1. A GYÓGYSZER NEVE
Ifirmasta 75 mg filmtabletta Ifirmasta 150mg filmtabletta Ifirmasta 300mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Ifirmasta 75 mg filmtabletta 75mg irbezartán (irbezartán-hidroklorid formájában) filmtablettánként.
Ifirmasta 150mg filmtabletta 150mg irbezartán (irbezartán-hidroklorid formájában) filmtablettánként.
Ifirmasta 300mg filmtabletta 300mg irbezartán (irbezartán-hidroklorid formájában) filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyag: Ifirmasta 75 mg filmtabletta 4mg ricinusolaj filmtablettánként.
Ifirmasta 150mg filmtabletta 8mg ricinusolaj filmtablettánként.
Ifirmasta 300mg filmtabletta 16mg ricinusolaj filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta.
Fehér színű, ovális filmtabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Ifirmasta esszenciális hipertónia kezelésére javallott felnőtteknél.
Javallott továbbá hipertóniás, 2-estípusú diabéteszes felnőtt betegek vesebetegségének kezelésére, a vérnyomáscsökkentő gyógyszeres kezelés részeként (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A szokásos javasolt kezdő és fenntartó adag naponta egyszer 150mg, táplálékkal vagy anélkül. Az Ifirmasta 150mg-os napi egyszeri adagja a vérnyomást 24órán át jobban szabályozza, mint a 75mgos adag. Azonban megfontolandó a terápia 75mg-mal való kezdése, különösen hemodializált betegek és 75évnél idősebb személyek esetében.
Azoknál a betegeknél, akiknek a vérnyomása napi egyszeri 150mg-mal nem állítható be, az Ifirmasta adagja 300mg-ra emelhető, vagy más vérnyomáscsökkentővel kombinálható (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és
5.1pont). Különösen a diuretikumokkal való kombináció, pl. hidroklorotiazid additív hatását igazolták Ifirmasta esetében (lásd 4.5pont).
Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegek esetén a kezdő adag napi egyszer 150mg irbezartán, amely napi egyszer 300mg-ig emelhető. Ez a vesekárosodás kezelésének preferált fenntartó dózisa.
Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes betegeknél az Ifirmasta vesére gyakorolt kedvező hatásainak igazolása olyan vizsgálatokon alapszik, amelyekben az irbezartánt a célvérnyomás elérése érdekében szükség szerint, más vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel együtt alkalmazták (lásd 4.3, 4.4, 4.5 és 5.1pont).
Speciális populációk
Vesekárosodás Dózismódosításra nincs szükség károsodott vesefunkciójú betegek esetében. Alacsonyabb kezdő adag (75mg) alkalmazása megfontolandó hemodialízisalatt lévő betegeknél (lásd 4.4. pont).
Májkárosodás Enyhe vagy mérsékelt májkárosodásban dózismódosításra nincs szükség. Súlyos májkárosodással kapcsolatban nincs klinikai tapasztalat.
Idősek Bár a terápia 75mg-mal való kezdése megfontolandó a 75évnél idősebb betegek esetében, dózismódosításra általában nincs szükség az időseknél.
Gyermekek és serdülők Az Ifirmasta biztonságosságát és hatásosságát 0-18éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
A terhesség második és harmadik trimesztere (lásd 4.4és 4.6pont).
Az Ifirmasta egyidejű alkalmazása aliszkiren tartalmú készítményekkel ellenjavallt diabetes 2 mellitusban szenvedő vagy károsodott veseműködésű betegeknél (GFR <60ml/perc/1,73m) (lásd 4.5 és 5.1pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Intravascularis volumendepléció Szimptómás hipotenzió főleg az első adag után fordulhat elő olyan betegekben, akik intenzív diuretikus terápia, sómegvonás, hasmenés vagy hányás következtében volumen- és/vagy nátriumdepletáltak. Ezeket az állapotokat az Ifirmasta-kezelés megkezdése előtt rendezni kell.
Renovascularis hypertonia Fokozott a súlyos hipotenzió és veseelégtelenség veszélye, ha kétoldali arteria renalis stenosisban vagy szoliter vese arteriájának stenosisában szenvedő betegeket a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló gyógyszerekkel kezelnek. Bár ezt Ifirmasta-val kapcsolatban nem írták le, hasonló hatással angiotenzin-II receptor antagonisták esetében számolni kell.
Vesekárosodás és vesetranszplantáció
Ha az Ifirmasta-t csökkent vesefunkciójú betegeknek adagolják, javasolt a szérum kálium- és kreatininszintjének időszakos ellenőrzése. Vesetranszplantáción frissen átesett betegek Ifirmasta kezelésével kapcsolatban nincs tapasztalat.
Hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes és vesekárosodásban szenvedő betegek Egy előrehaladott vesebetegségben szenvedők körében végzett tanulmány keretében készült analízisben az irbezartán renalis és cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatása nem volt azonos minden alcsoportban. Az eredmények különösen a nők és a nem fehér bőrszínű betegek esetében tűntek kevésbé kedvezőnek (lásd 5.1pont).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (RAAS) kettős blokádja Bizonyíték van rá, hogy az ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren egyidejű alkalmazása fokozza a hipotónia, hiperkalémia és csökkent veseműködés (beleértve az akut veseelégtelenség) kockázatát. A RAAS ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinált alkalmazásával történő kettős blokádja ezért nem javasolt (lásd 4.5 és 5.1pont). Ha a kettős-blokád kezelést abszolút szükségesnek ítélik, ez csak szakorvos felügyeletével, a vesefunkció, elektrolit szintek és a vérnyomás gyakori és szoros ellenőrzése mellett történhet. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél nem javasolt.
Hyperkalaemia A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszert befolyásoló más gyógyszerekhez hasonlóan az Ifirmastakezelés hatására is előfordulhat hyperkalaemia, főleg vesekárosodásban, diabéteszes vesekárosodás esetén fennálló proteinuria során és/vagy szívelégtelenségben. Javasolt a szérum káliumszint szoros monitorozása a veszélyeztetett betegekben (lásd 4.5pont).
Hypoglykaemia Az irbezartán hypoglykaemiát okozhat, különösen diabetesben szenvedő betegeknél. Inzulinnal vagy antidiabetikumokkal kezelt betegeknél mérlegelni kell a megfelelő vércukorszint-ellenőrzést és amennyiben indokolt, az inzulin vagy az antidiabetikum dózismódosítása szükséges lehet (lásd 4.5 pont).
Intestinalis angiooedema Intestinalis angiooedemáról számoltak be angiotenzin II-receptor-blokkolóval többek között az irbezartánnal kezelt betegek esetén (lásd 4.8pont). Ezeknél a betegeknél abdominalis fájdalom, hányinger, hányás és hasmenés jelentkezett. A tünetek az angiotenzin II-receptor-blokkolóval végzett kezelés leállítása után megszűntek. Amennyiben intestinalis angiooedemát diagnosztizálnak, az irbezartán-kezelést le kell állítani, és a beteget megfelelően monitorozni kell mindaddig, amíg a tünetek teljes mértékben meg nem szűnnek.
Lítium Az Ifirmasta együttadása lítiummal nem javasolt (lásd 4.5pont).
Aorta és mitrális billentyű stenosisa, obstruktív hypertrophiás cardiomyopathia Mint minden más értágítóval kapcsolatban, különös óvatosság ajánlott aorta stenosisban vagy mitralis stenosisban, illetve obstruktív hypertrophiás cardiomyopathiában szenvedő betegek kezelése esetében.
Primer aldosteronismus Primer aldosteronismusban szenvedő betegek általában nem reagálnak a renin-angiotenzin rendszer gátlása révén ható vérnyomáscsökkentő gyógyszerekre. Ezért Ifirmasta alkalmazása nem javasolt.
Általánosságok Olyan betegekben, akiknek értónusa és veseműködése túlnyomórészt a rennin-angiotenzin-aldoszteron rendszer aktivitásától függ (pl. súlyos pangásos szívelégtelenség vagy vesekárosodás, beleértve az arteria renalis stenosist), az ezen rendszert befolyásoló angiotenzin konvertáló enzimgátlókkal, illetve angiotenzin-II receptor antagonistákkal való kezelést akut hipotenzió, azotemia, oliguria, vagy ritkán akut veseelégtelenség kialakulásával hozták összefüggésbe (lásd4.5pont). Mint bármely más vérnyomáscsökkentő gyógyszer esetében, a vérnyomás túlzott mértékű csökkenése ischaemiás szívbetegségben vagy ischaemiás cardiovascularis betegségben szívinfarktus vagy stroke
bekövetkezéséhez vezethet. Mint ahogy az angiotenzin konvertáló enzimgátlóknál is észlelték, az irbezartán és más angiotenzin antagonisták a vérnyomáscsökkentés tekintetében kevésbé hatékonyak a fekete bőrszínű betegekben, mint a nem feketék esetében, esetleg a fekete bőrszínű hipertóniás populációban nagyobb számban előforduló alacsony reninstátusz miatt (lásd 5.1pont).
Terhesség Angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistával történő kezelést terhesség alatt nem szabad elkezdeni. Hacsak az ATII-receptor antagonistával történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen,a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követőenaz ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni (lásd 4.3 és 4.6pont).
Gyermekek és serdülők Az irbezartánt 6 és 16év közötti gyermekpopulációban vizsgálták, de a jelenleg rendelkezésre álló adatok nem elegendőek a gyermekeken való alkalmazás kiterjesztésére addig, amíg további adatok nem állnak rendelkezésre (lásd a 4.8, 5.1 és 5.2pontokat).
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Diuretikumok és más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek: Más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek fokozhatják az irbezartán hipotenzív hatását; mindazonáltal Ifirmasta-t biztonsággal alkalmaztak más vérnyomáscsökkentőkkel, mint pl.béta-blokkolókkal, tartós hatású kalciumcsatorna-blokkolókkal és tiazid diuretikumokkal való kombinációkban. Az Ifirmastaterápia megkezdésekor a diuretikumok nagy adagjával végzett előzetes kezelés volumendepléciót okozhat és hipotenzió veszélyét idézheti elő (lásd 4.4pont).
Aliszkiren tartalmú készítmények vagy ACE-gátlók: A klinikai vizsgálati adatok azt mutatták, hogy a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszernek (RAAS) ACE-gátlók, angiotenzin II receptor blokkolók vagy aliszkiren kombinációjával történő kettős blokádja nagyobb gyakorisággal okoz mellékhatásokat, például hipotóniát, hiperkalémiát vagy beszűkült veseműködést (többek között akut veseelégtelenséget), mint csak egyféle RAAS-ra ható szer alkalmazása (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont).
Káliumpótlók és káliummegtakarító diuretikumok: A renin-angiotenzin rendszert befolyásoló más gyógyszerekkel nyert tapasztalat alapján a káliummegtakarító diuretikumok, a káliumpótlók, a káliumtartalmú sópótlók vagy egyéb, a szérum káliumszintjét növelő gyógyszerek (pl. heparin) együttes alkalmazása a szérum káliumszint emelkedését idézheti elő, ezért együttadásuk nem ajánlott (lásd 4.4pont).
Lítium: A lítium és az ACE-gátlók együttes alkalmazásakor a szérum lítiumkoncentráció és toxicitás reverzíbilis növekedéséről számoltak be. Ezideig nagyon ritkán hasonló hatást írtak le irbezartánnal. Ezért ez a kombináció nem ajánlott (lásd 4.4pont). Amennyiben mégis szükséges a kombináció alkalmazása, akkor a szérum lítiumszint gondos monitorozása ajánlott.
Nem-szteroid gyulladáscsökkentők: Angiotenzin-II (ATII) receptor antagonisták és nem-szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerek egyidejű alkalmazásakor (pl. szelektív COX-2 gátlók, acetilszalicilsav (>3g/nap) és nem szelektív nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek) az antihipertenzív hatás csökkenése fordulhat elő. Mint az ACE gátlók esetén, az angiotenzin-II receptor antagonisták és a nem-szteroid gyulladáscsökkentő szerek egyidejű alkalmazásakor a vesefunkció romlásának veszélye fokozódhat, beleértve a lehetséges akut veseelégtelenséget és a szérum káliumszint emelkedését, különösen olyan betegeknél, akiknek előzetesen vesefunkciójuk csökkent volt. Kombinációs kezelés alkalmazása körültekintést igényel, különösen idős betegeknél. A betegeket megfelelően hidratálni kell és megfontolandó a vesefunkció monitorozása az egyidejű terápia megkezdését követően, valamint azt követően, szabályos időközönként.
Repaglinid:
Az irbezartán gátolhatja az OATP1B1 transzportert. Egy klinikai vizsgálatban arról számoltak be, hogy az irbezartán a repaglinid (OATP1B1 szubsztrát) Cmax értékét 1,8-szorosra, az AUC-értékét pedig 1,3-szorosra növelte, amikor az irbezartánt 1 órával a repaglinid előtt alkalmazták. Egy másik vizsgálatban nem számoltak be releváns farmakokinetikai kölcsönhatásról a két gyógyszer egyidejű alkalmazásakor. Ezért szükséges lehet az antidiabetikus kezelés, mint például a repaglinid adagolásának módosítása (lásd 4.4 pont).
Egyéb kölcsönhatások irbezartánnal: Klinikai vizsgálatokban az irbezartán farmakokinetikáját a hidroklorotiazid nem befolyásolja. Az irbezartán főleg a CYP2C9 és kisebb mértékben glükuronidáció által metabolizálódik. Szignifikáns farmakokinetikai vagy farmakodinámiás kölcsönhatást nem tapasztaltak az irbezartán és a warfarin -a CYP2C9 által metabolizálódó gyógyszer -együttes alkalmazásakor. A CYP2C9 induktorok hatását ilyen a rifampicin -nem vizsgálták az irbezartán farmakokinetikájára vonatkozóan. A digoxin farmakokinetikáját az irbezartán együttes adagolása nem befolyásolta.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az ATII-receptor antagonistákalkalmazása nem javasolt a terhesség első trimeszterében (lásd 4.4pont). Az ATII-receptor antagonistákalkalmazása ellenjavallt a terhesség második és harmadik trimeszterében (lásd 4.3 és 4.4pont).
A terhesség első harmada alatti ACE-gátló expozíciót követő teratogenitási kockázatra vonatkozó epidemiológiai bizonyíték nem volt meggyőző, a kockázat kis mértékű növekedése azonban nem zárható ki. Mivel az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonisták alkalmazásával járó kockázatra vonatkozóan nem állnak rendelkezésre kontrollált epidemiológiai adatok, hasonló kockázattal lehet számolni ezen gyógyszercsoport esetén is. Hacsak az angiotenzin-II (ATII)-receptor antagonistákkal történő kezelés folytatása nem elengedhetetlen, a terhességet tervező betegeket olyan más antihipertenzív kezelésre kell átállítani, melynek a terhesség alatti alkalmazásra vonatkozó biztonságossági profilja megalapozott. Terhesség megállapítását követően az ATII-receptor antagonista szedését azonnal abba kell hagyni és amennyiben lehetséges, az alternatív kezelést el kell kezdeni.
Az angiotenzin-II-receptor antagonista kezelés a terhesség második és harmadik harmadában ismerten magzati toxicitást (csökkent vesefunkció, oligohydramnion, a koponya-csontosodás retardációja) és újszülöttkori toxicitást (veseelégtelenség, hypotonia, hyperkalaemia) okoz (lásd5.3 pont).
Amennyiben az ATII-receptor antagonista expozíció a terhesség második trimeszterétől kezdve történt, a vesefunkció és a koponya ultrahangvizsgálata javasolt.
Azokat a csecsemőket, akiknek édesanyja angiotenzin-II-receptor antagonistát szedett, hypotonia kialakulása szempontjából szoros megfigyelés alatt kell tartani (lásd 4.3és 4.4pont).
Szoptatás
Mivel az Ifirmasta szoptatás alatti alkalmazásával kapcsolatban nem áll rendelkezésre információ, az Ifirmasta alkalmazása nem javasolt, és ajánlatos azokat az alternatív kezeléseket előnyben részesíteni, melyek biztonságossági profiljai –a szoptatás alatti alkalmazásra vonatkozóan –jobban megalapozottak, különösen újszülöttek és koraszülöttek szoptatása esetén.
Nem ismert, hogy az irbezartánvagy az irbezartánmetabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, patkányokon végzett kísérletek során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok az irbezartánvagy az irbezartánmetabolitjainak anyatejbe történő kiválasztódását igazolták (részletesen lásd 5.3pont).
Termékenység
Az irbezartán olyan dózisszintekig, amelyek már a szülői toxicitás első jeleit idézték elő, nem volt hatással a kezelt patkányok és utódaik termékenységére (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A farmakodinámikai tulajdonságai alapján nem valószínű, hogy az irbezartán befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Járművezetés vagy gépek kezelése esetén azonban figyelembe kell venni, hogy a terápia alatt esetleg szédülés vagy fáradtság előfordulhat.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Magas vérnyomásban szenvedő betegek körében végzett placebo-kontrollos vizsgálatokban a mellékhatások előfordulása nem különbözött az irbezartán-(56,2%) és a placebo-(56,5%) csoport között. A kezelés bármely klinikai vagy laboratóriumi mellékhatás miatti megszakítása kevésbé volt gyakori az irbezartánnal (3,3%), mint a placebóval kezelt betegek esetében (4,5%). A mellékhatások gyakorisága nem volt összefüggésben az adaggal (a javasolt dózistartományban), a nemmel, az életkorral, a rasszal vagy a kezelés időtartamával.
A mikroalbuminuriás, normális vesefunkcióval rendelkező, diabéteszes, hipertóniás betegeknél orthostatikus szédülést és orthostatikus hipotenziót jelentettek a betegek 0,5%-ánál (nem gyakori), de a placebót meghaladó mértékben.
Az alábbi táblázat azokat a mellékhatásokat mutatja be, amelyekről az irbezartánnal kezelt, 1965, magas vérnyomással rendelkező beteget magába foglaló placebo-kontrollos vizsgálatokban számoltak be. A csillaggal (*) jelzett kifejezések azokra a mellékhatásokra vonatkoznak, amelyeket diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegek több mint 2%-ánál, és a placebóét meghaladó gyakorisággal jelentettek.
Az alább felsorolt mellékhatások előfordulási gyakoriságainak megadása a következő konvenciót követi: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 -<1/10); nem gyakori (≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10 000 -<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
A további, forgalomba kerülés után szerzett tapasztalatok során jelentett mellékhatások szintén felsorolásra kerültek. Ezek a mellékhatások spontán jelentésekből származnak.
Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: anaemia, thrombocytopenia
Immunrendszeri betegségek és tünetek: Nem ismert: túlérzékenységi reakciók, mint például angioödéma, bőrkiütések, urticaria, anafilaxiás reakció, anafilaxiás sokk
Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek: Nem ismert: hyperkalaemia, hypoglykaemia
Idegrendszeri betegségek és tünetek: Gyakori: szédülés, orthostaticus szédülés* Nem ismert: vertigo, fejfájás
A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei: Nem ismert: tinnitus
Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek: Nem gyakori: tachycardia
Érbetegségek és tünetek: Gyakori: orthostaticus hypotonia* Nem gyakori: kipirulás
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek: Nem gyakori: köhögés
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek:
| Gyakori: | hányinger/hányás |
| Nem gyakori: | hasmenés, dyspepsia/gyomorégés |
| Ritka: | intestinalis angiooedema |
| Nem ismert: | dysgeusia |
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek: Nem gyakori: sárgaság Nem ismert: hepatitis, májműködési zavar
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nem ismert: leukocytoclasticus vasculitis
A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei: Gyakori: csont- és izomfájdalmak* Nem ismert: arthralgia, myalgia (mely néhány esetben emelkedett plazma kreatin-kináz-szinttel társult), izomgörcsök
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek: Nem ismert: vesefunkciók romlása, beleértve a veszélyeztetett betegeknél a veseelégtelenséget is (lásd 4.4 pont)
A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek: Nem gyakori: szexuális diszfunkció
Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók: Gyakori: fáradtság Nem gyakori: mellkasi fájdalom
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei: Nagyon gyakori: Hyperkalaemia* gyakrabban fordult elő az irbezartánnal kezelt diabéteszes betegeknél, mint placebo mellett. A diabéteszes, hipertóniás, microalbuminuriás és normális vesefunkcióval rendelkező betegeknél a hyperkalaemia (≥5,5mEq/l) előfordulási gyakorisága 29,4% volt a 300mg irbezartánt szedő csoportban és 22% a placebo-csoportban. A diabéteszes, hipertóniás, krónikus veseelégtelenségben szenvedő és manifeszt proteinuriás betegeknél a hyperkalaemia (≥5,5mEq/l) 46,3%-ban fordult előaz irbezartán-csoportban és 26,3%-ban a placebocsoportban.
Gyakori: az irbezartánnal kezelt betegekben gyakori (1,7%) a plazma kreatin-kináz értékének jelentős emelkedése. Ezen esetek közül egyik sem társult klinikai tünetekkel járó vázizom-eseményekkel. A hipertóniás, előrehaladott stádiumú diabéteszes vesebetegséggel rendelkező és irbezartánnal kezelt betegek 1,7%-ánál csökkent hemoglobinszintet* tapasztaltak, amely nem volt klinikailag jelentős.
Gyermekek és serdülők 318, hipertóniás, 6 és 16év közötti gyermeket és serdülőkorút vizsgáltak egy randomizált klinikai vizsgálatban, és a következő mellékhatások fordultak elő a háromhetes kettős-vak fázis során: fejfájás (7,9%), hipotenzió (2,2%), szédülés (1,9%), köhögés (0,9%). A 26-hetes vizsgálat nyíltrészében a
leggyakoribb laboratóriumi eltérés a kreatinin 6,5%-os emelkedése, valamint az emelkedett CK-értékek voltak, a gyógyszert szedő gyermekek 2%-ánál.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére azV. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nem tapasztaltak toxikus hatást olyan felnőtteknél, akik maximum 900 mg napi adagot szedtek 8héten át. A túladagolás leggyakrabban várható tünetei hipotenzió és tachycardia; ugyanakkor bradycardia is előfordulhat a túladagolás következtében. Ifirmasta túladagolás kezelésével kapcsolatos speciális információ nem áll rendelkezésre. A beteget szorosan monitorozni kell és tüneti, ill. szupportív kezelést kell alkalmazni. A javasolt eljárások közé tartozik a hánytatás és/vagy a gyomormosás. Az aktív szén hasznos lehet a túladagolás kezelésében. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Angiotenzin-II antagonisták, önmagukban, ATC kód: C09CA04.
Hatásmechanizmus Az irbezartán hatékony, per os aktív, szelektív angiotenzin-II receptor (AT1 típus) antagonista. Várhatóan blokkolja az angiotenzin-II-nek az AT1 receptor által közvetített minden hatását, függetlenül az angiotenzin-II szintézisének forrásától vagy útjától. Az angiotenzin-II (AT1) receptorok szelektív antagonizmusa következtében emelkedik a plazma renin-és angiotenzin-II szintje, és csökken a plazma aldoszteron-koncentrációja. A szérum káliumszintet az irbezartán egyedül, az ajánlott adagokban nem befolyásolja. Az irbezartán nem gátolja az ACE (kinináz-II) enzimet, amely az angiotenzin-II-t termeli és a bradikinint inaktív metabolitokká bontja le. Az irbezartán aktivitásához metabolikus aktivációra nincs szükség.
Klinikai hatásosság
Hipertónia Az irbezartán a szívfrekvencia minimális változása mellett csökkenti a vérnyomást. A vérnyomás csökkenése dózisfüggő napi egyszeri adagolás mellett, egy plató szint kialakulására irányuló tendenciával 300mg adagok felett. Napi 150-300mg adagok a vérnyomást álló - és ülő helyzetben tartósan (azaz a bevétel után 24órán át), átlagosan 8-13/5-8Hgmm-rel (szisztolés/diasztolés) nagyobb mértékben csökkentik, mint a placebo.
A vérnyomás maximális csökkenése a beadást követő 3-6órában alakul ki, és a vérnyomáscsökkentő hatás legalább 24órán át fennmarad. A 24. órában a vérnyomáscsökkenés az ajánlott adagok melletti diasztolés és szisztolés csúcshatás 60-70%-ának felelt meg. A napi egyszeri 150mg-os irbezartán legkisebb és 24órás átlagos hatása hasonló az azonos összdózisú, napi két adagban történő bevétel esetén megfigyelt hatáshoz.
Az irbezartán vérnyomáscsökkentő hatása 1-2héten belül jelentkezik, a maximális hatás pedig a kezelés kezdete után 4-6héttel alakul ki. A vérnyomáscsökkentő hatás hosszú távú kezelés során is megmarad. A kezelés megszakítása után a vérnyomás fokozatosan visszatér az alapértékre. Rebound hipertóniát nem figyeltek meg.
Az irbezartán és a tiazid típusú diuretikumok vérnyomáscsökkentő hatása additív. Azon betegek esetében, akiknek a vérnyomása irbezartánnal egyedül megfelelően nem szabályozható,
hidroklorotiazid alacsony adagjának (12,5mg) az irbezartán napi adagjához történő hozzáadása további 7-10/3-6Hgmm (szisztolés/diasztolés) vérnyomáscsökkenést eredményez a placebóhoz képest.
Az irbezartán hatékonyságát sem a beteg életkora, sem a neme nem befolyásolja. Mint más, a reninangiotenzin rendszert befolyásoló gyógyszerek esetében, a fekete bőrű hipertóniás betegek kifejezetten kevésbé reagálnak az irbezartán monoterápiára. Ha irbezartánt alacsony dózisú hidroklorotiaziddal (pl. napi 12,5mg) adnak együtt, a vérnyomáscsökkentő válasz megközelíti a fehér bőrű betegek esetén kapottat. Nincsen klinikailag számottevő hatása a szérum húgysavszintre és a húgysav szekrécióra.
Gyermekek és serdülők
318, hipertóniás vagy veszélyeztetett (diabéteszes, hipertónia a családi anamnézisben), 6 és 16év közötti gyermek és serdülőkorú betegen 3hetes periódusban vizsgálták 0,5mg/kg (alacsony), 1,5mg/kg (közepes) és 4,5mg/kg (magas) céldózisokra titrált irbezartán vérnyomáscsökkentő hatását. A harmadik hét végére a kezdeti értékhez viszonyított átlagos vérnyomáscsökkenés az elsődleges hatékonysági változóban, az ülő helyzetben mért legalacsonyabb szisztolés vérnyomásértékében (SeSBP) 11,7Hgmm (alacsony dózis esetén), 9,3Hgmm (közepes dózis esetén), és 13,2Hgmm (magas dózis esetén) volt. Ezek között a dózisok között nem tapasztaltak szignifikáns eltérést. Az ülő helyzetben mért diasztolés vérnyomás (SeDBP) változás korrigált átlagos legalacsonyabb értékei a következők voltak: 3,8Hgmm (alacsony dózis esetén), 3,2Hgmm(közepes dózis esetén), 5,6Hgmm (magas dózis esetén). Az ezt követő két héten keresztül, miután a betegek újra randomizálásra kerültek és vagy hatóanyagra vagy plecebóra lettek beállítva, a placebót kapó betegek SeSBP és SeDBP értékei sorrendben 2,4 és 2,0Hgmm-es emelkedést mutattak, összehasonlítva a mindhárom irbezartán dózist kapók esetén észlelt ugyanezen paraméterek +0,1 és -0,3Hgmm-es változásával (lásd a 4.2pontot).
Hipertónia és 2-es típusú diabéteszes vesekárosodás
Az "Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial (IDNT)" vizsgálat igazolta, hogy az irbezartán csökkenti a krónikus veseelégtelenségben szenvedő és proteinuriás betegeknél a vesebetegség progresszióját. Az IDNT kettősvak, kontrollos, morbiditási és mortalitási végpontokat követő klinikaivizsgálat volt, ahol az irbezartánt amlodipinnel és placebóval hasonlították össze. 1715hipertóniás, 2-es típusú diabéteszes, ≥900mg/nap proteinuriás és 1,0-3,0mg/dl szérum kreatinin-szinttel rendelkező betegben végzett vizsgálatban az irbezartán hosszú távú hatását (átlagosan 2,6év) vizsgálták a vesebetegség progressziójára és az összmortalitásra. A betegeket 75mg-tól a 300mg-os fenntartó irbezartán dózisig titrálták, amlodipint 2,5-10mg dózistartományban kaptak, míg a placebót a tolerálhatóságnak megfelelően szedték. A betegek minden csoportban rendszerint 2-4 egyéb vérnyomáscsökkentő gyógyszert is kaptak (azaz diuretikumot, béta-blokkolót és alfa-blokkolót) a ≤135/85Hgmm célvérnyomás elérése érdekében, vagy>160Hgmm kiindulási szisztolés értékesetén a 10Hgmm-es csökkenés elérésére. A placebo csoportban a betegek 60%-a, az irbezartán csoportban 76%-a, az amlodipin csoportban pedig 78%-a érte el a célvérnyomást. Az irbezartán szignifikánsan csökkentette a relatív kockázatot az elsődleges kombinált végpont, azaz a szérum kreatinin megduplázódása, a vesebetegség végstádiuma (ESRD), vagy az összmortalitás vonatkozásában. Az elsődleges renális végpontot az irbezartán csoportban a kezelt betegek hozzávetőlegesen 33%-a érte el, szemben a placebo csoport 39%-ával, ill. az amlodipin csoport 41%-ával [20% relatív kockázatcsökkenés a placebóhoz (p=0,024) és 23% relatív kockázatcsökkenés az amlodipinhez (p=0,006) képest]. Mikor az elsődleges végpont komponenseit külön elemezték, az összmortalitást illetően nem észleltek hatást, de pozitív trend volt észlelhető az ESRD csökkenését illetően, és szignifikánsan kisebb volt a szérum kreatinin-szint megduplázódásának gyakorisága is.
A kezelés hatékonyságának értékelése során a nem, a faj, az életkor, a diabétesz fennállásának időtartama, a kiindulási vérnyomás, a szérum kreatinin és az albumin ürülési ráta szerinti alcsoportok eredményeit elemezték. A nők és a fekete bőrű betegek alcsoportjában, amelyek a vizsgálati betegpopuláció 32%-át, ill. 26%-át képviselték, a renális hatékonyság nem volt bizonyított, bár a konfidencia intervallum azt nem zárta ki. A fatális és nem fatális cardiovascularis eseményeket, mint másodlagos végpontokat illetően a teljes populációt figyelembe véve nem volt különbség a három csoport között, bár a nem fatális MI incidenciája a nők körében növekedett, és a nem fatális MI incidenciája a férfiak körében csökkent az irbezartán csoportban a placebóhoz viszonyítva.
A nem fatális MI és stroke incidenciájának növekedése volt észlelhető nőkben az irbezartán csoportban, az amlodipin csoporthoz viszonyítva, míg a szívelégtelenség miatti hospitalizáció a teljes populáció vonatkozásában csökkent. Mindazonáltal nincs megfelelő magyarázat a nők körében észlelt eredményt illetően.
Az "Effects of Irbesartan on Microalbuminuria in Hypertensive Patients With type 2 Diabetes Mellitus (IRMA 2)" vizsgálat kimutatta, hogy 300mg irbezartán késlelteti a manifeszt proteinuria progresszóját microalbuminuriás betegekben. Az IRMA 2 placebo-kontrollos, kettősvak, morbiditási végpontot vizsgáló tanulmány volt, melyet 590, 2-es típusú diabéteszes, microalbuminuriás (30-300mg/nap), normál vesefunkciójú (szérum kreatininszint ≤1,5mg/dl férfiban és <1,1mg/dl nőkben) beteg részvételével végeztek. A vizsgálat az irbezartán hosszú távú (2év) hatását vizsgálta a klinikai (manifeszt) proteinuria kialakulására (vizelet albumin exkréciós ráta (UAER) >300mg/nap és az UAER alapértékhez viszonyított legalább 30%-os növekedése). Az előre meghatározott célvérnyomás ≤135/85Hgmm volt. A betegek, amennyiben szükséges volt, más vérnyomáscsökkentőt is kaptak (kivéve ACE-gátlót, angiotenzin-II receptor blokkolót és dihidropiridin típusú kalcium csatornablokkolót) a célvérnyomás elérése érdekében. Míg az összes csoportban hasonló vérnyomásérték volt elérhető, a 300mg irbezartán csoportban kevesebb beteg érte el a manifeszt proteinuria végpontot (5,2%), mint a placebót (14,9%), ill. a 150mg irbezartánt szedő csoportban (9,7%). Ez 70%-os relatív kockázatcsökkenést (RRR) jelentett a magasabb irbezartán adag javára a placebóhoz képest (p=0,0004). A kezelés első három hónapjában ezt nem kísérte a glomerulus filtrációs ráta javulása. A klinikai proteinuria progressziójának lassulása viszont már az első három hónap során jelentkezett, és a teljes 2éves periódus alatt folytatódott. A normoalbuminuriás állapot helyreállása (<30mg/nap) nagyobb arányban fordult elő a 300mg irbezartánnal kezelt csoportban (34%), mint a placebo csoportban (21%).
A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer (renin-angiotensin-aldosterone system, RAAS) kettős blokádja
Két nagy, randomizált, kontrollos vizsgálatban (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) és VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy inDiabetes)) vizsgálták az ACE-gátló és angiotenzin II receptor blokkoló kombinált alkalmazását. Az ONTARGET vizsgálatot olyan betegeken végezték, akiknek a kórtörténetében kardiovaszkuláris vagy cerebrovaszkuláris betegség, vagy szervkárosodással járó II típusú diabetes mellitus szerepelt. A VA NEPHRON-D vizsgálatot II típusú diabetesben és diabeteses nephropathiában szenvedő betegeken végezték. Ezek a vizsgálatok nem mutattak ki szignifikánsan előnyös hatásokat a renális és/vagy kardiovaszkuláris kimenetel és a mortalitás vonatkozásában, miközben a monoterápia esetén megfigyelthez képest nőtt a hiperkalémia, akut veseelégtelenség és/vagy hipotónia kockázata. A hasonló farmakodinámiás tulajdonságok alapján ezek az eredmények más ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók esetében is relevánsak. Az ACE-gátlók és angiotenzin II receptor blokkolók egyidejű alkalmazása diabeteses nephropathiaban szenvedő betegeknél így tehát nem javasolt. Az ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) vizsgálat célja az volt, hogy megállapítsák, előnyös-e a standard ACE-gátló vagy angiotenzin II receptor blokkoló kezelés kiegészítése aliszkirennel II típusú diabetesben és krónikus vesebetegségben, illetve kardiovaszkuláris betegségben vagy mindkettőben szenvedő betegeknél. A vizsgálatot idő előtt leállították, mert nőtta mellékhatások kockázata. A kardiovaszkuláris eredetű halál és a stroke szám szerint gyakoribb volt az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban, és a jelentős mellékhatások illetve súlyos mellékhatások (hiperkalémia, hipotónia és veseműködési zavar) is gyakoribbak voltak az aliszkiren csoportban, mint a placebo csoportban.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
Per os adagolás után az irbezartán jól felszívódik: abszolút biohasznosulása a vizsgálatok szerint kb. 60-80%. Egyidejű táplálékfelvétel nem befolyásolja az irbezartán biohasznosulását.
Eloszlás
Plazmafehérjéhez kötődése kb. 96%-os, a vér alakos elemeihez elhanyagolható mértékben kötődik. Eloszlási térfogata 53-93 liter.
Biotranszformáció
14 A C izotóppal jelzett irbezartán orális vagy intravénás adagolását követően a plazma keringő radioaktivitásának 80-85%-a tulajdonítható a változatlan irbezartánnak. Irbezartánt a máj metabolizálja glükuronid konjugáció és oxidáció révén. A fő keringő metabolit az irbezartán glükuronid (kb. 6%). In vitrovizsgálatok szerint irbezartánt elsősorban a citokróm P450 CYP2C9 enzim oxidálja; a CYP3A4 izoenzim hatása elhanyagolható.
Linearitás/nonlinearitás
Az irbezartán a 10 és 600mg közötti dózistartományban lineáris dózisfüggő farmakokinetikát mutat. Az arányosnál kisebb növekedést figyeltek meg 600 mg (a maximális javasolt adag kétszerese) feletti adag orális bevétele után; aminek mechanizmusa nem ismert. A plazmakoncentráció csúcsértékét orális beadás után 1,5-2órával éri el. A teljes test- és vese clearance értéke 157-176 ml/perc, ill. 3-3,5ml/perc. Az irbezartán terminális eliminációs felezési ideje 11-15óra. Dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 3nappal a napi egyszeri adagolás megkezdése után áll be. Ismételt napi egyszeri adagolás után az irbezartán limitált kumulációja (<20%) figyelhető meg a plazmában. Egy vizsgálatban kissé magasabb irbezartán plazmakoncentrációkat mértek hipertóniás nőbetegekben. Azonban az irbezartán felezési idejében és akkumulációjában nem volt különbség. Dózismódosításra a nőbetegeknél nem volt szükség. Irbezartán AUC és Cmaxértékei magasabbak voltak idősekben (≥65év), mint fiatal egyénekben (18-40 év). Azonban a terminális felezési idő jelentősen nem változott. Dózismódosításra idősek esetében nem volt szükség.
Elimináció
14 Az irbezartán és metabolitjai részben az epével, részben a vesén át választódnak ki. C izotóppal jelzett irbezartán orális és intravénás adagolása után a radioaktivitás kb. 20%-a nyerhető vissza a vizeletből és a többi a székletből. A dózis kevesebb mint 2%-a ürül a vizeletben változatlan irbezartán formájában.
Gyermekek és serdülők Az irbezartán farmakokinetikáját 23hipertóniás gyereken vizsgálták napi egyszeri és többszöri adag (2mg/kg) beadása után naponta maximum 150mg-ot adva, 4héten keresztül. A 23gyermek közül 21gyermeknél lehetett a farmakokinetikát a felnőttekével összehasonlítani (12gyermek 12év feletti, 9gyermek 6 és 12év közötti). Az eredmények azt mutatták, hogy a Cmax, AUC és clearance-értékek összevethetők azokkal a felnőtt betegekben megfigyelt adatokkal, akik naponta 150mg irbezartánt kaptak. Az irbezartán korlátozott akkumulációját (18%) figyelték meg a plazmában a napi egyszeri dózis ismételt beadása esetén.
Vesekárosodás Vesekárosodott vagy hemodialízis kezelésben részesülő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan. Az irbezartán hemodialízissel nem távolítható el.
Májkárosodás Enyhe vagy mérsékelt cirrhosisban szenvedő betegekben az irbezartán farmakokinetikai paraméterei nem változnak szignifikánsan.
Súlyos májkárosodásban nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A klinikailag releváns adagoknak a szervezetre vagy egyes célszervekre gyakorolt toxikus hatását nem mutatták ki. Nem-klinikai biztonságossági vizsgálatokban irbezartán nagy adagjai (≥250mg/ttkg/nap
patkányokban és ≥100mg/ttkg/nap makákókban) a vörösvértest paraméterek (eritrociták, hemoglobin, hematokrit) csökkenését okozták. Nagyon magas adagokban (≥500mg/ttkg/nap) az irbezartán patkányokban és makákókban a vese degeneratív elváltozásait idézte elő (interstitialis nephritis, tubularis distensio, bazofil tubulusok, a plazma karbamid- és kreatinin-koncentráció emelkedése), amelyeket a gyógyszer vérnyomáscsökkentő hatása következtében lecsökkent veseperfúziónak tulajdonítanak. Ezen felül az irbezartán a juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiáját/ hypertrophiáját okozta (patkányokban ≥90mg/ttkg/nap, makákókban ≥10mg/ttkg/nap adagban). Mindezeket a változásokat az irbezartán farmakológiai hatásának tulajdonították. Az irbezartán emberekben alkalmazott terápiás adagjai szempontjából úgy tűnik, a vese juxtaglomeruláris sejtek hyperplasiájának/hypertrophiájának nincs jelentősége.
Mutagenitásra, klasztogenitásra vagy karcinogenitásra utaló bizonyítékokat nem észleltek.
A hím és nőstény patkányokkal végzett vizsgálatokban nem befolyásolta a termékenységet és a szaporodási teljesítményt még akkor sem, ha olyan, szájon át alkalmazott irbezartán dózist kaptak, ami már szülői toxicitást okozott (50-650mg/kg/nap), a legmagasabb dózis esetén a halálozást is beleértve. A kezelés nem volt jelentős hatással a sárgatestek, beágyazódások vagy az élő magzatok számára. Az irbezartán nem volt hatással az utódok túlélésére, fejlődésére vagy szaporodására. Az állatokon végzett vizsgálatokban a radioaktív izotóppal jelölt irbezartánt kimutatták a patkány-és nyúlmagzatokban. Az irbezartán kiválasztódott a szoptató patkányok tejébe.
Állatokon végzett vizsgálatok során az irbezartánpatkány foetusokban átmeneti toxikus hatásokat okozott (fokozott vesemedence cavitatio, uretertágulat vagy subcutan oedema), amelyek a születés után megszűntek. Nyulak esetében szignifikáns toxicitást, egyebek között mortalitást okozó dózisok mellett abortust és korai felszívódást tapasztaltak. Teratogén hatást sem patkányban, sem nyúlban nem figyeltek meg.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: Mannit Hidroxipropil-cellulóz Alacsonyan szubsztituált hidroxipropil-cellulóz (LH-21) Alacsonyan szubsztituált hidroxipropil-cellulóz (LH-11) Talkum Makrogol 6000 Ricinusolaj, hidrogénezett
Filmbevonat: Polivinil-alkohol Titán-dioxid (E171) Makrogol 3000 Talkum
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
14, 28, 30, 56, 84, 90 vagy 98filmtabletta (PVC/PE/PVDC/Al) buborékcsomagolásban, dobozban. 56 x 1 filmtabletta (PVC/PE/PVDC/Al) adagonként perforált buborékcsomagolásban, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozóelőírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Szlovénia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Ifirmasta 75 mg filmtabletta 14 tabletta: EU/1/08/480/001 28 tabletta: EU/1/08/480/002 30 tabletta: EU/1/08/480/019 56 tabletta: EU/1/08/480/003 56 x 1 tabletta: EU/1/08/480/004 84 tabletta: EU/1/08/480/005 90 tabletta: EU/1/08/480/020 98tabletta: EU/1/08/480/006
Ifirmasta 150mg filmtabletta 14 tabletta: EU/1/08/480/007 28 tabletta: EU/1/08/480/008 30 tabletta: EU/1/08/480/021 56 tabletta: EU/1/08/480/009 56 x 1 tabletta: EU/1/08/480/010 84 tabletta: EU/1/08/480/011 90 tabletta: EU/1/08/480/022 98tabletta: EU/1/08/480/012
Ifirmasta 300mg filmtabletta 14 tabletta: EU/1/08/480/013 28 tabletta: EU/1/08/480/014 30 tabletta: EU/1/08/480/023 56 tabletta: EU/1/08/480/015 56 x 1 tabletta: EU/1/08/480/016 84 tabletta: EU/1/08/480/017 90 tabletta: EU/1/08/480/024 98tabletta: EU/1/08/480/018
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. december 1. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2013. augusztus 26.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.