Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 40 mg adalimumab 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció (injekció) Tiszta, színtelen oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Rheumatoid arthritis Az Idacio metotrexáttal kombinálva a következők kezelésére javallt:

középsúlyos vagy súlyos aktív rheumatoid arthritis felnőtteknél, ha a betegségmódosító antireumatikus

szerek, a metotrexátot is beleértve, nem eléggé hatékonyak.

súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis felnőtteknél, akiket korábban nem kezeltek

metotrexáttal. Az Idacio adható monoterápiában is metotrexát intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát kezelés nem megfelelő. Kimutatták, hogy az adalimumab csökkenti a röntgen vizsgálattal kimutatható ízület károsodás progressziójának sebességét és javítja a fizikai funkciót, ha metotrexáttal kombinációban alkalmazzák. Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis Az Idacio metotrexáttal kombinálva az aktív polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis kezelésére javallott 2 éves kortól olyan betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően egy vagy több, betegségmódosító antireumatikus szerre (disease-modifying antirheumatic drug, DMARDS). Az Idacio monoterápiában is adható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a további metotrexát-kezelés nem megfelelő (a monoterápiában mutatott hatásossággal kapcsolatban lásd az 5.1 pontot). Az adalimumab alkalmazását 2 évesnél fiatalabb betegek esetén nem vizsgálták.

Enthesitis asszociált arthritis Az Idacio az aktív, enthesitis asszociált arthritis kezelésére javallott 6 éves kortól olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre nem reagáltak megfelelően vagy azt nem tolerálták (lásd 5.1 pont). Axialis spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SA) Az Idacio javallott azoknak a súlyos aktív spondylitis ankylopoetica-ban szenvedő felnőtt betegeknek a kezelésére, akik nem reagálnak megfelelően a konvencionális kezelésre. Axialis spondyloarthritis a SA radiológiai jelei nélkül Az Idacio javallott azoknak a felnőtt betegeknek a kezelésére, akik a SA radiológiai jelei nélküli, súlyos axialis spondyloarthritisben szenvednek a gyulladás objektív jeleivel (emelkedett CRP és/vagy MRI jelek), és akik nem reagálnak megfelelően a nem szteroid gyulladáscsökkentőkre, vagy azokkal szemben intoleránsak. Arthritis psoriatica Az Idacio javallott az aktív és progresszív arthritis psoriatica kezelésére felnőtteknél, ha a betegségmódosító antireumatikus szerrel végzett korábbi kezelésre adott válasz elégtelen. Kimutatták, hogy az adalimumab csökkenti a röntgen vizsgálattal kimutatható perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét a betegség polyarticularis, szimmetrikus altípusában szenvedő betegeknél (lásd 5.1 pont) és javítja a fizikai funkciót. Psoriasis Az Idacio javallott azoknak a középsúlyos és súlyos plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegeknek a kezelésére, akik alkalmasak szisztémás kezelésre. Gyermekkori plakkos psoriasis Az Idacio a súlyos, krónikus plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan 4 év feletti gyermekeknél és serdülőknél, akik nem megfelelően reagáltak vagy alkalmatlannak bizonyultak a helyi kezelésre és fényterápiákra. Hidradenitis suppurativa (HS) Az Idacio az aktív középsúlyos vagy súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott azoknál a felnőtteknél és 12 évesnél idősebb serdülőknél, akik nem reagálnak megfelelően a HS hagyományos kezelésére (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség Az Idacio javallott a középsúlyos és súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroidokkal és/vagy immunszuppresszánsokkal végzett teljes és megfelelő kezelésre; vagy akik intoleránsak, illetve orvosi ellenjavallatai vannak ezekkel a kezelésekkel szemben. Gyermekkori Crohn-betegség Az Idacio a középsúlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a primer étrendi kezelést, és egy kortikoszteroidot, és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak.

Colitis ulcerosa Az Idacio javallott a középsúlyos vagy súlyos aktív colitis ulcerosa kezelésére azoknál a felnőtteknél, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre, beleértve a kortikoszteroidokat és a 6-merkaptopurint (6-MP) vagy azatioprint (AZA), vagy akik nem tolerálták ezeket a szereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa Az Idacio közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél és serdülőknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis Az Idacio javallott a nem fertőzéses eredetű intermedier, posterior vagy panuveitis kezelésére azoknál a felnőtt betegeknél, akik nem reagáltak megfelelően a kortikoszteroidokra, akiknél a kortikoszteroid megtakarítás szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis Az Idacio a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évesnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Idacio-val történő kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztikájában és kezelésében, amikre az Idacio javallott. Javasolt, hogy a szemészek az Idacio-kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). Az Idacio-val kezelt betegek egy Betegemlékeztető Kártyát kapnak. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek akár önmaguknak is beadhatják az Idacio-t, ha az orvos úgy ítéli meg, szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. Az Idacio-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más szerekkel (pl. kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok) végzett egyidejű terápiákat. Az Idacio csak 40 mg-os előretöltött fecskendő és 40 mg-os előretöltött toll formájában érhető el. Így nem lehetséges az Idacio beadása olyan betegeknek, akiknek a teljes 40 mg-os dózisnál kevesebbre van szükségük. Ha eltérő adagolásra van szükség, más, ilyen lehetőséget kínáló adalimumab-készítményt kell használni. Adagolás Rheumatoid arthritis Az Idacio javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtteknek 40 mg adalimumab minden második héten egyszer subcutan injekcióban. A metotrexát alkalmazását az Idacio-kezelés alatt folytatni kell. Az Idacio-kezelés alatt a glukokortikoid-, szalicilát-, nonszteroid gyulladáscsökkentő- vagy analgetikum-kezelés folytatható. A metotrexáton kívüli betegségmódosító antireumatikus szerekkel történő kombinációra vonatkozóan lásd a 4.4 és 5.1 pontokat. Monoterápia esetén azoknál a betegeknél, akiknek csökken a minden második héten adott 40 mg Idacio-ra adott válaszuk, előnyös lehet a dózis hetente egyszer 40 mg vagy minden második héten egyszer adott

80 mg adalimumabra történő emelése. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés első 12 hetében kialakul. Mérlegelni kell, hogy érdemes-e a kezelést folytatni azoknál a betegeknél, akik ezen időszakon belül nem reagálnak. Az adagolás megszakítása Szükség lehet az adagolás megszakítására, például műtét előtt vagy súlyos fertőzés jelentkezésekor. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy az adalimumab kezelés újraindítása 70 napos vagy hosszabb megszakítás után ugyanolyan mértékű klinikai javulást eredményez, mint a kezelés megszakítása előtt és a biztonsági profil is hasonló. Spondylitis ankylopoetica, axialis spondyloarthritis a SA radiológiai jelei nélkül és arthritis psoriatica Az Idacio javasolt dózisa spondylitis ankylopoetica-ban, a SA radiológiai jelei nélküli axialis spondyloarthritisben és arthritis psoriatica-ban szenvedő betegeknek 40 mg adalimumab minden második héten egyszer subcutan injekcióban. A rendelkezésre álló klinikai adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés első 12 hetében kialakul. Mérlegelni kell, hogy érdemes-e a kezelést folytatni azoknál a betegeknél, akik ezen időszakon belül nem reagálnak. Psoriasis Az Idacio javasolt kezdő dózisa felnőtteknek 80 mg subcutan injekcióban, majd 40 mg subcutan minden második héten, egy héttel a kezdő dózis után kezdve. A kezelés folytatását 16 héten túl mérlegelni kell azoknál a betegeknél, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a kezelésre. 16 héten túl azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak megfelelően a minden második héten adott 40 mg Idacio-ra, előnyös lehet a dózis heti 40 mg-ra vagy minden második héten adott 80 mg-ra történő emelése. A heti 40 mg-os vagy minden második héten adott 80 mg-os kezelés folytatásának előnyeit és kockázatát gondosan kell mérlegelni azoknál a betegeknél, akik a dózis emelését követően sem reagálnak megfelelően (lásd 5.1 pont). Ha a heti 40 mg-os vagy a minden második héten adott 80 mg-os dózissal megfelelő választ érnek le, a dózist fokozatosan minden második héten adott 40 mg-ra kell csökkenteni. Hidradenitis suppurativa Az Idacio javasolt adagolási rendje hidradenitis suppurativa-ban (HS) szenvedő felnőtteknél az 1. napon 160 mg (négy 40 mg-os injekció egy nap alatt, vagy két 40 mg-os injekció naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg két héttel később, a 15 napon (két 40 mg-os injekció egy nap alatt). Két héttel később (29. nap) az adagolást hetente egyszer adott 40 mg vagy minden második héten adott 80 mg adásával kell folytatni (két 40 mg-os injekció egy nap alatt). Az antibiotikumok adását az Idacio kezelés alatt szükség esetén folytatni lehet. Az Idacio kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. A 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Ha a kezelést meg kell szakítani, az Idacio hetente adott 40 mg-mal, vagy minden második héten adott 80 mg-mal indítható újra (lásd 5.1 pont). A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését rendszeresen el kell végezni (lásd 5.1 pont).

Crohn-betegség Az Idacio javasolt indukciós dózisa középsúlyos vagy súlyos aktív Crohn-betegség esetén 80 mg a 0. héten, majd 40 mg a 2. héten. Ha gyorsabb terápiás válaszra van szükség, alkalmazható 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció egy nap alatt, vagy két 40 mg-os injekció naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció egy nap alatt); ebben az esetben azonban tisztában kell lenni azzal, hogy ilyenkor az indukció során nagyobb a kockázata a nemkívánatos hatások kialakulásának. Az indukciós kezelést követően a javasolt dózis 40 mg minden második héten subcutan injekcióban. Ha a beteg abbahagyta az Idacio alkalmazását, és a betegséggel kapcsolatos panaszok és tünetek visszatérnek, az Idacio ismételten adható. A korábbi dózis után több mint 8 héttel történő ismételt adással kapcsolatosan kevés tapasztalat áll rendelkezésre. A fenntartó kezelés alatt a kortikoszteroidok a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Azoknál a betegeknél, akiknek csökken a minden második héten adott 40 mg Idacio-ra adott válaszuk, előnyös lehet a dózis hetente egyszer 40 mg vagy minden második héten egyszer 80 mg adalimumabra történő emelése. Azoknak a betegeknek, akik nem javultak a 4. hét végére, előnyös lehet a fenntartó kezelés folytatása 12 héten át. A kezelés folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél, akik ezen időszak alatt sem reagálnak a kezelésre. Colitis ulcerosa Az Idacio javasolt indukciós dózisa felnőtteknél középsúlyos vagy súlyos colitis ulcerosa esetén 160 mg a

héten (négy 40 mg-os injekció egy nap alatt, vagy két 40 mg-os injekció naponta, két egymást követő

napon), majd 80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció egy nap alatt). Az indukciós kezelést követően a javasolt dózis 40 mg minden második héten subcutan injekcióban. A fenntartó kezelés alatt a kortikoszteroidok a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Azoknál a betegeknél, akiknek csökken a válaszuk a minden második héten adott 40 mg Idacio-ra, előnyös lehet a dózis hetente egyszer 40 mg vagy minden második héten egyszer 80 mg adalimumabra történő emelése. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz általában a kezelés első 2-8 hetében kialakul. Az Idacio-kezelés nem folytatható, ha a beteg ezen perióduson belül nem reagál a kezelésre Uveitis Az Idacio javasolt dózisa uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél 80 mg kezdődózis, majd ezt követően, egy héttel a kezdő dózis után kezdve 40 mg minden második héten. Az önmagában adott adalimumabbal kezdett kezeléssel kapcsolatosan korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre. Az Idacio-kezelés elkezdhető kortikoszteroidokkal és/vagy más nem biológiai immunmodulátor szerrel együtt vagy azok nélkül is. Az egyidejűleg adott kortikoszteroidok a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők az Idacio-kezelés elkezdése után két héttel kezdve. A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését évente el kell végezni (lásd 5.1 pont). Speciális betegcsoportok Idősek A dózis módosítása nem szükséges.

Károsodott vese- és/vagy májműködés Az adalimumab alkalmazását ezekben a betegcsoportokban nem vizsgálták. Az adagolásra vonatkozó javaslat nem adható. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis 2 éves kortól Az Idacio ajánlott adagja polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (1. táblázat). Az Idacio-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

1. táblázat: Az Idacio dózisa polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

10 kg - < 30 kg - ≥ 30 kg 40 mg minden második héten Az Idacio nem rendelkezik olyan kiszereléssel, amely lehetővé tenné a teljes 40 mg-os dózisnál kisebb adagolást a 30 kg alatti gyermekek számára a testsúly alapján. A rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy a klinikai válasz rendszerint 12 hetes kezelési időn belül kialakul. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Az adalimumabnak 2 évesnél fiatalabb betegeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Enthesitis asszociált arthritis Az Idacio ajánlott adagja enthesitis asszociált arthritisben szenvedő, 6 éves kor feletti betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). Az Idacio-t minden második héten subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

2. táblázat: Az Idacio dózisa enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg - ≥ 30 kg 40 mg minden második héten Az Idacio nem rendelkezik olyan kiszereléssel, amely lehetővé tenné a teljes 40 mg-os dózisnál kisebb adagolást a 30 kg alatti gyermekek számára a testsúly alapján. Az adalimumabot nem vizsgálták 6 évesnél fiatalabb, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél. Arthritis psoriatica és axialis spondyloarthritis beleértve a spondylitis ankylopoetica-t is Az adalimumabnak gyermekeknél nincs releváns alkalmazása spondylitis ankylopoetica és arthritis psoriatica indikációkban. Gyermekkori plakkos psoriasis Az Idacio ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő, 4-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). Az Idacio-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

3. táblázat: Az Idacio dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

15 kg - < 30 kg - ≥ 30 kg A kezdő dózis 40 mg, amelyet minden második héten adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve Az Idacio nem rendelkezik olyan kiszereléssel, amely lehetővé tenné a teljes 40 mg-os dózisnál kisebb adagolást a 30 kg alatti gyermekek számára a testsúly alapján. A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Amennyiben az Idacio-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útmutatást kell követni a dózisra és az adagolás időtartamára vonatkozóan. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. Az adalimumabnak 4 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Hidradenitis suppurativa serdülőknél (12 éves életkortól, 30 kg testtömeg felett) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőkorú betegekkel. Ezeknél a betegeknél az adalimumab adagolását farmakokinetikai modellezés és szimuláció alapján határozták meg (lásd 5.2 pont). Az Idacio javasolt dózisa a 0. héten 80 mg majd a következő héten kezdve miden második héten 40 mg subcutan injekcióban. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akiknél a minden második héten adott 40 mg Idacio nem vált ki megfelelő választ, mérlegelni lehet a dózis minden héten adott 40 mg-ra, vagy minden második héten adott 80 mg-ra történő emelését. Az antibiotikumok adását az Idacio kezelés alatt szükség esetén folytatni lehet. Az Idacio kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. A 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Ha a kezelést meg kell szakítani, az Idacio adása folytatható, amikor a körülmények megfelelőek. A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését rendszeresen el kell végezni (lásd a felnőttekre vonatkozó adatokat az 5.1 pontban). Az adalimumabnak 12 évesnél fiatalabb betegeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Az Idacio nem rendelkezik olyan kiszereléssel, amely lehetővé tenné a teljes 40 mg-os dózisnál kisebb adagolást a 30 kg alatti gyermekek számára a testsúly alapján. Gyermekkori Crohn-betegség Az Idacio ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő 6-17 éves betegeknél a testtömegtől függ (4. táblázat). Az Idacio-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni.

4. táblázat: Az Idacio dózisa Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó dózis

testtömege a 4. héttől kezdve

< 40 kg - ≥ 40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten 40 mg minden második héten Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható:

160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten

Az Idacio csak 40 mg-os előretöltött fecskendő és 40 mg-os előretöltött toll formájában érhető el. Így nem lehetséges az Idacio beadása olyan betegeknek, akiknek a teljes 40 mg-os dózisnál kevesebbre van szükségük. A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése:

≥ 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten

A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori colitis ulcerosa Az Idacio ajánlott adagja colitis ulcerosában szenvedő, 6–17 éves korú betegeknél a testtömegtől függ (5. táblázat). Az Idacio-t subcutan injekció formájában kell beadni.

5. táblázat: Az Idacio dózisacolitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél

A beteg Indukciós dózis Fenntartó

testtömege dózis a a 4.

héttől

kezdve*

< 40 kg • 80 mg a 0. héten (két 40 mg-os injekció formájában egy napon) és 40 mg

40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os injekció formájában) minden

második héten ≥ 40 kg • 160 mg a 0. héten (négy 40 mg-os injekció formájában egy napon 80 mg vagy két 40 mg-os injekció két egymást követő napon beadva) és minden

80 mg a 2. héten (két 40 mg-os injekció formájában egy napon) második

héten *Azoknak a serdülőknek, akik az Idacio-kezelés alatt töltik be 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 8. hétig nem reagálnak a kezelésre. Az adalimumabnak 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori uveitis Az Idacio ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (6. táblázat). Az Idacio-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeléssel.

6. táblázat: Az Idacio dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél

A beteg testtömege Adagolási rend

< 30 kg - ≥ 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva Az Idacio nem rendelkezik olyan kiszereléssel, amely lehetővé tenné a teljes 40 mg-os dózisnál kisebb adagolást a 30 kg alatti gyermekek számára a testsúly alapján. Az Idacio-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő adagjának 6 évnél fiatalabb gyermekek esetén történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). Az Idacio-nak 2 évesnél fiatalabb gyermekeknél ebben az indikációban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a folyamatos, hosszú távú kezelés előnyét és kockázatát évente értékelni (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja Az Idacio-t subcutan injekcióban kell beadni. Az alkalmazásra vonatkozó teljes körű utasítás a betegtájékoztatóban található. Az Idacio csak 40 mg-os előretöltött fecskendő és 40 mg-os előretöltött toll formájában érhető el. Így nem lehetséges az Idacio beadása olyan betegeknek, akiknek a teljes 40 mg-os dózisnál kevesebbre van szükségük. Ha eltérő adagolásra van szükség, más, ilyen lehetőséget kínáló adalimumab-készítményt kell használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberculosis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4.4 pont). Középsúlyos, súlyos szívelégtelenség (NYHA III/IV) (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomon követhetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért az Idacio-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónap is lehet, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Az Idacio-val történő kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, az Idacio-kezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések).

Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél az Idacio-kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Az Idacio-kezelést meg kell szakítani, amikor új, súlyos fertőzés vagy szepszis alakul ki, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvosnak különös gonddal kell döntenie az Idacio alkalmazásáról olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel, az immunszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Adalimumabbal kezelt betegeknél leírtak súlyos fertőzéseket, beleértve bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba-, parazita- és vírusfertőzés, vagy egyéb opportunista fertőzés, például listeriosis, legionellosis és pneumocystis által okozott szepszist is. A klinikai vizsgálatokban észlelt további súlyos fertőzések a pneumonia, pyelonephritis, szeptikus arthritis, és septicaemia. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről is beszámoltak. Tuberculosis Adalimumabbal kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását is. A jelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. Az Idacio-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányában. A felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrővizsgálatok (tuberkulin bőrpróba és mellkasröntgen) elvégzése szükséges (a helyi irányelveknek megfelelően). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelést indikáló orvosnak számolnia kell az ál-negatív tuberkulin bőrpróba lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Aktív tuberculosis diagnózisa esetén az Idacio-kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4.3 pont). Az alábbiakban felsorolt összes esetben nagyon gondosan kell mérlegelni a kezelés kockázat/haszon arányát. Látens tuberculosis gyanúja esetén a tuberculosis kezelésében jártas orvossal kell konzultálni. Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberkulotikus profilaktikus kezelést el kell kezdeni az Idacio alkalmazásának megkezdése előtt. Idacio-kezelés megkezdése előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést fontolóra kell venni azoknál a betegeknél, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosis tesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, az adalimumab-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki. A betegeket tájékoztatni kell, hogy az Idacio-kezelés alatt vagy után a tuberculosisra jellemző tünetek (pl. tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések: Adalimumab-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket, köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-antagonistákat kapó betegeknél nem kerültek következetesen

felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és/vagy pulmonalis infiltrátumok illetve sokkal vagy a nélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és az Idacio adását azonnal abba kell hagyni. Ezeknél a betegeknél a diagnózis felállítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus vírushordozó betegeknél (azaz felszíni antigén pozitivitás esetén) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő TNF-antagonistát (köztük Idacio-t) kapó betegeknél. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. Az Idacio-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV fertőzés irányában vizsgálni kell. Hepatitis B fertőzésre pozitív betegeknél konzultálni kell a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. HBV hordozóknál az Idacio-kezelés szükségessége esetén a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan figyelni kell az aktív HBV fertőzésre utaló panaszokat és tüneteket. A HBV hordozóknak TNF-antagonista kezelés kapcsán a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából antivirális szerrel végzett kezelésére vonatkozóan nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. HBV reaktiválódása esetén az Idacio adását abba kell hagyni, és hatékony antivirális kezelést, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai események A TNF-antagonistákat, és köztük az adalimumabot, ritkán kapcsolatba hozták központi idegrendszeri demyelinizatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és opticus neuritis) és perifériás demyelinizatiós betegség (közte a Guillan-Barré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai jeleinek új megjelenésével vagy kiújulásával. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Idacio-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinizatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén mérlegelni kell venni az Idacio adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni az Idacio-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinizatiós betegség értékelésére. Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Az adalimumabbal kapcsolatos nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő a klinikai vizsgálatok során. Adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció előfordulása esetén az Idacio adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, adalimumabbal kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztalták a késői típusú hyperszenzitivitási reakciók, az immunglobulin szintek csökkenését, illetve nem észleltek változást az effektor-T-, B- és NK-sejtek, monocyták/macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferativ betegségek A TNF-antagonistákkal végzett klinikai vizsgálatok kontrollos részeiben a TNF-antagonistát kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a limfómát, mint a kontroll-csoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. A forgalomba hozatalt követően TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémia eseteket jelentettek. A tartósan fennálló, jelentős aktivitású gyulladásos betegségben szenvedő rheumatoid arthritises betegeknél nagyobb a limfóma és leukémia háttérkockázata és

ez nehezíti a tényleges kockázat megítélését. Jelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a limfóma, leukémia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges kockázata nem zárható ki. A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-antagonistákkal, köztük adalimumabbal kezelt, a kezelés megkezdésekor a 18 éves életkort be nem töltött gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) néhány esetben fatális kimenetelű malignus betegségek kialakulásáról számoltak be. Az esetek mintegy fele limfóma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük általában immunszuppresszióhoz társuló ritka malignitások is. A TNF-antagonistákkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignus betegségek kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes limfóma eseteit észlelték. A T-sejtes limfóma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. Az adalimumab-kezelés során észlelt hepatosplenikus T-sejtes limfóma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket gyulladásos bélbetegség miatt egyidejűleg azatioprinnel vagy 6-merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin adalimumbbal történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenikus T-sejtes limfóma kialakulásának kockázata nem zárható ki az Idacio-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akiknek kórtörténetében malignus betegség szerepelt, vagy akiknél az adalimumab-kezelést a malignus betegség kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Idacio-kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUVA (Psoralen plus ultraviolet A )-kezelést kaptak, az Idacio-kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait középsúlyos-súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeknél több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontroll-csoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD-ben szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegek esetében körültekintően kell alkalmazni a TNF-antagonistákat. A rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának kockázatát. A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (pl. hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer sclerotisaló cholangitisben szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (pl. thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnek azt kell javasolni, hogy azonnali forduljon orvoshoz, ha az Idacio-kezelés alatt a vérképváltozásra utaló panaszok és tünetek jelentkeznek (pl. tartós láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). Az Idacio-kezelés megszakítását mérlegelni kell, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjénél hasonló antitest-választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a

trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet-e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ha lehetséges, a gyermekkorú betegeknél az adalimumab-kezelés megkezdése előtt ajánlott a hatályos védőoltási irányelveknek megfelelő minden védőoltás beadása. Az adalimumabbal kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (pl. BCG vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF-antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak adalimumabbal kezelt betegeknél. Az Idacio-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/II stádium) szenvedők kezelésére. Az Idacio ellenjavallt a középsúlyos és súlyos szívelégtelenségben (lásd 4.3 pont). Az Idacio-kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok Az Idacio-val való kezelés során auto-antitestek képződése előfordulhat. Az Idacio hosszú távú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha az Idacio alkalmazása után lupusz-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni az Idacio adását (lásd 4.8 pont). Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF-antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombináció adása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (pl. anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Műtét Adalimumabbal kezelt betegeknél végzett sebészeti beavatkozásokra vonatkozó biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Az adalimumab hosszú felezési idejét a műtéti beavatkozás tervezése során figyelembe kell venni. Idacio-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorizálni kell, és megfelelő módon kell ellátni. Az adalimumabbal kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak. Vékonybél-elzáródás A Crohn-betegség kezelésének hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem okoz stricturát, és a már kialakult stricturát nem rontja.

Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évesnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Ismert hatású segédanyagok Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol nátriumot (23 mg) tartalmaz egy 0,8 ml-es adagban, azaz gyakrolatilag „nátriummentes”. Poliszorbátok Ez a gyógyszer 0,8 mg poliszorbát 80-at tartalmaz előretöltött fecskendőnként és előretöltött tollanként, ami megfelel 1,0 mg/ml-nek. A poliszorbátok allergiás reakciót okozhatnak.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexáttal együtt adva rheumatoid arthritisben, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek körében is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5.1 pont). Az Idacio és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetet). Az Idacio és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai betegségmódosító antireumatikus gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes korú nők Fogamzóképes korú nőknek fontolóra kell venniük egy megfelelő fogamzásgátlás alkalmazását, és az alkalmazás folytatását az utolsó Idacio-kezelés után legalább öt hónapon keresztül. Terhesség Nagyszámú (körülbelül 2100), adalimumab-expozíciónak kitett, ismert kimenetelű, élve születéssel végződő terhesség prospektív módon gyűjtött adatai – beleértve több mint 1500 esetet, mikor az első trimeszterben alkalmazták az adalimumabot – nem igazolták a rendellenességek arányának növekedését az újszülötteknél. Egy prospektív kohorsz regiszterben 257, rheumatoid arthritisben (RA) vagy Crohn-betegségben (CD) szenvedő, a terhességük legalább első trimeszterében adalimumabbal kezelt nőt és 120, RA-ban vagy Crohn-betegségben szenvedő, adalimumabbal nem kezelt nőt vizsgáltak. Az elsődleges végpont a major születési rendellenesség születéskori prevalenciája volt. Azoknak a terhességeknek az aránya, amelyből legalább egy, major fejlődési rendellenességgel, élő csecsemő született, 6/69 (8,7%) volt az adalimumab-kezelésben részesült RA-s nőknél, és 5/74 (6,8%) volt a nem kezelt RA-s nőknél (nem korrigált OR: 1,31; 95% CI: 0,38-4,52), továbbá 16/152 (10,5%) volt az adalimumab-kezelésben részesült Crohn-beteg nőknél, és 3/32 (9,4%) volt a nem kezelt Crohn-beteg nőknél (nem korrigált OR: 1,14; 95% CI: 0,31-4,16). A korrigált OR (a kiindulási különbségeket tekintetbe véve) 1,10 volt (95% CI: 0,45-2,73) együttesen RA-ban és Crohn-betegségben. Nem volt határozott különbség az adalimumabbal kezelt és nem kezelt nők esetében a másodlagos végpontokban, amelyek a spontán abortusz, a minor születési

rendellenességek, a koraszülés, a kis születési súly és a súlyos vagy opportunista fertőzések voltak, és nem jelentettek halvaszületést vagy rosszindulatú daganat kialakulást sem. Az adatok értelmezésére hatással lehetnek a regiszter módszertani korlátai, beleértve a kis mintaszámot és a nem randomizált elrendezést. Majmokkal végzett fejlődés toxicitási vizsgálat során anyai, illetve embryotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló eltérést nem észleltek. Az adalimumab postnatalis toxicitást okozó hatására vonatkozó preklinikai adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 5.3 pont). A TNF-alfa gátlást okozó hatása miatt, a terhesség alatt adott adalimumab befolyásolhatja az újszülött normális immunreakcióit. Az adalimumab csak akkor alkalmazható terhesség alatt, ha egyértelműen szükséges. A terhesség alatt adalimumabbal kezelt nőknél az adalimumab a placentán átjutva bekerülhet a csecsemő szérumába. Emiatt ezeknél a csecsemőknél fokozott a fertőzések kialakulásának a kockázata. Az intrauterin adalimumab-expozíciónak kitett csecsemőknél az anya által a terhesség alatt kapott utolsó adalimumab injekció után 5 hónapig nem ajánlott az élő kórokozót tartalmazó védőoltás (pl. BCG oltás) adása. Szoptatás A szakirodalomban közzétett korlátozott mennyiségű információ alapján az adalimumab nagyon kis koncentrációban kiválasztódik az anyatejbe, az anyai szérumszint 0,1-1%-a mutatható ki az anyatejben. Szájon át adva az immunglobulin G fehérjék a vékonybélbélben proteolízisen mennek keresztül, és a biohasznosulásuk csekély. Nem várhatóak a szoptatott újszülöttekre/csecsemőkre gyakorolt hatások. Következésképpen az Idacio alkalmazható szoptatás alatt. Termékenység Nem áll rendelkezésre preklinikai adat az adalimumab termékenységre gyakorolt hatásával kapcsolatban.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az Idacio csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az Idacio alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt, 60 hónapon keresztül vagy még tovább végzett vizsgálatokban, Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban hidradenitis suppurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok során 6089 beteg részesült adalimumab-kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során. Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll csoportban 5,4% volt. A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint pl. nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, viszketés, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása során. A TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolja az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet

fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (köztük szepszisről, oppurtunista fertőzésekről és TBC-ről), HBV reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukémiát, a limfómát és hepatosplenicus T-sejtes limfómát). Súlyos haematologiai, neurológiai és autoimmun folyamatokról is beszámoltak, mint pl. pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematodes, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens-Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermekbetegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 7. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 -  1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 -  1/100), ritka ( 1/10 000 -  1/1000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban.

7. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori Légúti fertőzések (köztük alsó és a felső légúti parazitafertőzések* fertőzések, pneumonia, sinusitis, pharyngitis, nasopharyngitis és a herpes vírus okozta pneumonia) Gyakori Szisztémás fertőzések (szepszis, candidiasis és influenza), bélfertőzések (köztük vírusos gastroenteritis), bőr- és lágyrészfertőzések (köztük paronychia, cellulitis, impetigo, necrotisáló fasciitis és herpes zoster), fülfertőzések, szájüregi fertőzések (köztük herpes simplex, oralis herpes és fogászati fertőzések), a nemi szervek fertőzései (köztük vulvovaginalis mycoticus fertőzések), húgyúti fertőzések (köztük pylonephritis), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (köztük vírusos meningitis), opportunista fertőzések és tuberculosis (köztük coccidioidomycosis, histoplasmosis és a mycobacterium avium complex fertőzés), bakteriális fertőzések, szemészeti fertőzések, 1) diverticulitis

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (köztük basalsejtes meghatározott daganatok carcinoma és a planocellularis carcinoma), (beleértve a cisztákat és jóindulatú daganat polipokat is)* Nem gyakori Limfóma**, solid szervek daganatai (köztük emlőrák, tüdődaganat és pajzsmirigy-daganat), melanoma** 1) Ritka Leukémia 1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes limfóma Merkel-sejtes carcinoma (a bőr neuroendokrin 1) daganata) Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és Nagyon gyakori Leukopenia (köztük neutropenia és nyirokrendszeri betegségek agranulocytosis), és tünetek* anaemia Gyakori Leukocytosis, thrombocytopenia Nem gyakori Idiopathiás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri betegségek Gyakori Túlérzékenység, és tünetek* allergiák (többek között szezonális allergia) 1) Nem gyakori Sarcoidosis , vasculitis 1) Ritka Anaphylaxia Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint betegségek és tünetek Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio

Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (többek között depresszió), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori Fejfájás tünetek* Gyakori Paraesthesiák (köztük hypasthesia), migrén, ideggyök kompresszió 1) Nem gyakori Cerebrovascularis történések , tremor neuropathia Ritka Sclerosis multiplex, demyelinisatiós betegségek (pl. neuritis nervi 1) optici, Guillain-Barré-szindróma) Szembetegségek és Gyakori Látásromlás, szemészeti tünetek conjunctivitis, blepharitis, a szem környéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúly- Gyakori Vertigo érzékelő szerv betegségei és Nem gyakori Süketség, tünetei tinnitus

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

Szívbetegségek és a szívvel Gyakori Tachycardia kapcsolatos tünetek*

1) Nem gyakori Myocardialis infarktus , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség

Ritka Szívmegállás Érbetegségek és tünetek Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, arteriás érelzáródás, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és Gyakori Asthma, mediastinalis betegségek és dyspnoe, tünetek* köhögés 1) Nem gyakori Tüdőembólia , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, 1) pleuralis folyadékgyülem 1) Ritka Tüdőfibrosis Emésztőrendszeri Nagyon gyakori Hasi fájdalom, betegségek és tünetek hányinger és hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, dyspepsia, gastrooesophagealis reflux betegség, sicca-szindróma Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia arc-oedema 1) Ritka Bélperforatio Máj- és epebetegségek, Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek illetve tünetek* Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis, steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis 1) hepatitis B reaktiválódás 1) autoimmun hepatitis 1) Nem ismert Májelégtelenség A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori Bőrkiütés (többek között exfoliativ bőrkiütés), betegségei és tünetei Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve kialakulása (többek között palmoplantaris pustulosus 1) psoriasis) , urticaria, véraláfutás (köztük purpura), dermatitis (köztük eczema), onychoclasia, hyperhydrosis, 1) alopecia , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés

Szervrendszerenkénti Gyakoriság Mellékhatás

csoportosítás

1) Ritka Erythema multiforme , 1) Stevens-Johnson szindróma , 1) angioedema , 1) cutan vasculitis 1) lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert Dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása A csont- és izomrendszer, Nagyon gyakori Mozgásszervi eredetű fájdalom valamint a kötőszövet Gyakori Izomspasmus (köztük a kreatin-foszfokináz-szint betegségei és tünetei emelkedése a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus 1) Ritka Lupus-szerű szindróma Vese- és húgyúti betegségek Gyakori Beszűkült vesefunkció, és tünetek haematuria Nem gyakori Nycturia A nemi szervekkel és az Nem gyakori Erectilis dysfunctio emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori Az injekció beadási helyén jelentkező reakció alkalmazás helyén fellépő (többek között erythema az injekció beadási reakciók* helyén) Gyakori Mellkasi fájdalom, oedema, 1) láz Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység (többek vizsgálatok eredményei* között az aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlása), az autoantitest vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése 2) Nem ismert Testtömeg növekedése Sérülés, mérgezés és a Gyakori Sebgyógyulási zavar beavatkozással kapcsolatos szövődmények

a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban további információ található.

** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve. 1) a spontán beszámolókat is beleértve. 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Hidradenitis suppurativa A HS miatt adalimumabbal hetente kezelt betegek biztonsági profilja megegyezett az adalimumab ismert biztonsági profiljával. Uveitis A biztonsági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonsági profiljával.

Kiválasztott mellékhatások leírása Beadást követő helyi reakció A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzanat), míg a placebo vagy aktív kontroll csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések aránya az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg a placebo és az aktív kontrollos csoportban betegévenként 1,46. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. A betegek nagy része folytatta az adalimumab kezelést a fertőzés megszűnése után. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában. Az adalimumabbal felnőttek és gyermekek bevonásával végzett kontrollos és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzések (beleértve ritkán előforduló halálos kimenetelű fertőzéseket), többek között tuberculosis (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzések (pl. disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystosis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis) előfordulásáról számoltak be. A tuberculosisos megbetegedések többsége a kezelés első 8 hónapjában jelentkezett és a látens betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferativ betegségek Az adalimumabbal juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 betegnél sem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 gyermekgyógyászati betegnél sem figyeltek meg malignitást. Egy adalimumab-vizsgálat során 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, colitis ulcerosában szenvedő 93 gyermek- és serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Nem figyeltek meg malignitást egy uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 gyermekgyógyászati betegnél sem. Az adalimumab hatásait közepesen vagy súlyos aktív rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő radiológiai eltérésekkel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a limfóma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) az 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontroll-csoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt. (A kezelés medián időtartama az adalimumab 4,0 hónap, a kontroll-csoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontroll csoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumab 2,7 (1,4; 5,4), a kontroll-csoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A limfómák 1000 betegévre vetített gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek körében 0,7 (0,2, 2,7), a kontrollok esetében 0,6 (0,1; 4,5) volt. Amikor kombinálták ezen vizsgálatok kontrollos részeit, valamint a folyamatban lévő és befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatokat, amelyek medián időtartama 3,3 év volt és 6427 beteg bevonását jelentették 26 439 betegévnyi kezeléssel, a rosszindulatú daganatok (kivéve limfóma és nem melanomás bőrrák) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített,

megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a limfómáké kb. 1,3 volt. A forgalomba hozatalt követően 2003 januárja és 2010 decembere között döntően rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a spontán jelentésekből származó, rosszindulatú daganatokra vonatkozó bejelentések gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év volt. A spontán jelentésekből származó, nem melanomás bőrrákra és lymphomákra vonatkozó bejelentések gyakorisága 1000 beteg-kezelési évre számítva 0,2, illetve 0,3 volt (lásd a 4.4 pontban). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T-sejtes limfómát jelentettek (lásd 4.4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavó mintákban több időpontban vizsgálták az autoantitesteket az I - V. rheumatoid arthritis vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban adalimumabbal kezelt 3441 beteg közül 2-nél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A betegek állapota a kezelés abbahagyását követően javult. Egyik betegnél sem alakult ki lupus-nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliaris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, fázis III klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes kontrollos periódusban a normálérték felső határának ≥ 3-szorosát meghaladó ALT emelkedés az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontroll kezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos fázis III. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontroll-kezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál emelkedett az ALT-szint a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára. A legtöbb ALT-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2-<4 éves betegeknél az adalimumabbal végzett kontrollos fázis III. vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-52 hetes fázis III vizsgálatokban az ALT-nek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, és a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett fázis III vizsgálatban, amelyben testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, a betegek 2,6%-ánál (5/192) emelkedett az ALT a normálérték felső határának ≥ 3 szorosára, közülük 4 beteg kapott egyidejűleg immunszuppresszánst is a kiinduláskor. Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes kontrollos periódusú, fázis III vizsgálatokban az ALT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedése az adalimumabbal kezelt betegeknél és a kontrollal kezelt betegeknél is 1,8%-ban fordult elő. Plakkos psoriasisban szenvedő gyermekgyógyászati betegeknél adalimumabbal végzett fázis III. vizsgálatok során nem fordult elő az ALT-szintnek a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a

héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a

12-16 hetes kontroll periódusban az ALT normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az

adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az

héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos

vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, az ALT-szint normálérték felső határának ≥ 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontroll kezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (N=93) adalimumabbal végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az

héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=30), amit minden második

héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) az ALAT a normálérték felső határának ≥ 3-szorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb ALT-vel rendelkező betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint pl. a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin-kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab-kezelés esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az

függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A klinikai vizsgálatok során nem észleltek dózis-korlátozó toxicitás jeleket. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/kg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Immunszuppresszánsok, Tumornekrózis-faktor-alfa (TNF-α)-gátlók ATC kód: L04AB04 Az Idacio hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF-hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását azáltal, hogy megakadályozza a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal.

Az adalimumab módosítja továbbá azokat a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM-1, VCAM-1 és ICAM-1, melyek IC50 értékei 0,1 - 0,2nM) Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal történő kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akut fázis fehérjék (C reaktív protein - CRP), a süllyedés, illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP-1 és MMP-3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai paramétereiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativa-ban is megfigyelték a CRP-szint gyors csökkenését az adalimumab-kezelést követően. Crohn-betegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNFα csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritisben folytatott klinikai vizsgálat során. Az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát öt randomizált, kettős vak és jól kontrollált vizsgálat során vizsgálták. Néhány beteg akár 120 hónapig tartó kezelést kapott. Az RA I vizsgálatban 271 beteget értékeltek. A résztvevők mind középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő 18 éves és 18 évesnél idősebb betegek voltak, akiknél legalább egy betegségmódosító antireumatikus gyógyszer hatástalan volt és korábban a metotrexát heti 12,5-25 mg-os (metotrexát intolerancia esetén10 mg) dózisaival sem lehetett kielégítő hatást elérni, és akiknél a metotrexát dózisa a vizsgálatot megelőzően stabilan heti 10-25 mg volt. A vizsgálat során 20, 40 illetve 80 mg adalimumabot vagy placebót kaptak minden második héten, 24 héten át. Az RA II vizsgálatban 544 beteget értékeltek. A betegek középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedtek, 18 évesek vagy annál idősebbek voltak és esetükben legalább egy betegségmódosító antireumatikus gyógyszer alkalmazása nem járt eredménnyel. 20 illetve 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekció formájában minden második héten, placebóval az alternáló heteken vagy minden héten 26 héten át; illetve placebót kaptak minden héten azonos időtartamban. Egyéb betegségmódosító antireumatikus gyógyszert nem kaphattak. Az RA III. vizsgálatban 619 középsúlyos és súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő,  18 éves beteget értékeltek, akik nem megfelelően reagáltak a 12,5 – 25 mg közötti metotrexát dózisokra, vagy nem tolerálták a hetenkénti 10 mg metotrexátot. Ebben a vizsgálatban a betegeket három csoportra osztották. Az első csoportba tartozók placebo injekciót kaptak minden héten 52 héten át. A második csoport tagjai 20 mg adalimumabot kaptak hetente 52 héten át. A harmadik csoport 40 mg adalimumabot kapott minden második héten és placebo injekciót az alternáló heteken. Az első 52 hetes kezelést követően 457 beteget egy nyílt, kiterjesztett fázisba választották be, melynek során minden második héten 40 mg adalimumabot/ metotrexátot kaptak, legfeljebb 10 évig. Az RA IV vizsgálat elsősorban a kezelés biztonságosságát volt hivatott felmérni. Ebbe a vizsgálatba 636 középsúlyos-súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő, 18 éves és 18 évesnél idősebb beteget vontak be. A vizsgálatban részt vevő betegek vagy soha nem szedtek betegségmódosító antireumatikus gyógyszereket, vagy a korábban alkalmazott antireumatikus kezelésüket folytatták, ha a kezelés legalább 28 napig változatlan volt. A kezelések metotrexát, leflunomid, hidroxiklorokin, szulfaszalazin és/vagy arany sók alkalmazását foglalták magukba. A betegeket 40 mg adalimumab vagy placebo adására

randomizálták, a kezelést minden második héten 24 héten át kapták. Az RA V vizsgálatban felnőtt, 799 középsúlyos-súlyos, aktív korai (a betegség átlagos fennállási ideje kevesebb mint 9 hónap) rheumatoid arthritisben szenvedő, metotrexáttal még nem kezelt beteget vizsgáltak. A vizsgálat 104 hétig tartó időszaka alatt a minden második héten egyszer metotrexáttal kombinációban adott 40 mg adalimumab, 40 mg adalimumab monoterápia, illetve metotrexát monoterápia hatását vizsgálták arra vonatkozóan, hogy a betegség okozta panaszok és tünetek mérséklődnek-e, illetve rheumatoid arthritisben az ízületi károsodás előrehaladásának folyamata csökken-e. Az első 104 hét befejezését követően 497 beteget vontak be egy nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot adtak minden 2. héten legfeljebb 10 évig. Az RA I, II, és III vizsgálatokban az elsődleges végpont, míg az RA IV vizsgálatban a másodlagos végpont azon betegek százalékos aránya volt, akiknél a 24 illetve 26 hét leteltével kialakult az ACR 20 válasz. Az

vizsgálatban az elsődleges végpont az ACR 50 választ adó betegek százalékos aránya volt a vizsgálat
hetében. Az RA III és RA V vizsgálatban további elsődleges végpontot jelentett az 52. hétre a betegség

progressziójának lassulása (röntgenfelvételek alapján). Az RA III vizsgálatban elsődleges végpont volt még az életminőség megváltozása. ACR válasz Az ACR 20, 50 vagy 70-es választ produkáló adalimumabbal kezelt betegek százalékos aránya állandó volt az RA I, II, és III vizsgálatokban. A minden második héten adott 40 mg-os dózissal elért eredmények összefoglalása található a 8. táblázatban.

8. táblázat

ACR válasz a placebo-kontrollos vizsgálatokban

(a betegek százalékos aránya)

a ** a ** a ** Válasz RA I vizsgálat RA II vizsgálat RA III Vizsgálat c b b c b Placebo/ MTX adalimumab / Placebo adalimumab Placebo/ MTX adalimumab / c c n = 60 MTX n = 110 n = 113 n = 200 MTX n = 63 n = 207 ACR 20 6 hónap 13,3% 65,1% 19,1% 46,0% 29,5% 63,3% 12 hónap NA NA NA NA 24,0% 58,9% ACR 50 6 hónap 6,7% 52,4% 8,2% 22,1% 9,5% 39,1% 12 hónap NA NA NA NA 9,5% 41,5% ACR 70 6 hónap 3,3% 23,8% 1,8% 12,4% 2,5% 20,8% 12 hónap NA NA NA NA 4,5% 23,2% a RA I vizsgálat a 24. héten, RA II vizsgálat a 26. héten, RA III vizsgálat a 24. és 52. héten b 40 mg adalimumab minden második héten alkalmazva c MTX = metotrexát

p < 0,01, adalimumab versus placebo NA: nincs adat Az RA I-IV vizsgálatokban az ACR választ alkotó kritériumok (duzzadt és érzékeny ízületek száma, a beteg és az orvos értékelése a betegség aktivitásáról és a fájdalomról, rokkantsági index (HAQ), CRP (mg/dl) értéke) mindegyike egyedileg is javulást mutatott 24 illetve 26 hét elteltével a placebo csoporthoz képest. Az RA III vizsgálatban ez a javuló tendencia 52 héten át tartott. Az RA III vizsgálat nyílt kiterjesztésének legfeljebb 10 éves követési fázisában az ACR választ adó betegek többségénél fennmaradt a válasz. A minden második héten adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 114 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 5 éven keresztül. Közülük 86 (75,4%) mutatott ACR 20 választ, 72 beteg (63,2%) ACR 50 választ és 41 beteg (36%) ACR 70 választ. A 207 beteg közül 81 beteg folytatta a 2 hetenkénti 40 mg-os adalimumab-kezelést 10 éven keresztül. Közülük 64 beteg (79,0%) adott ACR 20 választ, 56 beteg (69,1%) ACR 50 választ és 43 beteg (53,1%)

ACR 70 választ. Az RA IV vizsgálatban, az adalimumabbal és standard terápiával kezelt betegek szignifikánsan jobb ACR 20-as választ értek el, mint a placebóval és standard terápiával kezeltek (p < 0,001). Az RA I-IV vizsgálatban, az adalimumabbal kezelt betegek statisztikailag szignifikánsan jobb ACR 20-as és 50-es választ értek el a placebo csoporttal összehasonlítva, már egy vagy két héttel a vizsgálat kezdete után. Az RA V vizsgálatban, amelybe metotrexát kezelésben korábban nem részesült korai rheumatoid arthritises betegeket vontak be, az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelés gyorsabb és jelentősen nagyobb ACR választ adott, mint a metotrexát, vagy az adalimumab monoterápia az 52. héten és a hatás fennmaradt a 104. hétig (lásd 9. táblázat).

9. táblázat

ACR válasz az RA V vizsgálatban (a betegek százalékos aránya)

a b c Válasz MTX adalimumab adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték (n = 257) (n = 274) (n = 268) ACR 20

hét 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043

104. hét 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50

hét 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317

104. hét 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70

hét 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656

104. hét 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésében az ACR válasz aránya fennmaradt a legfeljebb 10 éves követés alatt. Az 542 betegből, akiket 2 hetente 40 mg adalimumabra randomizáltak, 170 betegnél folytatták a 40 mg adalimumab kezelést minden 2. héten, 10 éven keresztül. Közülük 154 beteg (90,6%) adott ACR 20 választ, 127 beteg (74,7%) adott ACR 50 választ és 102 beteg (60,0%) adott ACR 70 választ. Az 52. héten az adalimumab/metotrexát kombinációval kezelt betegek 42,9%-a klinikai remisszióba került (DAS28 (CRP) < 2,6) ez az aránya metotrexát monoterápia esetén 20,6% és az adalimumab monoterápia esetén 23,4% volt. Az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia klinikailag és statisztikailag jobb volt, mint a metotrexát (p < 0,001) és adalimumab monoterápia (p < 0,001) az alacsony betegségaktivitási szint elérése tekintetében korai középsúlyos-súlyos rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél. A két monoterápiás karon kapott válasz hasonló volt (p = 0,447). Az eredetileg adalimumab monoterápiára vagy adalimumab/methotrexát kombinációra randomizált 342 beteg közül a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba bekerülők közül 171 beteg fejezte be a 10 éves adalimumab kezelést. Közülük 109 beteg (63,7%) került remisszióba a 10 év alatt. Radiológiai válasz Az RA III vizsgálatban, amelyben az adalimumabbal kezelt betegek rheumatoid arthritise átlagosan 11 éve állt fenn, az ízületek szerkezeti károsodását radiológiailag értékelték és a változást módosított teljes Sharp pontértékkel (Total Sharp Score, TSS) és összetevőivel, az eroziós pontértékkel és az ízületi rés beszűkülésének pontértékével fejezték ki. Az adalimumabbal/metotrexáttal kezelt betegeknél szignifikánsan kisebb mértékű radiológiai progressziót mutattak ki a 6. és 12. hónapban, mint a csak metotrexáttal kezelt betegeknél (lásd 10. táblázat).

Az RA III vizsgálat nyílt, kiterjesztett fázisában a strukturális károsodás progressziójának csökkent mértéke 8 és 10 évig fennmaradt a betegek egy alcsoportjában. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 81-et értékeltek radiológiailag a 8. évben. Közülük 48 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy még alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest. Az eredetileg minden második héten 40 mg adalimumabbal kezelt 207 beteg közül 79-et értékeltek radiológiailag a 10. évben. Közülük 40 betegnél nem észlelték a strukturális károsodás progresszióját, melynek definíciója a Teljes Sharp pontértékben bekövetkezett 0,5 vagy ennél alacsonyabb változás volt a kiindulási értékhez képest.

10. táblázat

Az RA III vizsgálatban 12 hónap alatt észlelt radiológiai változások

átlaga

Placebo/ adalimumab/MTX Placebo/MTX-adalimumab/MTX p-érték a MTX 40 mg minden második (95%-os konfidencia intervallum) héten c Teljes Sharp 2,7 0,1 2,6 (1,4, 3,8) < 0,001 pontérték Eróziós 1,6 0,0 1,6 (0,9, 2,2) < 0,001 pontérték d JSN pontérték 1,0 0,1 0,9 (0,3, 1,4) 0,002 a metotrexát b 95%-os konfidencia intervallum a metotrexát és az adalimumab pontszám változása közötti különbségre c rank analizis alapján d Ízületi rés beszűkülése (JSN-Joint space narrowing) Az RA V vizsgálatban az ízületi károsodást radiológiailag is megerősítették és módosított teljes Sharp pontokban fejezték ki (lásd 11. táblázat).

11. táblázat

Átlagos radiológiai változások az 52. héten az RA V vizsgálatban

a b c MTX adalimumab adalimumab/MTX p-érték p-érték p-érték

n = 257	n = 274	n = 268 (95%-os
(95%-os	(95%-os	konfidencia
konfidencia	konfidencia	intervallum)

intervallum) intervallum) Teljes 5,7 (4,2-7,3) 3,0 (1,7-4,3) 1,3 (0,5-2,1) < 0,001 0,0020 < 0,001 Sharp pont Eróziós 3,7 (2,7-4,7) 1,7 (1,0-2,4) 0,8 (0,4-1,2) < 0,001 0,0082 < 0,001 pont JSN pont 2,0 (1,2-2,8) 1,3 (0,5-2,1) 0,5 (0-1,0) < 0,001 0,0037 0,151 a a p-érték a metotrexát monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint b a p-érték az adalimumab monoterápia és az adalimumab/metotrexát kombinációs terápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint c a p-érték az adalimumab monoterápia és a metotrexát monoterápia páros összehasonlítása alapján Mann-Whitney U teszt szerint 52, illetve 104 hétig tartó kezelés után a progresszió nélküli betegek százalékos aránya (a módosított teljes Sharp pontszám változása a kiinduláshoz képest ≤ 0,5) jelentősen magasabb volt az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelésben részesült betegeknél (63,8%, illetve 61,2%) összehasonlítva a metotrexát monoterápia eredményével (37,4% és 33,5%, p < 0,001) és adalimumab monoterápiával (50,7%, p < 0,002 és 44,5%, p < 0,001). Az RA V vizsgálat nyílt elrendezésű kiterjesztésének 10. évében a módosított teljes Sharp pontszám átlagos

változása a kiinduláshoz képest az eredetileg metotrexát monoterápiára, adalimumab monoterápiára és adalimumab/metotrexát kombinációs terápiára randomizált betegeknél sorrendben 10,8; 9,2 és 3,9 volt. A radiológiai progressziót nem mutató betegeknél az arány sorrendben 31,3%, 23,7% és 36,7% volt. Életminőség és fizikai funkció Az Egészségfelmérő kérdőív (Health Assessment Questionnaire-HAQ) rokkantsági indexének segítségével a négy eredeti és jól kontrollált vizsgálatban vizsgálták az egészséggel összefüggő életminőséget és fizikai funkciót, illetve az RA III vizsgálatban ez egy előre megállapított elsődleges végpontja volt a vizsgálatnak az 52. héten. Az adalimumab, adagolási módtól és dózistól függetlenül, mind a négy vizsgálatban a kiinduláshoz viszonyítva a vizsgált hat hónap alatt statisztikailag szignifikáns javulást eredményezett a HAQ rokkantsági indexében a placebóval összehasonlítva, és az RA III. vizsgálatban ugyanezt észlelték az

héten. A Rövid Egészségfelmérés (Short Form Health Survey (SF 36)) eredményei is alátámasztják a

fentieket, a minden második héten alkalmazott 40 mg-os dózis esetében a fizikális komponensre (PCS) adott értékek, illetve a fájdalmat valamint a vitalitást mérő értékek is statisztikailag szignifikáns javulást mutattak. A krónikus betegségek terápiájának funkcionális felmérését szolgáló kérdőívben (FACIT) a fáradtságra adott értékek alapján statisztikailag jelentős javulás állapítható meg mindhárom vizsgálatban, amelyben ezt kiértékelték (RA I, III, IV vizsgálatok). Az RA III vizsgálatban a nyílt kezelés során a betegek többsége, akiknél a fizikai funkció javulása volt megfigyelhető és folytatták a kezelést, a javulás 520 héten (120 hónap) keresztül fenntartható volt. Az életminőség javulását legfeljebb 156 hétig (36 hónap) mérték, és a javulás ezalatt az idő alatt fennmaradt. Az RA V vizsgálatban az 52. héten a HAQ rokkantsági indexben és az SF 36 fizikai összetevőiben mutatkozó javulás nagyobb volt (p < 0,001) az adalimumab/metotrexát kombinációs kezelést kapott csoportban, mint a metotrexát és adalimumab monoterápiákban. Ezek a változások a 104. hétig fennálltak. A 250 betegnél, akik befejezték a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatot, a fizikai funkció javulása a kezelés 10 éve alatt fennmaradt. Axialis spondyloarthritis Spondylitis ankylopoetica (SA) A minden második héten adott 40 mg adalimumabot 393 olyan betegnél értékelték két randomizált, 24 hetes, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálat során aktív spondylitis ankylopoetica-ban szenvedő betegeknél (a betegség aktivitás [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] átlagos pontszáma a kiinduláskor 6,3 volt mindegyik csoportban), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésre. 79 beteget (20,1%) kezeltek egyidejűleg betegségmódosító antireumatikus szerrel, és 37-et (9,4%) glükokortikoidokkal. A vakosított szakaszt egy nyílt szakasz követte, amely során a betegek 40 mg adalimumabot kaptak minden második héten subcutan injekcióban további legfeljebb28 hétig. Azok a vizsgálati alanyok, akik nem érték el az ASAS 20 értéket a 12. vagy 16. vagy 20. hétre (n=215, 54,7%), bekerültek a nyílt szakaszba, és minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekcióban, és ezt követően non-reszponderekként kezelték őket a kettős vak statisztikai elemzések során. A nagyobb SA I vizsgálatban 315 beteg adatait elemezték, és az eredmények statisztikailag szignifikáns javulást mutattak a spondylitis ankylopoetica-val kapcsolatos panaszok és tünetek javulásában az adalimumabbal kezelt betegeknél a placebóval összehasonlítva. Szignifikáns választ legkorábban a 2. héten figyeltek meg és az 24 héten át fennmaradt (12. táblázat).

12. táblázat

Hatékonysági válaszok a placebo-kontrollos SA vizsgálatban – I. vizsgálat

a panaszok és tünetek csökkenése

Válasz Placebo Adalimumab

N=107 N=208

a ASAS 20

hét 16% 42%***
hét 21% 58%***

Válasz Placebo Adalimumab

N=107 N=208

hét 19% 51%***

ASAS 50

2. hét	3%	16%***
12. hét	10%	38%***
24. hét	11%	35%***

ASAS 70

hét 0% 7%**
hét 5% 23%***
hét 8% 24%***

b BASDAI 50

2. hét	4%	20%***
12. hét	16%	45%***
24. hét	15%	42%***

***,** Statisztikailag szignifikáns p < 0,001-vel, < 0,01 minden összehasonlítás esetében az adalimumab és placebo között a 2., 12. és 24 héten a Assessments in Ankylosing Spondylitis (spondylitis ankylopoetica értékelő pontszám) b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (Bath-féle spondylitis ankylopoetica betegségaktivitási pontszám) Az adalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb mértékben javultak a 12. hétre, és ez a 24. hétig fennmaradt mind az SF36, mind az Ankylosing Spondylitis Quality of Life kérdőív (ASQoL) alapján. Hasonló (bár statisztikailag nem szignifikáns) tendencia volt megfigyelhető a kisebb randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos SA II vizsgálatban, amelyben 82, aktív spondylitis ankylopetica-ban szenvedő beteget vizsgáltak. Axialis spondyloarthritis a SA radiológiai jelei nélkül Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban értékelték radiológiai jelek nélküli axialis spondyloarthritisben (nr-axSpA) szenvedő betegeknél. Az nr-axSpA I vizsgálat aktív nr-axSpA-ben szenvedő betegeket értékelt. A nr-axSpA II vizsgálat egy kezelés megvonásos vizsgálat volt aktív nr-axSpA-ban szenvedő betegeknél, akik remisszióba kerültek az adalimumabbal végzett kezelés nyílt szakaszában. nr-axSpA I vizsgálat Az nr-axSpA I vizsgálatban 185 olyan aktív nr-axSpA-ben szenvedő betegnél értékelték a minden második héten adott 40 mg adalimumab hatását egy randomizált, 12 hetes kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (a betegségaktivitás [Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index (BASDAI)] átlagos kiindulási értéke 6,4 volt az adalimumabbal kezelt és 6,5 a placebót kapó betegeknél), akik nem reagáltak megfelelően ≥1 NSAID-ra, azokkal szemben intoleránsak voltak, vagy az NSAID-oknak ellenjavallata állt fenn. A kiinduláskor 33 (18%) beteget kezeltek egyidejűleg betegségmódosító antireumatikus szerekkel és 146 (79%) beteget NSAID-dal. A kettős vak szakaszt egy nyílt szakasz követte, amikor a betegek minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak subcutan injekcióban további 144 héten át. A 12. heti eredmények statisztikailag szignifikáns javulást mutattak az aktív nr-axSpA-val kapcsolatos panaszokban és tünetekben az adalimumabbal kezelt betegnél a placebót kapókkal összehasonlítva (13. táblázat).

13. táblázat: Hatékonysági válasz a placebo-kontrollos nr-axSpA I vizsgálatban

Kettős vak válasz 12. hétnél Placebo Adalimumab

N=94 N=91

a 15% 36%*** ASAS 40 ASAS 20 31% 52%**

Kettős vak válasz 12. hétnél Placebo Adalimumab

N=94 N=91

ASAS 5/6 6% 31%***

ASAS részleges remisszió 5% 16%*

b 15% 35%** BASDAI 50 c,d,e ASDAS -0,3 -1,0***

ASDAS inaktív betegség 4% 24%***

d,f,g -0,3 -4,7*** hs-CRP h d,i -0,6 -3,2** SPARCC MRI sacroiliacalis ízület ,j -0,2 -1,8** SPARCC MRI gerinc a Assessment of Spondyloarthritis International Society b Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score d átlagos változás a kiinduláshoz képest e n=91 placebo és n=87 adalimumab f nagy érzékenységű C-reaktív protein (mg/l) g n=73 placebo és n=70 adalimumab h Spondyloarthritis Research Consortium of Canada i n=84 placebo és adalimumab j n=82 placebo és n=85 adalimumab ***, **, * Statisztikailag szignifikáns p < 0,001, < 0,01, illetve < 0,05 értékkel, az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás esetén. A nyílt kiterjesztés során a panaszok és tünetek javulása az adalimumab kezelés esetén a 156. hétig fennmaradt. Gyulladásgátlás A hs-CRP-vel és MRI-vel mért gyulladásos jelek szignifikánsan javultak mind a sacroiliacalis ízület, mind a gerinc területén az adalimumabbal kezelt betegeknél a 156. illetve 104. héten. Életminőség és fizikai funkció Az egészséggel összefüggő életminőséget és fizikai funkciót a HAQ-S és az SF-36 kérdőívek segítségével értékelték. Az adalimumab statisztikailag szignifikánsan jobban javította a HAQ-S összpontszámot és az SF-36 fizikai összetevő pontszámot (Physical Component Score (PCS)) a kiindulási értékhez képest a

hétre a placebóval összehasonlítva. Az egészséggel összefüggő életminőség és a fizikai funkció

javulása a nyílt kiterjesztési fázis során a 156 héten keresztül megmaradt. nr-axSpA II vizsgálat 673 olyan, aktív nr-axSpA-ban szenvedő (átlagos kiindulási betegség aktivitási pontszám [BASDAI] 7,0) beteget vontak be az nr-axSpA II vizsgálat nyílt szakaszába, akik nem reagáltak kielégítően ≥2 NSAID-ra, intoleránsak voltak az NSAID-okra, vagy esetükben ellenjavallt volt NSAID alkalmazása; a betegek 40 mg adalimumabot kaptak minden második héten 28 héten át. Ezeknél a betegeknél objektív bizonyítéka volt a sacroiliacalis ízület vagy a gerinc gyulladásának MRI eltérés vagy emelkedett hs-CRP formájában. Azokat a betegeket, akik a nyílt szakasz során legalább 12 hétre remisszióba kerültek (N=305) (ASDAS < 1,3 a 16., 20., 24. és 28. hétnél), randomizálták vagy a minden második héten adott 40 mg adalimumabbal történő kezelés folytatására (N=152) vagy placebóra (N=153) további 40 hétre kettős vak, placebo-kontrollos elrendezésben (teljes vizsgálati idő 68 ). Azoknál a vizsgálati személyeknél, akiknél a kettős vak periódus alatt fellángolás jelentkezett, megengedett volt mentő kezelésként minden második héten adott 40 mg adalimumab alkalmazása legalább 12 héten át.

Az elsődleges végpont azoknak a betegeknek az aránya volt, akiknél nem volt fellángolás a vizsgálat

68 hete alatt. Fellángolásnak tekintették, ha az ASDAS ≥ 2,1 volt két, egymást követő, négy hét különbséggel végzett vizsgálat során. Az adalimumabot kapó betegek között nagyobb arányban nem voltA FELLÁNGOLÁS

VALÓSZÍNŰSÉGE

fellángolás a kettős vak időszak alatt, ha a placebót kapókkal hasonlítjuk össze (70,4% vs. 47,1%, p<0,001) (1. ábra).

1. ábra: Az nr-axSpA-II vizsgálat fellángolásait összefoglaló Kaplan-Meier görbe

IDŐ (HETEK)

Kezelés Placebo Adalimumab ∆ Törölt

Megjegyzés: P = Placebo (veszélynek kitettek száma (fellángolt)); A = Adalimumab (veszélynek kitettek száma (fellángolt)). Azon 68 beteg közül, akiknél fellángolás jelentkezett a kezelés megvonásos csoportban, 65 teljesítette az adalimumabbal végzett 12 hetes mentő kezelést, közülük 37 (56,9%) került remisszióba (ASDAS < 1,3) a nyílt kezelés elkezdését követőn 12 héttel. A 68. hétre a folyamatos Idacio-kezelést kapó betegeknél statisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékben javultak az nr-axSpA-val kapcsolatos panaszok és tünetek azokkal a betegekkel összehasonlítva, akik a vizsgálat kettős vak fázisában átkerültek a kezelés megvonásos csoportba (14. táblázat).

14. táblázat

Hatékonysági válasz az nr-axSpA II vizsgálat placebo-kontrollos periódusában

Kettős vak válasz a 68. hétnél Placebo Adalimumab

N=153 N=152

a,b ASAS 20 47,1% 70,4%*** a,b ASAS 40 45,8% 65,8%*** a ASAS részleges remisszió 26,8% 42,1%** c ASDAS inaktív betegség 33,3% 57,2%*** d Részleges fellángolás 64,1% 40,8%*** a Assessment of SpondyloArthritis international Society b A kiindulás a nyílt fázis kiindulása, amikor a betegeknek aktív volt a betegsége. c Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score d A részleges fellángolás definíciója a következő: ASDAS ≥ 1,3 de < 2,1 két egymást követő vizit során. ***, ** Statisztikailag szignifikáns p < 0,001 illetve < 0,01 értékkel, az adalimumab és placebo közötti

minden összehasonlítás esetén. Arthritis psoriatica A minden második héten adott 40 mg adalimumabot középsúlyos és súlyos aktív arthritis psoriatica-ban szenvedő betegeknél két placebo-kontrollos vizsgálatban, a PsA I és II-ben értékelték. A PsA I vizsgálat 24 hetes időtartamú volt, és ebben 313 olyan felnőtt beteget kezeltek, akik nem reagáltak megfelelően a nem-szteroid gyulladáscsökkentő kezelésre, és ezen betegek közel 50%-a kapott metotrexátot. A PsA II vizsgálat 12 hetes időtartamú volt, ebben 100 olyan beteget kezeltek, akik nem reagáltak megfelelően a DMARD kezelésre. A két vizsgálat befejezését követően 383 beteget vontak be a nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot adtak minden második héten. Nem áll rendelkezésre elegendő adat az Idacio hatásosságára vonatkozóan a spondylitis ankylopoetica-szerű psoriasisos arthropathiában szenvedő betegeknél a vizsgált kis betegszámok miatt.

15. táblázat

ACR válasz az arthritis psoriatica-ban végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban

(a betegek százalékos aránya)

PsA I vizsgálat PsA II vizsgálat Placebo A N=49 d a l i m Placebo Adalimumab u Válasz N=162 N=151 m a b N = 5 1 ACR 20

***

hét 14% 58% 16% 3

9 % *

***

hét 15% 57% N/A N

/ A ACR 50

***

hét 4% 36% 2% 2

5 % *

***

hét 6% 39% N/A N

/ A ACR 70

***

hét 1% 20% 0% 1

4 %

***

hét 1% 23% N/A N

/ A

*** p < 0,001 az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás esetén * p < 0,05 az adalimumab és placebo közötti minden összehasonlítás esetén N/A nem értelmezhető Az ACR válasz a PsA I vizsgálatban hasonló volt egyidejű metotrexát kezeléssel és anélkül. Az ACR válasz fennmaradt a vizsgálat nyílt kiterjesztési fázisában 136 héten át. A radiológiai változásokat is értékelték az arthritis psoriatica-ban végzett vizsgálatokban. A kezekről, csuklókról és lábakról röntgenfelvételt a kiinduláskor, a kettős vak periódusban a 24. héten (amikor a betegek adalimumabot vagy placebót kaptak), és a 48. héten (amikor mindenki a nyílt adalimumab szakaszban volt) készítettek. A módosított Total Sharp Score (mTSS) pontszámot használták, ami magában foglalja a distalis interphalangealis ízületeket (azaz nem azonos a rheumatoid arthritisben használt TSS-ral). Az adalimumab-kezelés csökkentette a perifériás ízületi károsodás progressziójának sebességét a placebo kezeléssel összehasonlítva, amit az mTSS értékek kiindulási értékhez viszonyított változásával (átlag ± SD) mértek; ez az érték a placebo csoportban 0,8 ± 2,5 volt (a 24. héten), míg az adalimumab csoportban 0,0 ± 1,9 (p< 0,001) (a 48. héten). Azoknak az adalimumabbal kezelt vizsgálati személyeknek a 84%-nál, akiknél nem volt radiológiai progresszió a kiindulástól a 48 hétig (n=102), nem volt radiológiai progresszió a kezelés 144 hete alatt. Az adalimumabbal kezelt betegeknél statisztikailag szignifikáns mértékben javult a HAQ-val és Short Form Health Survey-vel (SF 36) mért fizikai funkció a placebóhoz viszonyítva a 24. héten. A fizikai funkció javulása folytatódott a nyílt fázisban is a 136. hétig Psoriasis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát randomizált, kettős vak vizsgálatokban értékelték olyan krónikus, plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében ( 10% testfelület-érintettség és  12, ill.  10 Psoriasis Area and Severity Index [PASI]), akik szisztémás vagy fototerápiás kezelésre vártak. A Psoriasis I és II vizsgálatokba beválogatott betegek 73%-a kapott már korábban szisztémás kezelést vagy fototerápiát. Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát olyan középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő felnőtt betegek körében is értékelték egy randomizált kettős vak vizsgálat során (Psoriasis III vizsgálat), akik egyidejűleg a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban is szenvedtek és szisztémás kezelésre vártak. A Psoriasis I. (REVEAL) vizsgálatban 1212 beteg állapotát értékelték három kezelési időszakban. Az „A” időszakban a betegek placebót vagy 80 mg kezdő dózisú adalimumabot kaptak, amelyet egy héttel a kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adaggal folytattak. Tizenhat hetes kezelés után a legalább PASI 75 választ (a kiindulási értékhez képest legalább 75%-os PASI pontszám-javulást) mutató betegek egy „B” időszakba léptek, amelyben nyílt elrendezésben, minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak. A 33 héten  PASI 75 választ mutató és eredetileg az „A” időszakban aktív kezelést kapók közé randomizált betegeket a „C” időszakban újra randomizálták, hogy további 19 héten át minden második héten 40 mg adalimumabot kapjanak. Minden kezelési csoportot figyelembe véve a kiindulási PASIpontérték 18,9 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám a „közepestől” (a vizsgálatban résztvevők 53%-a) a „súlyosig” (41%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. A Psoriasis II vizsgálatban (CHAMPION) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát a metotrexátéval és a placebóéval hasonlították össze 271 beteg részvételével. A betegek placebót, egy kezdeti, 7,5 mg-os metotrexát dózist kaptak, és azt követően az adagot legfeljebb a 12. hétig, 25 mg-os maximális dózisig emelték, vagy egy 80 mg-os adalimumab kezdő dózisban részesültek, amit 16 hétig minden második héten 40 mg-os adag követett (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve). Nincs az adalimumab- és a metotrexát-kezelést 16 hétnél hosszabb idő után összehasonlító adat. A metotrexátot szedő és  PASI 50 választ a 8. és/vagy a 12. héten elérő betegeknél nem növelték tovább a dózist. Minden

kezelési csoportot figyelembe véve az átlagos PASI-pontszám 19,7 volt, míg a kiindulási PGA (Physician’s Global Assessment) pontszám az „enyhétől” (< 1%) a „közepesen át” (48%) a „súlyosig” (46%) és a „nagyon súlyosig” (6%) terjedt. Az összes fázis II és fázis III psoriasis vizsgálatban résztvevő beteg alkalmas volt egy nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba való beválogatásra, amelyben az adalimumabot legalább további 108 héten át adták. A Psoriasis I és II vizsgálatokban az elsődleges végpont azon betegek aránya volt, akik a kiindulási időponttól a 16. hétig PASI 75 választ értek el (lásd 16. és 17. táblázat).

16. táblázat

Psoriasis I (REVEAL) vizsgálat

Hatékonysági eredmények a 16. héten

Placebo Adalimumab 40 mg

N = 398 minden második héten

n (%) N = 814

n (%)

a b

 PASI 75 26 (6,5) 578 (70,9)

b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0) b

PGA: tiszta/minimális 17 (4,3) 506 (62,2)

a A PASI 75 választ elért betegek százalékos aránya középértékre korrigált arány formájában került kiszámításra b p < 0,001, adalimumab vs. placebo

17. táblázat

Psoriasis II (CHAMPION) vizsgálat

Hatékonysági eredmények a 16. héten

Placebo Metotrexát Adalimumab 40 mg

N = 53 N = 110 minden második héten

n (%) n (%) N = 108

n (%)

a, b PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6)

c, d PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) a, b PGA: tiszta/minimális 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a p < 0,001 adalimumab vs. placebo b p < 0,001 adalimumab vs. metotrexát c p < 0,01 adalimumab vs. placebo d p < 0,05 adalimumab vs. metotrexát A Psoriasis I vizsgálatban a PASI 75 választ adó és a 33. héten újra placebóra randomizált betegek 28%-ánál „a megfelelő kontroll elvesztését” (a PASI-pontszám a 33. hét után és az 52. héten vagy előtte, amely a kiindulási értékhez képest < PASI 50 választ eredményez, a 33. héthez viszonyítva minimum 6 PASI pontos növekedéssel) tapasztalták, az adalimumab-kezelést folytató betegeknél észlelt 5%-kal szemben (p < 0,001). Azok közül a betegek közül, akik a placebóra ismételt randomizálást követően elvesztették a megfelelő választ, és akiket beválogattak a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatba, a 12, illetve 24 hetes újbóli kezelést követően sorrendben 38% (25/66) és 55% (36/66) nyerte vissza a PASI 75 választ. A 16. és a 33. héten összesen 233 PASI 75 reszponder részesült folyamatos adalimumab-kezelésben 52 héten át a Psoriasis Study I vizsgálatban, és folytatta az adalimumab alkalmazását a nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 74,7%, illetve 59,0% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Egy olyan elemzésben, amelyben non-reszpondernek tekintettek

minden olyan beteget, aki nemkívánatos események vagy a hatásosság hiánya miatt idő előtt abbahagyta a vizsgálatot, vagy akinél dózis-eszkalációra került sor, a PASI 75 és a tiszta vagy minimális PGA terápiás válaszarány ezeknél a betegeknél 69,6%, illetve 55,7% volt a megadott sorrendben a nyílt elrendezésű kezelés további 108 hetes időszakát követően (összesen 160 hét). Összesen 347, stabil reszponder vett részt egy, a kezelés abbahagyását majd újrakezdését elemző nyílt elrendezésű kiterjesztéses vizsgálatban. A kezelés abbahagyásának időszakában a psoriasis tünetei a relapszusig („középsúlyos” vagy rosszabb PGA-ra csökkenés) eltelő kb. 5 hónapos medián időtartam mellett újultak ki. A megvonásos időszakban ezek közül a betegek közül egynél sem alakult ki rebound hatás. Az összes olyan beteg 76,5%-ánál (218/285), akik újból elkezdték a kezelést, „tiszta” vagy „minimális” PGA terápiás válasz alakult ki 16 héttel a kezelés újrakezdése után, függetlenül attól, hogy volt-e relapszusuk a kezelés abbahagyása során (69,1% [123/178] olyan betegeknél, akiknek volt relapszusuk és 88,8% [95/107] olyanoknál, akiknek nem volt relapszusuk a kezelés abbahagyásának időszakában). Hasonló biztonságossági profilt figyeltek meg a kezelés újrakezdése során, mint abbahagyása előtt. A placebóhoz (I és II vizsgálat) és a metotrexáthoz (II vizsgálat) képest a kiindulási értéktől számítva a

héten a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI – Dermatology Life Quality Index) jelentős javulását

igazolták. Az I. vizsgálatban az SF-36 fizikális és mentális összetevő összesített pontszámaként kifejezett javulás szintén jelentős volt a placebóhoz képest. Egy nyílt elrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek dózisát a kéthetenkénti 40 mg-ról heti 40 mg-ra növelték az 50% alatti PASI válasz miatt, 26,4% (92/349 beteg) és 37,8% (132/349 beteg) ért el PASI 75 választ a 12., illetve a 24. héten. A Psoriasis III vizsgálat (REACH) az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát hasonlította össze placebóval 72 betegnél, akik középsúlyos-súlyos krónikus plakkos psoriasisban és a kézfejet és/vagy a lábfejet érintő psoriasisban szenvedtek. A betegek placebót vagy 80 mg adalimumab kezdődózist kaptak, amelyet 40 mg adalimumab követett minden második héten (egy héttel a kezdődózis után kezdve) 16 héten keresztül. A 16. héten az adalimumabot kapó betegek statisztikailag szignifikánsan nagyobb arányban (30,6%) értek el „tiszta” vagy „majdnem tiszta” PGA pontszámot a kézfejek és/vagy lábfejek vonatkozásában a placebót kapó betegekhez képest (4,3%) [P = 0.014]. A Psoriasis IV vizsgálatban az adalimumab hatásosságát és biztonságosságát placebóval hasonlították össze 217 felnőtt, középsúlyos-súlyos köröm psoriasisban szenvedő felnőtt betegnél. A betegek 80 mg kezdő dózist követően minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak (egy héttel a kezdő dózis beadása után kezdve), vagy placebo kezelésben részesültek 26 hétig, amelyet nyílt elrendezésű adalimumab kezelés követett további 26 héten át. A köröm psoriasis értékelése tartalmazta a módosított köröm psoriasis súlyossági indexet (mNAPSI, Modified Nail Psoriasis Severity Index), a köröm psoriasis kezelőorvosok általi globális értékelését (PGA-F, Physician’s Global Assessment of Fingernail Psoriasis) és a köröm psoriasis súlyossági indexet (NAPSI) (lásd 18. táblázat). Az adalimumab köröm psoriasisban kifejtett kedvező hatását különböző mértékű bőr-érintettség mellett (BSA≥10% (a betegek 60%-a) és BSA<10% és ≥5% (a betegek 40%-a)) igazolták.

18. táblázat

Psoriasis IV vizsgálat hatásossági eredmények a 16., 26. és 52. héten

Végpont 16. hét 26. hét 52. hét Placebo kontrollos Placebo kontrollos Nyílt elrendezés Placebo Adalimumab Placebo Adalimumab Adalimumab N = 108 40 mg minden N = 108 40 mg minden 40 mg minden második héten második héten második héten N = 109 N = 109 N = 80 a a ≥ mNAPSI 75 (%) 2,9 26,0 3,4 46,6 65,0 a a PGA-F tiszta/minimális 2,9 29,7 6,9 48,9 61,3 és ≥2-fokozatú javulás (%)

a a Teljes köröm NAPSI -7,8 -44,2 -11,5 -56,2 -72,2 százalékos változása (%) a p < 0,001, adalimumab vs. placebo Az adalimumabbal kezelt betegeknél a bőrgyógyászati életminőségi index (DLQI) statisztikailag szignifikáns javulást mutatott a 26. héten a placebóhoz képest. Hidradenitis suppurativa Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát randomizált, kettős vak, placebo kontrollos és nyílt, kiterjesztéses vizsgálatokban értékelték középsúlyos és súlyos hidradenitis suppurativa-ban (HS) szenvedő olyan felnőtteknél, akiknél a legalább 3 hónapos antibiotikus kezelésnek ellenjavallata volt, vagy arra nem reagáltak megfelelően. A HS-I és HS-II vizsgálatok betegeinek a betegsége Hurley II vagy III stádiumú volt, legalább 3 tályoggal vagy gyulladásos csomóval. A HS-I (PIONEER I) vizsgálatban 307 beteget értékeltek 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek placebót vagy adalimumabot (a 0. héten 160 mg kezdő dózis, a 2.héten 80 mg, és a 4. és 11. hét között hetente 40 mg) kaptak. A vizsgálat alatt az egyidejű antibiotikum alkalmazás nem volt megengedett. 12 hetes kezelést követően az A periódusban adalimumabot kapó betegek ismételten véletlen besorolás alapján kerültek a B periódus valamelyik kezelési csoportjába (adalimumab 40 mg hetente egyszer, adalimumab 40 mg minden második héten vagy placebo a 12. és 35 hét között). Azok a betegek, akik az A periódusban placebót kaptak, a B periódusban hetente egyszer 40 mg adalimumabot kaptak. A HS-II (PIONEER II) vizsgálatban 326 beteget értékeltek 2 kezelési periódusban. Az A periódusban a betegek placebót vagy adalimumabot (a 0. héten 160 mg kezdő dózis, a 2.héten 80 mg, és a 4. és 11. hét között hetente 40 mg) kaptak. A betegek 19,3%-a folytatta a kiinduláskor alkalmazott per os antibiotikus kezelést a vizsgálat alatt. 12 hetes kezelést követően az A periódusban adalimumabot kapó betegek ismételten véletlen besorolás alapján kerültek a B periódus valamelyik kezelési csoportjába (adalimumab 40 mg hetente egyszer, adalimumab 40 mg minden második héten vagy placebo a 12. és 35 hét között). Azok a betegek, akik az A periódusban placebót kaptak, a B periódusban is placebót kaptak. A HS-I és HS-II vizsgálatokban résztvevő betegek bekerülhettek egy nyílt kiterjesztéses vizsgálatba, amelyben 40 mg adalimumabot adtak hetente egyszer. Az átlagos adalimumab expozíció 762 nap volt. A betegek a 3 vizsgálat mindegyikében naponta használtak antiszeptikus mosakodót. Klinikai válasz A gyulladásos léziók csökkenését és a tályogok valamint fistulák rosszabbodásának megelőzését a Hidradenitis Suppurativa Clinical Response (hidradenitis suppurativa klinikai válasz) értékelték (HiSCR; legalább 50%-os csökkenés az összes tályog és gyulladásos csomó számában, és a kiinduláshoz képest a tályogok illetve fistulák száma nem nőtt). A HS-val kapcsolatos bőrfájdalom csökkenését a Numeric Rating Scale segítségével értékelték azoknál a betegeknél, akik a vizsgálatba a 11 pontos skálán legalább 3 pontos kiindulási értékkel kerültek be. A 12. héten a placebóhoz képest az adalimumabbal kezelt betegek szignifikánsan nagyobb aránya érte el a HiSCR-t. A 12 héten a HS-II vizsgálatban a betegek szignifikánsan nagyobb aránya tapasztalt klinikai jelentős csökkenést a HS-sel összefüggő bőrfájdalomban (lásd 19. táblázat). Az adalimumabbal kezelt betegeknél szignifikáns mértékben csökkent a betegség fellángolásának kockázata a kezelés kezdeti 12 hete során.

19. táblázat: Hatékonysági eredmények a 12héten, HS-I és II vizsgálatok

HS-I vizsgálat HS-II vizsgálat

Adalimumab Adalimumab

Placebo 40 mg hetente Placebo 40 mg hetente

Hidradenitis suppurativa klinikai N = 154 Neg =ys 1z5er3 N=163 45 eNg=ys1z6e3r a válasz (HiSCR) 40 (26,0%) 64 (41,8%) * (27,6%) 96 (58,9%) ***

≥30% csökkenés a N = 109 N = 122 N=111 23 N=105 b bőrfájdalomban 27 (24,8%) 34 (27,9%) (20,7%) 48 (45,7%) ***

P < 0.05, ***P < 0.001, adalimumab versus placebo

a az összes randomizált betegnél. b Azok között a betegek között, akiknél a kiinduláskor a HS-sel összefüggő bőr fájdalom értéke ≥ 3, a Numeric Rating Scale 0 – 10-es skálája alapján; 0 = nincs bőr fájdalom, 10 = a bőr fájdalom a lehető legrosszabb. A hetente egyszer adott 40 mg adalimumab szignifikáns mértékben csökkentette a tályogok és fistulák rosszabbodásának kockázatát. A HS-I és HS-II vizsgálatok első 12 hetében a placebót kapó betegek kétszer akkor arányban észlelték a tályogok rosszabbodását (23,0%) mint az adalimumab csoportban (11,4%), fistulák esetében ez az érték (30,0% illetve 13,9% volt). Nagyobb javulást észleltek a 12 héten a kiinduláshoz viszonyítva a placebóval összehasonlítva a bőrspecifikus egészséggel összefüggő életminőségben, amit a Dermatology Life Quality Index-szel mértek (DLQI; HS-I és HS-II vizsgálatok), a betegek gyógyszeres kezeléssel való globális elégedettségében, amit a Treatment Satisfaction Questionnaire - medication kérdőívvel mértek (TSQM; HS-I és HS-II vizsgálatok), valamint a fizikai egészségben, amit pedig az SF-36 összpontszámának fizikai összetevőivel mértek (HS-I vizsgálat). Azoknál a betegeknél, akik legalább részben reagáltak a hetente adott 40 mg adalimumbra a 12 hétre, a HiSCR arány a 36. héten magasabb volt azoknál, akik folytatták a hetenkénti adalimumab alkalmazást, mint azoknál, akiknél csökkentették az adagolás gyakoriságát minden második hétre, vagy akiknél a kezelést leállították (lásd 20. ábra).

b a

20. táblázat: A HiSCR -t elérő betegek aránya a 24. és 36 héten a hetenkénti adalimumab kezelés

12 héten történt újraértékelése után

Placebo Adalimumab 40 mg Adalimumab 40 mg

(kezelés leállítása) minden második héten hetente

N = 73 N = 70 N = 70

hét 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%)
hét 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%)

a Azok a betegek, akik legalább részben reagáltak a hetente adott 40 mg adalimumabra 12 hetes kezelés után. b Azoknál a betegeknél, akik megfeleltek a protokoll szerinti kritériumoknak a hatás lecsökkenése vagy a javulás hiánya vonatkozásában, be kellett fejezni a vizsgálatot, és non-reszpondereknek tekintették őket. Azoknál a betegeknél, akik legalább részben reagáltak a 12 hétre, és akik folyamatosan hetenként kapták az adalimumab kezelést, a HiSCR arány a 48 héten 68,3%, a 96¨héten 65,1% volt. A 96 hétnél hosszabb, hetente adott 40 mg adalimumabbal végzett kezelés nem vetett fel új biztonsági szempontokat. Azoknál a betegeknél, akiknél a 12. héten leállították az adalimumab-kezelést a HS-I és HS-II vizsgálatokban, a HiSCR arány 12 héttel a 40 mg adalimumab visszaállítását követően a leállítás előtti szintre állt vissza (56.0 %). Crohn-betegség Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát több mint 1500, középsúlyos - súlyos aktív Crohn-betegségben (CDAI [Crohn’s Disease Activity Index – Crohn-betegség aktivitási index] ≥ 220 – ≤450) szenvedő betegen értékelték randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az aminoszalicilátok, kortikoszteroidok és/vagy immunmodulánsok alkalmazását változatlan dózisban engedélyezték; e szerek legalább egyikét a betegek 80%-a továbbra is kapta. A klinikai remisszió indukcióját (meghatározás szerint CDAI < 150) két vizsgálat a CD I (CLASSIC I) és a

CD II (GAIN) értékelte. A CD I vizsgálatban 299, TNF-antagonistával korábban még nem kezelt beteget soroltak véletlenszerűen a négy terápiás csoport valamelyikébe (placebo-kezelés a 0. és a 2. héten; 160 mg adalimumab a 0. és 80 mg a 2. héten; 80 mg adalimumab a 0. és 40 mg a 2. héten; 40 mg adalimumab a 0. és 20 mg a 2. héten). A CD II vizsgálatban 325 olyan beteget, akinél hatástalanná vált az infliximab, vagy infliximab-intolerancia állt fenn, véletlenszerű besorolás alapján a 0. héten 160 mg, illetve a 2. héten 80 mg adalimumabbal vagy a 0. és a 2. héten adott placebóval kezeltek. A primer nem reagálókat kizárták a vizsgálatokból, ezért ezeket a betegeket a továbbiakban nem értékelték. A klinikai remisszió fenntartását a CD III (CHARM) vizsgálat értékelte. A CD III vizsgálatban 854 beteget kezeltek nyílt vizsgálati elrendezésben, a 0. héten 80 mg, a 2. héten 40 mg dózissal. A 4. héten a résztvevőket véletlenszerűen sorolták be minden második héten 40 mg dózissal, hetente 40 mg dózissal vagy placebóval kezelt csoportba, összességében 56 hetes vizsgálati időtartammal. A kezelés 4. hetében a klinikailag reagáló (a CDAI ≥70 pontos csökkenése) betegek csoportját rétegezték, és eredményeiket a kezelésre a 4. hétig klinikailag nem reagáló betegekétől különválasztva értékelték. A 8. hét után engedélyezték a kortikoszteroid fokozatos csökkentését. A 21. táblázat a CD I és a CD II vizsgálat során kiváltott remisszió gyakoriságát és a kezelésre reagáló betegek részarányát összegezi.

21. táblázat: Klinikai remisszió és válasz indukciója (a betegek százalékos aránya)

CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek CD II vizsgálat: Infliximabbal már

kezelt betegek

Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

hét

Klinikai

remisszió 12% 24% 36% 7% 21%

CD I vizsgálat: Infliximab-naív betegek CD II vizsgálat: Infliximabbal már

kezelt betegek

Placebo Adalimumab Adalimumab Placebo Adalimumab

N = 74 80/40 mg 160/80 mg N = 166 160/80 mg

N = 75 N = 76 N = 159

** ** Klinikai válasz 24% 37% 49% 25% 38% (CR-100) Az összes p-érték az adalimumab versus placebo kezelés során regisztrált részarányok páronkénti összehasonlításaira vonatkozik. * p < 0,001 ** p < 0,01 A 160/80 mg, illetve a 80/40 mg dózisú indukciós kezelések után a 8. héten hasonló remissziós arányt regisztráltak; a 160/80 mg dózisokkal kezelt csoportban gyakrabban észleltek mellékhatásokat. A CD III vizsgálat 4. hetében a betegek 58%-án (499/854 betegen) mutatkozott klinikai hatás; a primer elemzést ezeknek a résztvevőknek az eredményein végezték el. A kezelésre a 4. héten klinikailag reagáló betegek 48%-át korábban már kezelték más TNF-antagonistával. A tartós remissziót elért, illetve a kezelésre reagáló betegek részarányát a 22. táblázat mutatja be. A klinikai remisszióban lévő betegek részaránya viszonylag állandó maradt, függetlenül a TNF-antagonista expozíciótól. Az 56. hétre a placebóhoz képest az adalimumab esetén statisztikailag szignifikánsan csökkent a betegséggel összefüggő hospitalizációk és műtétek száma.

22. táblázat: A klinikai remisszió és válasz fenntartása (a betegek százalékos aránya)

Placebo 40 mg 40 mg

adalimumab adalimumab

minden második hetente

héten

26. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 17% 40%* 47%* Klinikai válasz (CR-100) 27% 52%* 52%* Szteroid-kezelés nélkül is >=90 napja 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** a remisszióban lévő betegek

56. hét N = 170 N = 172 N = 157

Klinikai remisszió 12% 36%* 41%* Klinikai válasz (CR-100) 17% 41%* 48%* Szteroid-kezelés nélkül is >=90 napja 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** a remisszióban lévő betegek

p < 0,001 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti

összehasonlítása ** p < 0,02 adalimumabbal versus placebóval kezelt csoportokban regisztrált részarányok páronkénti összehasonlítása a A vizsgálat kezdetekor kortikoszteroidokkal kezelt betegek közül. A kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek közül a fenntartó adalimumab-kezelésben részesülők 43%-nál, míg a placebo-kezelésben részesülők 30%-nál jelentkezett terápiás hatás a 12. hétig. Ezek az eredmények amellett szólnak, hogy egyes, a kezelésre a 4. hétig nem reagáló betegek fenntartó kezelését előnyös lehet a

hétig folytatni. A kezelést a 12. héten túl is folytatva már nem nőtt számottevően a kezelésre reagálók

részaránya (lásd 4.2 pont). A CD I vizsgálat 117/276 betegét, míg a CD II és III vizsgálat 272/777 betegét követték nyílt adalimumab-kezelés alatt legalább 3 éven keresztül. Sorrendben 88, illetve 189 betegnél maradt fent a klinikai remisszió. Sorrendben 102 és 233 betegnél maradt fent a klinikai válasz (CR-100). Életminőség A CD I és a CD II vizsgálatokban statisztikailag szignifikáns javulást értek el a betegségspecifikus Gyulladásos bélbetegség kérdőív (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire) összpontszámában a kezelés 4. hetében azoknál a betegeknél, akiket a véletlenszerűen az adalimumab 80/40 mg, illetve adalimumab 160/80 mg csoportokba soroltak be, a placebo-csoportba sorolt betegekével összehasonlítva, és ezt észlelték a CD III vizsgálat során is a 26. és az 56. héten az adalimumabbal, illetve placebóval kezelt betegcsoportokban. Colitis ulcerosa Az adalimumab ismétel dózisainak biztonságosságát és hatásosságát középsúlyos és súlyos aktív colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél értékelték (Mayo pontszám 6-12, 2-3-as endoszkópos alpontszámmal) randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatokban. Az UC-I vizsgálatban 390 TNF-antagonistát korábban nem kapott beteget randomizáltak a 0. és 2. héten adott placebóra, a 0. héten adott 160 mg és a 2 héten adott 80 mg adalimumabra, illetve a 0. héten adott 80 mg, majd a 2 héten adott 40 mg adalimumabra. A 2. hét után mindkét adalimumab karon 40 mg adalimumabot adtak minden második héten. A klinikai remissziót (Mayo pontszám ≤ 2 1-nél nagyobb alpontszám nélkül) a 8 héten értékelték. A UC-II vizsgálatban 248 beteg kapott 160 mg adalimumabot a 0. héten, 80 mg-ot a 2. héten és 40 mg-ot minden második héten ezt követően, és 246 beteg kapott placebót. A klinikai eredményeket a remisszió kialakulása vonatkozásában a 8. héten, a remisszió fennmaradását illetően pedig az 52 héten értékelték. A160/80 mg adalimumabbal indukált betegek a 8 héten statisztikailag szignifikánsan nagyobb százalékban

kerültek klinikai remisszióba a placebóhoz képest az UC-I vizsgálatban (18% vs. 9%, p=0,031) és a UC-II vizsgálatban is (17% vs. 9%, p=0,019). Az UC-II vizsgálatban az adalimumabbal kezelt, a 8. hétre remisszióba került betegek közül 21/41 (51%) volt remisszióban az 52. héten. A teljes UC-II vizsgálati populáció eredményeit a 23. táblázat mutatja.

23. táblázat

Válasz, remisszió és nyálkahártya gyógyulása az UC-II vizsgálatban

(a betegek százalékos aránya)

Placebo Adalimumab 40 mg

minden második héten

52. hét N=246 N=248

Klinikai válasz	18%	30%*
Klinikai remisszió	9%	17%*
Nyálkahártya gyógyulás	15%	25%*

a Szteroid-mentes remisszió ≥ 90 napig 6% 13% * (N=140) (N=150)

és 52. hét

Tartós válasz 12% 24%** Tartós remisszió 4% 8%* Tartós nyálkahártya gyógyulás 11% 19%* Klinikai remisszió: Mayo pontszám ≤ 2, > 1 alpontszám nélkül; Klinikai válasz: a Mayo pontszám ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest plusz a rektális vérzéses alpontszám (rectal bleeding subscore [RBS]) ≥ 1pontos csökkenése, vagy 0/1 RBS abszolút érték; * p < 0,05 adalimumab vs. placebo, az arányok páros összehasonlításával **p < 0,001 adalimumab vs. placebo, az arányok páros összehasonlításával a A kiinduláskor szteroidot kapók közül A 8. hétre reagáló betegek közül az 52. héten 47% reagált továbbra is, 29% volt remisszióban, 41%-nak gyógyult a nyálkahártyája és 20% volt legalább 90 napos szteroidmentes remisszióban. Az UC-II vizsgálat betegeinek körülbelül 40%-nál történt korábban sikertelen anti-TNF kezelés infliximabbal. A korábban anti-TNF kezelést nem kapó betegekhez képest az adalimumab hatásossága ezeknél a betegeknél csökkentebb volt. A korábban anti-TNF-ral sikertelenül kezelt betegeknél az 52 hétre placebóval 3%-ban, adalimumabbal 10%-ban sikerült remissziót elérni. Az UC-I és UC-II vizsgálatban résztvevő betegeknek lehetőségük volt bekerülni egy nyílt, hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatba (UC-III). 3 éves adalimumab kezelést követően a betegeke 75%-a (301/402) volt tartós remisszióban a részleges Mayo pontszám alapján. Kórházi kezelések aránya Az 52 hetes UC-I és UC-II vizsgálatok során kisebb arányban történt bármely okból, illetve a colitis ulcerosa-val kapcsolatosan kórházi kezelés az adalimumabbal kezelt karon a placebo karhoz viszonyítva. A bármely okból történt kórházi kezelések száma az adalimumab kezelési csoportban 0,18 volt betegévenként, szemben a placebo csoportban észlelt 0,26/betegév értékkel, míg a colitis ulcerosa-val kapcsolatos kórházi kezelésre vonatkozó hasonló adatok 0,12/betegév, illetve 0,22/betegév voltak. Életminőség Az UC-II vizsgálatban az adalimumab kezelés javította az Inflammatory Bowel Disease Questionnaire (Gyulladásos Bélbetegség Kérdőív) (IBDQ) pontszámokat.

Uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitisben szenvedő felnőtt betegeknél (az izolált anterior uveitisben szenvedő betegek kizárásra kerültek), két randomizált, kettős vak, placebo-kontrollos vizsgálatban (UV I és II) értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 80 mg adalimumabot kaptak kezdő dózisként, melyet a kezdő dózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten adott 40 mg adalimumab követett. Egy nem biológiai immunszuppresszív szer állandó dózisban történő együttes alkalmazása megengedett volt. Az UV I vizsgálatban 217, kortikoszteroid kezelés (napi 10-60 mg prednizon per os) ellenére aktív uveitisben szenvedő beteget értékeltek. Minden beteg két hétig napi 60 mg prednizont kapott a vizsgálat kezdetekor, melyet kötelező fokozatos dóziscsökkentés követett, ami a 15. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az UV II vizsgálatban 226, inaktív uveitisben szenvedő olyan beteget értékeltek, akik hosszú távú kortikoszteroid-kezelést (napi 10-35 mg prednizon per os) igényeltek a vizsgálat megkezdésekor betegségük egyensúlyban tartásához. A betegek később kötelező, fokozatos dóziscsökkentésen estek át, ami a 19. hétig a kortikoszteroid teljes elhagyásával fejeződött be. Az elsődleges hatásossági végpont mindkét vizsgálatban a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelensége definíció szerint egy többkomponensű kimenetel, mely az alábbi komponensekből tevődött össze: gyulladásos chorioretinalis és/vagy gyulladásos retinalis vascularis léziók, elülső csarnoki sejtszint, üvegtesti homály mértéke és a legjobb korrigált látásélesség. Az UV I és az UV II vizsgálatot befejező betegek alkalmasak voltak egy nem kontrollos, hosszú távú, kiterjesztéses vizsgálatba való beválasztásra, melyet eredetileg 78 hetesre terveztek. A betegek a 78. héten túl is kaphatták a vizsgálati gyógyszert, egészen addig, amíg jogosulttá váltak az adalimumab-ellátásra. Klinikai válasz Mindkét vizsgálat eredményei a kezelés eredménytelensége kockázatának a statisztikailag szignifikáns csökkenését igazolták az adalimumabbal kezelt betegeknél, a placebóval kezelt betegekhez képest (lásd

táblázat). A kezelés eredménytelenségének arányát tekintve mindkét vizsgálat kimutatta az adalimumab

korai és fenntartott hatását a placebóval szemben (lásd 2. ábra).

24. táblázat

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő az UV I és UV II vizsgálatban

a

Elemzés N Eredménytelenség Eredménytelenségig Relatív HR P-érték

a b

Kezelés N (%) eltelt idő középértéke hazárd 95%-

(hónap) (HR) os CI

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 6. héten vagy azt követően az UV I vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- Adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; < 0,001 0,70

A kezelés eredménytelenségéig eltelt idő a 2. héten vagy azt követően az UV II vizsgálatban

Elsődleges elemzés (ITT) Placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -c Adalimumab 115 45 (39,1) NB 0,57 0,39; 0,004 0,84 Megjegyzés: Eseménynek értékelték a kezelés eredménytelenségét a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) vagy a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat). Azoknak a betegeknek az adatait törölték a vizsgálat abbahagyásakor, akik nem a kezelés eredménytelensége miatt hagyták abba a vizsgálatot.

a

az adalimumab placebóval szembeni relatív hazárd értéke arányos hazárd regresszióból, a kezelést

KEZELÉS KEZELÉS

faktorként figyelembe véve.

EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK

b

Logrank-próbából meghatározott 2-oldalas P érték.

ARÁNYA (%) ARÁNYA (%)

c

NB = nem becsülhető. A veszélyeztetett betegek kevesebb mint felénél történt esemény.

2. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a 6. héten vagy azt követően (UV I vizsgálat) illetve

a 2. héten vagy azt követően (UV II vizsgálat) bemutató Kaplan-Meier görbék

IDŐ (HÓNAP)

UV I vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Idő (hónap)

UV II vizsgálat Kezelés Placebo Adalimumab

Megjegyzés: P# = Placebo (Események száma/Veszélyeztetett betegek száma); A# = Adalimumab (Események száma/Veszélyeztetett betegek száma). Az UV I vizsgálatban statisztikailag szignifikáns különbségeket figyeltek meg az adalimumab javára a placebóhoz képest a kezelés eredménytelenségének valamennyi komponensét tekintve. Az UV II vizsgálatban csak a látásélesség esetén figyeltek meg statisztikailag szignifikáns különbséget, de a többi komponens esetében is az adalimumab-kezelés számszerű előnye igazolódott. Az UV I és UV II vizsgálat nem-kontrollos, hosszú távú kiterjesztésében résztvevő 424 beteg közül 60 bizonyult vizsgálatra alkalmatlannak (például adminisztratív eltérések miatt, vagy mert a diabéteszes retinopathia másodlagos komplikációi alakultak ki náluk, szürkehályog-műtét vagy vitrektómia következtében), és került kizárásra a hatásosság elsődleges elemzéséből. A 364 vizsgálatban maradó beteg közül 269 értékelésre alkalmas beteg (74%) érte el a 78 hetet a nyílt elrendezésű adalimumab kezelés során. A megfigyelt adatok elemzése alapján 216 beteg (80,3%) volt nyugalmi állapotban (aktív gyulladásos elváltozás nélkül, elülső csarnoki sejtszint ≤ 0,5+, üvegtesti homály mértéke ≤ 0,5+), napi folyamatos ≤

7,5 mg szteroid dózis mellett, és 178 beteg (66,2%) szteroid kezelés nélküli nyugalmi állapotban volt. A legjobb korrigált látásélesség javult vagy változatlan maradt (kevesebb mint 5 értéket romlott) a szemek 88,6%-a esetében a 78. héten. A 78. hetet követően az adatok általában konzisztensek voltak ezekkel az eredményekkel, de a bevont betegek száma ez után az idő után csökkent. Összességében avizsgálatot abbahagyó betegek 18%-a mellékhatások, 8%-a az adalimumab-kezelésre adott elégtelen válasz miatt hagyta abba a kezelést. Életminőség A betegek által jelentett, látásfunkcióval összefüggő kimenetelt mindkét vizsgálatban a NEI VFQ-25 (National Eye Institute Vizuális Funkciós Kérdőíve) felhasználásával mérték fel. Az adalimumab számszerű előnyt mutatott az alpontok többségében, és statisztikailag szignifikáns különbség mutatkozott a megszokott látás, szemfájdalom, közellátás, mentális egészség és az összpontszámok átlaga tekintetében az UV I vizsgálatban, és a megszokott látás és mentális egészség vonatkozásában az UV II vizsgálatban. A látással összefüggő hatások közül nem mutatott számszerű előnyt az adalimumab a színlátás vonatkozásában az UV I vizsgálatban és a színlátás, a perifériás látás és a közellátás vonatkozásában az UV II vizsgálatban. Immunogenitás Adalimumab-ellenes antitestek képződhetnek adalimumab-kezelés során. Adalimumab-ellenes antitestek kialakulása az adalimumab clearance-ének növekedésével és hatásosságának csökkenésével jár. Az adalimumab-ellenes antitestek jelenléte és a mellékhatások előfordulása között nincs nyilvánvaló összefüggés. Gyermekek és serdülők Juvenilis idiopathiás arthritis (JIA) Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritis (pJIA) Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát két vizsgálatban (pJIA I és II) értékelték aktív polyarticularis vagy polyarticularis lefolyású juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő gyerekeknél, akiknél a JIA kialakulásának típusa változó volt (leggyakrabban reuma-faktor negatív vagy pozitív polyarthritis, és kiterjedt oligoarthritis). pJIA I Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, parallel csoportos vizsgálatban értékelték 171, 4-17 év közötti, polyarticularis JIA-ban szenvedő gyermeknél. A nyílt bevezető fázisban (OL LI) a betegeket két csoportba sorolták, MTX (metotrexáttal)-kezelt vagy nem- MTX- kezelt csoportba. A nem-MTX csoportba kerülő betegeket vagy nem kezelték még metotrexáttal, vagy a MTX adását leállították legalább két héttel a vizsgálati szer adása előtt. A betegek stabil dózisú NSAID és/vagy prednizon kezelésen maradtak (≤ 0,2 mg/kg/nap vagy maximum 10 mg/nap). Az OL LI fázisban minden beteg 24 mg/m2 adalimumabot kapott (maximum 40 mg adalimumab) minden második héten 16 héten keresztül. A betegek eloszlását az életkor, és az OL LI fázisban kapott minimális, medián és maximális dózis szerint a 25. táblázat mutatja.

25. táblázat

A betegek megoszlása életkor és az OL LI fázisban kapott adalimumab dózis szerint

Korcsoport A betegek száma a kiinduláskor Minimális, medián és maximális n (%) dózis

4-7 év	31 (18,1)	10, 20 és 25 mg
8-12 év	71 (41,5)	20, 25 és 40 mg
1-17 év	69 (40,4)	25, 40 és 40 mg

Azokat a betegeket randomizálták a kettős vak (KV) fázisba, akik a 16. héten Gyermekgyógyászati

ACR 30 választ mutattak; a betegek vagy 24 mg/m adalimumabot (maximum 40 mg), vagy placebót kaptak minden második héten további 32 héten át, vagy a betegségük fellángolásáig. A betegség fellángolásának kritériuma volt a kiinduláshoz képest ≥ 30%-os rosszabbodás a Gyermekgyógyászati (Ped) ACR 6 fő kritériuma közül ≥ 3-ban, ≥ 2 aktív ízület jelenléte, és ≥ 30%-os javulás a 6 kritérium közül legfeljebb 1-ben. 32 hét után, vagy a betegség fellángolásakor a betegek bekerülhettek a nyílt kiterjesztési (OLE) fázisba.

26. táblázat

Gyermekgyógyászati (Ped) ACR 30 válaszok a JIA vizsgálatban

Csoport MTX MTX nélkül Fázis OL-LI 16 hét Ped ACR 30 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) válasz (n/N) Hatékonysági kimenetelek Kettős vak 32 hét Adalimumab Placebo /MTX Adalimumab Placebo (N = 28) /MTX (N = 38) (N = 37) (N = 30)

b c Betegség fellángolás a 36,8% (14/38) 64,9% (24/37) 43,3% (13/30) 71,4% (20/28) a

hét végén (n/N)

A betegség fellángolásáig > 32 hét 20 hét > 32 hét 14 hét eltelt idő medián értéke a Ped ACR 30/50/70 válaszok a 48 héten szignifikánsan jobbak voltak, mint a placebóval kezelt betegeknél b p = 0,015 c p = 0,031 Azoknál a betegeknél, akik a 16 hétre reagáltak a kezelésre (n=144), a Ped ACR 30/50/70/90 válasz fennmaradt akár 6 éven keresztül az OLE fázisban, ha a betegek a vizsgálat során végig adalimumabot kaptak. Összesen 19 vizsgálati személyt kezeltek 6 éven keresztül vagy tovább, közülük a kiinduláskor a 4-12 éves korcsoportba 11, a 13-17 éves korcsoportba 8 tartozott. Az általános válaszarány általában jobb volt, és kevesebb betegnél alakultak ki antitestek, ha a kezelés során az adalimumabot és a metotrexátot kombinálták, mint amikor az adalimumabot önmagában adták. Ezeket az eredményeket figyelembe véve az Idacio-t metotrexáttal kombinációban javasolt adni, és a monoterápia azoknál jön szóba, akik a metotrexát kezelésre nem alkalmasak (lásd 4.2 pont). pJIA II Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban értékelték 32 gyermeknél (2-<4 éves vagy ≥4 éves, 15 kg-nál kisebb testtömegű), akik közepes vagy súlyos aktív 2 polyarticularis JIA-ban szenvedtek. A betegek 24 mg/m (testfelszín, BSA) adalimumabot (maximum 20 mg) kaptak minden második héten egyszeri dózisban subcutan injekcióban legalább 24 héten át. A vizsgálat során a legtöbb vizsgálati személyt egyidejűleg metotrexáttal is kezelték, néhányan jelentették kortikoszteroidok vagy NSAID-ok használatát. A 12. héten illetve a 24 héten a PedACR 30 válasz 93,5% illetve 90,0% volt, a megfigyeléses adat megközelítéssel. A PedACR 50/70/90 értékű betegek aránya a 12 héten 90,3%/61,3%/38,7, a 24 héten pedig 83,3%/73,3%/36,7% volt. Azok között, akik a 24 hétre reagáltak (PedACR 30) (a 30 betegből 27), a PedACR 30 válasz legalább 60 hétig fennmaradt az OLE fázisban azoknál a betegeknél, akik adalimumabot kaptak ezen fázis alatt végig. Összesen 20 vizsgálati személyt kezeltek 60 héten át vagy tovább.

Enthesitis asszociált arthritis Az adalimumab biztonságosságát és hatékonyságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték 46 (6-17 év közötti) gyermekgyógyászati, mérséklet súlyosságú enthesitis asszociált 2 arthritisben szenvedő betegnél. A betegek véletlen besorolás alapján vagy 24 mg/m testfelszín (BSA) adalimumabot (maximum 40 mg), vagy placebót kaptak minden második héten 12 héten át. A kettős vak 2 szakaszt egy nyílt (OL) szakasz követte, amelyben a betegek 24 mg/m BSAz adalimumabot kaptak (maximum 40 mg) minden második héten subcutan injekcióban további 192 héten keresztül. Az elsődleges végpont a kiinduláshoz képest a 12 hétre az arthritissel érintett aktív ízületek számában észlelt százalékos változás volt (nem deformitás miatti duzzanat, vagy beszűkült mozgású ízület fájdalommal és/vagy érzékenységgel); ez az adalimumab csoportban átlagosan 62,6%-os csökkenést jelentett (a százalékos változás medián értéke -88,9%) a placebo csoport 11,6%-os csökkenésével szemben (a százalékos változás medián értéke -50,0%).Az arthritissel érintett aktív ízületek számának javulása megmaradt az OL szakaszban egészen a 156. hétig az adalimumab csoportból a vizsgálatban maradt 31 betegből 26-nál (84%). Bár statisztikailag nem szignifikáns mértékben, de a betegek többsége klinikai javulást mutatott a másodlagos végpontokban is, mint az enthesitises helyek száma, az érzékeny ízületek száma (TJC), a duzzadt ízületek száma (SJC), a PedACR 50 válasz, és a PedACR 70 válasz. Gyermekkori plakkos psoriasis Az adalimumab hatásosságát egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálattal értékelték, amelyet 114 olyan, 4 évnél idősebb, súlyos krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermek bevonásával végeztek (PGA meghatározás szerint ≥ 4 vagy > 20% testfelület érintettség vagy > 10% testfelület érintettség nagyon vastag elváltozásokkal vagy PASI ≥ 20 vagy ≥ 10 klinikailag jelentős arc, genitális vagy kézfej/lábfej érintettséggel), akiknél a helyi kezelés és fényterápia vagy fototerápia hatástalan volt. A betegek 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg), 40 mg/kg (legfeljebb 20 mg) adalimumabot kaptak minden második héten vagy 0,1-0,4 mg/kg (legfeljebb 25 mg) metotrexátot hetente. Tizenhat hetes kezelés után több 0,8 mg/kg adalimumabra randomizált beteg mutatott pozitív hatásossági választ (pl. PASI 75), mint a minden második héten 0,4 mg/kg adalimumabbal vagy metotrexáttal kezelt betegek.

27. táblázat: Gyermekkori plakkos psoriasis

Hatásossági eredmények a 16. héten

a Adalimumab 0,8 mg/kg minden MTX második héten N = 37 N = 38 b 12 PASI 75 22 (57,9%) (32,4%) c 15 PGA: tiszta/minimális 23 (60,5%) (40,5%)

a MTX = metotrexát b P = 0,027, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX c P = 0,083, adalimumab 0,8 mg/kg vs. MTX Azoknál a betegeknél, akik elérték a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket, felfüggesztették a kezelést legfeljebb 36 hétre, és az állapotuk romlását monitorozták (pl. a PGA érték rosszabbodását legalább 2 értékkel). Majd további 16 héten át a betegeket minden második héten 0,8 mg/kg adalimumabbal kezelték, és az ez alatt megfigyelt válaszértékek hasonlóak voltak az előzőleg végzett kettős vak vizsgálathoz: 78,9%-nál alakult ki PASI 75 válasz (19 betegből 15) és 52,6%-nál alakult ki PGA tiszta vagy minimális (19 betegből 10) válasz. A vizsgálat nyílt szakaszában, a PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális értéket legfeljebb 52 hétig tudták fenntartani új biztonsági esemény nélkül.

Hidradenitis suppurativa serdülőknél Nem végeztek klinikai vizsgálatokat az adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. A HS-ben szenvedő serdülő betegek adalimumab kezelésének hatékonyságát a HS-ben szenvedő felnőtt betegeknél kimutatott hatékonyság és expozíció-válasz kapcsolat alapján feltételezik, és annak a valószínűsége alapján, hogy a betegség lefolyása, patofiziológiája és a gyógyszer hatásai alapvetően hasonlóak a felnőttekéhez hasonló expozíció esetén. A HS-ben szenvedő serdülőknek javasolt dózisok biztonságossága az adalimumab felnőtteknél és gyerekeknél hasonló vagy gyakoribb adagolással észlelt kereszt-reakciós biztonságossági profilján alapul (5.2 pont). Gyermekkori Crohn-betegség Egy multicentrikus, randomizált, kettős vak klinikai vizsgálatban tanulmányozták az indukciós és fenntartó adalimumab-kezelés hatásosságát és biztonságosságát testtömegre illesztett dózisokkal (< 40 kg vagy ≥ 40 kg) 192, 6-17 éves korú (bezárólag), középsúlyos-súlyos aktív Crohn-betegségben (CD) szenvedő gyermekeknél, amely a definíció szerint PCDAI (Gyermekkori Crohn-betegség Aktivitási Index) pontszám > 30 esetén állt fenn. Beválasztási kritérium volt, hogy a betegek nem reagáltak a CD hagyományos kezelésére (beleértve egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulátort). Az infliximab hatásának megszűnése vagy az arra kialakuló intolerancia a kórtörténetben megengedett volt. Minden beteg nyílt indukciós kezelést kapott a kiindulási testtömegnek megfelelő dózisban: a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg a legalább 40 kg testtömegű betegeknél, valamint 80 és 40 mg a 40 kg alatti testtömegű betegeknél. A 4. héten a betegeket testtömegük alapján Alacsony dózisú vagy Standard dózisú fenntartó kezelési sémákra randomizálták 1:1 arányban (28. táblázat).

28. táblázat

Fenntartó kezelési séma

A beteg testtömege	Alacsony dózis	Standard dózis
< 40 kg	10 mg minden második héten	20 mg minden második héten
≥ 40 kg	20 mg minden második héten	40 mg minden második héten

Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges végpontja a 26. hétre elért remisszió volt, amely a definíció szerint a PCDAI pontszám ≤ 10. A klinikai remisszió és a klinikai válasz (meghatározás szerint a PCDAI pontszám a kiindulási értéktől számított, legalább 15 pontos csökkenése) mértéke a 29. táblázatban van feltüntetve. A kortikoszteroidok vagy az immunmodulátorok elhagyásának arányait a 30. táblázat tartalmazza.

29. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

PCDAI Klinikai remisszió és válasz

Standard dózis Alacsony dózis p-érték*

40/20 mg minden második héten 20/10 mg minden második

N = 93 héten

N = 95

26. hét

Klinikai remisszió 38,7% 28,4% 0,075 Klinikai válasz 59,1% 48,4% 0,073

52. hét

Klinikai remisszió 33,3% 23,2% 0,100 Klinikai válasz 41,9% 28,4% 0,038

p-érték a standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén.

30. táblázat

Gyermekkori CD Vizsgálat

Kortikoszteroidok vagy immunmodulátorok felfüggesztése és fistula remisszió

Standard dózis Alacsony dózis p-érték

40/20 mg 20/10 mg

minden második minden második

héten héten

Kortikoszteroidok felfüggesztése N = 33 N = 38

hét 84,8% 65,8% 0,066
hét 69,7% 60,5% 0,420

Immunmodulátorok felfüggesztése N = 60 N = 57

hét 30,0% 29,8% 0,983

Fistula remisszió N = 15 N = 21

hét 46,7% 38,1% 0,608
hét 40,0% 23,8% 0,303

1 p-érték Standard dózis versus az alacsony dózis összehasonlítása esetén. 2 Az immunszuppresszív kezelést csak a 26. héten vagy azt követően lehetett felfüggeszteni a vizsgáló orvos megítélése alapján, ha a beteg teljesítette a klinikai válasz kritériumait. 3 Meghatározás szerint valamennyi, a vizsgálat megkezdésekor váladékozó fistula záródása legalább 2 egymást követő kontrollvizsgálat alkalmával. Mindkét kezelési csoportban a testtömeg index és a növekedési sebesség kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns emelkedését (javulását) észlelték a 26. és az 52. héten. Mindkét kezelési csoportban az életminőségi paraméterek (köztük az IMPACT III-t) kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős javulását is. A gyermekkori CD vizsgálatból 100 beteg (n = 100) egy további, nyílt elrendezésű, hosszú távú vizsgálatban vett részt. Az 5 évig tartó adalimumab-kezelés után, a vizsgálatban továbbra is részt vevő 50 beteg 74,0%-ánál (37/50) fennmaradt a klinikai remisszió, és 92%-uk (46/50) adott PCDAI szerinti klinikai választ. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, randomizált, kettős vak vizsgálatban értékelték, 93, közepesen súlyos - súlyos aktivitású colitis ulcerosában szenvedő (Mayo-pontszám 6–12, endoszkópiás alpontszám 2–3, amelyet központilag értékelt endoszkópiával igazoltak), 5–17 éves gyermeknél és serdülőnél, akik nem adtak megfelelő terápiás választ a hagyományos terápiára vagy intolerancia lépett fel azokkal szemben. A vizsgálatban részt vevő betegek körülbelül 16%-ánál sikertelen volt a korábbi anti-TNF-kezelés. Azok a betegek, akik a bevonáskor kortikoszteroidot kaptak, a 4. hét után fokozatosan csökkenthették a kortikoszteroid-kezelést. A vizsgálat indukciós periódusában 77 beteget randomizáltak kettős vak adalimumab-kezelésre 3:2 arányban a következő kezelési karokra: így indukciós dózisként a 0. és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg) és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) adagot; vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebót és a 2. héten 1,2 mg/ttkg-os (legfeljebb 80 mg) dózist kaptak. Mindkét csoport 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) dózist kapott a 4. és a 6. héten. A vizsgálati elrendezés módosítását követően az indukciós periódusba bevont további 16 beteg nyílt elrendezésben kapta az adalimumab-kezelést: a 0. héten és az 1. héten 2,4 mg/ttkg-os (legfeljebb 160 mg), a 2. héten 1,2 mg/ttkgos (legfeljebb 80 mg) indukciós dózissal kezdve. A 8. héten 62, a részleges Mayo-pontszám (Partial Mayo Score, PMS) szerint klinikai választ mutató (a kiinduláshoz képest a PMS ≥ 2 pontos és ≥ 30%-os csökkenése) beteget randomizáltak egyenlő arányban kettős vak adalimumab fenntartó kezelésre: hetente adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra, vagy minden második héten adott 0,6 mg/ttkg-os (maximum 40 mg) dózisra. A vizsgálati elrendezés módosítását megelőzően további 12, PMS szerint klinikai választ mutató beteget placebóra randomizáltak, de őket nem vették be a hatásosságot megerősítő elemzésbe.

A betegség fellángolását a PMS legalább 3 pontos (a 8. héten 0–2-es PMS pontszámú betegeknél), legalább 2 pontos (a 8. héten 3–4-es PMS pontszámú betegeknél) vagy legalább 1 pontos (a 8. héten 5–6-os pontszámú betegeknél) növekedésével határozták meg. Azokat a betegeket, akiknél a 12. héten vagy azt követően teljesült a betegség fellángolásának kritériuma, 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) ismételt indukciós dózisra vagy 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) dózisra randomizálták, majd a továbbiakban őket a számukra meghatározott fenntartó adagolási sémával kezelték. Hatásossági eredmények A vizsgálat elsődleges kompozit végpontjai a következők voltak: a PMS szerinti klinikai remisszió (PMS ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) a 8. héten, és a teljes Mayo-pontszám (Full Mayo Score, FMS) szerinti (meghatározva: Mayo-pontszám ≤ 2, és nincs olyan egyedi alpontszám, ami > 1) klinikai remisszió az 52. héten azoknál a betegeknél, akik a 8. héten PMS szerinti klinikai választ értek el. A PMS szerinti klinikai remisszió arányát a 8. héten a adalimumab kettős vak indukciós csoport mindegyikében lévő betegeknél a 31. táblázat mutatja be.

31. táblázat: A PMS szerint klinikai remisszió 8 hét alatt

a b, c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. héten

placebo az 1. héten és az 1. héten

N = 30 N = 47 Klinikai remisszió 13/30 (43.3%) 28/47 (59.6%)

a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és adalimumab 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a

héten

c Nem tartalmazza a nyílt elrendezésű adalimumab indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg) a

héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) a 2. héten
megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
megjegyzés: A 8. héten hiányzó értékek esetén úgy tekintették, hogy a betegek nem teljesítették a

végpontot Az 52. héten értékelték az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai választ (a Mayo Score ≥ 3 pontos és ≥ 30%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest) a 8. héten választ mutatóknál, a nyálkahártya gyógyulást (Mayo endoszkópiás alpontszám≤ 1) a 8. héten választ mutatóknál, az FMS szerinti klinikai remissziót a 8. héten remisszióban lévő betegeknél, valamint az FMS szerinti kortikoszteroidmentes remisszióban lévők arányát a 8. héten választ mutatóknál azoknak a betegeknek körében, akik kettős vak elrendezésben kéthetente legfeljebb 40 mg/hét (0,6 mg/ttkg) és hetente legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózis adalimumabot kaptak (32. táblázat).

32. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N = 31 N = 31 Klinikai remisszió a 8. héten PMS 9/31 (29.0%) 14/31 (45.2%) szerint választ mutatóknál Klinikai válasz a 8. héten PMS 19/31 (61.3%) 21/31 (67.7%) szerint választ mutatóknál Nyálkahártya-gyógyulás a 8. héten 12/31 (38.7%) 16/31 (51.6%) PMS szerint választ mutatóknál Klinikai remisszió a 8. héten PMS 9/21 (42.9%) 10/22 (45.5%) szerint remisszióban lévőknél

32. táblázat: Hatásossági eredmények az 52. héten

a b

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 40 mg kéthetente Legfeljebb 40 mg hetente

N = 31 N = 31 Kortikoszteroidmentes remisszió a

héten PMS szerint választ 4/13 (30.8%) 5/16 (31.3%)

c mutatóknál

a Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) kéthetente b Adalimumab 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) hetente c Kiindulásnál egyidejűleg kortikoszteroidokat kapó betegeknél Megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre randomizáltak, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A további feltáró hatásossági végpontok között szerepelt a klinikai válasz a gyermek és serdülőkori colitis ulcerosa aktivitási indexe (Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (a PUCAI ≥ 20 pontos csökkenése a kiindulási értékhez viszonyítva) és a klinikai remisszió a PUCAI periódusonként (PUCAI < 10 pontos csökkenéseként definiálva) a 8. és az 52. héten (33. táblázat).

33. táblázat: Feltáró végpontok eredményei PUCAI szerint

hét

a b,c

Adalimumab Adalimumab

Legfeljebb 160 mg a 0. héten / Legfeljebb 160 mg a 0. és az

placebo az 1. héten 1. héten

N = 30 N = 47 Klinikai remisszió PUCAI szerint 10/30 (33.3%) 22/47 (46.8%) Klinikai válasz PUCAI szerint 15/30 (50.0%) 32/47 (68.1%)

hét

d e

Adalimumab Adalimumab

Maximum of 40 mg eow Maximum of 40 mg ew

N=31 N=31 Klinikai remisszió PUCAI szerint a

héten PMS szerint választ 14/31 (45.2%) 18/31 (58.1%)

mutatóknál Klinikai válasz PUCAI szerint a

héten PMS szerint választ 18/31 (58.1%) 16/31 (51.6%)

mutatóknál

a Adalimumab 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és adalimumab 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten b Adalimumab 4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. és az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a

héten

c Nem tartalmazza az adalimumab nyílt indukciós dózist: 2,4 mg/ttkg (maximum 160 mg) a 0. héten, placebo az 1. héten és 1,2 mg/ttkg (maximum 80 mg) a 2. héten d Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) kéthetente e Adalimumab 0,6 mg/ttkg (maximum 40 mg) hetente

megjegyzés: Mindkét indukciós csoport 0,6 mg/ttkg-ot (maximum 40 mg) kapott a 4. és a 6. héten
megjegyzés: Úgy ítélték meg, hogy a 8. héten hiányzó adatok esetén a betegek nem teljesítették a

végpontokat

megjegyzés: Azokat a betegeket, akiknek az 52. héten hiányoztak az értékei, vagy akiket

randomizáltak ismételt indukcióra vagy fenntartó kezelésre, az 52. hét végpontjain választ nem mutatóknak tekintették A fenntartó periódus alatt ismételt indukciós kezelést kapott, adalimumabbal kezelt betegek közül 2/6 (33%) ért el klinikai választ FMS szerint az 52. héten.

Életminőség A kiindulási értékhez képest klinikailag jelentős javulást figyeltek meg az IMPACT III és a WPAI (gondozói munka produktivitás és aktivitásromlás) pontszámokban az adalimumabbal kezelt csoportoknál. Az adalimumabbal kezelt csoportoknál a növekedési sebesség klinikailag jelentős mértékű növekedését (javulását) figyelték meg a kiindulási értékhez képest és a testtömeg-index klinikailag jelentős növekedését (javulását) a kiindulási értékhez képest azoknál az alanyoknál, akik a nagy, hetente adott legfeljebb 40 mg (0,6 mg/ttkg) fenntartó dózist kapták. Gyermekkori uveitis Az adalimumab biztonságosságát és hatásosságát 90, 2 és18 éves kor közötti, aktív, JIA-asszociált, nem fertőzéses eredetű anterior uvitisben szenvedő, legalább 12 hetes metotrexát-kezelésre refrakter gyermeknél egy randomizált, kettős vak, kontrollos vizsgálatban értékelték. A betegek vagy placebót, vagy 20 mg adalimumabot (30 kg testtömeg alatt), illetve 40 mg adalimumabot (legalább 30 kg-os testtömeg esetén) kaptak minden második héten a kezelés kezdetén alkalmazott metotrexát dózissal kombinálva. Az elsődleges végpont a „kezelés eredménytelenségéig eltelt idő” volt. A kezelés eredménytelenségének kritériumai a szemgyulladás romlása, vagy tartós nem javulása, részleges javulás tartós szemészeti társbetegségek kialakulása mellett, vagy a szemészeti társbetegségek romlása, nem engedélyezett egyidejű gyógyszeralkalmazás, vagy a kezelés hosszabb ideig tartó felfüggesztése voltak. Klinikai válasz Az adalimumab szignifikánsan késleltette a kezelés eredménytelenségéig eltelt időt a placebóhoz képest (lásd 3. ábra , p < 0,0001, log rank-próba). A kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam 24,1 hét volt placebóval kezelt betegek esetén, míg az adalimumabbal kezelt betegek esetén a kezelés eredménytelenségéig eltelt medián időtartam nem volt becsülhető, mivel kevesebb mint a betegek felénél tapasztaltak kezelési eredménytelenséget. Az adalimumab szignifikánsan, 75%-kal csökkentette a kezelési eredménytelenség kockázatát a placebóhoz képest, ahogy ezt a relatív hazárd érték mutatja (HR = 0,25 [95%-os CI: 0,12; 0,49]).

3. ábra: A kezelés eredménytelenségéig eltelt időt bemutató Kaplan-Meier görbék gyermekkori

uveitis vizsgálatban A KEZELÉS EREDMÉNYTELENSÉGÉNEK VALÓSZÍNŰSÉGE

IDŐ (HÉT)

Kezelés Placebo Adalimumab

Megjegyzés: P = Placebo (Veszélyeztetett betegek száma); A = Adalimumab (Veszélyeztetett betegek száma).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás és eloszlás 40 mg adag egyszeri subcutan beadását követően az adalimumab felszívódása és eloszlása lassú volt, a szérumban a csúcskoncentrációt csak a beadást követő 5. napon érte el. Az adalimumab átlagos abszolút biohasznosulása, 40 mg adalimumab subcutan beadását követően, három vizsgálat eredményei alapján 64% volt. 0,25 mg/kg-tól 10 mg/kg-ig terjedő adag egyszeri intravénás beadását követően a szérum koncentráció az adaggal részarányos volt. 0,5 mg/kg-os adag (~40 mg) beadását követően, a clearence 11 és 15 ml/óra között, az eloszlási térfogat (Vss) 5-6 liter között változott, és az átlagos féléletidő megközelítőleg két hét volt. Az adalimumab synovialis folyadékban mérhető koncentrációja néhány rheumatoid arthritises beteg vizsgálata alapján, a szérum-koncentráció 31-96%-a volt. Felnőtt rheumatoid arthritises (RA), metotrexáttal nem kezelt betegeknek minden második héten subcutan beadott 40 mg adalimumab után az átlagos legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotban mért koncentráció megközelítőleg 5 μg/ml volt, míg metotrexáttal együtt alkalmazva ez az érték 8-9 μg/ml volt. Az adalimumab dinamikus egyensúlyi állapotban mért szérumkoncentrációja csaknem részarányosan nőtt kéthetenként, illetve hetenként subcutan adott 20, 40 illetve 80 mg dózis adagolásával. 2 A minden második héten 24 mg/m (legfeljebb maximum 40 mg) dózis subcutan alkalmazását követően a polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises (JIA) betegeknél, akiknek életkora 4 – 17 év volt, az átlagos

legalacsonyabb dinamikus egyensúlyi állapotú (a 20.-tól a 48. hétig mért értékek) szérum adalimumab koncentráció értéke 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták, míg 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) a kiegészítő metotrexát-kezelés esetén. Azoknál a polyarticularis JIA-ban szenvedő betegeknél, akiknek életkora 2 - <4 volt, vagy 4 évesnél 2 idősebbek voltak, de a testtömegük 15 kg-nál kevesebb volt, és 24 mg/m dózisú adalimumabot kaptak, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. 2 Azoknál a 6-17 éves, enthesitis asszociált arthritisben szenvedő betegeknél, akik 24 mg/m (maximum 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, a legalacsonyabb átlagos dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció (a 24. héten mérve) 8,8 ± 6,6 µg/ml volt, ha az adalimumabot metotrexát nélkül alkalmazták és 11,8 ± 4,3 µg/ml volt metotrexáttal kombinált terápia esetén. 40 mg adalimumab minden második héten történő subcutan adását követően radiológiai jelekkel nem járó axialis spondyloarthritisben szenvedő felnőtteknél az átlagos (±SD) mélyponti egyensúlyi koncentráció a 68. héten 8,0 ± 4,6 µg/ml volt. Psoriasisos felnőtt betegek esetében a legalacsonyabb egyensúlyi plazma-koncentráció átlagértéke 5 µg/ml volt a minden második héten 40 mg adalimumabbal végzett monoterápia esetén. Azoknál a krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél, akik 0,8 mg/kg (legfeljebb 40 mg) dózisú adalimumabot kaptak subcutan minden második héten, az átlagos (± SD), dinamikus egyensúlyi állapotban mért adalimumab koncentráció körülbelül 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV) volt. Hidradenitis suppurativa-ban szenvedő felnőtt betegeknél a 0. héten adott 160 mg, majd a 2. héten adott 80 mg adalimumab esetén 7-8 μg/ml-es mélyponti adalimumab szérum koncentrációk alakultak ki a 2. és

hétre. Az egyensúlyi állapotban mért mélyponti koncentráció a hetente adott 40 mg adalimumab esetén a
és 36. hét között körülbelül 8-10 μg/ml volt.

Az adalimumab expozícióját HS-ben szenvedő serdülőknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. A javasolt dózis HS-ben szenvedő serdülőknek 40 mg minden második héten Mivel az adalimumab expozíciót befolyásolhatja a testméret, a nagyobb testmagasságú, és nem megfelelő választ mutató serdülőknél előnyös lehet a dózis hetente 40 mg-ra történő emelése Crohn-betegségben szenvedő betegeknél az adalimumab 80 mg-os telítő adagja a 0. héten, majd 40 mg a

héten hozzávetőlegesen 5,5 µg/ml-es minimális adalimumab szérumszintet eredményez az indukció

időszakában. A 0. héten 160 mg-os telítő dózist, majd a 2. héten 80 mg adalimumabot adva az adalimumab mélyponti szérumszintje kb. 12 µg/ml az indukció időszakában. Megközelítőleg 7 µg/ml egyensúlyi minimális szérumszintet mértek olyan Crohn-betegségben szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumabot kaptak fenntartó adagként. Középsúlyos-súlyos Crohn-betegségben szenvedő gyermekkorú betegeknél az adalimumab nyílt elrendezésben alkalmazott indukciós dózisa 160/80 mg, illetve 80/40 mg volt a 0. és a 2. héten, figyelembe véve a testtömegre meghatározott 40 kg-os határértéket. A 4. héten a betegeket 1:1 arányban standard dózisú (40/20 mg minden második héten) vagy alacsony dózisú (20/10 mg minden második héten) fenntartó kezelési csoportba randomizálták a testtömegük alapján. A 4. hétre elért átlag (±SD) mélyponti szérum adalimumab-koncentráció 15,7±6,6 μg/ml volt a 40 kg-os, vagy annál nagyobb testtömegű betegeknél (160/80 mg), míg a 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű betegeknél (80/40 mg) ez az érték 10,6±6,1 μg/ml volt. Azoknál a betegeknél, akik a randomizált kezelésen maradtak, az 52. héten az átlagos (±SD) mélyponti szérum adalimumab-koncentráció a standard dózissal kezeltek csoportjában 9,5±5,6 μg/ml, míg az alacsony dózissal kezelteknél 3,5±2,2 μg/ml volt. Az átlagos mélyponti koncentráció fennmaradt azoknál a

betegeknél, akik kéthetenkénti adalimumab-kezelést kaptak az 52. hétig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés gyakoriságát kéthetenkéntiről heti egyszerire emelték, az átlagos (±SD) szérum adalimumab-koncentráció az 52. héten 15,3±11,4 μg/ml (40/20 mg, hetente), illetve 6,7±3,5 μg/ml (20/10 mg, hetente) volt. Colitis ulcerosában szenvedő felnőtt betegeknél a 0. héten adott 160 mg-os telítő, majd a második héten adott 80 mg-os adalimumab dózist követően a szérum mélyponti adalimumab koncentrációja körülbelül 12 µg/ml volt az indukciós periódusban. A megfigyelt átlagos steady-state mélyponti szintek körülbelül 8 µg/ml-esek voltak azoknál a colitis ulcerosában szenvedő betegeknél, akik minden második héten 40 mg adalimumab fenntartó dózist kaptak. A colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél subcutan adott, testtömeg-alapú, kéthetente 0,6 mg/ttkg-os (legfeljebb 40 mg) adagolás esetén az átlagos minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 5,01±3,28 μg/ml volt az 52. héten. Azoknál a betegeknél, akik hetente 0,6 mg/ttkg-ot (legfeljebb 40 mg) kaptak, az átlagos (± SD) minimális egyensúlyi állapotú szérum adalimumab-koncentráció 15,7±5,60 μg/ml volt az 52. héten. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél a 80 mg-os telítő adag a 0. héten, melyet minden második héten beadott 40 mg követ az 1. héttől kezdve, hozzávetőlegesen 8-10 µg/ml átlagos egyensúlyi koncentrációt eredményezett. Az adalimumab expozícióját gyermekeknél populációs farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg egyéb keresztindikációs gyermekgyógyászati betegek (gyermekkori psoriasis, juvenilis idiopathiás arthritis, gyermekkori Crohn-betegség és enthetitis asszociált arthritis) farmakokinetikája alapján. Nem állnak rendelkezésre klinikai expozíciós adatok a telítő dózis 6 évnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról. A várható expozíció alapján metotrexát hiányában a telítő dózis a szisztémás expozíció kezdeti növekedéséhez vezethet. A populációs farmakokinetikai és farmakokinetikai/farmakodinámás modellezés és szimuláció hasonló adalimumab-expozíciót és hatásosságot prognosztizált azoknál a betegeknél, akiket minden második héten 80 mg-mal kezeltek, és azoknál, akiket hetente 40 mg-mal kezeltek (ideértve a rheumatoid arthritisben, hidradenitis suppurativában, colitis ulcerosában, Crohn-betegségben vagy psoriasisban szenvedő felnőtt betegeket, serdülőkori HS-ben szenvedő betegeket és legalább 40 kg testtömegű, Crohn-betegségben és colitis ulcerosaban szenvedő gyermekeket is). Dózis-hatás összefüggés gyermekgyógyászati betegeknél JIA-ban (pJIA és ERA) szenvedő betegeknél végzett klinikai vizsgálati adatok alapján állapították meg a dózis-hatás összefüggést a plazmakoncentrációk és a Pediátriai ACR 50 válasz között. Az adalimumab látszólagos plazmakoncentrációja, ami a Pediátriai ACR 50 válasz maximális valószínűsége felének eléréséhez szükséges, (EC50) 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml) volt. Az adalimumab koncentrációja és hatásossága közötti dózis-hatás összefüggést a súlyos, krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél a PASI 75 és a PGA tiszta vagy minimális értékre vonatkozóan állapították meg. A PASI 75 és PGA tiszta vagy minimális érték emelkedett a növekvő adalimumab-koncentrációkkal, mindkettő hasonló látszólagos EC50 értékkel, ami hozzávetőlegesen 4,5 μg/ml (95% CI: 0,4-47,6 illetve 1,9-10,5) volt. Elimináció Több mint 1300 RA betegen végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatokból származó adatok alapján derült ki, hogy a testsúly növekedésével nő az adalimumab-clearance. A testsúlykülönbség korrekciója után úgy látszik, a nemnek és az életkornak minimális hatása van az adalimumab clearance-ére. A szérumban mérhető, adalimumab-ellenes antitestekhez (AAA) nem kötődő szabad adalimumab koncentráció alacsonyabbnak bizonyult olyan betegek esetében, akiknél mérhető volt az AAA szintje.

Máj- vagy vesekárosodás Az adalimumabot nem vizsgálták máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egyszeri és ismételt dózisú toxicitási- és genotoxicitási nem klinikai vizsgálatok nem igazoltak különleges veszélyt az emberre. Majmokon folytattak vizsgálatot a gyógyszernek az embrionális - magzati fejlődésre, illetve a perinatalis fejlődésre gyakorolt hatásának felmérésére, aminek során 0,30 mg/kg illetve 100 mg/kg dózisú adalimumabot adtak majmoknak (csoportonként 9-17 majom), a magzati károsodás minden jele nélkül. Sem karcinogenitási vizsgálatok, sem standard fertilitás és postnatalis toxicitási vizsgálatok nem történtek megfelelő antitest modell hiányában, mivel az adalimumab a rágcsáló TNF-fel alacsony keresztreakciót mutat, és ellene a rágcsálókban neutralizáló antitestek képződnek.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tömény ecetsav Trehalóz-dihidrát Nátrium-klorid Poliszorbát 80 (E433) Nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Hűtőszekrényben (2 °C-8 C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az előretöltött fecskendő vagy az előretöltött injekciós toll az eredeti dobozban tárolandó. Az előretöltött fecskendő vagy előretöltött injekciós toll legfeljebb 25 C-on, egyszeri, maximum 28 napig tartó időszakig tárolható. Az előre töltött fecskendőt vagy előretöltött injekciós tollat fénytől védeni kell, és meg kell semmisíteni, amennyiben a 28 napos időtartam alatt nem használták fel.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 0,8 ml oldat előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőben 29G-s vékony falú, ½” hosszú tű latex-mentes tűsapkával, gumidugattyúval (szintetikus gumi), kiszélesített ujjtámasszal és passzív tűvédővel. Kiszerelések: − 2 előretöltött fecskendő, 2 alkoholos törlővel − 6 előretöltött fecskendő, 6 alkoholos törlővel

Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban TM 0,8 ml oldat előretöltött Physioject tollban, ami előretöltött (I. típusú üveg) fecskendőt tartalmaz 29G-s vékony falú, ½” hosszú tű latex-mentes tűsapkával, gumidugattyúval (szintetikus gumi). A toll egy egyszer használatos, eldobható, kézi, mechanikus injekciós eszköz. Kiszerelések: − 2 előretöltött injekciós toll, 2 alkoholos törlővel − 6 előretöltött injekciós toll, 6 alkoholos törlővel Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével

kapcsolatos információk

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Fresenius Kabi Deutschland GmbH Else-Kröner-Straße 1 61352 Bad Homburg v.d.Höhe Németország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltötött fecskendőben EU/1/19/1356/002 EU/1/19/1356/004 Idacio 40 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban EU/1/19/1356/003 EU/1/19/1356/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. április 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2023. október 30.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.