Imatinib Koanaa 80 mg/ml belsőleges oldat alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

g

Imatinib Koanaa 80 myg/ml belsőleges oldat

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

8 r

0 mg imatinibnek megfelelő imatinib-kmezilátot tartalmaz 1 ml oldatban.

é

I s

smert hatású segédanyag(ok) z

0 ít

,2 mg nátrium-benzoátot (E211) és 100 mg folyékomny maltitot (E965) tartalmaz 1 ml oldatban

é

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. n

y

o

3 r

. GYÓGYSZERFORMA g

a

B lo

elsőleges oldat.

Áttetsző sárga vagy barnássárga színű oldat. a

o

4 z

. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4 l

.1 Terápiás javallatok i

e

n

Az Imatinib Koanaa terápiás javallatai: g

• e

újonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid d leukaemiás (CML) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, akiknek a csontvelő é

t ly

ranszplantáció elsővonalbeli kezelésként nem jön szóba.

• e

Ph+ CML-es, sikertelen alfa interferon-kezelésen átesett krónikus fázisban, valamint akcelerált m fázisban vagy blasztos krízisben levő felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése. e

újonnan diagnosztizált Philadelphia-kromoszóma pozitív akut lymphoblastos leukaemiás (Ph+ g

ALL) felnőttek, gyermekek és serdülők kezelése, kemoterápiával kiegészítve. sz

recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelése, monoterápiaként. ű

• n

PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló t myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

FIP1L1-PDGFR átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES)

és/vagy krónikus eosinophiliás leukaemiában (CEL) szenvedő felnőttek kezelése. Az Imatinib Koanaa hatása a csontvelő-transzplantáció kimenetelére még nincs meghatározva.

Az Imatinib Koanaa alkalmazása javallott:

felnőttek Kit (CD 117) pozitív, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus malignus gastrointestinalis

stromalis daganatainak (GIST) kezelésére.

olyan felnőtt betegek Kit (CD 117) pozitív gastrointestinalis stromalis daganatainak (GIST)

reszekcióját követő adjuváns kezelésére, akiknél jelentős a relapszus kockázata. Nem kaphatnak adjuváns kezelést azok a betegek, akiknél a kiújulás kockázata alacsony vagy nagyon alacsony.

nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy

metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Felnőtt és gyermekgyógyászati betegeknél az Imatinib Koanaa hatékonyságát CML-ben a komplett hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben és DFSP-ben szenvedő felnőtteknél az

objektív válaszarány, a GIST adjuváns kezelésében pedig a kiújulás-mentes túlélés határozza meg.

P A

DGFR génátrend eződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek Imatinib Koanaa-kezelésére

v g

onatkozóan nagyon kyorlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont).

A g

z újonnan diagnosztizált, kryónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollos vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy msezghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

e

4 r

.2 Adagolás és alkalmazás k

é

A s

terápiát - a betegségtől függően - a hematolózgiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében

j ít

ártas orvosnak kell megkezdenie. m

é

Adagolás CML-es felnőttek számára n

A y

krónikus fázisban levő CML-es felnőtt betegeknek az Imatin ib Koanaa ajánlott adagja 400 mg/nap. A

C f

ML krónikus fázisa az alábbi kritériumok egyidejű előfordulásaokor áll fenn: blastsejtek előfordulása

< r

15% a vérben és a csontvelőben, basophil sejtek előfordulása a pergifériás vérképben < 20%, t 9 a hrombocytaszám: > 100 × 10 /l. l

o

A m

kcelerált fázisban levő felnőtt betegeknek az Imatinib Koanaa ajánlott adagja 60b0 mg/nap. Akcelerált fázisról beszélünk az alábbi kritériumok bármelyikének fennállásakor: blastsejtek elaőfordulása a

v

érben vagy a csontvelőben  15%, de < 30%, blastsejtek és promyelocyták együttes elhőfordulása a

v o

érben vagy a csontvelőben  30% (feltéve, hogy a blastsejtek száma < 30%), a basophil sejztek e 9 a lőfordulása a perifériás vérképben  20%, thrombocytaszám < 100 × 10 /l a terápiától függetlentül.

a

B li

lasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az Imatinib Koanaa ajánlott adagja 600 mg/nap. Blasztos e krízisről beszélünk, ha a blastsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben  30%, vagy n

h g

epatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn. e

A é

kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az Imatinib Koanaa-kezelést a betegség progressziójáig l

f y

olytatták. A kezelés leállításának hatását, ha az a teljes cytogenetikai válasz elérése után történt, nem e vizsgálták. m

e

Krónikus fázisban lévő betegeknél a dózis 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mg-ra, akcelerált fázisban, g

i s

ll. blasztos krízisben pedig 600 mg-ról a maximális 800 mg-ra (naponta 2 × 400 mg formájában) z

e ű

melhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy n thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés t után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás CML-es gyermekek számára 2 Gyermekek adagja a testfelszín (mg/m ) alapján számolandó. Gyermekek krónikus, ill. előrehaladott 2 fázisú CML-ében napi 340 mg/m adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot). A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2 (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még kisszámú pediátriai kezelt adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezelésére vonatkozóan nincs tapasztalat. 2 2 A napi adag 340 mg/m -ról 570 mg/m -ra (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik.

A A

dagolás Ph+ALL -es felnőtt betegek számára Ph+ALL-ben szenvgedő felnőtt betegeknek az Imatinib Koanaa ajánlott adagja 600 mg/nap. A kezelést

m y

inden fázisban az ezenó kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvos felügyelje.

g

K y

ezelési protokoll: a rendelkezsésre álló adatok alapján az Imatinib Koanaa hatékonyan és biztonsággal

a z

dható újonnan diagnosztizált Ph+ AeLL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációrs kés fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont) 600 mg/nap adagban. Az Imatinib Koanaa-kezelés időtartama a válaésztott kezelési program függvényében változhat, de a

h s

osszabb Imatinib Koanaa-kezelés általában jozbb eredményekkel járt.

m

Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnéőtt betegek esetében az Imatinib Koanaa monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatékony éns a betegség progressziójáig alkalmazható.

y

Adagolás Ph+ALL-es gyermekek számára o G r 2 yermekeknél az adagolást a testfelszín alapján kell kiszámolni (mg/gm ). A Ph+ALL-ben szenvedő 2 gyermekeknél napi 340 mg/m -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 6l00 mg-os összdózist).

o

m

Adagolás MDS/MPD-ben b MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Koanaa ajánlott adagja 40a0 mg/nap.

A o

kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az Imatinib Koanaza-kezelést a betegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában a kezelés időtartaamának

m t

ediánértéke 47 hónap (24 nap - 60 hónap) volt. a

dagolás HES/CEL-ben n HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Koanaa ajánlott adagja 100 mg/nap. g

e

Amennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtelenségét mutatja, é

g ly

yógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adag 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése. e

m

A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számára előnyös. e

g

Adagolás a GIST-ben sz Nem műthető és/vagy metasztatikus malignus GIST-ben szenvedő felnőtt betegek kezelésére az ű

I n

matinib Koanaa ajánlott napi adagja 400 mg. t Kevés adat áll rendelkezése olyan betegekről, akiknek az adagját 400 mg-ról 600 mg-ra vagy 800 mgra emelték a kisebb dózis mellett észlelt progresszió miatt (lásd 5.1 pont). A kezelés időtartama: GIST betegek klinikai vizsgálataiban az Imatinib Koanaa-kezelés a betegség progressziójáig tartott. A kiértékelés idején a kezelés medián ideje 7 hónap (7 nap-13 hónap) volt. A kezelés leállításának hatását, ha az a terápiás válasz elérése után történt, nem vizsgálták. Felnőtt betegeknél adjuváns kezelésre a GIST reszekcióját követően az Imatinib Koanaa javasolt adagja napi 400 mg. A kezelés optimális időtartamát még nem állapították meg. Az indikáció t alátámasztó klinikai vizsgálatokban a kezelés hossza 36 hónap volt (lásd 5.1 pont). Adagolás DFSP-ben DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az Imatinib Koanaa ajánlott adagja 800 mg/nap. Dózismódosítás mellékhatások esetén Nem hematológiai mellékhatások Ha súlyos, nem hematológiai mellékhatás lép fel az Imatinib Koanaa-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem rendeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától függően. 4

H A

a a bilirubinszin t növekedése meghaladja a helyi normálérték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a máj transzamginázok esetében az IULN ötszörösét, az Imatinib Koanaa-kezelést fel kell

f y

üggeszteni addig, amígó a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a

t g

ranszamináz érték az IULN ykevesebb mint 2,5-szeresére. Az Imatinib Koanaa terápia ekkor csökkentett napi dózisokkal folsytatható. Felnőttek esetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról z 2 2 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mge-ra, gyermekeknél pedig 340 mg/m/napról 260 mg/m/napra csökkentendő. rk

é

H s

ematológiai mellékhatások z

S ít

úlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adamgcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint. é

n

D y

ózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

9 rg

HES/CEL (kezdő adag ANC < 1,0 × 10 /l 1. Állítsa le az Imaatinib Koanaa-kezelést, amíg 9 100 mg) és/vagy az ANC  1,5 × 1lo0/l és a thrombocytaszám  9 thrombocytaszám < 75 × 10 /l. m 9 5 0 × 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib bKoanaa-kezelést a

k a

orábban (tehát a súlyos mel lékhatás

m h

egjelenése előtt) alkalmazott adaggal.

o

A 9 z CML krónikus fázis, NC < 1,0 × 10 /l 1. Állítsa le az Imatinib Koanaa-kezelésta, amíg é 9 t MDS/MPD és GIST s/vagy az ANC  1,5 × 10/l és a thrombocytaszáam  (kezdő adag 400 mg) thrombocytaszám < 7 9 l 9 5 × 10 /l. i HES/CEL (400 mg- 50 × 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Koanaa-kezelést a e

n

os adag) korábban (tehát a súlyos mellékhatás

g

megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. e

9 d

3. Ha az ANC ismét < 1,0 × 10 /l, és/vagy a é t 9 l hrombocytaszám ismét < 50 × 10 /l, az 1. y

p e

ont szerint járjon el, majd az Imatinib

K m

oanaa-kezelést 300 mg-ra csökkentett

a e

daggal kezdje újra. g 9 1 s Gyermek- és ANC < 1,0 × 10 /l . Állítsa le az Imatinib Koanaa-kezelést, amíg az z s 9 ű erdülőkori CML és/vagy ANC  1,5 × 10 /l és a thrombocytaszám  75 n 9 krónikus fázis (340 thrombocytaszám < × 10 /l. t 2 9 mg/m adagban) 50 × 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Koanaa-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 × 10 /l és/vagy a 9 thrombocytaszám < 50 × 10/l, az 1. pont szerint járjon el, majd az Imatinib Koanaa- 2 kezelést 260 mg/m -ra csökkentett adaggal kezdje újra.

a 9 CML akcelerált fázis ANC < 0,5 × 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a és blasztos krízis és és/vagy leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy Ph+ ALL (kezdő adag: thrombocytaszám < biopsia). 9 600 mg) 10 × 10 /l 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával kapcsolatos, csökkentse az Imatinib Koanaa adagját 400 mg-ra. 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra. 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a

A leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az Imatinib 9 Koanaa-kezelést, amíg az ANC  1 × 10 /l és a

g 9

y thrombocytaszám  20 × 10 /l lesz, majd ó kezdje újra a kezelést 300 mg-mal.

ga

y 9 1 Gyermek-és ANsC < 0,5 × 10 /l . Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a serdülőkori CML és/vagzy leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy

e b

akcelerált fázis és thrombocyrtaszám < iopsia). 9 k 2 blasztos krízis (kezdő 10 × 10 /l . Ha a cytopenia nem a leukaemiával 2 é adag: 340 mg/m) s kapcsolatos, csökkentse az Imatinib Koanaa

z 2

ít adagját 260 mg/m -re. 3m. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább é2 2 00 mg/m-re.

4 n

. Ha ay cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem a leukae mfiával kapcsolatos, állítsa le az Imatinib K o 9 oanaa-kezrelést, amíg az ANC  1 × 10 /l és a g  9 thrombocytaszáam 20 × 10 /l lesz, majd 2 kezdje újra a kezelléost 200 mg/m -rel. 9 1 m DFSP (800 mg-os ANC < 1,0 ×10 /l . Állítsa le az Imatinib Koanaa-kezelést, amíg az A 9 b adagban) és/vagy NC  1,5 × 10/l és thrombocytaszám  75 × 9 a thrombocytaszám < 10 /l. h 9 5 0 × 10 /l 2. Kezdje újra az Imatinib Koanaa-kezoelést 600 mg-os adaggal. za 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 × 10/l, és/vagy a ta 9 thrombocytaszám ismét < 50 ×10 /l, az 1. ponlti

s

zerint járjon el, majd az Imatinib Koanaa- e

k n

ezelést 400 mg-ra csökkentett adaggal kezdje g újra. e

A d

NC = abszolút neutrofilszám é a l l egalább egy hónapos kezelés után y

e

m

Speciális betegcsoportok e Alkalmazás gyermekeknél és serdülőknél: 2 éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves g kor alatti Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). sz MDS/MPD-ben, DFSP-ben, GIST-ben, illetve HES/CEL-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon ű

k n

evés tapasztalat áll rendelkezésre. t Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD, DFSP, GIST és HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél klinikai vizsgálatokban nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló, publikált adatok leirata az 5.1 pontban van összefoglalva, de nincs az adagolásra vonatkozó javallat. Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 mg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 pontok). A májkárosodás osztályozása: Májkárosodás Májfunkciós vizsgálatok Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN GOT: > ULN (lehet normális vagy < ULN, ha az összbilirubin > ULN) Mérsékelt Összbilirubin: > 1,5–3,0 ULN GOT: bármennyi

Súlyos Összbilirubin: > 3–10 ULN

A G

OT: bármennyi

U g

LN = az adott intézmyényben alkalmazott normál tartomány felső határa GOT = glutaminsav-oxáólecetsav transzamináz

g

y

V s

eseelégtelenség: A vesekárosodzásban szenvedő vagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) keell megkezdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság

a rk

jánlott. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén

a é

z adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 pont). s

zí

I t

dősek: nem végeztek specifikus vizsgálatokat az immatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Klinikai vizsgálatokban, felnőtt kezeltekben - amelyekében több mint 20%-ban 65 éves, illetve idősebb

b n

etegek vettek részt - nem tapasztaltak jelentős, korhoz kötöytt farmakokinetikai különbségeket. Nem szükséges specifikus dózismódosítás időskorban. f

o

A rg

z alkalmazás módja

a

Az Imatinib Koanaa belsőleges oldat kizárólag szájon át történő bevételre szomlgál.

Az alábbi táblázat megadja, hogy az Imatinib 80 mg / ml belsőleges oldat orvos áltaal előírt adagjának

b h

eadásához mennyi belsőleges oldatot kell kimérni:

o

Adag Teljes Adag Teljes Adag Teljes Adag Teljets (mg) oldat (ml) (mg) oldat (ml) (mg) oldat (ml) (mg) oldat (aml)

e

1 n

00 mg 1,25 ml 280 mg 3,5 ml 460 mg 5,75 ml 640 mg 8 ml g

1 e

20 mg 1,5 ml 300 mg 3,75 ml 480 mg 6 ml 660 mg 8,25 ml d

1 é

40 mg 1,75 ml 320 mg 4 ml 500 mg 6,25 ml 680 mg 8,5 ml ly 160 mg 2 ml 340 mg 4,25 ml 520 mg 6,5 ml 700 mg 8,75 ml e

m

180 mg 2,25 ml 360 mg 4,5 ml 540 mg 6,75 ml 720 mg 9 ml

2 e

00 mg 2,5 ml 380 mg 4,75 ml 560 mg 7 ml 740 mg 9,25 ml g

2 s

20 mg 2,75 ml 400 mg 5 ml 580 mg 7,25 ml 760 mg 9,5 ml z

2 ű

40 mg 3 ml 420 mg 5,25 ml 600 mg 7,5 ml 780 mg 9,75 ml n

2 t

60 mg 3,25 ml 440 mg 5,5 ml 620 mg 7,75 ml 800 mg 10 ml Gyermekeknek a kiszámított adagjukhoz legközelebb eső fenti adag, milliliterben megadott mennyiségét kell adni. Az előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot két részre elosztva, reggel és este kell bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Ha az Imatinib Koanaa-et egyéb gyógyszerkészítményekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az Imatinib Koanaa-et proteáz-inhibitorokkal, azol-típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5

pont), szűk terápiás ablakú CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz,

e A

rgotamin, diergo tamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy

w g

arfarinnal és egyéb ykumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont).

A g

z imatinib és a CYP3A4-ety indukáló gyógyszerek (pl dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hsyzpericum perforatum, másnéven közönséges orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenheet az Imatinib Koanaa expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás

e r

légtelenség kockázatát. Ezért kerülni kkell az erős CYP3A4 induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). é

sz

H ít

ypothyreosis m Thyreoidectomián átesett, levotiroxin-pótlás alatt álló béetegek Imatinib Koanaa-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó eseteknről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a

p y

ajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőr izni kell.

H r

epatotoxicitás g

A a

z Imatinib Koanaa főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-la ürül a vesén keresztül.

E o

nyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegeknélm a perifériás vérképet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pontok). Megjegyzbendő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet. a

M o

ájkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figyelték meg az imzatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssel kombinációban a

a t

lkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelték meg. A májfunkciót a

g l

ondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokollal alkalmazzák i

k e

ombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásd 4.5 és 4.8 pont). n

F e

olyadékretenció d Súlyos folyadékretencióról (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az é

I ly

matinib Koanaa-et szedő újonnan diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért e kifejezetten javasolt a betegek súlyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg- m gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, és amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő e szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klinikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb g volt az idősebb betegekben, illetve azokban, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért sz szívbetegeknél elővigyázatosság szükséges. ű

n

t

Szívbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos monitorozására van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni és ennek megfelelően kell kezelni. A HES sejtek szívizomba történő okkult infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegeknél izolált esetekben fellépő kardiogén sokk/balkamra dysfunctio összefüggésben volt az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt degranulációval. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmenetei felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését. A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil számmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD miatt kezelt betegek esetében magas eosinophil-szám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiográfia elvégzése és a szérum-troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/kg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor. 8

G A

astrointestinalis vérzés A nem reszekábilisg és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind

g y

astrointestinalis, mind óintratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló

a g

datok alapján nem azonosítoyttak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, véralvadási zavarok), amely a GsIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típusú

v z

érzésre. Mivel a vascularizáltság ées vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és klinikai lefolyásából adódóan, minden betegnérl ka szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vérzés monitorozására és kezelésére. é

sz

E ít

mellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségemkben szenvedő betegeknél gastricus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzéés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba hozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megnfontolható az Imatinib Koanaa-kezelés

a y

bbahagyása.

T r

umor lízis szindróma g A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges előfaordulása miatt az Imatinib

K lo

oanaa-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mértékű dehimdrációt korrigálni, illetve a magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). b

a

H

epatitis B reaktiváció h A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordozó betegeknél, miután ezek a beotegek BCR-

A z

BL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulminánsa

h t

epatitis alakult ki, amely májtranszplantációt tett szükségessé vagy a beteg halálához vezetett. a

z Imatinib Koanaa-kezelés megkezdése előtt a betegeknél a HBV fertőzöttség kivizsgálására van n szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése g

e e

lőtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan d betegek esetében, akiknél a kezelés közben derül ki a HBV fertőzés. Az Imatinib Koanaa-kezelést é

i ly

génylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell a kezelés közben, valamint a kezelés befejezését

k e

öve tően több hónapon keresztül, hogy nem alakulnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd

4 m

.8 pont).

e

g

Fototoxicitás sz Az imatinib-kezeléssel összefüggő fototoxicitás kockázata miatt a napfény általi közvetlen besugárzást ű

k n

erülni vagy minimalizálni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy öltözékükkel védekezzenek t és használjanak magas fényvédő faktorszámú naptejet. Thromboticus microangiopathia A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok (TKI-k) alkalmazása során thromboticus microangiopathiát (TMA) jelentettek, beleértve az Imatinib Koanaa-kel kapcsolatos egyedi esetjelentéseket (lásd 4.8 pont). Ha az Imatinib Koanaa-kel kezelt betegnél a TMA laboratóriumi vagy klinikai jelei fordulnak elő, a kezelést fel kell függeszteni, és a TMA alapos kivizsgálása szükséges, beleértve az ADAMTS13 aktivitást és az anti- ADAMTS13-antitest meghatározást. Ha az anti-ADAMTS13-antitest szint magas és az ADAMTS13 aktivitás alacsony, az Imatinib Koanaa-kezelést nem szabad folytatni. Laboratóriumi vizsgálatok: A teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az Imatinib Koanaa-kezelés során. A CML-es betegek Imatinib Koanaa-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő betegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-es betegekben vagy blasztos krízisben, mint a krónikus fázisban. Ilyen esetben az Imatinib Koanaa-kezelés abbahagyható, vagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt.

A májfunkciót (transzaminázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizni kell az Imatinib

K A

oanaa-kezelésbe n részesülő betegeknél.

g

y

Vesekárosodásban szenvóedő betegeknél az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint az

e g

gészséges vesefunkciójú betyegeknél. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegekben megemelkedik az imatinibet mesgzkötő savas alfa glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Vesekárosodásban szenvedő betegeknek a legkisebb keezdő adagot kell adni. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek

k r

ezelése óvatosságot igényel. Az adagokt csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásd 4.2 és 5.2 pont). é

sz

A ít

hosszú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentősm vesefunkció romlást eredményezhet. Az imatinibkezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálnéi,valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati ntényezőivel rendelkező betegekre.

V y

eseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kez eflést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint. o

G a

yermekek és serdülők l

A o

z imatinibbel kezelt gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a növekedésim retardáció kialakulásáról szóló esetismertetések jelentek meg. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hóbnapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekek és serdülők két kisebb, pubertás-státusztól és nemtőal független

a

lcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statiszhtikailag

s o

zignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan). Az imatinibz-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének szoros ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont). a

S li

egédanyagok e

n

Ez a gyógyszer maltitot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes fruktóz intoleranciában szenvedő g

b e

etegek a készítményt nem szedhetik. d

é

Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz egy milliliter belsőleges e

oldatban, azaz gyakorlatilag nátriummentes. m

e

Ez a gyógyszer 0,2 mg nátrium-benzoátot (E211) tartalmaz milliliterenként. g

sz

4 ű

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók n

t

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját: Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl.proteázinhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, poszakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib expozíció szignifikáns növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%, ill. 40%-kal nőttek) észlelték egészséges önkéntesekben egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyidejű adásakor. Az Imatinib Koanaa és a CYP3A4-gátló tulajdonságú hatóanyagok együttes adásakor óvatosság szükséges. Hatóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját: A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [közönséges orbáncfű]) szignifikánsan csökkenthetik az Imatinib Koanaa expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelenség lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő egyszeri 400 mg Imatinib Koanaa bevétele a Cmax-, ill. az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%, ill. 74%-os csökkenést okozott a rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a malignus gliómában szenvedő, Imatinib Koanaa-kel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazma

AUC-értéke 73%-kal csökkent az enzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képest. A

r A

ifampicin vagy m ás erős CYP3A4 induktor és az Imatinib Koanaa egyidejű adását el kell kerülni.

g

H y

atóanyagok, melyek pólazmakoncentrációját az Imatinib Koanaa megváltoztathatja

A g

z imatinib a szimvasztatin (yCYP3A4 szubsztrát) átlagos Cmax-, ill. AUC-értékét 2-, ill. 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imsaztinib gátolja a CYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az Imatinib Koanaa-et kicsiney terápiás szélességű CYP3A4 szubsztrátokkal (pl.ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergroktamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az Imaétinib Koanaa növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren

k s

eresztül metabolizálódó hatóanyag (pl. triazolzo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-

g í

átlók, egyes HMG-CoA reduktáz inhibitorok, plt. msztatinok stb.) plazmaszintjét.

é

Az imatinib alkalmazásával együttjáró, ismerten emelkednett vérzési rizikó miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre szoruló betegeknek kumarin-szármayzékok, például a warfarin helyett kis

m f

olekulatömegű vagy standard heparint kell kapniuk. o

In vitro az Imatinib Koanaa a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitáasát azonos koncentrációkban

g lo

átolja, mint amelyek hatással vannak a CYP3A4 aktivitására. Az imatinib napi 2 x 400 mg adagban

g m

átló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtében a

m b

etoprolol Cmax- és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI [1,16-1,3a0]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincs szüksé gh adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás ablakú CYP2D6 szubsztrátok (pl.

m z

etoprolol) esetén. Metoprolollal kezelt betegek esetében megfontolandó a rendszeres klinikaai ellenőrzés. ta

Az Imatinib Koanaa in vitro gátolja a paracetamol O-glukuronidációját 58,5 mikromol/l Ki-érték e

m n

ellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg Imatinib Koanaa és 1000 mg paracetamol beadása után nem g volt tapasztalható. Magasabb Imatinib Koanaa- és paracetamol dózist nem vizsgáltak. e

é

Ezért az Imatinib Koanaa és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során ly

ó e

vatosságra van szükség.

m

Levotiroxin kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazma e

e g

xpozíciója csökkenhet Imatinib Koanaa egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). Ezért ilyen s

e z

setben óvatosság javasolt. A megfigyelt interakció mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. ű

n

P t

h+ ALL-es betegek esetében az Imatinib Koanaa kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos reakció (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az Imatinib Koanaa kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/Fogamzásgátlás Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy alkalmazzanak hatékony fogamzásgátlást a kezelés alatt, és még legalább 15 napig az Imatinib Koanaa-kezelés befejezését követően. Terhesség Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Imatinib Koanaa-et szedő nők esetében a forgalomba hozatalt követően beszámoltak spontán abortuszról, és fejlődési rendellenességekkel született újszülöttekről. Továbbá, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Az Imatinib Koanaa nem alkalmazható terhesség alatt, kivéve, ha

erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség során alkalmazzák, a beteget tájékoztatni kell a

f A

oetusra gyakorol t potenciális kockázatról.

g

S y

zoptatás ó

K g

orlátozott információ áll reyndelkezésre az imatinib emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatozkban kimutatták, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyaetejbe. A tej – plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak,

a r

z imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja kesetén 0,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be a tejbe. Tekintettel az iméatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a

c s

secsemők napi maximális tejfogyasztására, az teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag

k ít

10%-a). Mivel azonban a csecsemő alacsony dmózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az

anya a kezelés alatt és az Imatinib Koanaa-kezelés befeéjezését követően még legalább 15 napig nem szoptathat. n

y

Termékenység o

N r

em klinikai vizsgálatokban a hím és nőstény patkányok termékenygsége nem változott, bár tapasztaltak a reproduktív paraméterekre kifejtett hatásokat (lásd 5.3 poant). Imatinib Koanaa-et kapó

b lo

etegekkel, valamint annak a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatámsait értékelő vizsgálatokat nem végeztek. Az Imatinib Koanaa-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódbó betegeknek beszélniük kell kezelőorvosukkal. a

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges koépességekre

z

A t

betegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib terápia ideje alatt mellékhatások, mint szédülés,a

h l

omályos látás és aluszékonyság előfordulhat. Ezért óvatosság javasolt gépjárművezetés és gépkezeléis

i e

deje alatt. n

g

4 e

.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások d

é

A ly

biztonsági profil összefoglalása e

m

Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknél számos olyan, orvosi

k e

ezelést igénylő problémája jelentkezhet, amelyek megtévesztőek lehetnek, illetve megnehezítik a g mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását, mivel a különböző tüneteket az sz alapbetegség, a betegség progressziója, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszer is ű

o n

kozhatja. t CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a gyógyszerszedést a gyógyszerrel összefüggő mellékhatások miatt felfüggesztették az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ánál, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ánál, akcelerált fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ánál, és sikertelen inetrferon kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ánál. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ánál kellett a gyógyszerszedést felfüggeszteni a mellékhatások miatt. A mellékhatások, két kivételtől eltekintve, minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegnél (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegnél, intratumoralis vérzés 3 betegnél és 1 betegnél mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, ill. intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban ( 10%) észlelt készítményfüggő mellékhatások mindkét betegségben: enyhe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkán voltak súlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az Imatinib Koanaa adagjának csökkentésével kezelhetők voltak.

A A

mikor Ph+ ALL -es betegeknél az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombinációban alkalmazták, átemegnti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintek emelkedése és

h y

yperbilirubinaemia formóájában jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbázis alapján az eddig

g g

yermekeknél jelentett nemkyívánatos események a Ph+ALL-ben szenvedő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hassonlók. A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa

n z

agyon korlátozott, bár új biztonságeossági aggályokat nem azonosítottak.

Az egyéb mellékhatások, mint a pleuralis éfolyadék, ascites, tüdőödéma és a gyors

t s

esttömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy zanélkül, „folyadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel

j ít

ellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az Immatinib Koanaa adásának időszakos felfüggesztésével és diuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportívé ellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető is lehetn. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg

p y

leurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtelenség és veseel égtelenség komplex klinikai képe

k f

íséretben. A gyermek- és serdülőkorú betegek bevonásával végzoett klinikai vizsgálatok nem

e r

redményeztek speciális gyógyszerbiztonságossági megállapításokatg.

a

M lo

ellékhatások m

Az elszigetelt eseteknél gyakrabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, bszervrendszerek és gyakoriság szerint vannak felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a köavetkező konvenciók

s

zerint történt: nagyon gyakori (1/10), gyakori (1/100 - <1/10), nem gyakori (1/100h0 - <1/100),

r o

itka (1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatzokból nem állapítható meg). a

A l

z egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben i

k e

erülnek megadásra. n

g

mellékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti. d

é

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása e

m

Fertőző betegségek és parazitafertőzések e

N 1 g em gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia , sinusitis, s cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, zű sepsis n

R t

itka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Tumor lízis szindróma Nem ismert: Tumorvérzés/tumor necrosis*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: Anaphylaxiás shock*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő depressio, eosinophilia,

lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia, thromboticus microangiopathia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, hyponatraemia Ritka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia

Pszichiátriai Akórképek

Gyakori: Insomnia

N g

em gyakori: y Depresszió, csökkent libido, szorongás

R ó

itka: Zgavart állapot

Idegrendszeri betegségek éys tünetek

s2

Nagyon gyakori: Fejfájász

G e

yakori: Szédülés, parraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaesthesia

N k

em gyakori: Migrén, aluszékéonyság, ájulás, peripheriás neuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalans lázb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: A koponyaűri nyomásí ftokozódása, convulsio, opticus neuritis

N m

em ismert: Cerebralis oedema*

S é

zembetegségek és szemészeti tünetek n

Gyakori: Szemhéjödéma, könnyezés, kötőhyártya-bevérzés, conjunctivitis,

s f

zemszárazság, homályos látás o

N r

em gyakori: A szem irritációja, a szem fájdalma, orbitaögdéma, sclera-bevérzés, retinabevérzés, blepharitis, maculaödéma l Ritka: Cataracta, glaucoma, papillaödéma m Nem ismert: Üvegtesti vérzés* b

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei a

N h

em gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés

S o

zívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek z

P 3 a Nem gyakori: alpitatio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség , tüdőödéma t

R a

itka: Arrhythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris, l

p i

ericardialis folyadékgyülem e Nem ismert: Pericarditis*, szívtamponád* n

g

e

4 d

Érbetegségek és tünetek é

Gyakori: Kipirulás, vérzés ly

N e

em gyakori: Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma, végtaghidegség,

h m

ypotonia, Raynaud-jelenség

N e

em ismert: Thrombosis/embolia* g

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek sz

Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés ű

5 n

Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem, pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis t Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés 11 Nem ismert: Akut légzési elégtelenség *, interstitialis tüdőbetegség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

6 Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis 7 Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés , eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert: Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus 8 Ritka: Májelégtelenség , májnecrosis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés

G A

yakori: Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás,

g f

y ényérzékenységi reakció Nem gyakori: ó Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis,

gb

yőrvérzések, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis,

o s

nychzoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpiegmentatio, bullosus bőrkiütés Ritka: Akut lázas neéutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök elszíneződése, asngioödéma, vesicularis bőrkiütés, erythema multiforme,

l z

eukocytoclasticus víatsculitis, Stevens—Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthemamtosus pustulosis (AGEP) Nem ismert: Palmo-plantaris erythrodyséaesthesia szindróma*, lichenoid keratosis*,

l n

ichen planus*, toxicus epidermyalis necrolysis*, eosinophiliával és

s

zisztémás tünetekkel járó, gyógyszfeor okozta kiütés (DRESS)*,

A csont- és izomrendszer,p vseauladmopinortp ah ykröiatő*s zövet betegségei és rtünetei

g 9

Nagyon gyakori: Izomspazmus és görcs, musculoskeletalis fáajdalom beleértve a myalgiát , a 10 l rthralgiát és a csontfájdalmat o

G m

yakori: Ízületi duzzanat

N b

em gyakori: Izom- és ízületi merevség a Ritka: Izomgyengeség, arthritis, rhabdomyolysis/myopathia h Nem ismert: Avascularis necrosis/csípő necrosis*, retardált növekedés gyeormekeknél*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

N ta

em gyakori: Vesefájdalmak, haematuria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés

N li

em ismert: Krónikus veseelégtelenség e

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek n

N g

em gyakori: Gynaecomastia, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen e menstruáció, szexuális dysfunctio, emlőbimbó fájdalom, emlő d

m é

egnagyobbodás, scrotalis ödéma ly Ritka: Corpus luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum e

Á

ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók m

Nagyon gyakori: Folyadékretenció és ödéma, fáradékonyság e

G g

yakori: Gyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás s

N z

em gyakori: Mellkasi fájdalom, rossz közérzet ű

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei n

N t

agyon gyakori: Testtömeg-növekedés Gyakori: Testtömeg-csökkenés Nem gyakori: A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint emelkedése, a vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikusfoszfatázszint emelkedése Ritka: A vér amilázszint emelkedése

Ezeket a típusú reakciókat elsősorban az Imatinib Koanaa-kel a forgalomba hozatalt követően

szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani. 1 Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél számoltak be. 2 A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb. 3 Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegeknél, mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

4 A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált

C A

ML-ben (C ML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

5 g

Pleuralis folyadéykgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben (CML-AP és CMLó-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél.

6 g

+7 Hasfájást és gastrointestyinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. s

8 z

Beszámoltak néhány halálos keimenetelű májelégtelenségről, illetve májnecrosisról. 9 A forgalomba hozatalt követően rimkatinib terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése után musculoskeletalis fájdalmat figyelteké meg.

1 s

0 A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmzát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabban

f ít

igyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenmvedő betegeknél. 11 Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekbeén, súlyos neutropeniában és egyéb súlyos kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes nkimenetelű eseteket jelentettek.

A f

kiválasztott mellékhatások leírása o

Laboratóriumi eltérések a

H lo

ematológia m CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocytopenia) valamennyi vbizsgálatban következetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nagyobb,  750 mg dózisok meallett (fázis I.

v

izsgálat). Viszont a cytopeniák előfordulása egyértelműen függött a betegség stádiumáhtól; 3. vagy 4. × 9 9o fokú neutropenia (ANC  1,0 10/l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 × 10 /l) z4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos krízisben és akcelerált fázisban (59% - 64%, ill. 44% - 63% a a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált l

k i

rónikus fázisú CML-es betegekkel (16,7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocytopenia). Újonnan e d 9 n iagnosztizált krónikus fázisú CML-ben a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5 × 0 /l) és thrombocytopenia

9 g

(thrombocytaszám < 10 × 10 /l) a betegek 3,6%-ában, illetve  1%-ában volt megfigyelhető. A e neutropeniás, ill. thrombocytopeniás időszak medián tartama 2–3, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek a d

j é

elenségek általában a dózis csökkentésével, vagy az Imatinib Koanaa -kezelés megszakításával ly rendezhetők, de néhány esetben a kezelés végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es e

g m

yermekekben a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombocytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában e

a g

lakultak ki. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett s

v z

izsgálatban 3., ill. 4. fokú anaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis ű esetenként – a gastrointestinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú n

n t

eutropeniát a betegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegeknél, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ban történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ában a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy

fokú emelkedését.

Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis- és májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel. Néhány kiválasztott mellékhatás leírása Hepatitis B reaktiváció

A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepatitis B reaktivációjáról

s A

zámoltak be Egy es esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely

m g

ájtranszplantációt teytt szükségessé, vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pont).

F g

eltételezett mellékhatások byejelentése A gyógyszer engedélyezését kösveztően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógeyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

k r

ísérni. Az egészségügyi szakemberekekt kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben találhaétó elérhetőségek valamelyikén keresztül*.

sz

4 ít

.9 Túladagolás m

é

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tnapasztalat korlátozott. Imatinib Koanaa

t y

úladagolás egyedülálló eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent

b f

eszámolók. Túladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és meogfelelő tüneti kezelésben kell

r r

észesíteni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel ágltalában „javult” vagy „gyógyult” volt. A különböző dózistartományokban jelentett események a következőkl:

m

Felnőttek b 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, hasmenéas, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, pancytopenia , hhasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. o

1 z

800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, myalgia, emelkedett kreatina-

f t

oszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdalom. a

6 l

400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetéről számoltak be, akinél hányingert, i

h e

ányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutrophilszámot, emelkedett transzamináz- n szinteket észleltek. g

8 e

-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fájdalmat jelentettek. d

é

G ly

yermekek és serdülők

E e

gy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy

m m

ásik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-os adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést

é e

szleltek. g

sz

Túladagolás esetén a beteget megfigyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell ű részesíteni. n

t

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, protein kináz inhibitorok, BCR-ABL tirozin kináz inhibitorok, ATC kód: L01EA01 Hatásmechanizmus Az imatinib egy kis molekulájú protein-tirozinkináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni tudja még az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket. Farmakodinámiás hatások Az imatinib protein-tirozinkináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro,

celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma

p A

ozitív CML és ak ut lymphoblastos leukaemiás (ALL) betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek

p g

roliferációját szelektyíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

Á g

llatmodellekben, Bcr-Abl pyozitív tumorsejteket használva, a vegyület egyedülálló anyagként mutat in vivo antitumor aktivitást. sz

e

T r

ovábbá, az imatinib hatékonyan gátoljka a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF), PDGF-R, az őssejt faktor (SCF), tirozinkináz receptéorait, a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített

c s

elluláris folyamatokat. Az imatinib in vitro azz aktiváló kit mutációt expresszáló gastrointestinalis

s ít

tromalis tumor (GIST) sejtek proliferációját gátoljma, és apoptózisukat indukálja. Az MDS/MPD,a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felméerült a PDGF receptor vagy az Abl protein tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különbözőn partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF onstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátol ja a PDGFR és Abl-kináz kóros

r f

egulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. o

Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában a

A lo

z Imatinib Koanaa hatékonyságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válamszarány, valamint a progressziómentes túlélés határozza meg. Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázbisú CML kivételével nem végeztek kontrollált vizsgálatokat a kezelés klinikai előnyeit (pl. a betegséggela összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetően. h

o

H z

árom nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollos II. fázisú vizsgálat történt Philadelphia kromosazóma

p t

ozitív (Ph+) előrehaladott, blasztos vagy akcelerált fázisban levő CML-es betegekkel, valamint eagyéb

P l

h+ leukaemiákban, ill. alfa-interferon (IFN) terápiára rezisztens krónikus fázisú CML-ben szenvedői

b e

etegekkel. Egy nagy, nyílt, multicentrikus, nemzetközi, randomizált III. fázisú vizsgálatot végeztek n újonnan diagnosztizált Ph+ CML-es betegekkel. Továbbá két I. fázisú, valamint egy II. fázisú g

v e

izsgálatban kezeltek gyermekeket. d

é

V ly

alamennyi klinikai vizsgálatot figyelembe véve a betegek 38–40%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 10–

1 e

2%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt.

m

Ú e

jonnan diagnosztizált krónikus fázis: ez, a felnőttek bevonásával végzett, III. fázisú vizsgálat az g Imatinib Koanaa monoterápiát hasonlította össze az alfa-interferon (IFN) – citarabin (Ara-C) kombinált sz kezeléssel. Azok a betegek, akiknél nem alakult ki válasz (6 hónap alatt nem következett be komplett ű

h n

ematológiai válasz (CHR), nőtt a fehérvérsejtszám, nem volt nagyfokú (major) cytogenetikai válasz t (MCyR) 24 hónapon belül), illetve megszűnt a válasz (CHR vagy MCyR megszűnése), vagy nem tolerálták a kezelést, átmehettek a másik kezelési csoportba. Az Imatinib Koanaa-csoportban a betegek 2 2 naponta 400 mg Imatinib Koanaa-et kaptak, az IFN csoportban 5 M NE/m/nap IFN-t és 20 mg/m/nap Ara-C kombinációt kaptak subcutan, havonta 10 napon keresztül. Összesen 1106 beteget randomizáltak (553-t mindegyik csoportban). A két csoport a kiindulási értékeket illetően kiegyenlített volt. Az átlagéletkor 51 év (18–70 év) volt. A betegek 21,9%-a volt 60 éves vagy efelett. 59% volt a férfiak és 41% volt a nők aránya; 89,9% kaukázusi, 4,7% fekete rasszbeli volt. Hét évvel az utolsó beteg bevonása után az első vonalbeli kezelés medián időtartama az Imatinib Koanaa-csoportban 82 hónap, az IFN csoportban 8 hónap volt. A második vonalbeli Imatinib Koanaakezelés medián időtartama 64 hónap volt. Az első vonalbeli Imatinib Koanaa-kezelésben részesülő betegek átlagos napi adagja 406  76 mg volt. A vizsgálat elsődleges hatékonysági végpontja a progresziómentes túlélési idő. Progressziónak az alábbi események bármelyikének bekövetkeztét tekintették: akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe való progresszió, halál bekövetkezte, a CHR vagy MCyR megszűnése, vagy, ha megfelelő kezelés mellett sem jött létre CHR, nőtt a fehérvérsejtszám. Fő másodlagos kiértékelési végpontok: a jelentős cytogenetikai válasz, a hematológiai válasz, molekuláris válasz ( a minimális reziduális betegség értékelése), az akcelerált fázisig vagy a blasztos krízisig eltelt idő és a túlélés. A 2. táblázat a kezelésre adott választ mutatja.

2. táblázat Az újonnan diagnosztizált CML vizsgálat - a kezelésre adott válasz (84 hónapos

adatok)

g

(A legjobb válaszayrányok) Imatinib Koanaa IFN+Ara-C

ó n=553 n=553

g

H y

ematológiai válasz s

C ze

HR arány n (%) 534 (96,6%)* 313 (56,6%)* [95% CI] é[94,7%, 97,9%] [52,4%, 60,8%]

Cytogenetikai válasz z

Nagyfokú válasz (MCyR) n (%) 490 (88,6m%)* 129 (23,3%)*

[ é

95% CI] [85,7%, 91,1%n] [19,9%, 27,1%]

K y

omplett CyR n (%) 456 (82,5%)* 64 (11,6%)*

Részleges CyR n (%) 34 (6,1%) r 65 (11,8%)

g

Molekuláris válasz**	a
Nagyfokú válasz a 12. hónapban (%) 153/305=50,2%	8/83=m9,6%
Nagyfokú válasz a 24. hónapban (%) 73/104=70,2%	3/12=25%b

a

N

agyfokú válasz a 84. hónapban (%) 102/116=87,9% 3/4=75% h

* o

p < 0,001, Fischer-féle egzakt próba z

* a

a molekuláris válasz százalékarányok a rendelkezésre álló mintákon alapulnak t

a

A hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve  4 hét múlva): li

F 9 9 vs < 10 × 10 /l, thrombocytaszám < 450 × 10/l, myelocyta+metamyelocyta < 5% a vérben, nincs e blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs extramedullaris involvatio n

A g

cytogenetikai válasz kritériumai: komplett: 0% Ph+ metafázis; részleges: 1–35%; minor: 36-65%; e minimális: 66–95%. A nagyfokú választ (0–35%) a komplett és részleges válasz együttesen jelenti. d

A é

nagyfokú molekuláris válasz kritériumai: a Bcr-Abl transzkripció mennyiségének ≥ 3 logaritmus ly csökkenése a perifériás vérben 12 hónapos kezelést követően (valós idejű, kvantatív reverz e tra nszkriptáz PCR módszerrel mérve) egy standard kiindulási értékhez viszonyítva. m

e

A g

z első vonalbeli kezelésre adott komplett hematológiai válasz, nagyfokú cytogenetikai válasz és s komplett cytogenetikai válasz arányait Kaplan-Meier módszerrel számították ki, melynek során a nem zű reagálókat az utolsó vizsgálat időpontjában cenzorálták. Az első vonalbeli Imatinib Koanaa -kezelésre n adott becsült kumulatív válaszarányok ezen módszerrel meghatározott értékei a kezelés időtartamának t előrehaladtával javultak: 12 hónapos kezelés esetén a CHR 96,4%, a CCyR 69,5% volt, 84 hónapos kezelés esetén pedig a CHR 98,4%, a CCyR 87,2% volt. Hét éves nyomonkövetés során az Imatinib Koanaa-csoportban 93 (16,8%) progresszióval kapcsolatos esemény lépett fel: 37 esetben (6,7%) akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió, 31 esetben (5,6%) a nagyfokú cytogenetikai válasz megszűnése, 15 esetben (2,7%) a komplett hematológiai válasz megszűnése vagy a fehérvérsejtszám emelkedése, és 10 esetben (1,8%) a CML-től független halálozás. Ezzel szemben az IFN+Ara-C-csoportban 165 esemény (29,8%) következett be, melyek közül 130 az első vonalbeli IFN+Ara-C kezelés mellett lépett fel. A 84. hónapban az akcelerált fázisba vagy a blasztos krízisbe való progressziótól mentes betegek becsült aránya szignifikánsan magasabb volt az Imatinib Koanaa, mint az INF csoportban (92,5% vs. 85,1%, p < 0,001). Az akcelerált fázisba vagy blasztos krízisbe történő progresszió éves aránya a kezelés időtartamával párhuzamosan csökkent, és a 4., ill. 5. évben évente kevesebb volt 1%-nál. A becsült progresziómentes túlélési arány a 84. hónapban 81,2% volt az Imatinib Koanaa-csoportban, a kontrollcsoportban pedig 60,6% (p < 0,001). Imatinib Koanaa mellett a progresszió minden típusának éves aránya szintén csökkent az idő előrehaladtával. Az Imatinib Koanaa-csoportban összesen 71 beteg (12,8%), az IFN+Ara-C-csoportban 85 beteg

(15,4%) halt meg. A 84. hónapban a becsült teljes túlélés az Imatinib Koanaa-csoportban 86,4% (83,

9 A

0), az IFN+Ara-C -csoportban 83,3% (80, 87) volt (p = 0,073, logrank próba). Az „eseményig eltelt

i g

dő” végpontot nagymyértékben befolyásolja az IFN+Ara-C kezelésről Imatinib Koanaa-kezelésre történő átváltás magas aóránya. Az Imatinib Koanaa-kezelés túlélésre gyakorolt hatását krónikus fázisú,

ú g

jonnan diagnosztizált CML-yben tovább vizsgálták a fenti Imatinib Koanaa adatok, valamint egy, az IFN+Ara-C-t (n=325) azonos psroztokoll szerint alkalmazó III. fázisú vizsgálat elsődleges adatainak retrospektív elemzése során. Ezen reetrospektív elemzés igazolta a „jobb, mint” hipotézist az Imatinib

K r

oanaa esetén az IFN+Ara -C kezeléshekz viszonyítva (p < 0,001) a teljes túlélés tekintetében; 42

h é

ónapon belül 47 (8,5%) Imatinib Koanaa-keszelést és 63 (19,4%) IFN+Ara-C kezelést kapott beteg halt meg. zí

tm

Az Imatinib Koanaa-kezelésben részesülő betegek esetéében a cytogenetikai és molekuláris válasz

m n

értéke egyértelmű hatással volt a hosszú távú kimenetelrey. Míg a 12. hónapban komplett cytogenetikai választ (részleges cytogenetikai választ) mutató bfetegek körülbelül 96%-a (93%-a) a 84.

h o

ónapra nem progrediált akcelerált fázisba/blasztos krízisbe, addig ra 12. hónapban nagyfokú cytogenetikai válasz nélküli betegeknek csak 81%-a nem progrediált gelőrehaladott CML-be a 84.

h a

ónapra (p < 0,001 összesítve, p = 0,25 a komplett cytogenetikai választ élso részleges cytogenetikai választ mutató csoportok összehasonlítása esetén). Azoknál a betegeknél, akikm a 12. hónapban a Bcr- Abl transzkripció legalább 3 logaritmus értékű csökkenését mutatták, a progresszbiómentesség

( a

akcelerált fázisba/blasztos krízisbe) fennmaradásának valószínűsége a 84. hónapban 99% volt.

H h

asonló eredményeket kaptak a 18 hónapos iránymutató analízis során. o

Ezen vizsgálatban lehetőség volt a dózis napi 400 mg-ról napi 600 mg-ra, majd napi 600 mg-ról tnapi

8 a

00 mg-ra történő emelésére. A 42 hónapos nyomonkövetés után 11 betegben (4 héten belül) a li cytogenetikai válasz bizonyítottan megszűnt. Ezen 11 beteg közül 4 beteg gyógyszeradagját emelték e napi 800 mg-ra, közülük kettőnél újra megjelent a cytogenetikai válasz (1 részleges, 1 komplett, az n

u g

tóbbi molekuláris választ is mutatott), míg azon 7 beteg közül, akiknek nem emelték az adagját, csak e egynél alakult ki ismét komplett cytogenetikai válasz. Bizonyos mellékhatások előfordulása gyakoribb d

v é

olt azon 40 betegben, akiknek a napi adagját 800 mg-ra emelték, a dózisemelést megelőző ly betegmintához viszonyítva (n=551). A gyakoribb mellékhatások közé tartoznak a gastrointestinalis e

v

érzések, a conjunctivitis és a transzaminázszint, illetve bilirubinszint emelkedése. Más mellékhatásról m azonos vagy kisebb gyakorisággal számoltak be. e

g

K s

rónikus fázis, IFN-hatástalanság: 532 felnőtt beteget kezeltek 400 mg kezdő dózissal. A betegek zű három nagy: hematológiai hatástalanság (29%), cytogenetikai hatástalanság (35%) vagy IFN n intolerancia (36%) csoportra oszlottak. A betegek előzetesen 14 hónapon (medián idő) át kaptak IFN t 6 kezelést  25 × 10 /l NE/hét adagban, és valamennyien késői krónikus fázisban voltak, a diagnózistól számított (medián) 32 hónapban. A primer hatékonysági mutató a vizsgálatban a nagyfokú cytogenetikai válasz volt (komplett + részleges válasz: 0–35% Ph+ metafázis a csontvelőben). Ebben a vizsgálatban a betegek 65%-a elérte a nagyfokú cytogenetikai választ, ami a betegek 53%ában (megerősített 43%-ban) volt komplett (3. táblázat). Komplett hematológiai válasz a betegek 95%a esetében következett be. Akcelerált fázis: 235 akcelerált fázisban levő felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. Az első 77 beteg kezdő adagja 400 mg volt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 158 beteg kezdő adagja 600 mg lett. A primer hatásossági mutató a hematológiai válaszarány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia hiánya (pl. nem volt blastsejt a vérben és a csontvelőben, de nem volt tökéletes normalizálódás a perifériás vérben, mint a komplett válaszok esetén), vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Igazolt hematológiai válasz a betegek 71,5%-ában volt (3. táblázat). Fontos tény, hogy a betegek 27,7%-a elért jelentős cytogenetikai választ is, ami a betegek 20,4%-ában (megerősítetten 16%-ban) komplett volt. A 600 mg-mal kezelt betegekben a progressziómentes túlélés, ill. az általános túlélés jelenlegi becsült középértékei 22,9 és 42,5 hónap.

M A

yeloid blastos k rízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban levő beteget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesgült korábban kemoterápiában az akcelerált fázis vagy a blastos krízis kezelésére

( y

„előkezelt betegek”), móíg 165 (63%) beteg nem kapott kezelést („kezeletlen betegek”). Az első 37

b g

eteg kezdő dózisa 400 mg vyolt, a protokollt később módosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 besteg kezdő adagja 600 mg lett.

ze

A primer hatékonysági mutató – ugyarnakzokat a kritériumokat alkalmazva, mint az akcelerált fázisú vizsgálatban – a hematológiai válaszarányé volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a

l s

eukaemia hiánya, vagy a krónikus CML fáziszba való visszatérés jelentett. Ebben a vizsgálatban a

b ít

etegek 31%-a elért hematológiai választ (a kezeletmlen betegek 36%-a, az előkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében émagasabb (33%) volt, mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagons túlélés 7,7, ill. 4,7 hónap volt a korábban ezeletlen, ill. előkezelt betegekben.

L r

ymphoid blastos krízis: korlátozott számú beteget vontak be fázis I. gvizsgálatokba (n = 10). A hematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt. a

m

3. táblázat Terápiás válasz a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vibzsgálatokban

a

0 h

110 vizsgálat 0109 vizsgálat 0102 vizsgálat

3 o

7 hónap adata 40,5 hónap adata 38 hónapz adata

k a

rónikus fázis akcelerált fázis myeloid blasztost krízis IFN-hatástalanság (n = 235) (n = 260) a

( li

n = 532) e a betegek%-a (= CI95%) n H 1 g ematológiai válasz 95% (92,3–96,3) 71% (65,3–77,2) 31% (25,2–36,8) e Komplett hematológiai válasz 95% 42% 8% d

( é

CHR) l

y

Leukaemia nem mutatható ki nincs adat 12% 5% e (NEL) m Visszatérés a krónikus fázisba nincs adat 17% 18% e (RTC) g

2 s

Nagyfokú cytogenetikai válasz 65% (61,2–69,5) 28% (22,0–33,9) 15% (11,2–20,4) zű Komplett 53% 20% 7% n 3 t (Megerősített) (95% CI) (43%) [38,6–47,2] (16%) [11,3–21,0] (2%) [0,6–4,4] Részleges 12% 7% 8%

Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve  4 hét múlva):

9 9 CHR: a 0110 vizsgálatban [fvs < 10 × 10/l, thrombocytaszám < 450 × 10 /l, myelocyta + metamyelocyta < 5% a vérben, nincs blast és promyelocyta a vérben, basophil < 20%, nincs 9 extramedullaris involvatio], a 0102 és 0109 vizsgálatokban: [ANC  1,5 × 10 /l, 9 thrombocytaszám  100 × 10 /l, nincs blast a vérben, a csontvelőben a blast < 5% és nincs extramedulláris betegség]. 9 NEL: ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC  1 × 10/l, és a thrombocytaszám  20 × 9 9 10 /l (csak a 0102 és 010 vizsgálatokban) RTC: < 15% blast, ill. < 30% blast + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben és a májban 9 (csak a 0102 és 010 vizsgálatokban). 2

Cytogenetikai válasz kritériumai:

A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jelenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1–35%) 3 Komplett cytogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontvelővizsgálat után végzett második csontvelő cytogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett cytogenetikai választ.

Gyermekek és ser düglők: összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (n = 11) vagy blastos krízisben lévő CML-es vagy Ph+ akyut leukaemiás (n = 15) gyermek- és serdülőkorú beteget vontak be a dózis-

e ó

szkalációs I. fázisú vizsgáglatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%-uk átesett már csontvelőtranszplantáción, illetve 73%y-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapott. A betegek Imatinib Koanaa d 2 s 2 2 2 ózisa 260 mg/m/nap (n = 5), 34z0 mg/m/nap (n = 9), 440 mg/m/nap (n = 7), ill. 570 mg/m/nap (n =

5 e

) volt. A krónikus fázisú CML-es bertegek közül 9-nek a cytogenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (3k3%) részleges cytogenetikai választ; ez 77% MCyR -nek felel

m é

eg. s

zí

Ö tm

sszesen 51 újonnan diagnosztizált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, multicentrikus, egy vizsgálati karoés, II. fázisú vizsgálatba. Az Imatinib Koanaa d 2 n ózisa 340 mg/m /nap volt, dózislimitáló toxicitás hiányábayn a kezelést nem szakították meg. A Imatinib Koanaa-kezelés gyors választ indukál az újonnan diag nfosztizált gyermekgyógyászati CML-es

b o

etegekben, és 8 hetes kezelés után a CHR 78%. A CHR magas arárnyához 65%-os komplett cytogenetikai válasz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőtteknél látott geredményekhez. Ezenkívül 16%-

b a

an figyeltek meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyRl-onek felel meg. A CCyR-t elérő betegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a mválaszig eltelt idő mediánértéke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap. b

a

A h

z Európai Gyógyszerügynökség a gyermekpopuláció minden alcsoportjánál eltekint az Iomatinib Koanaa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bczr-abl

t a

ranszlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászatti

a a

lkalmazásra vonatkozó információk). l

i

e

Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben n

Ú g

jonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollos vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 e éves vagy idősebb betegnél hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő d

i é

ndukciós kezelést. Az imatinib monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett ly hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem e

v

agy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében m (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl transzkripció nagyobb e

m g

értékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati karban a 2 s hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs zű kemoterápiát (lásd 4. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálati n karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg t különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén. 211 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollált klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával (lásd 4. táblázat) kombinációban adva 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobb volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva.

4. táblázat Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinib bel kombinációban

alkalmaztak

ADE10 vizsgálat

2 Előfázis DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon;

2 A CP 200 mg/m i.v. a 3., 4., 5. napon; MTX 12 mg intrathecalis alkalmazás az 1. Napon

g 2

Remisszió indukció y DEX 10 mg/m per os a 6-7. és 13-16. napon,;

óV

gCR 1 mg i.v. a 7. és 14. napon; I y 2 DA s8 mg/m i.v. (0,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; 2 CP 500z mg/m i.v. (1 órás) az 1. napon; A e 2 ra-C 60 mg/m i.v. a 22-25. és 29-32. Napon

k2

Konszolidációs terápia MTX 500 mg/méi.v. (24 órás) az 1. és 15. napon; I 2 s , III, V 6-MP 25 mg/m per ozs az 1-20. napon

K 2 ít

onszolidációs terápia Ara-C 75 mg/m i.v. (1 h)m, days 1-5; 2 II, IV VM26 60 mg/m i.v. (1 h), daéys 1-5

A n

AU02 vizsgálat y

I 2 ndukciós terápia (de Daunorubicin 30 mg/m i.v. az 1-3. ésf 1o5-16. napon; novo Ph+ ALL) V r CR 2 mg teljes adag i.v. az 1., 8., 15. és 2g2. napon;

C a

P 750 mg/m2 i.v. az 1. és 8. napon; l

2 o

Prednizon 60 mg/m per os az 1-7. és 15-21. napon;m I 2 b DA 9 mg/m per os az 1-28. napon;

M a

TX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. nap ohn; Ara-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és 22. napon;o

M z

etilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és a

2 t

napon a

K 2 li

onszolidációs terápia Ara-C 1000 mg/m /12 óra i.v.(3 órás) az 1-4. napon; e 2 (de novo Ph+ ALL) Mitoxantron 10 mg/m i.v.a 3-5. napon; n

M g

TX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; e Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon d

é

ADE04 vizsgálat e

E 2 lőfázis DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; m C 2 e P 200 mg/m i.v. a 3-5. napon;

M g

TX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon s

2 z

I ű ndukciós terápia I DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon;

n

VCR 2 mg i.v. a 6., 13. és 20. napon; t

2 Daunorubicin 45 mg/m i.v. a 6-7. és 13-14. napon

Indukciós terápia II 2 CP 1 g/m i.v. (1 órás) a 26. és 46. napon;

2 Ara-C 75 mg/m i.v. (1 órás) a 28-31., 35-38. és 42-45. napon;

2 6-MP 60 mg/m per os a 26-46. napon

2 2 Konszolidációs terápia DEX 10 mg/m per os az 1-5. napon; Vindezin 3 mg/m i.v. az 1. napon;

2 2 MTX 1,5 g/m i.v. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m i.v. (1 órás) a 4-5. napon;

2 Ara-C 2 × 2 g/m i.v. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon

AJP01 vizsgálat

2 Indukciós terápia CP 1,2 g/m i.v. (3 órás) az 1. napon; 2 2 Daunorubicin 60 mg/m i.v. (1 órás) az 1-3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m i.v. az 1., 8., 15. és 21. napon;

2 Prednizolon 60 mg/m/nap per os

Konszolidációs Váltó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás kezelés - MTX 2 2 terápia 1 g/m i.v. (24 órás) az 1. napon és Ara-C 2 g/m i.v. (12 óránként

A a) a 2-3. napon, 4 cikluson keresztül

2

Fenntartó kezelés g V y CR 1,3 g/m i.v. az 1. napon; ó 2 Pgrednizolon 60 mg/m per os az 1-5. napon

A y

US01 vizsgálat s

z 2 I Hyper-CVeAD kezelés: CP 300 mg/m i.v. (3 órás, 12 óránként) az 1-3. ndukciós- r k napon; k onszolidációs terápia é 2 Vinkrisztin 2 mg i.sv. a 4. és 11. napon; Doxorubicin 50 mg/m i.v. (24 órás) a

4 z

. napon; ít

D m

EX 40 mg/nap az 1-4. és 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTX 1 2 é 2 g/m i.v. (24 órás) az 1. napon, Ara-C 1 g/m i.v. (2 órás, 12 óránként) a 2-3. napon (összesen 8 kezelés) y Fenntartó kezelés VCR 2 mg i.v. monthly for 13 months;o

P r

rednisolone 200 mg oral, 5 days per montgh for 13 months

a

Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroidot, központi idegrendszeri hlaotások profilaxisa céljából.

m

Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfamid; DEX: dexametazon; MTX: metbotrexát; 6 -MP: 6merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; i.v.: intravénaás alkalmazás

o

Gyermekek és serdülők: Az I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszúz, naem randomizált, III. fázisú vizsgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermek, serdülőkorú és fiatal felnőtt bteateget 2 vontak be (1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek Imatinib Koanaa-kel (340 mg/m /nap), az indukclióis

k

ezelés után intenzív kemoterápiával kombinálva. Az Imatinib Koanaa-et intermittálva adták az 1-5. e

k n

ohorszokban, kohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az Imatinib Koanaa-et korábban g kezdve. Az 1. kohorsz kapta a legalacsonyabb és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb Imatinib Koanaa e

i d

ntenzitást (az első kemoterápiás ciklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az Imatinib é Koanaa folyamatos, naponkénti adagolásával). Az Imatinib Koanaa folyamatos, naponkénti expozíciója ly

a e

terápiás ciklus korai időszakában, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50)

j m

avította a 4 éves, eseménymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120),

a e

kik Imatinib Koanaa nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 g éves teljes túlélés az 5. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz sz képest. Az 5. Kohorsz 50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt transzplantáción. ű

n

t

5. táblázat Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás

rezsim

konszolidációs blokk VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 1-5. nap

2 (3 hét) Ifoszfamid (1,8 g/m /nap, iv.): 1-5. nap 2 MESNA (360 mg/m/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után i.t. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap

konszolidációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap

2 2 (3 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap 2 ARA-C (3 g/m/dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után

reindukciós blokk (3 VCR (1,5 mg/m/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

A 2

hét) DAUN (45 mg/m/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap g C 2 y PM (250 mg/m/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap ó P 2 g EG-ASP (2500 NE/m, i.m.): 4. nap Gy-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a méslypzont után Hármase i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap

D rk2

EX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap é 2

intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/sm 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

( z 2 2 9 hét) Leukovorin (75 mg/ím a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o.

6 tm

óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap Hármas i.t. kezelés (életkoérra korrigált): 1. és 22. nap

2 n

VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 22y-26. nap C 2 PM (300 mg/m/nap, iv.): 22-26. fnap

2 o

MESNA (150 mg/m/nap, iv.): 22-26. nrap

G g

-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addiag, amíg az ANC > 1500 a mélypont után lo A 2 m RA-C (3 g/m, 12 óránként, iv.): 43. 44. nap L 2 b -ASP (6000 NE/m, i.m.): 44. nap a 2

reindukciós blokk (3 VCR (1,5 mg/m/nap, iv.): 1., 8. és 15. nap h

2 hét) DAUN (45 mg/m/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap o C 2 z PM (250 mg/m/dózis 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap a P 2 t EG-ASP (2500 NE/m, i.m.): 4. nap a G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a li mélypont után e

H n

ármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap g D 2 e EX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap d 2

intenzifikációs blokk (9 Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap é

h 2 2 ly ét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o.

6 e

óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap

H m

ármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap 2 2 e VP-16 (100 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap CPM (300 mg/m/nap, iv.): 22-26. g n 2 s ap MESNA (150 mg/m/nap, iv.): 22-26. nap z G-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a ű

m n

élypont után t 2 ARA-C (3 g/m, 12 óránként, iv.): 43., 44. nap 2 L-ASP (6000 NE/m, i.m.): 44. nap

2 Fenntartó kezelés (8 hetes MTX (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap 2 2 ciklusok) 1–4. Ciklus Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas i.t. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap 2 VCR (1,5 mg/m, iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 2 6-MP (75 mg/m /nap, p.o.): 8-28. nap Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 2 15., 22. nap VP-16 (100 mg/m, iv.): 29-33. nap 2 CPM (300 mg/m, iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 34-43. nap

Fenntartó kezelés (8 hetes Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)

c A

iklusok) 5. ciklus 12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában

g C

y NS1 és CNS2 stádiumban van ó18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában

gC

NyS3 stádiumban van V s 2 CR (z1,5 mg/m/nap, iv.): 1., 29. nap D e 2 EX (6 mgr/m/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 6 k 2 -MP (75 mg/m/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő

k é

oponya irradiácisó 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A

6 z

-MP-t a koponya irraídiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.)

M 2tm

etotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap V 2 é Fenntartó kezelés (8 hetes CR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap

2 n

ciklusok) 6-12. ciklus DEX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-5.; 2y9-33. nap 6 2 -MP (75 mg/m/nap, p.o.): 1-56. nafp

2 o

Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 1., 8., 1r5., 22., 29., 36., 43., 50. nap

G g

-CSF = granulocyta-kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTXa = metotrexát, iv. = intravénás, sc. = subcutan, i.t. = intrathecalis, p.o. = per os, i.m. = intramuscularis, ARloA-C = citarabin, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunorubmicin, 6-MP = 6merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG aszparaginázb, MESNA = 2merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 µM, Gy = Gray h

o

A z

z AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált, II/III. fázisú vizsgálat avolt, amelyben 128 (1 - < 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibbel kezelt beteg vett résztt. úagy Tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALL-ben szenvedő betegeknél li összhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával. e

n

g

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Imatinib monoterápiát alkalmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es e

b d

etegekben, a terápiás válasz szempontjából értékelhető a 411 betegből 53 betegben 30%-os é hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. ly

( e

Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-at egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program

k m

eretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6-3,1 hónap volt, a e

t g

eljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhető beteg esetében 4,9-9 hónap volt. Hasonló eredményeket s

k z

aptak, amikor az adatok ismételt elemzésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták. ű

n

K t

linikai vizsgálatok MDS/MPD-ben Ebben az indikációban az Imatinib Koanaa alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezen tapasztalatok a hematológiai és a cytogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés javulását igazoló klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az Imatinib Koanaa hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő egyénekből álló különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akik napi 400 mg Imatinib Koanaa-et kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél részleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR génátrendeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegek életkora 20-72 év között volt. Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR -β génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket Imatinib Koanaa-kel kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott Imatinib Koanaa-et (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek

voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23

( A

39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a válaszadási

a g

rányt olyan betegeknyél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány soórrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt.

g

y

13 publikált esettanulmányban stozvábbi 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg Imatinib Koanaa-kel, meíg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. 11 betegben mutattak ki

P r

DGFR génátrendeződést, akik közül 9k-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2- 79 év között volt. Egy utóbb megjelent puéblikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész

i s

nformációkat közöl, ezen betegek mindegyikez cytogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap).

U ít

gyanez a publikáció hosszú távú követési adatokamt közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatbéa bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap-60 hónap) kaptak Imatinib Konanaa-et. Ezek közül 6 beteg esetében a övetési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. 11 beteg esetében j elentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10

b f

eteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenessoégek és csökkent vagy nem volt

k r

imutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiaig válasz átlagosan 49 hónapig (19- 60 hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16-59 haónap) maradt fent. A teljes

t lo

úlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25-234 hónap). Az Imatinmib Koanaa alkalmazása a genetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredménybez javulást.

a

MDS/MPD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsg álhatok. Négy publikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génátrendezőodésről

s z

zámoltak be. Ezen betegek életkora 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-oas d 2 t ózisban vagy napi 92,5-340 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai a

v li

álaszt, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el.

e

n

Klinikai vizsgálatok HES/CEL-ben g

E e

gy nyílt, multicentrikus, II. fázisú klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR d protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betegségekben szenvedő betegek különféle é

p ly

opulációiban vizsgálták az Imatinib Koanaa-et. Az ezen vizsgálatba bevont 14 HES/CEL-ben e szenvedő beteg naponta 100-1000 mg adagban kapott Imatinib Koanaa-et. 35 publikált m esettanulmányban és eset-sorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő betegről számoltak be, akik e naponta 75-800 mg adagban kaptak Imatinib Koanaa-et. Összesen 176 betegből 117 esetében g

v s

izsgálták a citogenetikai rendellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetében mutatták ki a FIP1L1- z

P ű

DGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív, HES- n ben szenvedő betegről számoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív beteg teljes t hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+-44+ hónap, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy utóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13-67 hónap) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25-72 év között volt. Az esettanulmányokban ezenkívül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek javulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi szervrendszerek tekintetében: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/mediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer. HES/CEL-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban három (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi 2 300 mg/m-es dózisban vagy napi 200-400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hematológiai választ, teljes cytogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el. Klinikai vizsgálatok nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben Egy nyílt, randomizált, nem kontrollos, nemzetközi II. fázisú vizsgálat történt nem-operábilis vagy metasztatizáló malignus gastrointestinalis stromalis tumorban (GIST-ben) szenvedő betegek bevonásával. 147 beteget válogattak be a vizsgálatba, és a randomizációt követően napi egyszer 400 vagy 600 mg Imatinib Koanaa-et kaptak per os, 36 hónapig. Ezen betegek életkora 18-tól 83 év közötti,

kórszövettani diagnózisuk Kit-pozitív malignus GIST volt, mely inoperábilis és/vagy metasztatikus

v A

olt.

A g

z immunhisztokémiayi vizsgálatuk rutinszerűen Kit antitesttel történt (A-4502, nyúl polyclonalis antiszérum, 1:100; DAKóO Corporation, Carpinteria, CA), antigen visszanyeréses avidin-biotin-

p g

eroxidáz komplex módszerryel történő vizsgálat szerint.

sz

Az objektív terápiás válasz volt a haetékonyság elsődleges bizonyítéka. A daganatnak legalább egy helyen

m r

érhetőnek kellett lennie. A terápiás váklaszokat a Southwestern Oncology Group (SWOG) kritériumok alapján mérték. Az eredményeket a 6. tábélázat mutatja be.

sz

6. táblázat A legjobb tumorválasz az STIB2222 mvizsgálatban (GIST)

Best response Méinden dózis (n=147)

4 n

00 mgy (n=73) 600 mg ( nf=74)

n o

(%) r

g

Komplett válasz 1 (0,7) a

Részleges válasz 98 (66,7) m

S b

tabil betegség 23 (15,6) a

P h

rogresszív betegség 18 (12,2)

o

N z

em értékelhető 5 (3,4) a

t

Nem ismert 2 (1,4) a

e

A n

két dozírozású csoport között a terápiás válasz vonatkozásában nem volt különbség. Az interim g analízis idején stabil állapotban levő betegek szignifikáns része részleges választ ért el a hosszabb e

k d

ezelés során (a medián követési idő 31 hónap). A válasz megjelenéséig eltelt idő mediánértéke 13 hét é volt (95% CI 12–23). A kezelésre reagálók között a kezelés elégtelenné válásáig eltelt idő mediánértéke ly 122 hét volt (95% CI 106–147), míg a teljes vizsgálati mintában ez az érték 84 hét volt (95% CI 71– e

1 9 m

0 ). Az általános túlélés mediánértéke még nem értékelhető. A Kaplan-Meier becslés szerint a 36 hónapos nyomonkövetés utáni túlélés 68% volt. e

g

sz

Két klinikai vizsgálatban (B2222 vizsgálat és az S0033 intergroup vizsgálat) az Imatinib Koanaa napi ű adagját 800 mg-ig emelték azon betegekben, akiknek a betegsége alacsonyabb, napi 400 mg vagy 600 n

m t

g adag mellett progressziót mutatott. A napi adagot összesen 103 betegben emelték 800 mg-ra; 6 beteg ért el részleges választ, és 21 beteg állapota stabilizálódott az adag emelését követően, ami 26%os klinikai előnynek felel meg. A rendelkezésre álló biztonsági adatok arra utalnak, hogy a napi 400 mg vagy 600 mg adag mellett progressziót mutató betegekben az Imatinib Koanaa napi adagjának 800 mgra való emelése nem befolyásolja a készítmény biztonságossági profilját. A GIST adjuváns kezelése során folytatott klinikai vizsgálatok Adjuvánsként az Imatinib Koanaa-et egy multicentrikus, kettős-vak, hosszú távú, placebo-kontrollos, III. fázisú vizsgálatban (Z9001) értékelték, melybe 773 beteget vontak be. Ezeknek a betegeknek az életkora 18 és 91 év között volt. Olyan betegeket vontak be, akiknek a szövettani diagnózisa immunhisztokémiai vizsgálattal igazolt, Kit protein expresszáló primer GIST volt, és a tumor legnagyobb átmérője ≥ 3 cm volt, és a GIST teljes, makroszkópos reszekciója a nyilvántartásba vétel előtt 14-70 nappal történt. A primer GIST reszekcióját követően a betegeket a két kar egyikébe randomizálták: napi 400 mg Imatinib Koanaa vagy ennek megfelelő placebo, egy éven át. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (recurrence-free survival – RFS) volt, melynek definíciója a randomizációtól a kiújulásig vagy a bármely okból bekövetkező halál időpontjáig eltelt idő. Az Imatinib Koanaa szignifikánsan meghosszabbította a kiújulás-mentes túlélést, az Imatinib Koanaa-

csoportban a betegek 75%-a kiújulás-mentes volt a 38. hónapban, a placebo-csoportban észlelt 20

h A

ónappal szemben (95%-os CI sorrendben: [30 - nem megbecsülhető]; [14 - nem megbecsülhető);

( g

relatív hazárd = 0,39y8 [0,259-0,610], p < 0,0001). Egy év után a teljes kiújulás-mentes túlélés szignifikánsan jobb voltó az Imatinib (97,7%), mint a placebo esetén (82,3%), (p < 0,0001). A kiújulás

k g

ockázata a placebóhoz képeyst így mintegy 89%-kal csökkent (relatív hazárd = 0,113 [0,049-0,264]).

sz

A primer GIST operációján átesett ebetegeknél a kiújulás kockázatát az alábbi prognosztikai faktorok

a r

lapján retrospektív módon értékelték: ak daganat mérete, a mitotikus-index, a daganat lokalizációja. A 713 fős beválogatás szerinti populációból é(intention-to-treat – ITT) a mitotikus-indexre vonatkozó

a s

datok 556 beteg esetén álltak rendelkezésre. Az United States National Institutes of Health (NIH) és az

A ít

rmed Forces Institute of Pathology (AFIP) kockámzat-besorolása szerint végzett alcsoport-analízis eredményeit a 7. táblázat mutatja. Nem észleltek előnyét az alacsony és a nagyon alacsony kockázatú csoportokban. Nem észleltek teljes túlélési előnyt. n

y

7 o

. táblázat A Z9001-vizsgálat NIH és AFIP kockázat-besorolásar szerinti kiújulás-mentes túlélés

(RFS) analíziseinek összefoglalása g

a

Kockázat- Kockázati Betegek Események Összesített mRFS-arányok (% )

besorolás szint %-a száma / relatív hazárd b

B a

etegek száma (95%-os CI)* h

o

Imatinib 12 hónap za24 hónap

Koanaa vs. Imatinib Imtatinib

p a

lacebo Koanaa vs. Koanlaia vs.

p

lacebo placebo e

n

Alacsony 29,5 0/86 vs. 2/90 N.m. 100 vs. 98,7 100 vs. 95,5 g Közepes 25,7 4/75 vs. 6/78 0,59 (0,17; 2,10) 100 vs. 94,8 97,8 vs. 89,5 e

N d

IH Magas 44,8 21/140 vs. 51/127 0,29 (0,18; 0,49) 94,8 vs. 64,0 80,7 vs. 46,6 é

Nagyon e alacsony 20,7 0/52 vs. 2/63 N.m. 100 vs. 98,1 100 vs. 93,0 m AFIP Alacsony 25,0 2/70 vs. 0/69 N.m. 100 vs. 100 97,8 vs. 100 e Közepes 24,6 2/70 vs. 11/67 0,16 (0,03; 0,70) 97,9 vs. 90,8 97,9 vs. 73,3 g

M s

agas 29,7 16/84 vs. 39/81 0,27 (0,15; 0,48) 98,7 vs. 56,1 79,9 vs. 41,5 z

* ű

Teljes követési időszak; N.m. – Nem megbecsülhető n

t

Egy második multicentrikus, nyílt, III. fázisú vizsgálat (SSG XVIII/AIO) a 12 hónapig tartó, napi 400 mg Imatinib Koanaa-kezelést hasonlította össze a 36 hónapos kezeléssel olyan betegeknél, akiknél megtörtént a GIST műtéti reszekciója, és teljesült a következők egyike: a tumor átmérője > 5 cm és a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 5/50, vagy a tumor átmérője > 10 cm bármilyen mitózisszám mellett, vagy bármilyen tumorméret mellett a mitózisszám nagy nagyítású látóterenként > 10/50, vagy a tumor rupturált a peritoneális űrbe. Összesen 397 beteg egyezett bele a részvételbe, és került randomizálásra a vizsgálatba (199 beteg a 12 hónapos karra és 198 beteg a 36 hónapos karra), akiknek a medián életkora 61 év volt (szélső értékek 22 és 84 év). A követés medián időtartama 54 hónap volt (a randomizáció napjától az adatok lezárásáig), és az első beteg randomizálásától az adatok lezárásáig eltelt idő összesen 83 hónap volt. A vizsgálat elsődleges végpontja a kiújulás-mentes túlélés (RFS) volt, amit a randomizációtól a recidíváig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig eltelt idővel definiáltak. A 36 hónapos Imatinib Koanaa-kezelés a 12 hónapos Imatinib Koanaa-kezeléshez képest szignifikánsan meghosszabbította a kiújulás-mentes túlélést (a teljes relatív hazárd [HR] = 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (8. táblázat, 1. ábra). Emellett a 36 hónapos Imatinib Koanaa-kezelés a 12 hónapos Imatinib Koanaa-kezeléshez képest

szignifikánsan meghosszabbította a teljes túlélést (OS) (HR = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (8.

t A

áblázat, 2. ábra).

g

y

Hosszabb kezelési időtaórtam (> 36 hónap) késleltetheti a további kiújulásokat, bár ennek a teljes

t g

úlélésre kifejtett hatása nemy ismert.

sz

Az összes halálesetek száma 25 volet a 12 hónapos terápiás karon és 12 volt a 36 hónapos terápiás

k r

aron. k

é

sz

A 36 hónapos imatinib-kezelés jobb volt a 12 hóínaposnál az ITT analízisben, azaz a teljes vizsgálati

p t

opulációt tekintve. Egy tervezett mutáció-típus szmerinti alcsoport-analízisben az olyan betegek 36 hónapos kezelésre vonatkozó kiújulás-mentes túlélés reélatív hazárdja, akiknél a 11-es exon mutálódott,

0 n

,35 volt [95% CI: 0,22, 0,56]. Az alacsony észlelt esetszámy miatt más, kevésbé általános mutáció alcsoportokra nem lehet következtetéseket levonni. f

o

8. táblázat 12 hónapos és 36 hónapos Imatinib Koanaa-kezelés (SSGaXVIII/AIO-vizsgálat)

12 hónapos terápiás kar 36 hónampos terápiás kar

RFS %(CI) %(CI) a 12 hónap 93,7 (89,2-96,4) 95,9 (91,9-97,9) o

2 z

4 hónap 75,4 (68,6-81,0) 90,7 (85,6-94,0) a

3 ta

6 hónap 60,1 (52,5-66,9) 86,6 (80,8-90,8) 48 hónap 52,3 (44,0-59,8) 78,3 (70,8-84,1) e

6 n

0 hónap 4 7,9 (39,0-56,3) 65,6 (56,1-73,4) g

e

Túlélés d

3 é

6 hónap 94,0 (89,5-96,7) 96,3 (92,4-98,2) l

y

48 hónap 87,9 (81,1-92,3) 95,6 (91,2-97,8) e

m

60 hónap 81,7 (73,0-87,8) 92,0 (85,3-95,7)

e

zű

n

t

g

y

g

y

sz

e

é

sz

m

é

n

y

o

a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

A c-Kit pozitív GIST-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Hét publikációban tizenhét (17), GIST-ben (Kit-tel és PDGFR mutációkkal vagy azok nélkül) szenvedő betegről számoltak be. Ezen betegek életkora 8 és 18 év közé esett, és az imatinibet mind adjuváns kezelésként, mind metasztatizáló betegség esetén napi 300-800 mg közötti dózisban kapták. A GIST miatt kezelt gyermekgyógyászati betegek többségénél nem voltak a c-kit vagy PDGFR mutációkat megerősítő adatok, ami kevert klinikai kimenetelhez vezethetett.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben

E A

gy nyílt, II. fázis ú multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben

s g

zenvedő beteget kezeyltek napi 800 mg Imatinib Koanaa-kel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metóasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt,

é g

s a vizsgálatba történő bevoynáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9 adott választ: 1z beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben eműtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225

v r

izsgálatban a kezelés időtartamának mkediánértéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, Imatinib Koanaa-kel kezéelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap-49 év) számoltak be 5

p s

ublikált esettanulmányban. A szakirodalombazn szereplő felnőtt betegek Imatinib Koanaa adagja napi

4 ít

00 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. Az 5 reamgáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés idéőtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az

I y

matinib Koanaa-kezelésre reagáló összes betegben.

D r

FSP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontgrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrlendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet naopi 50 mg-os dózisban vagy

2 m

napi 400-520 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagyb teljes remissziót ért el. a

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok o

A t

z Imatinib Koanaa farmakokinetikai tulajdonságai a A Imatinib Koanaa farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A li

p e

lazma farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a n plazmakoncentráció steady state állapotba került. g

e

Felszívódás é

A ly

z imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma

i e

matinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéssel együtt bevéve az

i m

matinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmax 1,5 órával nyúlt meg) és

a e

z AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzetes gastrointestinalis sebészi g beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták. sz

E n

loszlás t In vitro kísérletekre alapozva, klinikailag használatos koncentrációiban az imatinib plazmafehérjékhez való kötődése 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-glikoproteinsavhoz, kevésbé a lipoproteinhez. Biotranszformáció A fő keringő metabolitja emberben az N-demetilált piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatékonyságot mutat. E metabolit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált metabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez. Az imatinib és az N-demetil metabolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kis számú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást. In vitro vizsgálatok szerint a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját katalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicin (IC50 50 µM) és a flukonazol (IC50 118 µM) gyakorolt az imatinib metabolizmusra gátlóhatást, ami klinikai jelentőséggel bírhat. In vitro az imatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A Ki humán máj microsomákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 µmol/l értéket ért el. Betegekben az

imatinib maximális plazmakoncentráció 2–4 µmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott,

C A

YP2D6 és/vagy CYP3A4/5 - mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az

i g

matinib nem interferáyl az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) kompetitív gátlásának eóredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen

m g

agasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adotts 5z-fluorouracillal, sem a paklitaxellel.

e

E r

limináció k A 14 é bevitt vegyület visszamérésével a C-gyesl jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklzettel (az adag 68%-a), ill. a vizelettel (az adag 13%-a)

t ít

ávozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%m-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült. é

n

P y

lazma farmakokinetika

E f

gészséges önkéntesek orális kezelése során a t1/2 körülbelül 18 óora volt, ami a napi egyszeri adagolást

t r

ámasztja alá. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib adagok orális adásátg követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás aza imatinib farmakokinetikáját

n lo

em változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett amz akkumuláció 1,5–2,5szeres volt. b Farmakokinetika GIST betegekben h Ugyanazon napi (400 mg-os) dózis mellett a GIST betegekben a steady state expozíció 1,5o-szerese volt

a z

CML-ben megfigyeltnek. Az előzetes populációs farmakokinetikai adatok alapján a GIST betegekben

h t

árom változót (albumin- és bilirubinszint, fehérvérsejtszám) találtak, melynek szignifikás kapcsolaata volt az imatinib farmakokinetikájával. Az albuminszint csökkenése a clearance (CL/f) csökkenését li

v e

onta maga után; a magasabb fehérvérsejtszám pedig a CL/f csökkenéséhez vezetett. Ezek az n összefüggések azonban nem eléggé kifejezettek ahhoz, hogy dózismódosítást tegyenek indokolttá. g

E e

bben a betegcsoportban a májmetasztázis potenciálisan májelégtelenséghez és csökkent d metabolizmushoz vezethet. é

P e

opulációs farmakokinetika

C m

ML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint a volumen

m e

egoszlást az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a g különbséget nem tartják klinikailag szignifikánsnak. A testtömegnek az imatinib clearance -ére hatása s

v z

an, pl. egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os esetén ű 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömeg n

f t

üggvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára. Farmakokinetika gyermekekben

fázisú és II. fázisú vizsgálatokban, gyermekeknek és serdülőknek az imatinibet orálisan adva az - a

2 felnőttekhez hasonlóan - gyorsan felszívódott. Gyermekekben a 260, ill. 340 mg/m /nap adagolás ugyanazt az expozíciót adta, mint a felnőttek 400 mg-os, ill. 600 mg-os adagja. Az AUC(0-24)-értékeket 2 az 1. és a 8. napon összehasonlítva, 340 mg/m/nap dózisú ismételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7szeres akkumulációt találtak. A hematologiai betegségekben (CML, Ph+ALL vagy más, imatinibbel kezelt hematologiai kórképek) szenvedő gyermekek és serdülők összesített populációs farmakokinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásának korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a testtömeg-index nem voltak klinikailag jelentős hatással az imatinib expozíciójára. Az analízis megerősítette, hogy a gyermekeknek és serdülőknek 2 naponta egyszer adott 260 mg/m-es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem meghaladó) vagy a naponta 2 egyszer adott 340 mg/m -es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladó) dózis esetén a náluk mért imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt betegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mg vagy 600 mg imatinibet kaptak. Károsodott szervműködés

Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelentős mértékben a vesén át. Az enyhe vagy közepes

m A

értékű vesekáro sodásban szenvedő betegekben magasabbnak tűnik a plazma expozíció mértéke, mint

a g

z egészséges vesefunykciójú betegekben. A növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGPszint 1,5-szeres emelkedóésének felel meg (az imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad

g g

yógyszer clearance-e valószyínűleg hasonló a károsodott és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválasszztás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont). e

Bár a farmakokinetikai elemzések eredménysei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imatinib expozíció a normzális májműködésű betegekhez viszonyítva nem

f ít

okozódott a különböző mértékben beszűkült májfumnkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és 4.8 pontok). é

n

5 y

.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredmény ei

A r

z imatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyágkban, majmokban és nyulakban vizsgálták. a

I m

smételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe-mérsékelt fokú hematológiai elváltozbást mutattak patkányokban, kutyákban és majmokban, amit csontvelőeltérés kísért patkányokbana és kutyákban.

Patkányokban és kutyákban a célszerv a máj volt. Mindkét fajban enyhe-mérsékelt transzaominázszint-

e z

melkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkeanést

f t

igyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákbaan

s l

úlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeúit

n e

ecrosissal és epeút hyperplasiával. n

g

K e

ét hétig kezelt majmokban vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és d dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomban megnövekedett karbamid- é

n ly

itrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányokban, 13 hetes vizsgálatban,  6 mg/ttkg e dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumá nak hyperplasiáját m észlelték szérum-, ill. vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések e gyakoribb előfordulását észlelték. g

sz

Egy 39 hetes, majmokban végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül ű

e n

gyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem t állapították meg a „nem észlelhető kedvezőtlen hatás szintet” (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezekben az állatokban a kezelés a normálisan szuppresszált malariás infectio rosszabbodását eredményezte. Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt assay-ben (Ames teszt), in vitro emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikus hatást figyeltek meg egy in vitro emlőssejt assay-ben (kínai hörcsög ovarium) clastogenicitást tekintve (chromosoma aberratio) metabolikus aktiváció fennállásakor. Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete - ami a végtermékben is jelen van - pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma tesztben is pozitív hatásúnak bizonyult. Fertilitási vizsgálatban hímpatkányokban a párosodást megelőző 70 napban alkalmazott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelületre számított 800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spermiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megfigyelhető. Kutyákban, ha az orális dózis  30 mg/ttkg, a spermatogenesis csekélytől mérsékelt fokig terjedő csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőző 14 napban és a 6. gestatios napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhessé vált patkányok számára. Nőstény

patkányokban 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékben fokozta a postimplantatiós spontán abortus

e A

lőfordulását, és c sökkentette az élő foetusok számát, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

g

E y

gy, a patkányokban véógzett orális pre-, ill. postnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás

m g

utatkozott a 14. vagy a 15. ygestatiós napon a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adagon a halvaszületési arány éss zaz első négy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetéeben – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a

s r

zületéstől elhullásukig, és a praeputialiks elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1utódok fertilitása nem csökkent,é a 45 mg/kg nap adag mellett nagyobb számú volt az

s

intrauterin felszívódás, és kisebb számú az éleztképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1

g ít

enerációra a „nem észlelhető hatás szint” (NOEL m- no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maximális humán adag negyedéneké felel meg.

n

P y

atkányokban az organogenezis ideje alatt alkalmazott  100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a

t fo

estfelületre számított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek

b r

izonyult. A teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy egncephalocele, a frontalis csontok

h a

iánya/hiányos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatásokl nem voltak észlelhetők ≤ 30

m o

g/ttkg adagokban. m

Fiatal patkányokon végzett fejlődés toxikológiai vizsgálatban (az ellés utáni 10. és 7a0. napon) a felnőtt

p

atkányokban már ismert célszervekhez képest nem azonosítottak új célszerveket. A juhvenilis t 2 o oxikológiai vizsgálatban a legnagyobb ajánlott 340 mg/m -es dózis mellett, amely az átlagozs gyermekgyógyászati expozíció 0,3-2-szerese, a növekedésre gyakorolt hatásokat, a vagina késői

m t

egnyílását és a fityma késői elválását észlelték. Ezen kívűl fiatal állatoknál a legnagyobb ajánlotat 340 m 2 li g/m -es dózis mellett, amely az átlagos gyermekgyógyászati expozíció 2 -szerese, mortalitást is

m e

egfigyeltek (az elválasztás ideje körül). n

g

patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az d élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap, é

n ly

őstények esetében  30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata e során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a m cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és e a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a g

p s

raeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem z mirigyes gyomrot érintették. ű

n

t

Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/kg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szorosának, illetve 2 gyermekekben a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/kg/nap volt. Vese adenomát/carcinomát, húgyhólyag- és húgycső papillomát, vékonybél adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy adenomát, jó - és rosszindulatú medulláris mellékvese adenomát, valamint nem mirigyes gyomor papillomát/carcinomát 60 mg/kg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 1,7- vagy 2 1-szeresének, illetve gyermekekben a 340 mg/m /nap expozíció (AUC-n alapuló) 1,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/kg/nap volt. Még nem tisztázott, hogy a patkány karcinogenitási vizsgálat megállapításainak jelentősége, illetve ezek mechanizmusa vonatkoztatható-e emberre. A nem daganatos károsodások – melyeket a korábbi preklinikai vizsgálatok során nem ismertek fel – a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a fogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatatio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek.

Az imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklakó organizmusokra.

g

y

6 ó

. GYÓGYSZERÉSZgETI JELLEMZŐK

y

6 s

.1 Segédanyagok felsorolásaz

e

M rk

altit, folyékony (E965) é Glicerin (E422) s

N z

átrium-benzoát (E211) í

A t

ceszulfám-kálium (E950) m Citromsav-monohidrát é

E n

per aroma (ízesítő összetevők, gliceril-triacetát, víz, trietily-citrát) Tisztított víz f

o

6 rg

.2 Inkompatibilitások a

Nem értelmezhető. m

6.3 Felhasználhatósági időtartam a

B o

ontatlan palack z

3 a

év t

a

E li

lső felbontás után e 30 nap; a palack 25 C alatt tárolandó n

g

6 e

.4 Különleges tárolási előírások d

é

30 °C alatt tárolandó. e A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. m

e

A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. g

sz

6 ű

.5 Csomagolás típusa és kiszerelése n

t

Borostyánszínű polietilén-tereftalát (PET) palack gyermekbiztos, garanciazáras (TE-EPE bevonattal bélelt) kupakkal, amely 150 ml belsőleges oldatot tartalmaz. Minden doboz tartalmaz 1 tartályt és egy 10 ml-es polipropilén orális fecskendőt (0,25 ml-es beosztásokkal, ami 20 mg imatinibnek felel meg), alacsony sűrűségű polietilénből készült adapterrel együtt.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani..

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Koanaa Healthcare GmbH Fehrgasse 7 2401 Fischamend, Ausztria

8 A

. A FORGA LOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

g

I y

matinib Koanaa 80 mg/móL belsőleges oldat

g

y

EU/1/21/1568/001 sz

e

9. A FORGALOMBA HOZATALIé ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

M s

EGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA z

m

é

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA n

y

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynöokség internetes honlapján

( r

http://www.ema.europa.eu) található. g a

m

a

o

e

n

g

e

é

e

m

e

g

sz

n

t

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.