisát is. Iclusig-kezelés során minden egyes klinikai vizit alkalmával monitorozni és kezelni kell a vérnyomást, a magasvérnyomás-betegség beállítását pedig a normál érték eléréséig kell folytatni. Az Iclusig-kezelést ideiglenesen fel kell függeszteni, ha a magas vérnyomás nincs gyógyszeresen beállítva (lásd 4.2 pont). Nagymértékben súlyosbodó, ingadozó vagy terápiarezisztens hypertonia esetén a kezelést meg kell szakítani, és meg kell fontolni az arteria renalis stenosis vizsgálatát. Iclusig-gal kezelt betegeknél a kezelés ideje alatt hypertonia alakult ki (beleértve a hypertoniás krízist is). Zavartsággal, fejfájással, mellkasi fájdalommal vagy légszomjjal járó hypertonia esetén a betegek sürgős klinikai beavatkozásra szorulhatnak. Aneurysma és arteria-dissectio A VEGF-jelútgátlók alkalmazása a hypertoniás és a nem magas vérnyomású betegeknél egyaránt aeurysmák és/vagy arteria dissectiók kialakulását segítheti elő. A Iclusig-kezelés megkezdése előtt ezt a kockázatot gondosan mérlegelni kell az olyan rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél, mint hypertonia vagy a kórtörténetben előforduló aneurysma.

Pangásos szívelégtelenség Súlyos és végzetes szívelégtelenség, vagy bal kamrai működészavar alakult ki Iclusig-gal kezelt betegeknél – többek között korábbi, érelzáródásos reakciókkal összefüggésben. A betegeken monitorozni kell a szívelégtelenségnek megfelelő panaszokat és tüneteket, azokat a klinikailag javallt módon kezelni kell, akár az Iclusig-kezelés megszakításával. Meg kell fontolni a ponatinib-kezelés leállítását azoknál a betegeknél, akiknél súlyos szívelégtleneség alakul ki (4.2 és 4.8 pont). Pancreatitis és szérumlipázszint Az Iclusig-kezelés pancreatitis kialakulásával társul. A pancreatitis kialakulásának gyakorisága a kezelés első 2 hónapjában magasabb. Az első 2 hónapban minden 2. héten, majd azt követően időszakosan ellenőrizni kell a szérum lipázszintjét. Szükség lehet az adagolás félbeszakítására vagy dóziscsökkentésre. Amennyiben a lipázszint emelkedése hasi tünetekkel jár, az Iclusig adagolását fel kell függeszteni, és a betegeket pancreatitis gyanújával ki kell vizsgálni (lásd 4.2 pont). Óvatosság ajánlott olyan betegeknél, akiknél a kórtörténetben pancreatitis vagy alkohol abusus szerepel. A pancreatitis kockázatának csökkentése érdekében a súlyos vagy nagyon súlyos hypertriglyceridaemiában szenvedő betegeket megfelelő módon kezelni kell. Hepatotoxicitás Az Iclusig-kezelés hatására megemelkedhet a GPT, GOT, bilirubin és alkalikus foszfatáz szintje. Azoknak a betegeknek a többségénél, akiknél hepatotoxicitás fordult elő, ez az esemény a kezelés első évében jelentkezett először. Májelégtelenséget figyeltek meg (beleértve a halálos kimenetelűt is). A kezelés megkezdése előtt májfunkciós vizsgálatokat kell végezni és azok eredményét a kezelés során időszakosan, a klinikai igényeknek megfelelően monitorozni kell. A májfunkciót gondosan monitorozni kell, ha a ponatinibet olyan kemoterápiás szerekkel kombinációban alkalmazzák, amelyekről ismert, hogy májműködési zavarral járnak (lásd 4.8 pont). Vérzés Iclusig-gal kezelt betegeknél súlyos (akár végzetes) vérzések léptek fel. A súlyos vérzéses szövődmények előfordulási gyakorisága AP-CML, BP-CML, és Ph+ ALL betegeknél nagyobb volt. Leggyakoribb 3-as vagy 4-es fokozatú vérzéses szövődményként tápcsatornai vérzéses szövődményekről és subduralis haematomáról számoltak be. A legtöbb – azonban nem minden-vérzéses szövődmény a 3-as vagy 4-es fokozatú thrombocytopeniás betegeknél fordult elő. Az Iclusig adását jelentős vagy súlyos vérzés esetén meg kell szakítani, és ki kell vizsgálni a szövődményt. Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő a krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett. Az Iclusig-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegeknél, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. Az Iclusig-kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Posterior reverzibilis encephalopathia szindróma A forgalomba hozatalt követően posterior reverzibilis encephalopathia szindrómáról (Posterior Reversible Encephalopathy Syndrome – PRES) számoltak be az Iclusig-gal kezelt betegeknél. A PRES egy neurológiai betegség, amely olyan panaszok és tünetek kíséretében jelentkezhet, mint az epilepsziás roham, fejfájás, csökkent éberség, mentális zavarok, látásvesztés és egyéb látás- és neurológiai zavarok. Amennyiben ezt diagnosztizálják, az Iclusig-kezelést meg kell szakítani, és csak abban az esetben kezdhető újra, ha a kezelés megszakítását indokoló esemény már nem áll fenn, és az állandó kezelés előnye nagyobb a PRES kockázatánál.

Kölcsönhatás gyógyszerekkel Óvatosság szükséges az Iclusig és a közepesen erős és erős CYP3A-gátlók, illetve a közepesen erős és erős CYP3A-induktorok együttes alkalmazása során (lásd 4.5 pont). A ponatinib és véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása körültekintést igényel a vérzéses szövődmények kockázatának feltehetően kitett betegeknél (lásd „Myelosuppressio”, „Vérzés”). A ponatinib és véralvadásgátló gyógyszerek együttes alkalmazásával nem végeztek hivatalos vizsgálatokat. A Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél, a ponatinib kemoterápiával történő együttes alkalmazása esetén (lásd az 5.1 pont) a mellékhatások, úgymint hepatotoxicitás, myelosuppressio vagy egyéb mellékhatások előfordulása fokozódhat (lásd 4.8. pont). A ponatinib kemoterápiával kombinációban történő alkalmazása különös elővigyázatosságot igényel. QT-megnyúlás Az Iclusig QT-intervallum-megnyúlást előidéző hatását 39, leukaemiás betegen vizsgálták, és klinikailag jelentős QT-megnyúlást nem tapasztaltak (lásd 5.1 pont). Ugyanakkor átfogó vizsgálatot nem végeztek a QT-megnyúlással kapcsolatban, így a QT-időre kifejtett klinikailag jelentős hatás nem zárható ki. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek az ajánlott kezdő dózist kaphatják. Óvatosság ajánlott, amikor májkárosodásban szenvedő betegeknek adják az Iclusig-ot (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Óvatosság ajánlott, amennyiben olyan betegeket kezelnek Iclusig-gal, akik becsült kreatininclearance-e < 50 ml/min vagy végstádiumú vesebetegségben szenvednek (lásd 4.2 pont). Laktóz A gyógyszer laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, amelyek növelhetik a ponatinib plazmakoncentrációját CYP3A gátlók A ponatinib metabolizmusát a CYP3A4 végzi. Egyszeri 15 mg Iclusig per os dózis alkalmazása ketokonazol (naponta 400 mg), egy erős CYP3A gátló jelenlétében kismértékben megnövelte a szisztémás ponatinib-expozíciót, amely során a ponatinib AUC0-∞ és Cmax értékei rendre 78%-kal és 47%-kal magasabbak voltak, mint a ponatinib egyedüli alkalmazásakor kapott értékek. Az Iclusig és erős CYP3A gátlók, mint a klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol és grapefruitlé együttes alkalmazása során elővigyázatosság szükséges, és megfontolandó az Iclusig kezdő dózisának 30 mg-ra történő csökkentése. Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik a ponatinib plazmakoncentrációját CYP3A induktorok Az Iclusig egyszeri, 45 mg-os dózisának az erős CYP3A induktor rifampin (napi 600 mg) jelenlétében történő együttes alkalmazása 19 egészséges önkéntesen a ponatinib AUC0-∞ értékét 62%-kal, a Cmax értékét 42%-kal csökkentette a ponatinib monoterápiához viszonyítva.

Erős CYP3A4 induktorok, mint a karbamazepin, fenobarbitál, fenitoin, rifabutin, rifampicin és az közönséges orbáncfű együttes alkalmazása a ponatinibbel kerülendő, és a CYP3A4 induktor helyett alternatív szereket kell keresni – kivéve, ha a kezelés előnye messze meghaladja a csökkent ponatinib-expozíció lehetséges kockázatát. Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját a ponatinib megváltoztathatja Transzporterfehérje-szubsztrátok A ponatinib a P-gp és a BCRP gátlója in vitro. Ezért együttes alkalmazás során a ponatinib megnövelheti a P-gp (például digoxin, dabigatran, kolhicin, pravasztatin) vagy a BCRP (például metotrexát, rozuvasztatin, szulfaszalazin) szubsztrátjainak plazmakoncentrációját és terápiás hatását, valamint a mellékhatásaik megjelenését. Amennyiben a ponatinibet együtt alkalmazzák ezekkel a gyógyszerekkel, szoros klinikai felügyelet ajánlott. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás férfiaknál és nőknél Az Iclusig-kezelés alatt álló, fogamzóképes korú nők tartózkodjanak a teherbeeséstől, és az Iclusig-kezelés alatt álló férfiak is tartózkodjanak a gyermeknemzéstől a kezelés ideje alatt. A kezelés ideje alatt hatékony fogamzásgátló módszer alkalmazása javasolt. Nem ismert, hogy a ponatinib befolyásolja-e a szisztémás, hormonális fogamzásgátlók hatásosságát. Alternatív vagy kiegészítő fogamzásgátló eljárást kell alkalmazni. Terhesség Az Iclusig terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre megfelelő információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Embernél a potenciális veszély nem ismert. Az Iclusig alkalmazása a terhesség alatt csak egyértelmű szükség esetén javasolt. Amennyiben terhesség alatt alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges kockázatokról. Szoptatás Nem ismert, hogy az Iclusig kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló farmakodinámiás és toxikológiai adatok nem zárják ki az anyatejbe történő kiválasztódás lehetőségét. A szoptatást ajánlott felfüggeszteni az Iclusig-kezelés ideje alatt. Termékenység A ponatinib termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre humán adatok. Patkányok esetében a ponatinib-kezelés nőstény patkányoknál befolyásolta a termékenységet, ezzel szemben a hímeknél a kezelés a termékenységet nem befolyásolta (lásd 5.3 pont). Ezen eredmények klinikai jelentősége a humán fertilitás vonatkozásában nem ismert.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Iclusig kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Iclusig-kezelés olyan mellékhatásokkal járhat, mint az érdektelenség, a szédülés és a homályos látás. Ezért gépjárművezetés és gépek üzemeltetése esetén óvatosság ajánlott.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Korábban kezelt CML vagy Ph+ALL, illetve T315I mutációval rendelkező betegek (PACE vizsgálat) A II. fázisú PACE vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a leggyakrabban észlelt, > 2%-ban előforduló súlyos mellékhatások (zárójelben a kezelésből eredő gyakoriság értékek): pneumonia (7,3%), pancreatitis

(5,8%), hasi fájdalom (4,7%), pitvarfibrilláció (4,5%), láz (4,5%), myocardialis infarctus (4,0%), peripheriás artériaelzáródásos események (3,8%), anaemia (3,8%), angina pectoris (3,3%), thrombocytaszám-csökkenés (3,1%), lázas neutropenia (2,9%), hypertonia (2,9%), koszorúér-betegség (2,7%), pangásos szívelégtelenség (2,4%), cerebrovascularis történés (2,4%), sepsis (2,4%), cellulitis (2,2%), akut veseelégtelenség (2,0%), húgyúti fertőzés (2,0%) és emelkedett lipázszint (2%). Súlyos artériás cardiovascularis, cerebrovascularis, és perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegeknél sorrendben 10%-os, 7%-os, és 9%-os arányban fordultak elő (kezelés során észlelt gyakoriságok). Súlyos vénás elzáródásos reakciók a betegek 5%-ánál jelentkeztek (kezelés során észlelt gyakoriság). Artériás cardiovascularis, cerebrovasculáris, és perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegeknél sorrendben 13%-os, 9%-os, és 11%-os arányban fordultak elő (kezelés során észlelt gyakoriságok). Összességében, a legalább 64 hónapos követéssel végzett, II. fázisú PACE vizsgálat betegeinek 25%-ánál léptek fel verőérelzáródásos mellékhatások, köztük súlyos mellékhatások a betegek 20%-ánál jelentkeztek. Egyes betegeknél többféle típusú szövődményt is tapasztaltak. Vénás thromboemboliás reakciók a betegek 6%-ánál jelentkeztek (kezelés során észlelt gyakoriság). A thromboemboliás események előfordulása Ph+ALL-ben, illetve BP-CML-ben szenvedő betegeknél magasabb volt, mint AP-CML-ben, illetve CP-CML-ben szenvedő betegeknél. Egyetlen vénás occlusiós esemény sem volt halálos kimenetelű. Legalább 64 hónapos követés után a kezelés megszakítását eredményező mellékhatások aránya 20% volt a CP-CML-ben szenvedő betegeknél, 11% az AP-CML-ben szenvedő betegeknél és 15% a BP-CML-ben, és 9% Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. Korábban kezelt CP-CML (OPTIC vizsgálat) A II. fázisú OPTIC vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a követés időtartamának 77,93 hónapos középértékével, általános artériás elzáródásos mellékhatások jelentkeztek az Iclusig-gal kezelt betegek 13,8%-ánál (45 mg-os kohorsz) beleértve 2 halállal végződő esetet is, súlyos mellékhatások pedig a betegek 8,5%-ánál fordultak elő (45 mg-os kohorsz). Artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 5,3%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok) (45 mg-os kohorsz). A 45 mg-os kohorsz 94 betegéből 1 betegnél fordult elő thromboemboliás reakció (1. fokú retinalis vena elzáródás). Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegek (PhALLCON vizsgálat) A csökkentett intenzitású kemoterápiával kombinált ponatinibbel kezelt, Ph+ ALL-ben szenvedő betegek biztonságossági profilja az események típusát tekintve összhangban volt a ponatinib önmagában történő alkalmazásának biztonságossági profiljával. A PhALLCON vizsgálatban a ponatinibbel kezelt betegek 83%-ánál jelentettek myelosuppressiós eseményeket. A leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatások a thrombocytopenia (47%), a neutropenia (44%) és az anaemia (44%) voltak. A hepatotoxicitási események a betegek 64%-ánál fordultak elő. Összességében a kemoterápiával összefüggő myelosuppressio (lázas neutropenia, pyrexia, pneumonia és sepsis), valamint sensoros peripheriás neuropathia és stomatitis gyakoribb előfordulását figyelték meg a ponatinib önmagában történő alkalmazásához képest. A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az Iclusig monoterápia esetén a mellékhatások gyakorisága a 449 CML-ben és Ph+ALL-ben szenvedő betegeken alapszik, akiket ponatinibbel kezeltek a II. fázisú PACE vizsgálatban, illetve 94 CML betegen, akiket ponatinibbel (45 mg-os kezdő dózissal) kezeltek a II. fázisú OPTIC vizsgálatban. A vizsgálatokban részt vevő betegek fő jellemzőire vonatkozó információkért lásd az 5.1 pontot. A

táblázat az összes, CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő beteg esetében jelentett mellékhatást

listázza szervrendszerenkénti csoportosításban és gyakoriság szerint.

Az Iclusig kemoterápiával kombinált alkalmazása esetén a mellékhatások gyakorisága 163 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es beteg adatain alapul, akiknél a PhALLCON III. fázisú vizsgálatban csökkentett intenzitású kemoterápiával kombinált ponatinib-kezelést végeztek, majd ezt monoterápiában adott Iclusig-kezeléssel folytatták. A vizsgálatban résztvevők főbb jellemzőire vonatkozó információkat lásd az 5.1 pontban. Az összes újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szemvedő betegnél jelentett mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva az

táblázatban.

A gyakoriság definíciói: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10) és nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

4. táblázat A korábban kezelt CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő vagy a T315I mutációval

rendelkező betegeknél megfigyelt mellékhatások – gyakoriságuk a kezelésből eredő

események incidenciája alapján feltüntetve

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Mellékhatások

csoportosítás

Nagyon gyakori felső légúti fertőzés Fertőző betegségek és pneumonia, sepsis, folliculitis, cellulitis, parazitafertőzések Gyakori herpes zoster anaemia, thrombocytaszám-csökkenés, Nagyon gyakori neutrophilszám-csökkenés Vérképzőszervi és pancytopenia, lázas neutropenia, nyirokrendszeri betegségek és fehérvérsejtszám csökkenése, tünetek Gyakori lymphocytaszám-csökkenés, myelosuppressio Endokrin betegségek és a Gyakori hypothyreosis tünetek étvágycsökkenés, hypertriglyceridaemia, Nagyon gyakori hypercholesterinaemia kiszáradás, folyadék-visszatartás, hypocalcaemia, hyperglykaemia, Anyagcsere- és táplálkozási hyperuricaemia, hypophosphataemia, betegségek és tünetek hypokalaemia, testsúlycsökkenés, Gyakori hyponatraemia, dyslipidaemia, csökkent glukóz tolerancia, alacsony denzitású lipoprotein, emelkedett testtömeg, tumor lízis szindróma Nagyon gyakori insomnia Pszichiátriai kórképek Gyakori szorongás Nagyon gyakori fejfájás, szédülés cerebrovascularis történés, agyi infarctus, perifériás neuropathia, érdektelenség, migrén, hyperaesthesia, hypaesthesia, Gyakori Idegrendszeri betegségek és paraesthesia, tranziens ischaemiás attak, tünetek nervus facialis rendellenesség, arteria carotis stenosis agyi artériás stenosis, cerebralis Nem gyakori haemorrhagia, koponyaűri vérzés, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma * homályos látás, szemszárazság, periorbitalis oedema, szemhéjoedema, Gyakori Szembetegségek és conjunctivitis, látásromlás, szem fájdalma, szemészeti tünetek retinalis vena elzáródás retinalis vena thrombosis, arteria retinalis Nem gyakori elzáródás

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Mellékhatások

csoportosítás

szívelégtelenség, myocardialis infarctus, pangásos szívelégtelenség, koszorúér-betegség, angina pectoris, pericardialis effusio, pitvarfibrilláció, ejekciós frakció csökkenése, acut coronaria syndroma, pitvari flutter, bal kamra működési zavara, bal kamra hypertrophia, Gyakori sinus bradycardia, tachycardia, N- Szívbetegségek és a szívvel terminális prohormon agyi natriuretikus kapcsolatos tünetek peptidje növekedett, instabil angina, szívizom ischaemia, supraventricularis extrasystolék, ventricularis extrasystolék, QT megnyúlás az elektrokardiogrammon, krónikus szívelégtelenség, fokozott, emelkedett agyi natriuretikus peptid cardialis discomfort, ischaemiás Nem gyakori cardiomyopathia, coronaria spasmus Nagyon gyakori hypertensio perifériás arterialis elzáródásos betegség, perifériás ischaemia, perifériás Gyakori verőérszűkület, claudicatio intermittens, mélyvénás thrombosis, hőhullám, kipirulás, Érbetegségek és tünetek hypertensiv crisis perifériás ischaemia, lépinfarktus, vénás Nem gyakori embolisatio, vénás thrombosis, arteria renalis stenosis Nem ismert aneurysma és arteria-dissectio Nagyon gyakori dyspnoe, köhögés Légzőrendszeri, mellkasi és pulmonalis embolisatio, pleuralis mediastinalis betegségek és folyadékgyülem, epistaxis, dysphonia, Gyakori tünetek pulmonális hipertenzió, oropharyngealis fájdalom, produktív köhögés abdominalis fájdalom, hasmenés, hányás, Nagyon gyakori székrekedés, hányinger, lipázszint növekedése pancreatitis, a vér amilázszintjének Emésztőrendszeri betegségek emelkedése, gastrooesophagealis reflux és tünetek betegség, stomatitis, dyspepsia, hasi Gyakori distensio, hasi diszkomfort, szájszárazság, gyomorvérzés, gastritis, gyomorfekély, fogíny vérzés emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, Nagyon gyakori emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér Máj- és epebetegségek, alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése, illetve tünetek Gyakori emelkedett gamma-glutamiltranszferáz-szint, emelkedett transzaminázok, hepatotoxicitás Nem gyakori májelégtelenség, sárgaság Nagyon gyakori bőrkiütés, száraz bőr, viszketés

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság Mellékhatások

csoportosítás

viszkető kiütés, hámló kiütés, erythema, alopecia, hámló bőr, éjjeli izzadás, hyperhydrosis, petechia, ecchymosis, bőrfájdalom, exfoliativ dermatitis, hyperkeratosis, a bőr hyperpigmentatiója, A bőr és a bőr alatti szövet panniculitis (beleértve az erythema Gyakori betegségei és tünetei nodosumot is), dermatitis, maculopapulosus kiütés, acneiform dermatitis, erythemás kiütés, ekcéma, maculosus kiütés, papulosus exanthema, erythema multiforme, allergiás dermatitis, bőr papilloma, psoriasiform dermatitis csontfájdalom, arthralgia, myalgia, Nagyon gyakori végtagfájdalom, hátfájdalom, izomgörcs A csont- és izomrendszer, musculoskeletalis fájdalom, nyaki valamint a kötőszövet fájdalom, musculoskeletalis mellkasi betegségei és tünetei Gyakori fájdalom, izomgyengeség, musculoskeletalis merevség, spinalis fájdalom, tendonitis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos Gyakori erectilis dysfunctio betegségek és tünetek fáradtság, asthenia, perifériás oedema, láz, Nagyon gyakori fájdalom Általános tünetek, az hidegrázás, influenzaszerű tünetek, nem alkalmazás helyén fellépő szíveredetű mellkasi fájdalom, tapintható reakciók Gyakori csomó, arcoedema, emelkedett C-reaktív fehérje, mellkasi fájdalom *A forgalomba hozatalt követő, spontán bejelentések a a hypothyreosis a hypothyreosist és a primaer hypothyreosist foglalja magában

5. táblázat A PhALLCON vizsgálatban újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő

betegeknél megfigyelt mellékhatások – a kezelés során fellépő események

előfordulási gyakorisága szerint jelentett gyakoriság

Csökkentett intenzitású kemoterápiával

kombinált ponatinib

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság

csoportosítás

Mellékhatások

Fertőző betegségek és pneumonia, conjunctivitis, sepsis, septicus Gyakori parazitafertőzések shock, neutropeniás fertőzés

thrombocytopenia, anaemia, neutropenia, Nagyon gyakori Vérképzőszervi és lázas neutropenia, leukopenia, leukocytosis nyirokrendszeri betegségek és myelosuppressio, lymphopenia, cytopenia, tünetek Gyakori agranulocytosis

hypokalaemia, hyperglykaemia, Nagyon gyakori hypocalcaemia, hypophosphataemia, hyperuricaemia Anyagcsere- és táplálkozási étvágycsökkenés, hypertriglyceridaemia, betegségek és tünetek hyponatraemia, hypoalbuminaemia, Gyakori hypercholesterinaemia, dyslipidaemia, folyadék-visszatartás

Csökkentett intenzitású kemoterápiával

kombinált ponatinib

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság

csoportosítás

Mellékhatások

Pszichiátriai kórképek Nagyon gyakori insomnia

fejfájás, peripheriás neuropathia, Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori paraesthesia, sensoros peripheriás tünetek neuropathia, szédülés Gyakori hypaesthesia Szembetegségek és Gyakori kötőhártyavérzés szemészeti tünetek Nem gyakori retinalis véna elzáródása tachycardia, palpitatio, pericardialis effusio, Gyakori pitvarfibrilláció, sinus bradycardia, angina Szívbetegségek és a szívvel pectoris kapcsolatos tünetek szívelégtelenség, acut szívizom infarctus, Nem gyakori pangásos szívelégtelenség Nagyon gyakori hypertensio mélyvénás thrombosis, felületes véna Gyakori Érbetegségek és tünetek thrombosisa, embolisatio peripheriás arteriás occlusiv betegség, Nem gyakori peripheriás -keringési zavar, thrombosis Nagyon gyakori köhögés Légzőrendszeri, mellkasi és dyspnoea, oropharyngealis fájdalom, mediastinalis betegségek és Gyakori pleuralis effusio, dysphonia, pulmonalis tünetek embolisatio székrekedés, hányinger, hányás, stomatitis, Nagyon gyakori hasmenés, abdominalis fájdalom, felhasi Emésztőrendszeri betegségek fájdalom és tünetek dyspepsia, hasi distensio, hasi diszkomfort, Gyakori pancreatitis, gastritis, acut pancreatitis Nem gyakori Szájüregi vérzés hepatotoxicitás, hyperbilirubinaemia, Gyakori Máj- és epebetegségek, hypertransaminasaemia, toxicus hepatitis illetve tünetek gyógyszer okozta májkárosodás, Nem gyakori hepatobilliaris betegség, májkárosodás A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori bőrkiütés, száraz bőr betegségei és tünetei Gyakori pruritus, alopecia, maculo-papulosus kiütés

A csont- és izomrendszer, hátfájdalom, végtagfájdalom, arthralgia, Nagyon gyakori valamint a kötőszövet myalgia betegségei és tünetei Gyakori csontfájdalom, nyaki fájdalom, izomgörcs Általános tünetek, az pyrexia, fáradtság, asthenia, perifériás Nagyon gyakori alkalmazás helyén fellépő oedema reakciók Gyakori mellkasi fájdalom, fájdalom emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (ALAT/GPT)-szint, emelkedett lipáz-szint, emelkedett glutamát-oxálacetát- Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori transzamináz (ASAT/GOT)-szint, vizsgálatok eredményei emelkedett gamma-glutamil-transzferázszint, emelkedett vér laktát-dehidrogenázszint, emelkedett amiláz-szint.

Csökkentett intenzitású kemoterápiával

kombinált ponatinib

Szervrendszerenkénti

Gyakoriság

csoportosítás

Mellékhatások

a vér alkalikus-foszfatáz-szintjének emelkedése, emelkedett kreatinin-szint a vérben, csökkent fibrinogén-szint a vérben, emelkedett C-reaktív fehérje, emelkedett Gyakori neutrofilszám, csökkent összfehérje, emelkedett vérlemezkeszám, emelkedett agyi natriuretikus peptid, emelkedett troponin I. Nem gyakori ejekciós frakció csökkenése Sérülés, mérgezés és beavatkozással összefüggő Nem gyakori subduralis haematoma szövődmények Kiválasztott mellékhatások leírása Érrendszeri elzáródás (lásd 4.2 és 4.4 pont) Az Iclusig-gal kezelt betegeknél előfordult súlyos érelzáródás, beleértve a cardiovascularis, cerebrovascularis és perifériális értörténéseket és a vénás thrombotikus történéseket. Ilyen tüneteket egyaránt észleltek cardiovascularis kockázati tényezőkkel rendelkező, illetve azokkal nem rendelkező betegeknél, beleértve az 50 éves vagy fiatalabb betegeket is. Az artériaelzáródásos nemkívánatos események gyakorisága az életkorral emelkedett, illetve gyakrabban jelentkeztek olyan betegeknél, akiknek a kórelőzményében ischaemia, hypertonia, diabetes vagy hyperlipidaemia szerepelt. A II. fázisú PACE vizsgálatban (lásd 5.1 pont) 64 hónapos minimális követéssel, artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 13%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 9%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 11%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok). Összefoglalva, artériás elzáródásos mellékhatások a II. fázisú PACE vizsgálatból Iclusig-gal kezelt betegek 25%-ánál, súlyos mellékhatások pedig a betegek 20%-ánál fordultak elő. Néhány betegnél egynél több mellékhatás jelentkezett. Az első cardiovascularis, cerebrovascularis és perifériális artériaelzáródásos történés jelentkezésének medián időpontja 351, 611, illetve 605 nap volt a PACE vizsgálatban. Vénás thromboemboliás mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 6%-ánál fordultak elő (kezelés során felmerülő gyakoriságok). A II. fázisú OPTIC vizsgálatban (lásd 5.1 pont) a követés időtartamának 77,9 hónapos középértékével, artériás cardiovascularis elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 5,3%-ánál, cerebrovasculáris elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál, perifériás érrendszeri elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 4,3%-ánál jelentkeztek (kezelés során felmerülő gyakoriságok) (45 mg-os kohorsz). Összefoglalva, artériás elzáródásos mellékhatások az Iclusig-gal kezelt betegek 13,8%-ánál (45 mg-os kohorsz), súlyos mellékhatások pedig a betegek 8,5%-ánál (45 mg-os kohorsz) fordultak elő. Az első cardiovascularis, cerebrovascularis és perifériális artériaelzáródásos történés jelentkezésének medián időpontja 473, 356, ill. 108 nap volt az OPTIC vizsgálatban. Az OPTIC vizsgálatban a 45 mg-os kohorsz 94 betegéből 1 betegnél fordult elő vénás thromboemboliás reakció. A PhALLCON III. fázisú vizsgálatban (lásd 5.1 pont), amelynek medián követési ideje 20,43 hónap volt, az artériás cardiovascularis, cerebrovasculáris és perifériás érelzáródásos mellékhatások (kezelés során felmerülő gyakoriságok) a kemoterápiával kombinált ponatinibbel kezelt betegek sorrendben 1,2%-ánál, 0,6%-ánál és 0,6%-ánál fordultak elő. Vénás thromboemboliás események a PhALLCON vizsgálatban kemoterápiával kombinált ponatinibet kapó betegek 12%-ánál fordultak elő.

Myelosuppressio A PACE vizsgálatban myelosuppressiót minden betegcsoport esetében jelentettek. A 3-as vagy 4-es fokú thrombocytopenia, neutropenia és anaemia gyakorisága nagyobbnak bizonyult az AP-CML-ben és BP-CML/Ph+ ALL-ben szenvedő, mint a CP-CML-ben szenvedő betegeknél (lásd

táblázat). Myelosuppressiót mind a vizsgálat kezdetekor normál, mind a már korábban rendellenes

laboratóriumi értékekkel rendelkező betegeknél jelentettek. A myelosuppressio ritkán (thrombocytopenia 4%, neutropenia és anaemia < 1%) eredményezte a kezelés megszakítását. Myelosuppressiós eseményeket a PhALLCON vizsgálatban a ponatinibbel kezelt betegek 83%-ánál, az OPTIC vizsgálatban (45 mg-os kohorsz) a ponatinibbel kezelt betegek 63%-ánál és a PACE vizsgálatban a ponatinibbel kezelt betegek 60%-ánál jelentettek. Hepatotoxicitás Hepatotoxicitási események a PhALLCON vizsgálatban a kemoterápiával kombinált ponatinibet kapó betegek 64%-ánál, az OPTIC vizsgálatban (45 mg-os kohorsz) a ponatinibbel kezelt betegek 28%-ánál és a PACE vizsgálatban a ponatinibbel kezelt betegek 30%-ánál fordultak elő (lásd 4.4 pont). Hepatitis B-reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B-reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Súlyos cutan mellékhatások (Severe cutaneous adverse reactions, röv. SCARs) Súlyos cutan mellékhatásokról (így például Stevens-Johnson-szindrómáról) számoltak be bizonyos BCR-abl tirozin kináz inhibitorok mellett. Figyelmeztetni kell a betegeket, hogy az esetleges bőrreakciókról haladéktalanul számoljanak be, különösen abban az esetben, ha azok hólyagképződéssel, a bőr hámlásával, a nyálkahártya érintettségével vagy szisztémás tünetekkel járnak.

6. táblázat A klinikailag releváns, 3/4* fokú laboratóriumi eltérések incidenciája bármely

betegségcsoport betegeinek ≥ 2%-ban a II. fázisú PACE vizsgálatban (N = 449): a

minimális követés minden, a vizsgálatban éppen résztvevő betegnél 64 hónap

Laboratóriumi vizsgálat Minden CP-CML AP-CML BP-CML/Ph+

beteg (N = 270) (N = 85) ALL

(N = 449) (%) (%) (N = 94)

(%) (%)

Haematologia

Thrombocytopenia 40 35 49 46 (thrombocytaszám csökkenése)

Neutropenia (ANC csökkenése)	34	23	52	52
Leukopenia (WBC csökkenése)	25	12	37	53
Anaemia (Hgb csökkenése)	20	8	31	46
Lymphopenia	17	10	25	28

Biokémiai paraméterek

Emelkedett lipázszint	14	14	13	14
Csökkent foszforszint	10	10	13	9
Emelkedett glükózszint	7	8	13	1
Emelkedett GPT (ALAT)-szint	6	4	8	7
Csökkent nátriumszint	5	6	6	2
Emelkedett GOT (ASAT)-szint	4	3	5	3
Emelkedett amilázszint	4	4	4	3
Csökkent káliumszint	2	< 1	6	2
Emelkedett káliumszint	2	2	1	3
Emelkedett alkalikusfoszfatáz-szint	2	2	4	2
Bilirubin	1	< 1	2	1

Laboratóriumi vizsgálat Minden CP-CML AP-CML BP-CML/Ph+

beteg (N = 270) (N = 85) ALL

(N = 449) (%) (%) (N = 94)

(%) (%) Csökkent kalciumszint 1 < 1 2 1 ALAT = alanin-aminotranszferáz, ANC = abszolút neutrophilszám, ASAT = aszpartát-aminotranszferáz, Hgb = hemoglobin, WBC = fehérvérsejtszám. *A National Cancer Institute Általános terminológiai kritériumok a mellékhatások esetében 4.0 verzió alapján készült. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során az Iclusig véletlen túladagolásának izolált eseteit jelentették. Egyszeri 165 mg-os dózis és egy becsült 540 mg-os dózis bevétele két betegnél nem eredményezett semmiféle, klinikailag jelentős mellékhatást. Naponta 90 mg-os dózis többszöri bevétele 12 napon keresztül egy betegnél pneumoniát, szisztémás gyulladásos választ, pitvarfibrillációt és tünetmentes, közepesen súlyos pericardialis effusiót okozott. A kezelést megszakították, a mellékhatások megszűntek, és az Iclusig-kezelést naponta egyszer 45 mg-os dózissal újrakezdték. Iclusig túladagolása esetén a beteget ajánlott megfigyelni, és a megfelelő szupportív kezelést biztosítani számára.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes hatóanyagok, protein-kináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EA05 A ponatinib egy potens, általános BCR-ABL inhibitor, melynek egyes szerkezeti elemei, mint a szén-szén hármas kötés, lehetővé teszik a molekula nagy affinitású kapcsolódását a natív BCR-ABL kinázhoz és az ABL kináz mutáns formáihoz. A ponatinib az ABL és az ABL T315I mutánsának tirozin-kináz aktivitását gátolja rendre 0,4 és 2,0 nM IC50 értékkel. Sejteken végzett vizsgálatok során a ponatinib hatékonynak bizonyult a BCR-ABL kináz domén mutációk által mediált imatinib-, dazatinib- és nilotinibrezisztencia esetén. A preklinikai mutagenezisvizsgálatok során 40 nM-ban állapították meg a ponatinib azon koncentrációját, amely elégséges az összes vizsgált BCR-ABL mutánst (beleértve a T315I) expresszáló sejt viabilitásának legalább 50%-os gátlására, és gátolja a mutáns klónok kialakulását. Sejtalapú, gyorsított mutagenezisvizsgálatok során nem találtak olyan BCR-ABL mutációt, amely rezisztenciát hozna létre 40 nM ponatinibbel szemben. A ponatinib a daganatok zsugorodását és megnövekedett túlélést váltott ki natív vagy T315I mutáns BCR-ABL fehérjét expresszáló daganattal rendelkező egereknél. 30 mg vagy nagyobb dózisok alkalmazása esetén a ponatinib egyensúlyi plazmakoncentrációinak alsó értéke általában meghaladta a 21 ng/ml-t (40 nM-t). 15 mg vagy nagyobb dózisok alkalmazása esetén 34 betegből 32 (94%) beteg perifériás vérének mononukleáris sejtjeiben mutatták ki a CRK-szerű (CRKL) foszforiláció ≥ 50%-os csökkenését, amely a BCR-ABL gátlás biokémiai markere. A ponatinib egyéb, klinikailag releváns kinázok aktivitását is 20 nM alatti IC50 értékben képes gátolni, és cellularis aktivitást mutatott a RET, FLT3 és KIT, valamint az FGFR, PDGFR és VEGFR kináz-családok esetén is.

Klinikai hatásosság és biztonságosság CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegek, akiket korábban más tirozin-kináz inhibitorokkal (TKI-kkal) kezeltek, vagy akiknél jelen van a T315I mutáció. PACE vizsgálat A korábbi tirozin-kináz inhibitor (TKI) kezelésre rezisztens vagy intoleráns, CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt, nemzetközi, multicentrikus klinikai vizsgálat során tanulmányozták. Minden beteget naponta egyszer 45 mg Iclusig-gal kezeltek, fenntartva az adagolás csökkentésének és megszakításának lehetőségét, amelyet az adagolás újrakezdése és újbóli megemelése követett. A betegeket a betegségük fázisa (CP-CML; AP-CML; vagy BP-CML/Ph+ ALL), a dazatinib-vagy nilotinibrezisztencia vagy intolerancia (R/I) jelenléte és a T315I mutáció jelenléte alapján a hat különböző kohorsz egyikébe sorolták. A CP-CML rezisztenciát a dazatinib- vagy nilotinibkezelés hatástalanságaként definiálták, amennyiben az előbbi kezelésekkel sem teljes hematologiai válasz (3 hónapon belül), sem minor citogenetikai válasz (6 hónapon belül) vagy sem major citogenetikai válasz (12 hónapon belül) nem volt megfigyelhető. Azt a CP-CML-ben szenvedő beteget is rezisztensnek nyilvánították, akinél a válasz csökkenését vagy a teljes citogenetikai válasz hiányában a kináz domén mutáció kialakulását vagy a dazatinib- vagy nilotinib-kezelés időtartama alatt bármikor betegsége progresszióját (AP-CML vagy BP-CML kialakulását) tapasztalták. Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL rezisztenciát a dazatinib- vagy nilotinibkezelés hatástalanságaként definiálták, amennyiben major haematologiai válasz (AP-CML esetében 3 hónapon belül, BP-CML/Ph+ ALL esetében 1 hónapon belül) nem jelentkezett vagy a major haematologiai válasz megszűnt (a kezelés alatt bármikor), valamint amennyiben a major haematologiai válasz hiányában kináz domén mutáció kialakulását tapasztalták. Az intoleranciát a dazatinib- vagy nilotinib-kezelés megszakításaként definiálták, amelyet az optimális kezelés ellenére kialakuló toxikus hatások eredményeztek a CP-CML-ben szenvedő betegek teljes citogenetikai válaszának hiányában vagy az AP-CML-ben, BP-CML-ben vagy Ph+ ALL-ben szenvedő betegek major haematologiai válaszában. A CP-CML elsődleges hatásossági végpontja a major citogenetikai válasz (MCyR) volt, amely a 12 hónap elteltével jelentkező teljes és részleges citogenetikai válaszokból (CCyR és PCyR) tevődik össze. A CP-CML másodlagos hatásossági végpontjai a teljes haematologiai válasz (CHR) és a major molekuláris válasz (MMR) voltak. Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL elsődleges hatásossági végpontja a major haematologiai válasz (MaHR) volt, amely vagy a teljes haematologiai választ (CHR) vagy a leukaemiára utaló bizonyíték hiányát (NEL) jelentette. Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL másodlagos hatásossági végpontjai a MCyR és MMR voltak. Minden beteg esetében további másodlagos hatásossági végpontok voltak: bizonyított MCyR, klinikai válaszig eltelt idő, klinikai válasz időtartama, progresszió nélküli túlélés és teljes túlélés. Post-hoc elemzéseket is végeztek a rövidebb távú citogenetikai (MCyR) és a molekuláris (MMR) válaszok eredményei, valamint a PFS és OS hosszabb távú eredményei közötti összefüggés, valamint a válaszok dóziscsökkentést követő tartósságának (MCyR és MMR) értékelésére, ezen kívül PFS és OS értékelést végeztek az artériaelzáródásos események státuszai alapján. A klinikai vizsgálatba beválasztott 449 beteg közül 444 bizonyult elemzésre alkalmasnak: 267 CP-CML-ben szenvedő beteg (R/I kohorsz: n = 203, T315I kohorsz: N = 64), 83 AP-CML-ben szenvedő beteg (R/I kohorsz: n = 65, T315I kohorsz: n = 18) és 62 BP-CML-ben (R/I kohorsz: n = 38, T315I kohorsz: n = 24) és 32 Ph+ ALL-ben szenvedő beteg (R/I kohorsz: n = 10, T315I kohorsz: n = 22). Dazatinib- vagy nilotinibkezelés során a CP-CML-ben szenvedő betegek csupán 26%-ánál fejlődött ki korábban MCyR vagy kedvezőbb válasz (MCyR, MMR vagy CMR) és az AP-CML-ben, valamint a BP-CML/Ph+ ALL-ben szenvedő betegek csupán rendre 21% és 24%-ánál fejlődött ki korábban MaHR vagy kedvezőbb válasz (MaHR, MCyR, MMR vagy CMR). A vizsgálat kezdetekor megállapított demográfiai jellemzőket a 7. táblázat tartalmazza.

7. táblázat Demográfiai adatok és a kórkép jellemzői a PACE vizsgálatban

Teljes populáció a

A betegek paraméterei a vizsgálatba történő bevonáskor biztonságossági vizsgálatban

N = 449

Életkor

Medián, évek (tartomány) 59 (18–94)

Nemek, n (%)

Férfi 238 (53%)

Rassz, n (%)

Ázsiai	59 (13%)
Fekete bőrű/afroamerikai	25 (6%)
Fehér	352 (78%)
Egyéb	13 (3%)

ECOG skála szerinti teljesítménystátusz, n (%)

ECOG = 0 vagy 1 414 (92%)

Kórtörténet

A diagnózis felállítása és az első dózis alkalmazása között eltelt idő mediánja, évek (tartomány) 6,09 (0,33–28,47) a * Rezisztencia korábbi TKI-kezelésre , n (%) 374 (88%) Korábbi TKI-kezelés – kezelések száma, n (%) 1 32 (7%) 2 155 (35%) ≥ 3 262 (58%) A vizsgálatba történő bevonáskor kimutatott BCR-ABL b mutáció, n (%)

Nincsen	198 (44%)
1	192 (43%)
≥ 2	54 (12%)

Komorbiditások

Magas vérnyomás	159 (35%)
Diabétesz	57 (13%)
Magas koleszterinszint	100 (22%)
Ischaemiás szívbetegség a kórelőzményben	67 (15%)

427 beteg jelzett dazatinibbel vagy nilotinibbel végzett korábbi TKI-kezelést

b A vizsgálatba történő bevonáskor egy vagy több kimutatott BCR-ABL kináz domén mutációval rendelkező betegeknél 37 egyedi mutációt észleltek. A vizsgálatba történő bevonáskor a teljes beteglétszám 55%-a rendelkezett egy vagy több BCR-ABL kináz domén mutációval, amelyek közül a leggyakoribbak a T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) és F359V (4%) voltak. A vizsgálatba történő bevonáskor az R/I kohorszba sorolt, CP-CML-ben szenvedő betegek 67%-ában nem mutattak ki semmilyen mutációt. A hatásosságra vonatkozó eredményeket a 8., 9. és 10. táblázat tartalmazza.

8. táblázat Az Iclusig hatásossága a krónikus fázisú CML-ben szenvedő, rezisztens vagy

intoleráns betegeknél

Teljes Rezisztens vagy intoleráns

(N = 267) R/I T315I

kohorsz kohorsz

(N = 203) (N = 64)

Citogenetikai válasz

a

Major (MCyR)

% 55% 51% 70% (95%-os CI) (49-62) (44-58) (58–81) Teljes (CCyR) % 46% 40% 66% (95%-os CI) (40-52) (33-47) (53–77)

b

Major molekuláris válasz

% 40% 35% 58% (95%-os CI) (35-47) (28-42) (45-70) a A CP-CML kohorsz elsődleges végpontja a MCyR volt, amely magában foglalta mind a teljes (nincsenek detektálható Ph+ sejtek), mind a részleges (1–35% Ph+ sejt) citogenetikai választ. b Perifériás vérben mérve. Jelentése: a BCR-ABL és ABL transzkriptumok aránya a Nemzetközi Skála (IS) IS alapján, a perifériás vérben ≤ 0,1% (azaz ≤ 0,1% BCR-ABL ; a betegekben kimutatták a b2a2/b3a2 (p210) transzkriptumokat), kvantitatív reverz-transzkripciós polimeráz láncreakcióval (qRT PCR) mérve. Adatbázis leválogatás dátuma: 2017. február 6. A korábban kevesebb TKI-kezelésben részesült, CP-CML-ben szenvedő betegek jobb citogenetikai, haematologiai és molekuláris választ értek el. A korábban egy, kettő, három vagy négy TKI kezelést kapott, CP-CML-ben szenvedő betegek rendre 75%-a (12/16), 68%-a (66/97) 44%-a (63/142) és 58%-a (7/12) mutatott MCyR-t az Iclusig-kezelés alatt. A medián dózisintenzitás 28 mg/nap, illetve a várható 45 mg-os dózis 63%-a volt. A vizsgálatba történő bevonáskor mutációval nem rendelkező, CP-CML-ben szenvedő betegek 49%-a (66/136) mutatott MCyR-t. Minden BCR-ABL mutáció esetében, amelyet a vizsgálatba történő bevonáskor több mint egy CP-CML-ben szenvedő betegben mutattak ki, az Iclusig-kezelést követően MCyR-t tapasztaltak. A MCyR kialakulási idejének mediánja 2,8 hónap (tartomány: 1,6–11,3 hónap) volt a MCyR-t elérő, CP-CML-ben szenvedő betegeknél és a MMR-t elérő betegeknél a MMR kialakulási idejének mediánja 5,5 hónap volt (tartomány: 1,8–55,5 hónap). Az összes, a vizsgálatot folytató, legalább 64 hónap követési idejű betegek adataival frissített jelentés elkészítésének idejében a MCyR és MMR időtartamának mediánját még nem érték el. A Kaplan-Meier-féle becslés alapján a MCyR-t elérő, CP-CML-ben szenvedő betegek (a kezelés időtartamának mediánja: 32,2 hónap) 82%-ában előreláthatóan 48 hónapig fennmarad a válasz (95%-os CI: [74%-88%]) és a MMR-t elérő, CP-CML-ben szenvedő betegek 61%-ában (95%-os CI: [51%-70%]) előreláthatóan 36 hónapig fennmarad a válasz. Annak valószínűsége, hogy a CP-CML-ben szenvedő betegeknél MCyR és MMR jelentkezik, nem változott tovább az elemzés időtartamának 5 évre való meghosszabbítottását követően. Legalább 64 hónapos követés mellett a CP-CML-ben szenvedő betegek 3,4%-ánál (9/267) tapasztalták a betegségük AP-CML-lé, illetve BP-CML-lé való átalakulását. A CP-CML-ben szenvedő betegek a teljes (N = 267), a CP-CML R/I kohorsz A-ban szenvedő betegek (N = 203) és a T315I kohorsz B-ben szenvedő betegek (N = 64) az átlagos túlélést nem érték el. A CP-CML-ben szenvedő teljes betegcsoportnál a 2, 3, 4 és 5 éves túlélést 86,0%, 81,2%, 76,9%, illetve 73,3%-ra becsülték, amint azt az 1. ábra is mutatja.

1. ábra Kaplan-Meier-féle becslés a teljes túlélésre vonatkozóan a CP-CML populációban (kezelt

populáció)

Azok a CP-CML-ben szenvedő betegek, akik MCyR-t vagy MMR-t értek el a kezelés első évében, a progressziómentes (PFS) és az átlagos túlélés (OS) statisztikailag szignifikáns javulását mutatták azokhoz a betegekhez viszonyítva, akik nem érték el a kezelésnek ezt a fontos mérföldkövét. A

hónapban elért MCyR határozottan és statisztikailag szignifikánsan összefüggött a PFS-sel és az

OS-sel (p < 0,0001, illetve p = 0,0006). Statisztikai szignifikanciát ért el a PFS és az OS a MCyR-vel való összefügésében a 12. hónapban (p ≤ 0,0001, illetve p = 0,0012).

9. táblázat Az Iclusig hatásossága előrehaladott CML-ben szenvedő, rezisztens vagy

intoleráns betegeknél

Akcelerált fázisú CML Blasztos krízis CML

Teljes Rezisztens vagy Teljes Rezisztens vagy

(N = 83) intoleráns (N = 62) intoleráns

R/I T315I R/I T315I

kohorsz kohorsz kohorsz kohorsz

(N = 65) (N = 18) (N = 38) (N = 24)

Haematologiai válasz aránya

a Major (MaHR) % 57% 57% 56% 31% 32% 29% (95%-os CI) (45-68) (44-69) (31-79) (20–44) (18–49) (13–51) b Teljes (CHR) % 51% 49% 56% 21% 24% 17% (95%-os CI) (39-62) (37-62) (31–79) (12–33) (11–40) (5–37)

c

Major citogenetikai válasz

% 39% 34% 56% 23% 18% 29% (95%-os CI) (28–50) (23–47) (31–79) (13–35) (8–34) (13–51) a Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL kohorsz elsődleges végpontja a MaHR volt, amely magában foglalta a teljes haematologiai választ és a leukaemia jelenlétének hiányát. b 3 CHR: WBC ≤ az intézményben használt normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm , thrombocyta 3 ≥ 100 000/mm , nincs blast vagy promyelocyta a perifériás vérben, csontvelő blast ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, basophil sejt < 5% a perifériás vérben, nincs extramedullaris érintettség (beleértve a hepatomegalia vagy splenomegalia hiányát). c A MCyR magában foglalja mind a teljes (nincsenek detektálható Ph+ sejtek), mind a részleges (1-35% Ph+ sejt) citogenetikai választ. Adatbázis leválogatás dátuma: 2017. február 6. A medián dózisintenzitás 32 mg/nap volt az AP-CML-ben szenvedő betegeknél.

10. táblázat Az Iclusig hatásossága Ph+ ALL-ben szenvedő, rezisztens vagy intoleráns

betegeknél

Teljes Rezisztens vagy intoleráns

(N = 32) R/I T315I

kohorsz kohorsz

(N = 10) (N = 22)

Haematologiai válasz

aránya

a Major (MaHR) % 41% 50% 36% (95%-os CI) (24–59) (19–81) (17–59) b Teljes (CHR) % 34% 40% 32% (95%-os CI) (19–53) (12–74) (14–55)

c

Major citogenetikai válasz

% 47% 60% 41% (95%-os CI) (29–65) (26–88) (21–64) a Az AP-CML és BP-CML/Ph+ ALL kohorsz elsődleges végpontja a MaHR volt, amely magában foglalta a teljes haematologiai választ és a leukaemia jelenlétének hiányát. b 3 CHR: WBC ≤ az intézményben használt normálérték felső határa, ANC ≥ 1000/mm , thrombocyta 3 ≥ 100 000/mm , nincs blast vagy promyelocyta a perifériás vérben, csontvelő blast ≤ 5%, < 5% myelocyta és metamyelocyta a perifériás vérben, basophil sejt < 5% a perifériás vérben, nincs extramedullaris érintettség (beleértve a hepatomegalia vagy splenomegalia hiányát). c A MCyR magában foglalja mind a teljes (nincsenek detektálható Ph+ sejtek), mind a részleges (1-35% Ph+ sejt) citogenetikai választ. Adatbázis leválogatás dátuma: 2017. február 6.

A medián dózisintenzitás 44 mg/nap volt a BP CML/Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. A MaHR kialakulási idejének mediánja rendre 0,7 hónap (tartomány: 0,4-5,8 hónap), 1 hónap (tartomány: 0,4-3,7 hónap) és 0,7 hónap (tartomány: 0,4-5,5 hónap) volt az AP-CML-ben, a BP-CML-ben és a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél. Az összes, a vizsgálatot folytató, legalább 64 hónap követési idejű betegek adataival frissített jelentés elkészítésekor, MaHR időtartamának mediánját az AP-CML-ben (a kezelés időtartamának mediánja: 19,4 hónap), BP-CML-ben (a kezelés időtartamának mediánja: 2,9 hónap) és Ph+ ALL-ben (a kezelés időtartamának mediánja: 2,7 hónap) szenvedő betegeknél rendre 12,9 hónapra (tartomány: 1,2-68,4 hónap), 6,0 hónapra (tartomány: 1,8-59,6 hónap) és 3,2 hónapra (tartomány: 1,8-12,8 hónap) becsülték. A II. fázisú PACE vizsgálat összes betegére vonatkozóan, a dózisintenzitás-biztonságosság összefüggés azt jelezte, hogy a napi egyszeri 15-45 mg dózistartomány felett szignifikánsan nő a ≥ 3 fokozatú nemkívánatos események (szívelégtelenség, artériás thrombosis, hypertonia, thrombocytopenia, pancreatitis, neutropenia, bőrkiütés, GPT szintemelkedés, GOT szintemelkedés, lipáz szintemelkedés, myelosuppressio, arthralgia) gyakorisága. A II. fázisú PACE vizsgálat során feltárt dózisintenzitás-biztonságosság összefüggés – a kovariánsok hatásainak korrekciója után elvégzett – elemzése megállapította, hogy az összesített dózisintenzitás szignifikáns összefüggésben áll az artériaelzáródás fokozott kockázatával. Nevezetesen, az esélyarány körülbelül 1,6 minden egyes, 15 mg-os dózisnövelés esetén. Ezen felül, a fázis 1 vizsgálat betegadatain elvégzett logisztikus regressziós elemzés eredményei összefüggést sejtetnek a szisztémás expozíció (AUC) és az artériás thrombotikus szövődmények előfordulása között. Ennélfogva várható, hogy a dóziscsökkentés mérsékli az érelzáródásos szövődménzek kockázatát. Azonban az elemzés amellett szólt, hogy a nagyobb dózisoknak „áthúzódó” hatása lehet és ily módon akár több hónap is eltelhet, amíg a dóziscsökkentés hatása megmutatkozik a kockázat csökkenésében. További, az elzáródásos érszövődmények előfordulásával statisztikailag szignifikáns összefüggésben álló kovariánsok: az anamnézisben szereplő ischaemia és az életkor. Dóziscsökkentés CP-CML betegeknél A II. fázisú PACE vizsgálat során mellékhatások jelentkezését követően dóziscsökkentést javasoltak. Minden CP-CML beteg gyógyszeradagjának prospektív csökkentésére vonatkozó új ajánlásokat tettek közzé ebben a vizsgálatban, az érelzáródásos szövődmények kockázatának visszaszorítása céljából. Legalább 48 hónapos követéssel, és megközelítőleg 2 évvel a javasolt prospektív dóziscsökkentést követően, 110, a vizsgálatot folytató, CP-CML-ben szenvedő beteg volt a vizsgálatban. A vizsgálatot folytató betegek többsége (82/110 beteg; 75%) 15 mg-ot kapott legutolsó dózisként, míg 24/110 beteg (22%) 30 mg-ot, és 4/110 (4%) 45 mg-ot kapott. A vizsgálat befejezése kezdeményezésének időpontjában (legalább 64 hónapos követés, és több mint 3 évvel a javasolt dóziscsökkentést követően), 99 CP-CML-ben szenvedő beteg volt a vizsgálatban, és a betegek közül 77 (78%) kapott 15 mg-os dózist a vizsgálat utolsó dózisaként. Biztonságosság A II. fázisú PACE vizsgálatban 86 CP-CML beteg ért el MCyR-t 45 mg-os dózissal, illetve 45 CP-CML beteg ért el MCyR-t a dózis 30 mg-ra csökkentése után, melyre zömmel mellékhatások miatt került sor. Érelzáródásos szövődmények e 131 beteg közül 44-nél fordultak elő. Ezeknek a szövődményeknek a zöme a MyCR elérését a beteg számára biztosító dózisnál jelentkezett; a dóziscsökkentés után kevesebb számú szövődmény lépett fel.

11. táblázat: Érelzáródásos első mellékhatások a 45 mg, vagy 30 mg mellett MyCR-t elért

betegeknél (2014. április 7-én leválogatott adatok)

A legújabban rendelt dózis az első elzáródásos

érszövődmény jelentkezésekor

45 mg 30 mg 15 mg

MCyR-t ért el 45 mg mellett

19 6 0

(N = 86)

MCyR –t ért el 30 mg

1 13 5

(N = 45)

Az első cardiovascularis, cerebrovascularis és peripheriás artériaelzáródásos események kialakulási idejének mediánja 351, 611, illetve 605 nap volt. Az expozícióra korrigálva az első artériaelzáródásos esemény incidenciája a követés első két évében volt a legnagyobb, és a napi dózis erősségének csökkenésével csökkent (a javasolt prospektív dóziscsökkentést követően). A dózison kívül egyéb tényezők is közrejátszhatnak az artériaelzáródás kockázatának kialakulásában. Hatásosság A II. fázisú PACE vizsgálatból adatok állnak rendelkezésre a (MCyR és MMR) válasz tartósságáról az összes CP-CML betegre vonatkozóan, akik gyógyszeradagját bármely okból csökkentették. A 12. táblázat e betegek közül azoknak az adatait mutatja be, akik 45 mg mellett értek el MCyR-t és MMR-t; hasonló adatok rendelkezésre állnak azokról a betegekről is, akik 30 mg mellett érték el ugyanezt az eredményt. Azon betegek többségénél, akik dózisát csökkentették, az ezidáig rendelkezésre álló követési idő tartamára fennmaradt az MCyR és az MMR válasz. A betegek egy részénél – az előny/kockázat egyedi mérlegelése alapján – egyáltalán nem történt dóziscsökkentés.

12. táblázat: A válasz fennmaradása MCyR-t, vagy MMR-t elért 45 mg dózissal kezelt

CP-CML betegeknél (2017. február 6-án leválogatott adatok)

MCyR-t ért el MMR-t ért el

45 mg mellett (N = 86) 45 mg mellett (N = 63)

Betegek MCyR Betegek MMR

száma fennmaradt száma fennmaradt

Nem volt dóziscsökkentés 19 13 (68%) 18 11 (61%)

Dóziscsökkentés 30 mg-ra és 15 13 (87%) 5 3 (60%)

nem tovább

≥ 3 hónapon át 30 mg	12	10 (83%)	3	2 (67%)
≥ 6 hónapon át 30 mg	11	9 (82%)	3	2 (67%)
≥ 12 hónapon át 30 mg	8	7 (88%)	3	2 (67%)
≥ 18 hónapon át 30 mg	7	6 (86%)	2	2 (100%)
≥ 24 hónapon át 30 mg	6	6 (100%)	2	2 (100%)

≥ 36 hónapon át 30 mg 1 1 (100%) -- --

Bármilyen dóziscsökkentés 52 51 (98%) 40 36 (90%)

15 mg-ra

≥ 3 hónapon át 15 mg	49	49 (100%)	39	36 (92%)
≥ 6 hónapon át 15 mg	47	47 (100%)	37	35 (95%)
≥ 12 hónapon át 15 mg	44	44 (100%)	34	33 (97%)
≥ 18 hónapon át 15 mg	38	38 (100%)	29	29 (100%)
≥ 24 hónapon át 15 mg	32	32 (100%)	23	23 (100%)
≥ 36 hónapon át 15 mg	8	8 (100%)	4	4 (100%)

Az Iclusig anti-leukaemia aktivitását is értékelték egy 65, CML-ben és Ph+ ALL-ben szenvedő beteget felölelő, I. fázisú dózisnövelő vizsgálatban. A vizsgálat lezárult. 43, CP-CML-ben szenvedő beteg közül a MCyR-t elérő 31 beteg követési időtartamának mediánja 55,5 hónap (tartomány: 1,7– 91,4 hónap) volt. A jelentés elkészítésének idejében 25 CP-CML-ben szenvedő beteg mutatott MCyR-t (a MCyR időtartam mediánját még nem érték el).

II. fázisú OPTIC nyílt elrendezésű, randomizált vizsgálat Az Iclusig biztonságosságát és hatásosságát a II. fázisú OPTIC vizsgálatban vizsgálták, mely vizsgálat egy dózisoptimalizálási vizsgálat volt. A vizsgálatba bevonható betegek CP-CML-ben szenvedtek, akiknek a betegsége rezisztensnek minősült legalább 2 korábbi kináz inhibitornak, vagy akiknél T315I mutáció áll fenn. A rezisztenciát a CP-CML-ben szenvedő betegeknél, akik korábban már kaptak kináz inhibitort a komplett heamatológiai válasz (3 hónap eltelével való), a minor citogenetikai válasz (6 hónap elteltével való), illetve a major citogenetikai válasz (12 hónap elteltével való) elérésének elmaradásaként, illetve egy új BCR-ABL1 kináz domén mutációként vagy új klonális evolúcióként IS definiálták. A betegeknél a vizsgálatba való belépéskor elvárás volt az > 1% BCR-ABL1 érték (valós idejű polimeráz láncreakció által). A betegek a következő három kezdő dózis közül kaptak egyet: 45 mg orálisan naponta egyszer, 30 mg orálisan naponta egyszer, vagy 15 mg orálisan naponta egyszer. Azoknál a betegeknél, akik a 45 mg-os vagy a 30 mg-os kezdő dózist kapták, kötelezően IS csökkentették a dózist napi egyszeri 15 mg-ra az ≤ 1% BCR-ABL1 elérését követően. Az elsődleges IS hatásossági végpont a molekuláris válasz volt, amely az ≤ 1% BCR-ABL1 érték 12 hónap elteltével történő elérésén alapult. Valamennyi beteg elérte a 12 hónapos időpontot (elsődleges végpont) az elsődleges elemzés küszöbértéke alapján. A követés medián időtartama a 45 mg-os kohorszban (N = 94) 77,9 hónap volt (95%-os CI: 72,4, 84,0). Alább csak az ajánlott 45 mg-os kezdő dózis hatásossági eredményei kerülnek leírásra. Összesen 282 beteg kapott Iclusig-ot: 94-en kapták a 45 mg-os, 94-en a 30 mg-os, és 94-en a 15 mg-os kezdő dózist. A kiindulási demográfiai jellemzőket a

táblázat részletezi a 45 mg-os javasolt kezdő dózist kapó betegekre vonatkozóan.

13. táblázat Demográfiai és betegség jellemzők az OPTIC vizsgálatra vonatkozóan

Iclusig

Beteg jellemzői a vizsgálatba való belépéskor 45 mg → 15 mg

(N = 94)

Életkor

Átlagéletkor (tartomány) 46 (19 - 81)

Nem, n (%)

Férfi 50 (53%)

Rassz, n (%)

Fehérbőrű 73 (78%) Ázsiai 16 (17%) Egyéb/Ismeretlen 4 (4%) Fekete vagy afro-amerikai 1 (1%)

ECOG teljesítmény állapot, n (%)

ECOG 0 vagy 1 93 (99%)

A betegség kórelőzménye

A diagnosztizálástól az első dózisig eltelt medián idő, években 5.5 (1 - 21) (tartomány) Rezisztencia korábbi kináz inhibitorra, n (%) 92 (98%) Egy vagy több BCR-ABL kináz domén mutáció jelenléte, n (%) 41 (44%) Korábbi kináz inhibitorok száma, n (%) 1 1 (1%) 2 43 (46%) ≥ 3 50 (53%) T315I mutáció kiinduláskor 25 (27%)

Komorbiditások

Magas vérnyomás 29 (31%)

Diabétesz	5 (5%)
Magas koleszterinszint	3 (3%)
A kórelőzményben szereplő ischaemiás szívbetegség	3 (3%)

A hatásossági eredményeket a 14. táblázat összegzi.

Az elsődleges végpontot elérték a 45 mg-os kezdő dózist kapó betegeknél. Összesen a betegek 44%-ánál jelentkezett egy vagy több BCR-ABL kináz domén mutáció a vizsgálatba való belépéskor, ahol is a leggyakoribb a T315I mutáció volt (27%). A kiindulási IS T315I mutáció állapota alapján történő alapcsoport-analízis azonos ≤ 1% BCR-ABL1 értékeket mutatott 2 hónap elteltével a T315I T315I mutációval rendelkező és nem rendelkező betegeknél (lásd a 14. táblázatot lent). Nem mutattak ki mutációt a vizsgálatba való belépéskor a 45 mg-os kezdő dózist kapó betegek 54%-ánál. 6,5 éves medián követéssel a CP-CML-ben szenvedő betegeknél a betegségük AP-CML-lé vagy BP-CML-lé való átalakulását tapasztaló betegek aránya 11,7%, ill. 3,2% volt.

14. táblázat Hatásossági eredmények a CP-CML-ben szenvedő betegeknél, akik az

Iclusig-ot 45 mg-os kezdő dózisban kapták a II. fázisú OPTIC vizsgálatban

Iclusig

45 mg → 15 mg

(a)

(N = 93)

(b)

Molekuláris válasz 12 hónap elteltével

IS Átlagos ≤ 1% BCR-ABL1 arány % (n/N) 44% (41/93) (c) (98,3%-os CI) (32%, 57%) Betegek T315I mutációval % (n/N) 44% (11/25) (95%-os CI) (24%, 65%) Betegek T315I mutáció nélkül (d) % (n/N) 44% (29/66) (95%-os CI) (32%, 57%)

Citogenetikai válasz 12 hónap elteltével

(e) Major (MCyR) (f) % (n/N) 48% (44/91) (95%-os CI) (38%, 59%) Betegek T315I mutációval % (n/N) 52% (13/25) (95%-os CI) (31%, 72%) Betegek T315I mutáció nélkül (g) % (n/N) 46% (30/65) (95%-os CI) (34%, 59%) (a) Az ITT populáció (N = 93) a definíció szerint olyan betegek populációja, akiknél előfordultak b2a2/b3a2 BCR ABL1 transzkriptumok. (b) IS Az elsődleges végpont a ≤ 1% BCR-ABL1 érték volt 12 hónap után. A BCR ABL és az ABL transzkriptumok ≤ 1%-os arányaként definiálva a nemzetközi skálán (International Scale, röv. IS) (azaz ≤ 1% IS BCR-ABL ; a betegeknek rendelkeznie kell a b2a2/b3a2 (p210) transzkriptummal), perifériás vérben kvantitatív reverz transzkriptáz polimeráz láncreakcióval mérve (qRT PCR). (c) A 98,3%-os CI kiszámítása a binomiális egzakt (Clopper-Pearson) módszerrel történik. (d) A 93 betegből két betegnél nem végeztek kiinduláskori mutáció felmérést, és ki lettek zárva a válaszból a mutációelemzés alapján. (e) A másodlagos végpont az MCyR volt 12 hónap elteltével, amely a komplett (nincsenek kimutatható Ph+ sejtek) és parciális (1% - 35% Ph+ sejt legalább 20 metafázisban) citogenetikus válaszokat is magában foglalta. (f) Az analízist az ITT citogenetikus populáció (N = 91) alapján végezték el, és olyan betegekként definiálták, akiknél kiinduláskor citogenetikus értékelést végeztek és legalább 20 metafázist vizsgáltak meg. Egy beteget, akinél komplett volt a kiinduláskor a citogenetikus válasz, kizártak az analízisből. (g) A 91 betegből egy betegnél nem végeztek kiinduláskori mutáció felmérést, és kizárták a válaszból a mutáció analízis alapján. A másodlagos hatásossági végpont a komplett citogenetikus választ (complete cytogenetic response, röv. CCyR) foglalta magában 12 hónap elteltével, a major molekuláris választ 12 és 24 hónap elteltével, a komplett hematológiai választ 3 hónap elteltével, a válasz megjelenéséig eltelt időt, a válasz időtartamát, a válasz megtartását, a progresszió mentes túlélést (progression free survival, röv. PFS), és az átlagos túlélést (overall survival, röv. OS) foglalta magában. További értékelésekkel

foglalták bele a molekuláris válaszok arányát minden egyes vizit alkalmával 3 hónapos időközönként IS 36 hónapig a legfeljebb 1%-os BCR-ABL1 érték elérése alapján.

12 hónap elteltével a betegek 34%-a (31/91) ért el CCyR-t, és a betegek 17%-a (16/93) ért el

MMR-t. 24 hónap elteltével a betegek 34%-a (32/93) ért el MMR-t. Az MMR medián időtartamát még nem érték el.

A ponatinib-kezelés medián időtartama 31 hónap volt.
A 45 betegből, akiknél 45 mg-ról 15 mg-ra csökkentették a dózist a legfeljebb 1%-os

IS BCR-ABL1 érték elérése után, 25 beteg (55,6%) tartotta meg a válaszát a csökkentett dózis mellett legalább 1 évig. A 25 betegből 16 beteg (64%) tartotta meg a választ több, mint 60 hónapig 15 mg-os dózis mellett. A válasz medián időtartamát (MR2) nem érték el. Az MR2 60 hónap elteltével történő megtartásának valószínűsége 68,8% volt (95%-os CI, 53,9; 79,8). IS

A molekuláris válaszarány (≤1% BCR-ABL ) 60 hónap elteltével 64,0% volt (95%-os CI: 42,5;

82,0) a T315I mutációval rendelkező betegeknél, és 59,1% (95%-os CI: 46,3,;71,0) a T315I mutációval nem rendelkező betegeknél. IS

A molekuláris válaszarány (≤ 1% BCR-ABL1 ) 12 hónap elteltével mérve alacsonyabb volt

azoknál a betegeknél, akiket legfeljebb 2 korábbi TKI-vel kezeltek (40%) azokhoz a betegekhez képest, akiket legalább 3 korábbi TKI-vel kezeltek (48%). Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegek PhALLCON vizsgálat A csökkentett intenzitású kemoterápiával kombinált, majd ezt követően monoterápiában alkalmazott Iclusig-kezelés hatásosságát a PhALLCON vizsgálatban értékelték, amely egy randomizált, aktív kontrollos, multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálat volt. A vizsgálatba bevonható betegek újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedtek. A randomizáláskor a betegeket az indukciós terápia idején fennálló életkor szerint sorolták be (18 - <45 év; ≥45 - <60 év; és ≥60 év). A betegeket randomizálták (2:1 arányban) 20 ciklus kemoterápiás kezeléssel kombinálva alkalmazott orálisan adott napi egyszeri 30 mg-os Iclusig-dózissal, illetve orálisan adott napi egyszeri 600 mg-os imatinib-dózissal végzett kezelésre, amit monoterápiában adott Iclusig illetve imatinibkezelés követett. Az Iclusig dózisát az indukciós fázis befejezése és az MRD-negatív teljes remisszió (CR) elérése után napi egyszer 15 mg-ra csökkentették. Ha a beteg a válasz alapú 15 mg-ra történő dóziscsökkentés után bármikor elvesztette az MRD-negativitását, akkor a napi egyszeri 30 mg-ra történő ismételt emelés megengedett volt. A vizsgáló belátása szerint csak azok a betegek folytathatták a vizsgálati kezelést a vizsgáló döntése alapján, akik az indukció végén CR-t vagy részleges teljes remissziót (CRi) MRD-negatív státusszal értek el. Vizsgálati fázisok és adagolási rendek

Indukciós fázis: A betegek három 28 napos cikluson át kaptak Iclusig kezdő dózist

(30 mg orálisan naponta egyszer), vagy imatinib kezdő dózist (600 mg orálisan naponta egyszer), a kezelési rend 1-3. ciklusának 1. napjától 28. napjáig, a következőkkel kombinálva: 2 o Vinkrisztin: 1,4 mg/m , intravénásan, az 1. és 14. napon; legfeljebb 2 mg o Dexametazon: A 60 évesnél fiatalabb betegek 40 mg-ot kaptak orálisan az 1-4. és a 11-14. napon. 60 éves vagy annál idősebb betegek: 20 mg orálisan az 1-4. és a 11-14. napon.

Konszolidációs fázis (metotrexát és citarabin váltakozása): A betegek hat 28 napos Iclusig ciklust

kaptak, az utolsó indukciós fázis dózissal kezdve; a dózist az MRD-negatív CR eredmények alapján módosították, vagy imatinibet, az utolsó indukciós fázis dózissal kezdve; a kezelési rend 4-9. ciklusának 1. napjától 28. napjáig adták be, a következőkkel kombinálva: 2 o Metotrexát: A 60 évesnél fiatalabb betegek 1000 mg/m -t kaptak intravénásan az 1. napon, 24 2 órás infúzióban. A 60 éves vagy annál idősebb betegek 250 mg/m -t kaptak intravénásan az 1. napon, 24 órás infúzióban. Rescue kezelés: folinsav. 4., 6. és 8. vizsgálati ciklus. 2 o Citarabin: A 60 évesnél fiatalabb betegek 12 óránként 1000 mg/m intravénás injekciót kaptak az 1., 3. és 5. napon, 2 órás infúzióban. A 60 éves vagy annál idősebb betegek 12 óránként 2 250 mg/m intravénás injekciót kaptak az 1., 3. és 5. napon, 2 órás infúzióban. 5., 7. és 9. vizsgálati ciklus.

Fenntartó fázis: A betegek tizenegy 28 napos Iclusig ciklust kaptak, az utolsó konszolidációs

fázisú adaggal kezdve; a dózist az MRD-negatív CR eredmények alapján módosították, vagy

imatinibet, az utolsó konszolidációs fázisú adaggal kezdve; a kezelési rend 10-20. ciklusának

napjától 28. napjáig adták be, a következőkkel kombinálva:

2 o Vinkrisztin: 1,4 mg/m , intravénásan, 1 perc alatt injekciózva minden fenntartó fázisú ciklus

napján, 1 injekció/hónap; 2 mg-ra korlátozva és

o Prednizon: 60 évesnél fiatalabb betegek: 200 mg/nap, orálisan, az 1-5. napon. 60-69 éves vagy annál idősebb betegek: 100 mg/nap, orálisan, az 1-5. napon. 70 éves vagy annál idősebb betegek: 50 mg/nap, orálisan, az 1-5. napon. A 20 cikluson át kemoterápiával kombináltan adott Iclusig- vagy imatinib-kezelést követően a betegek tovább kaptak Iclusig-ot (21%) vagy imatinibet (9%) monoterápiaként, amíg teljes remisszióból (CR) történő relapszus, betegségprogresszió (PD), allogén őssejt-transzplantáció (HSCT) elvégzése, alternatív terápiára való áttérés vagy elfogadhatatlan toxicitás miatt a kezelés megszakítására nem került sor. A randomizált populáció kiinduláskori demográfiai jellemzőit a 15. táblázat ismerteti.

15. táblázat Demográfiai és betegségjellemzők a PhALLCON vizsgálatban

Iclusig Imatinib

Betegjellemzők a a vizsgálatban való 600 mg

30 mg → 15 mg

belépéskor kemoterápiával

kemoterápiával

(N = 81)

(N = 164)

Életkor (év)

Medián, évek (tartomány) 54 (19-82) 52 (19-75)

(a)

Életkor kategória , n (%)

18 - <45 év	58 (35%)	29 (36%)
45 - <60 év	45 (27%)	22 (27%)
≥60 év	61 (37%)	30 (37%)

Nem, n (%)

Nő 90 (55%) 43 (53%)

Rassz, n (%)

Fehér 104 (63%) 62 (77%) Nem jelentett 28 (17%) 2 (3%) Ázsiai 20 (12%) 11 (14%) Fekete vagy afroamerikai 9 (5%) 4 (5%)

ECOG teljesítményállapot, n (%)

0 72 (44%) 33 (41%) 1 85 (52%) 43 (53%) 2 7 (4%) 5 (6%)

Kórtörténet

A p190 vagy p210 BCR-ABL1 domináns 154 (94%) 78 (96%) variánsainak jelenléte, n (%) Extramedulláris betegség nélkül, n (%) 154 (94%) 78 (96%) (b) Medián fehérvérsejtszám (tartomány) 4,37 (0,4-197) 3.21 (0,2-81) Medián csontvelői leukémiás blasztszám (%) 80% 75%

Társbetegségek, n (%)

Hypertensio	58 (35%)	30 (37%)
Diabetes	39 (24%)	24 (30%)
Dyslipidaemia	29 (18%)	23 (28%)

(a) A randomizálás életkor szerint rétegeződött (18 - <45 év; ≥45 - <60 év; és ≥60 év) (b) A fehérvérsejtszám 10^9/l-en alapult A fő hatásossági végpont az indukció végére elért MRD-negatív CR volt. Az MRD-negativitást a központi laboratóriumi vizsgálatok alapján meghatározott ≤0,01% BCR-ABL1 érték definiálta. A CR státuszt a csontvelőben <5% blasztarány, extramedulláris betegség hiánya és legalább 4 héten át fennálló hematológiai regeneráció alapján határozták meg a vizsgáló értékelése szerint. Az MRD-negatív CR és a molekuláris válasz elemzésébe 232 randomizált beteg került be, akiknél a kiinduláskor a központi laboratóriumi vizsgálatok p190 vagy p210 domináns BCR-ABL1 variánst igazoltak (154 beteg az Iclusig-karon és 78 beteg az imatinib-karon).

A kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont az eseménymentes túlélés (EFS) volt, amelyet a randomizációtól az alábbi események bármelyikének első bekövetkeztéig eltelt időként definiáltak: CR elérésének elmaradása az indukció végére, relapszus CR-ből, vagy halál bármely okból. Az EFS elemzésébe az ITT-populáció 245 randomizált betege tartozott, 164 beteg az Iclusig-karon (beleértve 1 beteget, aki COVID miatt meghalt az első dózis beadása előtt) és 81 randomizált beteg az imatinibkarban, hacsak egyéb módon nem határozták meg. Az allogén őssejt-transzplantáció (HSCT) teljes aránya 34% (56/164) volt az Iclusig-karon, szemben az imatinib-kar 48%-ával (39/81). A teljes túlélés medián utánkövetési ideje 20,43 hónap volt az Iclusig-karon (95%-os CI: 18,39– 23,93), illetve 18,14 hónap az imatinib-karban (95%-os CI: 13,86–24,25). A vizsgálat statisztikailag szignifikánsan magasabb MRD-negatív CR arányt mutatott az indukció végén az Iclusig-karon randomizált betegek körében, az imatinib-karhoz képest. Az adatlezárás időpontjában az EFS kulcsfontosságú másodlagos hatásossági végpont eredményei még nem voltak teljesek: a végső elemzéshez szükséges események 33,5%-a állt rendelkezésre (34/164 esemény az Iclusig-karon és 24/81 esemény az imatinib-karon) A hatásossági eredmények összefoglalása a 16. táblázat tlálható.

16. táblázat Hatásossági eredmények a Ph+ ALL-ben szenvedő betegeknél a PhALLCON

(a)

vizsgálatban

Iclusig Imatinib

600 mg

30 mg → 15 mg

kemoterápiával

(N = 78)

(N = 154)

(b)

MRD-negatív CR az indukció végén

Az indukció végén elért % (n/N) 34.4% (53/154) 16,7% (13/78) (c) Kockázatkülönbség (95%-os CI) 0,18 (0,06, 0,29) (d) p-érték 0,0021 (e) Relatív kockázat (95%-os CI) 2,06 (1,19, 3,56) MRD: minimális reziduális betegség; CR: teljes válasz; MR: molekuláris válasz; BCR-ABL1: töréspont klaszter régió - Abelson. (a) 232 randomizált beteg adatai alapján, akiknél a kiindulási állapotban központi laboratóriumi vizsgálatokkal meghatározva a p190 vagy p210 BCR-ABL1 domináns variánsa volt jelen. (b) Az MRD-negatív CR arány az MRD-negatív CR-t elérő betegek aránya (≤0,01% BCR-ABL1/ABL1 vagy nem kimutatható BCR-ABL1 transzkriptumok a cDNS-ben ≥10 000 ABL1 transzkriptummal, és a CR kritériumainak teljesítése). (c) Különbség és 95%-os konfidencia intervallum: korrigált kockázat ICLUSIG - korrigált kockázat imatinib, és annak 95%os konfidencia intervalluma. (d) A p-érték a Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) khí-négyzet próbán alapul, a randomizációs rétegek (életkor) szerinti besorolással: 18 - <45 év, ≥45 - <60 év és ≥60 év. (e) A korrigált relatív kockázat és annak 95%-os konfidencia intervalluma a [d] lábjegyzetben meghatározott CMH módszeren alapul. Szív-elektrofiziológia Az Iclusig QT-intervallum megnyúlást előidéző hatását 39 leukaemiás betegen vizsgálták, akik naponta egyszer 30 mg, 45 mg vagy 60 mg Iclusig-ot kaptak. A ponatinib QT-intervallumra kifejtett hatásának kiértékelése a vizsgálat kezdetekor és a dinamikus egyensúlyi állapotban elvégzett, három párhuzamos EKG-mérés alapján történt. A vizsgálatban nem találtak az átlagos QTc-intervallumban a vizsgálat kezdetekor mért értékhez viszonyított, klinikailag jelentős (azaz > 20 ms) eltérést. Továbbá a farmakokinetikai-farmakodinámiás modell nem mutat expozíció-hatás összefüggést a 60 mg-os dózissal kezelt csoport esetében, ahol a becsült QTcF átlagos változás -6,4 ms (konfidencia intervallum felső értéke -0,9 ms) a Cmax érték esetén. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek 1 évnél fiatalabb alcsoportjánál eltekint az Iclusig vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől CML és Ph+ ALL indikációkban. Az Európai

Gyógyszerügynökség 1-18 éves gyermekek és serdülők esetén halasztást engedélyez az Iclusig vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően CML és Ph+ ALL indikációkban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A ponatinib csúcskoncentrációját a szájon át történő bevitelt követően körülbelül 4 óra múlva éri el. A betegeknél a klinikailag releváns dózistartományon belül (15 mg - 60 mg) alkalmazva a ponatinib mind a Cmax, mind az AUC-érték dózissal arányos emelkedését eredményezte. A naponta 45 mg-os ponatinib dózis dinamikus egyensúlyi állapotában a mértani átlag (CV%) Cmax és AUC(0-τ) expozíciók rendre elérték 77 ng/ml (50%) és 1296 ng×h/ml (48%) értéket. A plazma ponatinib-expozíciója (Cmax és AUC) nem különbözött az étkezés előtti értéktől sem magas, sem alacsony zsírtartalmú étel elfogyasztása után. Az Iclusig alkalmazható étellel vagy a nélkül. Az Iclusig és a gyomorsavszekréció egy potens inhibitorának együttes alkalmazása a ponatinib Cmax értékének kismértékű csökkenését eredményezte, az AUC0-∞ csökkenése nélkül. Eloszlás A ponatinib erősen (> 99%) kötődik a plazmafehérjékhez in vitro. A ponatinib vér/plazma hányadosa 0,96. Az ibuprofen, nifedipin, propranolol, szalicilsav vagy warfarin egyidejű alkalmazása nem szorítja ki a ponatinibet fehérjekötéséből. Naponta 45 mg-os dózis alkalmazása esetén a mértani átlag (CV%) látszólagos dinamikus egyensúlyi megoszlási térfogata 1101 l (94%), amely a ponatinib extravascularis térben történő nagyarányú eloszlását jelzi. In vitro vizsgálatok szerint a ponatinib nem vagy gyenge szubsztrátja a P-gp és az emlőtumor rezisztencia fehérjének (breast cancer resistance protein – BCRP). A ponatinib nem szubsztrátja az OATP1B1, OATP1B3 humán szervesanion-transzporter polipeptideknek és az OCT-1 szerveskation-transzporternek. Biotranszformáció A ponatinibet észterázok és/vagy amidázok inaktív karbonsavvá alakítják, a CYP3A4 egy, a ponatinibnél 4-szer gyengébb aktivitású, N-dezmetil metabolittá metabolizálja. A keringő ponatinib szintjének 58%-át a karbonsav metabolit és 2%-át az N-dezmetil metabolit teszi ki. A ponatinib terápiás plazmakoncentrációban in vitro nem gátolja az OATP1B1 vagy OATP1B3 polipeptideket, az OCT1 vagy OCT2 fehérjéket, a szervesanion-transzporter fehérjéket (OAT1 vagy OAT3) vagy az epesavas sók export pumpáját (BSEP). Ezért nem valószínű, hogy ezen transzporterfehérjék szubsztrátjainak ponatinib-mediálta gátlásának eredményeként gyógyszerkölcsönhatás alakul ki. In vitro vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A vagy CYP2D6 szubsztrátok metabolizmusára kifejtett, ponatinib-mediálta gátlás eredményeként gyógyszerkölcsönhatás alakul ki. Egy humán hepatocytákon végzett in vitro vizsgálat alapján az sem valószínű, hogy a CYP1A2, CYP2B6 vagy CYP3A szubsztrátok metabolizmusára kifejtett, ponatinib-mediálta indukció eredményeként gyógyszerkölcsönhatás alakul ki. Elimináció Az Iclusig 45 mg-os dózisának egyszeri és ismételt adagolása után a ponatinib terminális eliminációs felezési ideje 22 óra volt, valamint a dinamikus egyensúlyi állapot folyamatos adagolás esetén általánosan 1 héten belül alakult ki. Naponta egyszeri adagolás mellett a ponatinib plazma-expozíciója körülbelül 1,5-szörösére emelkedett az első dózis alkalmazása és a dinamikus egyensúlyi állapot elérése között. Bár a ponatinib-expozíció a plazmában folyamatos adagolás mellett egyensúlyi szintig emelkedett, egy populációs farmakokinetikai elemzés előrejelzése szerint a látszólagos per os clearance csupán korlátozottan nő a folyamatos adagolás első két hetében, ami nem tekinthető klinikai 14 szempontból lényegesnek. A ponatinib főleg széklettel ürül. [ C]-jelölt ponatinib egyszeri, szájon át történő bevitele után a radioaktív dózis körülbelül 87%-a a székletben és körülbelül 5%-a a vizeletben jelent meg. A ponatinib változatlan formája rendre az alkalmazott dózis 24%-a és < 1%-a a székletben és a vizeletben, a dózis maradék hányadát a metabolitok teszik ki.

Vesekárosodás Az Iclusig-et nem vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Bár a vesén keresztüli ürülés nem jelentős útja a ponatinib eliminációjának, nem határozták meg, hogy a májon keresztül történő eliminációt mennyire befolyásolhatja a közepesen súlyos-súlyos vesekárosodást (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A ponatinib egyszeri, 30 mg-os dózisát enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek, továbbá ép májműködésű, egészséges önkénteseknek adták. A ponatinib Cmaxértéke enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél és ép májműködésű egészséges önkénteseknél hasonló volt. A közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a ponatinib Cmax -és AUC0-∞ értékei alacsonyabbak voltak. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a ponatinib eliminációs felezési ideje a plazmában hosszabb volt, azonban nem különbözött klinikailag szignifikáns mértékben az ép májműködésű egészséges önkénteseknél észlelttől. Az in vitro adatok alapján az egészséges és az enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegek plazmamintái között, a plazma protein kötődésében nem volt különbség. Az ép májműködésű, egészséges önkéntesekhez viszonyítva, különböző mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél nem észleltek jelentős különbségeket a ponatinib farmakokinetikájában. Az Iclusig kezdő dózisát májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges csökkenteni (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatosság ajánlott, amikor az Iclusig-ot májkárosodásban szenvedő betegeknek adják (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az Iclusig 30 mg-ot meghaladó dózisát májkárosodásban (Child-Pugh A, B vagy C stádium) szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A ponatinib farmakokinetikáját befolyásoló intrinzik tényezők Nem végeztek specifikus vizsgálatokat azzal kapcsolatban, hogy a nem, életkor, rassz és testtömeg miképp befolyásolja a ponatinib farmakokinetikáját. A nem, a rassz és a testtömeg nem bizonyult prediktívnek a ponatinib farmakokinetikájának egyének közti változékonyságának megmagyarázásához.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Iclusig biztonságosságát biztonsági farmakológiai, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, reproduktív toxicitási, fototoxicitási és karcinogenitási vizsgálatok során értékelték. A ponatinib a standard in vitro és in vivo rendszerekben nem mutatott genotoxikus jellemzőket. A következőkben kerülnek felsorolásra azok a mellékhatások, amelyeket bár klinikai vizsgálatokban nem észleltek, de az állatkísérletekben a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkeztek, és amelyek lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bírnak. Patkányoknál és makákó majmoknál a lymphoid szervek depletióját figyelték meg az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során. A hatások visszafordíthatónak bizonyultak a kezelés megszüntetése után. Patkányoknál a növekedési porc chondrocytáinak hyper–/hypoplasticus változását figyelték meg az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során. Krónikus adagolás után a neutrophil-, monocyta-, eosinophilszám és a fibrinogenszint növekedésével járó gyulladásos változásokat észleltek patkányok preputium és clitoris mirigyeiben. A toxicitási vizsgálatok során olyan bőrelváltozásokat figyeltek meg makákó majmoknál, mint a varasodás, hyperkeratosis vagy erythema. Toxicitási vizsgálatok során száraz, hámló bőrt figyeltek meg patkányokon.

Egy patkányokon végzett vizsgálat során neutrophil infiltratióval társult, diffúz cornealis ödémát és enyhe phototoxicus reakcióra utaló hyperplasticus elváltozást tapasztaltak a lenticularis epitheliumban az 5 és 10 mg/ttkg ponatinib dózissal kezelt állatoknál. Makákó majmok esetében makroszkopikus és mikroszkopikus összefüggést nem mutató systolés szívzörejeket figyeltek meg az egyes állatoknál, amelyeket az egyszeri dózis toxicitási vizsgálatban 5 és 45 mg/ttkg dózissal és a 4 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatban 1, 2,5 és 5 mg/ttkg dózisokkal kezeltek. Ezen eredmény klinikai relevanciája nem ismert. Makákó majmoknál a pajzsmirigy follicularis atrophiáját figyelték meg a 4 hetes ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálat során, amely legtöbbször a T3-szint csökkenésével társult és a TSH-szint növekedésének tendenciáját mutatta. Az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatok során ponatinib-kezeléssel összefüggő mikroszkopikus leleteket találtak az 5 mg/ttkg dózisú ponatinibbel kezelt makákó majmok ovariumában (megnövekedett follicularis atresia) és testisében (minimális ivarsejt degeneratio). Biztonsági farmakológiai vizsgálatok során a ponatinib 3, 10 és 30 mg/ttkg dózisa növelte az ürített vizelet mennyiségét és az elektrolit kiválasztást, valamint csökkentette a gyomorürülést patkányoknál. Embryofoetalis toxicitást, például implantatio utáni veszteséget, csökkent foetalis testtömeget és többszörös lágyrész és vázrendszeri elváltozásokat figyeltek meg patkányoknál olyan dózisoknál, amelyek maternalis toxicitást váltottak ki. Többszörös lágyrész és vázrendszeri elváltozásokat figyeltek meg maternalis toxicitást nem okozó dózisoknál is. Egy hím és nőstény patkányokon végzett termékenységi vizsgálatban a nőstény termékenységi paraméterek csökkentek a humán klinikai expozícióknak megfelelő dózisszinteken. Bizonyított pre-implantációs és poszt-implantációs veszteségről számoltak be nőstény patkányok esetében, következesképpen a ponatinib nőstényeknél károsíthatja a termékenységet. Hímeknél nem befolyásolta a termékenységi paramétereket. Ezen eredmények klinikai jelentősége a humán fertilitás vonatkozásában nem ismert. Fiatal patkányokon gyulladásos hatásokkal összefüggő elhullást figyeltek meg a 3 mg/ttkg/nap dózissal kezelt állatoknál, továbbá a testtömeg-gyarapodás csökkenését észlelték 0,75, 1,5 és 3 mg/kg/nap dózisszinteken a kezelés elválasztást megelőző és azt közvetlenül követő szakaszaiban. A fiatal állatokon végzett toxicitási vizsgálatban a ponatinib nem hatott kedvezőtlenül a fontos fejlődési paraméterekre. Egy kétéves, hím és nőstény patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálatban a hímeknél 0,05, 0,1 és 0,2 mg/ttkg/nap dózisban, és nőstényeknél 0,2 és 0,4 mg/ttkg/nap dózisban orálisan adagolt ponatinibnek nem volt tumorkeltő hatása. A 0,8 mg/ttkg/nap dózis nőstényeknél a 15 mg és 45 mg közötti napi dózis tartományban tapasztalt humán expozíciónál általában kisebb vagy azzal egyenértékű plazma expozíciós szinteket eredményezett. Emellett a dózis mellett a clitoris-mirigyek squamosus sejtes carcinomájának statisztikailag jelentősen emelkedett előfordulását figyelték meg. Ezen eredmények klinikai jelentősége humán vonatkozásban nem ismert.

6 GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz nátrium-keményítő-glikolát vízmentes, kolloid szilícium-dioxid

magnézium-sztearát Tablettabevonat talkum makrogol 4000 poli(vinil-alkohol) titán-dioxid (E171)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A tartályban egy lezárt, szárítószerként molekulaszűrőt tartalmazó henger is található. A hengert tartsa a tartályban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Iclusig 15 mg filmtabletta 30 db, 60 db vagy 180 db filmtabletta, valamint egy, szárítószerként molekulaszűrőt tartalmazó műanyag henger, csavarmenetes fedéllel lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban. Iclusig 30 mg filmtabletta 30 db filmtabletta, valamint egy, szárítószerként molekulaszűrőt tartalmazó műanyag henger, csavarmenetes fedéllel lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban. Iclusig 45 mg filmtabletta 30 db vagy 90 db filmtabletta, valamint egy, szárítószerként molekulaszűrőt tartalmazó műanyag henger, csavarmenetes fedéllel lezárt, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre és egyéb, a kezelésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Megsemmisítés: A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25 1105 BP Amsterdam Hollandia

8 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Iclusig 15 mg filmtabletta EU/1/13/839/001 EU/1/13/839/002 EU/1/13/839/005 Iclusig 30 mg filmtabletta EU/1/13/839/006 Iclusig 45 mg filmtabletta EU/1/13/839/003 EU/1/13/839/004

9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. február 8.

10 A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.