Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta alkalmazási előírás

A GYÓGYSZER NEVE

Ilinpru Combi 2,5 mg/500 mg filmtabletta

Ilinpru Combi 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Ilinpru Combi 2,5 mg/500 mg filmtabletta

2,5 mg linagliptint és 500 mg metformin‑hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Ilinpru Combi 2,5 mg/850 mg filmtabletta

2,5 mg linagliptint és 850 mg metformin‑hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

2,5 mg linagliptint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

Ilinpru Combi 2,5 mg/500 mg filmtabletta

Sárga, ovális alakú, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „2.5/500” jelöléssel ellátott filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Ilinpru Combi 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Bézs színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „2.5/850” jelöléssel ellátott filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

Rózsaszín színű, ovális alakú, mindkét oldalán domború filmtabletta, egyik oldalán bemetszéssel, másik oldalán mélynyomású „2.5/1000” jelöléssel ellátott filmtabletta.

A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza.

KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Ilinpru Combi filmtabletta 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegek glykaemiás kontrolljának javítására javallott, a diéta és a testmozgás kiegészítéseként, az alábbi esetekben:

azoknál a betegeknél, akiknél a monoterápiában alkalmazott metformin a még tolerálható maximális dózis mellett sem biztosít megfelelő kontrollt;

a diabetes kezelésére szolgáló más gyógyszerekkel, például inzulinnal kombinálva olyan betegeknél, akiknél ezen gyógyszerek és a metfomin kombinációjával nem érhető el megfelelő kontroll;

olyan betegeknél, akiket már kezelnek külön tablettában adott linagliptin és metformin kombinációval.

(A különböző kombinációkra vonatkozó adatokat lásd a 4.4, 4.5 és 5.1 pontban).

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Normál veseműködésű felnőttek (GFR ≥90 ml/perc)

A linagliptin/metformin kombinációs antihyperglykaemiás kezelés dózisát egyénileg kell megállapítani a beteg mindenkori kezelési protokollja, a hatásosság és a tolerálhatóság függvényében, de az 5 mg linagliptint és 2000 mg metformin‑hidroklorid ajánlott maximális napi dózist nem szabad túllépni.

Monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

Az önmagában alkalmazott metformin‑kezeléssel nem megfelelően kontrollált betegeknél a linagliptin/metformin kombináció szokásos kezdő dózisának naponta kétszer 2,5 mg linagliptint (5 mg‑os napi összdózist) kell tartalmaznia, a már korábban alkalmazott metformin-dózissal kombinálva.

Linagliptint és metformint együtt szedő betegek átállítása

A linagliptint és metformint együtt szedő betegek esetében a linagliptin/metformin kombinációt a már korábban alkalmazott metformin- és linagliptin-dózissal kell elkezdeni.

Kettős kombináció – metformin és szulfonilurea még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

A linagliptin/metformin kombináció dózisának naponta kétszer 2,5 mg linagliptint (5 mg‑os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott adaghoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin/metformin‑hidroklorid szulfonilureával kombinációban történő alkalmazása esetén a szulfonilurea kisebb dózisának alkalmazására lehet szükség a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

Kettős kombináció – inzulin és metformin még tolerálható maximális dózisa – mellett nem megfelelő glykaemiás kontrollú betegek

A linagliptin/metformin kombináció dózisának naponta kétszer 2,5 mg linagliptint (5 mg‑os napi összdózis), valamint a már korábban alkalmazott adaghoz hasonló metformin-dózist kell tartalmaznia. A linagliptin/metformin‑hidroklorid inzulinnal kombinációban történő alkalmazása esetén az inzulin kisebb dózisának alkalmazására lehet szükség a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében (lásd 4.4 pont).

A metformin különböző dózisainak biztosításához az Ilinpru Combi filmtabletta az alábbi hatáserősségekben áll rendelkezésre: 2,5 mg linagliptin / 500 mg metformin‑hidroklorid, 2,5 mg linagliptin / 850 mg metformin‑hidroklorid és 2,5 mg linagliptin / 1000 mg metformin‑hidroklorid.

Különleges betegcsoportok

Idősek

Mivel a metformin a vesén keresztül ürül ki, a linagliptin/metformin kombinációt kellő körültekintéssel kell alkalmazni az életkor előrehaladtával. A vesefunkció monitorozására van szükség a metforminnal összefüggésbe hozható – és főként idős betegek körében előforduló – laktátacidózis megelőzése érdekében (lásd 4.3 és 4.4 pont).

Vesekárosodás

A GFR értékét legalább évente ellenőrizni kell a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és az időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3‑6 havonta történő ellenőrzése szükséges.

Azon betegeknél, akiknél a GFR <60 ml/perc, a laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő faktorokat (lásd 4.4 pont) fel kell mérni, mielőtt a metformin‑kezelés megkezdése felmerül.

Amennyiben nem áll rendelkezésre az Ilinpru Combi filmtabletta megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyes monokomponenseket külön kell alkalmazni.

táblázat: Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknél

Májkárosodás

A készítmény metformin hatóanyaga miatt az Ilinpru Combi filmtabletta alkalmazása nem javasolt májkárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.3 és 5.2 pont). A linagliptin/metformin kombináció alkalmazásáról nincsenek klinikai tapasztalatok májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Gyermekek és serdülők

A hatásosság egy klinikai vizsgálatban nem igazolódott 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők esetében (lásd 4.8, 5.1 és 5.2 pont), ezért gyermekek és serdülők linagliptinnel történő kezelése nem ajánlott. A linagliptint nem vizsgálták 10 évesnél fiatalabb gyermekek esetében.

Az alkalmazás módja

Az Ilinpru Combi filmtablettát naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni a metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében.

Minden betegnek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. A túlsúlyos betegeknek folytatniuk kell az energiaszegény étrendet.

Amennyiben egy adag bevétele kimarad, az adagot be kell venni, amint a beteg eszébe jut. Azonban nem szabad egyszerre két adagot bevenni. Ilyen esetben ki kell hagyni a kimaradt adagot.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabeteses ketoacidózis).

Diabeteses prekóma.

Súlyos veseelégtelenség (GFR <30 ml/perc).

Olyan akut állapot, amely a veseműködés megváltozását idézheti elő, mint pl. dehidráció, súlyos fertőzés, sokk.

Szöveti hypoxiát okozó betegség (különösen akut betegség vagy krónikus betegség rosszabbodása), például dekompenzált szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség, a közelmúltban lezajlott myocardialis infarctus, sokk;

Májkárosodás, akut alkoholos intoxikáció, alkoholizmus (lásd 4.5 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános figyelmeztetések

Az Ilinpru Combi filmtabletta nem alkalmazható 1‑es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél.

Hypoglykaemia

Amikor a linagliptint szulfonilureához kiegészítésként adták egyidejű metformin háttérkezelés mellett, a hypoglykaemia incidenciája a placebo esetében észlelt szint fölé emelkedett.

A szulfonilureák, illetve az inzulin hypoglykaemiát okozó tulajdonsága ismert. Ezért óvatosság szükséges, ha az Ilinpru Combi filmtablettát szulfonilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák. Esetleg fontolóra kell venni a szulfonilurea, illetve az inzulin dózisának csökkentését (lásd 4.2 pont).

A hypoglykaemiát mellékhatásként nem azonosították a linagliptin-, a metformin- és a linagliptin/metformin kezelésnél. Klinikai vizsgálatokban a hypoglykaemia incidenciája hasonlóan alacsony volt a linagliptin/metformin kombinációt alkalmazó és a metformint önmagában szedő betegeknél.

Laktátacidózis

A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut romlásakor, cardiorespiratoricus megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut romlásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát.

Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott egy egészségügyi szakemberhez fordulni.

Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem‑szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májkárosodás, a rosszul beállított diabetes, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hypoxiával járó állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont).

A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dyspnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. A diagnosztikai laboratóriumi eredmények a következők: a vér csökkent pH-értéke (<7,35), az emelkedett plazmalaktátszint (>5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány.

Mitokondriális betegségben ismerten vagy feltételezetten szenvedő betegek

A metformin alkalmazása nem ajánlott mitokondriális betegségben – ilyen például a laktátacidózissal és stroke-szerű epizódokkal járó mitokondriális encephalopathia (Mitochondrial Encephalopathy with Lactic Acidosis, and Stroke-like episodes, MELAS) szindróma és az anyai ágon öröklődő diabetes és süketség (Maternal inherited diabetes and deafness, MIDD) – ismerten szenvedő betegeknél, mivel a laktátacidózis exacerbatiója és a neurológiai szövődmények kockázatot jelentenek: mindkettő a betegség súlyosbodásához vezethet.

Ha a metformin bevételét követően MELAS szindrómára vagy MIDD-re utaló jelek és tünetek alakulnak ki, a metformin adagolását azonnal fel kell függeszteni, és mihamarabb diagnosztikus vizsgálatokat kell elvégezni.

Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása

Jódtartalmú kontrasztanyagok intravascularis alkalmazása kontrasztanyag‑indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont).

Veseműködés

A GFR-értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR <30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont).

Szívműködés

A szívelégtelenségben szenvedő betegeknél nagyobb a hypoxia és a vesekárosodás kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenség esetén a linagliptin/metformin alkalmazható a szív‑ és a vesefunkció rendszeres monitorozása mellett. Akut és intstabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknél a linagliptin/metformin kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

Sebészeti beavatkozások

A metformin adását az általános, spinalis vagy epiduralis anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A terápiát leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után lehet újraindítani, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést ismét ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult.

Idősek

Körültekintően kell eljárni a 80 éves vagy idősebb betegek kezelésekor (lásd 4.2 pont).

Előzőleg már jól kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegek klinikai státuszának megváltozása

Mivel a linagliptin/metformin kombináció metformint tartalmaz, az olyan, korábban linagliptin/metformin kombináció mellett jól kontrollált 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteget, akinél laboratóriumi eltérések vagy klinikai betegség (különösen, ha bizonytalan vagy nehezen meghatározható betegség) alakul ki, azonnal ki kell vizsgálni, hogy nem ketoacidózis vagy laktátacidózis okozza‑e az állapotváltozást.

A kivizsgálásnak magába kell foglalnia az alábbiak ellenőrzését: elektrolitok és ketonok szérumszintje, vércukorszint, valamint – szükség esetén – a vér-pH-ja és laktát‑, piruvát‑, illetve metformin-szintje. Az acidózis bármilyen formájának fellépte esetén a linagliptin/metformin kombinációs kezelést azonnal abba kell hagyni, és meg kell kezdeni a megfelelő korrekciós intézkedések alkalmazását.

Akut pancreatitis

A DPP‑4‑gátlók alkalmazását összefüggésbe hozták az akut pancreatitis kialakulásának kockázatával. Akut pancreatitist a linagliptint szedő betegeknél figyeltek meg. Egy, a cardiovascularis rendszert és a veseműködés biztonságosságát vizsgáló, 2,2 évig (mediánérték) tartó megfigyelési időszakot magába foglaló vizsgálatban (CARMELINA) a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál, a placebóval kezelt betegek 0,1%‑ánál jelentettek akut pancreatitist.

A betegeket tájékoztatni kell az akut pancreatitis jellemző tüneteiről. Amennyiben pancreatitis gyanúja merül fel, azonnal abba kell hagyni a linagliptin/metformin kombinációval végzett kezelést. Ha az akut pancreatitis igazolódik, a linagliptin/metformin kombináció adását nem szabad újrakezdeni.

Körültekintően kell eljárni olyan betegeknél, akiknek a kórtörténetében pancreatitis szerepel.

Bullosus pemphigoid

Bullosus pemphigoidot megfigyeltek linagliptint szedő betegeknél. A CARMELINA vizsgálatban bullosus pemphigoidot a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek, míg az egyetlen placebót kapó betegnél sem fordult elő. Amennyiben bullosus pemphigoid gyanúja merül fel, a linagliptin/metformin kombináció alkalmazását abba kell hagyni.

B12‑vitamin

A metformin csökkentheti a szervezet B12‑vitamin-szintjét. A metformin dózisának, illetve a kezelés időtartamának növekedésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12‑vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényező(k) áll(nak) fenn, megemelkedik az alacsony B12‑vitamin-szint kockázata. B12‑vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a szérum B12‑vitamin szintjét. A B12‑vitamin szintjének rendszeres ellenőrzésére lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a B12‑vitamin hiányát okozó kockázati tényező(k) áll(nak) fenn. A metformin‑kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12‑vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a hatályos klinikai irányelveknek megfelelően.

Az Ilinpru Combi filmtabletta nátriumot tartalmaz

Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Ugyanakkor a készítmény hatóanyagaival, vagyis a linagliptinnel és a metforminnal külön-külön végeztek ilyen vizsgálatokat. Többszöri adagolás után az együttesen alkalmazott linagliptin és metformin nem változtatta meg jelentősen sem a linagliptin, sem a metformin farmakokinetikáját egészséges önkénteseknél és betegeknél sem.

Linagliptin

Az interakciók in vitro értékelése

A linagliptin a CYP3A4 izoenzim gyenge kompetitív, a hatásmechanizmus alapján pedig gyenge – közepesen erős inhibitora, de más CYP izoenzimet nem gátol. A gyógyszer egyik CYP izoenzimnek sem induktora.

A linagliptin a P‑glikoprotein szubsztrátja, és csekély mértékben gátolja a P‑glikoprotein által mediált digoxin-transzportot. Ezen eredmények és az in vivo interakciós vizsgálatok alapján a linagliptin valószínűleg nem lép kölcsönhatásba más P‑gp-szubsztráttal.

Az interakciók in vivo értékelése

Más gyógyszerek hatása a linagliptinre

Az alább ismertetett klinikai vizsgálati adatok arra utalnak, hogy kicsi a klinikailag jelentős interakciók kockázata más gyógyszerekkel történő együttadás esetén.

Metformin:

Naponta háromszor 850 mg metformin‑hidroklorid ismétlődő együttadása napi egyszeri 10 mg linagliptinnel egészséges önkénteseknél nem változtatta meg klinikailag jelentős mértékben a linagliptin farmakokinetikáját.

Szulfonilureák

5 mg linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikája nem változott meg egyszeri 1,75 mg‑os glibenklamid-dózis együttadása esetén.

Ritonavir:

A linagliptin egyszeri, 5 mg‑os per os dózisának és a P‑glikoprotein, valamint a CYP3A4 erős inhibitorának számító ritonavir többszöri, 200 mg‑os per os dózisának a kombinációja körülbelül 2‑szeresére növelte a linagliptin AUC‑, és 3‑szorosára a Cmax-értékét. A nem kötött koncentráció, ami a linagliptin terápiás dózisa mellett általában 1% alatt van, a ritonavirrel történő együttadáskor 4‑5‑szörösére emelkedett. A linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációjának szimulációja ritonavir mellett, illetve anélkül azt mutatta, hogy az expozíció növekedése nem jár együtt az akkumuláció növekedésével. A linagliptin farmakokinetikájának ezen változásait klinikailag nem tekintik klinikailag jelentősnek. Ezért nem várható klinikailag releváns interakció más P‑glikoprotein‑/CYP3A4‑inhibitorokkal.

Rifampicin:

5 mg linagliptin többszöri dózisának együttadása az erős P‑glikoprotein- és CYP3A4‑induktor rifampicinnel, a linagliptin dinamikus egyensúlyi állapotának AUC‑értékét 39,6%-kal, Cmax‑értékét pedig 43,8%‑kal csökkentette, és a mélyponti koncentrációnál a DPP‑4-gátlás körülbelül 30%‑kal csökkent. Ezek alapján a linagliptin erős P‑gp-induktorral történő együttadása esetén várhatóan nem alakul ki a linagliptin teljes hatása, különösen, ha hosszabb időn keresztül adagolják együtt az erős P‑gp-induktorral. Más, erős P‑glikoprotein- és CYP3A4‑induktorokkal – mint pl. karbamazepin, fenobarbitál és fenitoin – történő együttadását nem vizsgálták.

A linagliptin más gyógyszerekre kifejtett hatása

Ahogyan az alábbiakban ismertetésre kerül, a klinikai vizsgálatokban a linagliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a metformin, a glibenklamid, a szimvasztatin, a warfarin, a digoxin és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára, amely in vivo bizonyíték arra, hogy kicsi a valószínűsége a CYP3A4-, CYP2C9-, CYP2C8-, P‑glikoprotein- és szerveskation-transzporter- (organic cationic transporter, OCT-) szubsztrátokkal létrejövő gyógyszerkölcsönhatásnak.

Metformin:

Napi 10 mg linagliptin és az OCT-szubsztrát metformin‑hidroklorid 850 mg‑os dózisának többszöri együttadása egészséges önkénteseknél nem gyakorolt klinikailag releváns hatást a metformin farmakokinetikájára. Ebből következően a linagliptin nem gátlószere az OCT‑mediált transzportnak.

Szulfonilureák:

Többszöri, orálisan adagolt, 5 mg dózisú linagliptin és egyszeri, orálisan adott, 1,75 mg dózisú glibenklamid együttadása klinikailag nem jelentős mértékben, 14%‑kal csökkentette a glibenklamid AUC‑ és Cmax‑értékét. Mivel a glibenklamid elsősorban a CYP2C9 segítségével metabolizálódik, ezért ezek az adatok alátámasztják azt a következtetést, hogy a linagliptin nem CYP2C9‑inhibitor. Nem várható tehát klinikailag jelentős interakció egyéb szulfonilureákkal sem (pl. glipizid, tolbutamid és glimepirid), amelyek eliminációja a glibenklamidhoz hasonlóan elsősorban a CYP2C9 által történik.

Digoxin:

Napi 5 mg linagliptin és 0,25 mg dózisú digoxin többszöri együttadása egészséges önkénteseknél nem gyakorolt hatást a digoxin farmakokinetikájára. Ezek alapján a linagliptin in vivo nem gátolja a P‑glikoprotein által mediált transzportot.

Warfarin:

5 mg linagliptin többszöri napi dózisa nem változtatta meg az egyszeri adagban alkalmazott S(-) vagy R(+) warfarin – a CYP2C9 szubsztrátja – farmakokinetikáját.

Szimvasztatin:

Egészséges önkénteseknél a linagliptin többszöri napi dózisának minimális hatása volt a szimvasztatin – egy szenzitív CYP3A4‑szubsztrát – dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikai jellemzőire. A 10 mg‑os, szupraterápiás dózisban adott linagliptin és 40 mg szimvasztatin hat napig történő egyidejű alkalmazása esetén a szimvasztatin plazma AUC‑értéke 34%‑kal, a plazma Cmax‑értéke pedig 10%‑kal emelkedett.

Orális fogamzásgátlók:

5 mg linagliptin együttadása nem változtatta meg a levonorgesztrel vagy etinilösztradiol dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikáját.

Metformin

Óvatossággal adható kombinációk

A glükokortikoidok (szisztémás vagy helyi alkalmazás), a béta‑2‑agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A beteget erről tájékoztatni kell, és gyakoribb vércukorszint-monitorozásra van szükség, különösen az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés elkezdésekor. Amennyiben szükséges, az antihyperglykaemiás készítmény dózisát az ezen gyógyszerekkel folytatott terápia alatt, illetve annak abbahagyásakor módosítani kell.

Egyes gyógyszerek – például az NSAID‑ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz-2- (COX‑2‑) inhibitorok, az ACE‑gátlók, az angiotenzin II‑receptor‑blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok – károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Az ilyen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinált alkalmazás során a veseműködés szoros monitorozása szükséges.

Szerveskation-transzporterek (OCT)

A metformin az OCT1- és OCT2- transzporternek egyaránt szubsztrátja. A metformin együttadása:

OCT1‑inhibitorral (például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát;

OCT1‑induktorral (például rifampicin) fokozhatja a metformin gastrointestinalis felszívódását és hatásosságát;

OCT2‑inhibitorral (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, iszavukonazol) csökkentheti a metformin renalis eliminációját, ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet;

az OCT1‑et és OCT2‑t egyaránt gátló gyógyszerrel (például krizotinib, olaparib) módosíthatja metformin hatásosságát és renalis eliminációját.

Ezért óvatosság javasolt, amennyiben ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a metformin plazmakoncentrációja megnövekedhet. Szükség esetén megfontolható a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT‑inhibitorok/‑induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát.

Együttadás nem ajánlott

Alkohol

Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor.

Jódtartalmú kontrasztanyagok

A linagliptin/metformin kombináció adását fel kell függeszteni a képalkotó vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és a kezelés csak legalább 48 óra elteltével kezdhető újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A linagliptin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A rendelkezésre álló korlátozott adatmennyiség arra utal, hogy a metformin terhes nőknél történő alkalmazása nem fokozza a veleszületett rendellenességek kockázatát. A metforminnal végzett állatkísérletek nem igazoltak káros hatást a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont).

A nem klinikai reprodukciós vizsgálatok nem mutattak a linagliptin és a metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható additív teratogén hatást.

A linagliptin/metformin kombináció nem alkalmazható terhesség alatt. Amennyiben a beteg terhességet tervez vagy teherbe esik, a linagliptin/metformin kezelést abba kell hagyni, és minél hamarabb inzulin‑kezelésre kell áttérni annak érdekében, hogy csökkentsék a kóros vércukorszinthez társuló magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát.

Szoptatás

Az állatkísérletes adatok alapján mind a linagliptin, mind a metfomin kiválasztódik a laktáló patkányok tejébe. A metformin kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. Nem ismert, hogy a linagliptin kiválasztódik‑e a humán anyatejbe. Az alkalmazás előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a kezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából.

Termékenység

A linagliptin/metformin kombináció humán termékenységre gyakorolt hatását nem vizsgálták. A linagliptinnél nem figyeltek meg semmilyen, a termékenységre gyakorolt mellékhatást hím és nőstény patkányoknál (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A linagliptin/metformin kombináció nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ugyanakkor fel kell hívni a betegek figyelmét a hypoglykaemia kockázatára, ha a linagliptin/metformin kombinációt egyéb, ismerten hypoglykaemiát okozó antidiabetikus készítményekkel (pl. szulfonilureával) együtt alkalmazzák.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

A naponta kétszer, metforminnal kombinációban alkalmazott 2,5 mg (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5 mg) linagliptin biztonságosságát több mint 6800, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegnél értékelték. A placebokontrollos vizsgálatokban több mint 1800 beteget kezeltek naponta kétszer, metforminnal kombinációban alkalmazott 2,5 mg (vagy a bioekvivalensnek számító naponta egyszer 5 mg) linagliptinnel, ≥12/24 hetes kezelés során.

A hét placebokontrollos vizsgálat összevont analízisében a mellékhatások teljes incidenciája hasonló volt a placebo- és metformin‑kezelésben részesülő betegeknél és a 2,5 mg linagliptin melletti metformin‑kezelés esetén (54,3 és 49,0%). A kezelés mellékhatás miatti abbahagyásának aránya is hasonló volt a placebo- és metformin‑kezelésben részesülő betegeknél és a linagliptin mellett metformin‑kezelést kapó betegek esetén (3,8% és 2,9%).

A linagliptin és metformin együttes alkalmazásával összefüggő, leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (1,6%) volt, melynek gyakorisága a metformin‑ és placebo-kezelés mellett észlelt gyakorisághoz (2,4%) hasonló mértékű.

Hypoglykaemia előfordulhat a linagliptin/metformin kombináció szulfonilureával történő együttadása esetén (≥1 eset 10 betegből).

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat a linagliptin/metformin kombináció vagy az egy komponensből (linagliptin vagy metformin) álló kezelés – az összes klinikai vizsgálat során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt – mellékhatásait mutatja, szervrendszerek szerint besorolva. A különálló hatóanyagok egyikével összefüggő, korábban jelentett mellékhatások a linagliptin/metformin kombináció lehetséges mellékhatásai közé tartoznak, még abban az esetben is, ha az adott mellékhatás nem fordult elő a klinikai vizsgálatok során.

A mellékhatások a szervrendszerek és az abszolút gyakoriság alapján kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

táblázat: A klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően tapasztalt mellékhatások a linagliptin/metformin kezelést önmagában (egykomponensű vagy kombinációs kezelés) vagy más antidiabetikummal kombinálva kapó betegeknél

* A klinikai vizsgálatokban megfigyelt >3× ULN (a normálérték felső határának [upper limit of normal, ULN] 3‑szorosát meghaladó) mértékű lipázszint‑emelkedés alapján.

# „A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszer és a veseműködés szempontjából” (CARMELINA) vizsgálat alapján, lásd alább.

§ A metformin-monoterápia azonosított mellékhatásai. További információért lásd a metformin alkalmazási előírását.

† Lásd 4.4 pont.

1 A linagliptin/metformin kombináció és szulfonilurea kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások.

2 A linagliptin/metformin kombináció és inzulin‑kezelés kombinációja esetén megfigyelt mellékhatások.

Egyes kiválasztott mellékhatások leírása

Hypoglykaemia

Egy vizsgálatban a linagliptint metformin és szulfonilura kombinációja mellé adták. Linagliptin és metformin szulfonilureával történő egyidejű alkalmazása esetén a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás (linagliptin + metformin + szulfonilurea: 23,9%, placebo + metformin + szulfonilurea: 16,0%).

Amikor a linagliptint és a metformint inzulinnal kombinációban alkalmazták, akkor is a hypoglykaemia volt a leggyakrabban jelentett mellékhatás, azonban hasonló gyakorisággal fordult elő, mint a placebo + metformin + inzulin csoportban (linagliptin + metformin + inzulin esetén 29,5%‑ban, placebo + metformin + inzulin esetén 30,9%-ban), a súlyos (ellátást igénylő) epizódok aránya pedig alacsony volt (1,5% és 0,9%).

Egyéb mellékhatások

Azok a gastrointestinalis zavarok, mint pl. hányinger, hányás, hasmenés és étvágytalanság, továbbá hasi fájdalom leggyakrabban a linagliptin/metformin kombinációs vagy a metformin‑hidroklorid-kezelés kezdetén jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán meg is szűnnek. Megelőzésképpen javasolt a linagliptin/metformin kombinációt étkezés közben vagy étkezés után bevenni. A metformin‑hidroklorid dózisának fokozatos emelése javíthatja az emésztőrendszeri tolerálhatóságot.

A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszer és a veseműködés szempontjából (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA vizsgálat a linagliptin cardiovascularis és renalis biztonságosságát értékelte a placebóval összehasonlítva, olyan 2‑es típusú diabeteses és emelkedett cardiovascularis kockázatú betegeknél, akiknek a kórtörténetében bizonyított macrovascularis vagy vesebetegség szerepel (lásd 5.1 pont). A vizsgálatban 3494 beteget kezeltek linagliptinnel (5 mg), 3485 beteget pedig placebóval. Mindkét kezelést a standard ellátás részeként alkalmazták, amellyel a HbA1c és a cardiovascularis kockázati tényezők regionális standard értékeit vették célba. A linagliptint kapó betegeknél a mellékhatások és a súlyos mellékhatások teljes incidenciája hasonló volt a placebót kapó betegeknél tapasztaltakkal. Ezen vizsgálat biztonságossági adatai összhangban vannak a linagliptin korábbi, ismert biztonságossági profiljával.

A kezelt populációban, súlyos (orvosi ellátást igénylő) hypoglykaemiás eseményeket jelentettek a linagliptinnel kezelt betegek 3,0%‑ánál és a placebót kapók 3,1%‑ánál. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor szulfonilureát alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia 2,0% volt a linagliptinnel kezelt betegeknél és 1,7% a placebóval kezelt betegek esetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a kiinduláskor inzulint alkalmaztak, a súlyos hypoglykaemia előfordulása 4,4% volt a linagliptinnel, és 4,9% a placebóval kezelt betegeknél.

A vizsgálat teljes megfigyelési időszakában a linagliptinnel kezelt betegek 0,3%‑ánál jelentettek akut pancreatitist, míg ugyanez a placebóval kezelt betegeknél 0,1% volt.

A CARMELINA vizsgálatban a linagliptinnel kezelt betegek 0,2%‑ánál jelentettek bullosus pemphigoidot, míg a placebóval kezelt csoportban ez a mellékhatás nem fordult elő.

Gyermekek és serdülők

A 2-es típusú diabetesben szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a linagliptin biztonságossági profilja összességében a felnőtt populációban megfigyeltekhez hasonló volt.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.

Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Linagliptin

Az egészséges önkéntesekkel végzett, kontrollos klinikai vizsgálatokban 600 mg egyszeri dózisig (amely a javasolt dózis 120‑szorosának felel meg) a linagliptin okozta mellékhatások dózisfüggő növekedése nem volt igazolható. 600 mg feletti dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok.

Metformin

Hypoglykaemia nem volt észlelhető a metformin‑hidroklorid legfeljebb 85 g‑os adagjáig, habár ilyen esetben laktátacidózis előfordult. A metformin jelentős túladagolása vagy a kísérő rizikófaktorok laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, amelyet kórházban kell kezelni. A laktát és a metformin‑hidroklorid leghatékonyabb eltávolítási módja a hemodialízis.

Kezelés

Túladagolás esetén indokolt a szupportív kezelések alkalmazása, azaz a fel nem szívódott gyógyszer eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás, és szükség esetén kórházi kezelés alkalmazható.

FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére alkalmazott gyógyszerek, orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerek kombinációi, ATC-kód: A10BD11

A linagliptin/metformin kombináció két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú antihyperglykaemiás gyógyszer kombinációját tartalmazza a 2‑es típusú diabeteses betegek glykaemiás kontrolljának javítása érdekében: a dipeptidil‑peptidáz‑4- (DPP‑4-) gátló linagliptint és a biguanidok terápiás csoportjába tartozó metformin‑hidrokloridot.

Linagliptin

Hatásmechanizmus

A linagliptin a DPP‑4 (dipeptidil‑peptidáz‑4) enzim inhibitora, ez az enzim játszik szerepet a glükagonszerű peptid‑1 (glucagon-like peptide-1, GLP‑1) és a glükózdependens inzulinotrop polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP) inkretin hormonok inaktivációjában. A DPP‑4 enzim ezeket a hormonokat gyorsan lebontja.

Mindkét inkretin hormon szerepet játszik a glükóz-homeosztázis fiziológiás szabályozásában. Az inkretinek bazális szekréciója a nap folyamán alacsony, és étkezés után a szintjük azonnal megemelkedik.

A GLP‑1 és a GIP normális és emelkedett vércukorszint esetén is fokozzák az inzulin bioszintézisét és a hasnyálmirigy béta-sejtjeinek szekréciós tevékenységét. A GLP‑1 csökkenti továbbá a glükagon szekrécióját a pancreas alfa-sejtjeiből, ami a hepaticus glükózkibocsátás csökkenését eredményezi. A linagliptin nagyon hatékonyan, reverzibilis módon kötődik a DPP‑4‑hez, és ezáltal tartósan emeli és megnyújtja az aktív inkretinszinteket. A linagliptin glükózdependens módon fokozza az inzulinszekréciót, és csökkenti a glükagonszekréciót, amely a glükóz-homeosztázis általános javulását eredményezi. A linagliptin szelektíven kötődik a DPP‑4‑hez, és in vitro ez a szelektivitás >10 000‑szeres a DPP‑8‑cal vagy DPP‑9‑cel szembeni aktivitáshoz képest.

Metformin

Hatásmechanizmus

A metformin‑hidroklorid antihyperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, amely csökkenti mind a bazális, mind a postprandialis plazmaglükózszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát.

A metformin‑hidroklorid három mechanizmus által fejtheti ki a hatását:

a glükoneogenezis és a glikogenolízis gátlásával csökkenti a máj glükóztermelését;

fokozza a vázizmok inzulinérzékenységét, ezáltal javítja a perifériás glükózfelvételt és ‑felhasználást;

és késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását.

A metformin‑hidroklorid a glikogén-szintetáz befolyásolásán keresztül serkenti az intracellularis glikogénszintézist. A metformin‑hidroklorid fokozza az ezidáig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (membrane glucose transporter, GLUT) szállító kapacitását.

Embernél – a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül – a metformin‑hidrokloridnak kedvező hatása van a lipidmetabolizmusra. Terápiás dózisokkal végzett kontrollos, közép‑ és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin‑hidroklorid csökkenti az összkoleszterin‑, az LDL‑koleszterin‑ és a trigliceridszintet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

Metformin‑terápia mellé adott linagliptin kiegészítő kezelés

Metforminnal kombinációban a linagliptin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 24 hetes vizsgálatban értékelték olyan betegeknél, akiknek metformin‑monoterápia mellett elégtelen volt a glykaemiás kontrollja. A metforminhoz hozzáadott linagliptin az átlagos kiindulási 8%‑os HbA1c‑értékről szignifikánsan javította a HbA1c‑szintet (-0,64%‑os változás a placebóval összehasonlítva). A linagliptin szignifikáns mértékben, -21,1 mg/dl‑rel javította az éhomi plazmaglükózszintet (fasting plasma glucose, FPG) és -67,1 mg/dl‑rel javította a 2 órás postprandialis glükózszintet (postprandial glucose, PPG) a placebóhoz képest, valamint a betegek nagyobb hányada érte el a <7,0%‑os HbA1c‑célértéket (28,3% a linagliptin‑ versus 11,4% a placebokezelés mellett). A hypoglykaemia észlelt incidenciája a linagliptinnel és a placebóval kezelt betegeknél hasonló volt. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Kiindulási kezelésként alkalmazva a metforminnal (naponta kétszer 500 mg vagy 1000 mg) kombinációban alkalmazott, naponta kétszer adott 2,5 mg linagliptin a glykaemiás paraméterek (átlagos kiindulási HbA1c 8,65%) szignifikáns javulását eredményezte bármelyik monoterápiával összehasonlítva, egy 24 hetes, placebokontrollos, faktoriális elrendezésű vizsgálatban. Az eredményeket a 3. táblázat foglalja össze.

táblázat Diéta és testmozgás mellett nem megfelelően kontrollált, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek glykaemiás paraméterei a záróvizsgálaton (24 hetes vizsgálat), linagliptin és metformin önmagában, illetve kombinációban történő alkalmazása után

1 A linagliptin napi összdózisa 5 mg.

A HbA1c‑szint kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése általában véve nagyobb mértékű volt a magasabb kiindulási HbA1c‑érték mellett. A plazmalipidekre gyakorolt hatások általában semlegesek voltak. A linagliptin és metformin kombinációja mellett észlelt testtömegcsökkenés hasonló volt az önmagában alkalmazott metformin vagy placebo mellett észlelthez; az önmagában alkalmazott linagliptin‑kezelés esetén nem történt testtömegváltozás a kiinduláshoz képest. A hypoglykaemia incidenciája hasonló volt az egyes kezelési csoportokban (placebo: 1,4%, linagliptin 5 mg: 0%, metformin: 2,1% és linagliptin 2,5 mg + metformin naponta kétszer: 1,4%).

Egy kettős vak, placebokontrollos, 12 hetes vizsgálatban értékelték a metformin mellett naponta kétszer alkalmazott 2,5 mg linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a naponta egyszer adott 5 mg‑os dózissal szemben, metformin‑monoterápia mellett elégtelen glykaemiás kontrollú betegeknél. A naponta egyszer 5 mg és a naponta kétszer 2,5 mg linagliptin-dózis a placebóhoz képest hasonló mértékű (konfidenciaintervallum [CI]: -0,07; 0,19) –, ‑0,80%‑os (7,98%‑os kiindulási értékről) és ‑0,74%‑os (7,96%‑os kiindulási értékről) –, szignifikáns HbA1c‑szint-változást eredményezett. A hypoglykaemia észlelt incidenciája a linagliptinnel kezelt betegeknél hasonló volt a placebokezelés mellett észlelthez. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és szulfonilurea kombinációs kezelés mellé adva

Egy 24 hetes, placebokontrollos vizsgálatban értékelték az 5 mg linagliptin hatásosságát és biztonságosságát a placebóhoz képest olyan betegeknél, akiket metformin és szulfonilurea kombinációjával nem sikerült megfelelően kezelni. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c‑értéket (-0,62%‑os változás a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 8,14%‑os HbA1c‑értékről. A linagliptin szignifikáns javulást eredményezett a <7,0%‑os HbA1c‑célértéket elérő betegek arányában (31,2% linagliptin- versus 9,2% placebokezelés mellett), valamint az éhomi plazmaglükóz (FPG) vonatkozásában is, a placebóhoz viszonyított -12,7 mg/dl‑es csökkenéssel. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Linagliptin kiegészítő kezelés metformin és empagliflozin kombinációs kezelés mellé

A metforminnnal és empagliflozinnal (10 mg [n = 247] vagy 25 mg [n = 217]) nem megfelelően beállított betegeknél a kezelés kiegészítése 5 mg linagliptinnel, 24 hétig, a kiindulási értékhez képest szignifikáns különbséget eredményezett a placebóval szemben a korrigált átlagos HbA1c‑szint változásában, amely -0,53% (placebo: -0,32% [95%-os CI -0,52; ‑0,13]), illetve -0,58% (placebo: ‑0,47% [95%-os CI -0,66; -0,28]) volt. A kiinduláskor HbA1c ≥7,0% értékkel rendelkező, és 5 mg linagliptinnel kezelt betegek statisztikailag jelentősen nagyobb hányada érte el a <7%-os HbA1c célértéket, mint a placebocsoport betegei.

Linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva

Egy, 24 hetes placebokontrollos vizsgálatban értékelték a (naponta egyszer adott 5 mg) linagliptin hatásosságát és biztonságosságát inzulinnal kombinálva metformin mellett vagy anélkül. Ebben a vizsgálatban a betegek 83%‑a szedett metformint inzulinnal kombinációban. A linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva jelentősen javította a HbA1c‑t ebben az alcsoportban, a kiinduláshoz képest (átlagos kiindulási HbA1c 8,28%) a korrigált átlagos változás -0,68 volt (CI: -0,78; -0,57) a metformin + inzulin kombinációhoz adott placebóhoz viszonyítva. A kiindulási értékhez képest a testtömeg egyik csoportban sem változott jelentősen.

A linagliptinre vonatkozó 24 hónapos adatok, metformin-kezelés kiegészítéseként, a glimepiriddel összehasonlítva

Egy vizsgálatban, melyben az 5 mg dózisú linagliptin vagy az átlagosan 3 mg dózisú glimepirid kiegészítő kezelés hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a metformin‑monoterápia nem biztosított megfelelő glykaemiás kontrollt, a linagliptin-csoportban a HbA1c‑szint átlagos változása -0,16% (átlagos kiindulási HbA1c‑szint 7,69%), a glimepirid-csoportban pedig -0,36% volt (átlagos kiindulási HbA1c‑szint 7,69%), az átlagos kezelési különbség így 0,20% volt (97,5%-os CI: 0,09, 0,299). A hypoglykaemia incidenciája a linagliptin‑csoportban (7,5%) szignifikánsan kisebb volt, mint a glimepirid-csoportban (36,1%). A linagliptinnel kezelt betegek a kiinduláshoz képest szignifikáns átlagos testtömegcsökkenést mutattak, míg a glimepiridet kapó betegek testtömege szignifikánsan nőtt (változás: -1,39 versus +1,29 kg).

Linagliptin kiegészítő kezelés 2-es típusú diabetesben szenvedő (70 év feletti) idősek körében

A 2‑es típusú diabetesben szenvedő idős (70 év feletti) betegeknek adott linagliptin kiegészítő kezelés hatásosságát és biztonságosságát egy, 24 hétig tartó, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban figyelték meg. A betegek háttérkezelésként metformint és/vagy szulfonilureát és/vagy inzulint kaptak. A beállítás azután vált lehetővé, hogy az első 12 hétben a háttérkezelésként adott antidiabetikus terápia adagjait állandó szinten tartották. A linagliptin szignifikánsan javította a HbA1c‑értéket (24 hét után a változás -0,64%‑os volt a placebóhoz képest) az átlagos kiindulási 7,8%‑os HbA1c‑értékről. A linagliptin szignifikáns javulást mutatott az éhomi plazmaglükózszint (FPG) vonatkozásában is a placebóhoz képest. A testtömeg nem különbözött szignifikánsan a két csoportban.

Idős (70 éves vagy idősebb), 2‑es típusú diabetesben szenvedő (n = 183), háttérkezelésként metformint szedő és bázisinzulint adagoló betegek adatainak összevont elemzése során azt találták, hogy a linagliptin metforminnal és inzulinnal kombinálva jelentősen javította a HbA1c‑t; a kiinduláshoz képest (a kiindulási HbA1c‑érték 8,13% volt) a korrigált átlagos változás -0,81% volt (CI: -1,01; -0,61) a metformin + inzulin kombinációhoz adott placebóhoz viszonyítva.

A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszer és a veseműködés szempontjából (CARMELINA vizsgálat)

A CARMELINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6979, 2‑es típusú diabetesben szenvedő beteg vett részt, akiknél a kórtörténetben macrovascularis vagy vesebetegség miatt bizonyítottan emelkedett volt a cardiovascularis kockázat, és akiket a standard ellátás kiegészítéseként 5 mg linagliptinnel (3494 fő) vagy placebóval (3485 fő) kezeltek, a célérték a HbA1c, a cardiovascularis kockázati tényezők és a vesefunkció-értékek regionális standardja volt. A vizsgálati populáció 1211 résztvevője (17,4%‑a) 75 éves vagy idősebb volt és 4348 beteg (62,3%) vesekárosodásban szenvedett. Az eGFR a populáció körülbelül 19%‑ánál volt 45 – <60 ml/perc/1,73 m2, és a populáció 28%‑ánál volt 30 – <45 ml/perc/1,73 m2, illetve a populáció 15%-ának volt <30 ml/perc/1,73 m2‑nél kisebb eGFR-értéke. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 8,0% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont noninferioritását, amely a cardiovascularis halálozás vagy a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy a nem halálos kimenetelű stroke (3P‑ MACE) első előfordulásának kompozit végpontja volt. A renalis kompozit végpontot veseeredetű halálozásként vagy tartós végstádiumú vesebetegségként vagy 40%‑os, illetve annál nagyobb mértékű eGFR‑csökkenésként határozták meg.

A 2,2 éves medián utánkövetés után a linagliptin a standard ellátás mellett alkalmazva nem növelte a major cardiovascularis események, sem a renalis végponti események kockázatát. A további végpontként definiált „szívelégtelenség miatti hospitalizáció” rizikója nem növekedett azokhoz a 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegekhez viszonyítva, akik a standard ellátáshoz nem kaptak linagliptin-kiegészítést (4. táblázat).

táblázat Cardiovascularis és renalis végpontok a kezelési csoportok alapján a CARMELINA vizsgálatban

BÉ = betegév; ESRD = végstádiumú vesebetegség

** Noninferioritásra vonatkozó tesztelés: annak igazolása, hogy a relatív hazárd 95%‑os konfidenciaintervallumának felső határa kisebb mint 1,3.

Az albuminuria progressziójának elemzése során (változás a normoalbuminuriáról a micro‑ vagy macroalbuminuriára; vagy a microalbuminuriáról macroalbuminuriára) a becsült relatív hazárd 0,86 (95%‑os CI: 0,78; 0,95) a linagliptinnél, a placebóval szemben.

A linagliptin hatásának biztonságossága a cardiovascularis rendszer szempontjából (CAROLINA vizsgálat)

A CAROLINA olyan randomizált vizsgálat volt, amelyben 6033, 2‑es típusú, korai diabetesben szenvedő és emelkedett cardiovascularis kockázatú vagy bizonyítottan szövődményes beteg vett részt, akiket 5 mg linagliptinnel (3023 fő) vagy 1‑4 mg glimepiriddel kezeltek (3010 fő) a standard ellátás mellett (ideértve a háttérkezelésként adott metformint, a betegek 83%‑ánál), a célérték a cardiovascularis rendszer kockázati tényezőinek és a HbA1c regionális standard értéke volt. A vizsgálati populáció átlagéletkora 64 év volt, és 2030 beteg (34%) volt 70 éves vagy idősebb. A vizsgálati populációból 2089 betegnek (35%) volt cardiovascularis betegsége és 1130 betegnek (19%) volt vesekárosodása, amelyben az eGFR-értéke a kiinduláskor kisebb mint 60 ml/perc/1,73 m2 volt. Az átlagos HbA1c a kiinduláskor 7,15% volt.

A vizsgálat célja az volt, hogy igazolja az elsődleges cardiovascularis végpont noninferioritását, amely a cardiovascularis halálozás vagy a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus (MI) vagy a nem halálos kimenetelű stroke (3P-MACE) első előfordulásának kompozit végpontja volt.

A 6,25 éves medián utánkövetés után a standard ellátás mellett adott linagliptin a glimepiridhez képest nem növelte a major cardiovascularis események kockázatát (5. táblázat). Az eredmények konzisztensek voltak a metformint kapó és nem kapó betegeknél.

táblázat Major cardiovascularis események (major adverse cardiovascular events, MACE) és mortalitás a kezelési csoportok alapján a CAROLINA vizsgálatban

BÉ = betegév

** Noninferioritásra vonatkozó tesztelés: annak igazolása, hogy a relatív hazárd 95%‑os konfidenciaintervallumának felső határa kisebb mint 1,3.

A teljes kezelési időszakban (a kezelés medián időtartama 5,9 év volt) a közepesen súlyos vagy súlyos fokú hypoglykaemiát tapasztaló betegek aránya 6,5% volt a linagliptin‑kezelés, és 30,9% a glimepirid‑kezelés esetében, súlyos hypoglykaemia a linagliptint kapó betegek 0,3%‑ánál, míg a glimepiridet kapó betegek 2,2%‑ánál jelentkezett.

Metformin

A prospektív, randomizált (UKPDS) vizsgálat igazolta az intenzív vércukorszintkontroll hosszú távú előnyeit 2‑es típusú diabetesben. Az önmagában alkalmazott diéta elégtelensége után metforminnal kezelt túlsúlyos betegek eredményeinek értékelése a következőket mutatta:

a diabetesszel összefüggő bármilyen szövődmény abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése a metformin‑csoportban (29,8 esemény/1000 betegév) az önmagában alkalmazott diétához képest (43,3 esemény/1000 betegév); p = 0,0023, valamint a kombinált szulfonilurea és az inzulin‑monoterápia kezelési csoporthoz képest (40,1 esemény/1000 betegév); p = 0,0034;

a diabetesszel összefüggő bármely halálozás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin‑csoport: 7,5 esemény/1000 betegév, csak diétát alkalmazó csoport: 12,7 esemény/1000 betegév); p = 0,017;

a teljes mortalitás abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin-csoport: 13,5 esemény/1000 betegév, szemben a csak diétát alkalmazó csoporttal: 20,6 esemény/1000 betegév (p = 0,011), valamint a kombinált szulfonilurea és az inzulin‑monoterápia kezelési csoporttal: 18,9 esemény/1000 betegév (p = 0,021);

a myocardialis infarctus abszolút kockázatának szignifikáns csökkenése, metformin-csoport: 11 esemény/1000 betegév, csak diétát alkalmazó csoport: 18 esemény/1000 betegév (p = 0,01).

Gyermekek és serdülők

A napi egyszeri 10 mg-os, szükség szerint 25 mg-ra emelhető dózisú empagliflozin és a napi egyszeri 5 mg-os linagliptin hatásosságát és biztonságosságát 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú gyermekek és serdülők bevonásával vizsgálták egy kettős vak, randomizált, placebokontrollos, párhuzamos csoportos vizsgálatban (DINAMO) 26 héten keresztül, egy legfeljebb 52 hétre kiterjesztett kettős vak, aktív kezeléses biztonságossági időszakkal kiegészítve. A vizsgálatban részt vevő betegek 91%-a a diétát és a testmozgást kiegészítő metformin háttérkezelésben részesült.

A kiindulási átlagos HbA1c 8,03% volt. Az 5 mg linagliptinnel végzett kezelés nem mutatott szignifikáns javulást a HbA1c értékében. 26 hét elteltével a linagliptin és a placebo közötti kezelési különbség -0,34% volt (95%-os CI -0,99; 0,30; p = 0,2935), a HbA1c változásának korrigált átlaga alapján. A HbA1c kiindulástól mért változásának korrigált átlaga 0,33% volt a linagliptinnel kezelt betegek esetében és 0,68% a placebóval kezelt betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az egészséges egyénekkel végzett bioekvivalencia-vizsgálatok igazolták, hogy a linagliptin/metformin‑hidroklorid kombinációt tartalmazó tabletta bioekvivalens a külön tablettaként együtt alkalmazott linagliptin‑ és metformin‑hidroklorid-kezeléssel.

A 2,5 mg/1000 mg dózisú linagliptin/metformin kombináció étkezéskor történő alkalmazása során nem változott a linagliptin teljes expozíciója. Metformin‑kezelés mellett az AUC nem változott, a metformin szérum-csúcskoncentrációja azonban 18%‑kal csökkent étkezés közbeni alkalmazás esetén. A szérum-csúcskoncentráció kialakulásáig eltelt idő 2 órával későbbre csúszott metformin‑kezelés mellett, étkezés utáni alkalmazás esetén. Ezek a változások valószínűleg klinikailag nem jelentősek.

Az alábbi megállapítások a linagliptin/metformin kombináció egyes hatóanyagainak farmakokinetikai tulajdonságait tükrözik.

Linagliptin

A linagliptin farmakokinetikáját alaposan feltérképezték egészséges egyéneknél és 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél is. 5 mg-os dózis egészséges önkénteseknek és betegeknek történő per os adását követően a linagliptin gyorsan felszívódott, a plazma-csúcskoncentráció (medián tmax) a beadást követően 1,5 órával alakult ki.

A linagliptin plazmakoncentrációja trifázisos módon csökken, a terminális felezési idő hosszú (a linagliptin terminális felezési ideje több mint 100 óra), ez főként a linagliptin DPP‑4‑hez való telíthető, szoros kötődésével magyarázható, és nem járul hozzá a hatóanyag akkumulációjához. A linagliptin akkumulációjának effektív felezési ideje körülbelül 12 óra, ezt 5 mg linagliptin többszöri orális adásával határozták meg. Napi egyszer 5 mg linagliptin adását követően a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció a harmadik dózis után alakul ki. A linagliptin plazma-AUC értéke az 5 mg‑os dózisok adását követően körülbelül 33%‑kal magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban, mint az első dózis után. A linagliptin AUC‑értékének egyénen belüli és egyének közötti variációs koefficiense nagyon kicsi (12,6% illetve 28,5%). A linagliptin DPP‑4‑hez való koncentrációfüggő kötődése miatt a linagliptin farmakokinetikája a teljes expozíció tekintetében nem lineáris. Valójában a linagliptin teljesplazma-AUC értéke a dózisarányosnál kisebb mértékben nő, míg a nem kötött hatóanyag AUC-értéke hozzávetőleg a dózissal arányosan növekszik. A linagliptin farmakokinetikája általában hasonló volt egészséges személyeknél és 2‑es típusú diabetesben szenvedőknél.

Felszívódás

A linagliptin abszolút biohasznosulása körülbelül 30%. Magas zsírtartalmú étel együttadása a linagliptinnel 2 órával megnyújtja a Cmax kialakulásához szükséges időt, és a Cmax‑értékét 15%‑kal csökkenti, de az AUC0‑72h‑ra kifejtett hatást nem figyeltek meg. Klinikailag releváns Cmax- és tmax- változásra nem kell számítani, ezért a linagliptin bevehető étkezés közben és étkezéstől függetlenül is.

Eloszlás

A szöveti kötődés eredményeképpen az átlagos látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban egy egyszeri 5 mg‑os linagliptin-dózis intravénás adását követően egészséges egyéneknél körülbelül 1110 liter, amely arra utal, hogy a linagliptin nagymértékben eloszlik a szövetekben. A linagliptin plazmafehérje‑kötődése koncentrációfüggő, mértéke az 1 nmol/l‑nél észlelt 99%‑ról ≥30 nmol/l esetén 75‑89%‑ra csökken, ami arra utal, hogy a DPP‑4-kötődés a linagliptin növekvő koncentrációjával telíthető. Magas koncentrációk esetén, ahol a DPP‑4 teljesen telített, a linagliptin 70‑80%‑a kötődik a DPP‑4‑től eltérő, egyéb plazmafehérjékhez, így 20‑30% található szabadon a plazmában.

Biotranszformáció

10 mg [14C]-izotóppal jelölt linagliptin per os adását követően a radioaktivitás körülbelül 5%‑a választódik ki a vizelettel. A metabolizmus alárendelt szerepet játszik a linagliptin eliminációjában. Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin relatív expozíciójának 13,3%‑áért felelős fő metabolit farmakológiailag inaktívnak bizonyult, és így nem járul hozzá a linagliptin DPP‑4‑inhibitor-aktivitásához a plazmában.

Elimináció

A [14C] izotóppal jelölt linagliptin egészséges egyéneknek történő per os adását követően a beadott radioaktivitás körülbelül 85%‑a ürült a széklettel (80%) vagy a vizelettel (5%) az adagolást követő 4 napon belül. A renális clearance dinamikus egyensúlyi állapotban körülbelül 70 ml/perc.

Vesekárosodás

Dinamikus egyensúlyi állapotban a linagliptin‑expozíció az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél hasonló volt az egészséges vizsgálati személyekéhez. Közepesen súlyos fokú vesekárosodásban az expozíció mérsékleten, körülbelül 1,7-szeresére nőtt a kontrollal összehasonlítva. Az expozíció a 2‑es típusú diabetesben és súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél 1,4‑szeresére nőtt a 2‑es típusú diabeteses, normális vesefunkciójú betegekhez képest. A linagliptin AUC‑jére vonatkozó, dinamikus egyensúlyi állapoti előrejelzések szerint a végstádiumú vesebetegségben szenvedőknél az expozíció hasonló a közepesen súlyos fokú vagy súlyos fokú vesekárosodásban szenvedőknél tapasztalthoz. Mindezek mellett a linagliptin hemodialízissel vagy peritonealis dialízissel várhatóan nem eliminálódik a terápia szempontjából jelentős mértékben. A linagliptin dózisának módosítása vesekárosodás esetén nem szükséges: tehát, ha a linagliptin/metformin kombináció szedését a vesefunkció igazolt romlása miatt abba kell hagyni, akkor a linagliptin alkalmazása tovább folytatható egy komponensű, külön tabletta formájában és ugyanolyan, 5 mg-os napi összdózisban.

Májkárosodás

5 mg‑os linagliptin-dózis többszöri adását követően a (Child–Pugh-besorolás szerinti) enyhe, közepesen súlyos és súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a linagliptin átlagos AUC‑ és Cmax-értéke hasonló volt a nekik megfeleltethető egészséges kontrollszemélyekéhez.

Testtömegindex (BMI)

A testtömegindexnek nincs klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. A forgalomba hozatalt megelőző klinikai vizsgálatokat 40 kg/m2-es BMI-értékig végezték el.

Nemek közti különbség

A nemnek nincs klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján.

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag releváns hatása a linagliptin farmakokinetikájára az I. és II. fázisú vizsgálati adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján. Idős vizsgálati alanyoknál (a 65–80 évesek korcsoportjában, a legidősebb beteg 78 éves volt) a linagliptin plazmakoncentrációja hasonló volt a fiatalabb vizsgálati alanyoknál tapasztalthoz. A linagliptin koncentrációját 2‑es típusú diabetesben szenvedő, idős (70 év feletti) betegeknél vizsgálták egy 24 hétig tartó, III. fázisú klinikai vizsgálatban. A vizsgálat során mért linagliptin‑koncentráció abban a tartományban volt, mint amelyet korábban, fiatalabb 2‑es típusú diabetesben szenvedő betegeknél észleltek.

Gyermekek és serdülők

Egy II. fázisú, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban ≥10 – <18 éves, 2‑es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél tanulmányozták az 1 mg‑os és 5 mg‑os dózisban adott linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját. A megfigyelt farmakokinetikai és farmakodinámiás válaszok konzisztensek voltak a felnőtt vizsgálati résztvevőknél megfigyeltekkel. Az 5 mg linagliptin szuperiornak bizonyult az 1 mg‑os hatáserősséggel szemben a mélyponti DPP‑4‑gátlás tekintetében (72%, ill. 32%, p = 0,0050), valamint numerikusan nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c korrigált átlagos változásának értékét a kiindulási értékhez képest (változás: ‑0,63%, ill. ‑0,48%, nem szignifikáns). Az adathalmaz korlátozott volta miatt az eredményeket elővigyázatosan kell értelmezni.

Egy III. fázisú, gyermekek és serdülők körében végzett vizsgálatban, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10 és betöltött 18. életév közötti életkorú betegeknél vizsgálták az 5 mg linagliptin farmakokinetikáját és farmakodinámiáját (a HbA1c kiindulástól mért változásával). A megfigyelt expozíció–válasz összefüggés általánosságban hasonló volt a gyermek és serdülő, valamint a felnőtt betegek között, de a gyermekeknél és serdülőknél kisebb volt a becsült gyógyszerhatás. A linagliptin orális adagolása a felnőtt betegeknél megfigyelt tartományon belüli expozíciót eredményezett. A mélyponti koncentráció megfigyelt mértani átlaga és az adagolás után 1,5 órával mért koncentráció mértani átlaga (a tmax körüli koncentrációnak felel meg) a dinamikus egyensúlyi (steady state) állapotban 4,30 nmol/l, illetve 12,6 nmol/l volt. Az ennek megfelelő plazmakoncentráció felnőtt betegek esetében 6,04 nmol/l és 15,1 nmol/l volt.

Etnikai különbségek

Az etnikai származásnak nem volt nyilvánvaló hatása a linagliptin plazmakoncentrációjára a rendelkezésre álló farmakokinetikai adatok összetett elemzése alapján, amelyek europid, hispániai, afrikai és ázsiai származású betegek bevonásával készültek. Ezenkívül a linagliptin farmakokinetikai jellemzői hasonlóak voltak a japán, kínai és fehér bőrű (vagy europid) egészséges önkénteseknél, valamint a 2‑es típusú diabeteses afroamerikai betegekkel végzett, célzott I. fázisú vizsgálatokban.

Metformin

Felszívódás

A metformin orális adagjának alkalmazását követően a tmax 2,5 óra múlva alakul ki. Egy 500 mg‑os vagy 850 mg‑os metformin‑hidroklorid tabletta abszolút biohasznosulása egészséges egyéneknél hozzávetőleg 50‑60%. Orális dózis alkalmazását követően a székletből kimutatható, fel nem szívódott frakció 20‑30% volt.

Orális alkalmazást követően a metformin‑hidroklorid felszívódása telíthető és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin‑hidroklorid felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris.

A javasolt metformin-hidroklorid dózisok és adagolási rendek mellett a dinamikus egyensúlyi plazmakoncentráció 24‑48 órán belül érhető el, és az általában kevesebb mint 1 mikrogramm/ml. A kontrollos klinikai vizsgálatok során a legmagasabb metformin‑hidroklorid plazmaszint (Cmax) még maximális dózis esetén sem haladta meg az 5 mikrogramm/ml‑es szintet.

Táplálék hatására a metformin‑hidroklorid felszívódása csökken, és időben némileg lelassul. Egy 850 mg‑os dózis alkalmazását követően 40%‑kal alacsonyabb plazma-csúcskoncentrációt, 25%‑os AUC- (plazmakoncentráció–idő görbe alatti terület) csökkenést, és a plazma-csúcskoncentráció eléréséhez szükséges idő 35 perces meghosszabbodását figyelték meg. A csökkenések klinikai jelentősége nem ismert.

Eloszlás

A plazmafehérje‑kötődés elhanyagolható. A metformin‑hidroklorid bejut az erythrocytákba. A vér csúcskoncentrációja alacsonyabb, mint a plazma csúcskoncentráció, és hozzávetőleg ugyanabban az időben alakul ki. A vörösvértestek valószínűleg egy másodlagos eloszlási teret jelentenek. Az átlagos eloszlási térfogat (Vd) a 63 és 276 l közötti tartományban van.

Biotranszformáció

A metformin‑hidroklorid változatlan formában ürül a vizelettel. Embernél metabolit nem volt kimutatható.

Elimináció

A metformin‑hidroklorid renalis clearance‑e >400 ml/perc, amely arra utal, hogy a metformin glomerulusfiltráció és tubularis szekréció útján eliminálódik. Az orális dózist követően a látszólagos terminális eliminációs felezési idő körülbelül 6,5 óra.

A vesefunkció károsodása esetén a renalis clearance a kreatininnel arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami emelkedett metformin‑hidroklorid-plazmaszinthez vezet.

Gyermekek és serdülők

Egy egyszeri dózist alkalmazó vizsgálat: 500 mg metformin‑hidroklorid egyszeri adását követően hasonló farmakokinetikai profil volt kimutatható a gyermek és serdülő betegeknél, mint amit az egészséges felnőtteknél megfigyeltek.

Többszöri dózist alkalmazó vizsgálat: az adatok egy vizsgálat eredményeire korlátozódnak. Naponta kétszer 500 mg ismétlődő adag gyermek és serdülő betegeknél történő 7 napos alkalmazását követően a plazma-csúcskoncentráció (Cmax) körülbelül 33%‑kal, a szisztémás expozíció (AUC0‑t) pedig körülbelül 40%‑kal volt alacsonyabb azon diabeteses felnőttekhez képest, akik 14 napig kaptak naponta kétszer 500 mg‑os ismétlődő dózist. Mivel a készítmény dózisát a glykaemiás kontroll alapján egyéneneként titrálják, ezért ennek csak korlátozott klinikai jelentősége van.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Linagliptin/metformin

Legfeljebb 13 hetes általános toxicitási vizsgálatokat végeztek patkányok esetén, linagliptin és metformin együttes alkalmazásával. A linagliptin és metformin között megfigyelt egyetlen interakció a testtömeg‑gyarapodás csökkenése volt. Semmilyen egyéb, a linagliptin és metformin kombinációja által okozott additív toxicitást nem észleltek a humán expozíciónál 2‑szer, illetve 23‑szor magasabb AUC-expozíciós szintnél.

Egy, vemhes patkányokkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálat a humán expozíciónál 4‑szer és 30‑szor magasabb AUC-expozíciós szintnél nem mutatott ki a linagliptin és metformin együttes alkalmazásának tulajdonítható teratogén hatást.

Linagliptin

Egereknél és patkányoknál a humán expozíció 300‑szorosánál nagyobb, ismétlődő linagliptin-dózisokkal végzett toxicitási vizsgálatokban a toxicitás fő célszervei a máj, a vese és a gastrointestinalis traktus voltak.

A humán expozíció több mint 1500‑szorosánál a reproduktív szervekre, a pajzsmirigyre és a nyirokszervekre kifejtett hatásokat észleltek patkányoknál. Erős pszeudoallergiás reakciókat figyeltek meg kutyáknál közepesen nagy dózisoknál, melyek olyan másodlagos cardiovascularis változásokat okoztak, amelyeket kutyára specifikusnak tartanak. A toxicitás célszervei a máj, a vese, a gyomor, a reproduktív szervek, a thymus, a lép és a nyirokcsomók voltak makákók (Cynomolgus sp.) esetén, a humán expozíció több mint 450‑szeresénél. A humán expozíció több mint 100‑szorosa mellett a gyomorirritáció volt a legjelentősebb eltérés ezeknél a majmoknál.

A linagliptin és fő metabolitja nem mutatott genotoxikus potenciált.

Kétéves, per os kezelést alkalmazó, patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban nem találtak karcinogenitásra utaló bizonyítékot patkányoknál és a hím egereknél. A kizárólag nőstény egereknél, a legnagyobb (a humán expozíciónál több mint 200‑szor nagyobb) dózisoknál észlelt, szignifikánsan nagyobb incidenciával jelentkező malignus lymphomát humán szempontból nem tekintik relevánsnak (magyarázat: nem a kezeléssel függ össze, hanem a nagymértékben változékony háttérincidenciával magyarázható). Ezen vizsgálatok alapján nincs humán karcinogenitási vonatkozás.

A megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintet (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) – a fertilitás, a korai embrionális fejlődés és a teratogenitás szempontjából – patkányoknál a humán expozíció több mint 900‑szorosaként határozták meg. A NOAEL az anyai, embrionális, magzati és utódokat érintő toxicitás szempontjából a humán expozíció 49‑szerese volt patkányoknál. Nem figyeltek meg teratogén hatást nyulaknál a humán expozíció 1000‑szeresét meghaladó expozíció esetén sem. Nyulaknál az embryofoetalis toxicitás számított NOAEL-értéke a humán expozíció 78‑szorosa, az anyai toxicitás NOAEL-értéke pedig a humán expozíció 2,1‑szerese volt. Így a linagliptin a humán terápiás expozíció esetén valószínűleg nem befolyásolja a reprodukciót.

Metformin

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

kopovidon

kukoricakeményítő

nátrium‑karbonát (E500)

kroszpovidon A típus (E1202)

magnézium‑sztearát (E470b)

vízmentes kolloid szilícium‑dioxid (E551)

Ilinpru Combi 2,5 mg/500 mg filmtabletta

Filmbevonat:

hipromellóz 2910 5mPas (E464)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

propilénglikol (E1520)

sárga vas-oxid (E172)

Ilinpru Combi 2,5 mg/850 mg filmtabletta

Filmbevonat:

hipromellóz 2910 5mPas (E464)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

propilénglikol (E1520)

sárga vas-oxid (E172)

vörös vas-oxid (E172)

Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

Filmbevonat:

hipromellóz 2910 5mPas (E464)

titán-dioxid (E171)

talkum (E553b)

propilénglikol (E1520)

vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Az Ilinpru Combi filmtabletta buborékcsomagolásban vagy tartályban kerül forgalomba.

Buborékcsomagolás:

Az Ilinpru Combi filmtabletta kiszerelésenként 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 98, 100 vagy 120 db filmtablettát tartalmaz, illetve gyűjtőcsomagolásként 120 (2 db, egyenként 60 tablettát tartalmazó kiszerelés), 180 (2 db, egyenként 90 tablettát tartalmazó kiszerelés), 180 (3 db, egyenként 60 tablettát tartalmazó doboz) és 200 (2 db, egyenként 100 tablettát tartalmazó kiszerelés) filmtablettát tartalmaz alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban.

Az Ilinpru Combi filmtabletta kiszerelésenként 10 × 1, 14 × 1, 28 × 1, 30 × 1, 56 × 1, 60 × 1, 84 × 1, 90 × 1, 98 × 1, 100 × 1 és 120 × 1 db filmtablettát tartalmaz, illetve gyűjtőcsomagolásként 120 (2 db, egyenként 60 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés), 180 (2 db, egyenként 90 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés), 180 (3 db, egyenként 60 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés) és 200 (2 db, egyenként 100 × 1 tablettát tartalmazó kiszerelés) filmtablettát tartalmaz adagonként perforált, alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban.

Tartály:

Ilinpru Combi 2,5 mg/500 mg filmtabletta:

- 60 db filmtabletta, gyermekbiztos, polipropilén (PP) kupakkal lezárt, szilikagélt tartalmazó tasakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Ilinpru Combi 2,5 mg/850 mg filmtabletta:

- 60 vagy 180 db filmtabletta, gyermekbiztos, polipropilén (PP) kupakkal lezárt, szilikagélt tartalmazó tasakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta:

- 60 vagy 180 db filmtabletta, gyermekbiztos, polipropilén (PP) kupakkal lezárt, szilikagélt tartalmazó tasakkal ellátott, nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartályban.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Megjegyzés: (egy keresztes)

Osztályozás: II./1. csoport

Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi/kórházi diagnózist követő járóbeteg-ellátásban alkalmazható gyógyszer (J).

A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Viatris Limited

Damastown Industrial Park

Mulhuddart

Dublin 15

DUBLIN

Írország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Ilinpru Combi 2,5 mg/500 mg filmtabletta

OGYI-T-24726/01 10× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/02 10 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/03 14× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/04 14 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/05 28× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/06 28 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/07 30× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/08 30 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/09 56× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/10 56 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/11 60× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/12 60× HDPE tartályban

OGYI-T-24726/13 60 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/14 84× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/15 84 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/16 90× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/17 90 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/18 98× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/19 98 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/20 100× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/21 100 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/22 120× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/23 120 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/24 120× (2 × 60) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/25 120× (2 × 60 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/26 180× (2 × 90) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/27 180× (2 × 90 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/28 180× (3 × 60) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/29 180× (3 × 60 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/30 200× (2 × 100) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/31 200× (2 × 100 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

Ilinpru Combi 2,5 mg/850 mg filmtabletta

OGYI-T-24726/32 10× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/33 10 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/34 14× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/35 14 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/36 28× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/37 28 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/38 30× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/39 30 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/40 56× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/41 56 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/42 60× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/43 60× HDPE tartályban

OGYI-T-24726/44 60 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/45 84× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/46 84 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/47 90× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/48 90 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/49 98× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/50 98 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/51 100× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/52 100 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/53 120× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/54 120 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/55 120× (2 × 60) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/56 120× (2 × 60 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/57 180× HDPE tartályban

OGYI-T-24726/58 180× (2 × 90) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/59 180× (2 × 90 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/60 180× (3 × 60) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/61 180× (3 × 60 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/62 200× (2 × 100) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/63 200× (2 × 100 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

Ilinpru Combi 2,5 mg/1000 mg filmtabletta

OGYI-T-24726/64 10× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/65 10 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/66 14× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/67 14 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/68 28× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/69 28 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/70 30× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/71 30 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/72 56× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/73 56 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/74 60× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/75 60× HDPE tartályban

OGYI-T-24726/76 60 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/77 84× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/78 84 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/79 90× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/80 90 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/81 98× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/82 98 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/83 100× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/84 100 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/85 120× Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/86 120 × 1 Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban

OGYI-T-24726/87 120× (2 × 60) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/88 120× (2 × 60 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/89 180× HDPE tartályban

OGYI-T-24726/90 180× (2 × 90) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/91 180× (2 × 90 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/92 180× (3 × 60) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/93 180× (3 × 60 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/94 200× (2 × 100) Alumínium//OPA/Al/PVC buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

OGYI-T-24726/95 200× (2 × 100 × 1) Alumínium//OPA/Al/PVC adagonként perforált buborékcsomagolásban (gyűjtőcsomagolás)

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. március 31.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

2026. március 31.