Imatinib Accord 100 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Accord 100 mg filmtabletta Imatinib Accord 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

100 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként. 400 mg imatinib (imatinib-mezilát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta) Imatinib Accord 100 mg filmtabletta Barnás narancssárga színű, kerek, mindkét oldalán domború filmtabletta az egyik oldalán a törővonal mellett kétoldalt az „IM” és a „T1” mélynyomásos feliratokkal ellátva, a másik oldalán pedig felirat nélkül. Imatinib Accord 400 mg filmtabletta Barnás narancssárga színű, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta az egyik oldalán a törővonal mellett kétoldalt az „IM” és a „T2” mélynyomásos feliratokkal ellátva, a másik oldalán pedig felirat nélkül. A jelölővonal nem a tabletta eltörésére szolgál.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Imatinib Accord terápiás javallatai:

újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid

leukaemiás (CML) felnőttek és gyermekek kezelése, akiknek a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli kezelésként nem jön szóba.

Ph+ CML-es, sikertelen alfa interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált

fázisban vagy blasztos krízisben levő felnőttek vagy gyermekek kezelése.

újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív akut lymphoblastos leukaemiás

(Ph+ALL) felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként.
PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló

myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelésére.

FIP1L1-PDGFRα átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES)

és/vagy krónikus eosinophiliás leukémiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. Az imatinib hatásosságát csontvelő-transzplantáció kimenetelére nem igazolták. Az Imatinib Accord alkalmazása javallott:

felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus

gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.

olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST)

reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Az alacsony vagy nagyon alacsony kiújulási kockázatnak kitett betegek nem kaphatnak adjuváns kezelést.

nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy

metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az imatinib hatékonyságát CML-ben a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőttekben az objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében a kiújulás nélküli túlélés határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. Adagolás CML-es felnőttek számára A krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 400 mg/nap. A CML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásakor áll fenn: blastsejtek előfordulása < 15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a perifériás vérképben 9 < 20%, thrombocytaszám: > 100 x 10 /l. Akcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 600 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blastsejtek előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 15%, de < 30%, blastsejtek és promyelocyták együttes előfordulása a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30% (feltéve, hogy a blastsejtek száma < 30%), a basophil sejtek 9 előfordulása a perifériás vérképben ≥ 20%, thrombocytaszám < 100 x 10 /l a terápiától függetlenül. Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az Imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos krízisről beszélünk, ha a blastsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben ≥ 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn. A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, ha az a teljes cytogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták. Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, ill. blasztos krízisben 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2 x 400 mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás CML-es gyermekek és serdülők számára 2 A gyermekek és serdülők adagja a testfelszín (mg/m ) alapján számolandó. Gyermekek és serdülők 2 krónikus, ill. előrehaladott fázisú CML-ében napi 340 mg/m adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú pediátriai kezelt adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat.

2 2 A gyermekek és serdülők napi adagja 340 mg/m -ról 570 mg/m -ra (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás Ph+ALL- es felnőtt betegek számára Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatékonyan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont) 600 mg/nap adagban. Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt. Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az Imatinib monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatékony és a betegség progressziójáig alkalmazható. Adagolás Ph+ALL-es gyermekek és serdülők számára 2 Gyermekeknél és serdülőknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m ). A 2 Ph+ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél napi 340 mg/m -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-os összdózist). Adagolás MDS/MPD-ben MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 400 mg/nap. A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának mediánértéke 47 hónap (24 nap - 60 hónap) volt. Adagolás HES/CEL-ben HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 100 mg/nap. Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös. Adagolás GIST-ben Nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Accord ajánlott adagja 400 mg/nap. Kevés adat áll rendelkezésre olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mgra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama: A GIST-ben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálatokban az imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. Az analízis időpontjában a kezelés időtartamának mediánértéke 7 hónap (7 nap – 13 hónap) volt. A kezelés leállításának a hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták. A felnőtt betegekben a GIST reszekcióját követő adjuváns kezelés során az Imatinib Accord ajánlott adagja 400 mg/nap. A kezelés optimális időtartamát még nem határozták meg. Az indikációt alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés időtartama 36 hónap volt (lásd 5.1 pont).

Adagolás a DFSP-ben DFSP-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az Imatinib ajánlott napi adagja 800 mg. Dózismódosítás mellékhatások esetén Nem hematológiai mellékhatások Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően. Ha a bilirubinszint növekedése meghaladja a helyi normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a transzamináz érték az IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 2 2 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél és serdülőknél pedig 340 mg/m /napról 260 mg/m /napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint. Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén: 9 HES/CEL (kezdő adag ANC < 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, 9 100 mg) és/vagy amíg az ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a thrombocytaszám 9 thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 < 50 x 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 CML krónikus fázis, ANC < 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, 9 MDS/MPD és GIST és/vagy amíg az ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a (kezdő adag 400 mg) thrombocytaszám 9 thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 HES/CEL (400 mg-os < 50 x 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést a adag) korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x 10 /l, és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét < 50 x 10 /l, az

pont szerint járjon el, majd az Imatinib

Accord-kezelést 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. 9 Gyermekkori CML ANC < 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, 9 krónikus fázis és/vagy amíg az ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a 2 9 (340 mg/m adagban) thrombocytaszám thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 < 50 x 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x10 /l és/vagy a 9 thrombocytaszám < 50 x10 /l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imatinib 2 Accord-kezelést 260 mg/m -ra csökkentett adaggal kezdje újra. a 9 CML akcelerált fázis és ANC< 0,5 x 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a blasztos krízis és Ph+ és/vagy leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio ALL (kezdő adag: thrombocytaszám vagy biopsia). 9 600 mg) < 10 x 10 /l

2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imatinib Accord adagját 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC 9 ≥ 1 x 10 /l és a thrombocytaszám 9 ≥ 20 x 10 /l lesz, majd kezdje újra a kezelést 300 mg-mal. a 9 Gyermekkori CML ANC< 0,5 x 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a akcelerált fázis és és/vagy leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio blasztos krízis (kezdő thrombocytaszám vagy biopsia). 2 9 adag: 340 mg/m ) < 10 x 10 /l 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imatinib 2 Accord adagját 260 mg/m -re. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse 2 tovább 200 mg/m -re. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, amíg az ANC 9 ≥ 1 x 10 /l és a thrombocytaszám 9 ≥ 20 x 10 /l lesz, majd kezdje újra a 2 kezelést 200 mg/m -rel. 9 DFSP ANC< 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az Imatinib Accord-kezelést, 9 (800 mg-os adagban) és/vagy amíg az ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a thrombocytaszám 9 thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 < 50 x 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Accord-kezelést 600 mg-os adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x 10 /l, és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét < 50 x 10 /l, az

pont szerint járjon el, majd az Imatinib

Accord-kezelést 400 mg-racsökkentett adaggal kezdje újra. ANC = abszolút neutrofilszám a legalább egy hónapos kezelés után jelentkezik Speciális betegcsoportok Májelégtelenség Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pontok). A májkárosodás osztályozása: Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Mérsékelt Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT: bármennyi Súlyos Összbilirubin: > 3–10 ULN GOT: bármennyi ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa

GOT = glutaminsav-oxálecetsav transzamináz Veseelégtelenség A vesekárosodásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idősek Nem végeztek specifikus vizsgálatokat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Klinikai vizsgálatokban, felnőtt kezeltekben - amelyekben több mint 20%-ban 65 éves, illetve idősebb betegek vettek részt - nem tapasztaltak jelentős, korhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus dózismódosítás időskorban. Gyermekek és serdülők 2 éves kor alatti, CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GISTben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében pedig nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD, DFSP, GIST és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban vannak összefoglalva, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Az alkalmazás módja Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gasztrointesztinális irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell szedni, míg a 800 mg-os napi adagot két 400 mg-os részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Ha a beteg nem tudja a filmtablettákat lenyelni, a tabletták feloldhatók egy pohárnyi ásványvízben vagy almalében. A szükséges mennyiségű tablettát megfelelő térfogatú italba kell tenni (100 mg-os tablettához hozzávetőlegesen 50 ml, 400 mg-os tablettához körülbelül 200 ml szükséges) és kanállal elkeverni. A szuszpenziót a tabletta vagy tabletták szétesése után azonnal fel kell használni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az imatinibet egyéb gyógyszerkekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib-expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4 induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont).

Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegeknél a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pontok). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Folyadékretenció Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek súlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegeknél elővigyázatosság szükséges. Szívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szívelégtelenség vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni. A HES sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben fellépő kardiogén sokk/balkamra dysfunctio összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt degranulációval. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését. A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophilszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegek esetében magas eosinophil-szám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiográfia elvégzése és a szérum-troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/kg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja,

véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az Imatinib-kezelés abbahagyása. Tumor lízis szindróma A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt az imatinibkezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Hepatitis B reaktiváció A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR- ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett. Az imatinib Accord kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. Az Imatinib Accord kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Fototoxicitás Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet. Thromboticus microangiopathia A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az Imatinib Accord-dal kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az Imatinib Acord-dal kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, az Imatinib Accord-kezelést nem szabad folytatni. Laboratóriumi vizsgálatok A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinib-kezelés során. A CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-es betegekben vagy blasztos krízisben, mint a krónikus fázisban. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt. A májfunkcióst (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegekben megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban

szenvedő betegeknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosvesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). A hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Az imatinib-kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni, valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőivel rendelekző betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint. Gyermekek és serdülők Az imatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek két kisebb, pubertás-státusztól és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Hasonló eredményeket figyeltek meg egy ALL-ben szenvedő gyermekekből és serdülőkből álló populációval végzett megfigyeléses vizsgálatban. Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek és serdülők növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, poszakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%, ill. 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyidejű adásakor. Az imatinib és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az imatinib expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax-, ill. az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%, ill. 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliómában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUCértéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A rifampicin vagy más erős CYP3A4 induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC-értékét 2-, ill. 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet kicsiny terápiás szélességű CYP3A4 szubsztrátokkal (pl.ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMG-CoA reduktáz inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásával együttjáró, ismerten emelkedett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk. In vitro az imatinib a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását azonos koncentrációkban gátolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2 x 400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI [1,16-1,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás ablakú CYP2D6 szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glukuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib- és paracetamol dózist nem vizsgáltak. Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, és még legalább 15 napig az Imatinib Accord-kezelés befejezését követően. Terhesség Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Az imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Továbbá, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról. Szoptatás Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. A tej – plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be a tejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert,az

anya a kezelés alatt és az Imatinib Accord-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat. Termékenység Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinib Accord-ot kapó betegekkel, valamint annak a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az Imatinib Accord-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib terápia ideje alatt mellékhatások, mint szédülés, homályos látás és aluszékonyság előfordulhat. Ezért óvatosság javasolt gépjárművezetés és gépkezelés ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan orvosi kezelést igénylő probléma jelentkezhet, amelyek megtévesztők lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is okozhatja. CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen interferon kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ában. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt. A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, ill. intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt készítményfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az imatinib adagjának csökkentésével kezelhetők voltak. Amikor Ph+ ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél és serdülőknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek és serdülők biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen

mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretében. Gyermekgyógyászati betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem eredményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat. Mellékhatások táblázatos felsorolása Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), ritka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben kerülnek megadásra. A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Nem gyakori Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia , sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka Gombafertőzés Nem ismert Hepatitis B reaktiváció*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka Tumor lízis szindróma Nem ismert Tumor vérzés/tumor necrosis*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert Anaphylaxiás shock*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori	Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori	Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő depressio, eosinophilia,

lymphadenopathia Ritka Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori Anorexia Nem gyakori Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka Hyperkalaemia, hypomagnesaemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori	Insomnia
Nem gyakori	Depresszió, csökkent libido, szorongás
Ritka	Zavart állapot

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori	Fejfájás
Gyakori	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar,

ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka A koponyaűri nyomás fokozódása, convulsio, opticus neuritis Nem ismert Cerebralis oedema*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás Nem gyakori A szem irritációja, a szem fájdalma, orbitaödéma, sclera-bevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaödéma Ritka Cataracta, glaucoma, papillaödéma Nem ismert Üvegtesti vérzés*

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

3 Nem gyakori Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség , tüdőödéma Ritka Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert Pericarditis*, szívtamponád* 4

Érbetegségek és tünetek

Gyakori Kipirulás, vérzés Nem gyakori Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség Nem ismert Thrombosis/embolia*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori Dyspnoe, orrvérzés, köhögés 5 Nem gyakori Pleuralis folyadékgyülem , pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés 11 Nem ismert Akut légzési elégtelenség *, interstitialis tüdőbetegség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

6 Nagyon gyakori Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom Gyakori Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis 7 Nem gyakori Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés , eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis Ritka Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus 8 Ritka Májelégtelenség , májnecrosis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció Nem gyakori Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, bőrvérzések, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, 12 bullosus bőrkiütés, panniculitis Ritka Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angioödéma, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens–Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP), pemphigus* Nem ismert Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

9 Nagyon gyakori Izomspazmus és görcs, musculoskeletalis fájdalom beleértve a myalgiát , arthralgiát és a csontfájdalmat

Gyakori	Ízületi duzzanat
Nem gyakori	Izom- és ízületi merevség, csontnekrózis*
Ritka	Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia
Nem ismert	Retardált növekedés gyermekeknél és serdülőknél *

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert Krónikus veseelégtelenség

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimbó fájdalom, emlő megnagyobbodás, scrotalis ödéma Ritka Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori	Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság
Gyakori	Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás
Nem gyakori	Mellkasi fájdalom, rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori	Testtömeg-növekedés
Gyakori	Testtömeg-csökkenés
Nem gyakori	A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint emelkedése, a

vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikus-foszfatázszint emelkedése Ritka A vér amilázszint emelkedése

Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az Imatinib-bel a forgalomba hozatalt követően szerzett

tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. 1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be. 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnecrosisról. 9 A forgalomba hozatalt követően imatinib terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg. 10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek. 12 Beleértve az erythema nodosumot. Laboratóriumi eltérések Hematológia

CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb, ≥ 750 mg dózisok mellett (fázis I. vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumától; 9 9

vagy 4. fokú neutropenia (ANC < 1,0 x 10 /l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 x 10 /l)

4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59% - 64%, ill. 44% - 63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan 9 diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5 x 0 /l) és thrombocytopenia 9 (thrombocytaszám < 10 x 10 /l) a betegek 3,6%-ában, illetve < 1%-ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama 2–3, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill.

fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a

gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ban történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ában a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését. Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis- és májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hepatitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib túladagolásának egyedülálló eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők:

Felnőttek 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatinfoszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. 6400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzamináz-szinteket észleltek. 8-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein-kináz-inhibitor, ATC kód: L01EA01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni tudja még az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket. Farmakodinámiás hatások Az imatinib protein-tirozinkináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál. Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor aktivitást. Továbbá, az imatinib hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF), a PDGF-R, az őssejt factor (SCF) tirozinkináz receptorait, a c-Kit-et és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro gátolja a gastrointestinalis stromalis tumor (GIST) aktiváló kit mutációt hordozó sejtjeinek proliferációját, valamint apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF receptor vagy az Abl protein tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában Az imatinib hatékonyságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nem végeztek kontrollált vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően. Három nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollosII. fáziusú vizsgálat történt Philadelphia-kromoszóma pozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint egyéb Ph+ leukaemiákban, ill. alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedő betegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált, III. fázisú vizsgálatot végeztek újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek gyermekeket és serdülőket. Valamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40% ≥ 60 éves vagy ennél idősebb, 10–12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt. Újonnan diagnosztizált krónikus fázis Ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az Imatinib Accord monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett hematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az Imatinib Accord-csoportban a betegek naponta 400 mg Imatinib Accordot kaptak, az IFN csoportban 5 M NE/m2/nap IFN-t és 20 mg/m2/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül. Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-t mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az Imatinib Accord-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli Imatinib Accord-kezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli Imatinib Accord-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406 ± 76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progressziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz (a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos

adatok)

Imatinib IFN+Ara-C

(A legjobb válaszarányok) n=553 n=553

Hematológiai válasz

CHR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] [94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Cytogenetikai válasz

Nagyfokú válasz n (%) 490 (88,6%)* 129 (23,3%)* [95% CI] [85,7%, 91,1%] [19,9%, 27,1%] Komplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)* Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) 65 (11,8%)

Molekuláris válasz**

Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305=50,2% 8/83=9,6% Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104=70,2% 3/12=25% Nagyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116=87,9% 3/4=75%

p<0,001, Fischer-féle egzakt próba

** a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak

Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve≥ 4 hét múlva):

9 9 Fvs < 10 x 10 /l, thrombocytaszám < 450 x 10 /l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio A cytogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36–65%; minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. A nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz transzkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva.

Az első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan–Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli imatinibkezelésre adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt. Hét éves nyomonkövetés során az imatinibcsoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az imatinib-, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progressziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az imatinibcsoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával. Az imatinibcsoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg (15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az imatinibcsoportban 86,4% (83, 90), az IFN+Ara-C-

csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt idő” végpontot nagymértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről imatinibkezelésre történő átváltás magas aránya. Az imatinibkezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú, újonnan diagnosztizált CMLben tovább vizsgálták a fenti imatinib adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos protokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen retrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az imatinib esetén az IFN+Ara-C kezeléshez viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42 hónapon belül 47 (8,5%) imatinibkezelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg. Az imatinibkezelésben részesülő betegek esetében a cytogenetikai és molekuláris válasz mértéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelre. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató betegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84. hónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig a 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált előrehaladott CML-be a 84. hónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ és részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akik a 12. hónapban a Bcr-Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progressziómentesség (akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt. Hasonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során. Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról napi 800 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az utóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb volt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző betegmintához viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis vérzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be. Krónikus fázis, IFN-hatástalanság 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek három nagy: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN intolerancia (36%) csoportra 6 oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN kezelést ≥ 25 x 10 /l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%a esetében következett be. Akcelerált fázis 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blastsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős cytogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap. Myeloid blastos krízis

260 myeloid blastos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blastos krízis kezelésére („előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatékonysági mutató – ugyanazokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a elért hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, ill. 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, ill. előkezelt betegekben. Lymphoid blastos krízis Korlátozott számú beteget vontak be fázis I. vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

3. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vizsgálatokban

0110 vizsgálat 0109 vizsgálat 0102 vizsgálat 37 hónap adata 40,5 hónap adata 38 hónap adata krónikus fázis IFN- akcelerált fázis myeloid blasztos hatástalanság (n=235) krízis (n=532) (n=260) a betegek %-a (CI95%) 1 Hematológiai válasz 95% (92,3–96,3) 71% (65,3–77,2) 31% (25,2–36,8) Komplett hematológiai válasz 95% 42% 8% (CHR) Leukaemia nem mutatható ki nincs adat 12% 5% (NEL) Visszatérés a krónikus fázisba nincs adat 17% 18% (RTC) 2 Nagyfokú cytogenetikai válasz 65% (61,2–69,5) 28% (22,0–33,9) 15% (11,2–20,4) Komplett 53% 20% 7% 3 (Megerősített ) [95% CI] (43%) [38,6–47,2] (16%) [11,3–21,0] (2%) [0,6–4,4] Részleges 12% 7% 8% 1

Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva):

9 9 CHR: 0110 vizsgálatban [fvs < 10 x 10 /l, thrombocytaszám < 450 x 10 /l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs 9 extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC ≥ 1,5 x 10 /l, 9 thrombocytaszám ≥ 100 x 10 /l, nincs blast a vérben, a csontvelőben a blast < 5% és nincs extramedulláris betegség]. 9 NEL ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1 x 10 /l, és a thrombocytaszám ≥ 20 x 9 10 /l (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban) RTC < 15% blast, ill. < 30% blast + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban (csak a 0102 és 0109 vizsgálatokban). BM = csontvelő, PB = perifériás vér 2

Cytogenetikai válasz kritériumai:

A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1–35%) 3 Komplett cytogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő cytogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett cytogenetikai választ.

Gyermekek és serdülők Összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es vagy Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermekkorú beteget vontak be a dózis-eszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen 2 2 kombinált kemoterápiát kapott. A betegek imatinib-dózisa 260 mg/m /nap (n = 5), 340 mg/m /nap 2 2 (n = 9), 440 mg/m /nap (n = 7), ill. 570 mg/m /nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML-es betegek közül 9-nek a cytogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg. Összesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib 2 dózisa 340 mg/m /nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib-kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML-es betegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőttekbél látott eredményekhez. Ezenkívül 16%-ban figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan–Meier becslés szerint 5,6 hónap. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr-abl transzlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén. 211 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollált klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) kombinációban adva 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációban

alkalmaztak

ADE10 vizsgálat

2 Előfázis DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon: 2 CP 200 mg/m i.v. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon

2 Remisszió indukció DEX 10 mg/m per os a 6-7. és 13-16. napon; VCR 1 mg i.v. a 7. és 14. napon; 2 IDA 8 mg/m i.v. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; 2 CP 500 mg/m i.v. (1 órás) az 1. napon; 2 Ara-C 60 mg/m i.v. a 22-25. és 29-32. napon

2 Konszolidációs MTX 500 mg/m i.v. (24 órás) az 1. és 15. napon; terápia I, III, V 2 6-MP 25 mg/m per os az 1-20. napon

2 Konszolidációs Ara-C 75 mg/m i.v. (1 órás, az 1-5. napon; terápia II, IV 2 VM26 60 mg/m i.v. (1 órás) az 1-5. napon

AAU02 vizsgálat

2 Indukciós terápia (de Daunorubicin 30 mg/m i.v. az 1-3. és 15-16. napon; novo Ph+ ALL) VCR 2 mg teljes adag i.v. az 1., 8., 15. és 22. napon; 2 CP 750 mg/m i.v. az 1. és 8. napon; 2 prednizon 60 mg/m per os az 1-7. és 15-21. napon; 2 IDA 9 mg/m per os az 1-28. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és

napon

2 Konszolidációs Ara-C 1000 mg/m /12 óra i.v.(3 órás) az 1-4. napon; terápia (de novo Ph+ 2 Mitoxantron 10 mg/m i.v.a 3-5. napon; ALL) MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon

ADE04 vizsgálat

2 Előfázis DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; 2 CP 200 mg/m i.v. a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon

2 Indukciós terápia I DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; VCR 2 mg i.v. a 6., 13. és 20. napon; 2 Daunorubicin 45 mg/m i.v. a 6-7. és 13-14. napon

2 Indukciós terápia II CP 1 g/m i.v. (1 órás) a 26. és 46. napon; 2 Ara-C 75 mg/m i.v. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon; 2 6-MP 60 mg/m per os a 26-46. napon

2 Konszolidációs DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; terápia 2 Vindezin 3 mg/m i.v. az 1. napon; 2 MTX 1,5 g/m i.v. (24 órás) az 1. napon; 2 Etopozid 250 mg/m i.v. (1 órás) a 4-5. napon; 2 Ara-C 2x 2 g/m i.v. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon

AJP01 vizsgálat

2 Indukciós terápia CP 1,2 g/m i.v. (3 órás) az 1. napon; 2 Daunorubicin 60 mg/m i.v. (1 órás) az 1-3. napon; 2 Vinkrisztin 1,3 mg/m i.v. az 1., 8., 15. és 21. napon; 2 Prednizolon 60 mg/m /nap per os

Konszolidációs Váltó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés - MTX 2 2 terápia 1 g/m i.v. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m i.v. (12 óránként

a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül

2 Fenntartó kezelés VCR 1,3 g/m i.v. az 1. napon; 2 Prednizolon 60 mg/m per os az 1-5. napon

AUS01 vizsgálat

Indukciós-	Hyper-CVAD kezelés: CP 300 mg/m i.v. (3 órás, 12 óránként) az
konszolidációs	1-3. napon;
terápia	Vinkrisztin 2 mg i.v. a 4. és 11. napon;

2 Doxorubicin 50 mg/m i.v. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: 2 2 MTX 1 g/m i.v. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m i.v. (2 órás, 12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 kezelés)

Fenntartó kezelés VCR 2 mg i.v. havonta 13 hónapon keresztül; Prednizolon 200 mg per os, havonta 5 napig 13 hónapon keresztül

Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából.

Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; i.v.: intravénás alkalmazás Gyermekgyógyászati betegek: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt 2 beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinib-bel (340 mg/m /nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinib-et intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinib-et korábban kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinib intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az

kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz

50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt transzplantáción.

5. táblázat Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás

rezsim

konszolidációs blokk VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 1-5. nap

2 (3 hét) Ifoszfamid (1,8 g/m /nap, iv.): 1-5. nap 2 MESNA (360 mg/m /dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után i.t. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap 2

konszolidációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap

2 2 (3 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap 2 ARA-C (3 g/m /dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után 2

reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bólus, iv.): 1. és 2. nap

2 CPM (250 mg/m /dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap 2 PEG-ASP (2500 NE/m , i.m.): 4. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap 2

intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bólus, iv.): 1. és 2. nap 2 CPM (250 mg/m /dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap 2 PEG-ASP (2500 NE/m , i.m.): 4. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap 2

intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

2 2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 CPM (300 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 MESNA (150 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után 2 ARA-C (3 g/m , 12 óránként, iv.): 43., 44. nap 2 L-ASP (6000 NE/m , i.m.): 44. nap 2 Fenntartó kezelés MTX (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap 2 2 (8 hetes ciklusok) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 1-4. ciklus 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap 2 VCR (1,5 mg/m , iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 8-28. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m , iv.): 29-33. nap 2 CPM (300 mg/m , iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 34-43. nap

Fenntartó kezelés	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)
(8 hetes ciklusok)	12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában
5. ciklus	CNS1 és CNS2 stádiumban van

18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van 2 VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő

koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap 2 Fenntartó kezelés VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 (8 hetes ciklusok) DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-12. ciklus 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 1-56. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, i.t. = intrathecalis, p.o. = per os, i.m. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 µM, Gy = Gray Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat volt, amelyben 128 (1 - < 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL-ben szenvedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával. Recidiváló/refrakter Ph+ ALL Imatinib monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegekben, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411 betegből 53 betegben 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6-3,1 hónap volt, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9-9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták. Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegek életkora 20-72 év között volt. Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatinib-bel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401 vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinib-et (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

13 publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. 11 betegben mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2-79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap-60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig (19-60 hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16-59 hónap) maradt fent. A teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25-234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulást. MDS/MPD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os 2 dózisban vagy napi 92,5-340 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el. Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100-1000 mg adagban kapott imatinibet. 35 publikált esettanulmányban és eset-sorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik naponta 75-800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+-44+ hónap, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13-67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25-72 év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer. HES/CEL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 2 300 mg/m -es dózisban vagy napi 200-400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes cytogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el. Klinikai vizsgálatok nem reszekálható és/vagy metasztatikus GIST-ben Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem reszekábilis vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST) szenvedő betegek bevonásával. A vizsgálatba 147 beteget vontak be, és a randomizációt követően napi egyszer 400 mg-os vagy 600 mg-os adagot kaptak per os, 36 hónapig. A betegek életkora 18 és 83 év között volt, kórszövettani diagnózisuk Kit pozitív malignus GIST volt, mely nem reszekábilis és/vagy metasztatikus volt. Az immunhisztokémiai vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A-4502, nyúl poliklonális antiszérum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA), antigén visszanyeréses avidin-biotinperoxidáz komplex módszerrel történő vizsgálat szerint.

A hatásosság elsődleges bizonyítéka az objektív terápiás válasz volt. A daganatnak legalább egy helyen mérhetőnek kellett lennie, a terápiás válaszokat pedig a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumai alapján mérték. Az eredmények a 6. táblázatban láthatók.

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 vizsgálatban (GIST)

Minden dózis (n = 147) 400 mg (n = 73) 600 mg (n = 74) A legjobb válasz n (%) Komplett válasz 1 (0,7)

Részleges válasz	98 (66,7)
Stabil betegség	23 (15,6)
Progresszív betegség	18 (12,2)

Nem értékelhető 5 (3,4) Nem ismert 2 (1,4) A két dóziscsoport között a terápiás válasz tekintetében nem volt különbség. Az interim analízis idején stabil állapotú betegek jelentős része részleges választ ért el a hosszabb kezelés során (a medián nyomonkövetési idő 31 hónap). A terápiás válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét volt (95% CI 12–23). A kezelésre reagáló betegek között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke 122 hét volt (95% CI 106–147), míg a teljes vizsgálati populációt tekintve ez az érték 84 hét volt (95% CI 71–109). A teljes túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan-Meier becslés alapján a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68%. Két klinikai vizsgálatban (a B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az imatinib napi adagját 800 mg-ig emelték azon betegek esetében, akiknél az alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett a betegségük progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegnél emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%-os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonságossági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegekben az imatinib napi adagjának 800 mg-ra történő emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját. Klinikai vizsgálatok a GIST adjuváns kezelése során Adjuváns kezelésként az imatinibet egy multicentrikus, kettős vak, hosszú távú, placebokontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) 773 beteg bevonásával értékelték. A betegek életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be a vizsgálatba, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit proteint expresszáló primer GIST volt, a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a primer GIST teljes makroszkópos reszekciója a regisztráció előtt 14–70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kezelési kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg imatinib vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (recurrence-free survival, RFS) volt, amelyet a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idővel definiáltak. Az imatinib szignifikánsan meghosszabbította az RFS-t, az imatinib-csoportban a betegek 75%-a kiújulásmentes volt a 38. hónapban, a placebo-csoportban megfigyelt 20 hónappal szemben (95% CI sorrendben: [30 – nem megbecsülhető]; [14 – nem megbecsülhető]); (relatív hazárd = 0,398 [0,259– 0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes RFS szignifikánsan jobb volt az imatinib (97,7%) esetén a placebóhoz (82,3%) képest (p < 0,0001). A kiújulás kockázata a placebóhoz viszonyítva így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049–0,264]). A primer GIST operációján átesett betegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok alapján retrospektív módon értékelték: a tumor mérete, a mitotikus index, a tumor lokalizációja. A 713 főből álló kezelni kívánt populációból (intention-to-treat, ITT) 556 beteg esetén álltak

rendelkezésre a mitotikus indexre vonatkozó adatok. A United States National Institutes of Health (NIH) és az Armed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockázatbesorolása szerint végzett alcsoportanalízis eredményeit a 7. táblázat tartalmazza. Nem észleltek előnyt az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt.

7. táblázat A Z9001 vizsgálat NIH és AFIP kockázatbesorolása szerinti kiújulásmentes túlélés

(RFS) analízisének összefoglalása

Kockázat Kockázati Betegek Események Összesített relatív RFS-arányok (%)

besorolás szint %-a száma/Betegek száma hazárd (95% CI)* 12 hónap 24 hónap

Imatinib vs placebo Imatinib vs Imatinib vs

placebo placebo

NIH Alacsony 29,5 0/86 vs. 2/90 n.m. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 Közepes 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 Magas 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 AFIP Nagyon 20,7 0/52 vs. 2/63 n.m. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 alacsony Alacsony 25,0 2/70 vs. 0/69 n.m. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 Közepes 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 Magas 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5

Teljes nyomonkövetési időszak; n.m. – nem megbecsülhető

Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg imatinib-kezelést hasonlította össze a 36 hónapig tartó kezeléssel olyan betegeknél, akik átestek a GIST műtéti reszekcióján, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyításon látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyításon látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális térbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos kezelési karba és 198 beteg a 36 hónapos kezelési karba), a betegek medián életkora 61 év volt (22–84 éves kor között). A nyomonkövetés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulásmentes túlélés (RFS) volt, amelyet a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idővel definiáltak. A 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulásmentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32; 0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra). Emellett a 36 hónapos imatinib-kezelés a 12 hónapos imatinib-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (HR = 0,45 [0,22; 0,89], p = 0,0187) (8. táblázat, 2. ábra). Hosszabb kezelési időtartam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes túlélésre kifejtett hatása nem ismert. Az összes haláleset száma 25 volt a 12 hónapos terápiás karon, és 12 volt a 36 hónapos terápiás karon. A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hónapos kezelésnél az ITT-analízisben, vagyis a teljes vizsgálati populációt tekintve. Egy tervezett mutációtípus szerinti alcsoportanalízisben a 11-es exon mutációjával élő betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulásmentes túlélésének relatív hazárdja 0,35 volt [95% CI: 0,22; 0,56]. Az alacsony észlelt esetszám miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni.

A kiújulásmentes túlélés valószínűsége

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos Imatinib-kezelés (SSG XVIII/AIO vizsgálat)

12 hónapos kezelési kar 36 hónapos kezelési kar

RFS % (CI) % (CI)

12 hónap	93,7 (89,2–96,4)	95,9 (91,9–97,9)
24 hónap	75,4 (68,6–81,0)	90,7 (85,6–94,0)
36 hónap	60,1 (52,5–66,9)	86,6 (80,8–90,8)
48 hónap	52,3 (44,0–59,8)	78,3 (70,8–84,1)
60 hónap	47,9 (39,0–56,3)	65,6 (56,1–73,4)

Túlélés

36 hónap	94,0 (89,5–96,7)	96,3 (92,4–98,2)
48 hónap	87,9 (81,1–92,3)	95,6 (91,2–97,8)
60 hónap	81,7 (73,0–87,8)	92,0 (85,3–95,7)

1. ábra A primer kiújulásmentes túlélés végpont Kaplan-Meier-féle becslése (ITT

populáció)

p < 0,0001 Relatív hazárd = 0,46 (95% Cl, 0,32–0,65) N Cenz —— (1) Imatinib 12 hó: 199 84 115 ----- (2) Imatinib 36 hó: 198 50 148 │││ Cenzúrázott megfigyelések

Túlélési idő hónapokban Veszélyeztetettek: Események (1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84 (2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50

2. ábra A teljes túlélés Kaplan-Meier-féle becslése (ITT populáció) A teljes túlélés valószínűsége

p = 0,019 relatív hazárd = 0,45 (95% CI: 0,22–0,89) N Esem Cenz —— (1) Imatinib 12 hó: 199 25 174 ----- (2) Imatinib 36 hó: 198 12 186 │││ Cenzúrázott megfigyelések

Túlélési idő hónapokban Veszélyeztetettek: Események (1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25 (2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12

A c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban 17, GIST-ben (Kit- és PDGFR-mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. A betegek életkora 8 és 18 év között volt, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300–800 mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek többségénél nem voltak a c-kit- vagy PDGFR-mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenethez vezethetett. Klinikai vizsgálatok DFSP-ben Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9 adott választ: 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának mediánértéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap-49 év) számoltak be 5 publikált esettanulmányban. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinibadagja napi 2 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. A gyermekgyógyászati beteg adagja 400 mg/m /nap volt, 2 melyet később 520 mg/m /nap-ra emeltek. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinibkezelésre reagáló összes betegben. DFSP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy 2 napi 400-520 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció steady state állapotba került. Felszívódás Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták. Eloszlás In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez. Biotranszformáció A fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatékonyságot mutat. E metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez. Az imatinib és az N-demetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kis számú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást. In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 µM) és a flukonazol (IC50 118 µM) gyakorolt az imatinib metabolizmusra gátlóhatást, ami klinikai jelentőséggel bírhat. In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán máj microsomákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 µmol/l értéket ért el. Betegekben az imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 µmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5 - mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel. Elimináció 14 A bevitt vegyület visszamérésével a C-gyel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), ill. a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült. Plazma farmakokinetika Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az

AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5– 2,5-szeres volt. Farmakokinetika GIST betegekben Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST-ben szenvedő betegekben a steady state expozíció 1,5-szerese volt a CML-es betegeknél megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST betegekben három változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek statisztikailag szignifikáns kapcsolata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését vonta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. Ebben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent metabolizmushoz vezethet. Populációs farmakokinetika CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen megoszlást az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek az imatinib clearance-ére hatása van, pl. egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára. Farmakokinetika gyermekek és serdülők esetén

fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek és serdülőknek az imatinibet orálisan adva az - a

2 felnőttekhez hasonlóan - gyorsan felszívódott. Gyermekekben a 260, ill. 340 mg/m /nap adagolás ugyanazt az expozíciót adta, mint a felnőttek 400 mg-os, ill. 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket 2 az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m /nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak. A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekgyógyászati betegek összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a 2 gyermekeknek naponta egyszer adott 260 mg/m -es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy 2 a naponta egyszer adott 340 mg/m -es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak. Károsodott szervműködés Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegekben magasabbnak tűnik a plazma expozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a károsodott és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont). Bár a farmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pontok).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe-mérsékelt fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányokban, kutyákban és majmokban, amit csontvelőeltérés kísért patkányokban és kutyákban. Patkányokban és kutyákban a célszerv a máj volt. Mindkét fajban enyhe-mérsékelt transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeút necrosissal és epeút hyperplasiával. Két hétig kezelt majmokban vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomban megnövekedett karbamid-nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányokban, 13 hetes vizsgálatban, ≥ 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, ill. vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték. Egy 39 hetes, majmokban végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezekben az állatokban a kezelés a normálisan szuppresszált malariás infectio rosszabbodását eredményezte. Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovarium) clastogenicitást tekintve (chromosoma aberratio) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete - ami a végtermékben is jelen van - pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult. Fertilitási vizsgálatban hímpatkányokban a párosodást megelőző 70 napban alkalmazott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyákban, ha az orális dózis ≥ 30 mg/ttkg, a spermatogenesis csekélytől mérsékelt fokig terjedő csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gestatios napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény patkányokban 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető. Egy, a patkányokban végzett orális pre-, ill. postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adagon a halvaszületési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg nap adag mellett nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel meg. Patkányokban az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok

hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤ 30 mg/ttkg adagokban. Fiatal patkányokon végzett fejlődés toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányokban már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis 2 toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3-2-szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői megnyílását és a fityma késői elválását észlelték. Ezen kívűl fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlott 2 340 mg/m -es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese, mortalitást is megfigyeltek (az elválasztás ideje körül). A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették. Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/kg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szorosának, illetve 2 gyermekekben és serdülőkben a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/kg/nap volt. Vese adenomát/carcinomát, húgyhólyag- és húgycső papillomát, vékonybél adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy adenomát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékvese adenomát, valamint nem mirigyes gyomor papillomát/carcinomát 60 mg/kg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 2 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekekben és serdülőkben a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/kg/nap volt. Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre. A nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek. Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó élő organizmusokra.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag Hipromellóz 6 cps (E464) Mikrokristályos cellulóz pH 102 Kroszpovidon Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Magnézium-sztearát Tablettabevonat Polivinil-alkohol (E1203) Talkum (E553b) Polietilén-glikol (E1521) Sárga vas-oxid (E172)

Vörös vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

PVC/PVdC/Alu buborékcsomagolásban: Legfeljebb 30°C-on tárolandó. Alu/Alu buborékcsomagolásban: Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Imatinib Accord 100 mg tabletta PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolás. Csomagolási egységenként 20, 60, 120 vagy 180 filmtablettát tartalmaz. Továbbá az Imatinib Accord 100 mg tabletta adagonként perforált PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolásban 30×1, 60×1, 90×1, 120×1 vagy 180×1 filmtablettát tartalmazó kiszerelésben is forgalomba kerül. Imatinib Accord 400 mg tabletta PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolás. Csomagolási egységenként 10, 30 vagy 90 filmtablettát tartalmaz. Továbbá az Imatinib Accord 400 mg tabletta adagonként perforált PVC/PVdC/Alu vagy Alu/Alu buborékcsomagolásban 30×1, 60×1 vagy 90×1 filmtablettát tartalmazó kiszerelésben is forgalomba kerül. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Accord Healthcare S.L.U. World Trade Center, Moll de Barcelona, s/n, Edifici Est 6ª planta, 08039 Barcelona, Spanyolország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Imatinib Accord 100 mg tabletta

EU/1/13/845/001-004 EU/1/13/845/005-008 EU/1/13/845/015-019 EU/1/13/845/023-027 Imatinib Accord 400 mg tabletta EU/1/13/845/009-011 EU/1/13/845/012-014 EU/1/13/845/020-022 EU/1/13/845/028-030

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 1. A megújítás legutóbbi dátuma: 2018. április 19

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

MELLÉKLET

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT

FELELŐS GYÁRTÓ

B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS

HASZNÁLAT KAPCSÁN

C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB

FELTÉTELEI ÉS KÖVETELMÉNYEI

D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER

BIZTONSÁGOS ÉS HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA

VONATKOZÓAN

A. A GYÁRTÁSI TÉTELEK VÉGFELSZABADÍTÁSÁÉRT FELELŐS GYÁRTÓ

A biológiai eredetű hatóanyag(ok) gyártójának/gyártóinak neve és címe

Accord Healthcare Polska Sp.z o.o., ul. Lutomierska 50,95-200 Pabianice, Lengyelország Accord Healthcare Single Member S.A. 64th Km National Road Athens, Lamia, Schimatari, 32009, Görögország Az érintett gyártási tétel végfelszabadításáért felelős gyártó nevét és címét a gyógyszer betegtájékoztatójának tartalmaznia kell.

B. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK AZ ELLÁTÁS ÉS HASZNÁLAT KAPCSÁN

Különleges és korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (lásd I. Melléklet: Alkalmazási előírás, 4.2 pont).

C. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY EGYÉB FELTÉTELEI ÉS

KÖVETELMÉNYEI

• Időszakos gyógyszerbiztonsági jelentések

Erre a készítményre az időszakos gyógyszerbiztonsági jelentéseket a 2001/83/EK irányelv 107c. cikkének (7) bekezdésében megállapított és az európai internetes gyógyszerportálon nyilvánosságra hozott uniós referencia-időpontok listája (EURD lista), illetve annak bármely későbbi frissített változata szerinti követelményeknek megfelelően kell benyújtani.

D. FELTÉTELEK VAGY KORLÁTOZÁSOK A GYÓGYSZER BIZTONSÁGOS ÉS

HATÉKONY ALKALMAZÁSÁRA VONATKOZÓAN

• Kockázatkezelési terv

A forgalomba hozatali engedély jogosultja kötelezi magát, hogy a forgalomba hozatali engedély 1.8.2 moduljában leírt, jóváhagyott kockázatkezelési tervben, illetve annak jóváhagyott frissített verzióiban részletezett, kötelező farmakovigilanciai tevékenységeket és beavatkozásokat elvégzi. A frissített kockázatkezelési terv benyújtandó a következő esetekben:

ha az Európai Gyógyszerügynökség ezt indítványozza;
ha a kockázatkezelési rendszerben változás történik, főként azt követően, hogy olyan új

információ érkezik, amely az előny/kockázat profil jelentős változásához vezethet, illetve (a biztonságos gyógyszeralkalmazásra vagy kockázat-minimalizálásra irányuló) újabb, meghatározó eredmények születnek.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.