1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Actavis 50 mg kemény kapszula Imatinib Actavis 100 mg kemény kapszula Imatinib Actavis 400 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imatinib Actavis 50 mg kemény kapszula 50 mg imatinib (mezilát formájában) kemény kapszulánként. Imatinib Actavis 100 mg kemény kapszula t 100 mg imatinib (mezilát formájában) kemény kapszulánként. n

z

Imatinib Actavis 400 mg kemény kapszula s 400 mg imatinib (mezilát formájában) kemény kapszulánként. g

e

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

e

3 é

. GYÓGYSZERFORMA d

e

Kemény kapszula. g

n

I e

matinib Actavis 50 mg kemény kapszula li 3-as méretű kemény kapszula [kapszula] világossárga kapsazulatetővel és ugyancsak világossárga kapszulatesttel, a kapszulatesten fekete „50 mg” felirattal.t

a

z

Imatinib Actavis 100 mg kemény kapszula o 1-es méretű kemény kapszula [kapszula] naranc sshárga kapszulatetővel és ugyancsak világos narancssárga kapszulatesttel, a kapszulatestena fekete „100 mg” felirattal.

b

Imatinib Actavis 400 mg kemény kapszumla

0 o

0-ás méretű kemény kapszula [kapszlula] narancssárga kapszulatetővel és narancssárga kapszulatesttel, a kapszulatesten feakete „400 mg” felirattal.

4

. KLINIKAI JELLrEMZŐK

e

4 z

.1 Terápiás javsallatok

Az Imatinib Acgtavis az alábbiak kezelésére javallott:

- ó

újonynan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid l egukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a Acsontvelő-transzplantáció elsővonalbeli terápiaként nem jöhet szóba.

• Ph+ CML-ben szenvedő, sikertelen alfa interferon kezelés utáni krónikus fázisban, vagy

akcelerált fázisban levő gyermekek kezelése.

• Ph+ CML-ben szenvedő, blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.
• újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában

(Ph+ALL) szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése kemoterápiával integrálva.

• recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.
• PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló

myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

• FIP1L1-PDGFRα átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES)

és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. Az imatinib csontvelő-transzplantáció kimenetelére gyakorolt hatását még nem állapították meg. Az Imatinib Actavis alkalmazása javallott:

• nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberansban (DFSP), valamint recidiváló és/vagy

metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az imatinib CML-ben mutatott hatásosságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőtteknél pedig az t

o n

bjektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenveűdő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan csak igen korlátozott számban állnak rendelkezésre z tapasztalatok (lásd 5.1 pont). Nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnsyt, vagy

m g

eghosszabbodott túlélést igazolnának ezen betegségek bármelyikében. e

m

4.2 Adagolás és alkalmazás

e

terápiát - a betegségtől függően – a hematológiai malignitások és malignués sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. d

e

Adagolás g

n

A e

dagolás CML-ben szenvedő felnőtt betegek számára li Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az imatinib ajántlaott dózisa 600 mg/nap. A blasztos krízis meghatározása: a blasztsejtek száma a vérben vagy a csoantvelőben ≥ 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betezgség áll fenn.

o

kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban a z imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, hba az a teljes cytogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

m

B lo

lasztos krízisben lévő betegeknél - amennyiben nincs jelen súlyos gyógyszer-mellékhatás, ill. súlyos,

n a

em leukaemiával összefüggő negutropenia vagy thrombocytopenia - megfontolható a dózis 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (napontra kétszer 400 mg) emelése a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progrefsosziója; ha legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő

h r

ematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy ceytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros onitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata. y

g

dagolás CyML-ben szenvedő gyermekgyógyás2zati betegek számára Gyerme kgeknél az adagolást a testfelszín (mg/m ) alapján kell kiszámolni. Gyermekek esetében 2 krónAikus, ill. előrehaladott fázisú CML-ben napi 340 mg/m dózis ajánlott (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózisban adható, vagy alternatív megoldásként a napi adagot két (reggeli és esti) részre osztva is be lehet adni. Az adagolási javaslat jelenleg csupán kisszámú gyermekgyógyászati beteg adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. Ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy 2 2 thrombocytopenia, gyermekeknél megfontolható a napi adag 340 mg/m -ről 570 mg/m -re emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros

monitorozása szükséges, mivel a magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata. Adagolás Ph+ALL-es felnőtt betegek számára Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 600 mg/nap. A kezelés minden fázisát az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján újonnan diagnosztizált Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél a kemoterápiával kombinált 600 mg/nap dózisú imatinib hatásos és biztonságos a kemoterápia indukciós, valamint konszolidációs és fenntartó fázisaiban (lásd 5.1 pont). Az imatinib-terápia időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt.

t

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib monoterápina 00 mg/nap dózissal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható. z

s

A g

dagolás Ph+ALL-es gyermekek számára 2 e Gyermekeknél az adagolás a t2estfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m ). A Ph+ALLm-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-o s összdózist).

e

dagolás MDS/MPD-ben é MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 4d00 mg/nap.

e

A kezelés időtartama: Az eddig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatbgan az imatinib-kezelést a

b n

etegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis ideőpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap-60 hónap) volt. li

Adagolás HES/CEL-ben a HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegek számára az imzatinib ajánlott dózisa 100 mg/nap.

o

G h

yógyszer-mellékhatások hiányában megfontolh ató a dózis 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése, ha az eredmények értékelése elégtelen terápiás váalaszt mutat.

b

A kezelést mindaddig folytatni kell, amímg az a beteg számára előnyös.

A a

dagolás DFSP-ben g DFSP-ben szenvedő felnőtt betregeknek az imatinib ajánlott dózisa 800 mg/nap.

D r

ózismódosítás mellékhatások jelentkezése miatt Nem hematológiai melleékhatások a súlyos, nem hemsatológiai mellékhatás lép fel az imatinib alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amígy az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az

e g

semény kezódeti súlyosságától függően.

Ha a bi ligrubinszint emelkedése meghaladja a helyi normálérték felső határának (Institutional Upper LimiAt of Normal/IULN) a háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb, mint 1,5-szeresére, illetve a transzamináz érték az IULN kevesebb, mint 2,5-szeresére csökken. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis napi 400 mg-ról 300 mg-ra, vagy 600 mg-ról 400 mg-ra, vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 2 2 340 mg/m /napról 260 mg/m /napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropeniában és thrombocytopeniában: 9 HES/CEL (kezdő dózis ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 100 mg) thrombocytaszám ANC eléri a ≥1,5 × 10 /l, a 9 9 < 50 × 10 /l thrombocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 9 MDS/MPD (kezdő dózis ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 400 mg) thrombocytaszám ANC eléri a ≥1,5 × 10 /l, a 9 9 HES/CEL (400 mg-os < 50 × 10 /l thrombocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l dózis) értéket. t . Indítsa újra az imatinib-kezelést a ű korábban (tehát a súlyos mellékhzatás megjelenése előtt) alkalmazotts dózissal. 3 9g . Ha az ANC ismét <1,0 × 10e/l, és/v9agy a thrombocytaszám ismémt < 50 × 10 /l, az

1. pont szerint járjon e l, majd az

imatinib-kezelést 30e0 mg-ra csökkentett

d ly

ózissal indítséa újra. 9 Gyermek- és serdülőkori ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az idmatinib-ke9zelést, amíg az krónikus fá2zisú CML thrombocytaszám ANC elérie a ≥1,5 × 10 /l, a ( 9 g 9 340 mg/m dózisban) < 50 × 10 /l thromnbocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l értéeket. 2. Inlid ítsa újra az imatinib-kezelést a takorábban (tehát a súlyos mellékhatás a megjelenése előtt) alkalmaz9ott dózissal. z 3. Ha az ANC ismét <1,0 × 10 /l, és/v9agy a o thrombocytaszám ismét < 50 × 10 /l, az

h 1

. pont szerint járjon el, majd az a imatinib-kezelést 260 mg-ra csökkentett

b a

daggal folytassa. CML blasztos krízisben, a m 9 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia ANC < 0o,5 × 10 /l és Ph+ALL-ben (kezdő és/vagy tlhrombocytaszám összefügg-e a leukaemiával (csontvelő

a 9

dózis: 600 mg) < 10g × 10 /l aspiratio vagy biopsia). r 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával

o k

f apcsolatos, csökkentse az imatinb r dózisát 400 mg-ra.

e 3

z . Ha a cytopenia 2 héten keresztül s fennmarad, csökkentse tovább az adagot y 300 mg-ra.

g 4

ó . Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és y továbbra sem a leukaemiával g kapcsolatos, állítsa le az A imatinib-keze9lést, amíg az ANC ≥1 × 10 /l és a 9 thrombocytaszám ≥20 × 10 /l lesz, majd folytassa a kezelést 300 mg-mal.

9 Gyermek- és serdülőkori ANC < 0,5 × 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopenia CML akcelerált fázis és és/vagy thrombocytaszám összefügg-e a leukaemiával (csontvelő 9 blasztos krízis (kezdő <10 × 10 /l aspiratio vagy biopsia). 2 dózis: 340 mg/m ) 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinib dózisát 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az ANC eléri a 9/ t ≥1 × 10 l, a thrombocytaszám pedig a ≥ 9 n 20 × 10 /l értéket, 2majd folytassa űa kezelést 200 mg/m dózissal. z

s

9 g

DFSP (400 mg-os ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az imatinib-ke9zeleést, amíg az dózis) thrombocytaszám ANC eléri a ≥1,5 × 10m/l, a 9 9 thrombocytaszám ped ig a ≥75 × 10 /l < 50 × 10 /l e értéket. ly 2. Az imatinib-kezéelést 600 mg-mal indítsa újra. d 9 3. Ha az ANCe ismét <1,0 × 10 /l, és/vagy a t g 9 hromnbocytaszám ismét < 50 × 10 /l, az

1. peont szerint járjon el, majd a kezelést

l4i00 mg-ra csökkentett imatinib dózissal taindítsa újra. AaNC = abszolút neutrofilszám a ’ ’ legalább egy hónapos kezelés után következik be z

o

K h

ülönleges betegcsoportok a

b

Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknmél: 2 éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ALL-ben szenvedő gyelromekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, illetvea HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. rg

o

Az imatinib hatásosságát é s fbiztonságosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, és HES/CEL-ben szenvedő,

1 r

8 évesnél fiatalabb gyeermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, puzblikált adatok az 5.1 pontban kerültek összegzésre, de az adagolásra vonatkozóan nem asdhatók ajánlások.

M g

ájelégtelenóség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos májfunkcióy károsodásban szenvedő betegek számára a napi 400 mg-os minimális dózis javasolt. A

d g

ózis cs ökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont).

A

A májkárosodás osztályozása: Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: >ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Közepesen súlyos Összbilirubin: >1,5–3,0 ULN ASAT: bármilyen érték Súlyos Összbilirubin: >3–10 ULN ASAT: bármilyen érték

ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa ASAT = aszpartát-aminotranszferáz Veseelégtelenség: A vesekárosodásban szenvedő vagy dialízis kezelésben részesülő betegek kezdő adagjaként a napi 400 mg-os legalacsonyabb ajánlott dózist kell alkalmazni. Ezeknél a betegeknél azonban megfelelő körültekintés ajánlott. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja. A dózis emelhető, ha a beteg jól tolerálja azt, illetve ha nem tapasztalható megfelelő hatásosság (lásd 4.4 és 5.2 pont). Idős betegek: Az imatinib farmakokinetikáját idősebbeknél specifikusan nem vizsgálták. Az olyan felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltak jelentős, korhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Idősebb betegeknél nincs szükség specifikus dózismódosításra. t

n

z alkalmazás módja z

s

Az előírt dózist per os kell bevenni, étkezés közben, egy nagy pohár vízzel, hogy minimálgisra lehessen

c e

sökkenteni a gastrointestinalis irritáció kockázatát. A 400 mg és 600 mg dózisokat naponta egyszer,

m m

íg a 800 mg-os adagokat naponta kétszer 400 mg dózisként, reggel és este kell be venni.

e

zon betegek (gyermekek) számára, akik nem képesek a kapszulát lenyelnié, a kapszula tartalmát fel lehet oldani egy pohárnyi szénsavmentes vízben vagy almalében. Mivel adz állatkísérletes vizsgálatok reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutattak, és a humán foetust érintő peotenciális kockázat nem ismert, azoknak a fogamzóképes korú nőknek, akik a kapszulát felnygitják, azt kell tanácsolni, hogy kellő óvatossággal kezeljék a kapszula tartalmát és kerüljék el, hogny a gyógyszer bőrre, szembe, vagy

b e

elélegzésre kerüljön (lásd 4.6 pont). A nyitott kapszulákkal tlöirténő érintkezést követően azonnal kezet kell mosni. a

t

4 a

.3 Ellenjavallatok z

o

A készítmény hatóanyagával vagy, a 6.1 pontban h felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. a

b

4.4 Különleges figyelmeztetések és amz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az imatinibet egyéb gyógyszereakkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszer-kölcsönhatások

k g

ialakulásának lehetőségével. Erlővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-gátlókkal, azoltípusú gombaelleni szerekkeflo, bizonyos makrolidokkal, szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal

(

pl. ciklosporin, pimozid,r takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib,e docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékokkal

e z

gyütt szedik (lásd s4.5 pont).

Az imatinib és ga CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin,

r ó

ifampicin,y fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalma zgásakor a terápiás hatás jelentősen csökkenhet Az imatinib expozíció, potenciálisan fokozza a terápAiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin pótlás alatt álló betegek imatinib kezelése során hypothyreosis klinikai eseteiről számoltak be (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell. Hepatotoxicitás Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén át. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás vérképet és a májenzim

értékeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának a növekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). Folyadékretenció Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, oedema, tüdőoedema, ascites, felületes oedema) az imatinibet szedő, újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg gyarapodást t gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátáns és ezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebbz betegeknél, illetve azoknál, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbestegeknél elővigyázatosság szükséges. g

e

S m

zívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábbane fennálló eseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív- évagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezedlni.

e

Azon hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél, akiknél a myogcardiumon belül okkult HES-sejt infiltráció következett be, elszigetelt esetekben az imatinib-kezelésn elindításával összefüggésben

H e

ES-sejt degranulációval járó cardiogen sokk/balkamra dysfulinctio lépett fel. A beszámolók szerint az állapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásraa és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatintib alkalmazása kapcsán nem gyakran

c a

ardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CELz-ben szenvedő betegek esetében az imatinib- kezelés megkezdése előtt megfontolandó oaz előny/kockázat arányának gondos értékelése.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodaysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően bHES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegek esetében magas eosinophilszám esetén amz imatinib-kezelés elindítása előtt megfontolandó a

k o

ardiológiai kivizsgálás, echocardioglráfia elvégzése és a szérum troponinszintjének a meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóroas, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése,

v g

alamint profilaktikus szisztémrás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása a terápia megkezdésekor. fo

r

Gastrointestinalis vérzées

A z

nem reszekábiliss és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis,y mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján gnem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja,

v ó

éralvadásyi zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésr eg. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolAyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés leállítása. Tumor lízis szindróma A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása miatt az imatinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). Hepatitis B reaktiváció

A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a betegek BCR- ABL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett. Az Imatinib Actavis kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. Az Imatinib Actavis kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). Fototoxicitás Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzátst

k n

erülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzűenek és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet. z

s

T g

hromboticus microangiopathia e A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus micmroangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az Imatinib Actavis-szel kapcsolatos egyedi esetjelent éseket (lásd

4 e

.8 pont). Ha az Imatinib Actavis-szal kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vlaygy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása észükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Had az anti-ADAMTS13antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, az Imatinib Aectavis-kezelést nem szabad

f g

olytatni. n

e

Laboratóriumi vizsgálatok: li Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a ttealjes vérképet. A CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopenaiát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegszég stádiumától függ, és sokkal gyakoribb az

a o

kcelerált fázisú CML-es betegeknél vagy blasztohs krízisben, mint a krónikus fázisban. Ilyen esetben az imatinib-kezelést le kell állítani, vagy csökke nteni kell az alkalmazott adagot, a 4.2 pontban

j a

avasoltak szerint. b m A májfunkciót (transzaminázok, bilirluobin, alkalikus-foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő beteageknél.

Vesekárosodásban szenvedő obetegeknél az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú b eftegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy az ilyen betegeknél

m r

egemelkedik az imatienibet megkötő savas alfa glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél za legkisebb kezdő dózist kell alkalmazni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvsatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól

t y

olerálja (lásd 4g.2 és 5.2 pont).

A tartós imyatinib-kezelés a vesefunkció klinikailag szignifikáns mértékű romlásával hozható

ö g

sszefü ggésbe. Ezért a veseműködést ellenőrizni kell az imatinib-kezelés elindítása előtt, majd szoros monAitorozás alatt kell tartani a terápia alatt, különleges figyelmet fordítva azokra a betegekre, akiknél jelen vannak a veseműködés károsodás kockázati tényezői. Veseműködés károsodás észlelésekor megfelelő ellátást és kezelést kell előírni az általánosan elfogadott kezelési irányelveknek megfelelően. Gyermekek és serdülők Az imatinibbel kezelt gyermekeknél és a serdülőkor előtt állóknál növekedési retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás-státusztól és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag

szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros monitorozása javasolt (lásd 4.8 pont). Segédanyag(ok) Nátrium A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz kemény kapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját: Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. olyan t

p n

roteázgátlók, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavirű, boceprevir; azol-típusú gombaelleni szerek, többek között a ketokonazol, itrakonazol, pozakonzazol, vorikonazol, egyes makrolidok, mint pl. az eritromicin, klaritromicin és a telitromicin) csökksenthetik

a g

z imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Egészséges önkénteseknél aze imatinib expozíció szignifikáns növekedését észlelték (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értémkei 26%, ill. 40%-kal emelkedtek) egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyidejű adása kor. Imatinib és CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes alkalmazásakor óvatosság szüekséges.

H é

atóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációjátd: A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, kaerbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [kgözönséges orbáncfű]) szignifikáns mértékben csökkenthetik az imatinib expozíciót, potennciálisan növelve a terápia

s e

ikertelenségének lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifalmi picin előkezelést követő egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax-, valamint az AUC0-∞-értékaeiben sorrendben legalább 54%, ill.

7 t

4%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezelésahez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliómában szenvedő, imatinizbbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent ahz enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. Rifampicin vagy más erős aCYP3A4 induktor és imatinib egyidejű adása kerülendő.

b

Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrácmióját az imatinib megváltoztathatja

A lo

z imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC-értékét sorrendben 2-, ill. 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, ahogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért

ó rg

vatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4 szubsztrátokkal (pl.ciklosporin, pimozid, ta kfrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, dorcetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren kereszetül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin

k z

alciumcsatorna-blsokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

A g

z imatinib aólkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagiás) kockázat miatt az antikoagulyáns kezelésre szoruló betegeknek kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk az olya ng kumarinszármazékok helyett, mint amilyen a warfarin.

A

In vitro az imatinib a CYP3A4 működést befolyásoló koncentrációhoz hasonló koncentrációban gátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását. Az imatinib napi 2 × 400 mg dózisban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a metoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI [1,16-1,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szükség dózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományú CYP2D6 szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegeknél megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glukuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib- és paracetamol dózis egyidejű alkalmazását nem vizsgálták.

Ezért imatinib és paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegeknél imatinib egyidejű alkalmazása esetén a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Ph+ ALL-es betegek esetében rendelkezésre áll az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozó klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), bár az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatást még nem határozták meg pontosan. Az imatinib által kiváltott mellékhatások (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása fokozottt hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása n

f ű

okozott körültekintést igényel. z

s

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás g

e

F m

ogamzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatéekony ogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, és még legalább 15 napig az Imatinib éActavis-kezelés befejezését követően. d

e

Terhesség g Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátonzott mennyiségű információ áll endelkezésre. Az imatinibet szedő nők esetében a forgalomblai hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülaöttekről. Továbbá, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá a tmagzatra gyakorolt potenciális kockázat

n a

em ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhessézg alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beoteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról. h

a

Szoptatás b Korlátozott információ áll rendelkezésrem arról, hogy az imatinib bejut-e az emberi anyatejbe. Két

s o

zoptató nő bevonásával végzett vizsglálatban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi angyatejbe. A meghatározott tej – plazma arány - melyet egyetlen betegnél vizsgáltak – 0,5 volt azr imatinibre és 0,9 a metabolitra vonatkozóan, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékbefno jut be a tejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes

k

oncentrációjára és a csecrsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiáes dózis kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemőket érő alacsony dózisú imatinib

e z

xpozíció hatása nesm ismert, az anya a kezelés alatt és az Imatinib Actavis-kezelés befejezését követően még legyalább 15 napig nem szoptathat.

g

T ó

ermékenység Nem kl ingikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenységét a gyógyszer nem befoAlyásolta, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pont). Imatinibet szedő betegeknél nem végeztek a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásokat értékelő vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt előfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a szédülés, homályos látás és aluszékonyság. Ezért óvatosság javasolt gépjárművezetés és gépkezelés ideje alatt.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan orvosi kezelést igénylő probléma jeletnkezhet, amelyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg kapott adott számos más gyógyszer is okozhat. CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon--kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen inetrferon-kezelést követőent a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a n

g ű

yógyszerszedést felfüggeszteni a gyógyszerfüggő mellékhatások miatt. z

s

A mellékhatások két kivételtől eltekintve, minden indikáció esetén hasonlóak voltak. Töbgb

m e

yelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST betegeknél, valószínűleg az alapbetegség

m m

iatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel vé gzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegenél, intratumoralis érzés 3 betegnél és mindkettő 1 betegnél. A gastrointestinalis vérzés forráséa a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, ill. tumoralis vérzés súlyos ésd esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (> 10%) észlelt készítményfüggőe mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáragdékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban ngyakori jelenség volt a felületes

o e

edema, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagolkion lehetett észlelni. Ezek az oedemák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagay egyéb szupportív módon, ill. az imatinib dózisának csökkentésével kezelhetők voltak. t

a

z

Amikor Ph+ALL-es betegeknél az imatinibet nagy odózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek mheg, ami a transzamináz-szintek emelkedésével és hyperbilirubinaemiával jelentkezett. A korlátoazott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALbL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL-ben szmenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott,

b o

ár új biztonságossági aggályokat neml azonosítottak.

a

A g

z egyéb mellékhatások, mint ar pleuralis folyadék, ascites, tüdőoedema és a gyors testtömeg-gyarapodás felszífnoi oedemával vagy anélkül, a „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel

j

ellemezhetők. Ezen mellrékhatások általában az imatinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valameint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen ellékhatások némselyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet és számos blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurálisy folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretbeng. A gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nem

e ó

redményeyztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat.

g

MellAékhatások Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel. A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Nem gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia , sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Tumor lízis szindróma Nem ismert Tumorvérzés/tumornecrosis*

I t

mmunrendszeri betegségek és tünetek n

Nem ismert Anafilaxiás sokk* ű

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek z

N s

agyon gyakori: Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia g Gyakori: Pancytopenia, febrilis neutropenia e Nem gyakori: Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő depress iom, eosinophilia, lymphadenopathia e Ritka: Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiloypathia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek é

Gyakori: Anorexia d

N e

em gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypogphosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvénny, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia , ehyponatraemia

R li

itka: Hyperkalaemia, hypomagnesaaemia

Pszichiátriai kórképek t

Gyakori: Insomnia a

N z

em gyakori: Depresszió, csökkento libidó, szorongás Ritka: Zavart állapot h

Idegrendszeri betegségek és tünetek a

N 2 b agyon gyakori: Fejfájás Gyakori: Szédülés, mparaesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia

N lo

em gyakori: Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, iscghias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: Ar koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis Nem ismert foCerebralis oedema*

S r

zembetegségek és szemészeti tünetek

G e

yakori: z Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, s szemszárazság, homályos látás Nem gyakori: y A szem irritációja, a szem fájdalma, orbitaoedema, sclera-bevérzés,

g r

ó etina-bevérzés, blepharitis, maculaödéma Ritka: y Cataracta, glaucoma, papillaoedema

N g

em i smert Üvegtesti vérzés *

A fAül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei

Nem gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek

3 Nem gyakori: Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség , tüdőoedema Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem Nem ismert Pericarditis*, szívtamponád* 4

Érbetegségek és tünetek

Gyakori: Kipirulás, vérzés Nem gyakori: Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség, hypotonia, Raynaud-jelenség

Nem ismert Thrombosis/embolia*

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés 5 Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem , pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés 11 Nem ismert Akut légzési elégtelenség *, interstitialis tüdőbetegség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

6 Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis 7 Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés , eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis,t dysphagia, pancreatitis n Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség ű Nem ismert Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforáció*, diverticulitis*z,

g s

astricus antralis vascularis ectasia (GAVE)* g

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek e

Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése m Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus e R 8 y itka: Májelégtelenség , májnecrosis l

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei é

Nagyon gyakori: Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bődrkiütés

G e

yakori: Pruritus, arcoedema, bőrszárazság, erygthema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció n Nem gyakori: Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás , efokozott izzadás, urticaria,

e li

cchymosis, bőrvérzések, hyapotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychotclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmenatatio, bullosus bőrkiütés

R z

itka: Akut lázas neutrophilo dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, ang ihooedema, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme, leuakocytoclasticus vasculitis, Stevens-Johnson-szindróma, akut, generalibzált exanthematosus pustulosis (AGEP) Nem ismert Palmo-plamntaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen plolanus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és sziszatémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*,

pg

rseudoporphyria*

A csont- és izomrendszerf, ovalamint a kötőszövet betegségei és tünetei

N

agyon gyakori: r Izomspazmus és görcs, musculoskeletalis1 fájdalom beleértve a e m 0 z yalgiát9, arthralgiát és a csontfájdalmat Gyakori: s Ízületi duzzanat Nem gyakori: y Izom- és ízületi merevség

R g

itka: ó Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia Nem ismeyrt Avascularis necrosis/csípő necrosis*, retardált növekedés g gyermekeknél *

VesAe- és húgyúti betegségek és tünetek

Nem gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert Krónikus veseelégtelenség

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimbó fájdalom, emlő megnagyobbodás, scrotalis oedema Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Nagyon gyakori: Folyadékretenció és oedema, fáradékonyság Gyakori: Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás

Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, rossz közérzet

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Nagyon gyakori:	Testtömeg-növekedés
Gyakori:	Testtömeg-csökkenés
Nem gyakori:	A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint

emelkedése, a vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikus-foszfatázszint emelkedése Ritka: A vér amilázszint emelkedése

• Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett

tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból

j t

elentett súlyos mellékhatások tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű n populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vűagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. z

1 s

Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvegdő betegeknél számoltak be. e 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. m 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos

s e

zívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint klryónikus CML-ben szenvedő betegeknél. é 4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) da GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-bgen, illetve transzformált

C n

ML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML- been szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban lGiIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. ta 8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtaelenségről, illetve májnecrosisról. 9 A forgalomba hozatalt követően imatinib terápiza ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg. o

1 h

0 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban

f a

igyeltek meg CML-ben, mint GIST-bben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlmyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő obetegeknél végzetes kimenetelű esetekről számoltak be.

l

L a

aboratóriumi eltérések g Hematológia r

C fo

ML-ben a cytopenia (fők épp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban folyamatosan jelen volt, érs gyakoribbnak tűnt a magas, > 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat).

A e

cytopeniák előfordzulása azonban9 egyértelműen függött a betegség stádiumától, mivel 3. vagy 4. f s 9 okú neutropeniay (ANC > 1,0 × 10 /l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 × 10 /l) 4–6-szor gyakrabban forgdult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (sorrendben 59%-64%, ill. 44%-63% a neutropenia, óill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fáyzisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan

g 9/

diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 10 l) és A 9/ thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10 × 10 l) a betegek sorrendben 3,6%-ánál, illetve >1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama sorrendben 2–3, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekek esetében a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill.

1. fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a

gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát

a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú, és 4,8%-nál a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint

1. vagy 4. fokú emelkedését.

t

Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik halálos n imenetellel, közöttük egy betegnél, aki nagy dózisban szedett paracetamolt is. z

s

Néhány kiválasztott mellékhatás leírása g

H e

epatitis B reaktiváció BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B re aktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alaekult ki, amely

m ly

ájtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (láséd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése e A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékghatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját fonlyamatosan figyelemmel lehessen

k e

ísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsélki be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek vaalamelyikén keresztül.

t

4 a

.9 Túladagolás z

o

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal shzerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib túladagolás elszigetelt eseteiről számaoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a betebget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az emsetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult”

v o

agy „gyógyult” volt. A különböző dlózistartományokban jelentett események a következők voltak:

a

F g

elnőttek r 1200-1600 mg (az időtartamf o1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés,

e

rythema, oedema, duzzarnat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkeneés.

1 z

800-3200 mg (akásr napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatin-foszfokinyáz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. 6400 mg (egyegtlen dózis): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert,

h ó

ányást, haysi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophil számot, emelkedett transzam gináz-szinteket észleltek. 8-10A g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. Gyermekek és serdülők Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os dózist kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám csökkenést és hasmenést észleltek. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, BCR-ABL tirozinkináz inhibitorok, ATC kód: L01EA01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát és bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib ugyancsak képes gátolni az ezen receptor-kinázok t aktiválódása által mediált celluláris történéseket. n

z

Farmakodinámiás hatások s Az imatinib protein-tirozinkináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vgitro,

c e

elluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma

p m

ozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolál t leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál. e

Á é

llatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egdyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor aktivitást. e

g

Az imatinib inhibitora a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PnDGF), PDGF-R tirozinkináz eceptorainak is, továbbá gátolja a PDGF által közvetített cellluiláris folyamatokat. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerüalt a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely ta különböző partnerfehérjékkel való fúzió,

i a

lletve a PDGF konstitutív termelődésének következmzénye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtprolifeorációt és jelátvitelt.

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemaiában Az imatinib hatásosságát a teljes hematológbiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza megm. Nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai

e o

lőnyeit (pl. a betegséggel összefüggől tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően.

a

E g

gy nagy, nemzetközi, nyílt, nerm kontrollos, II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+), fbolasztos krízis fázisban levő CML-es betegekkel. Ezen felül két I, alamint egy II vizsgálatbran kezeltek (CML-es vagy Ph+ akut leukaemiás) gyermekeket.

e

A z

klinikai vizsgálatsban a betegek 38%-a volt 60 éves vagy ennél idősebb, 12%-uk pedig 70 éves vagy idősebb. y

g

M ó

yeloid blyastos krízis: 260, myeloid blastos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) b egteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kezelésére („előAkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatékonysági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. a blasztok eltávolítása a csontvelőből és a vérből, de a perifériás vér teljes normalizálódása, mint teljes válasz nélkül), vagy a krónikus CML-fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a) (2. táblázat). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezelteknél (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, ill. 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, ill. előkezelt betegek esetében.

Lymphoid blastos krízis: korlátozott számú beteget vontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

2. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML vizsgálatban

0102 vizsgálat 38 hónapot felölelő adatai Myeloid blasztos krízis (n=260) a betegek %-a (CI 95%)

1 Hematológiai válasz 31% (25,2-36,8) Teljes hematológiai válasz (CHR) 8% t Nincs leukaemiára utaló bizonyíték (NEL) 5% n

z

Visszatérés a krónikus fázisba (RTC) 18% s J 2 g elentős citogenetikai válasz 15% (11,2-20,4) e Teljes 7% ( 3 m Igazolt ) [95% CI] (2%) [0,6-4,4 ] Részleges 8% e

1 ly

A hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥ 4 hét után):

C 9 é 9 HR: A 0102 számú vizsgálatban [ANC ≥ 1,5 × 10 /l, thrombocyták ≥ 1d00 × 10 /l, nincsenek blasztok a vérben, BM blasztok száma < 5% és nincs extramedeull9aris betegség] NEL Ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥ 1 g× 10 /l és 9/ n thrombocyták ≥ 20 × 10 l e RTC < 15% BM és PB blasztok < 30% blasztok+promyeloclyit ák BM-ben és PB-ben < 20% bazofilek PB-ben, a lépet és a májat érintő elváltozáasokon kívül nincs jelen extramedullaris

b t

etegség. a BM = csontvelő, PB = perifériás vér z

2 o

Citogenetikai válasz kritériumai:

A legfőbb válasz mind a teljes, mind a részlege sh válaszok kombinációja: teljes (0% Ph+ metafázisok), részleges (1-35%) a 3 b Teljes citogenetikai válasz, amit az első csontvelő vizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő citogenetikai értékemlés igazol.

G a

yermekek és serdülők: összeseng 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blastos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaremiás (n = 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs I. fázisú vifzosgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már

c r

sontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 2/ e 2 2 2 260 mg/m nap (n=5)z, 340 mg/m /nap (n=9), 440 mg/m /nap (n=7), ill. 570 mg/m /nap (n=5) dózissal kezelték. A krónikuss fázisú CML-es betegek közül 9-nek állnak rendelkezésre a cytogenetikai adatai: közülük 4 (44%) yért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel

m g

eg. ó

Összese ng 51, újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyógyászati betegAet vontak be2 egy nyílt, multicenteres, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatba. Az imatinib dózisa 340 mg/m /nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML-es betegeknél. 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt eredményekhez. Ezenkívül 16%-ban figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr-abl

transzlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55, újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinib-, illetve az indukciós kemoterápia kezelést. Az imatinib monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 5. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálatit karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg n ülönbséget a remisszió időtartamában, a betegségmentes túlélésben vagy az össz-túlélésben, zbár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jsobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (pg = 0,02)

t e

erén.

m

211, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegből álló populációval veégzett négy, nem

k ly

ontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményéei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával együtt adotdt imatinib (lásd 4. táblázat) 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegbőel 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményegzett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálantban (AJP01 és AUS01) a

b e

etegségmentes túlélés (DFS) és az össz-túlélés (OS) folyamaltiosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszaonyítva.

t

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g

A

3. táblázat Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok

ADE10 vizsgálat

2 2 Előfázis DEX 10 mg/m per os, az 1-5 napokon; CP 200 mg/m iv., a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon

2 Remisszió indukció DEX 10 mg/m per os, a 6-7., és a 13-16. napokon; VCR 1 mg iv., a 7., 14. 2 napon; IDA 8 mg/m iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14., 15. napon; CP 2 2 500 mg/m iv.(1 órás) az 1. napon; Ara- C 60 mg/m iv., a 22-25, és 29-32. Napokon

K 2 2 t onszolidációs MTX 500 mg/m iv. (24 órás), az 1. és a 15. napon; 6-MP 25 mg/m per n terápia I, III, V os, az 1-20. Napokon ű

K 2 2 z onszolidációs Ara-C 75 mg/m iv. (1 órás), az 1-5. napokon; VM26 60 mg/m iv.s terápia II, IV (1 órás), az 1-5. Napokon g

A e

AU02 vizsgálat m

2 Indukciós terápia Daunorubicin 30 mg/m iv., az 1-3. és 15-16. napoko2n; eVCR 2 mg ( y de novo Ph+ ALL) összdózis iv., az 1., 8., 15., 222. napon; CP 750 mg/mliv., az 1., 8. napon; predn2izon 60 mg/m per os, a 1-7. napokoné, és a 15-21. napokon; I d DA 9 mg/m per os az 1-28. napokon; MTX e15 mg intrathecalisan, az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intgrathecalisan, az 1., 8., 15. és

1. napon; metilprednizolon 40 mg intratnhecalisan az 1., 8., 15. és 22.

Napon e

K 2 a onszolidáció (de Ara-C 10200 mg/m /12 óra iv.(3 tórás), az 1-4. napokon; mitoxantron n a ovo Ph+ ALL) 10 mg/m iv. a 3-5. napokonz; MTX 15 mg intrathecalisan, az 1. napon; metilprednizolon 40 mg inotrathecalisan, az 1. napon

ADE04 vizsgálat a

E 2 b 2 lőfázis DEX 10 mg/m per os, az 1-5. napokon; CP 200 mg/m iv., a 3-5. napokonm; MTX 15 mg intrathecalisan, az 1. napon

I a 2 ndukciós terápia I DEX 10g mg/m per os, az 1-5. 2napokon; VCR 2 mg iv., a 6., 13., 20. n r apon; daunorubicin 45 mg/m iv., a 6-7. és a 13-14. napon

I 2 ndukciós terápia II rCP 1 g/m iv. (12 órás), a 26. és a 46. napon; eA ra-C 75 mg/m iv. (1 órás), a 28-31., 35-38. és a 42-45. napokon; z 6 2 s -MP 60 mg/m per os, a 26-46. napokon

y 2

2 Konszolidációgs DEX 10 mg/m2 per os, az 1-5. napokon; vindezin 3 mg/m iv., az 1. napon; t ó 2 erápia y MTX 1,5 g/m iv. (24 órás), az 1. napon; etopozid 250 mg/m iv. (1 órás) g a 4-5. napokon; 2 A A ra-C 2x 2 g/m iv. (3 órás, 12 óránként), az 5. napon

AJP01 vizsgálat

2 2 Indukciós terápia CP 1.2 g/m iv. (3 órás), az 1. napon; daunorubicin 60 mg/m iv. (1 órás), 2 az 1-3. napokon; vincrisztin 1.3 mg/m iv., az 1., 8., 15., 21. napon; 2 prednizolon 60 mg/m /nap per os

2 Konszolidációs Váltó kemoterápiás kezelés: nagydózisú kemoterápia, MTX 1 g/m iv. 2 terápia (24 órás), az 1. napon és Ara-C 2 g/m iv. (12 óránként), a 2-3. napokon, 4 cikluson keresztül

2 2 Fenntartó kezelés VCR 1.3 g/m iv., az 1. napon; prednizolon 60 mg/m per os, az 1-5. Napokon

AUS01 vizsgálat

2 Indukciós- konszolid Hyper-CVAD rezsim: CP 300 mg/m iv. (3 órás, 12 óránként), az 1-3. ációs terápia napokon; vinkrisztin 2 mg iv., a 4. és a 11. napon; doxorubicin 2 50 mg/m iv. (24 órás), a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. és a 11-14. 2 napokon, váltva az 1. napon adott MTX 1 g/m iv. (24 órás) kezeléssel, 2 Ara-C 1 g/m iv. (2 órás, 12 óránként), a 2-3. napokon (összesen 8 kezelés)

Fenntartó kezelés VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; prednizolon 200 mg per os, t havonta 5 napon keresztül, 13 hónapig n

M z

inden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisas céljából. g

e

Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotr emxát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intreavénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekveénciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermek, serdüdlőkorú és fiatal felnőtt

e 2

beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinib-gbel (340 mg/m /nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imnatinib-et intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamba ne, és az imatinib-et korábban kezdve.

A li

z 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kaptaa a legmagasabb imatinib intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokbant mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, napoankénti expozíciója a terápiás ciklus korai

i z

dőszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hiszto rihkus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendbaen 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az

1. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikbus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz

50 betege közül 20 (40%) esett át haemompoeticus őssejt transzplantáción.

4. táblázat Az I2301 vizsgálatbaan az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás

r g

ezsim r

1 r 2

. konszolidációs blokk VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 1-5. nap ( e 2 3 hét) z Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. nap s MESNA (360 mg/m /dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap y G-CSF (5 μg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a

g m

ó élypont után y i.t. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap g Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap 2

1. koAnszolidációs blokk Metotrexát (5 g/m 242 óra alatt, iv.): 1. nap

2 (3 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap 2 ARA-C (3 g/m /dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után

2

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bólus, iv.): 1. és 2. nap 2 CPM (250 mg/m /dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap 2 PEG-ASP (2500 NE/m , i.m.): 4. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap 2

1. intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

2 2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas i.t. kezelés2 (életkorra korrigált): 1. és 22. nap t VP-16 (100 mg/m2 /nap, iv.): 22-26. nap n CPM (300 mg/m /na2p, iv.): 22-26. nap ű MESNA (150 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap z

G s

-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1g500 a mélypont után e 2 ARA-C (3 g/m , 12 2óránként, iv.): 43. 44. nap m L-ASP (6000 NE/m , i.m.): 44. Nap e 2 2 y . reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /2nap, iv.): 1., 8. és 15. nap l (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bólus, iv.): 1. és 2. nap é 2/ d CPM (250 mg/m dózis2 12 óránként, 4 dózise, iv.): 3. és 4. nap PEG-ASP (2500 NE/m , i.m.): 4. nap g G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy adndig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után e

H li

ármas i.t. kez2elés (életkorra koarrigált): 1. és 15. nap DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. tés 15-21. nap

2 a

1. intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 242 óra azlatt, iv.): 1. és 15. nap

2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m ao 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. éhs 17. nap Hármas i.t. kezelésa (életkorra korrigált): 1. és 22. nap b2/ VP-16 (100 mg/m nap, iv.): 22-26. nap C m2 PM (300 omg/m /na2p, iv.): 22-26. nap MESNA (l150 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap

G a

-CSgF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélyrpont után

o 2

AfRA-C (3 g/m , 12 2óránként, iv.): 43., 44. nap rL-ASP (6000 NE/m , i.m.): 44. Nap

e 2

Fenntartó kezelés z MTX (5 g/m 24 óra a2latt, iv.): 1. nap ( s 2 8 hetes ciklusok)y Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 1–4. Ciklus g 6 dózis)iii: 2. és 3. nap ó Hármas i.t. keze2lés (életkorra korrigált): 1., 29. nap y VCR (1,5 mg/m , iv.): 1., 29. nap

g 2/

DEX (6 mg/m nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap A 2/ 6-MP (75 mg/m nap, p.o.): 8-28. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m , iv.): 29-33. nap 2 CPM (300 mg/m , iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 34-43. Nap

Fenntartó kezelés	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)
(8 hetes ciklusok)	12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában
5. ciklus	CNS1 és CNS2 stádiumban van

18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van

2 VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap 2 Fenntartó kezelés VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 (8 hetes ciklusok) DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-12. ciklus 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 1-56. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, i.t. = intrathecalis, p.o. = per os, i.m. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, t CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, n 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG aszparagináz, ű MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 µM, Gy = Gzray

s

g

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizesgálat volt, amelyben 128 (1 - < 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt be tmeg vett részt. úgy Tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL-ben szenveedő betegeknél összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával. ly

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Amikor imatinib monoterápiát alkalmaztadk recidiváló/refrakter Ph+

A e

LL-es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 gbetegből 53-nál 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytongenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjeszt ett gyógyszerhozzáférési program

k i

eretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a prlimer válaszról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+t AaLL-es betegmintában 2,6-3,1 hónap, míg a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg eseatében 4,9-9 hónap volt. Hasonló

e z

redményeket kaptak, amikor az adatok ismételt eleomzésekor csak az 55 éves vagy idősebb betegek adatait vizsgálták. h

a

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben b Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, amely hematológiai és a cytogenetikai válaslzoarányokon alapul. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatoakat. Egy nyílt, multicenteres, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozrtágk az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatofso, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokrb an. Ebbe a vizsgálatba 7, MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akiket napi 400 mg imaetinibbel kezeltek. Három betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hezmatológiai válasz (PHR) volt tapasztalható. Az eredeti analízis idején a négy,

P s

DGFR génátrenydeződést mutató beteg közül háromnál (2 CHR és 1 PHR) mutatkozott hematológiai válasz. A betegek életkora 20-72 év között volt.

A y

zért, hoggy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátre ndeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket imatAinibbel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

13 publikált esettanulmányban további 24, MDS/MPD-ben szenvedő betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb dózist kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. A betegek életkora 2-79 év között volt. Egy, a vizsgálatot követően megjelent publikáció szerint - mely ebből a 11 betegből 6-ról friss információkat közöl - ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú utánkövetési adatokat közöl 12, PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap-60 hónap) kaptak imatinibet. Közülük 6 beteg esetében az utánkövetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 betegnél jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai és a cytogenetikai válasz sorrendben átlagosan 49 hónapig (19-60 hónap), illetve átlagosan 47 hónapig (16-59 hónap) maradt fent. Az össz-túlélés a diagnózis időpontjától számított t 65 hónap (25-234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegűeknél rendszerint nem eredményez javulást. z

s

MDS/MPD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatgok. Négy

p e

ublikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről

s m

zámoltak be. A betegek é2letkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 5 0 mg-os dózisban vagy napi 92,5-340 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hemateológiai választ,

c ly

ytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el. é

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben e Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségnekben szenvedő betegek különféle

p e

opulációiban vizsgálták az imatinibet. A vizsgálatba bevont l1i4, HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100-1000 mg dózisban kapott imatinibet. 35 publikaált esettanulmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak bte, akik naponta 75-800 mg dózisban kaptak

i a

matinibet. Az összesen 176 betegből álló populációbózl 117 esetében vizsgálták a citogenetikai rendellenességeket. A 117 beteg közül 61-nél mutatoták ki a FIP1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4, FIP1L1-PDGFRα fúzió sh kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65, FIP1L1-PDGFRα fúaziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+ és 44+b hónap között, a bejelentés időpontjakor cenzúrázva). Amint arról egy utóbb megjelent publikámcióban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes

m o

olekuláris remissziót az átlagosan 2l8 hónapos (13-67 hónap) utánkövetési idő alatt. A betegek életkora 25-72 év volt. Az esettanualmányokban a vizsgálatvezetők ezenkívül a tünetegyüttes és az

e g

gyéb szervekben fellépett műkrödési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulást jelentettek a szív, az idegrendszer, bőr/bőfro alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, ázizom/kötőszövet/érrenrdszer és emésztőrendszer tekintetében.

e

ES/CEL-ben szensvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban háyrom (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződégsről számoltak be. A betegek életkora 2 és 16 év közé esett, akik az imatinibet napi

2 ó

300 mg/my vagy napi 200-400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, tgeljes cytogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

A

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben Egy nyílt, II. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ adott. A részleges válasz adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). 5 publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap-49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az

5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben. DFSP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os vagy napi 2 400-520 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai t Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazman

f ű

armakokinetikai profilját az 1. a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció z dinamikus egyensúlyi állapotba került. s

g

F e

elszívódás z imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma imatinib AUC-szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssele együtt bevéve az

i ly

matinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a Cmax 11%-kal csökkéent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg), valamint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhomi értékedkhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódásárea nem vizsgálták.

g

Eloszlás n

I e

n vitro kísérletekre alapozva, klinikailag alkalmazott koncenltriációkban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, elsősorban albumainhoz és alfa-glikoproteinsavhoz kötódik, kisebb mértékben a lipoproteinhez. t

a

z

Biotranszformáció o A fő keringő metabolit emberben az N-demetilá lth piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. Ennek a maetabolitnak a plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-dbemetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez. m

Az imatinib és az N-demetil metabaolit együttesen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0 ) g -48h körülbelül 65%-át. A többi kissrzámú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

I

n vitro vizsgálatok szerinrt a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját kaetalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir,

a z

llopurinol, amfotesricin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicyin (IC50 50 μM) és a flukonazol (IC50 118 μM) gyakorolt olyan gátló hatást az imatinib metabgolizmusra, ami klinikai jelentőséggel bírhat.

In vitro agz imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A KiA humán máj microsomákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 μmol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 μmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel. Elimináció 14 A bevitt vegyület visszamérésével a C-vel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), ill. a vizelettel (az adag 13%-a)

ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5% a vizeletben, 20% a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült. Farmakokinetika a plazmában Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib dózisok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt. Populációs farmakokinetika CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen megoszlást (12%-os növekedés a > 65 évesek körében) az életkor valamelyest befolyásolja. Ezt a t különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg imatinib clearance-re gyakorolt n

h ű

atása, pl. egy 50 kg-os egyén esetén azt jelenti, hogy az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óraz, míg egy 100 kg-os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokoljásk a dózis testtömeg függvényében való változtatását. A nemek nincsenek hatással az imatinib kinetgikájára.

e

F m

armakokinetika gyermekeknél és serdülőknél A felnőtt betegekhez hasonlóan a I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, gyerme2ykeknek és serdülőknek per os adott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél a 260, ill. 340 mg/ml /nap adagolás ugyanazt

a é

z expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 4200 mg-os, ill. 600 mg-os ddózisa. Az AUC(0-24)-értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m /nap dózisú ismételt, napei egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak. g

n

A e

hematologiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imlaitinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs fatrmaakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásaának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a tezsttömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megeorősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek

n 2 h

aponta egyszer adott 260 mg/m -es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta 2- a egyszer adott 340 mg/m es (a napi egyszerbi 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt bemtegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak. o

l

K a

árosodott szervműködés g Az imatinib és metabolitjai nemr ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepes

m fo

értékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnik a plazma expozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciórjú betegek esetében. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma

A e

GP-szint 1,5-szeresz emelkedésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer cslearance-e valószínűleg hasonló a károsodott és az egészséges vesefunkciójú

b y

etegek esetébegn, mivel a renális kiválasztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjábóan (lásd 4.2 és 4.4 pont).

Bár a fa rgmakokinetikai elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáAció, az átlagos imatinib expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták. Ismételt dózisú toxicitás vizsgálatok enyhe-közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért a patkányok és kutyák esetében.

Patkányoknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe-közepesen súlyos transzaminázszint emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeút necrosissal és epeút hyperplasiával. Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál megnövekedett karbamid-nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányok esetében, egy 13 hetes vizsgálatban, >6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, ill. vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték. t

n

E ű

gy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelüzl egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása msellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (NOAEL – no observegd adverse

e e

ffect level). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normálisan szuppresszált malariás infectio

r m

osszabbodását eredményezte.

e

z imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-bené (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus teszdtben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovearium) clastogenicitást tekintve (chromosoma aberratio) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tgesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete - ami a végtermékben is jelen van - pozitív muntagén hatásúnak bizonyult. A

k e

özbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitlívi hatásúnak bizonyult.

a

Fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást metgelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózis

a a

lkalmazásakor - ami körülbelül megfelel a testfelületzre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak - a testicularis és epididymalis tömeg, valaomint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózi shban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál ≥ 30 mg/ttkg orális dózis mellett a spermatogenesis kismértaékű- mérsékelt terjedő csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párbosodást megelőző 14 napban és a 6. gestációs napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodmásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény

p o

atkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignilfikáns mértékben fokozta a postimplantációs spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élaő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

Egy, a patkányokkal végze ttf orális pre-, ill. postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 1r5. gestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adag mellett a halvaszüeletési arány és az első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány

z

megnövekedett. Azs F1utódok esetében – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhulláysukig, és a praeputialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F utódogk fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kg nap dózisnál, nagyobb számú volt az intrauterin

1 ó

felszívódásy, és kisebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhe tgő hatás szint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maxiAmális humán adag negyedének felel meg. Patkányoknál az organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤30 mg/ttkg adagokban. Fiatal patkányokon végzett fejlődés toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt patkányokban már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juvenilis 2 toxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett - amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 0,3-2-szerese - a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői

2 megnyílását és a fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett - amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese -mortalitást is megfigyeltek a fiatal állatoknál (az elválasztás ideje körül). Patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

t

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődnően

é ű

szlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szözrösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szorosának, illetve s 2/ g gyermekeknél a 340 mg/m nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észelelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Vese adenomát/carcinomát, húgyhólyag- és húgycső

p m

apillomát, vékonybél adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy adenomát, jó- és rosszi ndulatú medulláris mellékvese adenomát, valamint nem mirigyes gyomor papillomát/carcinomát 60e mg/ttkg/nap dózisnál igyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 2/ é 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél a 340 mg/m nap expozíciód (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap voelt.

g

Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megánllapításainak jelentősége, illetve

e e

zek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre. li

a

A nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi prekltinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a

c a

ardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endozkrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hyopertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezette kh.

a

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatobt jelent az üledéklakó organizmusokra.

m

6. GYÓGYSZERÉSZETI JEaLLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felso rfolása

r

Imatinib Actavis 50 mge kemény kapszula

K z

apszulatartalom s mikrokristályos cyellulóz (E460), kopovidon, g

k ó

roszpovidyon, nátrium -gsztearil-fumarát hidroAfób, kolloid szilícium dioxid, vízmentes, kolloid szilícium dioxid, Kapszulahéj hipromellóz, titán-dioxid (E171), sárga vas-oxid, Jelölőfesték Shellack, fekete vas-oxid (E172), propilén-glikol,

ammónia oldat, kálium-hidroxid Imatinib Actavis 100 mg kemény kapszula Kapszulatartalom mikrokristályos cellulóz (E460), kopovidon, kroszpovidon, nátrium-sztearil-fumarát hidrofób, kolloid szilícium dioxid, vízmentes, kolloid szilícium dioxid, Kapszulahéj t hipromellóz, n

t ű

itán-dioxid (E171), z sárga vas-oxid, s vörös vas-oxid (E172), g

e

J m

elölőfesték Shellack, e ekete vas-oxid (E172), é propilén-glikol, d ammónia oldat, e kálium-hidroxid g

n

I e

matinib Actavis 400 mg kemény kapszula li Kapszulatartalom a mikrokristályos cellulóz , t

k a

opovidon, z kroszpovidon, o nátrium-sztearil-fumarát, h hidrofób, kolloid szilícium dioxid, a vízmentes, kolloid szilícium dioxid, b

m

K o

apszulahéj l hipromellóz, a

t g

itán-dioxid (E171), r sárga vas-oxid(E172), fo örös vas-oxid (E172), r fekete vas-oxid (E172),e

z

s

Jelölőfesték y Shellack Glazeg 45%,

f ó

ekete vas-yoxid (E172), propilén g-glikol, ammAónium-hidroxid, 28%

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Imatinib Actavis 50 mg kemény kapszula Al/PVC/Aclar buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 10 db kapszula. 30 vagy 90 kapszulát tartalmazó kiszerelés. Imatinib Actavis 100 mg kemény kapszula Al/PVC/Aclar buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 8 db vagy 10 db kapszula. t 24, 48, 60, 96, 120 vagy 180 kapszulát tartalmazó kiszerelés. n

z

Imatinib Actavis 400 mg kemény kapszula s

A g

l/PVC/Aclar buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 10 db kapszula. e 10, 30, 60 vagy 90 kapszulát tartalmazó kiszerelés. m Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. e

6 é

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések d

e

Ha fogamzóképes korú nők kezelnek felnyitott kapszulákat g

M n

ivel állatkísérletekben reprodukcióra gyakorolt toxicitást mutaettak ki, és mivel a humán foetusra gyakorolt potenciális kockázatok nem ismertek, azoknak a folgia mzóképes korban lévő nőknek, akik felnyitják a kapszulát, megfelelő körültekintéssel kell kezetlaniük annak tartalmát és el kell kerülniük a szemmel való kontaktust vagy az inhalációt (lásd 4.6 poant). A nyitott kapszulákkal végzett műveletek után azonnal kezet kell mosni. z

o

B h

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hu lladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. a

b

m

7 lo

. A FORGALOMBA HOZAaTALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

g

Actavis Group PTC ehf. r

R o

eykjavíkurvegur 76-78 f IS-220 Hafnarfjörður r Izland e

z

s

8 g

. A FORóGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Imatini bg Actavis 50 mg kemény kapszula EU/1A/13/825/001 EU/1/13/825/002 Imatinib Actavis 100 mg kemény kapszula EU/1/13/825/003 EU/1/13/825/004 EU/1/13/825/005 EU/1/13/825/006 EU/1/13/825/007 EU/1/13/825/019

Imatinib Actavis 400 mg kemény kapszula EU/1/13/825/020 EU/1/13/825/021 EU/1/13/825/022 EU/1/13/825/023

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 8.

t

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA n

z

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján s (http://www.ema.europa.eu) található. g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g

A

1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib Actavis 100 mg filmtabletta Imatinib Actavis 400 mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imatinib Actavis 100 mg filmtabletta 100 mg imatinib (mezilát formájában) filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok: 0,19 mg (szója) lecitint (E322) tartalmaz filmtablettánként. t

n

I ű

matinib Actavis 400 mg filmtabletta z 400 mg imatinib (mezilát formájában) filmtablettánként. s

g

I e

smert hatású segédanyagok:

0 m

,75 mg (szója) lecitint (E322) tartalmaz filmtablettánként.

e

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. é

e

3. GYÓGYSZERFORMA g

n

F e

ilmtabletta. li

a

Imatinib Actavis 100 mg filmtabletta t

K a

erek, 9,2 mm átmérőjű, mindkét oldalán domború, szárga vagy barnás színű filmtabletta [tabletta], egyik oldalán dombornyomással a cég logója, a másoikon a „36” jelölés és bemetszés található. A tabletta egyenlő adagokra osztható. h

a

Imatinib Actavis 400 mg filmtabletta b Ovális, 18,6 × 6,6 mm méretű, mindkét omldalán domború, sötét sárga vagy barnás színű filmtabletta

[ o

tabletta], egyik oldalán dombornyomlással a cég logója, a másikon a „37” jelölés és bemetszés található. a

A g

tablettán lévő bemetszés nemr a tabletta széttörésére szolgál

r

4. KLINIKAI JELeLEMZŐK

z

s

4.1 Terápiás jyavallatok

g

z Imatiniyb Actavis az alábbiak kezelésére javallott:

• ú jgonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+), krónikus myeloid

Aleukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli terápiaként nem jöhet szóba.

• Ph+ CML-ben szenvedő, sikertelen alfa interferon kezelés utáni krónikus fázisban, vagy

akcelerált fázisban levő gyermekek kezelése.

• Ph+ CML-ben szenvedő, blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése.
• újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív, akut lymphoblastos leukaemiában

(Ph+ALL) szenvedő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése kemoterápiával integrálva.

• recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként.
• PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló

myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

• FIP1L1-PDGFRα átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES)

és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. Az imatinib csontvelő-transzplantáció kimenetelére gyakorolt hatását még nem állapították meg. Az Imatinib Actavis alkalmazása javallott:

• nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberansban (DFSP), valamint recidiváló és/vagy

metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az imatinib CML-ben mutatott hatásosságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőtteknél pedig az t

o n

bjektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenveűdő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan csak igen korlátozott számban állnak rendelkezésre z tapasztalatok (lásd 5.1 pont). Nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnsyt, vagy

m g

eghosszabbodott túlélést igazolnának ezen betegségek bármelyikében. e

m

4.2 Adagolás és alkalmazás

e

terápiát - a betegségtől függően – a hematológiai malignitások és malignués sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell elindítania. d

e

Adagolás g

n

A e

dagolás CML-ben szenvedő felnőtt betegek számára li Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az imatinib ajántlaott dózisa 600 mg/nap. A blasztos krízis meghatározása: a blasztsejtek száma a vérben vagy a csoantvelőben ≥ 30%, vagy a hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betezgség áll fenn.

o

kezelés időtartama: Klinikai vizsgálatokban a z imatinib-kezelést a betegség progressziójáig folytatták. A kezelés leállításának hatását, hba az a teljes cytogenetikai válasz elérése után történt, nem vizsgálták.

m

B lo

lasztos krízisben lévő betegeknél - amennyiben nincs jelen súlyos gyógyszer-mellékhatás, ill. súlyos,

n a

em leukaemiával összefüggő negutropenia vagy thrombocytopenia - megfontolható a dózis 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (napontra kétszer 400 mg) emelése a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progrefsosziója; ha legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő

h r

ematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy ceytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros onitorozása szükséges, mivel magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata. y

g

dagolás CyML-ben szenvedő gyermekgyógyás2zati betegek számára Gyerme kgeknél az adagolást a testfelszín (mg/m ) alapján kell kiszámolni. Gyermekek esetében 2 krónAikus, ill. előrehaladott fázisú CML-ben napi 340 mg/m dózis ajánlott (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri dózisban adható, vagy alternatív megoldásként a napi adagot két (reggeli és esti) részre osztva is be lehet adni. Az adagolási javaslat jelenleg csupán kisszámú gyermekgyógyászati beteg adatain alapul (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. Ha nem alakul ki súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy 2 2 thrombocytopenia, gyermekeknél megfontolható a napi adag 340 mg/m -ről 570 mg/m -re emelése (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) a következő esetekben: a betegség (bármely időben bekövetkező) progressziója; legalább 3 hónapos kezelést követően sem érhető el megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz már nem tapasztalható. Dózisemeléskor a betegek szoros

monitorozása szükséges, mivel a magasabb dózisok mellett fokozódik a mellékhatások előfordulásának kockázata. Adagolás Ph+ALL-es felnőtt betegek számára Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 600 mg/nap. A kezelés minden fázisát az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján újonnan diagnosztizált Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknél a kemoterápiával kombinált 600 mg/nap dózisú imatinib hatásos és biztonságos a kemoterápia indukciós, valamint konszolidációs és fenntartó fázisaiban (lásd 5.1 pont). Az imatinib-terápia időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt.

t

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib monoterápina 00 mg/nap dózissal biztonságos, hatásos és a betegség progressziójáig alkalmazható. z

s

Adagolás Ph+ALL-es gyermekek számára g

2 e

Gyermekeknél az adagolás a t2estfelszín alapján kell kiszámolni (mg/m ). A Ph+ALLm-ben szenvedő gyermekeknél napi 340 mg/m -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-o s összdózist).

e

dagolás MDS/MPD-ben é MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott dózisa 4d00 mg/nap.

e

A kezelés időtartama: Az eddig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatbgan az imatinib-kezelést a

b n

etegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis ideőpontjában a kezelés időtartamának medián értéke 47 hónap (24 nap-60 hónap) volt. li

Adagolás HES/CEL-ben a HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegek számára az imzatinib ajánlott dózisa 100 mg/nap.

o

G h

yógyszer-mellékhatások hiányában megfontolh ató a dózis 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése, ha az eredmények értékelése elégtelen terápiás váalaszt mutat.

b

A kezelést mindaddig folytatni kell, amímg az a beteg számára előnyös.

A a

dagolás DFSP-ben g DFSP-ben szenvedő felnőtt betregeknek az imatinib ajánlott dózisa 800 mg/nap.

D r

ózismódosítás mellékhatások jelentkezése miatt Nem hematológiai melleékhatások a súlyos, nem hemsatológiai mellékhatás lép fel az imatinib alkalmazása során, a kezelést fel kell függeszteni, amígy az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az

e g

semény kezódeti súlyosságától függően.

Ha a bi ligrubinszint emelkedése meghaladja a helyi normálérték felső határának (Institutional Upper LimiAt of Normal/IULN) a háromszorosát, vagy a máj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amíg a bilirubinszint az IULN kevesebb, mint 1,5-szeresére, illetve a transzamináz érték az IULN kevesebb, mint 2,5-szeresére csökken. Az imatinib-terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folytatható. Felnőttek esetében a dózis napi 400 mg-ról 300 mg-ra, vagy 600 mg-ról 400 mg-ra, vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyermekeknél pedig 2 2 340 mg/m /napról 260 mg/m /napra csökkentendő. Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén a dózis csökkentése vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint.

Dózismódosítás neutropeniában és thrombocytopeniában: 9 HES/CEL (kezdő dózis ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 100 mg) thrombocytaszám ANC eléri a ≥1,5 × 10 /l, a 9 9 < 50 × 10 /l thrombocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l értéket. 2. Indítsa újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott dózissal. 9 MDS/MPD (kezdő dózis ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 400 mg) thrombocytaszám ANC eléri a ≥1,5 × 10 /l, a 9 9 HES/CEL (400 mg-os < 50 × 10 /l thrombocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l dózis) értéket. t . Indítsa újra az imatinib-kezelést a ű korábban (tehát a súlyos mellékhzatás megjelenése előtt) alkalmazotts dózissal. 3 9g . Ha az ANC ismét <1,0 × 10e/l, és/v9agy a thrombocytaszám ismémt < 50 × 10 /l, az

1. pont szerint járjon e l, majd az

imatinib-kezelést 30e0 mg-ra csökkentett

d ly

ózissal indítsaé újra. 9 Gyermek- és serdülőkori ANC <1,0 × 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az idmatinib-ke9zelést, amíg az krónikus fázisú CML thrombocytaszám ANC elérie a ≥1,5 × 10 /l, a ( 2 9 g 9 340 mg/m dózisban) < 50 × 10 /l thromnbocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l értéeket. 2. Floil ytassa az imatinib-kezelést a takorábban (tehát a súlyos mellékhatás a megjelenése előtt) alkalmaz9ott dózissal. z 3. Ha az ANC ismét <1,0 × 10 /l, és/v9agy a o thrombocytaszám ismét < 50 × 10 /l, az

h 1

. pont szerint járjon el, majd az a imatinib-kezelést 260 mg-ra csökkentett

b a

daggal folytassa.

m

a

r

e

z

s

g

g

A

CML blasztos krízisben, a 9 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeni ANC < 0,5 × 10 /l és Ph+ALL-ben (kezdő és/vagy thrombocytaszám összefügg-e a leukaemiával (csontvelő dózis: 600 mg) 9 aspiratio vagy biopsia). < 10 × 10 /l 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az imatinb dózisát 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten keresztül fennmarad, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át fennmarad és továbbra sem a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az t A 9 n NC ≥1 × 10 /l és a 9 ű thrombocytaszám ≥20 × 10 /l lesz, majd folytassa a kezelést 300 mg-masl. G 9 g yermek- és serdülőkori ANC < 0,5 × 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cyteopenia CML akcelerált fázis és és/vagy th9rombocytaszám összefügg-e a leukaemmiával (csontvelő blasztos krízis (kezdő <10 × 10 /l aspiratio vagy biopsia ). d 2 e ózis: 340 mg/m ) 2. Ha a cytopenia nemy a leukaemiával kapcsolatos, csöklkentse az imatinib

d é

ózisát 400 dmg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át fennmarad, csökkengtse tovább az adagot 300 mg-ra.

4 n

. Ha ae cytopenia 4 héten át fennmarad és ltoi vábbra sem a leukaemiával takapcsolatos, állítsa le az a imatinib9-kezelést, amíg az ANC eléri a z ≥1 × 10 /9l, a thrombocytaszám pedig a o ≥20 × 10 /l értéket, majd folytassa a h k 2 ezelést 200 mg/m dózissal.

a

b9

DFSP (400 mg-os ANC <1,0 ×m 10 /l és/vagy 1. Állítsa le az imatinib-ke9zelést, amíg az dózis) thrombolcoytaszám ANC eléri a ≥1,5 × 10 /l, a 9 9 < 50 ×a 10 /l thrombocytaszám pedig a ≥75 × 10 /l g értéket.

r 2

o . Az imatinib-kezelést 600 mg-mal indítsa f újra. r 3 9 e . Ha az ANC ismét <1,0 × 10 /l, és/v9agy a z thrombocytaszám ismét < 50 × 10 /l, az s 1. pont szerint járjon el, majd a kezelést

y 4

g 00 mg-ra csökkentett imatinib dózissal ó indítsa újra.

A y

aNC =g abszolút neutrofilszám ’ ’ leg alább egy hónapos kezelés után következik be

A

Különleges betegcsoportok Alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél: 2 éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben, DFSP-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Az imatinib hatásosságát és biztonságosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg

rendelkezésre álló, publikált adatok az 5.1 pontban kerültek összegzésre, de az adagolásra vonatkozóan nem adhatók ajánlások. Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos májfunkció károsodásban szenvedő betegek számára a napi 400 mg-os minimális dózis javasolt. A dózis csökkenthető, ha azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pont). A májkárosodás osztályozása: Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN ASAT: >ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Közepesen súlyos Összbilirubin: >1,5–3,0 ULN t

A n

SAT: bármilyen érték ű Súlyos Összbilirubin: >3–10 ULN z ASAT: bármilyen érték s

U g

LN = az adott intézményben alkalmazott normál tartomány felső határa e ASAT = aszpartát-aminotranszferáz m

V e

eseelégtelenség: A vesekárosodásban szenvedő vagy dialízis kezelésben részlyesülő betegek kezdő adagjaként a napi 400 mg-os legalacsonyabb ajánlott dózist kell alkalmaznié. Ezeknél a betegeknél azonban megfelelő körültekintés ajánlott. A dózis csökkenthető, ha azt a bdeteg nem jól tolerálja. A dózis emelhető, ha a beteg jól tolerálja azt, illetve ha nem tapasztalhatóe megfelelő hatásosság (lásd 4.4 és 5.2 pont). g

n

I e

dős betegek: Az imatinib farmakokinetikáját idősebbeknél spleicifikusan nem vizsgálták. Az olyan felnőtt betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokbatna, amelyekben a résztvevők több mint 20%-a 65 éves vagy ennél idősebb volt, nem tapasztaltaak jelentős, korhoz kötött farmakokinetikai különbségeket. Idősebb betegeknél nincs szükség speczifikus dózismódosításra.

o

z alkalmazás módja

a

A b

400 mg-os és azt meghaladó dózisokhoz (lásd a fenti adagolási javaslatot) a 400 mg-os tabletta (amely nem osztható egyenlő adagokra) máll rendelkezésre.

A lo

400 mg-os és 800 mg-os dózisokatól eltérő adagokhoz (lásd a fenti adagolási javaslatot) a 100 mg-os osztható tabletta áll rendelekzésrge.

r

A o

z előírt dózist per os kell bfevenni, étkezés közben, egy nagy pohár vízzel, hogy minimálisra lehessen csökkenteni a gastrointestrinalis irritáció kockázatát. A 400 mg és 600 mg dózisokat naponta egyszer,

m e

íg a 800 mg-os adagzokat naponta kétszer 400 mg dózisként, reggel és este kell bevenni.

s

Azon betegek száymára, akik nem képesek a filmtablettát lenyelni a tabletták feloldhatók egy pohárnyi

á g

sványvízbenó, tiszta vízben vagy almalében. Az előírt számú tablettát megfelelő mennyiségű (a 100 mg-osy tabletta esetében körülbelül 50 ml, a 400 mg-os tabletta esetében pedig 200 ml) folyadékba kell bel egtenni, majd kanállal elkeverni. A szuszpenziót közvetlenül a tabletta, ill. tabletták teljes felolAdódását követően kell meginni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy, a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szójával vagy mogyoróval szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszer-kölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet proteáz-gátlókkal, azoltípusú gombaelleni szerekkel, bizonyos makrolidokkal, szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal, illetve egyéb kumarinszármazékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor a terápiás hatás jelentősen csökkenhet Az imatinib expozíció, potenciálisan fokozza a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4-induktorok és imatinib t együttadását (lásd 4.5 pont). n

z

Hypothyreosis s Thyreoidectomián átesett, levotiroxin pótlás alatt álló betegek imatinib kezelése során hypgothyreosis

k e

linikai eseteiről számoltak be (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a pajzsmirigyserkentő hormon

( m

TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell.

e

H ly

epatotoxicitás é Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül ad vesén át. Enyhe, közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a perifériás veérképet és a májenzim értékeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pont). Megjgegyzendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezenthet.

e

Májkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a maájnekrózist – figyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemotetrápiás kezeléssel kombinációban

a a

lkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának a nzövekedését figyelték meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan keomoterápiás protokollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció za vharaival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont).

a

Folyadékretenció b Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folmyadék, oedema, tüdőoedema, ascites, felületes oedema) az

i o

matinibet szedő, újonnan diagnosztizlált CML-es betegek 2,5%-ánál számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek testtömegének reandszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg gyarapodást

g g

ondosan ki kell vizsgálni, és armennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikaif voizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb

b

etegeknél, illetve azoknárl, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért a szívbetegeknél elővigyázatosság szükseéges.

z

s

Szívbetegségben yszenvedő betegek Szívbetegség, ag szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló

v ó

eseelégtelyenség esetén a betegek gondos monitorozása szükséges. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mgutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni.

A

Azon hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél, akiknél a myocardiumon belül okkult HES-sejt infiltráció következett be, elszigetelt esetekben az imatinib-kezelés elindításával összefüggésben HES-sejt degranulációval járó cardiogen sokk/balkamra dysfunctio lépett fel. A beszámolók szerint az állapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran cardialis mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib- kezelés megkezdése előtt megfontolandó az előny/kockázat arányának gondos értékelése. A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil sejtszámmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegek esetében magas eosinophilszám esetén az imatinib-kezelés elindítása előtt megfontolandó a

kardiológiai kivizsgálás, echocardiográfia elvégzése és a szérum troponinszintjének a meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó a kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/ttkg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása a terápia megkezdésekor. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. t

n

E ű

mellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricus antralizs vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forsgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható az imatinib-kezelés lgeállítása.

e

T m

umor lízis szindróma A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfordulása emiatt az

i ly

matinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű deéhidrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). d

e

Hepatitis B reaktiváció g A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegneknél, miután ezek a betegek BCR-

A e

BL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akult imájelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségeassé vagy a beteg halálához vezetett. Az Imatinib Actavis kezelés megkezdése előtt a betegeknétl a HBV fertőzöttség kivizsgálására van

s a

zükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szazkértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (boeleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derü l hki a HBV fertőzés. Az Imatinib Actavis kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőriznia kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nemb alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont). m

Fototoxicitás a

A rg

z imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást kerülni vagy minimalizálni kfoell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek

é r

s használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet.

e

T z

hromboticus micrsoangiopathia A BCR-ABL tiroyzin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát

( g

TMA) jelenótettek, beleértve az Imatinib Actavis-szel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Hya az Imatinib Actavis-szel kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei

f g

orduln ak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti-ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, az Imatinib Actavis-kezelést nem szabad folytatni. Laboratóriumi vizsgálatok Az imatinib-kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a teljes vérképet. A CML-es betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függ, és sokkal gyakoribb az akcelerált fázisú CML-es betegeknél vagy blasztos krízisben, mint a krónikus fázisban. Ilyen esetben az imatinib-kezelést le kell állítani, vagy csökkenteni kell az alkalmazott adagot, a 4.2 pontban javasoltak szerint.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus-foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az imatinib-kezelésben részesülő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél esetében az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkciójú betegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy az ilyen betegeknél megemelkedik az imatinibet megkötő savas alfa glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a legkisebb kezdő dózist kell alkalmazni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek kezelése óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). A tartós imatinib-kezelés a vesefunkció klinikailag szignifikáns mértékű romlásával hozható összefüggésbe. Ezért a veseműködést ellenőrizni kell az imatinib-kezelés elindítása előtt, majd szorots monitorozás alatt kell tartani a terápia alatt, különleges figyelmet fordítva azokra a betegekre, akűiknél jelen vannak a veseműködés károsodás kockázati tényezői. Veseműködés károsodás észlelésezkor megfelelő ellátást és kezelést kell előírni az általánosan elfogadott kezelési irányelveknek s megfelelően. g

e

G m

yermekek és serdülők Az imatinibbel kezelt gyermekeknél és a serdülőkor előtt állóknál növekedési reteardáció kialakulásáról

s ly

zóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 ésé 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás-státusztódl és nemtől független alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs epontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizgonytalan). Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros monitorozása javasolt n(lásd 4.8 pont).

e

Segédanyagok a

t

L a

ecitin (szója) z Ez a gyógyszer (szója) lecitint tartalmaz. A mogyoroóra vagy szójára allergiás betegek nem szedhetik ezt a gyógyszert. h

a

Nátrium b A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (2m3 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz

g lo

yakorlatilag „nátriummentes”.

a

4 rg

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

H

atóanyagok, melyek növrelhetik az imatinib plazmakoncentrációját: Azok az anyagok, mezlyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. olyan proteázgátlók, mints az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol-ytípusú gombaelleni szerek, többek között a ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol,

v g

orikonazol,ó egyes makrolidok, mint pl. az eritromicin, klaritromicin és a telitromicin) csökkenthetik az imatiniby metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Egészséges önkénteseknél az imatinib expozíc igó szignifikáns növekedését észlelték (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%, ill. 40%A-kal emelkedtek) egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4-gátló) egyidejű adásakor. Imatinib és CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes alkalmazásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját: A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikáns mértékben csökkenthetik az imatinib expozíciót, potenciálisan növelve a terápia sikertelenségének lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő egyszeri 400 mg imatinib bevétele a Cmax-, valamint az AUC0-∞-értékeiben sorrendben legalább 54%, ill. 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliómában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az

imatinib plazma AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. Rifampicin vagy más erős CYP3A4 induktor és imatinib egyidejű adása kerülendő. Hatóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatinib megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC-értékét sorrendben 2-, ill. 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet szűk terápiás tartományú CYP3A4 szubsztrátokkal (pl.ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerek (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-blokkolók, egyes HMG-CoA-reduktáz-inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét. Az imatinib alkalmazásával összefüggő fokozott vérzési (pl. haemorrhagiás) kockázat miatt az t antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kis molekulatömegű vagy standard heparint kell kapninuk

a ű

z olyan kumarinszármazékok helyett, mint amilyen a warfarin. z

s

In vitro az imatinib a CYP3A4 működést befolyásoló koncentrációhoz hasonló koncentrácgióban

g e

átolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását. Az imatinib napi 2 × 400 mgm dózisban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek kö vetkeztében a metoprolol Cm - és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI [1,16-1e,30]). Úgy tűnik, ax y hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincls szükség

d é

ózismódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás tartományúd CYP2D6 szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegeknél megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés.

g

Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glukuronidációját 58,n5 mikromol/l Ki-érték mellett. Ez a

g e

átló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol lbieadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib- és paracetamol dózis egyidejű alkalmaazását nem vizsgálták.

t

E a

zért imatinib és paracetamol egyidejű, nagy dózisokbzan történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. o

Levotiroxin kezelésben részesülő, thyreoidectaomián átesett betegeknél imatinib egyidejű alkalmazása

e b

setén a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen esetben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanmizmusa azonban jelenleg nem ismert.

Ph+ ALL-es betegek esetében rendaelkezésre áll az imatinib kemoterápiával történő egyidejű

a rg

lkalmazására vonatkozó klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), bár az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhaftáost még nem határozták meg pontosan. Az imatinib által kiváltott

m

ellékhatások (pl. hepatortoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak aerról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása fokozott

h z

epatotoxicitással jsárhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekyintést igényel.

g

4 ó

.6 Termyékenység, terhesség és szoptatás

g

FogaAmzóképes korú nők A fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés ideje alatt, és még legalább 15 napig az Imatinib Actavis-kezelés befejezését követően. Terhesség Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Imatinibet szedő nők esetében a forgalomba hoztatalt követően beszámoltak spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Továbbá, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), továbbá a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az imatinib nem alkalmazható a terhesség alatt, kivéve, ha erre egyértelműen szükség

van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatról. Szoptatás Korlátozott információ áll rendelkezésre arról, hogy az imatinib bejut-e az emberi anyatejbe. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. A meghatározott tej – plazma arány - melyet egyetlen betegnél vizsgáltak – 0,5 volt az imatinibre és 0,9 a metabolitra vonatkozóan, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be a tejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyasztására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás dózis kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsemőket érő alacsony dózisú imatinib expozíció hatása nem ismert, az anya a kezelés alatt és az Imatinib Actavis-kezelés befejezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat. t

n

T ű

ermékenység z Nem klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenységét a gyógyszer nem s befolyásolta, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 pongt).

I e

matinibet szedő betegeknél nem végeztek a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásokat

é m

rtékelő vizsgálatokat. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal. e

4 é

.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezelésédhez szükséges képességekre

e

A betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib-terápia ideje alatt eglőfordulhatnak olyan mellékhatások, mint a szédülés, homályos látás és aluszékonyság. nEzért óvatosság javasolt

g e

épjárművezetés és gépkezelés ideje alatt. li

a

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások t

a

z

A biztonságossági profil összefoglalása o Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegsé ghben szenvedő betegeknél számos olyan orvosi kezelést igénylő problémája jelentkezhet, amealyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinekb megállapítását, mivel a különböző tüneteket az alapbetegség, a betegség progressziója, imlletve az egyidejűleg kapott adott számos más gyógyszern is

o o

kozhatja. l

a

C g

ML-es betegek bevonásával vrégzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést gyógyszerrel összefüggő mellékhatások mfioatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői

k

rónikus fázisban sikertelren interferon--kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon-keezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen inetrferon-kezelést követően a

b z

lasztos krízisben sszenvedő betegek 5%-ánál. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedésty felfüggeszteni a gyógyszerfüggő mellékhatások miatt.

g

mellékhyatások két kivételtől eltekintve, minden indikáció esetén hasonlóak voltak. Több myelos ugppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST betegeknél, valószínűleg az alapbetegség miatAt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és mindkettő 1 betegnél. A gastrointestinalis vérzés forrása a gastrointestinalis tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, ill. tumoralis vérzés súlyos és esetenként halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (> 10%) észlelt készítményfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes oedema, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az oedemák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az imatinib dózisának csökkentésével kezelhetők voltak.

Amikor Ph+ALL-es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami a transzamináz-szintek emelkedésével és hyperbilirubinaemiával jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüdőoedema és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni oedemával vagy anélkül, a „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib alkalmazásának átmeneti felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet veszélyeztető is lehet és számos blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseelégtelenség komplex klinikai t képe kíséretben. A gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatok nemn

e ű

redményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokat. z

s

Mellékhatások g

A e

z elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és

g m

yakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint történt: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), neme gyakori

( ly

≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10 000-<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), neém ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). d

e

Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő sgúlyosság szerint kerülnek megadásra, elsőként a leggyakoribb mellékhatás szerepel. n

e

A mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázatt aismerteti.

a

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalázsa

o

F h

ertőző betegségek és parazitafertőzések

N a 1 em gyakori: Herpes zosterb, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia , sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroentemritis, sepsis

R lo

itka: Gomabafertőzés Nem ismert: Hegpatitis B reaktiváció*

Jó-, rosszindulatú és nem merghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

R fo

itka: Tumor lízis szindróma

N r

em ismert e Tumorvérzés/tumornecrosis*

Immunrendszeri bzetegségek és tünetek

Nem ismert s Anafilaxiás sokk*

V y

érképzőszergvi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyaókori: Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia

G y

yakorgi: Pancytopenia, febrilis neutropenia Nem g yakori: Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő depressio, eosinophilia, A lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia

Pszichiátriai kórképek

Gyakori: Insomnia Nem gyakori: Depresszió, csökkent libidó, szorongás

Ritka: Zavart állapot

Idegrendszeri betegségek és tünetek

2

Nagyon gyakori:	Fejfájás
Gyakori:	Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia
Nem gyakori:	Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar,

ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: A koponyaűri nyomásfokozódás, convulsio, opticus neuritis Nem ismert Cerebralis oedema*

Szembetegségek és szemészeti tünetek

Gyakori: Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhártya-bevérzés, conjunctivitis, szemszárazság, homályos látás Nem gyakori: A szem irritációja, a szem fájdalma, orbitaoedema, sclera-bevérzés, t retina-bevérzés, blepharitis, maculaödéma n Ritka: Cataracta, glaucoma, papillaoedema ű Nem ismert Üvegtesti vérzés* z

A s

fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei g

Nem gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés e

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek m

3 Nem gyakori: Palpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelensége, tüdőoedema Ritka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívliynfarktus, angina pectoris, pericardialis folyadékgyülem é Nem ismert Pericarditis*, szívtamponád* d

4 e

Érbetegségek és tünetek g

Gyakori: Kipirulás, vérzés n Nem gyakori: Hypertonia, haematoma, subdura lies haematoma, végtaghidegség,

h li

ypotonia, Raynaud-jelenséga Nem ismert Thrombosis/embolia* t

L a

égzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségzek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, koöhögés N h 5 em gyakori: Pleuralis folyadék gyülem , pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdaloam, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés N b 11 em ismert Akut légzési elégtelenség *, interstitialis tüdőbetegség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünemtek

N lo 6

agyon gyakori: Hányainger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom Gyakori: Flagtulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, srzájszárazság, gastritis

N fo 7

em gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés , eructatio, r melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis,

e d

z ysphagia, pancreatitis Ritka: s Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség

N y

em ismert g Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforáció*, diverticulitis*, ó gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*

Máj- és eypebetegségek, illetve tünetek

G g

yako ri: A májenzimek szintjének emelkedése NemA gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus 8 Ritka: Májelégtelenség , májnecrosis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Periorbitalis oedema, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori: Pruritus, arcoedema, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció Nem gyakori: Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, bőrvérzések, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmentatio, bullosus bőrkiütés

Ritka: Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, angiooedema, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme, leukocytoclasticus vasculitis, Stevens-Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) Nem ismert Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*, lichen planus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESS)*, pseudoporphyria*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Izomspazmus és görcs, musculoskeletalis fájdalom beleértve a 9 10 myalgiát , arthralgiát és a csontfájdalmat Gyakori: Ízületi duzzanat Nem gyakori: Izom- és ízületi merevség t

R n

itka: Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia ű Nem ismert Avascularis necrosis/csípő necrosis*, retardált növekedés z

g s

yermekeknél * g

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek e

Nem gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gymakori vizelés

N

em ismert Krónikus veseelégtelenség e

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek ly

Nem gyakori: Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhéagia, rendszertelen menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimdbó fájdalom, emlő

m e

egnagyobbodás, scrotalis oedema g Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum/cysnta ovarii haemorrhagicum

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók e

N li

agyon gyakori: Folyadékretenció és oedema, fáradékonyság

G a

yakori: Gyengeség, láz, anasarca, htidegrázás, borzongás Nem gyakori: Mellkasi fájdalom, rossz kaözérzet

L z

aboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményeoi

Nagyon gyakori:	Testtömeg-növeke dhés
Gyakori:	Testtömeg-csökakenés
Nem gyakori:	A vér kreatinibnszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint

emelkedésme, a vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikluos-foszfatázszint emelkedése Ritka: A véar amilázszint emelkedése

* g

Ezeket a típusú reakciókart elsősorban az imatinibbel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján fjeolentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban

l

évő vizsgálatokbórl, kiterjesztett gyógyszer-hozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból ése nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból

j z

elentett súlysos mellékhatások tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációbyól jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatingib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1 ó

. Pneuymoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő b egtegeknél számoltak be. 2 AA fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb. 5 Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7 Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. 8 Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnecrosisról.

9 A forgalomba hozatalt követően imatinib terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg. 10 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű esetekről számoltak be. Laboratóriumi eltérések Hematológia CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vizsgálatban folyamatosan jelen volt, és gyakoribbnak tűnt a magas, > 750 mg dózisok mellett (I. fázisú vizsgálat). A cytopeniák előfordulása azonban egyértelműen függött a betegség stádiumától, mivel 3. vagy 4. 9/ 9 t fokú neutropenia (ANC > 1,0 × 10 l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 × 10 /l) 4–6-sznor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (sorrendben 59%-64%, ill. 44%-ű63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonsnan

9 g

diagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fok9ú neutropenia (ANC < 0,5 × 10 /l) és e thrombocytopenia (thrombocytaszám < 10 × 10 /l) a betegek sorrendben 3,6%-ánál,m illetve >1%-ánál volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama sorrendben 2–3,

i e

ll. 3–4 hét között mozgott. Ezek az események általában a dózis csökkentésévlyel,vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezelésé végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekek esetében a leggyakrabban észlelt toxicitdások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melgyek általában a kezelés első néhány hónapjában alakultak ki. n

e

A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedőli betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill.

1. fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ban jelentettekt, ami – legalábbis esetenként – a

gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopzeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt

o o

lyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észhleltek volna. A fehérvérsejt-, ill neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak.

a

B b

iokémia m A transzaminázok (< 5%) vagy a bililruobinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, ami a dózis csaökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körürlg volt) általában kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi elotérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ánál következett be. GIST-ben szenvedő betege kf (B2222 vizsgálat) 6,8%-ánál figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát

t r

ranszamináz) szint 3. veagy 4. fokú, és 4,8%-nál a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint

1. vagy 4. fokú emelkzedését.

s

E y

lőfordult cytoglytikus és cholestatikus hepatitis, illetve májelégtelenség, némelyik halálos kimenetellel,ó közöttük egy betegnél, aki nagy dózisban szedett paracetamolt is.

N g

éhány kiválasztott mellékhatás leírása HepaAtitis B reaktiváció A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib túladagolás elszigetelt eseteiről számoltak be spontán bejelentésekben, illetve a szakirodalomban. Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következők voltak: Felnőttek 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenés, bőrkiütés, erythema, oedema, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett t kreatin-foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. n 400 mg (egyetlen dózis): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingzert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophil számot, emelkedett s transzamináz-szinteket észleltek. g

8 e

-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek.

m

Gyermekek és serdülők e

E ly

gy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os dózist kapott, hányást, hasmenését és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszdám csökkenést és hasmenést észleltek. e

g

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfnelelő szupportív kezelésben kell észesíteni. li

a

t

5 a

. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK z

o

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok h

a

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szebrek, BCR-ABL tirozinkináz inhibitorok, ATC kód: L01EA01 m

Hatásmechanizmus a

A g

z imatinib egy kis molekulájúr protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint ftoöbb TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát,

a

mit a c-Kit protoonkogénr kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptoert (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát és -

b z

étát (PDGFR-alfa sés PDGFR-béta). Az imatinib ugyancsak képes gátolni az ezen receptor-kinázok aktiválódása általy mediált celluláris történéseket.

g

F ó

armakodiynámiás hatások Az ima tignib protein-tirozinkináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluAláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML-es és akut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál. Állatmodellekben, Bcr-Abl pozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor aktivitást. Az imatinib inhibitora a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF), PDGF-R tirozinkináz receptorainak is, továbbá gátolja a PDGF által közvetített celluláris folyamatokat. Az MDS/MPD, a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF-receptor vagy az Abl-protein-tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió,

illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Nem végeztek kontrollos vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően. Egy nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos, II. fázisú vizsgálatot folytattak le Philadelphia kromoszóma pozitív (Ph+), blasztos krízis fázisban levő CML-es betegekkel. Ezen felül két I. fázisú, valamint egy II. fázisú vizsgálatban kezeltek (CML-es vagy Ph+ akut leukaemiás) gyermekeket. A klinikai vizsgálatban a betegek 38%-a volt 60 éves vagy ennél idősebb, 12%-uk pedig 70 éves vagty idősebb. n

z

Myeloid blastos krízis: 260, myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgáslatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blasztos krízis kgezelésére

( e

„előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első

3 m

7 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb d ózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő adagja 600 mg lett. e

A é

primer hatékonysági mutató a hematológiai válaszarány volt, melyet vadgy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. a blasztok eltávolítása a csontvelőből ése a vérből, de a perifériás vér teljes normalizálódása, mint teljes válasz nélkül) vagy a krónikus CMgL-fázisba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a betegek 31%-a ért el hematológiani választ (a kezeletlen betegek

3 e

6%-a, az előkezeltek 22%-a) (2. táblázat). A válaszarány a 6l0i0 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezelteknél (16%a, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, ill. 4,7 hónap volt a korábban kezeletlen, ill. eltőkezelt betegek esetében.

a

z

Lymphoid blastos krízis: korlátozott számú beteget ovontak be I. fázisú vizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig h2–3 hónap volt.

a

2. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevbonásával végzett CML vizsgálatban

m

0102 vizsgálat 38 hónapot felölelő adatai a Myeloid blasztos krízis

rg (

n=260) fo a betegek %-a (CI 95%)

r

H 1e ematológiai válasz 31% (25,2-36,8)

T z

eljes hematolsógiai válasz (CHR) 8%

Nincs leukgaemiára utaló bizonyíték (NEL) 5%

Vis sgzatérés a krónikus fázisba (RTC) 18% 2 JeleAntős citogenetikai válasz 15% (11,2-20,4) Teljes 7% 3 (Igazolt ) [95% CI] (2%) [0,6-4,4] Részleges 8% 1

A hematológiai válasz kritériumai (minden választ igazolni kell ≥ 4 hét után):

9 9 CHR: A 0102 számú vizsgálatban [ANC ≥ 1,5 × 10 /l, thrombocyták ≥ 100 × 10 /l, nincsenek blasztok a vérben, BM blasztok száma < 5% és nincs extramedullaris betegség] 9 NEL Ugyanazok a kritériumok, mint a CHR esetében, de ANC ≥ 1 × 10 /l és 9 thrombocyták ≥ 20 × 10 /l RTC < 15% BM és PB blasztok < 30% blasztok+promyelocyták BM-ben és PB-ben < 20% bazofilek PB-ben, a lépet és a májat érintő elváltozásokon kívül nincs jelen extramedullaris betegség.

BM = csontvelő, PB = perifériás vér 2

Citogenetikai válasz kritériumai:

A legfőbb válasz mind a teljes, mind a részleges válaszok kombinációja: teljes (0% Ph+ metafázisok), részleges (1-35%) 3 Teljes citogenetikai válasz, amit az első csontvelő vizsgálat után legalább egy hónappal elvégzett második csontvelő citogenetikai értékelés igazol. Gyermekek és serdülők: összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blastos krízisben lévő CML-es, illetve Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dóziseszkalációs I. fázisú vizsgálatba. Nagymértékben előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegeket 2 2 2 2 260 mg/m /nap (n=5), 340 mg/m /nap (n=9), 440 mg/m /nap (n=7), ill. 570 mg/m /nap (n=5) dózissal kezelték. A krónikus fázisú CML betegek közül 9-nek állnak rendelkezésre a cytogenetikai adatai: t

k n

özülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR-nekű felel meg. z

s

Ö g

sszesen 51, újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyóegyászati beteget vontak be2 egy nyílt, multicenteres, egy vizsgálati karos, II. fázisú vizsgálatbam. Az imatinib dózisa 340 mg/m /nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakít ották meg. Az imatinib kezelés gyors választ indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyáeszati CML-es

b ly

etegeknél. 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%é-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél tapasztalt deredményekhez. Ezenkívül 16%-ban figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81%e MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult gki a CCyR, és a válaszig eltelt idő

m n

ediánértéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap. e

Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén mintdaen korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Pahiladelphia kromoszóma (bcr-abl transzlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaezmiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). o

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben a

Ú b

jonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55, újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegnél hasonlítomtták össze az imatinib-, illetve az indukciós kemoterápia

k lo

ezelést. Az imatinib monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3%a vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul

r rg

eagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek efl.o Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl transzkripció nagyobb mértékű

c r

sökkenése társult az imatinibbel kezelt betegeknél, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02).e Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs

k z

emoterápiát (lásd s5. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos voylt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg

k g

ülönbséget óa remisszió időtartamában, a betegségmentes túlélésben vagy az össz-túlélésben, bár a teljes moleykuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimene tegt láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terénA. 211, újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-ben szenvedő betegből álló populációval végzett négy, nem kontrollos klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az indukciós kemoterápiával együtt adott imatinib (lásd 4. táblázat) 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és az össz-túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

3. táblázat Az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás kezelési protokollok

ADE10 vizsgálat

2 2 Előfázis DEX 10 mg/m per os, az 1-5 napokon; CP 200 mg/m iv., a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalisan az 1. napon

2 Remisszió indukció DEX 10 mg/m per os, a 6-7., és a 13-16. napokon; VCR 1 mg iv., a 7., 14. 2 napon; IDA 8 mg/m iv. (0,5 órás), a 7., 8., 14., 15. napon; CP 2 2 500 mg/m iv.(1 órás) az 1. napon; Ara- C 60 mg/m iv., a 22-25, és 29-32. Napokon

2 2 Konszolidációs MTX 500 mg/m iv. (24 órás), az 1. és a 15. napon; 6-MP 25 mg/m per terápia I, III, V os, az 1-20. Napokon t

K 2 ű onszolidációs Ara-C 75 mg/m iv. (1 órás), az 1-5. napokon; VM26 60 mg/m iv. z terápia II, IV (1 órás), az 1-5. Napokon s

A g

AU02 vizsgálat e

2 Indukciós terápia Daunorubicin 30 mg/m iv., az 1-3. és 15-16. napoko2n; VC mR 2 mg (de novo Ph+ ALL) összdózis iv., az 1., 8., 15., 222. napon; CP 750 mg/m ive., az 1., 8. n y apon; predn2izon 60 mg/m per os, a 1-7. napokon, éls a 15-21. napokon; IDA 9 mg/m per os az 1-28. napokon; MTX 15 még intrathecalisan, az 1., 8., 15. és 22. napon; Ara-C 40 mg intrathedcalisan, az 1., 8., 15. és

2 e

1. napon; metilprednizolon 40 mg intrathegcalisan az 1., 8., 15. és 22.

Napon n

e

K 2 li onszolidáció (de Ara-C 1000 mg/m /12 óra iv.(3 órás), az 1-4. napokon; mitoxantron n 2 a ovo Ph+ ALL) 10 mg/m iv. a 3-5. napokon; MTtX 15 mg intrathecalisan, az 1. napon; metilprednizolon 40 mg intrathaecalisan, az 1. napon

z

A o

DE04 vizsgálat h

E 2 a 2 lőfázis DEX 10 mg/m pebr os, az 1-5. napokon; CP 200 mg/m iv., a 3-5. napokon; MTX 15 mg intrathecalisan, az 1. napon

m

I lo2 ndukciós terápia I DEX 10 mg/m per os, az 1-5. napokon; VCR 2 mg iv., a 6., 13., 20. 2 napon; gdaunorubicin 45 mg/m iv., a 6-7. és a 13-14. napon

r 2

I o ndukciós terápia II CPf 1 g/m iv. (12 órás), a 26. és a 46. napon; A rra-C 75 mg/m2 iv. (1 órás), a 28-31., 35-38. és a 42-45. napokon; e6 -MP 60 mg/m per os, a 26-46. napokon

z

s 2 2 Konszolidációs y DEX 10 mg/m2 per os, az 1-5. napokon; vindezin 3 mg/m iv., az 1. napon; 2 terápia g MTX 1,5 g/m iv. (24 órás), az 1. napon; etopozid 250 mg/m iv. (1 órás) ó a 4-5. napokon; y 2 g Ara-C 2 x 2 g/m iv. (3 órás, 12 óránként), az 5. napon

AA

JP01 vizsgálat

2 2 Indukciós terápia CP 1.2 g/m iv. (3 órás), az 1. napon; daunorubicin 60 mg/m iv. (1 órás), 2 az 1-3. napokon; vincrisztin 1.3 mg/m iv., az 1., 8., 15., 21. napon; 2 prednizolon 60 mg/m /nap per os

2 Konszolidációs Váltó kemoterápiás kezelés: nagydózisú kemoterápia, MTX 1 g/m iv. 2 terápia (24 órás), az 1. napon és Ara-C 2 g/m iv. (12 óránként), a 2-3. napokon, 4 cikluson keresztül

2 2 Fenntartó kezelés VCR 1.3 g/m iv., az 1. napon; prednizolon 60 mg/m per os, az 1-5. Napokon

AUS01 vizsgálat

2 Indukciós- konszolid Hyper-CVAD rezsim: CP 300 mg/m iv. (3 órás, 12 óránként), az 1-3. ációs terápia napokon; vinkrisztin 2 mg iv., a 4. és a 11. napon; doxorubicin 2 50 mg/m iv. (24 órás), a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. és a 11-14. 2 napokon, váltva az 1. napon adott MTX 1 g/m iv. (24 órás) kezeléssel, 2 Ara-C 1 g/m iv. (2 órás, 12 óránként), a 2-3. napokon (összesen 8 kezelés)

Fenntartó kezelés VCR 2 mg iv. havonta, 13 hónapon keresztül; prednizolon 200 mg per os, t havonta 5 napon keresztül, 13 hónapig n

M z

inden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot a központi idegrendszeri hatások profilaxisas céljából. g

e

Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metotr emxát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; iv.: intreavénás alkalmazás

Gyermekek és serdülők: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekveénciális kohorszú, nem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermek, serdüdlőkorú és fiatal felnőtt

e 2

beteget vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinib-gbel (340 mg/m /nap), az indukciós kezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az imnatinib-et intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamba ne, és az imatinib-et korábban kezdve.

A li

z 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kaptaa a legmagasabb imatinib intenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokbant mért időtartam, az imatinib folyamatos, naponkénti adagolásával). Az imatinib folyamatos, napoankénti expozíciója a terápiás ciklus korai

i z

dőszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hiszto rihkus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendbaen 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az

1. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikbus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz

50 betege közül 20 (40%) esett át haemompoeticus őssejt transzplantáción.

4. táblázat Az I2301 vizsgálatbaan az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás

r g

ezsim r

1 r 2

. konszolidációs blokk VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 1-5. nap ( e 2 3 hét) z Ifoszfamid (1,8 g/m2/nap, iv.): 1-5. nap s MESNA (360 mg/m /dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap y G-CSF (5 μg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a

g m

ó élypont után y i.t. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap g Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap 2

1. koAnszolidációs blokk Metotrexát (5 g/m 242 óra alatt, iv.): 1. nap

2 (3 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap 2 ARA-C (3 g/m /dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után 2

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bólus, iv.): 1. és 2. nap 2 CPM (250 mg/m /dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap 2 PEG-ASP (2500 NE/m , i.m.): 4. nap

G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap 2

1. intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

2 2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 CPM (300 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap 2 MESNA (150 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a t mélypont után 2 n ARA-C (3 g/m , 12 2óránként, iv.): 43. 44. nap ű L-ASP (6000 NE/m , i.m.): 44. Nap z

2 s

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /2nap, iv.): 1., 8. és 15. nap g

(3 hét) DAUN (45 mg/m /nap bólus, iv.): 1. és 2. nap e 2 CPM (250 mg/m /dózis2 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4 .m nap PEG-ASP (2500 NE/m , i.m.): 4. nap e G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg alzy ANC > 1500 a mélypont után é

H d

ármas i.t. kez2elés (életkorra korrigált): 1. ées 15. nap DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-7. és 15-21. ngap 2 2 n . intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap ( 2 e 2 9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órábani, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként,

6 l

dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap a Hármas i.t. kezelés (életkorra ktorrigált): 1. és 22. nap

2 a

VP-16 (100 mg/m2 /nap, iv.z): 22-26. nap CPM (300 mg/m /na2p, ivo.): 22-26. nap MESNA (150 mg/m /nhap, iv.): 22-26. nap G-CSF (5 μg/kg, sca.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a

m b

élypont után 2 ARA-C (3 og/m , 12 2óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (60l00 NE/m , i.m.): 44. Nap

a 2

Fenntartó kezelés MTX g(5 g/m 24 óra a2latt, iv.): 1. nap ( r 2 8 hetes ciklusok) Leoukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 1–4. Ciklus 6f dózis)iii: 2. és 3. nap rHármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap

e 2

z VCR (1,5 mg/m2 , iv.): 1., 29. nap s DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap

y 2

g 6-MP (75 mg/m /nap,2 p.o.): 8-28. nap ó Metotrexát (20 mg2/m /hét, p.o.): 8., 15., 22. nap y VP-16 (100 mg/m , iv.): 29-33. nap

g 2,

CPM (300 mg/m iv.): 29-33. nap A MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 34-43. Nap

Fenntartó kezelés	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)
(8 hetes ciklusok)	12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában
5. ciklus	CNS1 és CNS2 stádiumban van

18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van 2 VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A

6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap 2 Fenntartó kezelés VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 (8 hetes ciklusok) DEX (6 mg/m /nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-12. ciklus 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 1-56. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap G-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, i.t. = intrathecalis, p.o. = per os, i.m. = intramuscularis, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG aszparagináz, MESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 µM, Gy = Gray

t

Az AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat voltn, amelyben 128 (1 - < 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt beteg vett résztű. úgy Tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL-ben szenvedő betegeknézl

ö s

sszhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával. g

e

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Amikor imatinib monoterápiát alkalmaztak recidivá lmó/refrakter Ph+ ALL-es betegeknél, a terápiás válasz szempontjából értékelhető 411 betegből 53e-nál 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai vláylaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszeérhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszdról.) A progresszióig eltelt idő medián értéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es begtegmintában 2,6-3,1 hónap, míg a teljes túlélés medián értéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9-n9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor c saek az 55 éves vagy idősebb betegek adatait vizsgálták. li

Klinikai vizsgálatok MDS/MPD-ben a Ebben az indikációban az imatinib alkalmazásáról nagzyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre, amely

h o

ematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon halapul. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyí lt, multicenteres, II. fázisú klinikai vizsgálatban

( a

B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinbib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatos, életet vesmzélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe lao vizsgálatba 7, MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akiket napi 400 mg imatinibbel kezaeltek. Három betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiari gválasz (PHR) volt tapasztalható. Az eredeti analízis idején a négy, PDGFR génátrendeződést muotató beteg közül háromnál (2 CHR és 1 PHR) mutatkozott hematológiai válasz. A betegek életkora 2f0-72 év között volt.

r

A e

zért, hogy hosszú tázvú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátrendeződéssels társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket

i y

matinibbel kezgeltek, egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beóteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott imatinibet (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves myedián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből

a g

dódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmAények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt. 13 publikált esettanulmányban további 24, MDS/MPD-ben szenvedő betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb dózist kapott. Tizenegy betegnél mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. A betegek életkora 2-79 év között volt. Egy, a vizsgálatot követően megjelent publikáció szerint - mely

ebből a 11 betegből 6-ról friss információkat közöl - ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú utánkövetési adatokat közöl 12, PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (ebből 5 beteg a B2225 vizsgálatból származik). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap-60 hónap) kaptak imatinibet. Közülük 6 beteg esetében az utánkövetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 betegnél jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai és a cytogenetikai válasz sorrendben átlagosan 49 hónapig (19-60 hónap), illetve átlagosan 47 hónapig (16-59 hónap) maradt fent. Az össz-túlélés a diagnózis időpontjától számított 65 hónap (25-234 hónap). Az imatinib alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegeknél rendszerint nem eredményez javulást. MDS/MPD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Négy t publikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről n

s ű

zámoltak be. A betegek é2letkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózzisban vagy napi 92,5-340 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai válasszt, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el. g

e

K m

linikai vizsgálatok HES/CEL-ben Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abel, Kit vagy PDGFR

p ly

rotein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szeénvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. A vizsgálatba bevont 14, HES/CEdL-ben szenvedő beteg naponta 100-1000 mg dózisban kapott imatinibet. 35 publikált esettanuelmányban és esetsorozatban további 162, HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik nagponta 75-800 mg dózisban kaptak imatinibet. Az összesen 176 betegből álló populációból 117 esetébnen vizsgálták a citogenetikai endellenességeket. A 117 beteg közül 61-nél mutatták ki a FlIPi1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4, FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz poazitív, HES-ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65, FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz ptozitív beteg teljes hematológiai választ ért

e a

l, amely hónapokig fennmaradt (1+ és 44+ hónap között, a bejelentés időpontjakor cenzúrázva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban besozámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót az átlagosan 28 hónapos (h13-67 hónap) utánkövetési idő alatt. A betegek életkora 25-72 év volt. Az esettanulmányokban a vizsgálatvezetők ezenkívül a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendelblenességek javulásáról számoltak be. Javulást jelentettek a szív, az idegrendszer, bőr/bőr alatti szövmetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum,

v o

ázizom/kötőszövet/érrendszer és emlésztőrendszer tekintetében.

a

H g

ES/CEL-ben szenvedő gyermrekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDfoGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél

g

énátrende2ződésről számorltak be. A betegek életkora 2 és 16 év közé esett, akik az imatinibet napi 300 mg/m vagy napi 2e00-400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai

v z

álaszt, teljes cytogsenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgáglatok DFSP-ben

E ó

gy nyílt, yII. fázisú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12, DFSP-b egn szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év közöAtt volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a betegeket a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9-nél volt tapasztalható terápiás válasz, közülük 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ adott. A részleges válasz adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának medián értéke 6,2 hónap volt (a maximális időtartam 24,3 hónap volt). 5 publikált esettanulmányban további 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap-49 év) számoltak be. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegeket napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) imatinibbel kezelték. Az 5 reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló összes betegben.

DFSP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. A betegek életkora újszülöttkor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os vagy napi 2 400-520 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden beteg parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazma farmakokinetikai profilját az 1. a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentráció dinamikus egyensúlyi állapotba került.

t

Felszívódás n z imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazzma imatinib AUC-szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssel együtt bevséve az imatinib felszívódása minimális mértékben csökkent (a C 11%-kal csökkent, a t 1,5 ógrával nyúlt max max e meg), valamint az AUC is kismértékben csökkent (7,4%) az éhomi értékekhez képest. Az előzetes

g m

astrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsg álták.

e

E ly

loszlás é In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag alkalmazott koncentrációkban adz imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alefa-glikoproteinsavhoz kötódik, kisebb mértékben a lipoproteinhez. g

n

B e

iotranszformáció li A fő keringő metabolit emberben az N-demetilált piperazina származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. Ennek a metabolitnakt a plazma AUC-értéke az imatinibénak

m a

indössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált mzetabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez. o

Az imatinib és az N-demetil metabolit együtteasen képezik a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kisszámú metabbolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

m

I o

n vitro vizsgálatok szerint a CYP3Al4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, amely az imatinib biotranszformációját katalizálja. A alehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir,

a g

llopurinol, amfotericin, citarabrin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC5 50 μoM) és a flukonazol (IC 118 μM) gyakorolt olyan gátló hatást az 0 f 50 imatinib metabolizmusra,r ami klinikai jelentőséggel bírhat.

e

I z

n vitro az imatinibs a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán máj ymicrosomákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 μmol/l értéket ért el. Betegeknél az imatinib maximgális plazmakoncentráció 2–4 μmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott,

C ó

YP2D6 éys/vagy CYP3A4/5-mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib g nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 μM) komApetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegeknél várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel. Elimináció 14 A bevitt vegyület visszamérésével a C-vel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), ill. a vizelettel (az adag 13%-a) ürült. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5% a vizeletben, 20% a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Farmakokinetika a plazmában Egészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami a napi egyszeri adagolást támasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib dózisok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, dinamikus egyensúlyi állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt. Populációs farmakokinetika CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen megoszlást (12%-os növekedés a > 65 évesek körében) az életkor valamelyest befolyásolja. Ezt a különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömeg imatinib clearance-re gyakorolt hatása, pl. egy 50 kg-os egyén esetén azt jelenti, hogy az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os esetén 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják a dózits testtömeg függvényében való változtatását. A nemek nincsenek hatással az imatinib kinetikájára. n

z

Farmakokinetika gyermekeknél és serdülőknél s A felnőtt betegekhez hasonlóan a I. fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek és sgerdülőknek

2 e

per os adott imatinib gyorsan felszívódott. Gyermekeknél a 260, ill. 340 mg/m /nap adagolás ugyanazt

m -

az expozíciót eredményezte, mint a felnőttek 400 mg-os, ill. 600 mg-os dózisa. Az AUC(0-24) értékeket a 2 e z 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m /nap dózisú ismételt, napi egyszyeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak. l

K d

árosodott szervműködés e Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesékegn át. Az enyhe vagy közepes mértékű vesekárosodásban szenvedő betegeknél magasabbnak tűnink a plazma expozíció mértéke, mint

a e

z egészséges vesefunkciójú betegek esetében. A növekedés kliörülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (az imatiniba erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűleg hasonló a károtsodott és az egészséges vesefunkciójú

b a

etegek esetében, mivel a renális kiválasztás csak kismzértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont). o

Bár a farmakokinetikai elemzések eredményeia azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib expozíció a norbmális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különböző mértékben beszűmkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és

4 o

.8 pont). l

a

5 g

.3 A preklinikai biztonságrossági vizsgálatok eredményei

A

z imatinib preklinikai birztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták. e

z

s

Ismételt dózisú toyxicitás vizsgálatok enyhe-közepesen súlyos fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányoknál, kgutyáknál és majmoknál, amit csontvelőeltérés kísért a patkányok és kutyák esetében.

Patkány ogknál és kutyáknál a célszerv a máj volt. Mindkét fajnál enyhe-közepesen súlyos transAzaminázszint emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, összfehérje- és albuminszint csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeút necrosissal és epeút hyperplasiával. Két hétig kezelt majmoknál vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomnál megnövekedett karbamid-nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányok esetében, egy 13 hetes vizsgálatban, >6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, ill. vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték.

Egy 39 hetes, majmokkal végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezeknél az állatoknál a kezelés a normálisan szuppresszált malariás infectio rosszabbodását eredményezte. Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovarium) clastogenicitást tekintve (chromosoma aberratio) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete - ami a végtermékben is jelen van - pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult.

t

Fertilitási vizsgálatban hím patkányoknál a párosodást megelőző 70 napban adott 60 mg/ttkg dózisn

a ű

lkalmazásakor - ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinizkai dózisnak - a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyáknál g≥ 30 mg/ttkg

o e

rális dózis mellett a spermatogenesis kismértékű- mérsékelt terjedő csökkenését figyelték meg. mikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. ges tációs napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számeára. Nőstény

p ly

atkányoknál 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplanétációs spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg desetén nem észlelhető.

e

Egy, a patkányokkal végzett orális pre-, ill. postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagnot kapó csoportban. Ugyanezen

a e

dag mellett a halvaszületési arány és az első négy napban belkiövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetében – ugyanezen adag maellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praeputialis elkülönítést szüktségessé tevő alomszám némileg csökkent.

B a

ár az F1 utódok fertilitása nem csökkent, a 45 mg/kgz nap dózisnál, nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kisebb számú az életképes foetusok oszáma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL - no observed eff echt level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedének felel mega.

b

Patkányoknál az organogenezis ideje alamtt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül a testfelületre

s o

zámított 800 mg/nap maximális humlán klinikai dózisnak felel meg) imatinib adag teratogénnek bizonyult. A teratogén hatások közaé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok

h g

iánya/hiányos kifejlődése és ar partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők ≤30 mg/ttkg adagokban. fo

r

Fiatal patkányokon végezett fejlődés toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 70. napon) a felnőtt

p z

atkányokban már sismert célszervekhez képest nem azono2sítottak új célszerveket. A juvenilis toxikológiai vizsgyálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett - amely az átlagos gyermekgyógygászati expozíció 0,3-2-szerese - a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői

ó 2

megnyílásáyt és a fityma késői elválását észlelték. Ezen kívül a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett -g amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2-szerese - mortalitást is megfigyeltek a fiataAl állatoknál (az elválasztás ideje körül). Patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették.

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/ttkg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szorosának, illetve 2 gyermekeknél a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/ttkg/nap volt. Vese adenomát/carcinomát, húgyhólyag- és húgycső papillomát, vékonybél adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy adenomát, jó- és rosszindulatú medulláris mellékvese adenomát, valamint nem mirigyes gyomor papillomát/carcinomát 60 mg/ttkg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 2 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekeknél a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/ttkg/nap volt. Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre. t

n

nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertezk fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. sA legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhányg állatban a

s e

zívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

m

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokera.

6 d

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

g

6.1 Segédanyagok felsorolása n

e

Tablettamag: a mikrokristályos cellulóz (E460), t

k a

opovidon, z kroszpovidon, o nátrium-sztearil-fumarát h hidrofób, kolloid szilícium dioxid, a vízmentes, kolloid szilícium dioxid, b

m

T o

ablettabevonat: l részben hidrolizált polivinil-alkohoal,

t g

alkum, r sárga vas-oxid (E172). fo

t

itán-dioxid (E171), r vörös vas-oxid (E172), e

l z

ecitin (szója) (E32s2) xantángumi (E41y5)

g

6 ó

.2 Inkoympatibilitások

g

NemA értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Imatinib Actavis 100 mg filmtabletta 2 év Imatinib Actavis 400 mg filmtabletta 21 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Al/PVC/Aclar buborékcsomagolás. Buborékcsomagolásonként 10 db tabletta. Imatinib Actavis 100 mg filmtabletta 10, 20, 30, 60, 90, 120 vagy 180 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés. Imatinib Actavis 400 mg filmtabletta t 10, 20, 30, 60 vagy 90 db filmtablettát tartalmazó kiszerelés. n

z

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. s

g

6 e

.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések m

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését ae gyógyszerekre onatkozó előírások szerint kell végrehajtani. é

e

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULgTJA

n

A e

ctavis Group PTC ehf. li Reykjavíkurvegur 76-78 ta IS-220 Hafnarfjörður a Izland z

o

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGaEDÉLY SZÁMA(I)

b

Imatinib Actavis 100 mg filmtabletta m

E lo

U/1/13/825/008 a EU/1/13/825/009 g EU/1/13/825/010 r

E o

U/1/13/825/011 f EU/1/13/825/012 r EU/1/13/825/013 e

E z

U/1/13/825/014 s

I g

matinib Actóavis 400 mg filmtabletta EU/1/13/82y5/015 EU/1/1 3g/825/016 EU/1A/13/825/017 EU/1/13/825/018

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. április 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 8.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

t

n

z

s

g

e

m

e

e

g

n

e

a

z

o

a

b

m

a

r

e

z

s

g

g

A