1. A GYÓGYSZER NEVE
IDELVION250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
IDELVION500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
IDELVION1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
IDELVION2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
IDELVION3500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
IDELVION250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Mindeninjekciós üveg IDELVION névlegesen 250 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-esvéralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 100NE albutrepenonakog-alfa-t tartalmaz milliliterenként.
IDELVION500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Mindeninjekciós üveg IDELVIONnévlegesen 500 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-esvéralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa alfa) tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel történőfeloldást követően az oldat 200NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként.
IDELVION1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Mindeninjekciós üveg IDELVIONnévlegesen 1000 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-esvéralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. A 2,5 ml injekcióhoz való vízzel történőfeloldást követően az oldat 400NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként.
IDELVION2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Mindeninjekciós üveg IDELVIONnévlegesen 2000 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-esvéralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. Az 5 ml injekcióhoz való vízzel történőfeloldást követően az oldat 400NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként.
IDELVION3500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Mindeninjekciós üveg IDELVIONnévlegesen 3500 NE rekombináns fúziós fehérjét, albuminnal kapcsolt IX-esvéralvadási faktort (rIX-FP), (albutrepenonakog-alfa) tartalmaz. Az 5 ml injekcióhoz való vízzel történő feloldást követően az oldat 700NE albutrepenonakog-alfa -t tartalmaz milliliterenként.
Az aktivitást (NE) az Európai Gyógyszerkönyv szerint egylépcsős véralvadási vizsgálattalhatározzák meg. Az IDELVION fajlagos aktivitása hozzávetőlegesen 54-85NE/mg fehérje.
Albutrepenonakog-alfa rekombináns DNS-technológiával előállított tisztított fehérje, amit rekombináns albumin és rekombináns IX-es alvadási faktor genetikai fúziójával generáltak. A humán albumin cDNS a IX-es alvadási faktor cDNS-sel történő genetikai fúziója lehetővé teszi egy rekombináns fehérje kialakulását, és a kémiai konjugáció elkerülésével biztosítja a készítmény homogenitását. A rekombináns IX-es faktor rész azonos a plazma eredetű IX-es faktorThr148 allélikus formájával. A rekombináns IX-es faktor és az albumin molekulák közötti kapcsolódást biztosító hasítható rész a natívIX-es faktorban megtalálható endogén „aktivációs peptid” rész.
Ismert hatású segédanyag Minden feloldott 250, 500 vagy 1000 NE-et tartalmazó injekciós üveg 4,3 mg nátriumot tartalmaz. Minden feloldott 2000 vagy 3500 NE-et tartalmazó injekciós üveg 8,6 mg nátriumot tartalmaz (lásd 4.4pont). A segédanyagok teljes listájátlásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por és oldószer oldatos injekcióhoz. Halványsárga vagy fehér por és tiszta, színtelen oldószer oldatos injekcióhoz.
pH: 6,6-7,2
Ozmolalitás:
IDELVION250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 175 –215 mOsm/kg
IDELVION500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300mOsm/kg
IDELVION1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg
IDELVION2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg
IDELVION3500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 260-300 mOsm/kg
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Vérzés megelőzésére és kezelésére, haemophilia B-ben (öröklött IX-es faktorhiányban) szenvedő betegeknél.
Az IDELVION minden korcsoportnál alkalmazható.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelés csak olyan orvos felügyelete mellett végezhető, aki kellőtapasztalattal rendelkezik a haemophilia Bkezelésében.
A kezelés monitorozása A kezelés időtartama alatt a beadandó dózisra és az ismételt infúziók gyakoriságára vonatkozó iránymutatáshoz javasolt a IX-es faktorszint megfelelőmeghatározása. Az egyes betegek eltérőválaszt adhatnak a IX-es faktorra, különbözőfelezési időket és hasznosulást mutatva. A testtömegenalapuló dózismódosításra lehet szükség alacsony testtömegűvagy túlsúlyos betegeknél. Különösen nagyműtétesbeavatkozásoknál a szubsztitúciósterápia véralvadási teszttel (plazma IX-es faktor aktivitás)történő precíz monitorozása elengedhetetlen.
Amikor az aktiváltparciális thromboplastin idő (APTI) mérésén alapuló invitro egylépéses véralvadási vizsgálatot alkalmaznak a beteg vérmintájában a IX-es faktor aktivitásának
meghatározására, a IX-es faktor aktivitás eredményeit jelentősen befolyásolhatja a vizsgálatban használt APTI-reagenstípusa és a vonatkoztatási standard.Az egylépéses véralvadási vizsgálat kaolin alapú APTIreagenssel vagy Actin FS APTIreagenssel valószínűleg alulbecsült aktivitási szintet eredményez. Ez különösen akkor fontos, amikor változika laboratórium és/vagya vizsgálatban alkalmazott reagensek.
Adagolás A szubsztitúciós kezelés adagolása és időtartama függ a IX-es faktorhiány súlyosságától, a vérzés helyétől és kiterjedésétől, valamint a beteg klinikai állapotától.
Az alkalmazásra kerülő IX-es faktor mennyiségét nemzetközi egységben (NE) fejezik ki, ami a WHO IX-es faktor készítményekre vonatkozó aktuális standardjávalfügg össze. A plazmában lévő IX-es faktor aktivitás vagy százalékosan (a normál human plazmára vonatkoztatva) vagy NE-ben (IX-es faktor tartalmú plazma Nemzetközi Standardra vonatkoztatva) fejezhető ki.
AIX-es faktor aktivitásegy nemzetközi egysége (NE) megfelel a normál humán plazma 1 ml-ében lévő IX-es faktor mennyiségének.
Igény szerinti kezelés A szükséges IX-es faktor mennyiségének kiszámítása azon a tapasztalati tényen alapul, hogy a testtömeg-kilogrammonként adott 1 NE IX-es faktor a plazma IX-es faktor aktivitását 12 éves vagy annál fiatalabb betegeknél1,3 NE/dl-rel (a normál aktivitás 1,3%-a), a12évnél idősebb betegeknél 1,0NE/dl-rel (a normál aktivitás 1,0%-a) emelimeg. A szükséges mennyiséget az alábbi képlettel lehet meghatározni:
Szükséges adag (NE)= testtömeg kg ×kívánatos IX-es faktor-emelkedés (% vagy NE/dl)×a megfigyelt hasznosulás reciproka (NE/ttkg per NE/dl)
Várható IX-es faktoremelkedés (NE/dl vagy normál %) = Adag (NE) ×Hasznosulás(NE/dl per NE/ttkg)/testtömeg(kg)
A beadandó mennyiséget és az alkalmazás gyakoriságát mindig az egyéni esetben megfigyeltklinikai hatásosságalapjánkell meghatározni.
12 évesnél fiatalabb betegek Az 1 NE/dl / 1 NE/ttkg inkrementális hasznosuláshoz a dózis kiszámítása a következőképpentörténik: Szükséges dózis (NE)=testtömeg (kg) ×kívánt IX-es faktor-emelkedés (NE/dl) ×1 dl/ttkg
Példa: 1. Egy 20 kg testtömegű, súlyos B típusú haemophiliában szenvedőbetegnéla normál aktivitás 50%-aa kívánt csúcsérték. A megfelelő dózis lenne: 20kg ×50NE/dl ×1 dl/ttkg=1000NE
2. A 25 kg testtömegűbetegnek 1000 NE IDELVION-t adnak be. Az injekció beadása után várható IX-es faktoraktivitás-emelkedés: 1000NE/25kg ×1,0(NE/dl per NE/ttkg)=40NE/dl (a normál aktivitás 40%-a).
12 éves és annál idősebb betegek Az 1,3 NE/dl / 1 NE/ttkg inkrementális hasznosuláshoz a dózis kiszámítása a következőképpen történik: Szükséges dózis (NE)=testtömeg (kg) ×kívánt IX-es faktor-emelkedés (NE/dl) ×0,77 dl/ttkg
Példa: 3. Egy 80 kg testtömegű, súlyos B típusú haemophiliában szenvedőbetegnél a normál aktivitás 50%-aa kívánt csúcsérték. A megfelelő dózis lenne: 80kg ×50NE/dl ×0,77 dl/ttkg=3080NE
4. A 80 kg testtömegűbetegnek 2000 NE IDELVION-t adnak be. Az injekció beadása után várható IX-es faktoraktivitás-emelkedés: 2000NE ×1,3(NE/dlper NE/ttkg)/80kg=32,5NE/dl (32,5%-a).
Az alábbivérzéses események esetén a plazma IX-es faktor szintje nem csökkenhet a (normál érték %-ában vagy NE/dl) megadott érték aláa megfelelőidőszakban. A vérzéses események és műtétek alatt a következőtáblázat szolgálhat adagolási útmutatóként:
Vérzés mértéke /Asebészeti A szükséges IX-es Adagolás gyakorisága (órák) / A
beavatkozás típusa faktorszint (% vagy kezelés időtartama (napok)
NE/dl)
Haemorrhagia 30-60 Egyetlen dózis a vérzések többségénél
| Kisebb vagy közepes | elegendő. Fenntartó dózis 24-72 óra |
| haemarthrosis, | után, ha további vérzésrevan |
| izomvérzés (kivéve M.iliopsoas) | bizonyíték. |
vagy szájüregi vérzés Nagyhaemorrhagia 60-100 Az első héten 24-72 óránként ismételni
| Életet veszélyeztető | kell, majda fenntartó dózis adása |
| haemorrhagia, mély | hetentea vérzés megszűnéséig ésa |
| izomvérzések, beleértve a M. | teljes gyógyulásig. |
iliopsoast is Kis műtétek 50–80 (pre- és Egyetlen dózis a kis műtétek Beleértve a szövődménymentes posztoperatív) többségénél elegendő lehet. Ha foghúzást is szükséges, fenntartó adag 24-72 óra utánadható, a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig. Nagy műtétek 60-100(pre-és Az első héten 24-72 óránként ismételni posztoperatív)) kell, majda fenntartó dózis adása hetente 1-2 alkalommal a vérzés megszűnéséig és a teljes gyógyulásig.
Profilaxis A haemophilia B-ben szenvedőbetegek hosszú távú vérzésprofilaxisához a szokásosdózis hetente egyszer 35-50 NE/ttkg. Egyes betegek, akik jól kontrollálhatók a heti egyszeri beadással, kezelhetők legfeljebb 75 NE/ttkg-os dózis 10 vagy 14 naponkénti beadásával. 18 évesnél idősebb betegek esetén megfontolható a kezelési intervallum további meghosszabbítása.(lásd 5.1pont).
Bizonyos esetekben, pl. fiatalabb betegeknél, indokolt lehet a gyakoribb adagolás vagy a nagyobb dózis.
Profilaxis alatt előforduló vérzést követően a lehető legszigorúbban be kell tartani a profilaktikus adagolást azzal, hogy 2 adag IDELVION beadható 24 órás vagy –amennyiben a betegnek megfelelő – azt meghaladó különbséggel.
Gyermekekés serdülők Gyermekeknél hosszú távúprofilaxisra ajánlott dózis hetente egyszer 35-50 NE/ttkg. (lásd5.1 és 5.2pontokat). A 12év feletti serdülőknél az ajánlott adag megegyezik a felnőttekével (lásd fent).
Az alkalmazás módja Intravénás alkalmazásra.
A kész oldatot intravénásan kell beadni, lassan, olyan sebességgel, amia betegnek kényelmes, de a beadássebessége nem haladhatja meg az5ml/perc értéket.
A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására vonatkozóutasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagávalvagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Ismert allergiás reakció hörcsög fehérje ellen.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni.
Túlérzékenység Az IDELVION alkalmazása közben allergiás típusú túlérzékenységi reakciók előfordulhatnak. A készítmény nyomokban hörcsög fehérjéket tartalmaz. Amennyiben túlérzékenységi tünetek jelentkeznek, azt kell tanácsolni a betegeknek, hogy azonnal hagyják abba a gyógyszer adagolását, és vegyék fel a kapcsolatot a kezelőorvosukkal. A betegeket tájékoztatni kell a túlérzékenységi reakciók korai tüneteiről, beleértve a csalánkiütést, generalizált urticariát, nehézlégzést, légszomjat, vérnyomásesést és az anaphylaxiát is. Shock esetén a shock kezelésre vonatkozó korszerű kezelési irányelveket kell alkalmazni.
Inhibitorok A humán IX-esvéralvadási faktorral végzettismételt kezelés utána betegeknélellenőrizni kell a neutralizáló antitestek (inhibitorok) kialakulását, amit megfelelő biológiai vizsgálóeljárás segítségével kell számszerűsíteni, és Bethesda egységekben (BU) kell megadni. A haemophilia B-ben szenvedő betegekIDELVION-nal végzettfaktorpótló kezelésesorán IX-esfaktor elleniinhibitorok kialakulásáról számoltak be.
A szakirodalomban olvasható beszámolók szerint korreláció áll fenn a IX-es faktor-inhibitor előfordulása és az allergiás reakciók között. Ezért az allergiás reakciókat tapasztaló betegeknél meg kell vizsgálni az inhibitor jelenlétét. Figyelembe kell venni, hogy azok a betegek, akiknél IX-es faktor-inhibitor van jelen, újabb IX-es faktorpótlásnál az anaphylaxia nagyobb kockázatának lehetnek kitéve.
A IX-es faktor-koncentrátumokhoz kapcsolódó allergiás reakciók kockázata miatt a IX-es faktor első alkalmazását a kezelőorvos döntése alapján olyan orvosi megfigyelés mellett kell végezni, ahol az allergiásreakciók megfelelőellátása biztosítható.
Thromboembolisatio Ha a készítményt májbetegségben szenvedőbetegnek, újszülötteknek, thrombosisos jelenségek vagy DIC kockázatának kitett betegeknek, illetve posztoperatív adják be, a thrombosisos szövődmények potenciális kockázata miatt figyelni kell a thrombosisos és consumptiós coagulopathia korai jeleit,és a megfelelőbiológiai tesztelést el kell végezni. Ezekben a helyzetekben azIDELVION-kezelés előnyét és a szövődmények kockázatát mérlegelni kell.
Cardiovascularis események A IX-es faktorral végzett szubsztitúciós kezelés a cardiovascularis rizikófaktorokkal rendelkező betegeknél növelheti a szív- és érrendszerikockázatot.
Katéter alkalmazásával kapcsolatos szövődmények Ha centrális vénás katéterre (CVAD) van szükség, a CVAD alkalmazásával kapcsolatos szövődmények kockázatát, -beleértvea lokális fertőzéseket, a bacteriaemiát és a kanül helyén kialakuló thrombosist is - , mérlegelni kell.
Idősek
Az IDELVION klinikai vizsgálataiban nem szerepeltek 65 éves és annál idősebb betegek. Nem ismert, hogyőkmáshogy reagálnak-e, mint a fiatalabb betegek.
Immuntolerancia indukció Az IDELVION alkalmazás biztonságosságát és hatásosságát immuntolerancia indukcióban nem igazolták.
Nátrium tartalom Ez a gyógyszer maximum 8,6 mg nátriumot tartalmaz injekciós üvegenként, ami a WHO által felnőtteknek ajánlott maximális napi 2 g nátrium étrendi bevitelének 0,4%-a.
Gyermekekés serdülők A felsorolt figyelmeztetések és óvintézkedések egyaránt vonatkoznak a felnőttekre és a gyermekekre.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Nem számoltak be a humánIX-esalvadási faktor (rDNS)készítmények és egyéb gyógyszerek kölcsönhatásáról.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Nem végeztek állatoknál reprodukciós vizsgálatokat a IX-es faktorral. Mivel a haemophilia B a nők esetében ritka, a IX-es faktor terhesség és szoptatás alatti alkalmazását illetően nem állnak rendelkezésre tapasztalatok. Ezért terhesség és szoptatás alatt a IX-es faktor csak akkor alkalmazható, ha az egyértelműen javallott.
A IX-es faktor termékenységre gyakorolt hatásáról nincs információ.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az IDELVIONnem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Ritka esetekben túlérzékenységi vagy allergiás reakciók léphetnek fel (ezek a következők lehetnek: angiooedema, égőés csípőérzés az infúzió helyén, hidegrázás, kipirulás, generalizált urticaria, fejfájás, csalánkiütés, hypotonia, letargia, hányinger, nyugtalanság, tachycardia, mellkasi szorító érzés, bizsergés, hányás, sípoló légzés), és egyes esetekben súlyos anaphylaxiává progrediálhatnak (beleértve a shockotis). Egyes esetekben ezek a reakciók súlyos anaphylaxiává progrediáltak, ami a IX-es faktor-inhibitorok kialakulásával szoros időbeli összefüggést mutatott (lásd 4.4 pont). Haemophilia B-ben szenvedő olyan betegeknél, akiknél a IX-es faktor-inhibitorokkimutathatók, és korábban előfordultakallergiás reakciók, az immuntolerancia indukció előidézését követőnephrosis szindrómáról számoltak be.
Nagyon ritkán hörcsög fehérjével szembeni antitestek kialakulásátés az antitestekhez kapcsolódóan túlérzékenységi reakciókat figyeltek meg.
A haemophilia B-ben szenvedő betegeknél a IX-es faktor ellenineutralizáló antitestek (inhibitorok) alakulhatnakki. Ha ilyen inhibitorok alakulnakki, az állapot elégtelen klinikai válaszként manifesztálódik. Ilyen esetekben speciális haemophilia-központ felkeresése javasolt. Korábban még nem kezelt betegek részvételével folytatott klinikai vizsgálatbanegy esetben számoltak be magas inhibitor szint kialakulásáról. Az IDELVION forgalomba hozatalát követő tapasztalatok alapján inhibitor kialakulását figyelték meg korábban már kezelt betegeknél.
A IX-es faktor készítmények alkalmazását követően a thromboemboliásesemények potenciális kockázata áll fenn, és a kockázat az alacsony tisztaságú készítményeknél magasabb. Az alacsony tisztaságú IX-es faktor készítmények alkalmazása myocardialis infarctus, disseminált intravascularis coagulatio, vénás thrombosis és pulmonalis embolia eseteivel volt összefüggésbe hozható. A nagy tisztaságú IX-es faktor alkalmazása ritkán társult ilyen mellékhatásokkal.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alább bemutatott táblázat a MedDRA szervrendszerenkénti csoportosítását (és preferált megnevezéseit) követi. A táblázat felsorolja azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során számoltak be, és / vagy amelyeket a forgalomba hozatalt követően azonosítottak.
A gyakoriságot a következő megállapodás alapján értékelték: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100-<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenősúlyosság szerint kerülnek megadásra.
MedDRA Standard Mellékhatások Gyakoriság / beteg
szervrendszeri
kategória
Vérképzőszervi és IX-es faktorok gátlása/ nyirokrendszeri Nem ismert inhibitorokkialakulása betegségek és tünetek Immunrendszeri Túlérzékenység Gyakori betegségek és tünetek
Idegrendszeri Fejfájás Gyakori betegségek és tünetek Szédülés Gyakori
A bőr és a bőr alatti Bőrkiütés Gyakori szövet betegségei és Ekcéma Nem gyakori tünetei Általános tünetek és az Reakciók az injekció Gyakori alkalmazás helyén beadás helyén fellépő reakciók
A kiválasztott mellékhatások ismertetése A korábban nem kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatban egyesetben számoltak be magas inhibitor szintkialakulásáról (lásd 5.1pont). A szűk adatbázisnem elégséges az inhibitor incidencia megitélésére.
Gyermekekés serdülők Gyermekeknél a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága várhatóan ugyanaz, mint a felnőtteknél.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az IDELVION túladagolásával kapcsolatos tünetekről nem számoltak be.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vérzésellenes szerek: IX-esvéralvadási faktor, ATC-kód: B02BD04
Hatásmechanizmus A IX. faktor egy egyláncú glikoprotein, a molekulasúlya kb. 68000D. K-vitamin-dependens véralvadási faktor, a májban szintetizálódik. Az intrinsic alvadási körben a XIa. faktor aktiválja a IX. faktort, míg az extrinsic körben a VII. faktor/szöveti faktorkomplex aktiválja. Az aktivált IX. faktor (FIXa) az aktivált VIII. faktorral (FVIIIa) együtt aktiválja X. faktort (FXa). Az aktivált X. faktor a protrombint trombinná alakítja. A trombin a fibrinogént fibrinné alakítja és megjelenik az alvadék. A haemophilia B egy X-kromoszómához kötött öröklődő alvadási rendellenesség, amit a IX. faktor csökkent szintje okoz. Ennek következtében ízületi, izom, illetve egyéb belső vérzések alakulnak ki spontán vagy balesetet, sebészeti beavatkozást követő trauma esetén. A szubsztitúciós kezelés emeli a plazma IX. faktor szintjét, és ezzel ideiglenesen korrigálható a faktorhiány és a vérzési hajlam.
Megjegyzendő, hogy a különféle faktorkoncentrátumokalkalmazásával és a különféle klinikai vizsgálatokkapott ABR (évesített vérzési arány) értékek nem hasonlíthatók össze.
Az albutrepenonakog-alfa egy rekombináns IX-es alvadási faktor. Az albutrepenonakog-alfa felezési idejének megnyújtásátés a fokozott szisztémás expozíciót(lásd 5.2pont)a rekombináns albuminnal történő fúzióval érik el. Az albumina plazmában egy természetes, inert hordozófehérje, a felezési ideje körülbelül 20 nap. Az albutrepenonakog-alfa a IX-es faktor aktiválódásáigintakt marad a keringésben, amikor is az albuminlehasad, felszabadul azaktivált IX-es faktor (FIXa), amiszükséges a véralvadáshoz.
Általános információk a klinikai hatásosságrólés biztonságosságról Az rIX-FP kezelés hatásosságát és a vérzések megelőzését értékelték egy 1/2 fázisú vizsgálatban, 17beteg (13-46 évesek) részvételével. 13 beteg kb. 11 hónapig megelőzésként hetente profilaktikusan, 4 beteg pedigszükség szerint, vérzés előfordulásakor kapott IDELVION-t. Mind a 85 vérzéses eseménytsikeresen kezelték 1 vagy 2 IDELVION adaggal.
AzIDELVIONhatásosságát egy 2/3. fázisú vizsgálat nyílt, nem kontrollosrészébenértékelték, amelyben összesen 63, 12–61éves, korábban kezelt(PTP)férfi beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisként 7, 10 és/vagy 14napos időközönként egyszer és/vagy vérzési eseményszükség szerinti kezelésére. Minden alanynak súlyos (IX-es faktorszint <1%) vagy közepesen súlyos (IX-es faktorszint ≤2%) B típusú haemophiliája volt. Negyven, korábban kezelt beteg profilaxisként kapta az IDELVION-t.
A profilaxisban részesülő betegek kezelését hetenteegyszer 35-50 NE/ttkg dózis alkalmazásával kezdték. A betegek egy részénél kiterjesztett intervallumú kezelésre váltottak, (10 vagy 14 naponta) 75NE/ttkg dózist alkalmazva és egyénre szabva. A 21 PTP beteg a 14 naponkénti beadási gyakoriságot alkalmazva tovább folytatta a profilaktikus kezelést 98-575 napig (medián 386). Közülük 8 (38%) betegnél fordult elő legalább 1 vérzés a 14 napos időközzel végzett profilaxis alatt úgy, hogy a heti egyszeri alkalmazással végzett profilaxis alatt nem volt vérzésük. Az IDELVION-nal végzett7 napos profilaxis évenkénti medián vérzési aránya (Annualised sBleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 0,0 (tartomány 0-6), és a 14 napos profilaxisé 1,08 (tartomány 0-9,1) volt.
A szokásos profilaktikus kezelés hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt kiterjesztésű, 5 évig tartó vizsgálatban igazolták. A vizsgálatban 59 tizenkét évesnél idősebb(54 felnőtt és 5 serdülő)PTP beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisra és/vagy igény szerit vérzéses epizódok kezelésére. A profilaktikusan kezelt betegek, folyamatosan vagy újonnan indítva, hetente egyszer kaptak 35-50NE/ttkg adagot. A betegek egy része (alcsoport) meghosszabbított kezelési intervallumra váltott (10, 14 vagy 21 naposra), 75NE/ttkg (10 vagy 14 naponta) vagy 100 NE/ttkg (21 naponta) ajánlott adaggal. A vizsgálat végén 14 PTP beteg (24%) volt a 7 napos profilaxis intervallumban, míg 11
(19%), 25 (42%) és 9 (15%) PTP beteg maradt 10, 14 és 21 napos meghosszabbított profilaxis intervallumban. A vizsgálat során 2 PPT beteg (18%) a fokozott vérzési szövődmények miatt a 21 napos intervallumról gyakoribb kezelésre váltott. Az IDELVION-nal végzett7, 14 és 21 napos profilaxis becsült évenkénti medián vérzési aránya (Annualised sBleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve 1,3 (tartomány 0-8), 0,9 (tartomány 0-13) és 0,3 (tartomány 0-5) volt.
A jelenleg rendelkezésre álló adatok bizonyos betegeknél támogatják a kezelési intervallum növelését, habár a heti egyszeri adagolással összehasonlítva fokozott vérzési kockázattal társul.
Profilaxis és a vérzés kontrollja korábban kezelt, 12 évesnél fiatalabb betegeknél Az IDELVIONhatásosságát egy 3. fázisú vizsgálatban értékelték, amelyben összesen27, 1és10éves kor közötti(medián életkor: 6,0év) –ebből 12hat évnél fiatalabb–, korábban kezelt fiú beteg(PTP) kapott IDELVION-t profilaxisként és vérzéses esemény kontrollálására.Mind a 27 beteghetente kapott profilaktikus IDELVION-kezelést, átlagosan13,1 hónapig(9, 18 hónap).
106 vérzéses esemény többségét (94; 88,7%) 1 injekcióval, 103; 97,2%-át 1-2 injekcióval kezelték. A vérzéscsillapítás hatásosságát a vérzés megszűnésekor az összes kezelt vérzéses epizód 96%-ában kiválónak vagy jónak értékelték.
A szokásos profilaktikus kezelés hosszú távú hatásosságát és biztonságosságát egy nyílt kiterjesztésű, 5 évig tartó vizsgálatban igazolták. A vizsgálatban 24 tizenkét évesnél fiatalabb PTP beteg kapott IDELVION-t vagy profilaxisra és/vagy igény szerit vérzéses epizódok kezelésére. A profilaktikusan kezelt betegek folyamatosan, hetente egyszer kaptak 35-50NE/ttkg adagot. A betegek egy része (alcsoport) meghosszabbított kezelési intervallumra váltott (10 vagy 14 naposra), 75NE/ttkg ajánlott adaggal. A vizsgálat végén 17 PTP beteg (71%) volt a 7 napos profilaxis intervallumban, míg 3 (12%) és 4 (17%) PTP beteg maradt 10 és14 napos meghosszabbított profilaxis intervallumban. A vizsgálat során 4 PPT beteg (50%) a fokozott vérzési szövődmények miatt a 14 napos intervallumról gyakoribb kezelésre váltott. Az IDELVION-nal végzett7 és 14 napos profilaxis becsült évenkénti medián vérzési aránya (Annualised sBleeding Rate (ABR)) az összes vérzési epizódot tekintve2,0(tartomány 0-14), és 5,6 (tartomány 0-8) volt.
Perioperatív kezelés A perioperatív elrendezés biztonságosságát és hatásosságát két pivotális, 3. fázisúés egy hosszú távú kiterjesztéses vizsgálatbanértékelték. A protokollonkénti hatásossági elemzés 30 műtétet tartalmaz, 21 5-és 58 éve közötti beteggel, akik nagy vagy kis műtéten, fogászati vagy egyéb műtéti invazív eljárásokon estek át.Az egyéni adagolást a beteg kezelésre adott klinikai válasza és farmakokinetikája alapján határozták meg. A műtétek96,7%-ánál (n=29)egyszeri prioperatív bolus adagot alkalmaztak, ami 14-163 NE/ttkg volt. A vérzéscsillapítás hatásosságát kiválónak vagy jónak értékeltékaz összes vizsgált eljárásban. A 14 napos posztoperatív időszak alatt a betegek 0 és 11 közötti infúziót kaptak, a teljes dózis 0-444NE/ttkg között volt.
Korábban nem kezelt betegek (PUP)
Az IDELVION biztonságosságát és hatásosságát egy multicentrikus, nyílt klinikai vizsgálatban értékelték 12, korábban nem kezelt, hemofília B-ben (≤2% endogén FIX aktivitás) szenvedő gyermek beteggel, akik közül 11-nek az életkora 0-1 évközöttvolt. Az expozíciós napok medián értéke (ED) 50 volt(tartomány 22-146) és 8PUP betegnél az expozíciós napok száma (ED)≥50voltazigény szerintikezelés, a profilaxis, a sebészeti beavatkozásokésa farmakokinetikai (PK) vizsgálatok alatt. Mind a 12 korábban nem kezelt gyermek betegrutin profilaxisban részesült, 11 beteg pedig7napos kezelést kapott. A profilaxis teljes medián ideje 11,50 hónap (tartomány 3,1-32,3) volt. A több mint 6hónapos kezeléssorán7 napos profilaxisban részesülő 9 PUP betegnélaz évesített vérzési arány (ABR) mediánértéke1,16 volt (tartomány 0-3,1). A 9 PUP betegközül ötnél az ABR értéke 0 volt. A havi dózis medián értéke 195,9NE/ttkg (tartomány 171,8-215,6NE/ttkg) volt a 7 napos profilaxisban (N=9). A profilaxist megelőzően öt beteg igény szerinti kezelésben részesült különböző időszakokban, az expozíciós napok (ED) száma 1-től 4-ig változott.
A vizsgálati időszak alatt 10,korábban nem kezelt betegnél (PUP) megfigyelt 37 vérzéses esemény 94%-át sikeresen kontrollálták1 vagy 2 infúzióval.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felnőttek Az IDELVION farmakokinetikai (PK) tulajdonságait egyadagos 25, 50 és 75 NE/ttkg intravénás injekció beadását követően értékelték. A PK paraméterek az 50NE/ttkg adag IDELVION injekció beadását követően (lásd az alábbi táblázatban) a plazma IX-es faktor aktivitásán alapultak, amit egylépcsős véralvadási teszttel határoztak meg. Az átlag IX-es faktor aktivitása7. és a 14. napon 13,76% és 6,10% volt50 NE/ttkg IDELVIONdózis beadását követően. A megismételt PK-értékelés bizonyította az akár 30 hétig stabil farmakokinetikai profilt, ésazinkrementális hasznosulás megfelelő volt a teljes idő alatt. Klinikai vizsgálatokban úgy találták, hogy profilaxisban a vérzés elállításához5-10%-os völgykoncentráció szükséges. A PK-modellek arra utalnak, hogy felnőttek esetén az 50NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően 12,5 napra van szükségaz 5%-os IX-es faktor aktivitás plazmaszint eléréséhez.
Súlyos haemophiliaB-ben szenvedőfelnőttbetegek farmakokinetikai jellemzői (medián (min,
max)) 50NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően
50NE/ttkg
Farmakokinetikai (PK) jellemzők
(N=22)
a IR 1,18 (0,86;1,86) (NE/dl)/(NE/ttkg)
a Cmax 62,7 (40,5;87,0) (NE/dl)
AUC0-inf 6638 (2810, 9921) (h×NE/dl) Eliminációs felezési idő t1/2 95,3 (51,5;135,7) (h) CL 0,875 (0,748;1,294) (ml/h/ttkg)
a= alapszintre korrigálva IR= inkrementális hasznosulás; AUC=IX-es faktoraktivitás–időgörbe alatti terület; CL=Test clearance;
Gyermekekés serdülők Az IDELVION farmakokinetikai tulajdonságaitserdülőknél (12-től 18 éves korig) csecsemőknél és gyermekeknél (1-től 12 éves korig) 50NE/ttkgdózis egyszeri intravénás injekció beadását követően értékelték. A PK-paraméterek (lásd az alábbi táblázatban) a plazma IX-es faktor aktivitásán alapultak, amit egylépcsős véralvadási teszttel határoztak meg.
Farmakokinetikai jellemzők összehasonlításagyermekeknél(median (min, max)) 50NE/ttkg
IDELVION dózis egyszeri beadását követően
Farmakokinetikai 1-től 6éves korig 6-tól 12éves korig 12-től 18éves korig
(PK) jellemzők (N=12) (N=15) (N=5)
a IR (NE/dl)/(NE/ttkg) 0,968 (0,660;1,280) 1,07 (0,70;1,47) 1,11 (0,84;1,61)
a Cmax (NE/dl) 48,2 (33,0;64,0) 50,5 (34,9;73,6) 55,3 (40,5;80,3)
AUC0-inf (h×NE/dl) 4301 (2900, 8263) 4718(3212, 7720) 4804 (2810, 9595) Eliminációs felezési időt1/2(h) 86,2 (72,6;105,8) 89,3(62,1;123,0) 88,8 (51,5;130,0)
a CL (ml/h/ttkg) 1,16 (0,61;1,72) 1,06(0,65;1,56) 1,04 (0,52;1,67)
a= alapszintre korrigálva IR= inkrementális hasznosulás; AUC=IX-es faktoraktivitás–időgörbe alatti terület; CL=Test clearance;
Klinikai vizsgálatokban úgy találták, hogy profilaxisban a vérzés elállításához5-10% völgykoncentráció szükséges. A PK-modellek arra utalnak, hogy az 50 NE/ttkg IDELVION egyszeri beadását követően az 1-<6 éveseknél 7 nap, az 6-<9 éveseknél 9 nap, míg a 12-<18 éveseknél 11 nap szükséges az 5%-os IX-esfaktor aktivitás plazmaszint eléréséhez.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitásiés fejlődésre kifejtett toxicitási –vizsgálatokból származó nem-klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázatnem várható.
Nem végeztek karcinogenitási és reprodukciós toxikológiai vizsgálatokat.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Por: Nátrium-citrát Poliszorbát 80 Mannit Szaharóz Sósav(pH beállításra).
Oldószer: Injekcióhoz való víz
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
Az injekció beadására csak a mellékeltinjekciósszereléket szabad használni, mert a kezelés sikertelenségét okozhatja, ha a IX-es faktor kitapad bizonyos injekciós eszközök belső felületére.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
Feloldás után az oldat (2°Cés 25°C között) 8 órán át kémiailag és fizikailag bizonyítottan stabil.
Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnalfel kell használni. Ha nem használják fel azonnal, a feloldás utáni (használat közbeni) tárolási időértés annak körülményeiérta felhasználó a felelős.
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25°C-on tárolandó.
Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
IDELVION250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (250NE) 6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez).
IDELVION500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (500NE) 6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutilgumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez).
IDELVION1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (1000NE) 6 ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutilgumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 2,5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm- vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez).
IDELVION2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (2000NE) 10ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutilgumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm-vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez).
IDELVION3500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz Por (3500NE) 10ml-es injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (brómbutilgumi), lepattintható koronggal (műanyag), kupakkal (alumíniumlemez). 5 ml oldószer injekciós üvegben (I-es típusú üveg), dugóval (bróm-vagy klórbutil gumi), lepattintható koronggal (műanyag),kupakkal (alumíniumlemez).
Kiszerelés
A csomagolás tartalma:
IDELVION250NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboztartalma 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
IDELVION500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboztartalma 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
IDELVION1000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 2,5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboztartalma 1 db 5 ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
IDELVION2000NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboztartalma 1 db 10ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
IDELVION3500NE por és oldószer oldatos injekcióhoz 1 port tartalmazó injekciós üveg 1 injekciós üveg 5 ml injekcióhoz való vízzel 1 db szűrővel ellátott áttöltő eszköz 20/20 Egy belső doboztartalma 1 db 10ml-es egyszer használatos fecskendő 1 db vénapunkcióra szolgáló készlet 2 db alkoholos törlő 1 db nem steril tapasz
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Általánosteendők
- Feloldás után azoldat tiszta vagy kissé opálos lehet, sárgától a színtelenigAlkalmazás előtt a
felszívott, megszűrt (lásd alább) oldatot szemmel ellenőrizni kell, hogy nem tartalmaz-e szemcséket és nem színeződött-e el.
- Zavaros vagy üledéket tartalmazó oldatot nem szabad felhasználni.
- A feloldást és a felszívást aszeptikus körülmények között kell végezni.
Feloldás Az oldószert hagyni kell szobahőmérsékletűre(25°C alatt)melegedni. Az IDELVION-t és az oldószert tartalmazó injekciós üvegek lepattintható kupakját távolítsa el, majd a gumidugó felületét kezelje fertőtlenítő oldattal és hagyja megszáradni, mielőtt a Mix2Vialcsomagotkibontaná.
1. Nyissa ki a Mix2Vial-ta fedőfólia lehúzásával. Nevegye ki a Mix2Vial-t a buborékcsomagolásból!
1
2. Helyezze az oldószeresinjekciósüveget egy
sima, tiszta felületre, és tartsa erősen. Fogja meg a buborékcsomagolásban lévőMix2Vial-t, és a kék adapter végében lévő tüskét nyomjaegyenesen lefelé és szúrja át az oldószert tartalmazó injekciósüveg gumidugóját. 2 3. Óvatosan távolítsa el a buborékcsomagolást a Mix2Vial-rólúgy, hogy a buborékcsomagolásta pereménél fogva felfeléhúzza. Győződjön meg arról, hogy csak a buborékcsomagolást húzta le, és nem a Mix2Vial-t.
3 4. Helyezze az IDELVION-ttartalmazó injekciós üveget egy sima és szilárd felületre. Az oldószeres üveget a rajta lévő Mix2Vial-lalegyütt fordítsa meg, és az átlátszó adapter végében lévő tűt nyomja egyenesen lefelé, és szúrja át az injekciós üveg gumidugóját. Az oldószer automatikusan átfolyik az IDELVION-t 4 tartalmazó injekciós üvegbe.
5. Egyik kezével fogja meg a Mix2Vial készlet IDELVION-t tartalmazó üveghezcsatlakozó részét, másik kezével az oldószeres üveghez csatlakozó darabot, és óvatosan, az óra járásával ellentétesen csavarja szét két részre. Az oldószeres üveget a hozzá kapcsolódó kék színű Mix2Vialadapterrel együtt dobja ki. 5 6. Az IDELVION-ttartalmazó injekciós üveget a rajta lévő átlátszó adapterrel enyhén mozgassa, amíg a készítmény teljesen feloldódik. Ne rázza fel.
6 7. Szívjon levegőt együres, steril fecskendőbe. Csatlakoztassa a fecskendőt az óramutató járásával megegyező irányba csavarva a függőlegesen álló injekciós üvegen lévő Mix2Vial Luer Lock csatlakozójához. Nyomjonlevegőt azIDELVION-ttartalmazó injekciós üvegbe.
7
Felszívás és alkalmazás
8. Tartsa a fecskendő dugattyúját benyomva, és fordítsa meg az injekciós üveget a fecskendővel együtt, majd szívja ki az oldatot a dugattyú lassú kihúzásával.
8 9. Amint az oldat a fecskendőbe került, fogja szorosan a fecskendőt (a dugattyúval lefelé tartva) és válassza leróla az átlátszó Mix2Vial adaptert az óramutató járásával ellentétes irányba csavarva.
9
Ügyelni kell arra, hogy vér ne jusson a készítményt tartalmazó fecskendőbe, mert fennáll a kockázata, hogy a vér megalvadhata fecskendőben, és a fibrinalvadék beadásra kerülhet a betegbe.
Az elkészítettIDELVION oldatot tiloshígítani.
Az elkészített oldatot lassan, intravénásinjekciókéntkell beadni. A beadás sebességét a beteg kényelemérzete határozza meg, de ne legyen több mint 5ml/perc.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
CSL Behring GmbH Emil-von-Behring-Str. 76 35041 Marburg Németország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/16/1095/001 EU/1/16/1095/002 EU/1/16/1095/003 EU/1/16/1095/004 EU/1/16/1095/009
9. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAKDÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2016. május 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2021. február 04.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.