1. A GYÓGYSZER NEVE
Ifirmacombi 150mg/12,5mg filmtabletta Ifirmacombi 300mg/12,5mg filmtabletta Ifirmacombi 300mg/25 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ifirmacombi 150mg/12,5mg filmtabletta 150mg irbezartán (irbezartán-hidroklorid formájában) és 12,5mg hidroklorotiazid filmtablettánként.
Ifirmacombi 300mg/12,5mg filmtabletta 300mg irbezartán (irbezartán-hidroklorid formájában) és 12,5mg hidroklorotiazid filmtablettánként.
Ifirmacombi 300mg/25 mg filmtabletta 300mg irbezartán (irbezartán-hidroklorid formájában) és 25 mg hidroklorotiazid filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Ifirmacombi 150mg/12,5mg filmtabletta Pasztell-rózsaszín színű, domború felületű, ovális alakú filmtabletta.
Ifirmacombi 300mg/12,5mg filmtabletta Fehér színű, domború felületű, kapszula formájú filmtabletta.
Ifirmacombi 300mg/25 mg filmtabletta Pasztell-rózsaszín színű, domború felületű, kapszula formájú filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Esszenciális hipertónia kezelése. Ez a fix adagú kombináció azon felnőtt betegek számára javallott, akiknek vérnyomása monoterápiában alkalmazott irbezartánnal vagy hidroklorotiaziddal nem szabályozható megfelelően (lásd 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Az Ifirmacombi naponta egyszer, étkezés közben, vagy attólfüggetlenül szedhető.
Ajánlott az egyes összetevőkkel (irbezartán és hidroklorotiazid) külön-külön elvégezni a szükséges adag meghatározását.
Ha klinikailag indokolt, monoterápiáról a fix kombinációra történő közvetlen áttérés is megfontolható az alábbiak szerint:
- az Ifirmacombi 150mg/12,5mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önállóan
hidroklorotiaziddal vagy 150mg irbezartánnal nem szabályozható megfelelően;
- az Ifirmacombi 300mg/12,5mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása önállóan
300mg irbezartánnal vagy Ifirmacombi 150 mg /12,5mg-mal nem szabályozható megfelelően.
- az Ifirmacombi 300mg /25 mg azoknak a betegeknek adható, akiknek vérnyomása Ifirmacombi
300mg /12,5mg-mal nem szabályozható megfelelően.
Napi egyszeri 300 mg irbezartán/25mg hidroklorotiazidnál nagyobb adag alkalmazása nem ajánlott. Szükség esetén az Ifirmacombi kombinálható más vérnyomáscsökkentő gyógyszerrel (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
Különleges betegcsoportok
Vesekárosodás
Hidroklorotiazid összetevője miatt az Ifirmacombi nem javasolt súlyos veseműködési zavarban szenvedő (kreatinin-clearance <30ml/perc) betegek számára. Ebben a betegcsoportban a kacsdiuretikumok használata előnyösebb a tiazidokkal szemben. Azoknál a vesekárosodásban szenvedő betegnél, akiknél a kreatinin-clearance ≥30ml/perc, nincs szükség az adag módosítására (lásd 4.3 és 4.4pont).
Májkárosodás
Az Ifirmacombi nem javasolt súlyos májkárosodásban szenvedő betegek számára. A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú betegeknél. Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban szenvedő betegeknél az Ifirmacombi adagjának módosítására nincs szükség (lásd 4.3pont).
Idősek
Az Ifirmacombi adagjának módosítására időseknél nincs szükség.
Gyermekek és serdülők
Az Ifirmacombi nem javasolt gyermekek és serdülőkorúak számára, mert biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagaival vagya 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy más
szulfonamidszármazékkal szembeni túlérzékenység (a hidroklorotiazid egy szulfonamidszármazék).
| - | A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4 és 4.6pont). |
| - | Súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance <30ml/perc). |
| - | Refrakter hypokalaemia, hyperkalcaemia. |
| - | Súlyos májkárosodás, biliaris cirrhosis és cholestasis. |
| - | Az Ifirmacombi egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes |
2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR < 60ml/perc/1,73m) (lásd 4.5 és 5.1pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hipotenzió -Volumen-hiányos betegek: Az Ifirmacombi alkalmazása ritkán járt együtt szimptómás hipotenzióval olyan hipertóniás betegekben, akiknél nem álltak fenn a hipotenzió egyéb rizikófaktorai. Szimptomás hipotenzió
előfordulása olyan betegeknél várható, akik intenzív diuretikus terápia, sószegény étrend, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátrium-hiányosak. Az Ifirmacombi-terápia megkezdése előtt ezeket az állapotokat rendezni kell.
Arteria renalis stenosis - renovascularis hipertónia: A súlyos hipotenzió és veseelégtelenség veszélye fokozódik, ha kétoldali artéria renalis stenosisban vagy soliter vese artériájának stenosisában szenvedő betegeket angiotenzin-konvertáló enzimgátlókkal vagy angiotenzin-II-receptor antagonistákkal kezelnek. Bár ezt Ifirmacombi-val kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással számolni kell.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció: Ha az Ifirmacombi-t csökkent vesefunkciójú betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium-, kreatinin- és húgysavszint rendszeres ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Ifirmacombi-kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat. Az Ifirmacombi nem alkalmazható súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30ml/perc) (lásd 4.3pont). Tiazid diuretikumokhoz társuló azotémia előfordulhat csökkent veseműködésű betegeknél. Azoknál a beszűkült vesefunkciójú betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e ≥30 ml/perc, nincs szükség az adag módosítására. Azonban enyhe vagy mérsékelt vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥30ml/perc, de <60ml/perc) ez a fix dózisú kombináció óvatosan alkalmazandó.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja: Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hipotenzió, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.
Májkárosodás: A tiazidokat óvatosan kell alkalmazni csökkent májfunkciójú vagy progresszív májbetegségben szenvedő betegeknél, mivel a folyadék-és elektrolitegyensúly kisebb változásai is felgyorsíthatják a májkóma kialakulását. Májkárosodásban szenvedő betegek Ifirmacombi-kezelésével kapcsolatban nincsenek klinikai tapasztalatok.
Aorta és mitralis billentyű stenosis obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia: Mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban vagy obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegekben.
Primer aldosteronismus: Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin-rendszer gátlásán keresztül ható antihipertenzív gyógyszerekre. Ezért az Ifirmacombi alkalmazása nem javasolt.
Metabolikus és endokrin hatások: A tiazid-terápia csökkentheti a glükóztoleranciát. Látens diabetes mellitus tiazid-terápia alatt manifesztálódhat. Az irbezartán hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5pont).
A tiazid diuretikus terápiát a koleszterin- és a trigliceridszintek emelkedése kísérte. Azonban az Ifirmacombi-ban lévő 12,5mg adag esetében csekély hatásról számoltak be, vagy egyáltalán nem fordult elő. Egyes tiazid-terápiában részesülőbetegeknél előfordulhat hyperuricaemia, vagy gyorsíthatja a köszvény kialakulását.
Az elektrolit-háztartás egyensúlyzavara: Mint minden diuretikus terápiában részesülő beteg esetében, a szérum elektrolitokat megfelelő időközökben rendszeresen ellenőriznikell. A tiazidok, beleértve a hidroklorotiazidot, a folyadék- vagy elektrolit-egyensúly zavarát (hypokalaemia, hyponatraemia, hypochloraemiás alkalosis) okozhatják. A folyadék-vagy elektrolitháztartás egyensúlyzavarának figyelmeztető jelei szájszárazság,szomjúság, gyengeség, letargia, álmosság, nyugtalanság, izomfájdalom vagy izomgörcsök, izomfáradtság, hipotenzió, oliguria, tachycardia, valamint gastrointestinalis zavarok, mint hányinger vagy hányás. Bár hypokalaemia kialakulhat a tiazid diuretikumok alkalmazása mellett, az irbezartán egyidejű alkalmazása csökkentheti a diuretikumok okozta hypokalaemiát. A hypokalaemia rizikója a legnagyobb májcirrhosisban, nagyfokú diurézis esetén, nem megfelelő orális elektrolitpótlás esetében, és egyidejű kortikoszteroid vagy ACTH-kezelésben részesülő betegekben. Ezzel szemben az Ifirmacombi irbezartán összetevőjének hatása következtében hyperkalaemia fordulhat elő, különösen vesekárosodás és/vagy szívelégtelenség, ill. diabetes mellitus fennállása esetén. A szérum káliumszint ellenőrzése javasolt a fenti kockázati tényezők fennállása esetén. Káliummegtakarító diuretikumokat, káliumpótlókat vagy káliumtartalmú sópótlókat óvatosan kell együtt adagolni Ifirmacombi-val (lásd 4.5pont). Nincs bizonyíték arra, hogy az irbezartán csökkentené vagy kivédené a diuretikumok okozta hyponatraemiát. A kloriddeficit általában enyhe, és rendszerint nem szorul kezelésre. A tiazidok csökkenthetik a kalcium vizelettel történő kiválasztását, és a szérum kalcium időszakos és enyhe emelkedését okozhatják a kalcium-anyagcsere ismert rendellenességeinek hiánya esetén is. Jelentős hypercalcaemia rejtett hyperparathyroidismus jele lehet. A mellékpajzsmirigy működés vizsgálata előtt a tiazid-kezelést félbe kell szakítani. A tiazidokról kimutatták, hogy fokozzák a magnézium vizelettel történő kiválasztását, ami hypomagnesaemiához vezethet.
Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval többek között az irbezartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az irbezartán/hidroklorotiazid-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Lítium: A lítium és az Ifirmacombi kombinációja nem ajánlott (lásd 4.5pont).
Dopping vizsgálat: Ezen gyógyszer hidroklorotiazid tartalma a doppingvizsgálat pozitív analitikai eredményét okozhatja.
Általánosságok: Olyan betegekben, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenségben vagy vesekárosodásban, beleértve az arteria renalis stenosisban szenvedő betegeket), az e rendszert befolyásoló angiotenzin-konvertálóenzimgátlókkal vagy angiotenzin-II-receptor-antagonistákkal végzett kezelés akut hipotenzió, azotémia, oliguria vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd 4.5pont). Mint bármely más vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás cardialis vagy ischaemiás cerebrovascularisbetegségben szívinfarktus vagy stroke bekövetkezéséhez vezethet.
Hidroklorotiaziddal szembeni túlérzékenységi reakciók nagyobb valószínűséggel fordulhatnak elő olyan betegekben, akiknek kórtörténetében allergia vagy asthma bronchiale szerepel.
A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban beszámoltak a szisztémás lupus erythematosus súlyosbodásáról vagy aktiválódásáról.
A tiazid diuretikumokkal kapcsolatban fotoszenzitív reakciókról számoltak be (lásd 4.8pont). Amennyiben a kezelés ideje alatt fotoszenzitív reakció fordul elő, a kezelés felfüggesztése javasolt. Amennyiben a diuretikum újbóli alkalmazása indokolt, a nap-illetve a mesterséges UV-sugárzásnak kitett területek védelme ajánlott.
Terhesség: Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más, antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).
Choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma: Szulfonamid gyógyszerek vagy szulfonamid-származék gyógyszerek idioszinkráziás reakciót válthatnak ki, amely látótérkieséssel járó choroidealis folyadékot, átmeneti myopiát és akut zárt zugú glaucomát eredményezhet. Jóllehet a hidroklorotiazid egy szulfonamid, eddig az akut zárt zugú glaucomának csak izolált eseteiről számoltak be a hidroklorotiaziddal. A tünetek közé tartoznak a látásélesség-csökkenés vagy a szemfájdalom, és ezek jellemző módon a gyógyszer adásának elkezdése után órákon -heteken belül jelentkeznek. A kezeletlen akut zárt zugú glaucoma végleges látásvesztéshez vezethet. Az elsődleges kezelés a gyógyszer szedésének a lehető leghamarabb történő abbahagyása. Azonnali gyógyszeres vagy műtéti kezelés mérlegelése lehet szükséges, ha az intraocularis nyomás magas marad. Az akut zárt zugú glaucoma kialakulásának kockázati tényezői közé tartozhatnak az anamnaesisben szereplő szulfonamid-vagy penicillin-allergia (lásd 4.8 pont).
Nem melanóma típusúbőrrák A nem melanóma típusú bőrrák (NMSC) [basalsejtes rák (BCC) és laphámsejtes rák (SCC)] megnövekedett kockázatát figyelték meg a hidroklorotiazid (HCTZ) növekvő kumulatív dózisával összefüggésben a Dán Nemzeti Rákregiszteren alapuló két epidemiológiai tanulmányban. Az NMSC lehetséges mechanizmusa a HCTZ fotoszenzitivitást okozó hatása.
A HCTZ-t szedő betegeket tájékoztatni kell az NMSC kockázatáról, valamint arról, hogy rendszeresen ellenőrizzék bőrüket –különös tekintettel az esetlegesúj elváltozásokra –és haladéktalanul jelentsenek minden gyanús bőrelváltozást. A bőrrák kockázatának minimalizálása érdekében a betegeket tanáccsal kell ellátni a lehetséges megelőző intézkedésekkel, például a napfény és az UVsugárzás korlátozásával, valamint a napfénynek való kitettség esetén a megfelelő védelem alkalmazásával kapcsolatban. A gyanús bőrelváltozásokat azonnal meg kell vizsgálni, potenciálisan beleértve a biopsziás szövettani vizsgálatokat is. Azoknál a betegeknél, akiknél korábban NMSC-t diagnosztizáltak, a HCTZ használatát felül kell vizsgálni (lásd még 4.8 pont).
Akut légzőszervi toxicitás Hidroklorotiazid bevételét követően nagyon ritkán akut légzőszervi toxicitásról, többek között akut respirációs distressz szindrómáról (ARDS) számoltak be. Pulmonális ödéma jellemzően a hidroklorotiazid bevételét követően perceken vagy órákon belül alakul ki. A jelentkezésekor fellépő tünetek közé tartozik a nehézlégzés, a láz, a légzőszervi tünetek romlása és az alacsony vérnyomás. Amennyiben felmerül az ARDS gyanúja, az Ifirmacombi adását le kell állítani és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Nem adható hidroklorotiazid olyan betegeknek, akiknél a hidroklorotiazid bevételét követően korábban ARDS lépett fel.
Nátrium: A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagolási egységenként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egyéb antihipertenzív szerek:
Más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek együttadása fokozhatja az Ifirmacombi antihipertenzív hatását. Irbezartánt és hidroklorotiazidot (300mg irbezartán/25mg hidroklorotiazid dózisig) biztonsággal alkalmazták más vérnyomáscsökkentőkkel együtt, beleértve a kalciumcsatorna blokkolókat és a bétaadrenerg-blokkolókat. Diuretikumok nagy dózisával végzett előzetes kezelés volumendepléciót és hipotenzió kockázatát idézheti elő, ha az irbezartán terápiát tiazid diuretikummal vagy anélkül a volumendepléció előzetes korrigálása nélkül kezdik meg (lásd 4.4pont).
Aliszkirén tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkirén kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hypotenziótt, hyperkalaemiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1pont).
Lítium: Lítium és ACE-gátlók egyidejű alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzíbilis növekedéséről számoltak be. Ezideig az irbezartán hasonló hatását nagyon ritkán jelentették. Továbbá a tiazidok csökkentik a lítium vese clearance-ét, ezáltal az Ifirmacombi fokozhatja a lítium toxicitásának veszélyét. Ezért a lítium és Ifirmacombi együttes adagolása nem javasolt (lásd 4.4pont). Ha mégis szükséges együttadásuk, a szérum lítiumszint gondos ellenőrzése ajánlott.
A káliumszintet befolyásoló gyógyszerek: A hidroklorotiazid káliumürítő hatását az irbezartán káliummegtakarító hatása gyengíti. Azonban a hidroklorotiazidnak a szérum káliumszintre gyakorolt hatását várhatóan erősítik más káliumvesztést és hypokalaemiát okozó gyógyszerek (pl. kaliuretikus diuretikumok, hashajtók, amfotericin, karbenoxolon, penicillin G nátrium). Ezzel szemben a renin-angiotenzin rendszert gátló más gyógyszerekkel nyert tapasztalatok alapján, káliummegtakarító diuretikumok, káliumpótlók, káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin nátrium) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő. A szérum káliumszintjének megfelelő monitorozása javasolt veszélyeztetett betegeknél (lásd 4.4pont).
Olyan gyógyszerek, melyek hatását a szérum káliumszint zavarai befolyásolhatják: A szérum káliumszint időszakos monitorozása javasolt, ha az Ifirmacombi-t olyan gyógyszerekkel adják együtt, amelyek hatását a szérum káliumszintjének zavarai befolyásolják (pl. digitálisz glikozidok, antiarritmikumok).
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: Angiotenzin-II receptor antagonisták és nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav [>3g/nap] és nem szelektív nemszteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő.
Mint az ACE-gátlók esetén, az angiotenzin-II receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának veszélye fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek a vesefunkciója már korábban is csökkent volt. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen az időseknél. A betegeket megfelelően hidrálni kell és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdése után, valamint azt követően szabályos időközönként.
Repaglinid: Az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4pont).
Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: Klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Jelentős farmakokinetikai vagy farmakodinamikai kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin – a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer –együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását –ilyen a rifampicin –nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
Egyéb kölcsönhatások hidroklorotiaziddal: Együttes adagolásuk esetén az alábbi gyógyszerek léphetnek kölcsönhatásba a tiazid diuretikumokkal:
Alkohol: együttadásuk fokozhatja az orthostatikus hipotóniát;
Antidiabetikus (orális gyógyszerek és inzulin): szükség lehet az antidiabetikus gyógyszerek adagjának módosítására (lásd 4.4pont);
Kolesztiramin és kolesztipol gyanták: a hidroklorotiazid felszívódását anioncserélő gyanták jelenléte csökkenti. Az Ifirmacombi-t ezekhez a gyógyszerekhez képest legalább 1órával előbb vagy 4órával később kell bevenni;
Kortikoszteroidok, ACTH: fokozhatják az elektrolitdepléciót, különösen a hypokalaemiát;
Digitálisz glikozidok: a tiazidok okozta hypokalaemia vagy hypomagnesaemia elősegítheti a digitálisz okozta arritmiák kialakulását (lásd 4.4pont);
Nem-szteroid gyulladásgátló gyógyszerek: adagolásuk egyes betegekben csökkentheti a tiazid diuretikumok diuretikus, natriuretikus és vérnyomáscsökkentő hatásait;
Presszoraminok (pl. noradrenalin): a presszoraminok hatása csökkenhet, de nem annyira, hogy kizárja alkalmazásukat;
Nem depolarizáló vázizom relaxánsok (pl. tubokurarin): a nem depolarizáló vázizom relaxánsok hatását a hidroklorotiazid fokozhatja.
Köszvény elleni gyógyszerek: szükség lehet a köszvény elleni gyógyszerek adagjainak módosítására, mivel a hidroklorotiazid növelheti a szérum húgysavszintjét. Szükség lehet a probenecid vagy a szulfinpirazon adagjainak emelésére. A tiazid diuretikumok egyidejű adagolása növelheti az allopurinollal szembeni túlérzékenységi reakciók gyakoriságát;
Kalciumsók: a tiazid diuretikumok a kiválasztás csökkentése következtében emelhetik a szérum kalcium szintjét. Kalciumpótlás vagy kalciummegtakarító gyógyszerek (pl. D-vitamin-kezelés) alkalmazása esetén, a kalciumszintet monitorozni kell, és a kalcium adagját ennek megfelelően kell beállítani;
Karbamazepin: karbamazepin és hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása a tünetekkel járó hyponatraemia kockázatával járt. Egyidejű alkalmazás esetén az elektrolitok szintjét monitorozni kell. Lehetőleg más csoportba tartozó diuretikumot kell alkalmazni;
Egyéb kölcsönhatások: a tiazidok fokozhatják a béta-blokkolók és a diazoxid hyperglykaemiás hatását. Antikolinerg hatású gyógyszerek (pl. atropin, beperiden) a gastrointestinalis motilitás és a gyomorürülés csökkentésével növelhetik a tiazid típusú diuretikumok biohasznosulását. A tiazidok fokozhatják az amantadin káros hatásainak rizikóját. A tiazidok csökkenthetik a citotoxikus gyógyszerek (pl. ciklofoszfamid, metotrexát) vesén át történő kiválasztását, és fokozhatják myelosuppressiv hatásukat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Angiotenzin-II-receptor antagonisták (AIIRA-k)
Az ATII-receptor antagonisták alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4pont). Az ATII-receptor antagonistákalkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló–expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hipotenzió, hyperkalaemia) okoz (lásd 5.3pont).
Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hipotenzió kialakulása szempontjábólszoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3 és 4.4pont).
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid terhes nőknél, különösen az első trimeszterben történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az állatkísérletek során nyert eredmények elégtelenek. A hidroklorotiazid átjut a placentán. A hidroklorotiazid farmakológiai hatásmechanizmusa alapján a második és harmadik trimeszterben való alkalmazás megzavarhatja a magzati-placentális perfúziót, és olyan elváltozásokat okozhat a magzatnál és az újszülöttnél, mint például a sárgaság, az elektrolit-háztartás zavara és a thrombocytopenia.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhességi ödéma, terhességi hypertonia, illetve preeclampsia kezelésére a plazma térfogat csökkenésének és a placenta perfúzió csökkenésének kockázata miatt, a betegség lefolyására gyakorolt kedvező hatás nélkül.
A hidroklorotiazid nem alkalmazható terhes nőknél a magas vérnyomás betegség kezelésére, azon ritka esetek kivételével, amikor nem áll rendelkezésre más kezelés.
Mivel az Ifirmacombi hidroklorotiazidot tartalmaz, alkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében. Tervezett terhesség előtt ajánlatos más lehetséges, megfelelő kezelésre áttérni.
Szoptatás
Angiotenzin-II-receptor antagonisták (AIIRA-k):
Mivel az Ifirmacombi szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Ifirmacombi alkalmazása nem javallt, és ajánlatos azokat az alternatív kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai –a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan –jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén.
Nem ismert, hogy az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartán vagy az irbezartán metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).
Hidroklorotiazid
A hidroklorotiazid kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A nagy adagban intenzív vizeletürítést okozó tiazidok gátolhatják a tejtermelést. Az Ifirmacombi alkalmazása nem javalt a szoptatás alatt. Ha a Ifirmacombi készítményt szoptatás idején alkalmazzák, az adagot a lehető legalacsonyabb szinten kell tartani.
Termékenység
Az irbezartán nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére olyan dózisszintekig, amelyek már előidézték a szülői toxicitás első jeleit (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Farmakodinámiás tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az Ifirmacombi befolyásolja a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a magas vérnyomás kezelése folyamán esetleg szédülés vagy fáradtság fordulhat elő.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Irbezartán/hidroklorotiazid kombináció
A 898hipertóniás beteg közül, akik különböző dózisú irbezartán/hidroklorotiazid kombinációt kaptak (dózistartomány: 37,5mg/6,25mg–300mg/25mg), 29,5% tapasztalt mellékhatásokat a placebokontrollos vizsgálatokban. A leggyakrabban jelentett mellékhatások a szédülés (5,6%), fáradtság (4,9%), hányinger/hányás (1,8%) és vizelési panaszok (1,4%) voltak. Továbbá a vér urea nitrogén- (BUN) (2,3%), kreatin-kináz-(1,7%) és kreatininszint (1,1%) emelkedését is gyakran megfigyelték a vizsgálatok során.
Az 1.sz. táblázat összefoglalja a spontán jelentett mellékhatásokat és a placebo-kontrollos vizsgálatok során megfigyelt mellékhatásokat.
Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakorisága a következő megállapodás szerint jelölendő:
| - | Nagyon gyakori (1/10) |
| - | Gyakori (1/100 –<1/10) |
| - | Nem gyakori (1/1000–<1/100) |
| - | Ritka (1/10000 –<1/1000) |
| - | Nagyon ritka (<1/10000) |
| - | nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). |
Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
- sz. táblázat: Placebo-kontrollos klinikai vizsgálatok során jelentett mellékhatások és spontán
mellékhatás jelentések Laboratóriumi és egyéb Gyakori: a vér urea nitrogén szint, a kreatinin és a kreatinvizsgálatok eredményei: kináz szintjeinek emelkedése Nem gyakori: a szérumkálium- és nátriumszintjének csökkenése Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori: syncope, hypotonia, tachycardia, oedema kapcsolatos tünetek:
Idegrendszeri betegségek és Gyakori: szédülés tünetek: Nem gyakori: orthostatikus szédülés Nem ismert: fejfájás A fül és az egyensúly-érzékelő Nem ismert: tinnitus szerv betegségei és tünetei: Légzőrendszeri, mellkasi és Nem ismert: köhögés mediastinális betegségek és tünetek: Emésztőrendszeri betegségek Gyakori: hányinger/hányás és tünetek: Nem gyakori: hasmenés Nem ismert: dyspepsia, dysgeusia Vese-és húgyúti betegségek és Gyakori: vizelési panaszok tünetek: Nem ismert: vesefunkciók romlása, beleértve a veseelégtelenség egyedülálló eseteit fokozott kockázatú betegeknél (lásd 4.4pont) A csont-ésizomrendszer, Nem gyakori: végtagok dagadása valamint a kötőszövet Nem ismert: arthralgia, myalgia betegségei és tünetei: Anyagcsere-és táplálkozási Nem ismert: hyperkalaemia betegségek és tünetek: Érbetegségek és tünetek: Nem gyakori: kipirulás
Általános tünetek, az Gyakori: fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók: Immunrendszeri betegségek és Nem ismert: ritkán előforduló túlérzékenységi reakciók, mint tünetek: például angioedema, kipirulás, urticaria Máj-és epebetegségek, illetve Nem gyakori: sárgaság tünetek: Nem ismert: hepatitis, májfunkciós rendellenességek A nemi szervekkel és az Nem gyakori: szexuális diszfunkció, libido változásai emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek:
Az egyes összetevőkkel kapcsolatos további információk:a kombinációs termékkel kapcsolatosan fent felsorolt mellékhatásokon kívül, az egyes összetevőkkel összefüggésben korábban ismertté vált mellékhatások lehetséges mellékhatásai lehetnek az Ifirmacombi-nak is. Az alábbi 2. és 3 sz. táblázat az Ifirmacombi egyes összetevőivel összefüggésben ismertté vált mellékhatásokat foglalja össze.
- sz. táblázat: Az irbezartán önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett
mellékhatások Általános tünetek, az Nem gyakori: mellkasi fájdalom alkalmazás helyén fellépő reakciók: Vérképzőszervi és Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Immunrendszeri betegségek és Nem ismert: anafilaxiás reakció, ideértve az anafilaxiás sokkot tünetek: Anyagcsere-és táplálkozási Nem ismert hypoglykaemia betegségek és tünetek: Emésztőrendszeri betegségek Rtika intestinalis angiooedema és tünetek
- sz. táblázat: A hidroklorotiazid önmagában történő alkalmazásával kapcsolatban jelentett
mellékhatások Laboratóriumi és egyéb Nem ismert: elektrolit-egyensúly zavara (beleértve vizsgálatok eredményei: hypokalaemia és hyponatraemia, lásd 4.4pont),
hyperuricaemia, glükózuria, hyperglykaemia, koleszterin- és trigliceridszint emelkedése Jó-, rosszindulatú és nem Nem ismert: Nem melanóma típusú bőrrák (Basalsejtes rák és 1 meghatározott daganatok Laphámsejtes rák) (beleértve a cisztákat és polipokat is) Szívbetegségek és a szívvel Nem ismert: ritmuszavarok kapcsolatos tünetek: Vérképzőszervi és Nem ismert: aplasticus anaemia, csontvelő-depresszió, nyirokrendszeri betegségek és neutropenia/agranulocytosis, haemolyticus tünetek: anaemia, leukopenia, thrombocytopenia Idegrendszeri betegségek és Nem ismert: szédülés, paraesthesia, kábultság, nyugtalanság tünetek: Szembetegségekés tünetek: Nem ismert: átmeneti homályos látás, xanthopsia, choroidealis effusio, akut myopia és szekunder akut zárt zugú glaucoma Légzőrendszeri, mellkasi és Nagyon ritka: akut respirációs distressz szindróma (ARDS) (lásd mediastinális betegségek és Nem ismert: 4.4 pont) tünetek: respiratorikus distress (beleértve pneumonitis és tüdőoedema) Emésztőrendszeri betegségek Nem ismert: pancreatitis, anorexia, hasmenés, székrekedés, és tünetek: gyomorirritáció, nyálmirigygyulladás, étvágytalanság Vese-és húgyúti betegségek és Nem ismert: intersticialis nephritis, veseműködés zavara tünetek: A bőr és a bőr alatti szövet Nem ismert: anafilaxiás reakciók, toxikus epidermalis betegségei és tünetei: necrolysis, nekrotizáló érgyulladás (vasculitis, bőr vasculitis), lupus erythematosus-szerű bőrreakciók, cutan lupus erythematosus kiújulása, fényérzékenységi reakciók, kiütések, urticaria A csont-és izomrendszer, Nem ismert: gyengeség, izomgörcs valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Érbetegségek és tünetek: Nem ismert: posturalis hipotenzió
Általános tünetek, az Nem ismert: láz alkalmazás helyén fellépő reakciók: Máj-és epebetegségek illetve Nem ismert: sárgaság (intrahepatikus cholestaticus sárgaság) tünetek: Pszichiátriai kórképek: Nem ismert: depresszió, alvászavarok
1 Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC): Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid (HCTZ) és az NMSC között (lásd még 4.4 és 5.1 pont).
A hidroklorotiazid dózisfüggő mellékhatásai (különösen az elektrolit zavarok) fokozódhatnak, ha a hidroklorotiazid dózisát növelik.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Az Ifirmacombi túladagolásának kezelésére vonatkozó specifikus információ nem áll rendelkezésre. A beteget gondosan ellenőrizni kell, és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A kezelés módja a bevételtől eltelt időtől és a tünetek súlyosságától függ. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. A szérum elektrolitokat és kreatinint gyakran kell ellenőrizni. Ha hipotenzió fordul elő, akkor a beteget hanyatt kell fektetni, és mielőbb só-és folyadékpótlást kell alkalmazni.
Az irbezartán túladagolásának leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; bradycardia is előfordulhat.
A hidroklorotiazid túladagolása túlzott diurézis következtében elektrolit deplécióval (hypokalaemia, hypochloraemia, hyponatraemia) és dehidrációval jár. A túladagolás leggyakoribb tünetei hányinger és álmosság. A hypokalaemia izomgörcsöt okozhat és/vagy súlyosbíthatja az egyidejűleg szedett digitálisz glikozidok vagy egyes antiarrhytmiás gyógyszerek alkalmazása kapcsán előforduló arrhytmiákat.
Az irbezartán haemodialysissel nem távolítható el. A hidroklorotiazid haemodialysissel történő eltávolításának mértékét még nem állapították meg.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: angiotenzin-II -antagonisták, kombinációk, ATC kód: C09DA04
Hatásmechanizmus
Az Ifirmacombi egy angiotenzin-II-receptor-antagonista, az irbezartán és egy tiazid diuretikum, a hidroklorotiazid kombinációja. E hatóanyagok kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása összeadódik, így a vérnyomást nagyobb mértékben csökkentik, mint az egyes összetevők külön-külön.
Az irbezartán orálisan aktív szelektív angiotenzin-II-receptor-antagonista (AT1altípus). Az angiotenzin-II-nek az AT1receptor által közvetített minden hatását várhatóan blokkolja, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin és angiotenzin-II szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszinteket monoterápiában, az ajánlott adagokban alkalmazott irbezartán nem befolyásolja jelentős mértékben azoknál a betegeknél, akiknél nem áll fenn az elektrolitegyensúly felborulásának veszélye (lásd 4.4 és 4.5pont). Az irbezartán nem gátolja az ACE-enzimet (kinináz-II), amely az angiotenzin-II-t termeli, és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán hatásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
A hidroklorotiazid egytiazid diuretikum. A tiazid diuretikumok antihipertenzív hatásának mechanizmusa nem teljesen ismert. A tiazidok közvetlenül a vesetubulusok elektrolit reabszorpciós mechanizmusára hatnak, és körülbelül azonos mennyiségben növelik a nátrium és klorid kiválasztását. A hidroklorotiazid diuretikus hatása csökkenti a plazmatérfogatot, fokozza a plazmarenin-aktivitást, növeli az aldoszteron kiválasztását, aminek következtében növekszik a vizelettel történő kálium és bikarbonát vesztés, és csökken a szérum káliumtartalma. Az irbezartán egyidejű adagolása – feltehetően a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer gátlása révén –enyhíti az e diuretikumok okozta káliumvesztést. A hidroklorotiazid diuretikus hatása 2órán belül alakul ki, a maximális hatás 4óra múlva jelentkezik, és a hatás körülbelül 6-12órán át fennmarad.
A hidroklorotiazid és irbezartán kombinációja a terápiás adagolási tartományban a vérnyomás adagolástól függő, additív csökkenését okozza. A napi egyszeri 300mg irbezartán kiegészítve 12,5mg hidroklorotiaziddal olyan betegeknél, akiknek a vérnyomása a monoterápiában adott 300mg
irbezartánnal nem volt megfelelően szabályozható, a diasztolés vérnyomás további, placebo-hatáson felüli csökkenését okozta, a legnagyobb csökkenés (24órával adagolás után) 6,1Hgmm volt. A 300mg irbezartán és 12,5mg hidroklorotiazid kombinációja átlagosan 13,6/11,5Hgmm-es a placebohatáson felüli szisztolés/diasztolés vérnyomáscsökkenést eredményezett.
Kevés klinikai adat alapján (22betegből 7) azok a betegek akiknek vérnyomása a 300mg/12,5mg-os kombinációval nem szabályozható, reagálhatnak a kezelésre ha a dózist 300mg/25 mg-ra emelik. Ezeknél a betegeknél további vérnyomáscsökkentő hatást figyeltek meg mind a szisztolés és a diasztolés vérnyomás értékekben (13,3 és 8,3Hgmm).
Enyhe-, közepes fokú hipertóniában szenvedő betegekben 150mg irbezartán és 12,5mg hidroklorotiazid napi egyszeri adagolása az átlagos szisztolés/diasztolés vérnyomás placebóhoz illesztett 12,9/6,9Hgmm-es legnagyobb csökkenését eredményezte(24órával az adagolás után). A maximális hatás a 3-6óra elteltével jelentkezett. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján 150mg irbezartán és 12,5mg hidroklorotiazid kombinációjának napi egyszeri adagolása a vérnyomás állandó, 24órán túli csökkenését okozta, a szisztolés/diasztolés vérnyomás 24órás átlagos 15,8/10,0Hgmm-es placebo-hatáson felüli csökkenésével. A vérnyomás ambuláns ellenőrzése alapján az Ifirmacombi 150mg /12,5mg legnagyobb csökkenés és csúcshatás aránya 100%-os volt. Eseti vérnyomásmérésekkel értékelve ugyanez az érték 68% volt Ifirmacombi 150mg/12,5mg és 76% Ifirmacombi 300mg/12,5mg esetében. A 24órán át tartó hatás során nem figyeltek meg túlzott vérnyomáscsökkenést, még a csúcshatás idején sem, és a napi egyszeri adagolás megbízhatóan biztonságos és hatásos vérnyomáscsökkentőnek bizonyult.
Azoknál a betegeknél, akiknél 25mg hidroklorotiazid önmagában nem volt kellően hatásos, az irbezartán hozzáadása a szisztolés/diasztolés vérnyomás átlagos 11,1/7,2Hgmm-es további, placebohatáson felüli csökkenését eredményezte.
Az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának vérnyomáscsökkentő hatása már az első adag után megfigyelhető, jelentőssé 1-2héten belül válik; a maximális hatás 6-8hét belül alakul ki. Hosszú távú követéses vizsgálatokban az irbezartán/hidroklorotiazid hatása egy éven át fennmaradt. Bár az Ifirmacombi esetében specifikusan nem vizsgálták, rebound hipertenziót sem irbezartán, sem hidroklorotiazid alkalmazásával kapcsolatban nem észleltek.
Nem vizsgálták az irbezartán és hidroklorotiazid kombinációjának a morbiditásra és mortalitásra gyakorolt hatását. Epidemiológiai vizsgálatok kimutatták, hogy tartós hidroklorotiazid-kezelés csökkenti a kardiovaszkuláris mortalitás és morbiditás rizikóját.
Az Ifirmacombi-ra adott reakció a kortól és nemtől független. Mint más, a renin-angiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a fekete bőrű hipertóniás betegek észrevehetően kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha az irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5mg) együtt adják, úgy a fekete bőrű betegek antihipertenzív válasza megközelíti a nem fekete bőrűekét.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Egy 8-hetes multicentrikus, randomizált, kettős-vak, aktív kontrollos, párhuzamos karúklinikai vizsgálatban értékelték az irbezartán és a hidroklorotiazid kombináció hatásosságát és biztonságosságát, kezdeti terápiaként súlyos magasvérnyomás betegségben (SeDBP, ülőhelyzetben mért vérnyomás ≥110Hgmm). A 697betegből 2:1 arányban randomizálták a betegeket irbezartán/hidroklorotiazid 150mg/12,5mg-ra, illetve irbezartán 150mg-ra, majd egy hét elteltével (az alacsonyabb adagra való válasz kiértékelése előtt) szisztematikusan feltitrálták irbezartán/hidroklorotiazid 300mg/25 mg-ra illetve irbezartán 300mg-ra.
A vizsgálatba bevont betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 52,5év volt, 13%-uk 65éves vagy idősebb és csak a betegek 2%-a volt 75éves vagy idősebb. A betegek 12%-a volt cukorbeteg, 34%-a hiperlipidémiás és a leggyakoribb kardiovaszkuláris állapot a stabil angina pectoris volt a betegek 3,5%-ában.
Ezen klinikai vizsgálat elsődleges célja volt összehasonlítani a betegek arányát, akiknek a SeDBP-je (ülőhelyzetben mért vérnyomása) megfelelően kontrollált volt a kezelés 5.-ik hetén. A kombinált kezelést kapó betegek negyvenhét százaléka (47,2%) érte el maradékhatásként a SeDBP < 90Hgmmt, míg az irbezartánt kapó betegeknél ez az arány 33,2% volt (p=0,0005). Az átlagos beválasztáskor mért vérnyomás kb. 172/113Hgmm volt mindegyik kezelési csoportban, a SeSBP (ülő helyzetben mért szisztolés vérnyomás)/ SeDBP öt hét elteltével 30,8/24,0Hgmm-rel csökkent az irbezartán/hidroklorotiazidot illetve 21,1/19,3Hgmm-rel az irbezartánt szedő betegeknél (p<0,0001).
A jelentett mellékhatások típusa és előfordulási gyakorisága hasonló volt a kombinált kezelésben, illetve a monoterápiában részesülőknél. A 8-hetes gyógyszeres kezelés alatt egyik kezelt csoportból sem jelentettek eszméletvesztést. A betegek 0,6% illetve 0%-ánál hipotenziót és 2,8%, illetve 3,1%-ánál, mellékhatásként szédülést jelentettek a kombinált terápiában illetve a monoterápiában részesült betegek köréből.
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) vizsgálták egy ACE-gátló és egy angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték.
Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotenzió kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak.
Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt.
Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtt a mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotenzió és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.
Nem melanóma típusú bőrrák (NMSC):
Epidemiológiai tanulmányokból származó, rendelkezésre álló adatok alapján kumulatív dózisfüggő kapcsolatot figyeltek meg a hidroklorotiazid HCTZ és az NMSC között. Az egyik tanulmány 71 533 BCC-ben és 8 629 SCC-ben szenvedő beteget vizsgált, a hozzájuk tartozó 1 430 833, illetve 172 462 létszámú kontrollcsoportokkal. A magas HCTZ használat (legalább 50 000 mg kumulatív dózis) kapcsolatba hozható volt a következő korrigált esélyhányados (OR) értékekkel: 1,29 (95% CI: 1,23– 1,35) a BCC és 3,98 (95% CI: 3,68–4,31) az SCC esetében. Mind a BCC, mind az SCC esetében egyértelmű volt a kumulatív dózis-hatás kapcsolat. Egy másik tanulmány az ajakrák (SCC) és a HCTZ közötti lehetséges összefüggést mutatta ki: 633 ajakrákkal kapcsolatos esetet hasonlítottak össze egy 63 067 létszámú kontrollcsoporttal, kockázatalapú mintavételi stratégia alkalmazásával. Kumulatív dózis-hatás kapcsolatot mutattak ki a következő korrigált OR értékkel: 2,1 (95% CI: 1,7-2,6)
megemelkedett 3,9-re (3,0-4,9) magas szintű gyógyszerhasználat esetén (~25 000 mg) és az OR 7,7 (5,7-10,5) volt a legmagasabb kumulatív dózis esetén (~100 000 mg) (lásdmég 4.4 pont).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Hidroklorotiazid és irbezartán együttes adagolása egyik gyógyszer farmakokinetikáját sem befolyásolja.
Felszívódás
Az irbezartán és a hidroklorotiazid orálisan ható gyógyszerek és működésükhöz nincs szükség biotranszformációjukra. Az Ifirmacombi orális adagolás után jól felszívódik, az irbezartán abszolút biohasznosulása 60-80%, a hidroklorotiazidé 50-80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az Ifirmacombi biohasznosulását. A plazmakoncentrációcsúcsértéke orális adagolás után irbezartán esetén 1,5-2óra, hidroklorotiazid esetén 1-2,5óra.
Eloszlás
Az irbezartán plazmafehérjéhez való kötődése kb. 96%, a vér sejtes elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Az irbezartán eloszlási térfogata 53-93liter. A hidroklorotiazid 68%-ban kötődik a plazmafehérjékhez és látszólagos eloszlási térfogata 0,83-1,14l/kg.
Linearitás/nonlinearitás
Az irbezartán 10 és 600mg közötti dózistartományban lineáris és dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg feletti adagok orális bevétele után. Ennek mechanizmusa nem ismert. A teljes test-, ill. vese-clearance értéke 157-176 ml/perc, és 3-3,5ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15óra. Az egyensúlyi plazmakoncentráció 3nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán korlátozott kumulációja (<20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban az irbezartán kissé magasabb plazmakoncentrációit figyelték meg hipertóniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Adagmódosításra nőbetegekben nincs szükség. Az irbezartán AUC- és Cmax-értékei szintén valamivel magasabbak voltak idősekben (>65éves), mint fiatalokban (18-40éves). Azonban a terminális felezési idő nem különbözött lényegesen. Dózismódosításra idősek esetében nincs szükség. A hidroklorotiazid átlagos plazmafelezési ideje a jelentések szerint 5-15óra.
Biotranszformáció
14 C izotóppal jelzett irbezartán orális és intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a változatlan irbezartánnak tulajdonítható. Az irbezartánt glükuronid konjugáció és oxidáció révén a máj metabolizálja. A fő keringő metabolit azirbezartán-glükuronid (körülbelül 6%). In vitro vizsgálatok szerint az irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 izoenzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.
Elimináció
14 Az irbezartán és metabolitjai mind biliáris, mind renális úton kiválasztódnak. C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolása után a radioaktivitás mintegy 20%-a van jelen a vizeletben, a többi a székletben. Az adag kevesebb mint 2%-a a vizeletben változatlan irbezartán alakjában választódik ki. A hidroklorotiazid nem metabolizálódik, hanem gyorsan eliminálódik a veséken keresztül. Az orális adag legalább 61%-a 24órán belül változatlan alakban ürül. A hidroklorotiazid átjut a placentán, de nem hatol át a vér-agy gáton, és kiválasztódik az anyatejbe.
Vesekárosodás
Vesekárosodott vagy haemodialízisben részesülő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak jelentősen. Az irbezartán haemodialízissel nem távolítható el. Azoknál a betegeknél, akiknek a kreatinin-clearance értéke <20ml/perc, a hidroklorotiazid eliminációs felezési ideje 21órára nőtt.
Májkárosodás
Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem módosulnak jelentősen. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Irbezartán/hidroklorotiazid
A patkányokkal és makákókkal végzett, legfeljebb 6 hónapig tartó vizsgálatokban kapott eredmények azt mutatták, hogy a kombináció alkalmazása nem növelte az egyes komponensek jelentett toxicitásait, és nem idézett elő új toxicitást. Továbbá toxikológiailag szinergista hatást nem észleltek.
Az irbezartán/hidroklorotiazid kombinációval mutagenitásra vagy klasztogenitásra utaló jeleket nem találtak. Az irbezartán és hidroklorotiazid kombináció karcinogén potenciálját állatkísérletekben nem vizsgálták.
Az irbezartán/hidroklorotiazid kombináció termékenységre gyakorolt hatását állatoknál nem vizsgálták. Nem észleltek teratogén hatást patkányokban, amikor irbezartán és hidroklorotiazid kombinációját az anyára toxikus adagokban alkalmazták.
Irbezartán
Nem klinikai biztonságossági vizsgálatokban az irbezartán nagy dózisai a vörösvértest paraméterek csökkenését okozták. Nagyon nagy dózisokban patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait okozta (mint például intersticialis nephritis, tubulus dystensio, bazofil festődésű tubulusok, a plazma karbamid-és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket az irbezartán hipotenzív hatása következtében csökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Az irbezartán továbbá a juxtaglomerularis sejtek hyperplasiáját/hypertrophiáját okozta. Ezt a változást az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonítják, amelynek klinikai relevanciája kicsi.
Mutagenitás, klasztogenitás vagy karcinogenitás jeleit nem észlelték.
A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt. Állatkísérletekben az irbezartán patkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence kavitáció, hidroureter vagy subcutan oedema), amelyek születés után megszűntek. Nyulaknál, az anyákra jelentősen toxikus dózisok, beleértve halálos dózisokat is, hatására vetélést vagy a magzat korai felszívódását észleltek. Teratogén hatást sem patkánynál sem nyúlnál nem figyeltek meg. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
Hidroklorotiazid
A genotoxikus vagy karcinogén hatással kapcsolatban ellentmondó eredményeket figyeltek meg néhány kísérleti modellen.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tabletta mag: Mannit Hidroxipropil-cellulóz Alacsonyan szubsztituált hidroxipropil-cellulóz Kukoricakeményítő-nátrium-glikolát Talkum Makrogol 6000 Hidrogénezett ricinusolaj
Ifirmacombi 150mg/12,5mg és 300mg/25mg filmtabletta Filmbevonat: Makrogol Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Talkum Sárga vas-oxid (E172) Vörösvas-oxid (E172)
Ifirmacombi 300mg/12,5mg filmtabletta Filmbevonat: Makrogol Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás (OPA/Alumínium/PVC//Alumínium): 14, 28, 30, 56, 56×1, 84, 90, 98 filmtabletta, dobozban.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Ifirmacombi 150mg/12,5mg filmtabletta EU/1/11/673/001-008
Ifirmacombi 300mg/12.5mg filmtabletta EU/1/11/673/009-016
Ifirmacombi 300mg/25 mg filmtabletta EU/1/11/673/017-024
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2011. március 04. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2015. november 19.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.