1. A GYÓGYSZER NEVE

Imatinib medac 100 mg kemény kapszula Imatinib medac 400 mg kemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Imatinib medac 100 mg kemény kapszula 100 mg imatinib (mezilát formájában) kemény kapszulánként. Imatinib medac 400 mg kemény kapszula 400 mg imatinib (mezilát formájában) kemény kapszulánként. t

n

Ismert hatású segédanyag(ok): ű Imatinib medac 100 mg kemény kapszula z

1 s

2,518 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként. g

e

Imatinib medac 400 mg kemény kapszula m 50,072 mg laktóz-monohidrátot tartalmaz kemény kapszulánként.

e

A ly

segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. é

e

3. GYÓGYSZERFORMA g

n

K e

emény kapszula. li

a

Imatinib medac 100 mg kemény kapszula t

N a

arancssárga testtel és tetővel ellátott „3”-as méretű kzemény kapszula.

Imatinib medac 400 mg kemény kapszula h Karamellszínű testtel és tetővel ellátott „00”-áas méretű kemény kapszula.

b

m

4. KLINIKAI JELLEMZŐK lo

a

4.1 Terápiás javallatok rg

Az Imatinib medac terápirá s javallatai:

• újonnan diagnoszetizált Philadelphia kromoszóma (bcr-abl) pozitív (Ph+) krónikus myeloid

leukaemiás (CMzL) gyermekek kezelése, akiknél a csontvelő-transzplantáció elsővonalbeli kezelésként nsem jön szóba.

• y

Ph+ CMgL-es, sikertelen alfa interferon-kezelés utáni krónikus fázisban, illetve akcelerált fázisbaón levő gyermek betegek kezelése.

• y

Phg+ CML-es blasztos krízisben levő felnőtt és gyermekkorú betegek kezelése.

• ú jonnan diagnosztizált Philadelphia kromoszóma pozitív akut lymphoblastos leukaemiás

A(Ph+ ALL) felnőtt és gyermekgyógyászati betegek kezelése, kemoterápiával kiegészítve.

• recidivált vagy refrakter Ph+ ALL-es felnőtt betegek kezelésére, monoterápiaként.
• PDGFR („platelet derived growth factor receptor”) génátrendeződéssel társuló

myelodysplasiás/myeloproliferatív betegségben (MDS/MPD) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

• FIP1L1-PDGFRα átrendeződéssel járó, előrehaladott hypereosinophilia szindrómában (HES)

és/vagy krónikus eosiniphiliás leukémiában (CEL) szenvedő felnőtt betegek kezelése.

• nem reszekábilis dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP), valamint recidiváló és/vagy

metasztatikus DFSP-ben szenvedő, műtétre nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére. Az imatinib csontvelő-transzplantáció kimenetelére gyakorolt hatását még nem állapították meg.

Felnőtt és gyermekgyógyászati betegekben az imatinib hatásosságát CML-ben a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány és a progressziómentes túlélés, Ph+ ALL-ben és MDS/MPD-ben a hematológiai és cytogenetikai válaszarány, HES/CEL-ben a hematológiai válaszarány, nem reszekábilis és/vagy metasztatikus DFSP-ben szenvedő felnőttekben az objektív válaszarány határozza meg. PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegek imatinib-kezelésére vonatkozóan nagyon korlátozott számú tapasztalat áll rendelkezésre (lásd 5.1 pont). Az újonnan diagnosztizált, krónikus fázisú CML kivételével nincsenek olyan kontrollált vizsgálatok, amelyek klinikai előnyt, vagy meghosszabbodott túlélést igazolnának e betegségek bármelyikében.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a hematológiai malignitások vagy malignus sarcomák kezelésében jártas orvosnak kell t megkezdenie. n A 400 mg-os vagy nagyobb dózisokhoz (lásd az alábbi adagolási javaslatot) a 400 mg-os (nem ű osztható) kapszula áll rendelkezésre. z

s

A g

z előírt adagot per os, étkezés közben, egy nagy pohárnyi vízzel kell bevenni, a gyomeor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat mnaponta egyszer kell adagolni, míg a 800 mg-os napi adagot két részre elosztva, reggel és este kell b evenni.

H e

a a beteg (pl. gyermekkorú beteg) nem tudja a kapszulákat lenyelni, annak talyrtalma feloldható egy pohárnyi szénsavmentes ásványvízben vagy almalében. é

Adagolás CML-es felnőttek számára e Blasztos krízisben levő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagjag 600 mg/nap. Blasztos krízisről

b n

eszélünk, ha a blastsejtek száma a vérben vagy a csontvelőben e≥ 30%, vagy hepatosplenomegalián kívül más extramedulláris betegség áll fenn. li

a

A kezelés időtartama: klinikai vizsgálatokban az imatinib-tkezelést a betegség progressziójáig

f a

olytatták. A teljes cytogenetikai válasz elérése után tözrténő kezelésleállítás hatását nem tanulmányozták. o

Blasztos krízisben az adag 600 mg-ról a maximaális 800 mg-ra (naponta 2 x 400 mg formájában) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. sbúlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekmben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematollóogiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiaia és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szrügkséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. fo

Adagolás CML-es gyeremekek számára Gyermekek adagja a ztestfelszín (mg/m²) alapján számolandó. Krónikus, ill. akcelerált fázisú CML-ben szenvedő gyermekesknek napi 340 mg/m² adag javasolt (a teljes dózis nem haladhatja meg a

8 y

00 mg-ot). Azg akcelerált fázis a krónikus fázis és a blasztos krízis közötti átmeneti fázis. A terápia-reziszótencia első megnyilvánulásának tekintik. A kezelés napi egyszeri vagy alternatívaként a napi adag 2y (reggeli és esti) részre osztott bevételével történhet. Az adagolási javaslat jelenleg még

k g

isszám ú pediátriai kezelt adatára támaszkodik (lásd 5.1 és 5.2 pont). 2 éves kor alatti gyermekek kezeAlésére vonatkozóan nincs tapasztalat. A napi adag 340 mg/m²-ról 570 mg/m²-ra (a teljes dózis nem haladhatja meg a 800 mg-ot) emelhető, ha nincs súlyos mellékhatás, ill. súlyos – nem a leukaemiával összefüggő – neutropenia vagy thrombocytopenia az alábbi esetekben: betegség-progresszió (bármikor); legalább 3 hónapos kezelés után sincs megfelelő hematológiai válasz; 12 hónapos kezelés után sincs cytogenetikai válasz; vagy a korábban elért hematológiai és/vagy cytogenetikai válasz megszűnése. Dózisemeléskor a betegek szoros monitorozása szükséges, mivel magasabb dózisokban a mellékhatások előfordulásának kockázata fokozódik. Adagolás Ph+ ALL-es felnőtt betegek számára

Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 600 mg/nap. A terápiát minden fázisban az ezen kórkép kezelésében jártas hematológus szakorvosnak kell felügyelnie. Kezelési protokoll: a rendelkezésre álló adatok alapján az imatinib hatékonyan és biztonsággal adható újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es felnőtt betegeknek kemoterápiával egyidejűleg a kemoterápia indukciós, konszolidációs és fenntartó fázisában (lásd 5.1 pont) 600 mg/nap adagban. Az imatinib-kezelés időtartama a választott kezelési program függvényében változhat, de a hosszabb imatinib-kezelés általában jobb eredményekkel járt. Recidiváló vagy refrakter Ph+ ALL-ben szenvedő felnőtt betegek esetében az imatinib monoterápia 600 mg/nap adaggal biztonságos, hatékony és a betegség progressziójáig alkalmazható. Adagolás Ph+ ALL-es gyermekek számára 2 t Gyermekeknél az adagolás a t2estfelszín alapján kell történjen (mg/m ). A Ph+ ALL-ben szenvedő n gyermekeknél napi 340 mg/m -es dózis javasolt (ami nem haladja meg a 600 mg-os összdózist).ű

z

A s

dagolás MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegek számára g MDS/MPD-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imatinib ajánlott adagja 400 mg/nap. e

m

A kezelés időtartama: Az ez ideig elvégzett egyetlen klinikai vizsgálatban az imatin ib-kezelést a

b e

etegség progressziójáig folytatták (lásd 5.1 pont). Az analízis időpontjában al ykezelés medián időtartama 47 hónap (24 nap - 60 hónap) volt. é

Adagolás HES/CEL-ben szenvedő felnőtt betegek számára e HES/CEL-ben szenvedő betegeknek az imatinib ajánlott adagja 100 gmg/nap.

n

mennyiben az eredmények értékelése a terápiás válasz elégtleilenségét mutatja, gyógyszermellékhatások hiányában megfontolható az adaga 100 mg-ról 400 mg-ra történő emelése. A kezelést mindaddig folytatni kell, amíg az a beteg számtára előnyös.

a

A z

dagolás DFSP-ben szenvedő felnőtt betegek számoára DFSP-ben szenvedő felnőtt betegeknek az imati nhib ajánlott adagja 800 mg/nap.

a

Dózisváltoztatás mellékhatások esetén az ösbszes javallatban, felnőtteknél és gyermekkorú betegeknél Nem-hematológiai mellékhatások m Ha súlyos, nem-hematológiai mellékhloatás lép fel az imatinib-kezelés során, a kezelést fel kell függeszteni, amíg az állapot nem reandeződik. Ezután a kezelés szükség szerint újrakezdhető az esemény kezdeti súlyosságától rfügggően.

Ha a bilirubinszint növekred ése meghaladja a helyi normál érték felső határának (IULN) háromszorosát, vagy a emáj transzaminázok esetében az IULN ötszörösét, az imatinib-kezelést fel kell függeszteni addig, amzíg a bilirubinszint lecsökken az IULN kevesebb mint 1,5-szeresére és a transzamináz érték saz IULN kevesebb mint 2,5-szeresére. Az imatinib terápia ekkor csökkentett napi

d y

ózisokkal folygtatható.

Felnőttek eysetében a dózis 400 mg-ról 300 mg-ra, 600 mg-ról 400 mg-ra vagy 800 mg-ról 600 mg-ra, gyerme kgeknél pedig 340 mg-ról 260 mg/m²/napra csökkentendő.

Hematológiai mellékhatások Súlyos neutropenia és thrombocytopenia esetén adagcsökkentés vagy a kezelés megszakítása javasolt az alábbi táblázat szerint. Dózismódosítás neutropenia és thrombocytopenia esetén:

Terápiás javallat Neutropeniás és Az adagolás módosítása

thrombocytopeniás

toxicitás

9 HES/CEL (kezdő adag ANC < 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 100 mg) és/vagy ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a

9 thrombocytaszám < 50 thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 x 10 /l 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 CML krónikus fázis, ANC < 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 MDS/MPD (kezdő adag és/vagy ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a 400 mg) thrombocytaszám < 50 9 thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 HES/CEL (400 mg-os x 10 /l 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban adag) (tehát a súlyos mellékhatás megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x 10 /l, és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét < 50 x 10 /l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést t 300 mg-ra csökkentett adaggal kezdje újra. n G 9 ű yermekkori CML ANC < 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az im9 atinib-kezelést, amíg zaz krónikus fázis és/vagy ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a s (340 mg/m² adagban) thrombocytaszám < 50 9 g thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9/ e x 10 l 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést a korábban (azaz a súlyos mellékhatás m megjelenése előtt) alkalmazott adaggal. e 3 y 9 . Ha az ANC ismét < l1,0 x910 /l és/vagy a thrombocytaszám < 5é0 x10 /l, az 1. pont szerint

d r

járjon el, majd aez imatinib-kezelést 260 mg/m²- a a csökkentett adgaggal kezdje újra. 9 CML akcelerált fázis és ANC< 0,5 x 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a blasztos krízis és és/vagy leukaem iae okozza-e (csontvelő aspiratio vagy

P li

h+ ALL (kezdő adag: thrombocytaszám < 10 biopsia). 9 600 mg) x 10 /l 2. Hta a cytopenia nem a leukaemiával zkapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját o 400 mg-ra. h 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse tovább az adagot 300 mg-ra.

a 4

b . Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem m a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az 9 lo imatinib-kezelést, amíg az A9NC ≥ 1 x 10 /l és a a thrombocytaszám ≥ 20 x 10 /l lesz, majd kezdje a rg újra a kezelést 300 mg-mal. 9 Gyermekkori CML oANC < 0,5 x 10 /l 1. Ellenőrizni kell, hogy a cytopeniát nem a akcelerált fázis és fés/vagy leukaemia okozza-e (csontvelő aspiratio vagy

b r

lasztos krízis (kezdő e throm9 bocytaszám < 10 biopsia). adag: 340 mg/m²) z x 10 /l 2. Ha a cytopenia nem a leukaemiával s kapcsolatos, csökkentse az imatinib adagját

y 2

g 60 mg/m²-re. ó 3. Ha a cytopenia 2 héten át tart, csökkentse y tovább 200 mg/m²-re. g 4. Ha a cytopenia 4 héten át tart és továbbra sem A a leukaemiával kapcsolatos, állítsa le az 9 imatinib-kezelést, amíg az ANC ≥ 1 x 10 /l és a 9 thrombocytaszám ≥ 20 x 10 /l lesz, majd kezdje újra a kezelést 200 mg/m²-rel. 9 DFSP ANC< 1,0 x 10 /l 1. Állítsa le az imatinib-kezelést, amíg az 9 (800 mg-os adagban) és/vagy ANC ≥ 1,5 x 10 /l és a thrombocytaszám < 50 9 thrombocytaszám ≥ 75 x 10 /l. 9 x 10 /l 2. Kezdje újra az imatinib-kezelést 600 mg-os adaggal. 9 3. Ha az ANC ismét < 1,0 x 10 /l, és/vagy a 9 thrombocytaszám ismét < 50 x 10 /l, az 1. pont szerint járjon el, majd az imatinib-kezelést

400 mg-racsökkentett adaggal kezdje újra. ANC = abszolút neutrofilszám a legalább egy hónapos kezelés után Speciális populációk Gyermekkori alkalmazás: 2 éves kor alatti CML-ben szenvedő gyermekek és 1 éves kor alatti, Ph+ ALL-ben szenvedő gyermekek esetében nincs tapasztalat (lásd 5.1 pont). MDS/MPD-ben és DFSP-ben szenvedő gyermekek esetében nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. HES/CEL-ben szenvedő gyermekek és serdülők esetében nincs tapasztalat. Az imatinib biztonságosságát és hatásosságát MDS/MPD-ben, DFSP-ben, valamint HES/CEL-ben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekek esetében klinikai vizsgálatok során nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok összefoglalása az 5.1 pontban található, de nincs az adagolásra t vonatkozó javaslat. n

ű

Májelégtelenség: Az imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik. Enyhe, mérsékelt vagzy súlyos

m s

értékben károsodott májfunkciójú betegek esetében a legkisebb javasolt adag (napi 400 gmg) alkalmazandó. Az adag csökkenthető, ha a beteg nem tolerálja (lásd 4.4, 4.8, és 5.2 ponetok).

m

A májfunkció károsodás osztályozása:

e

Májfunkció károsodás Májfunkciós vizsgálatok é Enyhe Összbilirubin: = 1,5 ULN d AST: > ULN (lehet normális vagey < ULN, ha az összbilirubin > ULN) g

M n

érsékelt Összbilirubin: > 1,5–3,0 UeLN AST: bármennyi li Súlyos Összbilirubin: > 3–1t0a ULN AST: bármennyi a ULN = az adott intézményben alkalmazott normál tarztomány felső határa AST = aszpartát amino-transzamináz o

Veseelégtelenség: A beszűkült vesefunkciójú avagy dializált betegek kezelését a legalacsonyabb ajánlott kezdő adaggal (400 mg) kell megkebzdeni. Ezeknél a betegeknél azonban fokozott óvatosság ajánlott. Az adag csökkenthető, ha a betemg nem jól tolerálja. Ha a beteg tolerálja, hatástalanság esetén az adag emelhető (lásd 4.4 és 5.2 ponlto).

a

Idősek: nem végeztek vizsgálatrogkat az imatinib farmakokinetikájára vonatkozóan időseknél. Klinikai vizsgálatokban – amelyekbefno több mint 20%-ban 65 éves, illetve idősebb betegek vettek részt – nem tapasztaltak jelentős, korhro z kötött farmakokinetikai különbségeket a kezelt betegekben. Nem szükséges specifikus adeagmódosítás időskorban.

z

A s

z alkalmazás myódja Az előírt adagogt per os, a gyomor-bélrendszeri irritáció kockázatának csökkentése érdekében étkezés közben, egy ónagy pohárnyi vízzel kell bevenni. A 400 mg-os és 600 mg-os adagokat naponta egyszer

k y

ell adaggolni, míg a 800 mg-os napi adagot két részre elosztva, reggel és este kell bevenni. Ha aA beteg nem tudja a filmtablettát lenyelni, annak tartalma feloldható egy pohárnyi szénsavmentes vízben vagy almalében.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Amikor az imatinibet egyéb gyógyszerekkel adják egyidejűleg, számolni kell a gyógyszerkölcsönhatások kialakulásának lehetőségével. Elővigyázatosság szükséges, ha az imatinibet

proteáz-inhibitorokkal, azol típusú gombaellenes szerekkel, egyes makrolidokkal (lásd 4.5 pont), szűk terápiás indexű CYP3A4-szubsztráttal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamin, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel, kinidin) vagy warfarinnal és egyéb kumarin-származékokkal együtt szedik (lásd 4.5 pont). Az imatinib és a CYP3A4-et indukáló gyógyszerek (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbitál, vagy Hypericum perforatum, másnéven orbáncfű) egyidejű alkalmazásakor jelentősen csökkenhet az imatinib expozíció, potenciálisan fokozva a terápiás elégtelenség kockázatát. Ezért kerülni kell az erős CYP3A4 induktorok és az imatinib együttadását (lásd 4.5 pont). Hypothyreosis Thyreoidectomián átesett, levotiroxin pótlás alatt álló betegek imatinib-kezelése során beszámoltak hypothyreosis klinikai tüneteivel járó esetekről (lásd 4.5 pont). Ebben a betegcsoportban a t pajzsmirigyserkentő-hormon (TSH) szinteket szorosan ellenőrizni kell. n

ű

Hepatotoxicitás z

A s

z imatinib főként a májon keresztül metabolizálódik, csak 13%-a ürül a vesén keresztül.g Enyhe, mérsékelt vagy súlyos mértékben károsodott májfunkciójú betegekben a perifériás vérkeépet és a májenzimeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.2, 4.8 és 5.2 pontok). Megjegyzendmő, hogy GIST-es betegeknek májmetasztázisa is lehet, ami májelégtelenséghez vezethet.

e

M ly

ájkárosodás eseteit – beleértve a májelégtelenséget és a májnekrózist – figéyelték meg az imatinib alkalmazása mellett. Ha az imatinibet nagy dózisú kemoterápiás kezeléssdel kombinációban alkalmazzák, a súlyos májreakciók gyakoriságának növekedését figyelteék meg. A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell, ha az imatinibet olyan kemoterápiás protokgollal alkalmazzák kombinációban, amely ismerten a májfunkció zavaraival járhat (lásnd 4.5 és 4.8 pont).

e

li

Hepatitis B reaktiváció a A hepatitis B reaktivációja fordult elő krónikus vírushordotzó betegeknél, miután ezek a betegek BCR-

A a

BL tirozin-kináz inhibitorokat kaptak. Egyes esetekbzen akut májelégtelenség vagy fulmináns hepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vaogy a beteg halálához vezetett. A imatinib kezelés megkezdése előtt a betegekn éhl a HBV fertőzöttség kivizsgálására van szükség. A májbetegségek és a hepatitis B kezelés szakértaőivel kell konzultálni a kezelés megkezdése előtt a pozitív hepatitis B szerológiájú betegeknél (beleértve az aktív betegséget is), valamint olyan betegek esetében, akiknél a kezelés közben derülm ki a HBV fertőzés. A imatinib kezelést igénylő HBV hordozókat szorosan ellenőrizni kell lao kezelés közben, valamint akezelés befejezését követően több hónapon keresztül, hogy nem alakualnak-e ki az aktív HBV fertőzés jelei és tünetei (lásd 4.8 pont).

Folyadékretenció fo Súlyos folyadékretenciórórl (pleuralis folyadék, ödéma, tüdőödéma, ascites, felületes ödéma) az imatinibet szedő újonnaen diagnosztizált CML-es betegek 2,5%-ában számoltak be. Ezért kifejezetten javasolt a betegek súlzyának rendszeres ellenőrzése. A váratlan, gyors testtömeg-gyarapodást gondosan ki kell vizsgálni, yés amennyiben szükséges, mérlegelni kell a megfelelő szupportív ellátás és kezelés elkezdését. Klignikai vizsgálatokban ezen tünetek gyakorisága nagyobb volt az idősebb betegekben, illetve azokbóan, akiknek az anamnézisében szívbetegség szerepelt. Ezért szívbetegekben elővigyázaytosság szükséges.

g

SzívAbetegségben szenvedő betegek Szívbetegség, a szívelégtelenség kockázati tényezőinek fennállása vagy korábban fennálló veseelégtelenség esetén a betegek gondos ellenőrzésére van szükség. A szív- vagy veseelégtelenség tüneteit mutató betegeket ki kell vizsgálni, és ennek megfelelően kell kezelni. A HES-sejtek okkult myocardialis infiltrációjával járó hypereosinophilia szindrómás (HES) betegek között egyedülálló esetekben előfordult kardiogén sokk/balkamra dysfunctio az imatinib-kezelés megkezdésekor fellépő HES-sejt degranulációval járt együtt. A beszámolók szerint a kórállapot szisztémás szteroidok adására, keringéstámogatásra és az imatinib-kezelés átmeneti felfüggesztésére reverzíbilisnek bizonyult. Mivel az imatinib alkalmazása kapcsán nem gyakran kardiális mellékhatásokat jelentettek, ezért a HES/CEL-ben szenvedő betegek esetében az imatinib-kezelés megkezdése előtt figyelembe kell venni az előny/kockázat arányának gondos értékelését.

A PDGFR génátrendeződéssel társuló myelodysplasiás/myeloproliferatív kórképek magas eosinophil-számmal járhatnak. Ennek megfelelően HES/CEL, illetve MDS/MPD következtében kezelt betegekben magas eosinophil-szám esetén az imatinib-kezelés megkezdése előtt megfontolandó a kardiológiai kivizsgálás, echocardiográfia elvégzése és a szérum-troponinszint meghatározása. Amennyiben ezek bármelyike kóros, megfontolandó kardiológiai ellenőrző vizsgálatok elvégzése, valamint profilaktikus szisztémás szteroid (1-2 mg/kg) 1-2 hétig tartó egyidejű alkalmazása az imatinib-kezelés megkezdésekor. Gastrointestinalis vérzés A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegek vizsgálata során mind gastrointestinalis, mind intratumoralis vérzésről beszámoltak (lásd 4.8 pont). A rendelkezésre álló adatok alapján nem azonosítottak olyan prediszponáló faktort (pl. a tumor mérete, lokalizációja, t véralvadási zavarok), amely a GIST-es betegekre nézve nagyobb kockázatot jelentene valamely típnusú vérzésre. Mivel a vascularizáltság és vérzékenység eleve fokozott a GIST természetéből és kliniűkai lefolyásából adódóan, minden betegnél a szokásos gyakorlatot és eljárásokat kell követni a vézrzés

m s

onitorozására és kezelésére. g

e

Emellett a CML-ben, ALL-ben és egyéb betegségekben szenvedő betegeknél gastricmus antralis vascularis ectasiáról (GAVE), a gastrointestinalis vérzés egy ritka okáról számoltak be a forgalomba

h e

ozatalt követően (lásd 4.8 pont). Amikor szükséges, megfontolható a Imatinilby medac-kezelés abbahagyása. é

Tumor lízis szindróma e A tumor lízis szindróma (tumour lysis syndrome (TLS)) lehetséges eglőfordulása miatt az imatinib-kezelés megkezdése előtt javasolt a klinikailag jelentős mnértékű dehidrációt korrigálni, illetve

a e

magas húgysavszintet kezelni (lásd 4.8 pont). li

a

Laboratóriumi vizsgálatok: t

A a

teljes vérkép rendszeresen ellenőrizendő az imatinibz-kezelés során. A CML betegek imatinib-kezelésekor neutropeniát vagy thrombocytopeniát figyeltek meg. Ezen cytopeniák előfordulása azonban valószínűleg a kezelendő b ehtegség stádiumától függött, és sokkal gyakoribb volt az akcelerált fázisú CML-es betegekben vagy ablasztos krízisben, mint a krónikus fázisúakban. Ilyen esetben az imatinib-kezelés abbahagyható, vbagy az alkalmazott adag csökkenthető, amint az a 4.2 pontban javasolt. m

A májfunkciós tesztek (transzaminaázok, bilirubin, alkalikus foszfatáz) rendszeresen ellenőrizendők az imatinib-kezelésben részesülő bregtegekben.

Beszűkült vesefunkciójú rbe tegekben az imatinib plazma expozíciója magasabbnak tűnik, mint az egészséges vesefunkcióejú betegekben. Ennek oka valószínűleg az, hogy ezen betegekben megemelkedik az imaztinibet megkötő savas alfa glikoprotein (AGP) plazmaszintje. Beszűkült vesefunkciójú betegseknek a legkisebb kezdő adagot kell adni. Súlyosan beszűkült vesefunkciójú

b y

etegek kezelégse óvatosságot igényel. Az adagot csökkenteni lehet, amennyiben azt a beteg nem jól tolerálja (lásdó 4.2 és 5.2 pont).

A g

hossz ú távú imatinib-kezelés klinikailag jelentős vesefunkció romlást eredményezhet. Az imatAinib-kezelés megkezdése előtt ezért a vesefunkciót vizsgálni,valamint a kezelés során szorosan monitorozni kell, különös tekintettel a veseműködési zavar kockázati tényezőit mutató betegekre. Veseműködési zavar észlelése esetén megfelelő ellátást és kezelést kell elrendeni a standard kezelési irányelvek szerint. Gyermekek és serdülők Előfordultak az imatinibet kapó gyermekeknél és serdülőkor előtt állóknál a retardált növekedés kialakulásáról szóló esetismertetések. Egy megfigyeléses vizsgálatban, 12 és 24 hónapos kezelés után, a CML-ben szenvedő gyermekgyógyászati populáció két, pubertás státusztól és nemtől független, kisebb alcsoportjában a medián testmagasságra vonatkozó standard deviációs pontszám statisztikailag szignifikáns csökkenését jelentették (melynek klinikai jelentősége bizonytalan).Az imatinib-kezelés alatt álló gyermekek növekedésének gondos ellenőrzése javasolt (lásd 4.8 pont).

Laktóz Az Imatinib-medac laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Hatóanyagok, melyek növelhetik az imatinib plazmakoncentrációját Azok az anyagok, melyek a citokróm P450 CYP3A4 izoenzim aktivitását gátolják (pl. proteáz-inhibitorok, mint az indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, szakinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azol típusú gombaellenes szerek, beleértve a ketokonazolt, itrakonazolt, poszakonazolt, vorikonazolt; egyes makrolidok, mint az eritromicin, klaritromicin és telitromicin) csökkenthetik az imatinib metabolizmusát és növelhetik koncentrációját. Az imatinib expozíció szignifikáns t növekedését (az imatinib átlagos Cmax- és AUC-értékei 26%, ill. 40%-kal nőttek) észlelték egészsénges önkéntesekben egyszeri dózisú ketokonazol (CYP3A4 gátló) egyidejű adásakor. Az imatinib és űa CYP3A4-enzimcsalád inhibitorainak egyidejű alkalmazása esetén óvatosság szükséges. z

s

H g

atóanyagok, melyek csökkenthetik az imatinib plazmakoncentrációját e A CYP3A4 aktivitását indukáló anyagok (pl. dexametazon, fenitoin, karbamazepin, mrifampicin, fenobarbitál, foszfenitoin, primidon vagy a Hypericum perforatum [orbáncfű]) szig nifikánsan

c e

sökkenthetik az imatinib-expozíciót, potenciálisan növelve a terápiás elégtelelnység lehetőségét. 600 mg-os, ismételt dózisú rifampicin előkezelést követő egyszeri 400 mg iématinib bevétele a Cmax-, ill. az AUC0-∞-értékeiben legalább 54%, ill. 74%-os csökkenést okozott ad rifampicin nélküli kezeléshez képest. Hasonló eredményeket figyeltek meg azoknál a maleignus gliómában szenvedő, imatinibbel kezelt betegeknél, akik egyidejűleg enzimindukáló antiepgileptikum (pl. karbamazepin, oxkarbazepin, fenitoin) kezelésben részesültek. Az imatinib plazmna AUC-értéke 73%-kal csökkent az

e e

nzimindukáló antiepileptikumot nem szedő betegekhez képelsit. A rifampicin vagy más erős CYP3A4 induktor és az imatinib egyidejű adását el kell kerülni. a

t

H a

atóanyagok, melyek plazmakoncentrációját az imatiznib megváltoztathatja Az imatinib a szimvasztatin (CYP3A4 szubsztrát) áotlagos Cmax-, ill. AUC-értékét 2-, ill. 3,5-szeresére növeli, ami arra utal, hogy az imatinib gátolja a ChYP3A4 izoenzim aktivitását. Ezért óvatosság ajánlott, amikor az imatinibet kicsiny terápiása szélességű CYP3A4 szubsztrátokkal (pl. ciklosporin, pimozid, takrolimusz, szirolimusz, ergotamibn, diergotamin, fentanil, alfentanil, terfenadin, bortezomib, docetaxel és kinidin) adják együtt. Az imatinib növelheti az egyéb, CYP3A4 enzimrendszeren keresztül metabolizálódó gyógyszerelko (pl. triazolo-benzodiazepinek, dihidropiridin kalciumcsatorna-gátlók, egyes HMaG-CoA reduktáz inhibitorok, pl. sztatinok stb.) plazmaszintjét.

Az imatinib alkalmazásávalf eogyüttjáró, ismerten emelkedett vérzési kockázat miatt (pl. haemorrhagia) antikoaguláns kezelésre srzo ruló betegeknek kumarin-származékok, például a warfarin helyett kis molekulatömegű vagy setandard heparint kell kapniuk.

z

In vitro az imatinibsgátolja a citokróm P450 CYP2D6 izoenzim aktivitását ahhoz hasonló

k y

oncentrációkbgan, mint amelyek a CYP3A4 aktivitását befolyásolják. Az imatinib napi 2 x 400 mg adagban gátló hatást gyakorolt a metoprolol CYP2D6 által mediált metabolizmusára, melynek következtéyben a metoprolol Cm - és AUC-értékei körülbelül 23%-kal növekedtek (90%CI g ax [1,16-1 ,30]). Úgy tűnik, hogy az imatinib és a CYP2D6 szubsztrátok egyidejű alkalmazása esetén nincsA szükség adagmódosításra, azonban óvatosság javasolt a szűk terápiás indexű CYP2D6 szubsztrátok (pl. metoprolol) esetén. Az imatinib metoprolollal kezelt betegeknél történő alkalmazásakor megfontolandó a rendszeres klinikai ellenőrzés. Az imatinib in vitro gátolja a paracetamol O-glukuronidációját 58,5 micromol/l Ki-érték mellett. Ez a gátló hatás in vivo, 400 mg imatinib és 1000 mg paracetamol beadása után nem volt tapasztalható. Magasabb imatinib és paracetamol dózist nem vizsgáltak. Ezért az imatinib és a paracetamol egyidejű, nagy dózisokban történő alkalmazása során óvatosságra van szükség. Levotiroxin kezelésben részesülő, thyreoidectomián átesett betegekben a levotiroxin plazma expozíciója csökkenhet imatinib egyidejű alkalmazása esetén (lásd 4.4 pont). A megfigyelt interakció

mechanizmusa azonban jelenleg nem ismert. Levotiroxin- és imatinib-kezelésben részesülő, thyroidectomizált betegeknél ezért óvatosság ajánlott. Ph+ ALL-es betegek esetében az imatinib kemoterápiával történő egyidejű alkalmazására vonatkozóan rendelkezésre áll klinikai tapasztalat (lásd 5.1 pont), de az imatinib és a kemoterápiás szerek közötti gyógyszerkölcsönhatás nincs megfelelően meghatározva. Az imatinib által kiváltott nemkívánatos események (pl. hepatotoxicitás, myelosuppressio, stb.) előfordulási gyakorisága megnövekedhet, valamint beszámoltak arról, hogy az imatinib L-aszparaginázzal történő egyidejű alkalmazása megnövekedett hepatotoxicitással járhat (lásd 4.8 pont). Ezért az imatinib más kemoterápiás szerekkel kombinációban történő alkalmazása fokozott körültekintést igényel. Gyermekek Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. t

n

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás ű

z

F s

ogamzóképes korban lévő nők g Fogamzóképes korban lévő nőknek azt kell javasolni, hogy hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt. m

T e

erhesség ly Az imatinib terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében korlátozott menényiségű információ áll rendelkezésre. Vannak a forgalomba hozatalt követő, az Imatinib medac-dot szedő nőkkel kapcsolatos, spontán abortuszról és fejlődési rendellenességekkel született csecsemőekről szóló beszámolók. Mindazonáltal, az állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltagk (lásd 5.3 pont), és a magzatra gyakorolt potenciális veszély nem ismert. Az imatinib alkalmazásan nem javallt terhesség alatt, kivéve,

h e

a erre egyértelműen szükség van. Amennyiben terhesség sorláin alkalmazzák, a beteggel tudatni kell a foetusra gyakorolt potenciális kockázatot. a

t

S a

zoptatás z Korlátozott információ áll rendelkezésre az imatinibo emberi anyatejbe történő átjutásáról. Két szoptató nő bevonásával végzett vizsgálatokban kimutattá kh, hogy mind az imatinib, mind annak aktív metabolitja bejuthat az emberi anyatejbe. A teaj/plazma arányt, melyet egyetlen betegnél vizsgáltak, az imatinib esetén 0,5-nek, metabolitja esetén 0b,9-nek mérték, ami arra utal, hogy a metabolit nagyobb mértékben jut be a tejbe. Tekintettel az imatinib és a metabolit együttes koncentrációjára és a csecsemők napi maximális tejfogyaszltoására, a teljes expozíció várhatóan alacsony lesz (a terápiás adag kb. 10%-a). Mivel azonban a csecsaemő alacsony dózisú imatinib-expozíciójának hatása nem ismert, az imatinibet szedő nők nem szoptragthatnak.

Termékenység r Nem klinikai vizsgálatoekban a hím és nőstény patkányok termékenysége nem változott (lásd 5.3 pont). imatinibet kapó betegzekkel, valamint annak a fertilitásra és a gametogenesisre gyakorolt hatásait értékelő vizsgálatoksat nem végeztek. Az imatinib-kezelést kapó, a termékenységük miatt aggódó

b y

etegeknek besgzélniük kell kezelőorvosukkal.

4.7 A kéyszítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

g

A beAtegeket figyelmeztetni kell, hogy az imatinib terápia ideje alatt mellékhatások, például szédülés, homályos látás és aluszékonyság előfordulhat. Ezért fel kell hívni a beteg figyelmét, hogy gépjárművezetéskor és gépek kezelésekor legyen óvatos.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az előrehaladott stádiumú rosszindulatú betegségben szenvedő betegeknek számos zavaró tényezőt jelentő, orvosi kezelést igénylő problémája lehet, amelyek a mellékhatások ok-okozati összefüggéseinek megállapítását megnehezítik, mivel a különböző tünetek az alapbetegségnek, a betegség progressziójának, illetve az egyidejűleg adott számos más gyógyszernek is tulajdoníthatók.

CML-es betegek bevonásával végzett klinikai vizsgálatokban a vizsgálati gyógyszer szedésének kezeléssel összefüggő mellékhatások miatti abbahagyása az újonnan diagnosztizált betegek 2,4%-ában, a késői krónikus fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ában, akcelerált fázisban sikertelen interferon kezelést követően a betegek 4%-ában, és sikertelen interferon kezelést követően a blasztos krízisben szenvedő betegek 5%-ában fordult elő. A GIST vizsgálatban a betegek 4%-ában kellett a vizsgálati gyógyszer szedését felfüggeszteni az imatinib okozta mellékhatások miatt. A mellékhatások két kivételtől eltekintve minden javallat esetén hasonlóak voltak. Több myelosuppressio volt megfigyelhető a CML-es, mint a GIST betegekben, valószínűleg az alapbetegség miatt. A nem reszekábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 7 betegben (5%) jelentkezett ¾ CTC fokú vérzés: gastrointestinalis vérzés 3 betegben, intratumoralis vérzés 3 betegben és 1 betegben mindkettő. A gastrointestinalis vérzés forrása a tumor lehetett (lásd 4.4 pont). A gastrointestinalis, ill. intratumoralis vérzés súlyos és néha halálos kimenetelű is lehet. A leggyakrabban (≥ 10%) észlelt, a kezeléssel összefüggő mellékhatások az enythe hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom, fáradékonyság, myalgia és izomgörcsök, valamint n bőrkiütés voltak. Valamennyi vizsgálatban gyakori jelenség volt a felületes ödéma, amit elsősorűban periorbitálisan vagy az alsó végtagokon lehetett észlelni. Ezek az ödémák azonban csak ritkánz voltak

s s

úlyosak, és diuretikummal vagy egyéb szupportív módon, ill. az imatinib adagjának csökgkentésével kezelhetők voltak. e

m

Amikor Ph+ ALL-es betegekben az imatinibet nagy dózisú kemoterápiával kombin ációban

a e

lkalmazták, átmeneti hepatotoxicitást figyeltek meg, ami transzaminázszintekly emelkedése és hyperbilirubinaemia formájában jelentkezett. A korlátozott biztonsági adatbéázis alapján az eddig gyermekeknél jelentett nemkívánatos események a Ph+ALL-ben szenveddő felnőtt betegek ismert biztonságossági profiljához hasonlók. A Ph+ALL-ben szenvedő gyermekek biztonsági adatbázisa nagyon korlátozott, bár új biztonságossági aggályokat nem azonosítogttak.

n

z egyéb mellékhatások, mint a pleuralis folyadék, ascites, tüldiőödéma és a gyors testtömeg-gyarapodás felszíni ödémával vagy anélkül, „folyaadékretenciós szindróma” gyűjtőnévvel jellemezhetők. Ezen mellékhatások általában az imatinib atdásának időszakos felfüggesztésével és

d a

iuretikummal, valamint egyéb megfelelő szupportív zellátással kezelhetők. Mindazonáltal ezen mellékhatások némelyike súlyos, életet fenyegető iso lehet. Több blasztos krízisben lévő beteg halt meg pleurális folyadékgyülem, pangásos szívelégtele nhség és veseelégtelenség komplex klinikai képe kíséretben. a

b

Gyermekgyógyászati klinikai vizsgálatomkból nem származnak speciális gyógyszerbiztonságossági megállapítások. lo

a

A mellékhatások táblázatos felsrogrolása Az elszigetelt eseteknél gyafkorabban észlelt mellékhatások az alábbi táblázatban, szervrendszerek és gyakoriság szerint vannakr felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő konvenciók szerint törteént: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100), rzitka (≥1/10 000 - <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a

r s

endelkezésre állóy adatokból nem állapítható meg).

g

Az egyes gyaókorisági kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint, csökkenő sorrendben

k y

erülnekg megadásra. A meAllékhatásokat, illetve azok gyakoriságát az 1. táblázat ismerteti.

1. táblázat A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

1 Nem gyakori: Herpes zoster, herpes simplex, nasopharyngitis, pneumonia , sinusitis, cellulitis, felső légúti fertőzés, influenza, húgyúti fertőzés, gastroenteritis, sepsis Ritka: Gombafertőzés Nem ismert: Hepatitis B reaktiváció*

Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Ritka: Tumor lízis szindróma

Nem ismert: Tumor vérzés/tumor necrosis*

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Nem ismert: Anaphylaxiás shock*

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek

Nagyon gyakori:	Neutropenia, thrombocytopenia, anaemia
Gyakori:	Pancytopenia, febrilis neutropenia
Nem gyakori:	Thrombocythaemia, lymphopenia, csontvelő depressio, eosinophilia,

lymphadenopathia Ritka: Haemolyticus anaemia

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Gyakori: Anorexia Nem gyakori: Hypokalaemia, étvágynövekedés, hypophosphataemia, étvágycsökkenés, dehydratio, köszvény, hyperuricaemia, hypercalcaemia, hyperglykaemia, t hyponatraemia n

R ű

itka: Hyperkalaemia, hypomagnesaemia z

Pszichiátriai kórképek s

Gyakori: Insomnia g

N e

em gyakori: Depresszió, csökkent libido, szorongás Ritka: Zavart állapot m

Idegrendszeri betegségek és tünetek e

N 2 ly

agyon gyakori: Fejfájás é Gyakori: Szédülés, paraesthesia, az ízérzés zavarai, hypaedsthesia Nem gyakori: Migrén, aluszékonyság, ájulás, peripheriás neeuropathia, memóriazavar, ischias, nyugtalan láb szindróma, tremor, agyvérzés Ritka: A koponyaűri nyomás fokozódása, convunlsio, opticus neuritis

N e

em ismert: Cerebralis oedema* li

Szembetegségek és szemészeti tünetek a

Gyakori: Szemhéjödéma, könnyezés, kötőthártya-bevérzés, conjunctivitis,

s a

zemszárazság, homályos látzás Nem gyakori: A szem irritációja, a szemo fájdalma, orbitaödéma, sclera-bevérzés, retina-bevérzés, blepha rhitis, maculaödéma Ritka: Cataracta, glaucomaa, papillaödéma Nem ismert: Üvegtesti vérzés* b

A fül és az egyensúly-érzékelő szerv bemtegségei és tünetei

N lo

em gyakori: Vertigo, tinnitus, halláscsökkenés

Szívbetegségek és a szívvel kapcsaolatos tünetek

g 3

Nem gyakori: Palpitratio, tachycardia, pangásos szívelégtelenség , tüdőödéma Ritka: Arfrohythmia, pitvarfibrilláció, szívmegállás, szívinfarktus, angina pectoris,

p

rericardialis folyadékgyülem Nem ismert: ePericarditis*, szívtamponád*

z 4

Érbetegségek és tüsnetek

Gyakori: y Kipirulás, vérzés

N g

em gyakorió: Hypertonia, haematoma, subduralis haematoma,végtaghidegség, hypotonia, y Raynaud-jelenség Nem ism gert: Thrombosis/embolia*

LégzAőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Gyakori: Dyspnoe, orrvérzés, köhögés 5 Nem gyakori: Pleuralis folyadékgyülem , pharyngolaryngealis fájdalom, pharyngitis Ritka: Pleuralis fájdalom, tüdőfibrosis, pulmonalis hypertonia, tüdővérzés 11 Nem ismert: Akut légzési elégtelenség *, interstitialis tüdőbetegség*

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

6 Nagyon gyakori: Hányinger, hasmenés, hányás, dyspepsia, hasi fájdalom Gyakori: Flatulentia, haspuffadás, gastro-oesophagealis reflux, obstipatio, szájszárazság, gastritis 7 Nem gyakori: Stomatitis, szájüregi fekélyek, gastrointestinalis vérzés , eructatio, melaena, oesophagitis, ascites, gyomorfekély, haematemesis, cheilitis, dysphagia, pancreatitis

Ritka: Colitis, ileus, gyulladásos bélbetegség Nem ismert: Ileus/bélelzáródás*, gastrointestinalis perforatio*, diverticulitis*, gastricus antralis vascularis ectasia (GAVE)*

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Gyakori: A májenzimek szintjének emelkedése Nem gyakori: Hyperbilirubinaemia, hepatitis, icterus 8 Ritka: Májelégtelenség , májnecrosis

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Nagyon gyakori: Periorbitalis ödéma, dermatitis/ekzema/bőrkiütés Gyakori: Pruritus, arcödéma, bőrszárazság, erythema, alopecia, éjszakai izzadás, fényérzékenységi reakció Nem gyakori: Pustulosus bőrkiütés, véraláfutás, fokozott izzadás, urticaria, ecchymosis, bőrvérzések, hypotrichosis, bőr hypopigmentatio, exfoliatív dermatitis, t onychoclasia, folliculitis, petechiák, psoriasis, purpura, bőr hyperpigmenntatio,

b ű

ullosus bőrkiütés z Ritka: Akut lázas neutrophil dermatosis (Sweet-szindróma), a körmök s elszíneződése, angioödéma, hólyagcsás bőrkiütés, erythema mulgtiforme,

l e

eukocytoclasticus vasculitis, Stevens—Johnson-szindróma, akut, generalizált exanthematosus pustulosis (AGEP) m Nem ismert: Palmo-plantaris erythrodysaesthesia szindróma*, licheneoid keratosis*, lichen

p ly

lanus*, toxicus epidermalis necrolysis*, eosinophiliával és szisztémás

t é

ünetekkel járó, gyógyszer okozta kiütés (DRESdS)*

A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

9 Nagyon gyakori: Izomspazmus és görcs, muscu1loskeletalis fágjdalom beleértve a myalgiát , a 0 n rthralgiát és a csontfájdalmat e Gyakori: Ízületi duzzanat li Nem gyakori: Izom- és ízületi merevség a Ritka: Izomgyengeség, arthritis, rhabdotmyolysis/myopathia

N a

em ismert: Avascularis necrosis/csípő nzecrosis*, retardált növekedés gyermekeknél*

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek o

Nem gyakori: Vesefájdalmak, haema tuhria, akut veseelégtelenség, gyakori vizelés Nem ismert: Krónikus veseelégtealenség

A b

nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Nem gyakori: Gynaecomastiam, erectilis dysfunctio, menorrhagia, rendszertelen menstruáció,

s lo

zexuális dysfunctio, emlőbimbó fájdalom, emlő megnagyobbodás, scrotalis ödéma a

R g

itka: Corpurs luteum haemorrhagicum/cysta ovarii haemorrhagicum

Általános tünetek, az alkalfmoazás helyén fellépő reakciók

N

agyon gyakori: rFolyadékretenció és ödéma, fáradékonyság Gyakori: eGyengeség, láz, anasarca, hidegrázás, borzongás

N z

em gyakori: s Mellkasi fájdalom, rossz közérzet

Laboratóriumi éys egyéb vizsgálatok eredményei

N g

agyon gyakóori: Testtömeg-növekedés Gyakori: y Testtömeg-csökkenés Nem gy agkori: A vér kreatininszint emelkedése, a vér kreatinfoszfokináz-szint emelkedése, a A vér laktátdehidrogenáz-szint emelkedése, a vér alkalikus-foszfatázszint emelkedése Ritka: A vér amilázszint emelkedése *Ezeket a típusú reakciókat elsősorban a Imatinib medac-kel a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatok alapján jelentették. Ezek közé spontán esetismertetések, valamint folyamatban lévő vizsgálatokból, kiterjesztett gyógyszerhozzáférési programokból, klinikai farmakológiai vizsgálatokból és nem engedélyezett indikációkban folytatott, feltáró jellegű vizsgálatokból jelentett súlyos nemkívánatos események tartoznak. Mivel ezeket a reakciókat egy bizonytalan méretű populációból jelentették, a gyakoriságukat nem mindig lehet megbízhatóan megbecsülni vagy az imatinib-expozícióval való oki összefüggést megállapítani.

1. Pneumoniáról a leggyakrabban transzformált CML-ben, valamint GIST-ben szenvedő betegeknél

számoltak be. A transzformált CML a betegség krónikus fázisról akcelerált fázis (AP) vagy blasztos krízis (BC) felé történő progresszióját követően kialakult stádium.

1. A fejfájás a GIST-ben szenvedő betegek esetében volt a leggyakoribb.
2. Betegévre vetítve gyakrabban figyeltek meg cardialis eseményeket, beleértve a pangásos

szívelégtelenséget transzformált CML-ben szenvedő betegekben, mint krónikus CML-ben szenvedő betegekben.

1. A kipirulás a GIST-ben, míg a vérzés (haematoma, haemorrhagia) a GIST-ben és a transzformált

CML-ben (CML-AP és CML-BC) szenvedő betegeknél volt a leggyakoribb.

1. Pleuralis folyadékgyülemről gyakrabban számoltak be GIST-ben, illetve transzformált CML-ben

(CML-AP és CML-BC), mint krónikus CML-ben szenvedő betegeknél. 6+7) Hasfájást és gastrointestinalis vérzést a leggyakrabban GIST-ben szenvedő betegeknél figyeltek meg. t

1. Beszámoltak néhány halálos kimenetelű májelégtelenségről, illetve májnecrosisról. n
2. A forgalomba hozatalt követően imatinib terápia ideje alatt vagy a kezelés felfüggesztése utánű

musculoskeletalis fájdalmat figyeltek meg. z

1 s

1. A vázizomzat és a csontrendszer fájdalmát, és ezzel kapcsolatos eseményeket gyakrabgban

figyeltek meg CML-ben, mint GIST-ben szenvedő betegeknél. e

1. Az előrehaladott betegségben, súlyos fertőzésekben, súlyos neutropeniában és egmyéb súlyos

kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél végzetes kimenetelű eseteket jelentettek .

e

N ly

éhány kiválasztott mellékhatás leírása: é A BCR-ABL tirozin-kináz inhibitorok alkalmazásával kapcsolatban a hepdatitis B reaktivációjáról számoltak be Egyes esetekben akut májelégtelenség vagy fulmináns heepatitis alakult ki, amely májtranszplantációhoz vagy halálos kimenetelhez vezetett (lásd 4.4 pgont).

n

L e

aboratóriumi eltérések li Hematológia a CML-ben a cytopenia (főképp a neutropenia és thrombocyttopenia) valamennyi vizsgálatban

k a

övetkezetesen jelentkezett, és gyakoribbnak tűnt a nazgyobb, ≥ 750 mg dózisok mellett (fázis I. vizsgálat). Viszont a cytopeniák előfo9rdulásoa egyértelműen függött a betegség stádiumától; 3 h 9 . vagy 4. fokú neutropenia (ANC < 1,0 x 10 /l) és thrombocytopenia (thrombocytaszám < 50 x 10 /l) 4–6-szor gyakrabban fordult elő blasztos kríziasben és akcelerált fázisban (59% - 64%, ill. 44% - 63% a neutropenia, ill. a thrombocytopenia vonatkbozásában), összehasonlítva az újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-es betegekkel (16,m7% neutropenia, ill. 8,9% thrombocyto9penia). Újonnan diagnosztizált krónikus fázisú CML-bloen a 4. fokú neutropenia (ANC < 0,5 x 0 /l) és thrombocytopenia ( 9 a thrombocytaszám < 10 x 10 /l) ag betegek 3,6%-ában, illetve < 1%-ában volt megfigyelhető. A neutropeniás, ill. thrombocytopreniás időszak medián tartama 2–3, ill. 3–4 hét között mozgott. Ezek a jelenségek általában a dózisf cosökkentésével, vagy az imatinib-kezelés megszakításával rendezhetők, de néhány esetben a kezerlé s végleges elhagyását teszik szükségessé. CML-es gyermekekbene a leggyakrabban észlelt toxicitások 3. és 4. fokú cytopeniák voltak, beleértve a neutropeniát, thrombozcytopeniát és anaemiát, melyek általában a kezelés első néhány hónapjában

a s

lakultak ki. y

g

A nem reszeókábilis és/vagy metasztatikus GIST-ben szenvedő betegekkel végzett vizsgálatban 3., ill.

4 y

. fokú agnaemiát a betegek 5,4%, ill. 0,7%-ban jelentettek, ami – legalábbis esetenként – a gastroin testinalis vagy intratumoralis vérzésnek lehetett a következménye. 3., ill. 4. fokú neutropeniát a betAegek 7,5%, ill. 2,7%-ában, 3. fokú thrombocytopeniát pedig 0,7%-ban figyeltek meg. Nem volt olyan beteg, akinél 4. fokú thrombocytopeniát észleltek volna. A fehérvérsejt-, ill. neutrophil sejtszám csökkenése elsősorban a kezelés első 6 hetében fordult elő, később az értékek relatíve stabilizálódtak. Biokémia A transzaminázok (< 5%) vagy a bilirubinszint (< 1%) súlyos fokú emelkedését figyelték meg CML-es betegekben, és általában a dózis csökkentésével vagy a kezelés megszakításával (ezen epizódok medián időtartama egy hét körül volt) kezelhető volt. A terápia végleges felfüggesztése (a májfunkciós laboratóriumi eltérések miatt) a CML-es betegek kevesebb mint 1%-ban történt. GIST-ben szenvedő betegek (B2222 vizsgálat) 6,8%-ában figyelték meg a GPT (glutamát-piruvát transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését, és 4,8%-ában a GOT (glutaminsav-oxálecetsav transzamináz) szint 3. vagy 4. fokú emelkedését.

Előfordult cytolytikus és cholestatikus hepatitis- és májelégtelenség, némelyik (közöttük egy beteggel, aki nagy dózisban szedett paracetamolt) halálos kimenetellel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

t

A javasolt terápiás dózisnál nagyobb adagokkal szerzett tapasztalat korlátozott. Imatinib túladagolnás egyedülálló eseteiről vannak spontán jelentések és a szakirodalomban megjelent beszámolók. ű

z

T s

úladagolás esetén a beteget obszerválni kell, és megfelelő tüneti kezelésben kell részesítgeni. Ezekben az esetekben a beszámolók szerint a kimenetel általában „javult” vagy „gyógyult” volt. eA különböző dózistartományokban jelentett események a következők: m

F e

elnőttek ly 1200-1600 mg (az időtartam 1-10 nap között változik): hányinger, hányás, héasmenés, bőrkiütés, erythema, ödéma, duzzanat, fáradtság, izomspasmus, thrombocytopenia, dpancytopenia, hasi fájdalom, fejfájás, étvágycsökkenés. e 1800-3200 mg (akár napi 3200 mg 6 napon keresztül): gyengeség, mgyalgia, emelkedett kreatinin foszfokináz-szint, emelkedett bilirubinszint, gastrointestinalis fájdanlom.

6 e

400 mg (egyetlen adag): A szakirodalomban egy beteg esetélriől számoltak be, akinél hányingert, hányást, hasi fájdalmat, lázat, arcdagadást, csökkent neutroafilszámot, emelkedett transzamináz-szinteket észleltek. t

8 a

-10 g (egyetlen adag): hányást és gastrointestinalis fázjdalmat jelentettek.

Gyermekek és serdülők h Egy 3 éves fiúnál, aki egyetlen 400 mg-os adagot kapott, hányást, hasmenést és étvágytalanságot, egy másik 3 éves fiúnál, aki egyetlen 980 mg-osb adagot kapott, fehérvérsejtszám-csökkenést és hasmenést észleltek. m

Túladagolás esetén a beteget megfiagyelés alatt kell tartani, és megfelelő szupportív kezelésben kell részesíteni. rg

5. FARMAKOLÓeGIAI TULAJDONSÁGOK

z

5.1 Farmakodinsámiás tulajdonságok

F g

armakoteráópiás csoport: protein-kináz inhibitor, ATC kód: L01XE01

Hatásm egchanizmus Az imAatinib egy kis molekulájú protein-kináz inhibitor, ami hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkináz (TK), valamint több TK-receptor aktivitását: a Kit-et, az őssejt faktor (SCF) receptorát, amit a c-Kit protoonkogén kódol, a diszkoidin domén receptorokat (DDR1 és DDR2), a kolónia stimuláló faktor receptort (CSF-1R) és a thrombocyta-eredetű növekedési faktor receptor-alfát és -bétát (PDGFR-alfa és PDGFR-béta). Az imatinib gátolni tudja még az ezeknek a receptor-kinázoknak az aktiválódása által mediált celluláris eseményeket. Farmakodinámiás hatások Az imatinib protein-kináz inhibitor, hatékonyan gátolja a Bcr-Abl tirozinkinázt in vitro, celluláris szinten, és in vivo. A vegyület a Bcr-Abl pozitív sejtvonalak és a Philadelphia kromoszóma pozitív CML és ALL betegekből frissen izolált leukaemiás sejtek proliferációját szelektíven gátolja, és azokban apoptózist indukál.

In vivo a vegyület tumorellenes hatást mutat Bcr-Abl pozitív tumorsejteket alkalmazó állatmodellekben egyedüli szerként adva. Továbbá, az imatinib hatékonyan gátolja a thrombocyta-eredetű növekedési faktor (PDGF), PDGF-R, az őssejt faktor (SCF), tirozinkináz receptorait, a c-Kit-et, és gátolja a PDGF és SCF által közvetített celluláris folyamatokat. Az MDS/MPD,a HES/CEL, valamint a DFSP patogenezise kapcsán felmerült a PDGF receptor vagy az Abl protein tirozinkinázok konstitutív aktivációja, amely a különböző partnerfehérjékkel való fúzió, illetve a PDGF konstitutív termelődésének következménye. Az imatinib gátolja a PDGFR és Abl-kináz kóros regulációja által okozott sejtproliferációt és jelátvitelt. Klinikai vizsgálatok krónikus myeloid leukaemiában Az imatinib hatásosságát a teljes hematológiai és cytogenetikai válaszarány, valamint a t progressziómentes túlélés határozza meg. Nem végeztek kontrollált vizsgálatokata kezelés klinikani előnyeit (pl. a betegséggel összefüggő tünetek javulását vagy a túlélési arány növekedését) illetőűen.

z

E s

gy nagy, nemzetközi, nyílt, nem kontrollált fázis II. vizsgálat történt Philadelphia-kromogszóma pozitív (Ph+) blasztos krízis fázisban levő CML-es betegekkel. A klinikai vizsgálatban ea betegek 38%-a 60 éves vagy ennél idősebb, 12%-a 70 éves vagy ennél idősebb volt. m

T e

ovábbá két fázis I., valamint egy fázis II. vizsgálatban kezeltek gyermekeketl.y

e

Myeloid blasztos krízis: 260 myeloid blasztos krízis fázisban levő betgeget vontak be a vizsgálatba. 95 (37%) beteg részesült korábban kemoterápiában az akcelerált fázisn vagy a blasztos krízis kezelésére

( e

„előkezelt betegek”), míg 165 (63%) beteg nem kapott kezelléist („kezeletlen betegek”). Az első 37 beteg kezdő dózisa 400 mg volt, a protokollt később móadosították a magasabb dózisok engedélyezése érdekében, így a további 223 beteg kezdő atdagja 600 mg lett.

a

A z

primer hatásossági mutató a hematológiai válaszaorány volt: melyet vagy a komplett hematológiai válasz, a leukaemia jeleinek hiánya, (pl. a blasts ehjtek eltűnése a vérből és a csontvelőből, de a komplett válasszal ellentétben a perifériás véra nem teljes normalizálódásával) vagy a krónikus CML fázisba való visszatérés jelentett. Ebbben a vizsgálatban a betegek 31%-a elért hematológiai választ (a kezeletlen betegek 36%-a, az emlőkezeltek 22%-a). A válaszarány a 600 mg dózissal kezelt betegek körében magasabb (33%) vollto, mint a 400 mg-mal kezeltekében (16%, p = 0,0220). A jelenleg becsült átlagos túlélés 7,7, ill. 4,7 haónap volt a korábban kezeletlen, ill. előkezelt betegekben.

2. táblázat Terápiás válasfzo a felnőttek bevonásával végzett CML klinikai vizsgálatban

e 0102 vizsgálat z 38 hónap adata s myeloid blasztos krízis

y (

g n = 260) ó a betegek%-a (= CI95%)

g

1 Hematológiai válasz 31% (25,2–36,8) Komplett hematológiai 8% válasz (CHR) Leukaemia nem 5% mutatható ki (NEL) Visszatérés a krónikus 18% fázisba (RTC) Nagyfokú cytogenetikai 15% (11,2–20,4) 2 válasz Komplett 7% 3 (Megerősített ) (95% CI) (2%) [0,6–4,4] Részleges 8% 1

Hematológiai válasz kritériumai (mindegyik megerősítve ≥ 4 hét múlva): t

CHR: n 9 9 ű A 0102 vizsgálatban: [ANC ≥ 1,5 x 10 /l, thrombocytaszám ≥ 100 x 10 /l, nincs blast a vérbenz, a csontvelőben a blast < 5% és nincs extramedulláris betegség]. 9 s N g 9 EL: Ugyanazon kritériumok, mint a CHR-ben, de ANC ≥ 1 x 10 /l, és a thrombocytasezám ≥ 20 x 10 /l RTC: < 15% blast, ill. < 30% blast + promyelocyta a csontvelőben és a perifériás vérben, < 20% basophil a peripheriás vérben, nincs extramedulláris betegség másutt, mint a lépben més a májban .

2C e

ytogenetikai válasz kritériumai:

A nagyfokú cytogenetikai válasz a komplett és részleges választ együttesen jellyenti: komplett: 0% Ph+ metafázis, részleges: 1–35%) é 3K d omplett cytogenetikai válasz: legalább egy hónappal az első csontveleővizsgálat után végzett második csontvelő cytogenetikai vizsgálat megerősíti a komplett cytogenetikagi választ.

n

Lymphoid blasztos krízis: korlátozott számú beteget vontak be f áezis I. vizsgálatokba (n = 10). A

h li

ematológiai válaszarány 70%, időtartama pedig 2–3 hónap volt.

ta

Gyermekek: összesen 26, 18 év alatti krónikus fázisú (na = 11) vagy blasztos krízisben lévő CML-es

v z

agy Ph+ akut leukaemiás (n = 15) gyermekkorú beoteget vontak be a dózis-eszkalációs fázis I. vizsgálatba. Erősen előkezelt betegek voltak, 46%h-uk átesett már csontvelő-transzplantáción, illetve 73%-uk előzetesen kombinált kemoterápiát kapo tt. A gyermekek imatinib dózisa 260 mg/m²/nap

( a

n = 5), 340 mg/m²/nap (n = 9), 440 mg/m²/bnap (n = 7), ill. 570 mg/m²/nap (n = 5) volt. A krónikus fázisú CML betegek közül 9-nek a cytogmenetikai adatai rendelkezésre állnak: közülük 4 (44%) ért el komplett, és 3 (33%) részleges cytogelonetikai választ; ez 77% MCyR-nek felel meg.

a

Összesen 51 újonnan diagnosztizgált és kezeletlen krónikus fázisú CML-es gyermekgyógyászati beteget vontak be egy nyílt, murlticentrikus, egy vizsgálati karos, fázis II vizsgálatba. Az imatinib

d o

ózisa 340 mg/m²/nap volt , fdózislimitáló toxicitás hiányában a kezelést nem szakították meg. Az imatinib -kezelés gyors várlaszt indukál az újonnan diagnosztizált gyermekgyógyászati CML-es betegekben, és 8 hetes keezelés után a CHR 78%. A CHR magas arányához 65%-os komplett

c z

ytogenetikai válassz (CCyR) társul, ami hasonló a felnőttekben látott eredményekhez. Ezenkívül 16%-ban figyelteyk meg részleges cytogenetikai választ (PCyR); ez 81% MCyR-nek felel meg. A CCyR-t elérő bgetegek többségében a 3. és a 10. hónap között alakult ki a CCyR, és a válaszig eltelt idő

m ó

ediánértéyke a Kaplan-Meier becslés szerint 5,6 hónap.

g

Az EAurópai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az imatinib vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől Philadelphia kromoszóma (bcr-abl transzlokáció)-pozitív (Ph+) krónikus myeloid leukaemiában (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Klinikai vizsgálatok Ph+ ALL-ben Újonnan diagnosztizált Ph+ ALL: Egy kontrollált vizsgálatban (ADE10) 55 újonnan diagnosztizált, 55 éves vagy idősebb betegben hasonlították össze az imatinibbel, illetve a kemoterápiával történő indukciós kezelést. Az imatinib monoterápia szignifikánsan magasabb arányban indukált komplett hematológiai választ, mint a kemoterápia (96,3% vs. 50%; p = 0,0001). Amikor a kemoterápiára nem vagy rosszul reagáló betegeknek „salvage” kezelésként imatinibet adtak, 11 betegből 9 esetében (81,8%) komplett hematológiai választ értek el. Ezen klinikai hatáshoz a bcr-abl transzkripció nagyobb mértékű csökkenése társult az imatinibbel kezelt betegekben, mint a kemoterápiás vizsgálati

karban a 2 hetes kezelés után (p = 0,02). Az indukciót követően minden beteg imatinibet és konszolidációs kemoterápiát (lásd 3. táblázat) kapott, és a 8. héten a bcr-abl transzkriptum szintje mindkét vizsgálati karban azonos volt. Amint az a vizsgálat elrendezése alapján várható volt, nem figyeltek meg különbséget a remisszió időtartama, a betegségmentes túlélés vagy a teljes túlélés terén, bár a teljes molekuláris választ mutató és minimális reziduális betegségben szenvedő betegeknél jobb kimenetet láttak mind a remisszió időtartama (p = 0,01), mind a betegségmentes túlélés (p = 0,02) terén. 211 újonnan diagnosztizált Ph+ ALL-es betegből álló mintán végzett négy, nem kontrollált klinikai vizsgálat (AAU02, ADE04, AJP01 és AUS01) eredményei összhangban vannak a fent ismertetett eredményekkel. Az imatinib indukciós kemoterápiával (lásd 3. táblázat) kombinációban adva 93%-os komplett hematológiai válaszarányt (a 158 értékelhető betegből 147) és 90%-os nagyfokú cytogenetikai válaszarányt (a 21 értékelhető betegből 19) eredményezett. A komplett molekuláris t válaszarány 48% volt (a 102 értékelhető betegből 49). Két vizsgálatban (AJP01 és AUS01) a n betegségmentes túlélés (DFS) és a teljes túlélés (OS) folyamatosan meghaladta az 1 évet, és jobbű volt a történeti kontrollhoz (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001) viszonyítva. z

s

3 g

. táblázat Kemoterápiás kezelési protokollok, amelyeket az imatinibbel kombinációbean alkalmaztak

m

ADE10 vizsgálat

e

Előfázis DEX 10 mg/m² per os az 1-5. naplyon; CP 200 mg/m² i.v. a 3., 4., 5. néapon; MTX 12 mg intrathecalis alkdalmazás az 1. napon Remisszió indukció DEX 10 mg/m² per os a 6-e7. és 13-16. napon;

V g

CR 1 mg i.v. a 7. és n14. napon; IDA 8 mg/m² i.v. ( 0e,5 órás), a 7., 8., 14. és 15. napon; CP 500 mg/m² i.lvi. (1 órás) az 1. napon; Ara-C 60 mgt/ma² i.v. a 22-25. és 29-32. napon Konszolidációs terápia I, III, V MTX 500 mag/m² i.v. (24 órás) az 1. és 15. napon; 6-MP 25 zmg/m² per os az 1-20. napon Konszolidációs terápia II, IV Ara-C o75 mg/m² i.v. (1 órás, az 1-5. napon;

V h

M26 60 mg/m² i.v. (1 órás) az 1-5. napon

A a

AU02 vizsgálat b

Indukciós terápia (de novo Ph+ ALL)m Daunorubicin 30 mg/m² i.v. az 1-3. és 15-16. napon; lo VCR 2 mg teljes adag i.v. az 1., 8., 15. és 22. napon; a CP 750 mg/m² i.v. az 1. és 8. napon; rg Prednizon 60 mg/m² per os az 1-7. és 15-21. napon; o IDA 9 mg/m² per os az 1-28. napon; f MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és r 22. napon;

e A

z ra-C 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1., 8., 15. és s 22. napon; y Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az 1.,

g 8

ó ., 15. és 22. napon Konszolyidációs terápia (de novo Ara-C 1000 mg/m²/12 óra i.v.(3 órás) az 1-4. napon; Ph+ AgLL) Mitoxantron 10 mg/m² i.v.a 3-5. napon; A MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon; Metilprednizolon 40 mg intrathecalis alkalmazás az

1. napon

ADE04 vizsgálat

Előfázis DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; CP 200 mg/m² i.v. a 3-5. napon; MTX 15 mg intrathecalis alkalmazás az 1. napon Indukciós terápia I DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; VCR 2 mg i.v. a 6., 13. és 20. napon; Daunorubicin 45 mg/m² i.v. a 6-7. és 13-14. napon Indukciós terápia II CP 1 g/m² i.v. (1 órás) a 26. és 46. napon; Ara-C 75 mg/m² i.v. (1 órás) a 28-31., 35-38. és

42-45. napon; 6-MP 60 mg/m² per os a 26-46. napon Konszolidációs terápia DEX 10 mg/m² per os az 1-5. napon; Vindezin 3 mg/m² i.v. az 1. napon; MTX 1,5 g/m² i.v. (24 órás) az 1. napon; Etopozid 250 mg/m² i.v. (1 órás) a 4-5. napon; Ara-C 2x 2 g/m² i.v. (3 órás, 12 óránként) az 5. napon

AJP01 vizsgálat

Indukciós terápia CP 1,2 g/m² i.v. (3 órás) az 1. napon; Daunorubicin 60 mg/m² i.v. (1 órás) az 1-3. napon; Vinkrisztin 1,3 mg/m² i.v. az 1., 8., 15. és 21. napon; Prednizolon 60 mg/m²/nap per os Konszolidációs terápia Váltó kemoterápiás kezelés: nagy dózisú kemoterápiás t kezelés - MTX 1 g/m² i.v. (24 órás) az 1. napon és n

A ű

ra-C 2 g/m² i.v. (12 óránként) a 2-3. napon, 4 cizkluson keresztül s Fenntartó kezelés VCR 1,3 g/m² i.v. az 1. napon; g Prednizolon 60 mg/m² per os az 1-5. napone

AUS01 vizsgálat m

Indukciós-konszolidációs terápia Hyper-CVAD kezelés: CP 300 mg/me² i.v. (3 órás, 12 óránként) az 1-3. napon; é Vinkrisztin 2 mg i.v. a 4. és 1d1. napon; Doxorubicin 50 mg/m² i.ve. (24 órás) a 4. napon; DEX 40 mg/nap az 1-4. gés 11-14. napon, váltva az alábbi kezeléssel: MTnX 1 g/m² i.v. (24 órás) az

1. napon, Ara-C 1 ge/m² i.v. (2 órás, 12 óránként) a

2 li

-3. napon (ösaszesen 8 kezelés) Fenntartó kezelés VCR 2 mg i.vt. havonta 13 hónapon keresztül; Prednizoloan 200 mg per os, havonta 5 napig

1 z

3 hónoapon keresztül Minden kezelési protokoll tartalmaz szteroido th, központi idegrendszeri hatások profilaxisa céljából. a Ara-C: citozin-arabinozid; CP: ciklofoszfbamid; DEX: dexametazon; MTX: metotrexát; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VmCR: vinkrisztin; IDA: idarubicin; i.v.: intravénás alkalmazás lo

a

Gyermekgyógyászati betegek: Arzg I2301, nyílt elrendezésű, multicentrikus, szekvenciális kohorszú, nem randomizált, fázis III vfizosgálatba összesen 93, Ph+ALL gyermekgyógyászati, serdülő2 és fiatal felnőtt beteget vontak be r(1 éves kortól 22 éves korig), és kezeltek imatinibbel (340 mg/m /nap), az indukciós kezelés után eintenzív kemoterápiával kombinálva. Az imatinibet intermittálva adták az 1-5. kohorszokban, kzohorszról-kohorszra növekvő időtartamban, és az imatinibet korábban kezdve. Az

1 s

. kohorsz kapta ya legalacsonyabb, és az 5. kohorsz kapta a legmagasabb imatinibintenzitást (az első kemoterápiás cgiklusok alatt a leghosszabb a napokban mért időtartam, az imatinib folyamatos,

n ó

aponkéntiy adagolásával). Az imatinib folyamatos, naponkénti expozíciója a terápiás ciklus korai időszak ágban, kemoterápiával kombinálva az 5. kohorsz betegeinél (n = 50) javította a 4 éves, esemAénymentes túlélést (EFS), azokhoz a hisztorikus kontrollokhoz képest (n = 120), akik imatinib nélkül kaptak standard kemoterápiát (sorrendben 69,6% vs. 31,6%). A becsült 4 éves teljes túlélés az

1. kohorsz betegeinél 83,6% volt, a hisztorikus kontrolloknál észlelt 44,8%-hoz képest. Az 5. kohorsz

50 betege közül 20 (40%) esett át haemopoeticus őssejt transzplantáción.

4. táblázat Az I2301 vizsgálatban az imatinibbel kombinációban alkalmazott kemoterápiás

rezsim

2

1. konszolidációs blokk VP-16 (100 mg/m/nap, iv.): 1-5. nap

2 (3 hét) Ifoszfamid (1,8 g/m /nap, iv.): 1-5. nap 2 MESNA (360 mg/m/dózis 3 óránként, 8 dózis/nap, iv.): 1-5. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 6-15. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a

mélypont után it. metotrexát (életkorra korrigált): CSAK az 1. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 8., 15. nap 2

1. konszolidációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap

2 2 (3 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. nap 2 ARA-C (3 g/m/dózis 12 óránként x 4, iv.): 2. és 3. nap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 4-13. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után 2

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 8. és 15. nap

2 (3 hét) DAUN (45 mg/m/nap bólus, iv.): 1. és 2. nap 2 CPM (250 mg/m /dózis2 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap t PEG-ASP (2500 NE/m, im.): 4. nap n G-CSF (5 μg/kg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a ű

m z

élypont után s Hármas it. kez2elés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap g DEX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-7. és 15-21. nap e 1 2 m . intenzifikációs blokk Metotrexát (5 g/m 24 2óra alatt, iv.): 1. és 15. nap 2 (9 hét) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. evagy p.o. 6 óránként, 6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap ly Hármas it. kezelés2 (életkorra korrigált): 1. és 22. énap VP-16 (100 mg/m/nap, iv.): 22-26. nap d 2/ e CPM (300 mg/m na2p, iv.): 22-26. nap g MESNA (150 mg/m/nap, iv.): 22-26. nnap G-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vag ye addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont után li 2, a ARA-C (3 g/m 12 2óránként, ivt.): 43. 44. nap L-ASP (6000 NE2/m, im.): 44a. nap

1. reindukciós blokk VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): z1., 8. és 15. nap

D 2 o (3 hét) AUN (45 mg/m2/naph bólus, iv.): 1. és 2. nap CPM (250 mg/m /dóz is 12 óránként, 4 dózis, iv.): 3. és 4. nap a 2, PEG-ASP (2500 bNE/m im.): 4. nap G-CSF (5 μg/mkg, sc.): 5-14. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a mélypont uotán Hármas it.l kezelés (életkorra korrigált): 1. és 15. nap

a 2

DEX g(6 mg/m/na2p, p.o.): 1-7. és 15-21. nap

1. intenzifikációs blokk Metortrexát (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. és 15. nap

o 2 2 (9 hét) Lfeukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, r6 dózis)iii: 2., 3., 16. és 17. nap e Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1. és 22. nap

z 2

s VP-16 (100 mg/m2 /nap, iv.): 22-26. nap y CPM (300 mg/m /nap, iv.): 22-26. nap g 2/ ó MESNA (150 mg/m nap, iv.): 22-26. nap y G-CSF (5 μg/kg, sc.): 27-36. nap vagy addig, amíg az ANC > 1500 a g mélypont után 2 A ARA-C (3 g/m, 12 2óránként, iv.): 43., 44. nap L-ASP (6000 NE/m, im.): 44. nap 2 Fenntartó kezelés MTX (5 g/m 24 óra alatt, iv.): 1. nap 2 2 (8 hetes ciklusok) Leukovorin (75 mg/m a 36. órában, iv.; 15 mg/m iv. vagy p.o. 6 óránként, 1–4. ciklus 6 dózis)iii: 2. és 3. nap Hármas it. kezelés (életkorra korrigált): 1., 29. nap 2 VCR (1,5 mg/m , iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m/nap, p.o.): 8-28. nap 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22. nap 2 VP-16 (100 mg/m, iv.): 29-33. nap 2 CPM (300 mg/m , iv.): 29-33. nap MESNA iv., 29-33. nap

G-CSF (5 μg/kg, sc.): 34-43. nap

Fenntartó kezelés	Koponya irradiáció (csak az 5. blokkban)
(8 hetes ciklusok)	12 Gy 8 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában
5. ciklus	CNS1 és CNS2 stádiumban van

18 Gy 10 frakcióban, minden olyan betegnél, aki a diagnózis pillanatában CNS3 stádiumban van 2 VCR (1,5 mg/m /nap, iv.): 1., 29. nap 2 DEX (6 mg/m/nap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap 2 6-MP (75 mg/m/nap, p.o.): 11-56. nap (Az 5. ciklus 1. napján kezdődő koponya irradiáció 6-10. napja alatt a 6-MP adását abba kell hagyni. A 6-MP-t a koponya irradiáció befejezése utáni 1. nap kell elkezdeni.) 2 Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. nap 2 Fenntartó kezelés VCR (1,5 mg/m2 /nap, iv.): 1., 29. nap t (8 hetes ciklusok) DEX (6 mg/m/n2ap, p.o.): 1-5.; 29-33. nap n 6-12. ciklus 6-MP (75 mg/m/nap, p.o.): 1-56. nap ű

2 z

Metotrexát (20 mg/m /hét, p.o.): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43., 50. snap G-CSF = granulocyta kolónia stimuláló faktor, VP-16 = etopozid, MTX = metotrexát, iv. g= intravénás, sc. = subcutan, it. = intrathecalis, p.o. = per os, im. = intramuscularis, ARA-C = citarabein, CPM = ciklofoszfamid, VCR = vinkrisztin, DEX = dexametazon, DAUN = daunor umbicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E. Coli L-ASP = L-aszparagináz, PEG-ASP = PEG-asezparagináz,

M ly

ESNA = 2-merkaptoetán-szulfonát-nátrium, iii = vagy amíg a MTX-szint < 0,1 μM, Gy = Gray

A d

z AIT07-vizsgálat egy multicentrikus, nyílt elrendezésű, randomizált,e fázis II/III vizsgálat volt, amelyben 128 (1-< 18 éves), kemoterápiával kombinációban imatinibgbel kezelt beteg vett részt. Úgy tűnik, hogy ennek a vizsgálatnak a biztonságossági adatai a Ph+ALnL-ben szenvedő betegeknél

ö e

sszhangban vannak az imatinib biztonságossági profiljával. li

a

Recidiváló/refrakter Ph+ ALL: Imatinib monoterápiát alkatlmazva recidiváló/refrakter Ph+ ALL-es

b a

etegekben, a terápiás válasz szempontjából értékelheztő a 411 betegből 53 betegben 30%-os hematológiai válaszarányt (9% komplett) és 23%-oso nagyfokú cytogenetikai válaszarányt értek el. (Fontos megjegyezni, hogy a 411 betegből 353-a th egy kiterjesztett gyógyszerhozzáférési program keretében kezeltek, és esetükben nem gyűjtöttaek adatokat a primer válaszról.) A progresszióig eltelt idő mediánértéke a teljes 411 fős recidiválób/refrakter Ph+ ALL-es betegmintában 2,6-3,1 hónap volt, a teljes túlélés mediánértéke a 401 értékelhmető beteg esetében 4,9-9 hónap volt. Hasonló eredményeket kaptak, amikor az adatok ismételt elelmozésekor csak az 55 éves és idősebb betegek adatait vizsgálták.

a

Klinikai vizsgálatok MDS/MPDr-gben Ebben a javallatban az imatifnoib alkalmazásáról nagyon kevés tapasztalat áll rendelkezésre. Ezek a tapasztalatok a hematológri ai és a cytogenetikai válaszarányokon alapulnak. Nem végeztek klinikai előnyt vagy a túlélés jaevulását igazoló kontrollos klinikai vizsgálatokat. Egy nyílt, multicentrikus, fázis II klinikai vizsgzálatban (B2225 vizsgálat) tanulmányozták az imatinib hatásait Abl, Kit vagy PDGFR protein tiroszinkinázokkal kapcsolatban álló, életet veszélyeztető betegségekben szenvedő

e y

gyénekből állóg különböző betegcsoportokban. Ebbe a vizsgálatba 7 MDS/MPD-ben szenvedő beteget vontak be, akóik napi 400 mg imatinibet kaptak. 3 betegnél komplett hematológiai válasz (CHR), egy betegnél réyszleges hematológiai válasz (PHR) jelentkezett. Az eredeti analízis idején a 4 PDGFR

g g

énátre ndeződést mutató beteg közül 3-nál jelentkezett hematológiai válasz (2 CHR és 1 PHR). Ezen betegAek életkora 20-72 év között volt. Azért, hogy hosszú távú biztonságossági és hatásossági adatokat gyűjtsenek a PDGFR-β génátrendeződéssel társuló myeloproliferativ daganatokban szenvedő olyan betegektől, akiket Imatinib medac-kal kezeltek, egy obszervációs regisztert (L2401-vizsgálat) hoztak létre. Az ebbe a regiszterbe bevont 23 beteg 264 mg-os medián napi dózisban kapott Imatinib medac-ot (szélső értékek: 100-400 mg), 7,2 éves medián időtartamban (szélső értékek: 0,1 - 12,7 év). A regiszter obszervációs jellegéből adódóan a 23 bevont betegből a hematológiai vizsgálati adatok 22 betegnél, a citogenetikai vizsgálati eredmények 9 betegnél, a molekuláris vizsgálati adatok 17 betegnél álltak rendelkezésre. Konzervatívan feltételezve, hogy azok a betegek, akiknél az adatok hiányoztak, non-reszponderek voltak, komplett hematológiai választ 20/23 (87%) betegnél, komplett cytogenetikai választ 9/23 (39,1%) betegnél, és molekuláris választ 11/23 (47,8%) betegnél figyeltek meg. Amikor a

válaszadási arányt olyan betegeknél számították, akiknél legalább egy valós vizsgálati adat volt, a CHR, CCyR és MR válaszadási arány sorrendben 20/22 (90,9%), 9/9 (100%) és 11/17 (64,7%) volt. 13 publikált esettanulmányban további 24 MDS/MPD-s betegről számoltak be. 21 beteget kezeltek napi 400 mg imatinibbel, míg a másik 3 beteg kisebb adagot kapott. Tizenegy betegben mutattak ki PDGFR génátrendeződést, akik közül 9-nél jelentkezett CHR és egynél PHR. Ezen betegek életkora 2-79 év között volt. Egy utóbb megjelent publikáció szerint, mely ebből a 11 betegből 6-ról naprakész információkat közöl, ezen betegek mindegyike cytogenetikai remisszióban maradt (32-38 hónap). Ugyanez a publikáció hosszú távú követési adatokat közöl 12 PDGFR génátrendeződéssel társuló MDS/MPD-ben szenvedő betegről (a B2225 vizsgálatba bevont 5 beteg). Ezek a betegek átlagosan 47 hónapon keresztül (24 nap-60 hónap) kaptak imatinibet. Ezek közül 6 beteg esetében a követési idő jelenleg meghaladja a 4 évet. Tizenegy beteg esetében jelentkezett gyorsan kialakuló CHR, 10 beteg esetében szűntek meg teljesen a cytogenetikai rendellenességek és csökkent vagy nem volt t kimutatható a RT-PCR-rel mért fúziós transzkripció. A hematológiai válasz átlagosan 49 hónapig n (19-60 hónap), illetve a cytogenetikai válasz átlagosan 47 hónapig (16-59 hónap) maradt fent. Aű teljes túlélés a diagnózis időpontjától számítva 65 hónap (25-234 hónap). Az imatinib alkalmazása az

g s

enetikai transzlokációt nem mutató betegek esetében rendszerint nem eredményez javulágst.

e

MDS/MPD-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsmgálatok. Négy

p

ublikációban öt (5), PDGFR-rel társult, MDS/MPD-ben szenvedő betegnél génáetrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkor2a 3 hónap és 4 év közé esett, és az imatinibleyt napi 50 mg-os dózisban vagy napi 92,5-340 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden betéeg teljes hematológiai választ, cytogenetikai választ és/vagy klinikai választ ért el. d

e

K g

linikai vizsgálatok HES/CEL-ben n Egy nyílt, multicentrikus, fázis II klinikai vizsgálatban (B2225 veizsgálat) az Abl, Kit vagy PDGFR protein tirozinkinázokkal kapcsolatban álló életveszélyes betelgiségekben szenvedő betegek különféle populációiban vizsgálták az imatinibet. Az ezen vizsgálatbta bevont 14 HES/CEL-ben szenvedő beteg naponta 100-1000 mg adagban kapott imatinibet. Harmiancöt publikált esettanulmányban és eset-sorozatban további 162 HES/CEL-ben szenvedő zbetegről számoltak be, akik naponta 75-800 mg adagban kaptak imatinibet. Összesen 176 betegből 1o17 esetében vizsgálták a citogenetikai

r h

endellenességeket. E 117 beteg közül 61 esetéb en mutatták ki a FIP1L1-PDGFRα fúziós kinázt. 3 másik publikációban további 4 FIP1L1-PDGaFRα fúziós kináz pozitív, HES-ben szenvedő betegről

s b

zámoltak be. Mind a 65 FIP1L1-PDGFRα fúziós kináz pozitív beteg teljes hematológiai választ ért el, amely hónapokig fennmaradt (1+-44+ hómnap, a bejelentés időpontjakor cenzorálva). Amint arról egy

u lo

tóbb megjelent publikációban beszámoltak, a 65 beteg közül 21 ért el teljes molekuláris remissziót átlagosan 28 hónapos (13-67 hónapa) követési idő mellett. Ezen betegek életkora 25-72 év között volt.

A g

z esettanulmányokban ezenkírvül a vizsgálatvezetők a tünetegyüttes és az egyéb szervekben fellépett működési rendellenességek fjaovulásáról számoltak be. Javulásról számoltak be az alábbi

s

zervrendszerek tekintetérben: idegrendszer, bőr/bőr alatti szövetek, légzőrendszer/mellkas/emediastinum, vázizom/kötőszövet/érrendszer és emésztőrendszer.

z

H s

ES/CEL-ben szyenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban ghárom (3), PDGFR-rel társult, HES-ben és CEL-ben szenvedő betegnél génátrendezőódésről számoltak be. Ezen betegek életkora 2 és 16 év közé esett, és az imatinibet napi

2y

300 mg/gm -es dózisban vagy napi 200-400 mg közötti dózisokban kapták. Minden beteg teljes hemato lógiai választ, teljes cytogenetikai választ és/vagy teljes molekuláris választ ért el.

Klinikai vizsgálatok DFSP-ben Egy nyílt, fázis II. multicentrikus klinikai vizsgálatban (B2225 vizsgálat) többek között 12 DFSP-ben szenvedő beteget kezeltek napi 800 mg imatinibbel. A DFSP-s betegek életkora 23 és 75 év között volt; a DFSP metasztatikus, az induláskor reszekciós műtétet követően lokálisan recidiváló volt, és a vizsgálatba történő bevonáskor további reszekciós műtétre nem tekintették őket alkalmasnak. A 12 bevont betegből 9 adott választ: 1 beteg teljes választ, 8 beteg részleges választ. A részleges választ adók közül 3 beteg a későbbiekben műtéti beavatkozást követően vált betegségmentessé. A B2225 vizsgálatban a kezelés időtartamának mediánértéke 6,2 hónap volt (a maximum időtartam 24,3 hónap volt). További 6, imatinibbel kezelt DFSP-s betegről (életkor: 18 hónap-49 év) számoltak be 5 publikált esettanulmányban. A szakirodalomban szereplő felnőtt betegek imatinib adagja napi 400 mg (4 eset) vagy 800 mg (1 eset) volt. A gyermekkorú betegek napi dózisa 400 mg/m² volt, amit

később napi 520 mg/m²-re emeltek. Az öt (5) reagáló betegből 3 teljes választ, 2 részleges választ adott. A szakirodalomban közölt esetekben a kezelés időtartamának mediánértéke 4 hét és több mint 20 hónap között volt. A t(17:22)[(q22:q13)] transzlokáció vagy ennek génproduktuma kimutatható volt az imatinib-kezelésre reagáló betegek csaknem mindegyikénél. DFSP-ben szenvedő gyermekgyógyászati betegekkel nincsenek kontrollos vizsgálatok. Három publikációban öt (5), DFSP-ben és PDGFR-ben szenvedő betegnél génátrendeződésről számoltak be. Ezen betegek életkora újszülött kor és 14 év közé esett, és az imatinibet napi 50 mg-os dózisban vagy 2 napi 400-520 mg/m közötti dózisokban kapták. Minden betegek parciális és/vagy teljes remissziót ért el.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

t

Az imatinib farmakokinetikai tulajdonságai n Az imatinib farmakokinetikáját 25 mg – 1000 mg közötti dózistartományban vizsgálták. A plazműa farmakokinetikai profilját az 1. és a 7. vagy 28. napon vizsgálták, amikor a plazmakoncentrácizó steady

s s

tate állapotba került. g

e

Felszívódás m Az imatinib átlagos abszolút biológiai hasznosulása 98%. Orális dózis alkalmazása után a plazma

i e

matinib AUC szintje nagy egyéni variabilitást mutatott. Erősen zsíros étkezéslsyel együtt bevéve az imatinib felszívódása minimálisan csökkent (a Cmax 11%-kal csökkent, a tmaéx 1,5 órával nyúlt meg) és az AUC kissé csökkent (7,4%) az éhgyomri értékekhez képest. Az előzeteds gastrointestinalis sebészi beavatkozás hatását a gyógyszer felszívódására nem vizsgálták. e

g

Eloszlás n

I e

n vitro kísérletek alapján az imatinib plazmafehérjékhez valól ikötődése klinikailag használatos koncentrációkban 95%-os, elsősorban albuminhoz és alfa-galikoproteinsavhoz kötődik, kevésbé a lipoproteinhez. t

a

B z

iotranszformáció o A fő keringő metabolitja emberben az N-demeti láhlt piperazin származék, ami az anyavegyületéhez hasonló in vitro hatásosságot mutat. E metaboalit plazma AUC-értéke az imatinibénak mindössze 16%-aként detektálható. Az N-demetilált mbetabolit plazmafehérje-kötődése hasonló az anyavegyületéhez. m

Az imatinib és az N-demetil metabaolit együttesen képezi a keringő radioaktivitás (AUC0-48h) körülbelül 65%-át. A többi kis rszgámú metabolit tette ki a további keringő radioaktivitást.

In vitro vizsgálatok szerinrt a CYP3A4 volt a legfontosabb humán P450 enzim, ami az imatinib biotranszformációját kaetalizálja. A lehetséges gyógyszerinterakciók közül (acetaminofen, aciklovir, allopurinol, amfotericzin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroxikarbamid, norfloxacin, penicillin V) csak az eritromicins (IC5 50 µM) és a flukonazol (IC 118 µM) gyakorolt az imatinib metabolizmusra y 0 50 gátlóhatást, amgi klinikai jelentőséggel bírhat (lásd 4.5 pont).

In vitro az yimatinib a CYP2C9, CYP2D6 és CYP3A4/5 marker szubsztrátjainak kompetitív inhibitora. A K humgán máj microsomákban a fenti sorrendben 27, 7,5 és 7,9 µmol/l értéket ért el. Betegekben az

i

imatAinib maximális plazmakoncentráció 2–4 µmol/l volt, következésképp az egyidejűleg adott, CYP2D6 és/vagy CYP3A4/5 - mediált metabolizmusú gyógyszerek gátlása valószínűsíthető. Az imatinib nem interferál az 5-fluorouracil biotranszformációjával, de a CYP2C8 (Ki = 34,7 µM) kompetitív gátlásának eredményeképpen gátolja a paklitaxel metabolizmusát. Ez a Ki érték lényegesen magasabb, mint a betegekben várt imatinib plazmaszint, tehát valószínű, hogy nem várható interakció sem az imatinibbel együtt adott 5-fluorouracillal, sem a paklitaxellel. Elimináció 14 A bevitt vegyület visszamérésével a C-gyel jelzett imatinib egyszeri orális bevételét követően annak hozzávetőlegesen 81%-a 7 napon belül a széklettel (az adag 68%-a), ill. a vizelettel (az adag 13%-a) távozott. A változatlan imatinib a dózis 25%-át (5%-a a vizeletben, 20%-a a székletben) tette ki, a többi metabolitként ürült.

Plazma farmakokinetika Egészséges önkénteseknél orális alkalmazás után a t1/2 körülbelül 18 óra volt, ami alátámasztja a napi egyszeri adagolás megfelelőségét. 25 mg – 1000 mg közötti imatinib adagok orális adását követően az adag emelésével az AUC is lineárisan, dózisarányosan növekedett. Az ismételt adagolás az imatinib farmakokinetikáját nem változtatta meg, steady state állapotban, napi egyszeri adagolás mellett az akkumuláció 1,5–2,5-szeres volt. Populációs farmakokinetika CML-es betegek körében végzett populációs farmakokinetikai vizsgálatok szerint az eloszlási térfogatot az életkor valamelyest befolyásolja (12% növekedés > 65 évesek körében). Ezt a különbséget nem tartják klinikailag jelentősnek. A testtömegnek az imatinib clearance-ére hatása van, pl. egy 50 kg-os egyén esetén az átlagos clearance várhatóan 8,5 l/óra, míg egy 100 kg-os esetén t 11,8 l/óra értékre növekszik. Ezek a változások azonban nem indokolják, hogy a dózist a testtömegn függvényében módosítani kelljen. A nemnek nincs hatása az imatinib kinetikájára. ű

z

F s

armakokinetika gyermekekben g Gyermekeknél az imatinib oralis alkalmazást követően – a felnőttekhez hasonlóan – gyoersan felszívódott a fázis I. és fázis II vizsgálatokban egyaránt. Gyermekekben a 260, ill. 3m40 mg/m²/nap adagolás ugyanolyan expozíciót eredményezett, mint a felnőttek 400 mg-os, ill. 600 mg-os adagja. Az

- e

AUC(0-24) értékeket az 1. és a 8. napon összehasonlítva 340 mg/m²/nap dózisú liysmételt, napi egyszeri adagolás esetén 1,7-szeres akkumulációt találtak. é A hematológiai betegségekben (CML, Ph+ ALL vagy más, imatinibbel kdezelt hematológiai kórképek) szenvedő gyermekgyógyászati betegek összesített populációs farmakokeinetikai analízise alapján az imatinib clearance-e a testfelszínnel együtt nő. A testfelszín hatásánagk korrekciója után más demográfiai jellemzők, mint például az életkor, a testtömeg és a tensttömeg-index nem voltak

k e

linikailag jelentős2 hatással az imatinib expozíciójára. Az analliízis megerősítette, hogy a naponta egyszer 2620 mg/m -es (a napi egyszeri 400 mg-ot nem megahaladó) vagy a naponta egyszer 340 mg/m -es (a napi egyszeri 600 mg-ot nem meghaladót) imatinib-expozíció azokéhoz a felnőtt

b a

etegekéhez volt hasonló, akik naponta egyszer 400 mzg vagy 600 mg imatinibet kaptak.

Meggyengült szervműködés h Az imatinib és metabolitjai nem ürülnek jelenatős mértékben a veséken át. A enyhén vagy közepesen beszűkült vesefunkciójú betegekben magasabbbnak tűnik a plazma expozíció mértéke, mint az egészséges vesefunkciójú betegekben. Am növekedés körülbelül 1,5–2-szeres, ami a plazma AGP-szint 1,5-szeres emelkedésének felel meg (laoz imatinib erősen kötődik az AGP-hez). Az imatinib szabad gyógyszer clearance-e valószínűlega hasonló a beszűkült és az egészséges vesefunkciójú betegek esetében, mivel a renális kiválarszgtás csak kismértékben játszik szerepet az imatinib eliminációjában (lásd 4.2 és 4.4 pont). fo

Bár a farmakokinetikaie elemzések eredményei azt mutatták, hogy számottevő az egyének közötti variáció, az átlagos imzatinib expozíció a normális májműködésű betegekhez viszonyítva nem fokozódott a különbsöző mértékben beszűkült májfunkciójú betegek esetében (lásd 4.2, 4.4, és

4 y

.8 pontok). g

5.3 A pryeklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

g

Az imAatinib preklinikai biztonságossági profilját patkányokban, kutyákban, majmokban és nyulakban vizsgálták. Ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok enyhe-mérsékelt fokú hematológiai elváltozást mutattak patkányokban, kutyákban és majmokban, amit csontvelőeltérés kísért patkányokban és kutyákban. Patkányokban és kutyákban a célszerv a máj volt. Mindkét fajban enyhe-közepesen súlyos transzaminázszint-emelkedést és csekély mértékű koleszterin-, triglicerid-, teljes fehérje- és albuminszint-csökkenést figyeltek meg. Patkányok májában hisztopatológiai eltérést nem észleltek. Két hétig kezelt kutyákban súlyos májtoxicitást észleltek, emelkedett májenzimszint értékekkel, hepatocellularis necrosissal, epeút necrosissal és epeút hyperplasiával.

Két hétig kezelt majmokban vesetoxicitást észleltek, a vesetubulusok focalis mineralisatiójával és dilatatiójával, valamint tubularis nephrosissal. Ezek közül több majomban megnövekedett karbamid-nitrogén (BUN) és kreatininszint volt észlelhető. Patkányokban, 13 hetes vizsgálatban, > 6 mg/ttkg dózisok alkalmazása mellett a vesepapilla és a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiáját észlelték szérum-, ill. vizeleteltérés nélkül. Krónikus imatinib-kezeléskor az opportunista fertőzések gyakoribb előfordulását észlelték. Egy 39 hetes, majmokban végzett vizsgálatban, a legalacsonyabb 15 mg/ttkg dózis – körülbelül egyharmada a testfelületre számított maximális, 800 mg-os humán dózisnak – alkalmazása mellett nem állapítottak meg a olyan szérumkoncentrációt, amely mellett nem észlelhető kedvezőtlen hatás (NOAEL – no observed adverse effect level). Ezekben az állatokban a kezelés a normálisan szuppresszált maláriafertőzés rosszabbodását eredményezte.

t

Az imatinib nem bizonyult genotoxikusnak in vitro baktériumsejt tesztben (Ames teszt), in vitro n emlőssejt tesztben (egér lymphoma) és in vivo patkány micronucleus tesztben. Pozitív genotoxikűus hatást figyeltek meg az imatinib esetében egy in vitro emlőssejt tesztben (kínai hörcsög ovariuzm) a

c s

lastogenicitás tekintetében (chromosoma aberratio) 125 μg/ml koncentrációjú metabolikugs aktiváció fennállásakor. e Ames tesztben a gyártási folyamat két közbenső vegyülete - ami a végtermékben is jmelen van - pozitív mutagén hatásúnak bizonyult. A közbenső vegyületek egyike egér lymphoma teszt ben is pozitív

h e

atásúnak bizonyult. ly

Fertilitási vizsgálatban hímpatkányokban a párosodást megelőző 70 napbdan alkalmazott 60 mg/ttkg dózis alkalmazásakor, ami körülbelül megfelel a testfelületre számított e800 mg/nap maximális klinikai dózisnak, a testicularis és epididymalis tömeg, valamint a mozgó spegrmiumok arányának csökkenését észlelték. Mindez ≤ 20 mg/ttkg alkalmazott dózisban nem volt megnfigyelhető. Kutyákban, ha az orális

d e

ózis ≥ 30 mg/ttkg, a spermatogenesis csekélytől mérsékelt folikig terjedő csökkenését figyelték meg. Amikor nőstény patkányokat kezeltek a párosodást megelőaző 14 napban és a 6. gestatios napig, az adott kezelés nem volt hatással a párosodásra, és a vemhestsé vált patkányok számára. Nőstény

p a

atkányokban 60 mg/ttkg dózis szignifikáns mértékbezn fokozta a postimplantatiós spontán abortus előfordulását, és csökkentette az élő foetusok számáot, mely ≤ 20 mg/ttkg esetén nem észlelhető.

Egy, a patkányokban végzett orális pre-, ill. poastnatalis fejlődési vizsgálatban vörös hüvelyi folyás mutatkozott a 14. vagy a 15. gestatiós naponb a 45 mg/ttkg/nap adagot kapó csoportban. Ugyanezen adagon a halvaszületési arány és az első mnégy napban bekövetkező magzati halálozási arány megnövekedett. Az F1 utódok esetébelno – ugyanezen adag mellett – kisebb volt az átlagos testtömeg a születéstől elhullásukig, és a praepuatialis elkülönítést szükségessé tevő alomszám némileg csökkent. Bár az F1 utódok fertilitása nemr cgsökkent, a 45 mg/kg nap adag mellett nagyobb számú volt az intrauterin felszívódás, és kifsoebb számú az életképes foetusok száma. Az anyaállatra és az F1 generációra a „nem észlelrh ető hatás szint” (NOEL - no observed effect level) értéke 15 mg/ttkg/nap volt, ami a 800 mg maxeimális humán adag negyedének felel meg.

z

P s

atkányokban azy organogenezis ideje alatt alkalmazott ≥ 100 mg/ttkg (ami körülbelül megfelel a testfelületre szágmított 800 mg/nap maximális humán klinikai dózisnak) imatinib adag teratogénnek bizonyult. Aó teratogén hatások közé tartozott az exencephalia vagy encephalocele, a frontalis csontok hiánya/hiányyos kifejlődése és a partietalis csontok hiánya. Ezek a hatások nem voltak észlelhetők

≤ g

30 mg/ttkg adagokban.

A fiatal patkányokon végzett fejlődés-toxikológiai vizsgálatban (az ellést követő 10. naptól a

1. napig) nem azonosítottak új célszerveket a felnőtt patkányoknál ismert célszervekhez képest. A

fiatal patkányokon végzett toxikológiai vizsgálatban a gyermekeknek javasolt legnagyobb dózis (340 mg/m²) melletti átlagos expozíció 0,3-2-szeresének megfelelő dózisok esetében a fejlődést befolyásoló hatásokat, illetve késleltetett hüvely-megnyílást és praeputium-elválást észleltek. Ezen felül, a fiatal állatoknál (az elválasztási időszak körül) mortalitást észleltek a gyermekeknek javasolt legnagyobb dózis (340 mg/m²) melletti átlagos expozíció kb. 2-szeresének megfelelő dózisok esetében. A patkányokon végzett 2 éves karcinogenitási vizsgálatban 15, 30 és 60 mg/kg/nap imatinib adása az élettartam statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte: hímek esetében 60 mg/kg/nap,

nőstények esetében ≥ 30 mg/kg/nap adag mellett. Az elpusztult egyedek hisztopatológiai vizsgálata során kimutatták, hogy a halál és az el nem pusztult egyedek feláldozásának oka elsősorban a cardiomyopathia (mindkét nem esetében), a krónikus progresszív nephropathia (nőstények esetében) és a praeputium-mirigy papilloma volt. A daganatos elváltozások a vesét, a húgyhólyagot, a húgycsövet, a praeputium- és clitoris-mirigyeket, a vékonybelet, a mellékpajzsmirigyet, a mellékvesét és a nem mirigyes gyomrot érintették. Praeputium- és clitoris-mirigy papillomák/carcinomák kialakulását 30 mg/kg/nap dózistól kezdődően észlelték, amely megfelel a 400 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,5-szörösének, vagy a 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülbelül 0,3-szorosának, illetve gyermekekben a 340 mg/m²/nap expozíció (AUC-n alapuló) 0,4–szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 15 mg/kg/nap volt. Vese adenomát/carcinomát, húgyhólyag- és húgycső papillomát, vékonybél adenocarcinomát, mellékpajzsmirigy adenomát, jó- és rosszindulatú medullártis mellékvese adenomát, valamint nem mirigyes gyomor papillomát/carcinomát 60 mg/kg/nap dózisnál figyeltek meg, amely megfelel a 400 vagy 800 mg/nap humán expozíció (AUC-n alapuló) körülűbelül 1,7- vagy 1-szeresének, illetve gyermekekben a 340 mg/m²/nap expozíció (AUC-n alapuló) z

1 s

,2-szeresének. A nem észlelhető hatásszint (NOEL) 30 mg/kg/nap volt. g

e

Még nem tisztázott a patkány karcinogenitási vizsgálat során megfigyelt jelenségek mechanizmusa, valamint ezek jelentősége az emberre nézve.

e

A korábbi preklinikai vizsgálatok során nem észlelt, nem neoplasticus jellegéű elváltozások a cardiovascularis rendszert, a hasnyálmirigyet, az endokrin szerveket és a dfogakat érintették. A legfontosabb elváltozások között volt a cardialis hypertrophia és dilatateio, melyek néhány állatban a szívelégtelenség jeleinek kialakulásához vezettek. g

n

z imatinib hatóanyag környezeti kockázatot jelent az üledéklbien élő élőlényekre.

a

6 t

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK a

z

6.1 Segédanyagok felsorolása o

Imatinib medac 100 mg kemény kapszula a Kapszula tartalma b kroszpovidon (A típusú) m laktóz-monohidrát lo magnézium-sztearát a

Kapszulatok fo zselatin r sárga vas-oxid (E172) e titán-dioxid (E171) z vörös vas-oxid (E1s72)

g

Imatinib medóac 400 mg kemény kapszula Kapszula tyartalma

k g

roszpo vidon (A típusú) laktóAz-monohidrát magnézium-sztearát Kapszulatok zselatin sárga vas-oxid (E172) titán-dioxid (E171) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30°C-on tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése t

n

Imatinib medac 100 mg kemény kapszula ű PA-alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás. z

6 s

0 db kemény kapszulát tartalmazó csomag. g

e

Imatinib medac 400 mg kemény kapszula m PA-alumínium/PVC/alumínium buborékcsomagolás.

3 e

0 db kemény kapszulát tartalmazó csomag. ly

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. d

e

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések g

n

B e

ármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag lmi egsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. a

t

a

z

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉoLY JOGOSULTJA

medac a Gesellschaft für klinische Spezialpräparate bmbH Theaterstr. 6 m 22880 Wedel lo Németország a

8. A FORGALOMBrA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

e

Imatinib medac 100 mzg kemény kapszula EU/1/13/876/001 s

g

Imatinib medóac 400 mg kemény kapszula EU/1/13/87y6/002

g

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.