Imbruvica 560 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

1. A GYÓGYSZER NEVE

IMBRUVICA 140mgkemény kapszula

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

140mgibrutinibet tartalmazkemény kapszulánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Kemény kapszula (kapszula).

22mm hosszú fehér, nem átlátszó kemény kapszula, fekete jelölőfestékkel írt „ibr140mg” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az IMBRUVICA olyan, korábban nem kezelt köpenysejtes lymphomában (mantle cell lymphoma– MCL) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik alkalmasak lehetnek autológ őssejt-transzplantációra (autologous stem cell transplantation–ASCT). A kezelés során váltakozva alkalmazzák az IMBRUVICA-t is tartalmazó, rituximabból, ciklofoszfamidból, doxorubicinből, vinkrisztinből és prednizolonból álló kombinációt (IMBRUVICA + R-CHOP) az IMBRUVICA-t nem tartalmazó R-DHAP-pal (vagy R-DHAOx-szal), amit IMBRUVICA-monoterápia követ.

Az IMBRUVICA monoterápiaként relabálóvagy refrakter MCLkezelésére javallott felnőtt betegeknél.

A monoterápiában vagy rituximabbal vagy obinutuzumabbal vagy venetoklaxszal kombinálvaadott IMBRUVICA a korábban nem kezelt, krónikus lymphocytás leukaemia (chronic lymphocytic leukaemia –CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1pont).

Az IMBRUVICA monoterápiaként vagy bendamusztinnal és rituximabbal kombinálva (BR) olyan, CLL-benszenvedő betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak.

Az IMBRUVICA monoterápiaként olyan, Waldenström-féle macroglobulinaemia (WM) szenvedő felnőtt betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak, vagy az olyan betegek elsővonalbeli kezelésére javallott, akik nem alkalmasak kemo-immunoterápiára.Az IMBRUVICA rituximabbal kombinációban a WM-ben szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az IMBRUVICA-val végzett kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás MCL Korábban nem kezelt MCL-benszenvedő felnőtt betegek kezelése

A korábban nem kezeltMCLkezelésére ajánlott ibrutinib-dózis 560mg (négy kapszula),naponta egyszer (lásd 1.táblázat).

1.táblázat: Az IMBRUVICA adagolási rendjekorábban nem kezeltMCLesetén

Kezelés Ciklusszám Kezelés IMBRUVICA

I.rész 1., 3., 5. IMBRUVICA, R-CHOP-pal kombinálva Az 1–19.napokon #§ 2., 4., 6. R-DHAP IMBRUVICA nélkül ± II.rész IMBRUVICA 24hónapignaponta R-CHOP= rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizolon;R-DHAP= rituximab, dexametazon, citarabin, ciszplatin * 6 ciklus; minden egyes ciklus 21napos. § Az egyes gyógyszerek adagolására vonatkozó információkat lásd azok alkalmazási előírásában.. # § Felcserélhető R-DHAOx-szal (rituximab, dexametazon, citarabin, oxaliplatin) ± A kezelést a perifériás vérkép rendeződése után kell elkezdeni. A nemzeti terápiásajánlások alapján kiegészíthető rituximabbal.

Relabáló vagy refrakter MCL-ben szenvedő felnőtt betegek kezelése

A korábban kezelt MCL kezelésére ajánlott ibrutinib-dózis 560mg(négykapszula),naponta egyszer, monoterápiaként. A monoterápiaként adott IMBRUVICA-kezelést a betegség progressziójáig kell folytatni, vagy addig, amíga beteg már nem tolerálja azt.

CLLés WM A CLL és WM kezelésére ajánlott dózis, akár monoterápiában, akár kombinációban420mg(három kapszula)naponta egyszer(a kombinált kezelési rendekrészleteit lásd az 5.1pontban).

Az IMBRUVICA-kezelést, monoterápiaként vagy anti-CD20-kezeléssel kombinálva,a betegség progressziójáig vagy addigkell folytatni, amíga beteg már nem tolerálja azt.A CLL kezelése esetén, venetoklaxszal kombinálva, az IMBRUVICA-t monoterápiaként kell adni 3cikluson keresztül (1ciklus 28napos), amit 12ciklus IMBRUVICA plusz venetoklax követ. A venetoklax összes adagolási információját lásda venetoklax Alkalmazási előírásában.

Amikor az IMBRUVICA-t anti-CD20-kezeléssel kombinációban adják, javasolt, hogy az IMBRUVICA-t a anti-CD20-kezelés előtt alkalmazzák, ha azokat ugyanazon a napon adják.

Dózismódosítás A közepesen erős és erős CYP3A4-inhibitorok növelik az ibrutinib expozícióját (lásd 4.4 és 4.5pont).

Az ibrutinib dózisátnaponta egyszer 280mg-ra kell csökkenteni (két kapszula), amikor közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal alkalmazzák egyidejűleg.

Az ibrutinib dózisátnaponta egyszer 140mg-ra kell csökkenteni (egy kapszula), vagy legfeljebb 7napig ki kell hagyni, amikor erős CYP3A4-inhibitorokkal alkalmazzák egyidejűleg.

Az IMBRUVICA-kezelést abba kell hagyni bármilyen újonnan megjelenő vagy súlyosbodó, 2.fokozatú szívelégtelenség, 3.fokozatú szívritmuszavarok, ≥3.fokozatú nem haematologiai toxicitás, 3.vagy magasabbfokozatú, infekcióval vagy lázzal járó neutropenia vagy 4.fokozatú haematologiai toxicitás esetén. Amikor a toxicitási tünetek 1.fokozatúra enyhültek vagy a kiindulási szintre tértek vissza (elmúltak), folytassa az IMBRUVICA-kezeléstaz alábbi táblázatokszerinti ajánlott dózissal.

Az ajánlottdózismódosításnem cardialis események eseténaz alábbiakszerintjavasolt:

†

Események Toxicitás MCL dózismódosítás a CLL/WM dózismódosítás a

megjelenése tünetek megszűnése után tünetek megszűnése után

vagy 4.fokozatú

nem haematologiai Első* újrakezdés napi 560mg-mal újrakezdés napi 420mg-mal toxicitások

vagy 4.fokozatú Második újrakezdés napi 420mg-mal újrakezdés napi 280mg-mal

infekcióval vagy lázzal járó neutropenia Harmadik újrakezdés napi 280mg-mal újrakezdés napi 140mg-mal

4.fokozatú haematologiai Negyedik az IMBRUVICA-kezelés az IMBRUVICA-kezelés toxicitások leállítása leállítása † Az egyesfokozatokba történő besorolás aNational Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)kritériumai, vagy azInternational Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)CLL/SLL-ben fellépőhematológiai toxicitásokra vonatkozókritériumai alapjántörtént meg.

A kezelés folytatásakoraz előny–kockázat-értékelés alapján kezdje el újra a kezelést azonos vagy alacsonyabb dózissal.

Ha a toxicitás megismétlődik, csökkentse a napi dózist 140mg-mal.

Az ajánlottdózismódosításszívelégtelenség vagy szívritmuszavar eseténaz alábbiakszerintjavasolt:

Események Toxicitás MCL-dózismódosítás a CLL/WM-dózismódosítás

megjelenése tünetek megszűnése után a tünetek megszűnése után

Első újrakezdés napi 420mg-mal újrakezdés napi 280mg-mal 2.fokozatú Második újrakezdés napi 280mg-mal újrakezdés napi 140mg-mal szívelégtelenség Harmadik az IMBRUVICA-kezelés leállítása † † 3.fokozatú Első újrakezdés napi 420mg-mal újrakezdés napi 280mg-mal szívritmuszavarok Második az IMBRUVICA-kezelés leállítása

vagy 4.fokozatú

szívelégtelenség Első az IMBRUVICA-kezelés leállítása 4.fokozatú szívritmuszavarok † Azelőny–kockázat-értékelés alapján kezdje el újra a kezelést.

Kihagyott dózis Ha egy dózisbevétele kimarada tervezett időpontban, az a lehető legkorábban ugyanazon anapon bevehető, és a következőnapvissza lehettérni a szokásos időpontra. A betegnek nem szabad több kapszulát bevennie az elfelejtett dózispótlására.

Különleges betegcsoportok Idősek Idős (≥65éves) betegeknélnem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedőbetegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az IMBRUVICA-val végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeket. Az enyhevagy a közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedő betegeknél (ahol akreatinin-clearance nagyobb, mint 30ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fent kell tartani, és a szérum-kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Súlyosvesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance <30ml/perc) csak akkor szabad IMBRUVICA-kezelést alkalmazni, ha a kezelésvárható előnye meghaladja a hátrányosesemények kockázatait, és a betegeknél gondosan monitorozni kella toxicitás tüneteit. Súlyos vesekárosodásban vagy a dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2pont).

Májkárosodás Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Egy,a májkárosodást értékelő vizsgálatban azadatokaz ibrutinib-expozíció emelkedését mutatták (lásd 5.2pont). Az enyhe májkárosodásban (Child–PughA stádium) szenvedő betegeknél a javasolt dózisnapi 280mg(két kapszula). A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–Pugh B stádium) szenvedő betegeknél a javasolt dózisnapi 140mg(egy kapszula). A betegeknél monitorozni kell az IMBRUVICA toxicitás tüneteit, és szükség esetén a

dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni. Az IMBRUVICA alkalmazásasúlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél(Child–PughC stádium) nem javasolt.

Súlyos szívbetegség A súlyos szív-és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták az IMBRUVICA-val végzett klinikai vizsgálatokból.

Gyermekekés serdülők Az IMBRUVICA alkalmazása 0–18éves gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, mivel a hatásosságátnem igazolták. Az érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2pontban kerülnek leírásra.

Az alkalmazás módja Az IMBRUVICA-t szájon át kell szedni,naponta egyszer, egy pohár vízzel, naponta azonosidőben. A kapszulákat egészben,vízzel kell lenyelni, és nem szabad azokat felnyitni, összetörni vagy összerágni. Az IMBRUVICA-t tilos grépfrútlévelvagy keserű naranccsal bevenni (lásd 4.5pont)!

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagávalvagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél közönségesorbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzéssel összefüggő események Vannak vérzéseseseményekről szóló beszámolók az IMBRUVICA-val kezelt, mind a thrombocytopeniás, mind a nem thrombocytopeniás betegeknél. Ezek között vannak minor vérzéses események, mint például a véraláfutás, az epistaxis és a petechiák, és major vérzéses események, melyek némelyike végzetes, köztük gastrointestinalis vérzés, intracranialis vérzés és haematuria.

Warfarint vagy egyéb, K-vitamin-antagonistákat nem szabad az IMBRUVICA-val egyidejűleg adni.

Az antikoagulánsok vagy a vérlemezkék működését gátló gyógyszerek (thrombocyta-ellenes hatóanyagok) egyidejűalkalmazása az IMBRUVICA-val növeli a majorvérzés kockázatát.Az antikoagulánsoknál a major vérzés magasabb kockázatát figyelték mega thrombocyta-ellenes hatóanyagokhoz képest. Az IMBRUVICA-val történő együttadáskor mérlegelni kell az antikoagulánssal vagy thrombocyta-elleneshatóanyaggalvégzett terápia kockázatait és előnyeit A vérzésre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.

Az olyankiegészítő kezeléseket, mint például a halolaj vagy az E-vitamin-készítményekalkalmazása, kerülni kell.

A műtét típusától és a vérzés kockázatától függően az IMBRUVICAszedéséta műtét előtt és után legalább 3–7napig ki kell hagyni.

A vérzéssel összefüggő események mechanizmusa nem teljesen ismert. Veleszületett vérzékenységben szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Leukostasis Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél leukostasis eseteket jelentettek. A keringő lymphocyták magas száma (>400000/µl)fokozott kockázatot jelenthet. Az IMBRUVICA átmeneti elhagyása mérlegelendő. A betegeket szorosan monitorozni kell. Szupportív kezelés javallott, a hidratálást és/vagya cytoredukciót is beleértve.

Lépruptura Az IMBRUVICA-kezelés abbahagyása után léprupturaeseteiről számoltak be. A betegség státuszát és a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikaivizsgálat, ultrahangvizsgálat), amikor az IMBRUVICA-kezelést megszakítják vagy befejezik. Azokat a betegeket, akiknél a bal oldalon a has felső részében vagy a vállcsúcsba sugárzó fájdalom alakul ki, ki kell vizsgálni, és a lépruptura diagnózisát meg kell fontolni.

Fertőzések Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél fertőzéseket (köztük sepsist, neutropeniás sepsist, bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzéseket) észleltek. Ezeknek a fertőzéseknek némelyike hospitalizációval és halálozással járt. A legtöbb, végzetes kimenetelű fertőzést kapott betegnek neutropeniája volt. A betegeket monitorozni kell a láz, a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményei,a neutropenia és a fertőzésektekintetében,és indokolt esetben megfelelő antiinfektív kezelést kell kezdeni.Opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél meg kell fontolni a kezelési standardoknak megfelelő profilaxist.

Az ibrutinib alkalmazása után invazív gombás fertőzések eseteit, köztük Aspergillosis, Cryptococcosis és Pneumocystis jirovecii fertőzés eseteit is jelentették. Az invazív gombás fertőzések jelentett esetei végzetes kimenetellel jártak.

Egy korábbi vagy egyidejű immunszupresszív terápiával összefüggésbenaz ibrutinib alkalmazását követőenprogresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteitjelentették, köztükvégzetes kimenetelűeseteket is.Olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodóneurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelekvagy tünetekjelentkeznek,a differenciál diagnosztikasorán a kezelőorvosoknak mérlegelniükkell a PML lehetőségét. Ha felmerül a gyanú aPML-re, akkor megfelelődiagnosztikai vizsgálatokatkell végezni,és a kezelést fel kell függeszteni, amíg a PML kizárásra nem kerül. Kétség esetén neurológussal történő konzultációés a PML kimutatására alkalmas,megfelelő vizsgálatok, köztüka kontrasztanyagosMR-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék (CSF) JC virális DNS vizsgálata és ismételt neurológiai vizsgálatok mérlegelendők.

Májbetegségek IMBRUVICA-val kezelt betegeknél előfordult hepatotoxicitás, hepatitis B-fertőzés reaktivációja, valamint hepatitis E-fertőzés, amelyek krónikusak is lehetnek. IMBRUVICA-val kezelt betegeknél előfordult májelégtelenség, köztük halálos kimenetelűis. A májfunkciót és a viralis hepatitis státuszt vizsgálni kell az IMBRUVICA-kezelés megkezdése előtt. A kezelés alatt a betegeknélidőszakonként monitoroznikell a májfunkciós mutatókváltozásait.Haaz klinikailag indokolt, a vírusterhelés és a fertőző hepatitis szerológiai vizsgálatát a helyi kezelési irányelveknek megfelelően elkell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májbetegséget diagnosztizáltak, megfontolandó a májbetegségek kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció.

Cytopeniák Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél a kezelés következtében kialakuló 3. vagy 4.fokozatú cytopeniákról (neutropenia, thrombocytopenia és anaemia) számoltak be. A teljes vérképet havonta ellenőriznikell.

Interstitialis tüdőbetegség (ILD) Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél interstitialis tüdőbetegség eseteit jelentették. A betegeknél ellenőrizni kell az ILD-re utaló pulmonalis tüneteket. Ha tünetek alakulnak ki, az IMBRUVICA adását fel kell függeszteni, és az ILD-t megfelelően kezelni kell. Ha a tünetek perzisztálnak, az IMBRUVICA-kezelés kockázatait és előnyeit mérlegelni, és a dózis módosítására vonatkozó útmutatásokat követni kell.

eseményeket is. Pitvarfibrillációról, pitvari flattern-ről, ventricularis tachyarrhythmiáról és szívelégtelenségről számoltak be, különösen akut fertőzésben szenvedő betegeknél vagy olyan cardialis kockázati tényezők mellett, mint a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi anamnézisben szereplő szívritmuszavar.

Az IMBRUVICA-kezeléselkezdése előtt el kell végezni a cardialis anamnézis és funkció megfelelő klinikai vizsgálatát. A kezelés alatt a betegeknél gondosan monitoroznikell a cardialis funkció romlására utaló jeleket, és azokat kezelni kell. További vizsgálatok (pl. EKG, echocardiographia) mérlegelendők az olyan betegeknél, akiknek az állapota cardiovascularis szempontból aggodalomra ad okot.

Azoknál a betegeknél, akikcardialis eseményekre releváns kockázati tényezőkkel rendelkeznek, az IMBRUVICA-kezelés elkezdése előtt az előny/kockázat körültekintő értékelése szükséges. Alternatív kezelés mérlegelhető.

Azoknál abetegeknél, akiknél a kamrai tachyarrhythmiaokozta jelekés/vagy tünetekalakulnak ki,az IMBRUVICA adását átmenetileg fel kell függeszteni,és a terápia esetleges újrakezdése előtt alapos klinikai előny/kockázat-értékelést kell végezni.

Az antikoaguláns kezelést igénylő, már meglévő pitvarfibrillációban szenvedő betegeknél az IMBRUVICA helyett alternatív terápiás lehetőségeket kell mérlegelni. Azoknál a betegeknél, akiknél az IMBRUVICA-kezelés alatt alakul ki pitvarfibrilláció, a thromboemboliás kórkép kockázatának alapos értékelése szükséges. Az olyan magas kockázatú betegeknél, akiknél az IMBRUVICA alternatívái nem jönnek szóba, a szorosan ellenőrzött antikoaguláns kezelés mérlegelendő.

Az IMBRUVICA-kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségre utaló jeleketés tüneteket. Ezeknek az eseteknek egy részében a szívelégtelenség az IMBRUVICA leállítása vagy a dózis csökkentése után rendeződöttvagy javult.

Cerebrovascularis történések Cerebrovascularis történések, átmeneti agyi ischaemia (TIA) és ischaemiás stroke eseteiről, köztük halállal végződő esetekről számoltak be az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél, pitvarfibrilláció és/vagy magas vérnyomás egyidejű fennállásával vagy anélkül. Azok között az esetek között, ahol latenciát jelentettek, az IMBRUVICA-kezelés megkezdése és a központi idegrendszeri ischaemiás betegségek jelentkezése között a legtöbb esetben több hónap telt el (több mint 1hónap az esetek 78%-ában és több mint 6hónap az esetek 44%-ában), ami a betegek rendszeres ellenőrzésének szükségét hangsúlyozza (lásd 4.4pont, Szívritmuszavar, illetve Hypertonia, továbbá 4.8pont).

Tumorlízis-szindróma Az IMBRUVICA-kezelés során tumorlízis-szindrómáról (TLS) számoltak be. A tumorlízis-szindróma kockázata azoknál a betegnél áll fenn, akiknek a kezelés megkezdése előtt nagy a tumortömege. Ezeket a betegeket szorosan követni és megfelelően kezelni kell.

Nemmelanoma jellegű bőrrák Az összesített, komparatív jellegű, randomizált III.fázisúvizsgálatokban nemmelanoma jellegű bőrrákokról gyakrabban számoltak be az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél, mint a komparátorokkal kezelt betegeknél. A betegeknél monitorozni kell a nemmelanoma jellegű bőrrák megjelenését.

Hypertonia Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél hypertonia fordult elő(lásd 4.8pont). Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél a vérnyomás rendszeres monitorozása, és szükség esetén vérnyomáscsökkentő gyógyszerek elkezdése vagy dózisuk módosítása szükséges az IMBRUVICA-kezelés teljes ideje alatt.

hypertriglyceridaemia, magas szérum ferritinszint és cytopeniák jellemzik. A betegeket tájékoztatni kell a HLHtüneteiről. Azokat a betegeket, akiknél a patológiás immunaktiváció korai manifesztációi alakulnak ki, azonnal ki kell vizsgálni, és a HLHdiagnózisát meg kell fontolni.

Gyógyszerkölcsönhatások Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok és az IMBRUVICA egyidejű alkalmazása emelkedett ibrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása csökkent IMBRUVICA-expozícióhoz és ennek következtében a hatásosság elmaradásának kockázatához vezethet. Ezért amikor csak lehetséges, az IMBRUVICA és az erős CYP3A4-inhibitorokés erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, és az egyidejű alkalmazás csak akkor mérlegelhető, amikor a potenciális előnyök egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha egy CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell az IMBRUVICA okozta toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5pont). Ha egy CYP3A4-induktort kell alkalmazni, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell az IMBRUVICA hatásossága elmaradásának tüneteit.

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az IMBRUVICA szedése alatt (lásd 4.6pont).

Ismerthatású segédanyagok A készítménykevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazkapszulánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ibrutinibet elsősorban a citokróm-P4503A4 enzim(CYP3A4) metabolizálja.

Hatóanyagok, amelyek növelhetik az ibrutinib plazmakoncentrációját Az IMBRUVICA és azoknak a gyógyszereknek az egyidejű alkalmazása, amelyek erősen vagy közepes mértékben gátolják a CYP3A4-et, növelhetik az ibrutinib-expozíciót és az erős CYP3A4-inhibitorokat kerülni kell.

Erős CYP3A4-inhibitorok A ketokonazol, egy nagyon erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása 18, éhező egészséges alanynál sorrendben 29-szeresére és 24-szeresére növelte az ibrutinib-expozíciót (Cmaxés AUC). Koplalás mellett végzett szimulációk arra utalnak, hogy az erős CYP3A4-inhibitor klaritromicin 14-szeresére növelheti az ibrutinib AUC-t. Olyan,B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél, akiknélaz IMBRUVICA bevételeétellel történt, az erősCYP3A4-inhibitor vorikonazolegyidejű alkalmazása 6,7-szeresére növelte a Cmax-ot,és 5,7-szeresére az AUC-t. Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazodon, kobicisztát, vorikonazol és pozakonazol) kerülendők. Ha az előny meghaladja a kockázatot, és egy erős CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az IMBRUVICA dózisát 140mg-ra (egy kapszula) kell csökkentiaz inhibitor alkalmazásának idejére, vagy az IMBRUVICA-alkalmazást átmenetileg (7napig vagy rövidebb ideig) fel kell függeszteni. A betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni (lásd 4.2 és 4.4pont).

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok Olyan,B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél, akiknél az IMBRUVICA bevétele étellel történt, a CYP3A4-inhibitor eritromicinegyidejű alkalmazása 3,4-szeresére növelte a Cmax-ot,és 3,0-szorosára az AUC-t. Ha egy közepesen erős CYP3A4-inhibitort (pl. flukonazol, eritromicin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, diltiazem, fozamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron és dronedaron) kell alkalmazni, az IMBRUVICA-dózist az inhibitor alkalmazásának időtartamára 280mg-ra (két kapszula) kell csökkenti. A betegnél gondosan monitorozni kell a

toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni (lásd 4.2 és 4.4pont).

Enyhe CYP3A4-inhibitorok Koplalás mellett végzett szimulációk arra utalnak, hogy az enyhe CYP3A4-inhibitor azitromicin és fluvoxamin <2-szeresére növelheti az ibrutinib AUC-t. A dózis módosítása enyhe inhibitorokkal történő kombináció esetén nem szükséges. A betegeknél monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni.

A CYP3A4-inhibitorokat tartalmazó grépfrútlé egyidejű alkalmazása nyolc egészséges alanynál sorrendben megközelítőleg 4-szeresére és 2-szeresére növelte az ibrutinib-expozíciót (Cmaxés AUC). Az IMBRUVICA-kezelés alatt a grépfrút és a keserű narancs kerülendő, mivel ezek közepesen erős CYP3A4-inhibitorokat tartalmaznak (lásd 4.2pont).

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik az ibrutinib plazmakoncentrációját Az IMBRUVICA CYP3A4-induktorokkal történő alkalmazása csökkentheti az ibrutinib plazmakoncentrációját.

A rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása 18, éhező egészséges alanynál sorrendben 92-szeresére és 90%-kal csökkentette az ibrutinib-expozíciót (Cmaxés AUC). Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása (pl.karbamazepin, rifampicin, fenitoin) kerülendő. A közönségesorbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása az IMBRUVICA-kezelés alatt ellenjavallt, mivel a hatásosság csökkenhet. Kisebb CYP3A4-indukciót okozó alternatív szerek alkalmazása mérlegelendő. Ha az előny meghaladja a kockázatot, és egy erős vagy közepesenerős CYP3A4-induktort kell alkalmazni, akkor a betegnél szorosan monitorozni kell a hatásosság elmaradását (lásd 4.3 és 4.4pont). Az enyhe induktorok alkalmazhatók az IMBRUVICA-val egyidejűleg, ugyanakkor a betegeknél monitorozni kell a hatásosság potenciális elmaradását.

Az ibrutinib oldhatósága pH-függő, magasabb pH-n alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. Alacsonyabb Cmax-ot figyeltek meg olyan éhező,egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek egyszeri 560mg ibrutinibet adtak 5napos, napi egyszeri 40mg omeprazol szedést követően (lásd 5.2pont). Nincs bizonyíték arra, hogy az alacsonyabb Cmax-értéknek klinikai jelentősége lenne, és a pivotális klinikai vizsgálatokban a gyomor pH-ját növelő gyógyszereket (pl. a protonpumpa-inhibitorok) megszorításoknélkül alkalmazták.

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az ibrutinib Az ibrutinibin vitroP-gp-és emlőrák-rezisztenciaprotein-(BCRP) inhibitor. Mivel ezzel a kölcsönhatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok,nem zárható ki, hogy az ibrutinib terápiás dózisban gátolhatja az intestinalis P-gp-tés BCRP-t. Egy, a tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimalizálása érdekében a szűk terápiás tartományú P-gpvagy BCRP-szubsztrátokat, mint például a digoxint vagy a metotrexátot legalább 6órával az IMBRUVICA előtt vagy után kell bevenni.Az ibrutinib a BCRP-t a májban is gátolhatja, és növelheti az olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek BCRP-mediált hepaticus effluxon mennek keresztül, mint például a rozuvasztatin.

CLL-ben szenvedő betegeknél venetoklaxszal (400mg) kombinációban adott ibrutinibbel (420mg) végzett vizsgálatokban a venetoklax-expozíció (az AUC alapján megközelítőleg 1,8-szeres) emelkedését figyelték meg a venetoklax-monoterápia mellett kapott adatokhoz képest.

Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknélaz egyszeri, 560 mg-os dózisú ibrutinibnak nem volt klinikailag jelentős hatásaa CYP3A4-szubsztrátmidazolam expozíciójára. Ugyanebben a vizsgálatban két hétig tartó, napi 560 mg-os ibrutinib-kezelésnek nem volt klinikailag jelentős hatása az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a CYP3A4-szubsztrátmidazolamés a CYP2B6-szubsztrátbupropionfarmakokinetikájára sem.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nők esetében Állatkísérletek eredményei alapján az IMBRUVICA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A nőknek az IMBRUVICA szedésének ideje alatt és a kezelés befejezése után legfeljebb 3hónapig kerülniük kell a teherbeesést. Ezért a fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az IMBRUVICA szedése alatt, valamint a kezelés abbahagyása után három hónapig.

Terhesség Az IMBRUVICA nem alkalmazhatóterhesség alatt. Az IMBRUVICA terhes nőknéltörténő alkalmazása tekintetébennem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

Szoptatás Nem ismert, hogy az ibrutinib/az ibrutinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekekrenézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az IMBRUVICA alkalmazásának ideje alatta szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység A legfeljebbnapi 100mg/ttkg-os, maximális vizsgált dózisok mellett (humán ekvivalens dózis:napi 16mg/ttkg) hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra vagy a reprodukciós kapacitásokra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont). Az ibrutinib fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincsenek humán adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és agépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az IMBRUVICA kismértékbenbefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

Az IMBRUVICA-t szedő betegek egy részénél fáradtságot, szédülést és gyengeséget jelentettek, amit mérlegelni kell, amikor egy betegnek a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeit értékelik.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előfordulómellékhatás (≥20%) a hasmenés, a neutropenia, a musculoskeletalis fájdalom, a vérzés (pl. a véraláfutás), a bőrkiütés, a hányinger, a thrombocytopenia, az arthralgia és a felső légúti fertőzés volt.A leggyakoribb 3/4.fokozatú mellékhatás (≥5%) aneutropenia, a lymphocytosis, a thrombocytopenia, a hypertonia és a pneumonia volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A B-sejt-malignitások miatt ibrutinibbal kezelt betegeknél észlelt mellékhatások, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak alább felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

szenvedő betegeka klinikai vizsgálatokban naponta egyszer 420mg IMBRUVICA-t kaptak. A klinikai vizsgálatokban minden beteg a betegség progressziójáig vagy addig kapta az IMBRUVICA-t, amíg már nem tolerálta tovább, kivéve a venetoklaxszal kombinációban adott IMBRUVICA-val végzett vizsgálatokat, amelyekbena betegek fix időtartamú kezelést kaptak (CLL3011 és PCYC-1142-CA vizsgálat).Az IMBRUVICA-kezelés medián időtartama az összesített adatokban 14,7hónap volt. Krónikus lymphocytás leukaemiában/kis lymphocytáslymphomában (CLL/SLL)a kezelés medián időtartama 14,7hónap (legfeljebb 52hónap) volt; köpenysejtes lymphomában 11,7hónap (legfeljebb 28hónap) volt; Waldenström-féle macroglobulinaemiában21,6hónap (legfeljebb 37hónap) volt.

2.táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő surveillance alatt a

†

B-sejt-malignitásokban szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatások Összes

kategóriák (Mindenfokozat) fokozat ≥3.fokozat

(%) (%) # Fertőző betegségek és Nagyon gyakori pneumonia* 12 7 parazitafertőzések felső légúti fertőzés 21 1 bőrfertőzés* 15 2 # Gyakori sepsis* 3 3 húgyúti fertőzés 9 1 sinusitis* 9 1 Nem gyakori cryptococcus-fertőzések* <1 0 # pneumocystis-fertőzések* <1 <1 aspergillus-fertőzések* <1 <1 @# <1 <1 hepatitis B-reaktiváció Jó-,rosszindulatúésnem Gyakori nem melanoma jellegű bőrrák* 5 1 meghatározottdaganatok basalsejtes carcinoma 3 <1 (beleértve a cisztákat és squamosus sejtes carcinoma 1 <1 polipokat is) Vérképzőszervi és Nagyon gyakori neutropenia* 39 31 nyirokrendszeri betegségek thrombocytopenia* 29 8 és tünetek lymphocytosis* 15 11 Gyakori lázas neutropenia 4 4 leukocytosis 4 4 Ritka leukostasis-szindróma <1 <1 ,# Immunrendszeri Gyakori interstitialis tüdőbetegség* 2 <1 betegségek és tünetek Anyagcsere-és Gyakori hyperuricaemia 9 1 táplálkozási betegségek és Nem gyakori tumorlízis-szindróma 1 1 tünetek Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori szédülés 12 <1 és tünetek fejfájás 19 1 Gyakori perifériás neuropathia* 7 <1 # Nem gyakori cerebrovascularis történés <1 <1 átmeneti agyi ischaemia (TIA) <1 <1 # <1 <1 ischaemiás stroke Szembetegségek és Gyakori homályos látás 6 0 szemészeti tünetek Nem gyakori szemészeti vérzéses <1 0 ‡ rendellenességek uveitis* <1 0 *, # Szívbetegségek és a Gyakori szívelégtelenség 2 1 szívvel kapcsolatos tünetek pitvarfibrilláció 8 4

*,# Nem gyakori ventricularistachyarrhythmia 1 <1 # <1 <1 szívmegállás ,# Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori vérzés* 35 1 véraláfutás* 27 <1 hypertonia* 18 8 Gyakori epistaxis 9 <1 petechiák 7 0 # Nem gyakori subduralis haematoma 1 <1

Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hasmenés 47 4 betegségek és tünetek hányás 15 1

stomatitis*	17	1
hányinger	31	1
székrekedés	16	<1
dyspepsia	11	<1

,# Máj-és epebetegségek, Nem gyakori májelégtelenség* <1 <1 illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet Nagyon gyakori bőrkiütés* 34 3 betegségei és tünetei Gyakori urticaria 1 <1 erythema 3 <1 onychoclasia 4 0 Nem gyakori angiooedema <1 <1 * panniculitis <1 <1 *

neutrophiliás dermatosisok	<1	<1
pyogen granuloma	<1	0
cutan vasculitis	<1	0

Ritka Stevens–Johnson-szindróma <1 <1 A csont-és izomrendszer, Nagyon gyakori arthralgia 24 2 valamint a kötőszövet izomgörcsök 15 <1 * betegségei és tünetei musculoskeletalis fájdalom 36 3 # Vese és húgyúti Gyakori akut vesekárosodás <2 <1 betegségek és tünetek Általánostünetek, az Nagyon gyakori láz 19 1 alkalmazás helyén fellépő perifériás oedema 16 1 reakciók Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett kreatininszint a 10 <1 vizsgálatok eredményei vérben † A gyakoriságok a legközelebbi egész számra vannak kerekítve.

Több mellékhatás kifejezést is beleértve.

‡ Néhány esetben látásvesztéssel társulva. # Beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is. @ Alacsonyabb szintű szakkifejezést (lower level term –LLT) alkalmaztak a kiválasztásnál.

Korábban nem kezeltMCL-benszenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegekről szóló összefoglaló A biztonságossági profil 265beteg adatain alapul (az IMBRUVICA-karon), akiket a III.fázisú TRIANGLEvizsgálatban IMBRUVICA-val kezeltek. A betegek a TRIANGLE terápiás rend szerintnaponta egyszer 560mg IMBRUVICA-t kaptak(lásd 5.1pont). A kezelés medián időtartama 28,5hónap volt az IMBRUVICA-karon.

†

3.táblázat: A TRIANGLEvizsgálat IMBRUVICA-karján jelentett mellékhatások

n=265

Gyakoriság

Szervrendszeri (minden Minden ≥3.fokozat

kategória fokozat) Mellékhatások fokozat (%) (%)

Fertőző betegségek Nagyon gyakori pneumonia 16 9 * és parazitafertőzések bőrfertőzés 12 3 Gyakori felső légúti fertőzés 6 <1 * sepsis 2 2 húgyúti fertőzés 6 <1 * sinusitis 6 1 * Nem gyakori aspergillus fertőzések 1 <1 * Jó-, rosszindulatú és Gyakori nem melanoma jellegű bőrrák 1 <1 nem meghatározott basalsejtes carcinoma 1 <1 daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) * Vérképzőszervi és Nagyon gyakori thrombocytopenia 69 61 * nyirokrendszeri neutropenia 63 60 betegségek és lázas neutropenia 14 14

tünetek Gyakori leukocytosis 3 1 * Immunrendszeri Gyakori interstitialis tüdőbetegség 5 1 betegségek és tünetek Anyagcsere-és Gyakori hyperuricaemia 8 3 * táplálkozási tumorlízis-szindróma 3 3 betegségek és tünetek * Idegrendszeri Nagyon gyakori perifériás neuropathia 35 3 betegségek és fejfájás 11 1 tünetek Gyakori szédülés 6 <1 Nem gyakori transiens ischaemiás attack 1 0

Szembetegségek és Nem gyakori	homályos látás	1	0
szemészeti tünetek	szemészeti vérzéses rendellenességek	<1	0
Szívbetegségek és a Gyakori	pitvarfibrilláció	10	4

* szívvel kapcsolatos szívelégtelenség 2 0 tünetek * Érbetegségek és Nagyon gyakori vérzés 14 2 * tünetek hypertonia 14 5 * Gyakori véraláfutás 8 1 epistaxis 6 1 petechiák 3 0 Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger 32 4 betegségek és hasmenés 28 5 tünetek hányás 18 4 * stomatitis 11 2 székrekedés 17 <1 Gyakori dyspepsia 8 0 * A bőr és a bőralatti Nagyon gyakori bőrkiütés 23 2 szövet betegségei és Gyakori erythema 5 0 tünetei onychoclasia 2 0 Nem gyakori urticaria <1 0 angiooedema 1 0 cutan vasculitis <1 0 * panniculitis 1 0 * A csont-és Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom 19 2 izomrendszer, Gyakori izomspasmus 9 1 valamint a arthralgia 8 1 kötőszövet betegségei és tünetei Vese-és húgyúti Nagyon gyakori akut vesekárosodás 11 5 betegségek és tünetek Általános tünetek, Nagyon gyakori láz 22 2 az alkalmazás Gyakori perifériás oedema 5 0 helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és Nagyon gyakori emelkedett kreatininszint a vérben 16 1 egyéb vizsgálatok eredményei † A gyakoriságok a legközelebbi egész számra vannak kerekítve. * Csoportosítást igénylő szakkifejezések. # Beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is.

őssejt-transzplantációra, a kezelés mellékhatások miatti abbahagyása 13%-osvolt az IMBRUVICA-karon. A mellékhatások közé tartozott a neutropenia, a pneumonia, a pitvarfibrilláció, az akut vesekárosodás, a hasmenés, a bőrkiütés és az interstitialis tüdőbetegség. A dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások az IMBRUVICA-karon megközelítőleg 12%-ban fordultak elő.

Idősek Az IMBRUVICA-val kezelt 1981beteg közül 50%volt 65éves vagyidősebb. 3. vagy magasabb fokozatúpneumonia (a ≥65éves betegek 11%-ánál, illetve a <65éves betegek 4%-ánál)és a thrombocytopenia (a ≥65éves betegek 11%-ánál, illetve a <65éves betegek 5%-ánál)gyakrabban jelent meg azIMBRUVICA-val kezelt idős betegeknél.

Hosszú távú biztonságosság Az IMBRUVICA-val hosszú távon, 5év alatt kezelt, 1284beteg (CLL/SLL miatt még nem kezelt n=162, relabálóvagy refrakterCLL/SLL n=646,és relabálóvagy refrakterMCL n=370, és WM n=106) biztonságossági adatait elemezték. A CLL/SLL miatt végzett kezelés medián időtartama 51hónap volt(tartomány: 0,2–98hónap), és a betegek 70%-a kapott kezelést több mint 2évig, és 52%-a több mint 4évig. Az MCL miatt végzett kezelés medián időtartama 11hónap volt(tartomány: 0-87hónap), és a betegek 31%-a kapott kezelést több mint 2évig, és 17%-a több mint 4évig. A WM miatt végzett kezelés medián időtartama 47hónap volt (tartomány: 0,3–61hónap), és a betegek 78%-a kapott kezelést több mint 2évig, és46%-a több mint 4évig.Az IMBRUVICA-expozíciónak kitett betegek ismert általános biztonságossági profilja a hypertonia prevalenciájának növekedése kivételével konzisztens maradt, és új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A 3.vagy magasabb fokozatú hypertonia prevalenciája 4% (0–1év), 7% (1–2év), 9% (2–3év), 9% (3–4év) és 9% (4–5év) volt;Az5éves időszakra az általánoselőfordulási gyakoriság 11% volt.

Gyermekek és serdülők A biztonságossági értékelés az IMBRUVICA-t vagy rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid és dexametazon-(RICE) rezsimmel,vagy rituximab, vinkrisztin, ifoszfamid, karboplatin, idarubicin és dexametazon-(RVICI) rezsimmel, mint háttérkezeléssel kombinációban, illetve monoterápiaként adott háttérkezeléssel kezelt, relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt (3‒19éves korú) betegekkel végzett III.fázisú vizsgálat adatain alapul (lásd 5.1pont). Ebben a vizsgálatban új mellékhatásokat nem észleltek.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat-profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az IMBRUVICA túladagolásánakhatásaival kapcsolatos adatok mennyisége korlátozott. AzI.fázisú vizsgálatban, amelyben a betegek legfeljebb 12,5mg/ttkg/nap (1400mg/nap) dózist kaptak, a maximális tolerált dózistnem érték el.Egy különvizsgálatban,egy egészséges vizsgálati alanynál, aki 1680mg dózist kapott,4.fokozatú reverzibilis májemzimszint-emelkedést (glutamát-oxálacetáttranszamináz[GOT vagyASAT]és glutamát-piruvát-transzamináz[GPT vagy ALAT])tapasztaltak. Az IMBRUVICA-nak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket, akik a javasolt dózisnál többet vettek be, szorosan monitorozni kell, és megfelelő szupportív kezelést kell kapniuk.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL01.

Hatásmechanizmus Az ibrutinib a Bruton-féle tirozinkináz (BTK) potens, kismolekulájú inhibitora. Az ibrutinib a BTK aktív centrumában kovalens kötést képez a cisztein-reziduummal (Cys-481), ami a BTK enzimatikus aktivitásának tartósgátlásához vezet. A BTK, a Tec-kináz család egyik tagja, fontos jelátviteli molekulája a B-sejt antigénreceptornak (BCR), valamint a cytokin-receptor útvonalnak. A BCR útvonal részt vesz több B-sejtes malignitás pathogenesisében, beleértve a köpenysejtes lymphomát, a diffúz nagy B-sejtes lymphomát (diffuse large B-cell lymphoma -DLBCL), a follicularis lymphomát és a CLL-t is. A Bruton-féle tirozinkináznak pivotális szerepe van a B-sejt felszíni receptorokon keresztül történő szignalizációban, ami olyan útvonalak aktiválódását eredményezi, amelyek a B-sejt mozgáshoz, chemotaxishoz és adhaesióhoz szükségesek. Preklinikai vizsgálatok kimutatták, hogy az ibrutinib hatékonyan gátolja a malignus B-sejt-proliferációt és túlélést in vivo, valamint a sejtmigrációt és a szubsztrátadhaesiót in vitro.

Preklinikai daganatmodellekben az ibrutinib és a venetoklax kombinációja fokozottabbcellularis apoptosist és erősebb daganatellenes aktivitást eredményezett, mint bármelyik szer monoterápiában történő adása. A BTK ibrutinibbel történő gátlása fokozza a CLL-sejt BCL-2-dependenciáját, ami egy sejttúlélési útvonal, míga venetoklax gátolja a BCL-2-t, ami apoptosishoz vezet.

Lymphocytosis A kezelés elkezdésekor a lymphocytaszám reverzíbilis növekedését (azaz ≥50%-os növekedés a kiindulási értékhez képest, és az abszolút szám >5000/µl) észlelték a CLL-ben szenvedő, IMBRUVICA-val kezelt betegek háromnegyedénél, ami gyakran a lymphadenopathia csökkenésével járt. Ezt a hatástszintén megfigyelték a relabálóvagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő, IMBRUVICA-val kezelt betegek körülbelül egyharmadánál. Ez az észlelt lymphocytosis egy farmakodinámiás hatás, és egyéb klinikai leletek hiányában nem tekinthető progresszív kórképnek. Mindkét betegség esetén a lymphocytosis jellemző módon az IMBRUVICA-kezelés első hónapjában jelentkezik, és típusosan 8,0héten belül (medián időtartam) megszűnik az MCL-ben szenvedő betegeknél, és 14héten belül megszűnik a CLL-ben szenvedő betegeknél. A betegek egy részénél keringő lymphocyták számának nagymértékű emelkedését (pl.>400000/µl) figyelték meg.

Az IMBRUVICA-val kezelt, Waldenström-féle macroglobulinaemiás betegeknél lymphocytosist nem észleltek.

In vitrothrombocytaaggregáció Egy in vitro vizsgálatbanaz ibrutinib kollagén-indukálta thrombocytaaggregáció-gátlást mutatott. Az ibrutinib nem mutatott említésre méltó thrombocytaaggregáció-gátlást egyéb thrombocytaaggregáció agonista alkalmazása esetén.

A QT/QTc-távolságra és a szívelektrofiziológiájára gyakorolt hatás Az ibrutinib QTc-távolságra gyakorolt hatását 20egészséges férfi és női alanyon értékelték egy randomizált, kettősvak, placebokontrollosés pozitívkontrollos,részletesQT-vizsgálatban. 1680mg szupraterápiás dózisbanaz ibrutinib nem nyújtotta meg a QTc-távolságotklinikailag releváns mértékben. Az ibrutinib ésa placebo között 10ms alatt volt a kétoldalas 90%-os CIfelső határérték kiindulási értékre korrigált átlagos különbsége.Ugyanebben a vizsgálatbana QTc-távolság koncentrációfüggő rövidülését figyelték meg (–5,3ms [90%-osCI: –9,4;–1,1]a 719ng/ml Cmax értéknél, 1680mg szupraterápiás dózist követően).

Klinikai hatásosság és biztonságosság MCL Kombinált kezelés a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra (ASCT) alkalmas betegek esetében

Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát a korábban nem kezeltMCL-benszenvedő, ASCT-realkalmas betegeknél egy randomizált, III.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, háromkaros vizsgálatban (TRIANGLE)értékelték. A TRIANGLEvizsgálatban870beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, a következők szerint:

IMBRUVICA-kar:indukciós kezelésként naponta 560mg IMBRUVICA (az 1–19.napokon)

R-CHOP-palkombinálva, három 21napos cikluson keresztül (1., 3., 5. ciklus), felváltva három 21napos cikluson keresztül alkalmazott R-DHAP-pal(2., 4., 6. ciklus), amit 2éven keresztülnapi 560mg IMBRUVICA követett.

IMBRUVICA + ASCT-kar:indukciós kezelésként naponta 560mg IMBRUVICA (az 1–

19.napokon) R-CHOP-palkombinálva, három 21napos cikluson keresztül (1., 3., 5. ciklus), felváltvahárom 21napos cikluson keresztül alkalmazott R-DHAP-pal(2., 4., 6. ciklus), amit nagy dózisú kemoterápia és ASCT, majd 2éven keresztülnapi 560mg IMBRUVICA követett.

ASCT-kar: indukciós kezelésként R-CHOP,három 21napos cikluson keresztül (1., 3., 5.

ciklus), felváltvahárom, 21napos cikluson keresztül alkalmazott R-DHAP-pal(2., 4., 6. ciklus), amit nagy dózisú kemoterápia és ASCT követett (kontrollkar).

A hatásossági analíziseket a teljes analízishalmaz-(full analysis set–FAS) populációban, 809beteg alapján végezték, a 3 terápiás kar 3, páronkénti összehasonlításával: IMBRUVICA + ASCT vs. ASCT; IMBRUVICA vs. ASCT; és IMBRUVICA + ASCT vs. IMBRUVICA. A FAS-populációba olyan betegektartoztak, akik vagy kifejezett hozzájárulásukat adtákahhoz, hogyadataikataz Európai Unió általános adatvédelmi rendeletének(GDPR) megfelelően felhasználják, vagy elhunytak. Abemutatott eredmények kizárólag az IMBRUVICA-karra (n=265) és az ASCT-karra (n=268) vonatkoznak.

2 2 Afelváltva alkalmazottR-CHOP-pal(375mg/m rituximab a 0. vagy 1.napon, 750mg/m 2 2 ciklofoszfamid az 1.napon, 50mg/m doxorubicin az 1.napon, 1,4mg/m, de legfeljebb 2mg 2 vinkrisztin az 1.napon, valamint 100mg prednizon az 1–5.napon) ésR-DHAP-pal (375mg/m 2 rituximab a 0. vagy 1.napon, 40mg dexametazon az 1–4.napon, 2× 2g/m Ara-C 12óránként a 2 2.napon, 100mg/m ciszplatin [alternatívaként 130mg/m² oxaliplatin]az 1.napon, valamint 5µg/ttkg G-CSF a 6.naptóla fehérvérsejtszám rendeződéséig) végzett indukció azonos volt mindhárom terápiás karon. A nemzeti irányelvek szerint a rituximab fenntartó kezelés minden terápiás csoportban megengedett volt (59,7% az IMBRUVICA-karon; 62,5% az ASCT-karon).

A medián életkor 57év volt (tartomány: 27–65év), 78%-uk volt férfi,és 99%-uk volt fehérbőrű. A betegek 98%-ának a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálat megkezdésekor 86%-uknak volt Ann Arbor IV. stádiumú betegsége, és a betegek 57%-ának volt az MCL nemzetközi prognosztikai index (MCL International Prognostic Inde –MIPI) szerintialacsonykockázatot, 28%uknak közepes kockázatot, 15%-uknak pedig magas kockázatot jelentő pontszáma. A betegek 11,6%-ánál volt blasztos vagy pleiomorph hisztológia. A P53-expressziót a betegek 64,6%-ánál vizsgálták; ezek közül a betegek közül >50%-os expresszió 14,1%-ban volt jelen. A Ki-67 proliferációs indexeta betegek 88,3%-ánál vizsgálták, és ezek közül a betegek közül 32,9%-nál volt a proliferációs index >30%.

A tumor válaszreakcióját az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai (2007) szerint értékelték. Az elsődleges végpont a sikertelenségmentes túlélés (failure-free survival –FFS) volt, ami meghatározása szerint a randomizációtól az indukciós kemo-immunterápia végén az állapot stabilizálódásáig, a progresszív betegségig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig tart, amelyik előbb jelentkezik.

A vizsgálatban töltött 54,9hónapos medián követési idő mellett a TRIANGLEvizsgálat hatásossági eredményeit a 4.táblázat mutatja. Az FFSés az OSKaplan–Meier-féle görbéit sorrendben az 1. és a 2.ábra mutatja.

4.táblázat: A korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(TRIANGLE) (FAS populáció)

IMBRUVICA-kar ASCT-kar

Végpont

n=268 n=269

Sikertelenségmentes túlélés

Események száma (%) 61 (22,8%) 87 (32,3%) Stabil állapot az indukció végén 1 (0,4%) 5 (1,9%) Betegség progresszió 49 (18,3%) 60 (22,3%) Halálozási események 11 (4,1%) 22 (8,2%)

Medián (95%-os CI),hónap NE (NE; NE) NE (NE; NE) IMBRUVICA vs. ASCT-kar 0,639 (0,428; 0,953) HR (98,33%-os CI)

(0,0068)

(p-érték) §

Teljes túlélés

A halálesetek száma (%) 33 (12,3%) 60 (22,3%) IMBRUVICA vs. ASCT-kar 0,522 (0,341; 0,799) HR (95%-os CI)

(0,0023)

(p-érték)

Objektívterápiásválasz-arány(%) 258 (96,3%) 248 (92,2%)

(95%-os CI) (93,3%;98,2%) (88,3%;95,1%) §

A teljesterápiásválasz(CR) aránya(%) 180 (67,2%) 174 (64,7%)

(95%-os CI) (61,2%;72,8%) (58,7%;70,4%) FFS = sikertelenségmentes túlélés; NE(not estimable)=nem becsülhető; HR(hazard ratio)=relatív hazárd (a nem stratifikált Cox-féle regressziós modell alapján); RR(relative risk)=relatív kockázat; CI(confidence interval)= konfidenciaintervallum; CR(complete response)= teljesterápiás válasz; FAS(full analysis set)=teljesanalízishalmaz ± Az FFS-eredmények nem kontrolláltakelsőfajú hibára, mivel ezek az analízisek kiegészítőanalízisekből származnak, melyeket törzskönyvezési célból végeztek. * A kétoldalúp-értékek nem stratifikált lograng-próbából származnak. A p-értékeket p<0,0167 alapján tesztelték. § A bemutatott eredmények leíró elemzésből származnak.

1.ábra: A European MCLNetwork által értékelt sikertelenségmentes túlélés Kaplan–

Meier-féle görbéje a TRIANGLEvizsgálatban (FAS-populáció)

* I = IMBRUVICA; A = ASCT

2.ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje a TRIANGLEvizsgálatban (FAS-populáció)*

* I = IMBRUVICA; A = ASCT § A bemutatott eredmények leíró elemzésből származnak.

Olyan, MCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak Monoterápia Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát 111, relabálóvagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél értékelték egy önálló, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II.fázisú vizsgálatban (PCYC-1104-CA). A mediánéletkor 68évvolt (tartomány: 40 -84év), 77% volt férfi és 92%volt fehérbőrű. A 3-as vagy magasabb ECOG-teljesítménystátuszú betegeket kizárták a vizsgálatból. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 42hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 3volt (tartomány:1-5kezelés), köztük 35%korábbi nagy dózisú kemoterápiával, 43% korábbi bortezomibbal, 24%korábbi lenalidomiddal és 11%korábbi autológ vagy allogén őssejt-transzplantációval végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor abetegek 39%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5cm), 49%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index -MIPI) szerinti nagy kockázatúpontszáma, és a szűréskor 72%-ának volt előrehaladott betegsége (extranodalis és/vagy csontvelői érintettség).

Az IMBRUVICA-t szájon át adták,naponta egyszer 560mg-ot, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A tumor válaszreakcióját az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint értékelték. Ebben a vizsgálatban az elsődleges végpont a vizsgálatot végző által értékelt objektívterápiásválasz-arány (overall response rate, ORR) volt. Az IMBRUVICA-ra adott terápiás válaszokataz5.táblázat mutatja.

5.táblázat: ORR és DOR a relabálóvagy refrakter MCL-benszenvedő betegeknél

(PCYC-1104-CA vizsgálat)

Összes

n=111

ORR (%) 67,6 95%-os CI (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 Medián DOR (CR+PR) (hónap) 17,5 (15,8, NR) A kezdeti terápiás válaszigeltelt medián időtartam, 1,9 (1,4–13,7) hónapok (tartomány) A CR-ig eltelt medián időtartam, hónapok (tartomány) 5,5 (1,7–1,5) CI=konfidenciaintervallumCR=teljes terápiás válasz;DOR(duration of response)=a terápiás válasz időtartama; ORR=objektívterápiásválasz-arány; PR(partial response)=részleges terápiás válasz; NR(not reached)=nem került elérésre

A hatásossági adatokat tovább értékelte egy független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee/IRC), és 69%-os ORR-t, emellett 21%-os teljes terápiásválasz-(CR) arányt és 48%-os részleges terápiásválasz-(PR) arányt igazoltak. Az IRC általbecsült medián DOR19,6hónap volt.

Az IMBRUVICA-ra adott objektívterápiás válaszfüggetlen volt a korábbi kezeléstől, köztük a bortezomibtól és a lenalidomidtól, vagy a háttérben lévő kockázati/prognosztikai faktoroktól, a nagy kiterjedésű elváltozástól, a nemtől vagy az életkortól.

Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, III.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban igazolták, amelyben280, köpenysejtes lymphomában szenvedő, olyan beteg vett részt, aki legalább egy korábbi kezelést kapott(MCL3001-vizsgálat). A betegeket 1:1arányban randomizálták, és vagynaponta egyszer 560mg IMBRUVICA-t kaptak szájon át, 21napig, vagy az első ciklus 1., 8. és 15.napján 175mg temszirolimuszt intravénásan, amit minden további 21napos ciklus 1., 8. és 15.napján 75mg követett. A kezelés mindkét karon a betegség progressziójáigvagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatódott. A medián életkor 68év volt (tartomány: 34; 88év), 74% volt férfi és 87% volt fehérbőrű. A diagnózis felállítása óta eltelt medián időtartam 43hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1–9 kezelés), köztük 51% korábbi, nagy dózisú kemoterápia, 18% korábbi bortezomib-kezelés, 5% korábbi lenalidomid-kezelés, és 24% korábbi őssejt-transzplantáció. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 53%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5cm), 21%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index -MIPI) szerinti nagy kockázatú pontszáma, és a szűréskor 60%-ának volt extranodalis betegsége,valamint54%-ának volt csontvelő-érintettsége.

A progressziómentes túlélést (PFS) az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint a független felülvizsgáló bizottság értékelte. Az MCL3001-vizsgálat hatásossági eredményeit a 6.táblázat, és a PFSKaplan–Meier-féle görbéjét a 3.ábra mutatja.

6.táblázat: A relabálóvagy refrakter MCL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(MCL3001vizsgálat)

Végpont IMBRUVICA temszirolimusz

n=139 n=141

PFS

14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2;7,9) Medián PFS (95%-os CI), (hónap) HR=0,43 [95%-os CI: 0,32;0,58] ORR(%) 71,9 40,4 p-érték p<0,0001

NE=nem becsülhető; HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; ORR=objektívterápiásválasz-arány; PFS=progressziómentes túlélés a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt.

Az ibrutinibbel kezelt betegek kisebb arányánál tapasztalták a lymphoma tüneteinek klinikailag jelentős romlását, mint temszirolimusz esetén (27%, illetve 52%), és a tünetek romlása is lassabban jelent meg az ibrutinib mellett, mint a temszirolimusz esetén (HR 0,27;p<0,0001).

3.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT/intention to treat=kezelni szándékozott

populáció) az MCL3001vizsgálatban

CLL Korábban CLL miatt nem kezelt betegek Monoterápia Korábban még nem kezelt, CLL-ben szenvedő, 65éves vagy idősebb betegeknél egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálatot (PCYC-1115-CA) végeztek az IMBRUVICA-val, amit klórambucillal hasonlítottak össze. A 65és70év közötti betegeknél követelmény volt, hogy legalább egy olyan kísérőbetegségük legyen, ami kizárta a fludarabinnal, ciklofoszfamiddal és rituximabbal végzett, első vonalbeli kemo-immunterápia alkalmazását. A betegeket (n=269) 1:1arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásignapi 420mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28napos ciklus 1.és15.napján 0,5mg/ttkg-os kezdő dózisban, maximum 12cikluson át adott klórambucilra randomizálták, ahol a tolerabilitás alapján lehetőség volt az adott betegeknél a dózis legfeljebb 0,8mg/ttkg-ra történő emelésére. A betegség bizonyítottprogresszióját követően a klórambucilt kapó betegek keresztezett elrendezésben kaphattak ibrutinibet.

teljesítménystátusza 2. A vizsgálatba 269, CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat megkezdésekor 45%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (III.vagy IV.Rai stádium), a betegek 35%-ának volt legalább egy tumora ≥5cm, 39%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 23%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 65%-ánál volt 3500µg/l-nél magasabb, emelkedett β2mikroglobulin, 47%-ánál volt a kreatinin-clearance<60 ml/perc, a betegek 20%-ánál volt jelen del11q, a betegek 6%-ánál del17p/tumor protein 53 (TP53) mutáció volt jelen, és a betegek 44%-ánál nem mutáltimmunglobulin nehézlánc variábilis régió (IGHV) volt jelen.

Egy független felülvizsgáló bizottság által, az International Workshop on CLL (IWCLL) kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) az IMBRUVICA-karon a halálozás vagy a progresszió kockázatának 84%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A PCYC-1115-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 7.táblázat, és a progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan– Meier-féle görbéit sorrendben a 4.és az5.ábra mutatja.

Statisztikailag szignifikáns, tartós thrombocytaszám vagy haemoglobinszint javulás volt az ITTpopulációban, ami a klórambucillal szemben az ibrutinibnak kedvezett. A vizsgálat megkezdésekor cytopeniás betegeknél tartós haematologiai javulást észleltek: 77,1% versus 42,9% a thrombocytaszám, és 84,3% versus 45,5% a haemoglobinszint esetén, sorrendben az ibrutinib és a klórambucil mellett.

7.táblázat: A PCYC-1115-CAvizsgálat hatásossági eredményei

Végpont IMBRUVICA klórambucil

n=136 n=133

PFS

Események száma (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 18,9 (14,1;22,0) HR (95%-os CI) 0,161 (0,091;0,283)

a

ORR (CR +PR) 82,4% 35,3%

p-érték <0,0001

b

OS

A halálesetek száma (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95%-os CI) 0,163 (0,048;0,558) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; CR=teljes terápiás válasz;ORR=objektívterápiásválasz-arány; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés;PR=részleges terápiás válasz a IRC által értékelt, 18,4hónapos medián utánkövetési időtartam; b A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az OS-re vonatkozó p<0,005.

4.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CAvizsgálatban

5.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CAvizsgálatban

A PCYC-1115-CAvizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a del17p/TP53, a del11q mutációval és/vagy nem mutáltIGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél.

Végső analízis>9éves(115hónapos) mediánutánkövetéskor A PCYC-1112-CA-vizsgálatban és ennek kiterjesztett szakaszában,a vizsgálatban töltött 115hónapos medián utánkövetési időtartam sorána vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 85%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés mediánja107hónap volt az IMBRUVICA-karon, és 15hónap a klórambucil-karon (HR=0,155 [95%-os CI: 0,110; 0,220]).A progressziómentes túlélés aktualizált Kaplan–Meier–féle görbéjét a 6.ábra mutatja.Ateljes terápiásválasz-arány(ORR) javulása megmaradt az ibrutinib-karon (91,2%),összehasonlítva a klórambucil-karral (36,8%).A teljes terápiásválasz-arány (CR és CRi) az IMBRUVICA-karon 11%ról 36%-ra nőtt az elsődleges elemzés és a vizsgálat lezárása között.A Kaplan-Meier-féle, mérföldkőnek számító becslés a 108hónapos teljes túlélésre68,0% voltaz IMBRUVICA-karon.

6.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CAvizsgálatban,

115hónapos utánkövetés mellett

Kombinált kezelés A korábban CLL/SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III.fázisú vizsgálatban (PCYC-1130-CA), obinutuzumabbal kombinációban, és obinutuzumabbal kombinált klórambucillal hasonlították össze. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik 65évesek vagy idősebbek voltak, vagy 65évesnél fiatalabbak, meglévő kísérőbetegségekkel, 70ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel mért, csökkent vesefunkcióval, vagy fennálló del17p/TP53 mutációval. A betegeket (n=229) 1:1 arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásignapi 420mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28napos ciklus 1.és 15.napján 0,5mg/ttkg-os dózisban, 6cikluson át adott klórambucilra randomizálták. A betegek mindkét karon 1000mg obinutuzumabot kaptak az első ciklus 1., 8. és 15.napján, amit 5, rákövetkező ciklus elsőnapján adott kezelés követett (összesen 6 ciklus, mindegyik 28napos). Az obinutuzumabelső dózisát szétosztották az 1.nap (100mg) és a 2.nap (900mg) között.

nagykiterjedésű elváltozása (≥5 cm), 44%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 22%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 28%-ánál volt a kreatinin-clearance<60ml/perc, és az idős korra vonatkozó kumulatív betegségosztályozópontszám (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics/CIRS-G) (medián érték) 4 volt (tartomány: 0–12). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 65%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (del17p/TP53 mutáció [18%], del11q [15%] vagy nem mutáltIGHV [54%]) bíró CLL/SLL-lel.

A progressziómentes túlélést (PFS) független felülvizsgáló bizottság értékelte az IWCLL kritériumai szerint, ami az IMBRUVICA-karon a halálozás vagy a progresszió kockázatának 77%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A vizsgálatban töltött 31hónapos medián utánkövetési idő mellett a medián PFS nem került elérésre az IMBRUVICA+obinutuzumab karon, és 19hónap volt a klórambucil+obinutuzumab karon. A PCYC-1130-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 8.táblázat, és a PFSKaplan–Meier-féle görbéjét a 7.ábra mutatja.

8.táblázat: A PCYC-1130-CAvizsgálat hatásossági eredményei

IMBRUVICA+obinutuzumab klórambucil+obinutuzumab

Végpont n=113 n=116

a

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Medián Nem került elérésre 19,0 (15,1;22,1) (95%-osCI),hónap HR (95%-os CI) 0,23 (0,15;0,37)

Objektívterápiásválasz- 88,5 73,3

a

arány (%)

b CR 19,5 7,8 c PR 69,0 65,5 CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; CR=teljes terápiás válasz; PR=részleges terápiás válasz. a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt. b Beleértve 1 olyan beteget az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulással járó teljes terápiás válasza (CRi) volt. c PR=PR + nPR.

7.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1130-CAvizsgálatban

populációra vonatkozó 2éves becsült progressziómentes túlélési arány 78,8% (95%-os CI:67,3;86,7) volt az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, és 15,5% (95%-os CI:8,1;25,2) volt a klórambucil+obinutuzumab-karon.

9.táblázat: A PFSalcsoport-analízise (PCYC-1130-CA vizsgálat)

n Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 229 0,231 0,145;0,367

Nagy kockázat (del17p/TP53/del11q/nem mutált IGHV)

Igen 148 0,154 0,087;0,270 Nem 81 0,521 0,221;1,231

Del17p/TP53

Igen 41 0,109 0,031;0,380 Nem 188 0,275 0,166;0,455

FISH

Del17p	32	0,141	0,039;0,506
Del11q	35	0,131	0,030;0,573
Egyéb	162	0,302	0,176, 0,520

Nem mutáltIGHV

Igen 123 0,150 0,084;0,269 Nem 91 0,300 0,120;0,749

Életkor

< 65 46 0,293 0,122;0,705 ≥ 65 183 0,215 0,125;0,372

Nagykiterjedésű elváltozás

< 5 cm 154 0,289 0,161;0,521 ≥ 5 cm 74 0,184 0,085;0,398

Rai stádium

0/I/II 110 0,221 0,115;0,424 III/IV 119 0,246 0,127;0,477

CRF szerinti ECOG

0 110 0,226 0,110;0,464 1–2 119 0,239 0,130;0,438 A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul

Bármilyen fokozatú, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 25%-ánál, és a klórambucil+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 58%-ánál figyeltek meg. 3.vagy magasabb fokozatú vagy súlyos, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+obinutuzumab-kezelést kapó betegek 3%-ánál, és a klórambucil+obinutuzumabkezelést kapó betegek 9%-ánál figyeltek meg.

A korábban CLL vagy SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű,III.fázisú vizsgálatban (E1912), rituximabbal (IR) kombinációban, és azt standard fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab (FCR) kemo-immunterápiával hasonlították össze. A vizsgálatba olyan, CLL-ben vagy SLL-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegeket vontak be, akik 70évesek vagy fiatalabbak voltak. A del17p mutációval rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket (n=529) 2:1arányban randomizálták vagy IR-re vagy FCR-re. Az IMBRUVICA-tnapi 420mg-os dózisban adták, a 2 betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A fludarabint 25mg/m -es 2 dózisban adták, és a ciklofoszfamidot 250mg/m -es dózisban adták,mindkettőtaz 1-6.ciklus 1., 2. és 3.napján. A rituximabot az IR-karon a 2.ciklusban kezdték el, míg az FCR-karon az 1.ciklusban, és 2 2 50mg/m -es dózisban adták az első ciklus 1.napján, és 325mg/m -es dózisban az első ciklus 2 2.napján, majd 500mg/m -es dózisban az 5rákövetkező ciklus 1.napján, összesen 6cikluson keresztül. Minden egyes ciklus 28napos volt.

megkezdésekor a betegek 43%-a volt Rai III. vagy IV. stádiumban, és a betegek 59%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (TP53 mutáció [6%], del11q [22%] vagy nem mutálódott IGHV [53%]) bíró CLL/SLL-lel.

Avizsgálatban töltött 37hónapos medián utánkövetési idő mellett az E1912-vizsgálat hatásossági eredményeit a 10.táblázat mutatja. Az IWCLL kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéit sorrendben a8. és 9.ábramutatja.

10.táblázat: Az E1912vizsgálat hatásossági eredményei

ibrutinib + rituximab fludarabin,

(IR) ciklofoszfamid és

Végpont

n=354 rituximab (FCR)

n=175

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 41 (12) 44 (25) Betegségprogresszió 39 38 Halálozási események 2 6 Medián (95%-os CI),hónap NE (49,4; NE) NE (47,1; NE) HR (95%-os CI) 0,34 (0,22; 0,52) a p-érték <0,0001

Teljes túlélés

A halálesetek száma (%) 4 (1) 10 (6) HR (95%-os CI) 0,17 (0,05; 0,54) a p-érték 0,0007

b

Objektívterápiásválasz-arány (%) 96,9 85,7

a A p-érték nem stratifikált lograng-próbából származik. b A vizsgálatot végző által értékelve. HR=relatív hazárd; NE=nem értékelhető

8.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) az E1912-vizsgálatban

Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL-populációban (TP53 mutáció, del11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os

relatív hazárddal (95%-os CI: 0,13; 0,40, p<0,0001), amint azt a 11.táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLL-populációra vonatkozó 3éves becsült PFS-arány 90,4% (95%-os CI:85,4;93,7) volt az IR-karon, és 60,3% (95%-os CI:46,2;71,8) volt azFCR-karon.

11.táblázat: A PFSalcsoport-analízise (E1912vizsgálat)

n Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 529 0,340 0,222;0,522

Nagy kockázat (TP53/del11q/nem mutálódott IGHV)

Igen 313 0,231 0,132;0,404 Nem 216 0,568 0,292;1,105

del11q

Igen 117 0,199 0,088;0,453 Nem 410 0,433 0,260;0,722

Nem mutálódott IGHV

Igen 281 0,233 0,129;0,421 Nem 112 0,741 0,276;1,993

Nagykiterjedésű elváltozás

<5cm 316 0,393 0,217;0,711 ≥5cm 194 0,257 0,134;0,494

Rai stádium

0/I/II 301 0,398 0,224;0,708 III/IV 228 0,281 0,148;0,534

ECOG

0 335 0,242 0,138;0,422 1-2 194 0,551 0,271;1,118 A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul

9.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) az E1912vizsgálatban

szenvedő betegeknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálatban (CLL3011) értékelték. A vizsgálatba olyan, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be, akik 65évesek vagy idősebbek voltak, valamint olyan65évnél fiatalabb, felnőtt betegeket, akiknek a CIRSpontszáma >6volt, vagy a CrCL-ük ≥30–<70ml/perc volt. Azokat a betegeket, akiknek del 17p vagy ismert TP53 mutációik voltak, kizárták. A betegeket (n=211) 1:1 arányban randomizálták, ésvagy venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-t vagy obinutuzumabbal kombinált klórambucilt kaptak. Az IMBRUVICA plusz venetoklax kar betegei IMBRUVICA-monoterápiát kaptak 3cikluson keresztül, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA követett, 12cikluson át (beleértve az 5hetes dózistitrálást is). Minden egyesciklus 28napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1hétig 20mg-mal kezdve, amit az 50mg-os, 100mg-os és 200mg-os dózisszint mindegyikéből 1hét, majd a javasoltnapi400mg-os dóziskövetett. A klórambucil plusz obinutuzumab karra randomizált betegek 6cikluson keresztül kapták a kezelést. Az obinutuzumabot 1000mg-os dózisban adták az 1.ciklus 1., 8. és 15.napján. A 2–6.ciklusban 1000mg obinutuzumabot adtak az 1.nap. A klórambucilt 0,5mg/testtömeg-kg-os dózisban adták az 1–6.ciklus 1. és 15.napján. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL-kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezettbármelyik fix időtartamú terápiás rendbefejezése után, kezelhették IMBRUVICA-monoterápiával.

A medián életkor 71év volt (tartomány: 47–93év), 58% volt férfi, és 96% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (35%), 1 (53%) vagy 2 (12%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a CLL-lel jelentkező betegek 18%-ánálvolt kimutatható del 11q, és 52%-uknálnem mutálódott az IGHV.

A tumorlízis-szindróma kockázatának a vizsgálat megkezdésekor történt felmérésekor a betegek 25%-ánál volt nagy a tumormassza. Háromciklus IMBRUVICA-monoterápia bevezető kezelés után a betegek 2%-ánál volt nagy a tumormassza. Definíciója szerint nagy a tumormassza, ha bármelyik 9 nyirokcsomó ≥10cm, vagy bármelyik nyirokcsomó ≥5 cm és az abszolút lymphocytaszám ≥25×10 /l.

A vizsgálat 28hónapos medián utánkövetési időtartama mellett a CLL3011 vizsgálat IWCLLkritériumok szerinti, független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményeit a 12.táblázat, a PFSKaplan–Meier-féle görbéjét a 10.ábra, valamint a minimális reziduális betegség- (MRD) negativitás arányait a 13.táblázat mutatja.

12.táblázat: A CLL3011 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Végpont IMBRUVICA + klórambucil + obinutuzumab

venetoklax n=105

n=106

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Medián (95%-os CI),hónap NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95%-os CI) 0,22 (0,13; 0,36) b p-érték <0,0001

c

Teljes terápiásválasz-arány (%) 38,7 11,4

95%-os CI (29,4;48,0) (5,3;17,5) d p-érték <0,0001 e

Objektívterápiásválasz-arány(%) 86,8 84,8

95%-os CI (80,3;93,2) (77,9;91,6) a A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján b A p-érték stratifikált lograng-próbából származik c Beleértve 3 olyan beteget az IMBRUVICA + venetoklax-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasza(CRi) volt. d Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-érték e Objektívterápiás válasz= CR+CRi+nPR+PR

CR = teljes terápiás válasz; CRi = a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasz; HR = relatív hazárd; NE = nem értékelhető; nPR = részleges nodularis terápiás válasz; PR = részleges terápiás válasz

10.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a CLL3011vizsgálatban,

CLL-ben szenvedő betegeknél

Az IMBRUVICA plusz venetoklax terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL populációban (TP53 mutáció, del 11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os relatív hazárddal (95%-os CI:0,13;0,41).

A teljes túlélésre vonatkozó adatok nem voltak véglegesek. A 28hónapos medián utánkövetési időtartam mellett nem volt szignifikáns különbség a terápiás karok között, összesen 23haláleset mellett: 11(10,4%) az IMBRUVICA plusz venetoklax-karon, és 12 (11,4%) a klórambucil plusz obinutuzumab-karon, a teljes túlélés relatív hazárdja 1,048(95%-os CI:0,454;2,419)volt. További 6hónapos utánkövetés után 11 (10,4%) és 16 (15,2%) halálesetről számoltak be, sorrendben az IMBRUVICA plusz venetoklax-karon és a klórambucil plusz obinutuzumab-karon, és a teljes túlélés becsült relatív hazárdja 0,760 (95%-os CI:0,352;1,642) volt.

13.táblázat: Minimális reziduálisbetegség-negativitási arányok a CLL3011 vizsgálatban

a b

NGS vizsgálat Áramlásoscytometria

IMBRUVICA + klórambucil + IMBRUVICA + klórambucil +

venetoklax obinutuzumab venetoklax obinutuzumab

n=106 n=105 n=106 n=105

MRD-negativitási arány

Csontvelő, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) 95%-os CI (46,2;65,1) (13,2;28,7) (59,0;76,8) (14,8;30,9) p-érték <0,0001 Perifériás vér, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7) 95%-os CI (50,1;68,8) (30,6;49,4) (72,6;87,8) (37,1;56,2)

MRD-negativitási arány, 3hónappal a kezelés befejezése után

Csontvelő, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95%-os CI (42,4;61,4) (9,9;24,4) (47,2;66,0) (9,1;23,2) Perifériás vér, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) 95%-os CI (45,2;64,2) (29,7;48,4) (52,0;70,6) (31,5;50,4) Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-értékek.A csontvelő MRD-negativitási arányára vonatkozó p-érték, ahol a következő generációs szekvenálási technológia (NGS) volt az elsődleges MRD-analízis. a -4 10 küszöbérték alapján, NGS-technológiát(clonoSEQ) alkalmazva b Az MRD-t a perifériás vér vagy a csontvelő áramlásoscytometriájával értékelték, központi laboratóriumban. A negatív 4 státusz definíciója a <1 CLL-sejt / 10000 fehérvérsejt volt (<1×10 ). CI = konfidenciaintervallum; NGS = következő generációs szekvenálás

Tizenkéthónappal a kezelés befejezése után az MRD-negativitási arány a perifériás vérben 49,1% (52/106) volt NGS-vizsgálattal, és 54,7% (58/106) volt áramlásoscytometriával az IMBRUVICA-val plusz venetoklaxszal kezelt betegeknél, és az ennek megfelelő időpontnál12,4% (13/105) volt NGSvizsgálattal, és 16,2% (17/105) volt áramlásoscytometriával a klórambucillal plusz obinutuzumabbal kezelt betegeknél.

Tumorlízis-szindrómáról 6, klórambucillal plusz obinutuzumabbal kezelt betegnél számoltak be, míg nem számoltak be tumorlízis-szindrómáról a venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA mellett.

64hónapos medián utánkövetési időtartam A CLL3011 vizsgálat64hónapos mediánutánkövetési időtartamasorán a vizsgáló értékelése szerint 73%-kal csökkent a halálozás vagy a progresszió kockázata az IMBRUVICA-karon.A progressziómentes túlélés relatív hazárd értéke0,267 volt (95%-osCI:0,182;0,393, nominális p<0,0001, az elsőfajúhibanem volt kontrollálva). Húsz(18,9%) haláleset történt az IMBRUVICA plusz venetoklax-karonés 40(38,1%) a klórambucil plusz obinutuzumab-karon, ami 0,462-es relatív hazárd értéknek (95%-os CI: 0,269; 0,791, nominálisp=0,0039, az elsőfajúhibanem volt kontrollálva) felelmeg.A következő kezelésig eltelt medián időtartamaz IMBRUVICA plusz venetoklax-kar esetében nem került elérésre(HR=0,233; 95%-osCI: 0,130;0,416);az IMBRUVICA plusz venetoklax-karon az alanyok 15,1%-a, a klórambucil plusz obinutuzumab-karon pedig 43,8%-a kezdte meg a következő daganatellenes kezelést.

Az OSKaplan–Meier-féle görbéjét a 11.ábra mutatja.

11.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) CLL/SLL-ben szenvedő

betegeknél a CLL3011vizsgálatban64hónapos utánkövetéskor

A venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-val folytatott, fix időtartamú kezelés biztonságosságát és hatásosságát a korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél tovább értékelték a II.fázisú, multicentrikus 2kohorszos vizsgálat (PCYC-1142-CA) egyik kohorszában. A vizsgálatba 70éves vagy fiatalabb, korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be. A vizsgálatba 323beteget vontak be, akik közül 159beteget vontak be a fix időtartamú kezelésbe, ami 3ciklus IMBRUVICA-monoterápiából állt, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA adása követett 12cikluson keresztül (beleértve az 5hetes dózistitrálást is). Minden egyesciklus 28 napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1hétig 20mg-mal kezdve, amit az 50mg-os, 100mg-os és 200mg-os dózis mindegyikéből 1hét, majd a javasolt napi 400mg-os dóziskövetett. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL-kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezetta fix időtartamú terápiás rend befejezése után, kezelhették IMBRUVICAmonoterápiával.

A medián életkor 60év volt (tartomány: 33–71év), 67% volt férfi, és 92% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (69%) vagy 1 (31%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 13%-ának volt del 17p, 18%-ának del 11q, 17%-ának del 17p/TP53 mutációja, 56%-ának nem mutálódott IGHV-je, és 19%-ának volt komplex karyotípusa. A tumorlízis-szindróma kockázatának a vizsgálat megkezdésekor történt felmérésekor a betegek 21%-ánál volt nagy a tumormassza.

Háromciklus IMBRUVICA-monoterápia bevezető kezelés után a betegek 1%-ánál volt nagy a tumormassza. Definíciója szerint nagy a tumormassza, ha bármelyik nyirokcsomó ≥10cm, vagy 9 bármelyik nyirokcsomó ≥5cm és az abszolút lymphocytaszám ≥25×10 /l.

A vizsgálat 28hónapos medián utánkövetési időtartama mellett a PCYC-1142-CA vizsgálat IWCLLkritériumok szerinti, független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményeit a 14.táblázat, a minimális reziduálisbetegség-(MRD) negativitás arányait a 15.táblázat mutatja.

14.táblázat: A PCYC1142-CAvizsgálat hatásossági eredményei (fix időtartamú kohorsz)

a

Végpont IMBRUVICA + venetoklax

Del 17p nélkül Összes

(n=136) (n=159)

b

Objektívterápiásválasz-arány, n (%) 130 (95,6) 153 (96,2)

95%-os CI (%) (92,1;99,0) (93,3;99,2)

c

Teljes terápiásválasz-arány, n (%) 83 (61,0) 95 (59,7)

95%-os CI (%) (52,8;69,2) (52,1;67,4) A CRmedián időtartama,hónap NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+) d (tartomány) a A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján b Objektívterápiás válasz = CR+CRi+nPR+PR c Beleértve 3 olyan beteget, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasza (CRi) volt. d A ‘+’ jel cenzorált megfigyelést jelez CR = teljes terápiás válasz; CRi = a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasz; nPR = részleges nodularis terápiás válasz; PR = részleges terápiás válasz; NE = nem értékelhető

15.táblázat: Minimális reziduálisbetegség-negativitási arányok a PCYC 1142-CA vizsgálatban

(fix időtartamú kohorsz)

Végpont IMBRUVICA+ venetoklax

Del 17p nélkül Összes

(n=136) (n=159)

MRD-negativitási arány

Csontvelő, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) 95%-os CI (53,6;69,9) (52,1;67,4) Perifériás vér, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) 95%-os CI (69,3;83,6) (70,2;83,3)

MRD-negativitási arány, 3hónappal a kezelés befejezése után

Csontvelő, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) 95%-os CI (46,0;62,8) (44,4;60,0) Perifériás vér, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) 95%-os CI (49,0;65,7) (48,9;64,3) Az MRD-t a perifériás vérvagy a csontvelőáramlásoscytometriájával értékelték, központi laboratóriumban. A negatív 4 státusz definíciója a <1 CLL-sejt / 10000 fehérvérsejt volt (<1×10 ). CI = konfidenciaintervallum

A del 17p/TP53 mutációt hordozó betegeknél (n=27) a PCYC-1142-CA vizsgálatban a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján az objektívválaszadási arány96,3% volt. A teljes terápiásválasz-arány55,6% volt, és a teljes terápiás válaszmedián időtartama nem került elérésre (tartomány: 4,3–22,6hónap). Háromhónappal a kezelés befejezése után a del 17p/TP53 mutációt hordozó betegeknél az MRD-negativitási arány a csontvelőben és a perifériás vérben sorrendben 40,7% és 59,3% volt.

Tumorlízis-szindrómáról a venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA mellett nem számoltak be.

vizsgálatban (PCYC-1102-CA) 51olyan, relabálóvagy refrakter CLL-ben szenvedő beteg vett részt, akiknaponta egyszer 420mg-ot kaptak. Az IMBRUVICA-t a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig adták. A medián életkor 68évvolt (tartomány:37–82év), a diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 80hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 4 volt (tartomány:1–12kezelés), köztük 92,2%egy korábbi nukleozidanalóggal, 98,0%egy korábbi rituximabbal, 86,3%egy korábbi alkilálószerrel, 39,2%egy korábbi bendamusztinnal és 19,6%egy korábbi ofatumumabbal végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 39,2%-ának volt Rai IV-es stádiuma, 45,1%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5cm), 35,3%-ának volt 17p deléciója és 31,4%-ának volt 11q deléciója.

Az ORR-ta 2008-as IWCLL kritériumai alapján a vizsgálatot végzők és az IRC értékelte. Az utánkövetés 16,4hónapos medián időpontjában az IRC szerinti ORRaz 51, relabálóvagy refrakter betegnél 64,7%volt (95%-os CI: 50,1%; 77,6%), és mind részleges terápiás válaszvolt. Az ORRa lymphocytosissal járó PR-tis beleértve 70,6%volt. A terápiás válaszigeltelt medián időtartam 1,9hónap volt. A DOR 3,9 és 24,2+hónap közé esett. A medián DORnem került elérésre.

A relabálóvagy refrakter CLL-ben szenvedő betegekkel egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálatot (PCYC-1112-CA) végeztek, amiben az IMBRUVICA-t és az ofatumumabot hasonlították össze. A betegeket(n=391) 1:1 arányban randomizálták, és vagynapi 420mgIMBRUVICA-t kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb 12dózisofatumumabot (300/2000mg). A progresszió után 57,ofatumumabra randomizált beteg kapott keresztezett elrendezésben IMBRUVICA-t. A medián életkor 67évvolt (tartomány: 30 -88év), 68%volt férfi és 90%volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOGteljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 91hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány:1-13kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a betegek58%-ának volt legalább egy, ≥5cm-es tumora.A betegek 32%-ának volt 17p deléciója (és a betegek 50%-ának volt 17p/TP53 deléció mutációja), 24%-ának volt 11q deléciója, és a beteg 47%-ának nem mutáltIGHV-je volt.

A progressziómentes túlélést (PFS) egy független felülvizsgáló bizottság értékelte az IWCLL kritériumai szerint, ami az IMBRUVICA-karon lévő betegeknél a halálozás vagy a progresszió kockázatának 78%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. Az OS analízise az IMBRUVICA-karon lévő betegeknél a halálozás kockázatának 57%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A PCYC-1112-CA vizsgálat hatásossági eredményeit a 16.táblázat mutatja.

16.táblázat: Hatásossági eredmények a CLL-ben szenvedő betegeknél (PCYC-1112-CA

vizsgálat)

Végpont IMBRUVICA ofatumumab

n=195 n=196

Medián PFS Nem került elérésre 8,1 hónap HR=0,215 [95%-os CI: 0,146; 0,317] a b OS HR=0,434 [95%-os CI: 0,238; 0,789) c HR=0,387 [95%-os CI: 0,216; 0,695] d, e ORR (%) 42,6 4,1 ORR, beleértve a lymphocytosissal járó részleges 62,6 4,1 d terápiás választ is (%) HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; ORR=objektívterápiásválasz-arány; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés; PR=részleges terápiás válasz a A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az OS-re vonatkozó p<0,005. b Ha az bekövetkezett,az ofatumumabra randomizált betegeket az IMBRUVICA elkezdésekor törölték. c Szenzitivitási analízis, amelybenaz ofatumumab-karról keresztezett betegeket nem cenzoráltákaz IMBRUVICA első dózisának beadása napján. d Az IRC szerint. A terápiás válaszigazolásához a CT-vizsgálat megismétlése volt szükséges. e Az összes PR elérésre került; azORR-re vonatkozó p<0,0001. Medián utánkövetési idő a vizsgálatban=9hónap.

A hatásosság hasonló volt az összes vizsgált alcsoportban, beleértve azokat a betegeket is, akiknek 17p deléciójuk volt, és azokat is, akiknek nemvolt, ami egy előre meghatározott stratifikációs faktor volt (17.táblázat).

17.táblázat: A PFS alcsoport-analízise (PCYC-1112-CA vizsgálat)

n Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 391 0,210 (0,143; 0,308)

Del17P

Igen 127 0,247 (0,136; 0,450) Nem 264 0,194 (0,117; 0,323)

A purin analógra

refrakter betegség

Igen 175 0,178 (0,100; 0,320) Nem 216 0,242 (0,145; 0,404)

Életkor

<65 152 0,166 (0,088; 0,315) ≥65 239 0,243 (0,149; 0,395)

A korábbi kezelési

vonalak száma

<3 198 0,189 (0,100; 0,358) ≥3 193 0,212 (0,130; 0,344)

Nagykiterjedésű

elváltozás

<5cm 163 0,237 (0,127; 0,442) ≥5cm 225 0,191 (0,117; 0,311) A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul

A PFSKaplan–Meier-féle görbéjét a 12.ábra mutatja.

12.ábra: APFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1112-CAvizsgálatban

Végső analízis 65hónapos utánkövetésnél A vizsgálatban töltött 65hónapos medián utánkövetési idővel a PCYC-1112-CA-vizsgálatban a vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 85%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végző által értékelt, IWCLL kritériumai szerinti mediánprogressziómentes túlélés 44,1hónap [95%-os CI (38,47;56,18)] volt az IMBRUVICA-karon, és 8,1hónap [95%-os CI (7,79;8,25)] volt az ofatumumab-karon (HR=0,15 [95%-os CI (0,11;0,20)]). A PFSaktualizált Kaplan–Meier–féle görbéjét a 13.ábra mutatja. A

vizsgálatot végző által értékelt teljes terápiásválasz-arány(ORR) 87,7% volt az IMBRUVICA-karon, illetve 22,4% az ofatumumab-karon. A végső analízisidőpontjában az eredetileg ofatumumab-kezelési karra randomizált 196 beteg közül 133 (67,9%) beteg keresztezett elrendezésben ibrutinib-kezelést kapott. A medián, vizsgálatot végző általi PFS2-értékelés (a randomizálástól a PFS eseményig az első soron következő daganatellenes kezelés után)az IWCLL kritériumok szerint sorrendben65,4hónap [95%-osCI (51,61;nem becsülhető)] volt az IMBRUVICA karon és 38,5hónap[95%-osCI (19,98; 47,24)] az ofatumumab karon; HR=0,54 [95%-osCI (0,41;0,71)]. A medián OS 67,7hónap [95%-os CI (61,0;nem becsülhető)]volt az IMBRUVICA karon.

A PCYC-1112-CAvizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a 17p/TP53 deléció, 11q deléció mutációval és/vagy nem mutáltIGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél.

13.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1112-CAvizsgálatban,

a végső analízisnél, 65hónapos utánkövetés mellett

Kombinált kezelés A korábban CLL miatt kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, kettősvak III.fázisúvizsgálatban, amelyben a BR-rel kombinációban adott IMBRUVICA-t placebo+BR-rel hasonlították össze (CLL3001vizsgálat). A betegeket (n=578) 1:1arányban randomizálták, és a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig napi 420mg IMBRUVICA-t vagy placebót kaptak, BR-rel kombinálva. A BR-t 2 minden beteg maximum hat, 28napos cikluson keresztül kapta. A bendamusztint 70mg/m -es dózisban, 30perc alatt infundálták az 1.ciklus 2. és 3.napján, és a 2–6. ciklusok 1.és 2.napján, 2 legfeljebb 6cikluson keresztül. A rituximabot 375mg/m -es dózisban alkalmazták az első ciklusban, 2 az 1.napon, és 500mg/m -es dózisban a 2–6.ciklusok 1.napján. Kilencven, placebo + BR-re randomizált beteg a független felülvizsgáló bizottság által megerősített progressziót követően, keresztezett elrendezésben IMBRUVICA-t kapott.A medián életkor 64év volt (tartomány: 31-86év), 66% volt férfi, és 91% volt fehérbőrű. Az összes betegek kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0vagy1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 6év volt, és a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1–11kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 56%-ának volt legalább egy, ≥5cm-es tumora, és 26%-ánál volt jelendel11q.

A progressziómentes túlélést (PFS) a független felülvizsgáló bizottság az IWCLL kritériumok alapján értékelte. A CLL3001vizsgálat hatásossági eredményeit a 18.táblázat mutatja.

18.táblázat: A CLL-benszenvedő betegek hatásossági eredményei (CLL3001vizsgálat)

IMBRUVICA + BR Placebo + BR

Végpont n=289 n=289

a

PFS

Nem került elérésre 13,3 (11,3;13,9) Medián (95%-os CI) hónap HR=0,203 [95%-os CI: 0,150;0,276] b ORR % 82,7 67,8 c OS HR=0,628 [95%-os CI: 0,385;1,024] CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazard;ORR=objektívterápiásválasz-arány; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt b Független felülvizsgáló bizottság által értékeltORR(teljes terápiás válasz, teljes terápiás válasz a csontvelő regenerációja nélkül, részleges nodularis terápiás válasz, részleges terápiás válasz) c A medián OS nem került elérésre egyik karon sem.

WM Monoterápia Az IMBRUVICA Waldenström-féle macroglobulinaemiában mutatott biztonságosságát és hatásosságát (IgM-et termelő lymphoplasmocytás lymphomában) egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálatban értékelték, 63, korábban már kezelt betegnél. A medián életkor 63év volt (tartomány: 44–86év), 76%-uk volt férfi, és 95%-uk volt fehér bőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 74hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1-11 kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a medián IgM-érték 3,5 g/dl volt, és a betegek 60%-a volt anaemiás (haemoglobin ≤11g/dlvagy 6,8 mmol/l).

Az IMBRUVICA-t szájon át adták, naponta egyszer 420mg-ot, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az elsődleges végpont ebben a vizsgálatban a vizsgálatot végző értékelése szerinti ORRvolt. Az ORR és a DORértékeléséhez a WMharmadik nemzetközi Workshop módosított kritériumait alkalmazták. Az IMBRUVICA-ra adott terápiás válaszokata 19.táblázat mutatja.

19.táblázat: AzORR és a DOR a WM-benszenvedő betegeknél

Összes (n=63)

ORR (%) 87,3 95%-os CI (%) (76,5;94,4)

VGPR (%)	14,3
PR (%)	55,6
MR (%)	17,5

Medián DOR,hónap (tartomány) NR (0,03+;18,8+) CI=konfidenciaintervallum; DOR=terápiás válaszidőtartama; NR=nem került elérésre; MR(minor response)=minor terápiás válasz; PR=részleges terápiás válasz; VGPR=nagyon jó részleges terápiás válasz; ORR=MR+PR+VGPR Medián utánkövetési idő a vizsgálatban=14,8hónap.

A terápiás válaszigeltelt medián időtartam 1,0hónap volt (tartomány: 0,7–13,4hónap). A hatásossági eredményeket szintén értékelte egy IRC, ami 83%-os ORR-tigazolt, 11%-os VGPR-arány és 51%-os PR-arány mellett.

Kombinált kezelés Az IMBRUVICA WM-ben mutatott biztonságosságát és hatásosságát tovább vizsgálták korábban még nem kezelt, vagy korábban már kezelt, WM-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, multicentrikus, kettősvak, III.fázisúvizsgálatában, ahol a rituximabbal kombinált IMBRUVICA-t rituximabbal kombinációban adott placebóval hasonlították össze (PCYC-1127-CA). A betegeket (n=150) 1:1 arányban randomizálták, és a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig vagy napi 420mg IMBRUVICA-t vagy placebót kaptak, rituximabbal kombinálva. A rituximabot hetente

2 adták, 375mg/m -es dózisban, 4, egymást követőhéten (1–4.hét), amit a hetente adott rituximab egy második ciklusa követett, 4, egymást követőhéten keresztül (17–20.hét).

A medián életkor 69év volt (tartomány: 36–89 év), 66% volt férfi, és 79% volt fehérbőrű. A betegek 93%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a betegek 7%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 2. A betegek 45%-a nem kapott még korábban kezelést, és a betegek 55%-át kezelték már korábban. A diagnózis óta eltelt medián időtartam 52,6hónap volt (korábban még nem kezelt betegek=6,5hónap és a korábban már kezelt betegek=94,3hónap). A korábban már kezelt betegek között a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1-6kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a medián szérum IgM-szint 3,2g/dl volt (tartomány: 0,6-8,3g/dl), a betegek 63%-a volt anaemiás (haemoglobin≤11g/dlvagy 6,8mmol/l), és az MYD88L265P mutációk a betegek 77%-ánál voltak jelen, a betegek 13%-ánál hiányoztak, és a betegek 9%-ánál nem volt értékelhető a mutációs státusz.

Az elsődleges analízisnél, 26,5hónapos medián utánkövetési idővelafüggetlen felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélés (PFS) relatív hazárdja 0,20 (95%-osCI: 0,11;0,38)volt. A korábban még nem kezelt betegek, a korábban már kezelt betegek és az MYD88L265P mutációkat hordozó, illetve azokat nem hordozó betegeknél a progressziómentes túlélés relatív hazárdja összhangban volt az ITT-populáció (intention to treat=kezelni szándékozott) progressziómentes túlélésének relatív hazárdjával.

vagy 4.fokozatú, infúzióval összefüggő reakciókat az IMBRUVICA+rituximab kezelést kapó

betegek 1%-ánál, és a placebo+rituximab kezelést kapó betegek 16%-ánál figyeltek meg.

A daganat IgM-növekedés formájában történő fellángolása a betegek 8,0%-ánál jelent meg az IMBRUVICA+rituximab-karon, és a betegek 46,7%-ánál a placebo+rituximab-karon.

Végső analízis 63hónapos utánkövetésnél 63hónapos teljesutánkövetési idővel,aPCYC-1127-CAvizsgálat hatásossági ereményeit, amit a végső analízis időpontjában egy független felülvizsgáló bizottság értékelt,a 20.táblázat, és a PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét a 14.ábra mutatja. A progressziómentes túlélés relatív hazárdjaa korábban még nem kezelt betegeknél (0,31[95%-osCI(0,14; 0,69)])és a korábban már kezelt betegeknél (0,22[95%-osCI(0,11;0,43)]) összhangban volt az ITT-populáció progressziómentes túlélésének relatív hazárdjával.

20.táblázat: A PCYC-1127-CAvizsgálat hatásossági eredményei(végső analízis )

IMBRUVICA+R Placebo+R

Végpont n=75 n=75

a, b

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 22(29) 50(67) Medián (95%-os CI),hónap Nem került elérésre 20,3 (13,0;27,6) HR (95%-os CI) 0,25(0,15;0,42) p-érték <0,0001

Akövetkezőkezelésig eltelt idő

Medián (95%-os CI),hónap Nem került elérésre 18,1 (11,1;33,1) HR (95%-os CI) 0,1 (0,05;0,21)

Legjobb objektívterápiás válasz(%)

CR	1,3	1,3
VGPR	29,3	4,0
PR	45,3	25,3
MR	16,0	13,3

c

Objektívterápiásválasz-arány (CR, 69 (92,0) 33 (44,0)

VGPR, PR, MR) (%)

Az objektívterápiás válaszmedián Nem került elérésre 27,6(1,9;55,9+) időtartama,hónap (tartomány) (2,7;58,9+)

Terápiásválasz-arány (CR, VGPR, 57 (76,0) 23 (30,7)

c, d

PR) (%)

A terápiás válaszmedián időtartama, Nem került elérésre Nem került elérésre hónap (tartomány) (1,9+;58,9+) (4,6; 49,7+)

c, e

A tartós hemoglobin-javulás aránya 77,3 42,7

(%) CI=konfidenciaintervallumCR=teljes terápiás válasz; HR=relatív hazárd; MR=minor terápiás válasz; PR=részleges terápiás válasz; R=rituximab; VGPR=nagyon jó részleges terápiás válasz

Medián utánkövetési idő a vizsgálatban=49,7hónap

a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt. b 4évesPFS becslés 70,6% [95%-osCI(58,1;80,0)] volt az IMBRUVICA + Rkaronvs.25,3% [95%-osCI(15,3; 36,6)] aplacebo + Rkaron. c A terápiásválasz-aránnyaljáró p-érték<0,0001 volt. d A terápiás válaszaránya76% vs 41% volt a korábban még nem kezelt betegeknél és 76% vs 22% a korábban már kezelt betegeknél az IMBRUVICA + R-karon vs a placebo + R-karon, sorrendben. e Meghatározása szerint≥2g/dl-es növekedés a kiindulási értékhez képest, tekintet nélkül a kiindulási értékre, vagy >11g/dl-re történő növekedés,≥0,5g/dl-rel történő javulás, ha a kiindulási érték≤11g/dl volt.

14.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1127-CAvizsgálatban

(végső analízis)

A PCYC-1127-CAvizsgálatnak volt egy különálló, monoterápiás karja, korábban kezelt WM-ben szenvedő, 31 olyan beteggel, akiknél sikertelen volt a korábbi, rituximab-tartalmú kezelés, és monoterápiaként IMBRUVICA-t kaptak. A medián életkor 67év volt (tartomány:47–90év). A betegek 81%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a 19%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 2. A korábbi kezelések medián száma 4volt (tartomány: 1– 7kezelés). 61hónapos teljes utánkövetési idővel, a PCYC-1127-CAvizsgálat monoterápiás karján a független felülvizsgáló bizottság által megfigyelt terápiásválasz-arány 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR)volt.A terápiás válaszmedián időtartama33(tartomány:2,4-től60,2+ hónap)volt.A monoterápiás karon a független felülvizsgáló bizottság által megfigyeltobjektívterápiásválasz-arány 87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR)volt. Az objektívterápiás válasz medián időtartama 39hónap (tartomány:2,07–60,2+ hónap)volt.

Gyermekekés serdülők Az IMBRUVICA biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai tulajdonságait relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelték egy kétrészes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálatban (LYM3003), ahol az IMBRUVICA-t vagy rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid és dexametazon (RICE) rezsimmel,vagy rituximab, vinkrisztin, ifoszfamid, karboplatin, idarubicin és dexametazon (RVICI) rezsimmel, mint háttérkezeléssel kombinálták.

A vizsgálat 1. részében (21, 3–17éves korú beteg) értékelték a 2.részben (51, 3–17éves beteg) alkalmazandódózist.

A 2.részben a betegeket 2:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére: IMBRUVICA 2 2 440mg/m naponta (életkor 12év alatt) vagy 329mg/m (életkor 12éves és idősebb) háttérkezeléssel együtt, illetve háttérkezelésként önmagában adva3 kezelési ciklus befejezéséig, transzplantációig, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az eseménymentes túlélés (event-free survival–EFS) elsődleges végpont szuperioritása nem teljesült, ami arra utal, hogy az ibrutinib RICE vagy RVICI rezsimhez történő hozzáadása nem jár további kedvező hatással (lásd 4.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ibrutinib szájon át történő alkalmazását követően gyorsan felszívódik, melynek medián Tmax-a 1-2óra volt. Éhomra az abszolút biohasznosulás (n=8) 2,9%volt (90%-os CI:2,1–3,9), és étkezéssel kombinálva megduplázódott. Az ibrutinib farmakokinetikai tulajdonságai nem különböznek jelentősen a különböző B-sejtes malignitásokban. Az ibrutinib-expozíció a dózissal, legfeljebb 840mg-ig nő. Az 560mgmellett a betegeknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotú AUC (átlag± standard deviáció) 953± 705ngóra/ml. Az ibrutinib éhomra történőadása az akár 30perccel korábban, 30perccel később, vagy akár 2órával egy nagy zsírtartalmú reggeli után történő alkalmazáshoz képest egy megközelítőleg 60%-os expozíciót (AUClast) eredményezett.

Az ibrutinib oldhatósága pH-függő, magasabb pH-n alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. Olyan éhező,egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek egyszeri 560mg ibrutinibet adtak 5napos, napi egyszeri 40mg omeprazol szedést követően,a csak ibrutinibet kapókkal összehasonlítva a geometriai átlagarányaz AUC0-24-, AUClast-és Cmax-értékek(90%-os CI) esetén sorrendben 83% (68–102%), 92% (78–110%) és 38% (26–53%) volt.

Eloszlás Az ibrutinib humán plazmafehérjéhez történő reverzíbilis kötődése in vitro97,3%volt, és az 50– 1000ng/ml-es tartományban nem volt koncentráció-függőség. A látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vd,ss/F) megközelítőleg 10000liter volt.

Metabolizmus Az ibrutinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, ami egy dihidrodiol metabolitot eredményez, melynek a Bruton-féle tirozin-kinázra irányuló inhibitoros aktivitása megközelítőleg 15-ször alacsonyabb, mint az ibrutinibé. A CYP2D6 ibrutinib metabolizmusában való részvétele minimálisnak tűnik.

Ezért a különböző CYP2D6 genotípusú betegeknél nincs szükség óvintézkedésekre.

Elimináció A látszólagos clearance (CL/F) megközelítőleg 1000liter/óra. Az ibrutinib felezési ideje 4–13óra. 14 Az izotóppal jelölt [ C]-ibrutinib egészséges alanyoknak történt, egyszeri per osadását követően a radioaktivitás megközelítőleg 90%-a választódott ki 168órán belül, ennek többsége (80%) a székletben választódott ki, és <10%-ot tett ki a vizeletben történő kiválasztódás. A változatlan formájú ibrutinib az izotóppal jelölt, székletben kiválasztásra került készítmény megközelítőleg 1%-át tette ki, míg a vizeletben nem jelent meg.

Különleges betegcsoportok

Idősek A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy az életkor nem befolyásolja jelentősen az ibrutinib keringésből történő clearance-ét.

Gyermekekés serdülők A farmakokinetikai adatok azt mutatják, hogy az ibrutinib-expozíció relabáló vagy refrakter, érett 2 B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő, 12éves és idősebb, napi 329mg/m dózist kapó gyermekeknél, és azoknál a legalább 3éves, és 12évesnél fiatalabb gyermekeknél, akik napi 2 440mg/m napi dózist kaptak, rendszerint abban az expozíció-tartományban volt, amit az 560mg-os napi dózist kapó felnőtt betegeknél figyeltek meg.

Nemek A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a nemi hovatartozás nem befolyásolja jelentősen az ibrutinib keringésből történő clearance-ét.

Rassz Nincs elegendő adat ahhoz, hogy értékelni lehessen a rassznak az ibrutinib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását.

Testtömeg A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a testtömegnek (tartomány: 41–146kg; átlag [SD]: 83[19]kg) elhanyagolható hatása volt az ibrutinib clearance-re.

Vesekárosodás Az ibrutinibnek minimális a renalis clearance-e. A metabolitok vizelettel történő excretiója a dózisnak <10%-a.Ezidáigvesekárosodásban szenvedőbetegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Súlyosvesekárosodásban szenvedővagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.2pont).

Májkárosodás Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Egy,a májkárosodástértékelővizsgálatot végeztek nem daganatos alanyok bevonásával, ahol az alanyokéhomi körülmények között140mg-os dózis gyógyszert kaptak. A májkárosodáshatása egyénenként lényegesen eltérő volt,azonban az ibrutinib expozíció (AUClast)átlagosan 2,7-; 8,2-és 9,8-szeresére nőtt az enyhe (n=6; Child–PughA stádium), a közepesen súlyos (n=10, Child–Pugh B stádium) és a súlyos (n=8; Child–PughC stádium) mértékben károsodottmájműködés esetén. A szabad ibrutinib-frakció is a károsodás mértékével együtt nőtt, 3,0%-kal az enyhe, 3,8%-kal a közepesen súlyos és 4,8%-kal a súlyos májkárosodás esetén, szemben az ebben a vizsgálatban az egészséges, megfelelően párosított kontrollok plazmájában mért 3,3%-kal. Az ide vonatkozó,nem kötött ibrutinib-expozíció(AUCnem kötött, last)növekedését az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos mértékű májkárosodásban szenvedővizsgálati alanyoknál sorrendben 4,1-szeresnek, 9,8-szeresnek és 13-szorosnak becsülték (lásd 4.2pont).

Egyidejű alkalmazása transzport szubsztrátokkal/inhibitorokkal In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy az ibrutinib nem szubsztrátja a P-gp-nek, sem más, jelentős transzporternek, kivéve az OCT2-t. A dihidrodiol metabolit és egyéb metabolitok P-gp-szubsztrátok. Az ibrutinib egy in vitroP-gp-és BCRP-inhibitor (lásd 4.5pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A 13hetes időtartamú, patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat észlelték. Azt tapasztalták, hogy az ibrutinib gastrointestinalis hatásokat (laza széklet/hasmenés és/vagy gyulladás) és lymphoid depléciót indukál patkányoknál és kutyáknál, és a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level/NOAEL) mindkét fajnálnapi 30mg/ttkg. Anapi 560mg-os klinikai dózis melletti átlagos expozíció alapján hím és nőstény patkányoknál a

mellékhatást még nem okozó szint melletti AUC arány 2,6, illetve 21volt, míg hím és nőstény kutyáknál a mellékhatást még nem okozó szint melletti AUC arány 0,4 és 1,8volt. A legalacsonyabb megfigyelt hatás szint (Lowest Observed Effect Level -LOEL) (60mg/ttkg/nap) határa kutyáknál 3,6-szeres (hímek) és 2,3-szeres (nőstények). Patkányoknál közepes mértékű pancreas acinussejt atrophiát (mellékhatásnak tekintették) figyeltek meg ≥100mg/ttkg-os dózisok mellett a hím patkányoknál (2,6-szeres AUC expozíciós határ), és a maximum 300mg/ttkg/nap dózisok mellett (21,3-szeres AUC expozíciós határ) nem észlelték a nőstényeknél. Enyhén csökkent trabecularis és corticalis csontállományt észleltek a ≥100mg/ttkg/napdózist kapott nőstény patkányoknál (20,3-szeres AUC expozíciós határ). Az összes gastrointestinalis, lymphoid és csontrendszeri eltérés 6–13hetes regenerációs időszak után rendeződött. A pancreas eltérések hasonló regenerációs időszak után részlegesen rendeződtek.

Juvenilis toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

Karcinogenitás/genotoxicitás Az ibrutinib nem volt karcinogén a transzgénikus (Tg.rasH2) egérben egy 6hónapos vizsgálatban, 2000mg/ttkg/nap oralis dózisig, olyan expozíciós határ mellett, ami az ibrutinibnél tapasztalt humán AUC megközelítőleg 23(hím)-tól 37(nőstény)-szerese a napi 560mg-os dózis mellett. Az ibrutinibnek baktériumokon, emlős sejteken vagy egereknél tesztelve nincs genotoxikus tulajdonsága.

Reproduktív toxicitás Vemhes patkányoknál az ibrutinib 80mg/ttkg/nap megnövekedett poszt-implantációs veszteséggel és megnövekedett visceralis (szív és nagyér) malformatiókkal, valamint skeletalis variációkkal járt olyan expozíciós határ mellett, ami anapi 560mg-os dózis mellett betegeknél tapasztalt AUC 14-szerese. Napi ≥40mg/ttkg-os dózis mellett az ibrutinib csökkent magzati testtömeggel társult (≥5,6-szeres AUC arány anapi 560mg-os dózis mellett betegeknél tapasztalt AUC-hez képest). Ennek következtében a magzati mellékhatást még nem okozó szintnapi 10mg/ttkgvolt(anapi 560mg-os ibrutinib melletti AUC megközelítőleg 1,3-szerese)(lásd 4.6pont).

Vemhes nyulaknál anapi15mg/ttkg-os vagy magasabb dózisban adott ibrutinib skeletalis malformatiókkal (fúzionált sternum szegmentumokkal), és anapi45mg/ttkg-os dózisban adott ibrutinib emelkedett poszt-implantációs veszteséggel járt. Anapi 15mg/ttkg-os dózisban adott ibrutinib nyulaknál malformatiókat okozott (a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekél anapi 560mg-os dózisban adott ibrutinib mellett kialakulóexpozíció (AUC) megközelítőleg 2,0-szerese, és anapi 420mg ibrutinib dózist kapó, CLL-ben vagy WM-ban szenvedő betegeknél észlelt expozíció 2,8-szerese). Ennek következtében a magzati mellékhatást még nem okozó szintnapi 5mg/ttkgvolt (a napi 560mg-os ibrutinib melletti AUC megközelítőleg 0,7-szerese)(lásd 4.6pont).

Termékenység A legfeljebbnapi 100mg/ttkg-os, maximális vizsgált dózisok mellett (humán ekvivalens dózis(HED): napi 16mg/ttkg) hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra vagy a reprodukciós kapacitásokra gyakorolt hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Kapszula tartalom Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Nátrium-lauril-szulfát (E487)

Kapszula héj Zselatin

Titán-dioxid (E171)

Jelölőfesték Sellak Fekete vas-oxid (E172) Propilén-glikol(E1520)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

HDPE tartály, polipropilén gyermekbiztonsági-zárással.

Minden dobozban egy tartály van, ami 90 vagy 120kemény kapszulát tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/14/945/001 (90kemény kapszula) EU/1/14/945/002 (120kemény kapszula)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. október 21. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2019. június 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

IMBRUVICA 140mg filmtabletta IMBRUVICA 280mg filmtabletta IMBRUVICA 420mg filmtabletta IMBRUVICA 560mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

IMBRUVICA 140mg filmtabletta 140mg ibrutinibet tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 28mg laktóz-monohidrátot tartalmaz140mg-os filmtablettánként.

IMBRUVICA 280mg filmtabletta 280mg ibrutinibet tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 56mg laktóz-monohidrátot tartalmaz280mg-os filmtablettánként.

IMBRUVICA 420mg filmtabletta 420mg ibrutinibet tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 84mg laktóz-monohidrátot tartalmaz420mg-os filmtablettánként.

IMBRUVICA 560mg filmtabletta 560mg ibrutinibet tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 112mg laktóz-monohidrátot tartalmaz560mg-os filmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta).

IMBRUVICA 140mg filmtabletta Sárgászöld-zöld kerek tabletta(9mm), egyik oldalán „ibr”, másik oldalán „140” jelzéssel ellátva.

IMBRUVICA 280mgfilmtabletta Lila hosszúkás tabletta (15mm hosszú és 7mm széles), egyik oldalán „ibr”, másik oldalán „280” jelzéssel ellátva.

IMBRUVICA 420mg filmtabletta Sárgászöld-zöld hosszúkás tabletta (17,5mm hosszú és 7,4mm széles) egyik oldalán „ibr”, másik oldalán „420” jelzéssel ellátva.

IMBRUVICA 560mg filmtabletta Sárga-narancssárga hosszúkás tabletta, (19mm hosszú és 8,1mm széles) egyik oldalán „ibr”, másik oldalán „560” jelzéssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az IMBRUVICA monoterápiaként relabálóvagy refrakter MCLkezelésére javallott felnőtt betegeknél.

A monoterápiában vagy rituximabbal vagy obinutuzumabbal vagy venetoklaxszal kombinálvaadott IMBRUVICA a korábban nem kezelt, krónikus lymphocytás leukaemia (chronic lymphocytic leukaemia -CLL) kezelésére javallott felnőtt betegeknél (lásd 5.1pont).

Az IMBRUVICA monoterápiaként vagy bendamusztinnal és rituximabbal kombinálva (BR) olyan, CLL-benszenvedő betegek kezelésére javallott, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Az IMBRUVICA-val végzett kezelést a daganatellenes gyógyszerek alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie.

Adagolás MCL Korábban nem kezeltMCL-benszenvedő felnőtt betegek kezelése

A korábban nem kezeltMCLkezelésére ajánlott ibrutinib-dózis 560mg (négy kapszula),naponta egyszer (lásd 1.táblázat).

1.táblázat: Az IMBRUVICA adagolási rendjekorábban nem kezeltMCLesetén

Kezelés Ciklusszám Kezelés IMBRUVICA

rész 1., 3., 5. IMBRUVICA, R-CHOP-pal kombinálva Az 1–19.napokon

#§ 2., 4., 6. R-DHAP IMBRUVICA nélkül ± II. rész IMBRUVICA 24hónapignaponta R-CHOP= rituximab, ciklofoszfamid, doxorubicin, vinkrisztin és prednizolon;R-DHAP= rituximab, dexametazon, citarabin, ciszplatin * 6 ciklus; minden egyes ciklus 21napos § Az egyes gyógyszerek adagolására vonatkozó információkat lásd azok alkalmazási előírásában. # § Felcserélhető R-DHAOx-szal (rituximab, dexametazon, citarabin, oxaliplatin) ± A kezelést a perifériás vérkép rendeződése után kell elkezdeni. A nemzeti terápiás ajánlások alapján kiegészíthető rituximabbal.

Relabálóvagy refrakter MCL-benszenvedő felnőtt betegek kezelése

A korábban kezeltMCLkezelésére ajánlott ibrutinib dózis 560mg,naponta egyszer, monoterápiaként. A monoterápiaként adott IMBRUVICA-kezelést a betegség progressziójáig kell folytatni, vagy addig, amíga beteg már nem tolerálja azt.

CLL és WM A CLL és WM kezelésére ajánlott dózis, akár monoterápiában, akár kombinációban 420mgnaponta egyszer (a kombinált kezelési rendekrészleteit,lásd az 5.1pontban).

Az IMBRUVICA-kezelést,monoterápiaként adott vagy anti-CD20-kezeléssel kombinálva,a betegség progressziójáig vagy addig kell folytatni, amíga beteg már nem tolerálja azt.A CLL kezelése esetén, venetoklaxszal kombinálva, az IMBRUVICA-t monoterápiaként kell adni 3cikluson keresztül (1ciklus 28napos), amit 12ciklus IMBRUVICA plusz venetoklax követ. A venetoklax összes adagolási információját lásda venetoklax Alkalmazási előírásában.

Amikor az IMBRUVICA-t anti-CD20-kezeléssel kombinációban adják, javasolt, hogy az IMBRUVICA-t azanti-CD20-kezelés előtt alkalmazzák, ha azokat ugyanazon a napon adják.

Dózismódosítás A közepesen erős és erős CYP3A4-inhibitorok növelik az ibrutinib expozícióját (lásd 4.4 és 4.5pont).

Az ibrutinib dózisátnaponta egyszer 280mg-ra kell csökkenteni, amikor közepesen erős CYP3A4-inhibitorokkal alkalmazzák egyidejűleg.

Az ibrutinib dózisátnaponta egyszer 140mg-ra kell csökkenteni, vagy legfeljebb 7napig ki kell hagyni, amikor erős CYP3A4-inhibitorokkal alkalmazzák egyidejűleg.

Az IMBRUVICA-kezelést abba kell hagyni bármilyen újonnan megjelenő vagy súlyosbodó, 2.fokozatú szívelégtelenség, 3.fokozatú szívritmuszavarok, ≥3.fokozatú nem haematologiai toxicitás, 3.vagy magasabb fokozatú, infekcióval vagy lázzal járó neutropenia vagy 4.fokozatú haematologiaitoxicitás esetén. Amikor a toxicitási tünetek 1.fokozatúra enyhültek vagy a kiindulási szintre tértek vissza (elmúltak), folytassa az IMBRUVICA-kezeléstazalábbi táblázatokszerinti ajánlott dózissal.

Az ajánlottdózismódosításnem cardialis események eseténaz alábbiakszerintjavasolt:

†

Események Toxicitás MCL-dózismódosítás a CLL/WM-dózismódosítás

megjelenése tünetek megszűnése után a tünetek megszűnése után

vagy 4.fokozatú

nem haematologiai Első* újrakezdés napi 560mg-mal újrakezdés napi 420mg-mal toxicitások

vagy 4.fokozatú Második újrakezdés napi 420mg-mal újrakezdés napi 280mg-mal

infekcióval vagy lázzal járó neutropenia Harmadik újrakezdés napi 280mg-mal újrakezdés napi 140mg-mal

4.fokozatú haematologiai Negyedik az IMBRUVICA-kezelés az IMBRUVICA-kezelés toxicitások leállítása leállítása

† Az egyes fokozatokba történő besorolás aNational Cancer Institute-Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE)kritériumai, vagy azInternational Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (IWCLL)CLL/SLL-ben fellépőhematológiai toxicitásokravonatkozókritériumai alapjántörtént meg.

A kezelés folytatásakoraz előny–kockázat-értékelés alapján kezdje el újra a kezelést azonos vagy alacsonyabb dózissal.

Ha a toxicitás megismétlődik, csökkentse a napi dózist 140mg-mal.

Az ajánlottdózismódosításszívelégtelenség vagy szívritmuszavareseténaz alábbiakszerintjavasolt:

Események Toxicitás MCL-dózismódosítás a CLL/WM-dózismódosítás

megjelenése tünetek megszűnése után a tünetek megszűnése után

2.fokozatú Első újrakezdés napi 420mg-mal újrakezdés napi 280mg-mal szívelégtelenség Második újrakezdés napi 280mg-mal újrakezdés napi 140mg-mal

Harmadik az IMBRUVICA-kezelés leállítása † † 3.fokozatú Első újrakezdés napi 420mg-mal újrakezdés napi 280mg-mal szívritmuszavarok Második az IMBRUVICA-kezelés leállítása

vagy 4.fokozatú

szívelégtelenség Első az IMBRUVICA-kezelés leállítása 4.fokozatú szívritmuszavarok † Azelőny–kockázat-értékelés alapján kezdje el újra a kezelést.

Kihagyott dózis Ha egy dózisbevétele kimarada tervezettidőpontban, az a lehető legkorábban ugyanazon anapon bevehető, és a következőnapon vissza lehet térni a szokásos időpontra. A betegnek nem szabad több tablettát bevennie az elfelejtett dózispótlására.

Különleges betegcsoportok Idősek Idős (≥65éves) betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegekkel specifikus klinikai vizsgálatokat nem végeztek. Az IMBRUVICA-val végzett klinikai vizsgálatokban kezeltek enyhe vagy közepesen súlyos mértékű vesekárosodásban szenvedőbetegeket. Az enyhevagy a közepesen súlyosvesekárosodásban szenvedő betegeknél (ahol a kreatinin-clearance nagyobb, mint 30ml/perc) a dózis módosítása nem szükséges. A hidratáltságot fent kell tartani, és a szérum-kreatininszintet rendszeres időközönként ellenőrizni kell. Súlyosvesekárosodásban szenvedő betegeknek (a kreatinin-clearance <30ml/perc) csak akkor szabad IMBRUVICA-kezelést alkalmazni, ha akezelés várhatóelőnye meghaladja a hátrányos események kockázatait, és a betegeknél gondosan monitorozni kell a toxicitás tüneteit. Súlyosvesekárosodásban szenvedő vagy a dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 5.2pont).

Májkárosodás Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Egy, a májkárosodástértékelő vizsgálatban az adatok az ibrutinib-expozíció emelkedését mutatták (lásd 5.2pont). Az enyhe májkárosodásban (Child–PughA stádium) szenvedő betegeknél a javasolt dózisnapi 280mg. A közepesen súlyos májkárosodásban (Child–PughB stádium) szenvedő betegeknél a javasolt dózisnapi 140mg. A betegeknél monitorozni kell az IMBRUVICA toxicitás tüneteit, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni. Az IMBRUVICA alkalmazása a súlyos májkárosodásban szenvedőbetegeknél(Child– PughC stádium) nem javasolt.

Súlyos szívbetegség A súlyos szív-és érrendszeri betegségben szenvedő betegeket kizárták az IMBRUVICA-val végzett klinikai vizsgálatokból.

Gyermekek és serdülők Az IMBRUVICA alkalmazása 0–18éves gyermekeknél és serdülőknél nem javasolt, mivel a hatásosságát nem igazolták. Az érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő betegeknél jelenleg rendelkezésre álló adatok a 4.8, 5.1 és 5.2pontban kerülnek leírásra.

Az alkalmazás módja Az IMBRUVICA-t szájon át kell szedni,naponta egyszer, egy pohár vízzel, naponta azonosidőben. A tablettákategészben, vízzel kell lenyelni, és nem szabad azokat összetörni vagy összerágni. Az IMBRUVICA-t tilos grépfrútlével vagy keserű naranccsal bevenni (lásd 4.5pont)!

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél lyukaslevelű orbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása ellenjavallt.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Vérzéssel összefüggő események Vannak vérzéseseseményekről szóló beszámolók az IMBRUVICA-val kezelt, mind a thrombocytopeniás, mind a nem thrombocytopeniás betegeknél. Ezek között vannak minor vérzéses események, mint például a véraláfutás, az epistaxisés a petechiák, és major vérzéses események, melyek némelyike végzetes, köztük gastrointestinalis vérzés, intracranialis vérzés és haematuria.

Warfarint vagy egyéb, K-vitamin-antagonistákat nem szabad az IMBRUVICA-val egyidejűleg adni.

Az antikoagulánsok vagy a vérlemezkék működését gátló gyógyszerek (thrombocyta-ellenes hatóanyagok) egyidejűalkalmazása az IMBRUVICA-val növeli a majorvérzés kockázatát.Az antikoagulánsoknál a major vérzés magasabb kockázatát figyelték mega thrombocyta-ellenes hatóanyagokhoz képest. Az IMBRUVICA-val történő együttadáskor mérlegelni kell az antikoagulánssal vagy thrombocyta-ellenes hatóanyaggalvégzett terápia kockázatait és előnyeit. A vérzésre utaló jeleket és tüneteket monitorozni kell.

Az olyankiegészítő kezeléseket, mint például a halolaj vagy az E-vitamin-készítményekalkalmazása, kerülni kell.

A műtét típusától és a vérzés kockázatától függően az IMBRUVICAszedését a műtét előtt és után legalább 3–7napig ki kell hagyni.

A vérzéssel összefüggő események mechanizmusa nem teljesen ismert. Veleszületett vérzékenységben szenvedő betegeket nem vizsgáltak.

Leukostasis Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél leukostasis eseteket jelentettek. A keringő lymphocyták magas száma (>400000/µl) fokozott kockázatot jelenthet. AzIMBRUVICA átmeneti elhagyása mérlegelendő. A betegeket szorosan monitorozni kell. Szupportív kezelés javallott, a hidratálást és/vagy a cytoredukciót is beleértve.

Lépruptura Az IMBRUVICA-kezelés abbahagyása után lépruptura eseteiről számoltak be. A betegség státuszát és a lép méretét gondosan monitorozni kell (például klinikaivizsgálat, ultrahangvizsgálat), amikor az IMBRUVICA-kezelést megszakítják vagy befejezik. Azokat a betegeket, akiknél abaloldalon a has felső részébenvagya vállcsúcsba sugárzó fájdalom alakul ki, ki kell vizsgálni, és a lépruptura diagnózisát meg kell fontolni.

Fertőzések Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél fertőzéseket (köztük sepsist, neutropeniás sepsist, bakteriális, vírusos vagy gombás fertőzéseket) észleltek. Ezeknek a fertőzéseknek némelyike hospitalizációval és halálozással járt. A legtöbb, végzetes kimenetelű fertőzést kapott betegnek neutropeniája volt. A betegeket monitorozni kell a láz, a májfunkciós vizsgálatok rendellenes eredményei, a neutropeniaés a fertőzésektekintetében, és indokolt esetben megfelelő antiinfektív kezelést kell kezdeni. Opportunista fertőzések fokozott kockázatának kitett betegeknél meg kell fontolni a kezelési standardoknak megfelelő profilaxist.

Egy korábbi vagy egyidejű immunszupresszív terápiával összefüggésbenaz ibrutinib alkalmazását követőenprogresszív multifokális leukoencephalopathia (PML) eseteit jelentették, köztük végzetes kimenetelű eseteket is. Olyan betegeknél, akiknél új vagy súlyosbodó neurológiai, kognitív vagy viselkedésbeli jelekvagy tünetekjelentkeznek, a differenciál diagnosztika során a kezelőorvosoknak mérlegelniük kell a PML lehetőségét. Ha felmerül a gyanú a PML-re, akkor megfelelő diagnosztikai vizsgálatokat kell végezni, és a kezelést fel kell függeszteni, amíg a PML kizárásra nem kerül. Kétség esetén neurológussal történő konzultáció és a PML kimutatására alkalmas, megfelelő vizsgálatok, köztük a kontrasztanyagos MR-vizsgálat, a cerebrospinalis folyadék (CSF) JC virális DNS vizsgálata és ismételt neurológiai vizsgálatok mérlegelendők.

Májbetegségek IMBRUVICA-val kezelt betegeknél előfordult hepatotoxicitás, hepatitis B-fertőzésreaktivációja, valamint hepatitis E-fertőzés, amelyek krónikusak is lehetnek. IMBRUVICA-val kezelt betegeknél előfordult májelégtelenség, köztük halálos kimenetelűek is. A májfunkciót és a viralis hepatitis státuszt vizsgálni kell az IMBRUVICA-kezelés megkezdése előtt. A kezelés alatt a betegeknélidőszakonként monitoroznikell a májfunkciós mutatókváltozásait.Haaz klinikailag indokolt, a vírusterhelés és a fertőző hepatitis szerológiai vizsgálatát a helyi kezelési irányelveknek megfelelőenelkell végezni. Azoknál a betegeknél, akiknél májbetegséget diagnosztizáltak, megfontolandó a májbetegségek kezelésében jártas szakorvossal történő konzultáció.

Szívritmuszavarokés szívelégtelenség Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél végzetes kimenetelű és súlyos szívritmuszavarok és szívelégtelenség fordult elő. Az előrehaladott életkorú, az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≥2 teljesítménystátuszú vagy a cardialis kísérőbetegségekben szenvedő betegeknél magasabb lehet az események kockázata, beleértve a hirtelen kialakuló,végzetes kimenetelű cardialis eseményeket is. Pitvarfibrillációról, pitvari flattern-ről, ventricularis tachyarrhythmiáról és szívelégtelenségről számoltak be, különösen akut fertőzésekben szenvedő betegeknél, vagy olyan cardialis kockázati tényezők mellett, mint a hypertonia, a diabetes mellitus és a korábbi anamnézisben szereplő szívritmuszavar.

Az IMBRUVICA-kezeléselkezdése előtt el kell végezni a cardialis anamnézis és funkció megfelelő klinikai vizsgálatát. A kezelés alatt a betegeknél gondosan monitorozni kell a cardialis funkció romlására utaló jeleket, és azokat kezelni kell. További vizsgálatok (pl. EKG, echocardiographia) mérlegelendők az olyan betegeknél, akiknek az állapota cardiovascularis szempontból aggodalomra ad okot.

Azoknál a betegeknél, akik cardialis eseményekre releváns kockázati tényezőkkel rendelkeznek, az IMBRUVICA-kezelés elkezdése előtt az előny/kockázat körültekintő értékelése szükséges. Alternatív kezelés mérlegelhető.

Azoknál a betegeknél, akiknél a kamrai tachyarrhythmia okozta jelekés/vagy tünetek alakulnak ki, az IMBRUVICA adását átmenetileg fel kell függeszteni, és a terápia esetleges újrakezdése előtt alapos klinikai előny/kockázat-értékelést kell végezni.

Az IMBRUVICA-kezelés alatt a betegeknél monitorozni kell a szívelégtelenségre utaló jeleketés tüneteket. Ezeknekaz eseteknek egy részében a szívelégtelenség az IMBRUVICA leállítása vagy a dózis csökkentése után rendeződöttvagy javult.

Cerebrovascularis történések Cerebrovascularis történések, átmeneti agyi ischaemia (TIA) és ischaemiás stroke eseteiről, köztük halállal végződő esetekről számoltak be az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél, pitvarfibrilláció és/vagy magas vérnyomás egyidejű fennállásával vagy anélkül. Azok között az esetek között, ahol latenciát jelentettek, az IMBRUVICA-kezelés megkezdése és a központiidegrendszeri ischaemiás betegségek jelentkezése között a legtöbb esetben több hónap telt el (több mint 1hónap az esetek 78%ában és több mint 6hónap az esetek 44%-ában), ami a betegek rendszeres ellenőrzésének szükségét hangsúlyozza (lásd 4.4pont, Szívritmuszavar, illetve Hypertonia, továbbá 4.8pont).

Nem melanoma jellegű bőrrák Az összesített, komparatív jellegű, randomizált III.fázisúvizsgálatokban nem melanoma jellegű bőrrákokról gyakrabban számoltak be az IMBRUVICA-val kezeltbetegeknél, mint a komparátorokkal kezelt betegeknél. A betegeknél monitorozni kell a nem melanoma jellegű bőrrák megjelenését.

Haemophagocyticus lymphohistiocytosis (HLH) Az IMBRUVICA-val kezelt betegeknél HLHeseteket (köztük végzetes kimenetelű eseteket is) jelentettek. A HLHa patológiás immunaktiváció életveszélyes szindrómája, amit az extrém fokú szisztémás gyulladás klinikai jelei és tüneteijellemeznek. A HLH-tláz, hepatospenomegalia, hypertriglyceridaemia, magas szérum ferritinszint és cytopeniák jellemzik. A betegeket tájékoztatni kell a HLHtüneteiről. Azokat a betegeket, akiknél a patológiás immunaktiváció korai manifesztációi alakulnak ki, azonnal ki kell vizsgálni, és a HLHdiagnózisát meg kell fontolni.

Gyógyszerkölcsönhatások Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-inhibitorok és az IMBRUVICA egyidejű alkalmazása emelkedett ibrutinib-expozícióhoz és ennek következtében a toxicitás magasabb kockázatához vezethet. Ezzel szemben a CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása csökkent IMBRUVICA-expozícióhoz és ennek következtében a hatásosság elmaradásának kockázatához vezethet. Ezért amikor csak lehetséges, az IMBRUVICA és az erős CYP3A4-inhibitorok és erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell, és az egyidejű alkalmazás csak akkor mérlegelhető, amikor a potenciális előnyök egyértelműen meghaladják a lehetséges kockázatokat. Ha egy CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell az IMBRUVICA okozta toxicitás tüneteit (lásd 4.2 és 4.5pont). Ha egy CYP3A4-induktort kell alkalmazni, akkor a betegeknél szorosan monitorozni kell az IMBRUVICA hatásossága elmaradásának tüneteit.

Fogamzóképes nők A fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk az IMBRUVICA szedése alatt (lásd 4.6pont).

Ismerthatású segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

A készítménykevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmazfilmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az ibrutinibet elsősorban a citokróm-P4503A4 enzim (CYP3A4) metabolizálja.

Erős CYP3A4-inhibitorok A ketokonazol, egy nagyon erős CYP3A4-inhibitor egyidejű alkalmazása 18, éhező egészséges alanynál sorrendben 29-szeresére és 24-szeresére növelte az ibrutinib-expozíciót (Cmaxés AUC). Koplalás mellett végzett szimulációk arra utalnak, hogy az erős CYP3A4-inhibitor klaritromicin 14-szeresére növelheti az ibrutinib AUC-t. Olyan, B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél, akiknél az IMBRUVICA bevétele étellel történt, az erős CYP3A4-inhibitor vorikonazol egyidejű alkalmazása 6,7-szeresére növelte a Cmax-ot, és 5,7-szeresére az AUC-t. Az erős CYP3A4-inhibitorok (pl. ketokonazol, indinavir, nelfinavir, ritonavir, szakvinavir, klaritromicin, telitromicin, itrakonazol, nefazodon, kobicisztát, vorikonazol és pozakonazol) kerülendők. Ha az előny meghaladja a kockázatot, és egy erős CYP3A4-inhibitort kell alkalmazni, az IMBRUVICA dózisát 140mg-ra kell csökkenti az inhibitor alkalmazásának idejére, vagy az IMBRUVICA-alkalmazást átmenetileg (7napig vagy rövidebb ideig) fel kell függeszteni. A betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításra vonatkozó útmutatást kell követni (lásd 4.2 és 4.4pont).

Közepesen erős CYP3A4-inhibitorok Olyan, B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknél, akiknél az IMBRUVICA bevétele étellel történt, a CYP3A4-inhibitor eritromicinegyidejű alkalmazása 3,4-szeresére növelte a Cmax-ot, és 3,0-szorosára az AUC-t. Ha egy közepesen erős CYP3A4-inhibitort (pl. flukonazol, eritromicin, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacin, krizotinib, diltiazem, fozamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaron és dronedaron) kell alkalmazni, az IMBRUVICA-dózist az inhibitor alkalmazásának időtartamára 280mg-ra kell csökkenti. A betegnél gondosan monitorozni kell a toxicitást, és szükség esetén a dózismódosításravonatkozó útmutatást kell követni (lásd 4.2 és 4.4pont).

Hatóanyagok, amelyek csökkenthetik az ibrutinib plazmakoncentrációját Az IMBRUVICA CYP3A4-induktorokkal történő alkalmazása csökkentheti az ibrutinib plazmakoncentrációját.

A rifampicin, egy erős CYP3A4-induktor egyidejű alkalmazása 18, éhező egészséges alanynál sorrendben 92-szeresére és 90%-kal csökkentette az ibrutinib-expozíciót (Cmaxés AUC). Az erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktorok egyidejű alkalmazása (pl. karbamazepin, rifampicin, fenitoin) kerülendő. A közönségesorbáncfüvet tartalmazó készítmények alkalmazása az IMBRUVICA-kezelés alatt ellenjavallt, mivel a hatásosság csökkenhet. Kisebb CYP3A4-indukciót okozó alternatív szerek alkalmazása mérlegelendő. Ha az előny meghaladja a kockázatot, és egy erős vagy közepesen erős CYP3A4-induktortkell alkalmazni, akkor a betegnél szorosan monitorozni kell a hatásosság elmaradását (lásd 4.3 és 4.4pont). Az enyhe induktorok alkalmazhatók az IMBRUVICA-val egyidejűleg, ugyanakkor a betegeknél monitorozni kell a hatásosság potenciális elmaradását.

Azibrutinib oldhatósága pH-függő, magasabb pH-n alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. Alacsonyabb Cmax-ot figyeltek meg olyan éhező, egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek egyszeri 560mg ibrutinibet adtak 5napos, napi egyszeri 40mg omeprazol szedést követően (lásd 5.2pont). Nincs bizonyíték arra, hogy az alacsonyabb Cmax-értéknek klinikai jelentősége lenne, és a pivotális klinikai vizsgálatokban a gyomor pH-ját növelő gyógyszereket (pl. a protonpumpa-inhibitorok) megszorítások nélkül alkalmazták.

Hatóanyagok, amelyek plazmakoncentrációját megváltoztathatja az ibrutinib Az ibrutinibin vitroP-gp-és emlőrák-rezisztenciaprotein-(BCRP) inhibitor. Mivel ezzel a kölcsönhatással kapcsolatban nem állnak rendelkezésre klinikai adatok, nem zárható ki, hogy az ibrutinib terápiás dózisban gátolhatja az intestinalis P-gp-t és BCRP-t. Egy, a tápcsatornában kialakuló potenciális kölcsönhatás minimalizálása érdekében a szűk terápiás tartományú P-gp vagy BCRP-szubsztrátokat, mint például a digoxint vagy a metotrexátot legalább 6órával az IMBRUVICA előtt vagy után kell bevenni. Az ibrutinib a BCRP-t a májban is gátolhatja, és növelheti az olyan gyógyszerek expozícióját, amelyek BCRP-mediált hepaticus effluxon mennek keresztül, mint például a rozuvasztatin.

CLL-ben szenvedő betegeknélvenetoklaxszal (400mg) kombinációban adott ibrutinibbel (420mg) végzett vizsgálatokban a venetoklax-expozíció (az AUC alapján megközelítőleg 1,8-szeres) emelkedését figyelték meg a venetoklax-monoterápia mellett kapott adatokhoz képest.

Egy gyógyszerkölcsönhatás-vizsgálatban B-sejt-malignitásokkal rendelkező betegeknélaz egyszeri, 560 mg-os dózisú ibrutinibnak nem volt klinikailag jelentős hatása a CYP3A4-szubsztrátmidazolam expozíciójára. Ugyanebben a vizsgálatban két hétig tartó, napi 560 mg-os ibrutinib-kezelésnek nem volt klinikailag jelentős hatása az orális fogamzásgátlók (etinilösztradiol és levonorgesztrel), a CYP3A4-szubsztrátmidazolamés a CYP2B6-szubsztrátbupropionfarmakokinetikájára sem.

4.6 Termékenység, terhesség ésszoptatás

Fogamzóképes nők / Fogamzásgátlás nők esetében Állatkísérletek eredményei alapján az IMBRUVICA magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A nőknek az IMBRUVICA szedésének ideje alatt és a kezelés befejezése után legfeljebb 3hónapig kerülniük kell a teherbeesést. Ezért a fogamzóképes nőknek igen hatékony fogamzásgátló módszereket kell alkalmazniuk az IMBRUVICA szedése alatt, valamint a kezelés abbahagyása után három hónapig.

Terhesség Az IMBRUVICA nem alkalmazhatóterhesség alatt. Az IMBRUVICA terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3pont).

Szoptatás Nem ismert, hogy az ibrutinib/az ibrutinib metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált gyermekekre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az IMBRUVICA alkalmazásának ideje alatt a szoptatást fel kell függeszteni.

Termékenység A legfeljebbnapi 100mg/ttkg-os, maximális vizsgált dózisok mellett (humán ekvivalensdózis:napi 16mg/ttkg) hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra vagy a reprodukciós kapacitásokra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont). Az ibrutinib fertilitásra gyakorolt hatásaira vonatkozóan nincsenek humán adatok.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

AzIMBRUVICA kismértékbenbefolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban előforduló mellékhatás (≥20%) a hasmenés,a neutropenia, a musculoskeletalis fájdalom, a vérzés (pl. a véraláfutás), a bőrkiütés, a hányinger, a thrombocytopenia, az arthralgia és a felső légúti fertőzés volt. A leggyakoribb 3/4.fokozatú mellékhatás (≥5%) a neutropenia, a lymphocytosis, a thrombocytopenia, hypertoniaés a a pneumonia volt.

A mellékhatások táblázatos felsorolása A B-sejt-malignitások miatt ibrutinibbal kezelt betegeknél észlelt mellékhatások, valamint a forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások szervrendszeri kategóriánként és gyakoriság szerint vannak alább felsorolva. A gyakorisági kategóriák meghatározása a következő: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (1/100 –<1/10), nem gyakori (≥1/1000 –<1/100), ritka (≥1/10000 –<1/1000) és nem ismert (agyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.

Összefoglaló aB-sejt-malignitásokról A biztonságossági profil négyII.fázisúklinikai vizsgálatban és nyolcrandomizált III.fázisú vizsgálatban IMBRUVICA-val kezelt, valamint a forgalomba hozatalt követően szerzett tapasztalatokból, 1981beteg összesített adatain alapul. A TRIANGLEvizsgálat adatait nem tartalmazzák az összesített adatok, azok a 3.táblázatban,külön kerülnek bemutatásra. Köpenysejtes lymphoma miatt a klinikai vizsgálatokban kezelt betegeknaponta egyszer 560mg IMBRUVICA-t kaptak, míg a krónikus lymphocytás leukaemiában vagy Waldenström-féle macroglobulinaemiában szenvedő betegeka klinikaivizsgálatokban naponta egyszer 420mg IMBRUVICA-t kaptak. A klinikai vizsgálatokban minden beteg a betegség progressziójáig vagy addig kapta az IMBRUVICA-t, amíg már nem tolerálta tovább, kivéve a venetoklaxszal kombinációban adott IMBRUVICA-val végzett vizsgálatokat, amelyekbena betegek fix időtartamú kezelést kaptak (CLL3011 és PCYC-1142-CA vizsgálat).Az IMBRUVICA-kezelés medián időtartama az összesített adatokban 14,7hónap volt. Krónikus lymphocytás leukaemiában/kis lymphocytáslymphomában (CLL/SLL)a kezelés medián időtartama 14,7hónap (legfeljebb 52hónap) volt; köpenysejtes lymphomában 11,7hónap (legfeljebb 28hónap) volt; Waldenström-féle macroglobulinaemiában21,6hónap (legfeljebb 37hónap) volt.

2.táblázat: A klinikai vizsgálatokban vagy a forgalomba hozatalt követő surveillance alatt a

†

B-sejt-malignitásokban szenvedő betegeknél jelentett mellékhatások

Szervrendszeri Gyakoriság Mellékhatások Összes

kategóriák (Mindenfokozat) fokozat ≥3.fokozat

(%) (%) # Fertőző betegségek és Nagyon gyakori pneumonia* 12 7 parazitafertőzések felső légúti fertőzés 21 1 bőrfertőzés* 15 2

# Gyakori sepsis* 3 3 húgyúti fertőzés 9 1 sinusitis* 9 1 Nem gyakori cryptococcus-fertőzések* <1 0 # pneumocystis-fertőzések* <1 <1 aspergillus-fertőzések* <1 <1 @# <1 <1 hepatitis B-reaktiváció

Jó-,rosszindulatú és nem Gyakori nem melanoma jellegű bőrrák* 5 1 meghatározott daganatok basalsejtes carcinoma 3 <1 (beleértve a cisztákat és squamosus sejtes carcinoma 1 <1 polipokat is) Vérképzőszervi és Nagyongyakori neutropenia* 39 31 nyirokrendszeri betegségek thrombocytopenia* 29 8 és tünetek lymphocytosis* 15 11 Gyakori lázas neutropenia 4 4 leukocytosis 4 4 Ritka leukostasis-szindróma <1 <1 ,# Immunrendszeri Gyakori interstitialis tüdőbetegség* 2 <1 betegségek és tünetek Anyagcsere-és táplálkozási Gyakori hyperuricaemia 9 1 betegségek és tünetek Nem gyakori tumorlízis-szindróma 1 1 Idegrendszeri betegségek és Nagyon gyakori szédülés 12 <1 tünetek fejfájás 19 1 Gyakori perifériás neuropathia* 7 <1 # Nem gyakori cerebrovascularis történés <1 <1 átmeneti agyi ischaemia (TIA) <1 <1 # <1 <1 ischaemiás stroke Szembetegségek és Gyakori homályos látás 6 0 szemészeti tünetek Nem gyakori szemészeti vérzéses <1 0 ‡ rendellenességek uveitis* <1 0 *, # Szívbetegségek és a szívvel Gyakori szívelégtelenség 2 1 kapcsolatos tünetek pitvarfibrilláció 8 4 *,# Nem gyakori ventricularis tachyarrhythmia 1 <1 # <1 <1 szívmegállás ,# Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori vérzés* 35 1 véraláfutás* 27 <1 hypertonia* 18 8 Gyakori epistaxis 9 <1 petechiák 7 0 # Nem gyakori subduralis haematoma 1 <1 Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hasmenés 47 4 betegségek és tünetek hányás 15 1

stomatitis*	17	1
hányinger	31	1
székrekedés	16	<1
dyspepsia	11	<1

neutrophiliás dermatosisok	<1	<1
pyogen granuloma	<1	0
cutan vasculitis	<1	0

Ritka Stevens–Johnson-szindróma <1 <1

A csont-és izomrendszer, Nagyon gyakori arthralgia 24 2 valamint a kötőszövet izomgörcsök 15 <1 * betegségei és tünetei musculoskeletalis fájdalom 36 3 # Vese és húgyúti betegségek Gyakori akut vesekárosodás <2 <1 és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori láz 19 1 alkalmazás helyén fellépő perifériás oedema 16 1 reakciók Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett kreatininszint a 10 <1 vizsgálatok eredményei vérben † A gyakoriságok a legközelebbi egész számra vannak kerekítve.

Több mellékhatás kifejezést is beleértve.

Korábban nem kezeltMCL-benszenvedő, autológ őssejt-transzplantációra alkalmas betegekről szóló összefoglaló A biztonságossági profil 265beteg adatain alapul (az IMBRUVICA-karon), akiket a III.fázisú TRIANGLEvizsgálatban IMBRUVICA-val kezeltek. A betegek a TRIANGLE terápiás rend szerintnapontaegyszer 560mg IMBRUVICA-t kaptak(lásd 5.1pont). A kezelés medián időtartama 28,5hónap volt az IMBRUVICA-karon.

†

3.táblázat: A TRIANGLEvizsgálat IMBRUVICA-karján jelentett mellékhatások

n=265

Szervrendszeri Gyakoriság Minden ≥3.fokozat

kategória (minden fokozat) Mellékhatások fokozat (%) (%)

Fertőző betegségek és Nagyon gyakori pneumonia 16 9 * parazitafertőzések bőrfertőzés 12 3 Gyakori felső légúti fertőzés 6 <1 * sepsis 2 2 húgyúti fertőzés 6 <1 * sinusitis 6 1 * Nem gyakori aspergillus fertőzések 1 <1 * Jó-, rosszindulatú és nem Gyakori nem melanoma jellegű bőrrák 1 <1 meghatározott daganatok basalsejtes carcinoma 1 <1 (beleértve a cisztákat és polipokat is) * Vérképzőszervi és Nagyon gyakori thrombocytopenia 69 61 * nyirokrendszeri neutropenia 63 60 betegségek és tünetek lázas neutropenia 14 14 Gyakori leukocytosis 3 1 * Immunrendszeri Gyakori interstitialis tüdőbetegség 5 1 betegségek és tünetek Anyagcsere-és Gyakori hyperuricaemia 8 3 * táplálkozási betegségek és tumorlízis-szindróma 3 3 tünetek * Idegrendszeri betegségek Nagyon gyakori perifériás neuropathia 35 3 és tünetek fejfájás 11 1 Gyakori szédülés 6 <1 Nem gyakori transiens ischaemiás attack 1 0 Szembetegségek és Nem gyakori homályos látás 1 0 szemészeti tünetek szemészeti vérzéses <1 0 rendellenességek Szívbetegségek és a Gyakori pitvarfibrilláció 10 4 * szívvel kapcsolatos szívelégtelenség 2 0 tünetek * Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori vérzés 14 2 * hypertonia 14 5 * Gyakori véraláfutás 8 1 epistaxis 6 1

petechiák 3 0 Emésztőrendszeri Nagyon gyakori hányinger 32 4 betegségek és tünetek hasmenés 28 5 hányás 18 4 * stomatitis 11 2 székrekedés 17 <1 Gyakori dyspepsia 8 0 * A bőr és a bőr alatti Nagyon gyakori bőrkiütés 23 2 szövet betegségei és Gyakori erythema 5 0 tünetei onychoclasia 2 0 Nem gyakori urticaria <1 0 angiooedema 1 0 cutan vasculitis <1 0 * panniculitis 1 0 * A csont-és izomrendszer, Nagyon gyakori musculoskeletalis fájdalom 19 2 valamint a kötőszövet Gyakori izomspasmus 9 1 betegségei és tünetei arthralgia 8 1 Vese-és húgyúti Nagyon gyakori akut vesekárosodás 11 5 betegségek és tünetek Általános tünetek, az Nagyon gyakori láz 22 2 alkalmazás helyén fellépő Gyakori perifériás oedema 5 0 reakciók Laboratóriumi és egyéb Nagyon gyakori emelkedett kreatininszint a 16 1 vizsgálatok eredményei vérben † A gyakoriságok a legközelebbi egész számra vannak kerekítve. * Csoportosítást igénylő szakkifejezések. # Beleértve a végzetes kimenetelű eseményeket is.

Kiválasztott mellékhatások leírása A kezelés abbahagyása és dóziscsökkentés amellékhatások miatt A B-sejt-malignitások miatt IMBRUVICA-val kezelt 1981beteg közül 6% hagyta abba a kezelést elsősorbanmellékhatások következtében. Ezek közé tartozott a pneumonia, pitvarfibrilláció, neutropenia, bőrkiütés, thrombocytopeniaés vérzés. A dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások a betegek megközelítőleg 8%-ánál fordultak elő.A III.fázisú TRIANGLEvizsgálatban, amelyben 265 olyan, korábban nem kezeltMCL-benszenvedő beteg vett részt, akik alkalmasak voltak az autológ őssejt-transzplantációra, a kezelés mellékhatások miatti abbahagyása 13% volt az IMBRUVICA-karon. A mellékhatásokközé tartozott a neutropenia, a pneumonia, a pitvarfibrilláció, az akut vesekárosodás, a hasmenés, a bőrkiütés és az interstitialis tüdőbetegség. A dóziscsökkentéshez vezető mellékhatások az IMBRUVICA-karon megközelítőleg 12%-ban fordultak elő.

Idősek Az IMBRUVICA-val kezelt 1981beteg közül 50% volt 65éves vagy idősebb. 3. vagy magasabb fokozatú pneumonia (a ≥65éves betegek 11%-ánál, illetve a <65éves betegek 4%-ánál)és a thrombocytopenia (a ≥65éves betegek 11%-ánál, illetve a <65éves betegek 5%-ánál)gyakrabban jelent meg az IMBRUVICA-val kezelt idős betegeknél.

Hosszú távú biztonságosság AzIMBRUVICA-val hosszú távon, 5év alatt kezelt, 1284beteg (CLL/SLL miatt még nem kezelt n=162, relabálóvagy refrakterCLL/SLL n=646, és relabálóvagy refrakterMCL n=370, és WM n=106) biztonságossági adatait elemezték. A CLL/SLL miatt végzett kezelés medián időtartama 51hónap volt (tartomány: 0,2-98hónap), és a betegek 70%-a kapott kezelést több mint 2évig, és 52%-a több mint 4évig. Az MCL miatt végzett kezelés medián időtartama 11hónap volt (tartomány: 0-87hónap), és a betegek 31%-a kapott kezelést több mint 2évig, és 17%-a több mint 4évig. A WM miatt végzett kezelés medián időtartama 47hónap volt (tartomány: 0,3-61hónap), és a betegek 78%-a kapott kezelést több mint 2évig, és 46%-a több mint 4évig. Az IMBRUVICA-expozíciónak kitett betegek ismert általános biztonságossági profilja a hypertonia prevalenciájának növekedése kivételével konzisztens maradt, és új biztonságossági aggályokat nem azonosítottak. A 3.vagy magasabb fokozatú hypertonia prevalenciája 4% (0–1év), 7% (1–2év), 9% (2–3év), 9% (3–4év) és 9% (4–5év) volt. Az 5éves időszakraaz általános előfordulási gyakoriság 11% volt.

Gyermekek és serdülők A biztonságossági értékelés az IMBRUVICA-t vagy rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid és dexametazon (RICE) rezsimmel,vagy rituximab, vinkrisztin,ifoszfamid, karboplatin, idarubicin és dexametazon (RVICI) rezsimmel, mint háttérkezeléssel kombinációban, illetve monoterápiaként adott háttérkezeléssel kezelt, relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt (3‒19éves korú) betegekkel végzett III.fázisú vizsgálat adatain alapul (lásd 5.1pont). Ebben a vizsgálatban új mellékhatásokat nem észleltek.

4.9 Túladagolás

Az IMBRUVICA túladagolásának hatásaival kapcsolatos adatok mennyisége korlátozott. AzI.fázisú vizsgálatban, amelyben a betegek legfeljebb 12,5mg/ttkg/nap (1400mg/nap) dózist kaptak, a maximális tolerált dózistnem érték el. Egy külön vizsgálatban, egy egészséges vizsgálati alanynál, aki 1680mg dózist kapott, 4.fokozatú reverzibilis májemzimszint-emelkedést (glutamát-oxálacetáttranszamináz[GOT vagy ASAT]és glutamát-piruvát-transzamináz [GPT vagy ALAT])tapasztaltak. Az IMBRUVICA-nak nincs specifikus antidotuma. Azokat a betegeket,akik a javasolt dózisnál többet vettek be, szorosan monitorozni kell, és megfelelő szupportív kezelést kell kapniuk.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: daganatellenes szerek, proteinkináz-inhibitorok, ATC-kód: L01EL01.

Preklinikai daganatmodellekben az ibrutinib és a venetoklax kombinációja fokozottabbcellularis apoptosist és erősebb daganatellenes aktivitást eredményezett,mintbármelyik szer monoterápiában történő adása. A BTK ibrutinibbel történő gátlása fokozza a CLL-sejt BCL-2 dependenciáját, ami egy sejt túlélési útvonal, míga venetoklax gátolja a BCL-2-t, ami apoptosishoz vezet.

Mindkét betegség esetén a lymphocytosis jellemző módon az IMBRUVICA-kezelés első hónapjában jelentkezik, és típusosan 8,0héten belül (medián időtartam) megszűnik az MCL-ben szenvedő betegeknél, és 14héten belül megszűnik a CLL-ben szenvedő betegeknél. A betegek egy részénél keringő lymphocyták számának nagymértékű emelkedését (pl.>400000/µl) figyelték meg.

Az IMBRUVICA-val kezelt, Waldenström-féle macroglobulinaemiás betegeknél lymphocytosist nem észleltek.

In vitrothrombocytaaggregáció Egy in vitro vizsgálatban az ibrutinib kollagén-indukálta thrombocyta-aggregáció gátlást mutatott. Az ibrutinib nem mutatott említésre méltó thrombocyta-aggregáció gátlást egyéb thrombocyta-aggregáció agonista alkalmazása esetén.

A QT/QTc-távolságra és a szív elektrofiziológiájára gyakorolt hatás Az ibrutinib QTc-távolságra gyakorolt hatását 20egészséges férfi és női alanyon értékelték egy randomizált, kettősvak, placebokontrollosés pozitív-kontrollos,részletesQT-vizsgálatban. 1680mg szupraterápiás dózisban az ibrutinib nem nyújtotta meg a QTc-távolságot klinikailag releváns mértékben. Az ibrutinib és a placebo között 10ms alatt volt a kétoldalas 90%-os CI felső határérték kiindulási értékre korrigált átlagos különbsége.Ugyanebben a vizsgálatban a QTc-távolság koncentrációfüggő rövidülését figyelték meg (–5,3ms [90%-osCI: –9,4;–1,1] a 719ng/ml Cmax értéknél, 1680mg szupraterápiás dózist követően).

Klinikai hatásosság és biztonságosság MCL Kombinált kezelés a korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra (ASCT) alkalmas betegek esetében

Az IMBRUVICA biztonságosságát éshatásosságát a korábban nem kezeltMCL-ben szenvedő, autológ őssejt-transzplantációra (ASCT) alkalmas betegeknél egy randomizált, III.fázisú, multicentrikus, nyílt elrendezésű, háromkaros vizsgálatban (TRIANGLE)értékelték. A TRIANGLEvizsgálatban870beteget randomizáltak 1:1:1 arányban, a következők szerint:

IMBRUVICA-kar:indukciós kezelésként naponta 560mg IMBRUVICA (az 1–19.napokon)

R-CHOP-palkombinálva, három, 21napos cikluson keresztül (1., 3., 5. ciklus), felváltva három, 21napos cikluson keresztül alkalmazott R-DHAP-pal(2., 4., 6. ciklus), amit 2éven keresztülnapi 560mg IMBRUVICA követett.

IMBRUVICA + ASCT-kar:indukciós kezelésként naponta 560mg IMBRUVICA (az 1–

19.napokon), R-CHOP-palkombinálva, három, 21napos cikluson keresztül (1., 3., 5. ciklus), felváltva három, 21napos cikluson keresztül alkalmazott R-DHAP-pal(2., 4., 6. ciklus), amit nagy dózisú kemoterápia és ASCT, majd 2éven keresztülnapi 560mg IMBRUVICA követett.

ASCT-kar: indukciós kezelésként R-CHOP,három, 21napos cikluson keresztül (1., 3., 5.

ciklus), felváltvahárom, 21napos cikluson keresztül alkalmazott R-DHAP-pal(2., 4., 6. ciklus), amit nagy dózisú kemoterápia és ASCT követett (kontrollkar).

A hatásossági analíziseket a teljes analízishalmaz-(full analysisset–FAS) populációban, 809 beteg A hatásossági analíziseket a teljes analízishalmaz-(full analysis set–FAS) populációban, 809beteg alapján végezték, a 3 terápiás kar 3, páronkénti összehasonlításával: IMBRUVICA + ASCT vs. ASCT; IMBRUVICA vs. ASCT; és IMBRUVICA + ASCT vs. IMBRUVICA. A FAS-populációba olyan betegek tartoztak, akik vagy kifejezett hozzájárulásukat adták ahhoz, hogy adataikat az Európai Unió általános adatvédelmi rendeletének (GDPR) megfelelően felhasználják, vagy elhunytak. A bemutatott eredmények kizárólag az IMBRUVICA-karra (n=265) és az ASCT-karra (n=268) vonatkoznak.

G-CSF a 6.naptól a fehérvérsejtszám rendeződéséig) végzett indukció azonos volt mindhárom terápiás karon. A nemzetközi irányelvek szerint a rituximab fenntartó kezelés minden terápiás csoportban megengedett volt (59,7% az IMBRUVICA-karon; 62,5% az ASCT-karon).

A medián életkor 57év volt (tartomány: 27–65év), 78%-uk volt férfi és 99%-uk volt fehér bőrű. A betegek 98%-ának a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A vizsgálat megkezdésekor 86%-uknak volt Ann Arbor IV. stádiumú betegsége, és a betegek 57%-ának volt az MCL nemzetközi prognosztikai index (MCL International Prognostic Inde –MIPI) szerinti alacsony kockázatot, 28%uknak közepes kockázatot, 15%-uknak pedig magas kockázatot jelentő pontszáma. A betegek 11,6%-ánál volt blasztos vagy pleiomorph hisztológia. A P53-expressziót a betegek 64,6%-ánál vizsgálták; ezek közül a betegek közül >50%-os expresszió 14,1%-ban volt jelen. A Ki-67 proliferációs indexet a betegek 88,3%-ánál vizsgálták, és ezek közül a betegek közül 32,9%-nál volt a proliferációs index >30%.

A tumor válaszreakcióját az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai (2007) szerint értékelték. Az elsődleges végpont a sikertelenség-mentes túlélés (failure-free survival –FFS) volt, ami meghatározása szerint a randomizációtól az indukciós kemo-immunterápia végén az állapot stabilizálódásáig, a progresszív betegségig vagy a bármilyen okból bekövetkező elhalálozásig tart, amelyik előbb jelentkezik.

A vizsgálatban töltött 54,9hónapos medián követésiidő mellett a TRIANGLE vizsgálat hatásossági eredményeit a 4.táblázat mutatja. Az FFS és az OS Kaplan–Meier-féle görbéit sorrendben az 1. és a 2.ábra mutatja.

4.táblázat: A korábban nem kezelt MCL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(TRIANGLE)(FAS populáció)

IMBRUVICA-kar ASCT-kar

Végpont

n=268 n=269

Sikertelenségmentes túlélés

Események száma (%) 61 (22,8%) 87 (32,3%) Stabil állapot az indukció végén 1 (0,4%) 5 (1,9%) Betegség progresszió 49 (18,3%) 60 (22,3%) Halálozási események 11 (4,1%) 22 (8,2%) Medián (95%-os CI), hónap NE (NE; NE) NE (NE; NE) IMBRUVICA vs. ASCT-kar 0,639 (0,428; 0,953) HR (98,33%-os CI)

(0,0068)

(p-érték) §

Teljes túlélés

A halálesetek száma (%) 33 (12,3%) 60 (22,3%) IMBRUVICA vs. ASCT-kar 0,522 (0,341; 0,799) HR (95%-os CI)

(0,0023)

(p-érték)

Objektívterápiásválasz-arány(%) 258 (96,3%) 248 (92,2%)

(95%-os CI) (93,3%;98,2%) (88,3%;95,1%) §

Teljesterápiásválasz-(CR) arány (%) 180 (67,2%) 174 (64,7%)

(95%-os CI) (61,2%;72,8%) (58,7%;70,4%) FFS = sikertelenségmentes túlélés; NE(not estimable)=nem becsülhető; HR(hazard ratio)=relatív hazárd (a nem stratifikált Cox-féle regressziós modell alapján); RR(relative risk)=relatív kockázat; CI(confidence interval)= konfidenciaintervallum; CR (complete response) = teljesterápiás válasz; FAS (full analysis set)=teljes analízishalmaz ± Az FFS eredmények nem kontrolláltak elsőfajú hibára, mivel ezek az analízisek kiegészítő analízisekből származnak, melyeket törzskönyvezési célból végeztek. * A kétoldalú p-értékek nem stratifikált lograng-próbából származnak. A p-értékeket a p<0,0167 alapján tesztelték. § A bemutatott eredmények leíró elemzésből származnak.

1.ábra: A European MCL Network által értékelt sikertelenség-mentes túlélés

Kaplan-Meier-féle görbéje a TRIANGLEvizsgálatban (FAS-populáció)

* I = IMBRUVICA; A = ASCT

2. ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje a TRIANGLEvizsgálatban (FAS-populáció)*

* I = IMBRUVICA; A = ASCT § A bemutatott eredmények leíró elemzésből származnak.

Olyan, MCL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy korábbi kezelést kaptak Monoterápia Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát 111, relabálóvagy refrakter köpenysejtes lymphomában szenvedő betegeknél értékelték egy önálló, nyílt elrendezésű, multicentrikus, II.fázisú vizsgálatban (PCYC-1104-CA). A mediánéletkor 68év volt (tartomány: 40 -84év), 77% volt férfi és 92% volt fehérbőrű. A 3-as vagy magasabb ECOG-teljesítménystátuszú betegeket kizárták a vizsgálatból. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 42hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 3volt (tartomány: 1-5kezelés), köztük 35% korábbi nagy dózisú kemoterápiával, 43% korábbi bortezomibbal, 24% korábbi lenalidomiddal és 11% korábbi autológ vagy allogén őssejt-transzplantációval végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 39%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5cm), 49%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index -MIPI) szerinti nagy kockázatúpontszáma, és a szűréskor 72%-ának volt előrehaladott betegsége (extranodalis és/vagy csontvelői érintettség).

5.táblázat: ORR és DOR a relabálóvagy refrakter MCL-ben szenvedő betegeknél

(PCYC-1104-CA vizsgálat)

Összes

n=111

ORR (%) 67,6 95%-os CI (%) (58,0; 76,1) CR (%) 20,7 PR (%) 46,8 Medián DOR (CR+PR) (hónap) 17,5 (15,8, NR) A kezdeti terápiás válaszigeltelt medián időtartam, 1,9 (1,4–13,7) hónapok (tartomány) A CR-ig eltelt medián időtartam, hónapok (tartomány) 5,5 (1,7–11,5) CI=konfidenciaintervallum;CR=teljes terápiás válasz; DOR=terápiás válaszidőtartama; ORR=objektív terápiásválasz-arány; PR=részleges terápiás válasz; NR=nem került elérésre

Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát egy randomizált, III.fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban igazolták, amelyben280, köpenysejtes lymphomában szenvedő, olyan beteg vett részt, aki legalább egy korábbi kezelést kapott (MCL3001-vizsgálat). A betegeket 1:1arányban randomizálták, és vagynaponta egyszer 560mg IMBRUVICA-t kaptak szájon át, 21napig, vagy az első ciklus 1., 8. és 15.napján 175mg temszirolimuszt intravénásan, amit minden további 21napos ciklus 1.,8. és 15.napján 75mg követett. A kezelés mindkét karon a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig folytatódott. A medián életkor 68év volt (tartomány: 34; 88év), 74% volt férfi és 87% volt fehérbőrű. A diagnózis felállítása óta eltelt medián időtartam 43hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1-9 kezelés), köztük 51% korábbi, nagy dózisú kemoterápia, 18% korábbi bortezomib-kezelés, 5% korábbi lenalidomid-kezelés, és 24% korábbi őssejt-transzplantáció. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 53%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5cm), 21%-ának volt az egyszerűsített MCL nemzetközi prognosztikai index (Simplified MCL International Prognostic Index -MIPI) szerinti nagy kockázatú pontszáma, és a szűréskor 60%-ának volt extranodalis betegsége, valamint 54%-ának volt csontvelő-érintettsége.

A progressziómentes túlélést (PFS) az International Working Group (IWG) non-Hodgkin lymphomára (NHL) vonatkozó, átdolgozott kritériumai szerint a független felülvizsgáló bizottság értékelte. Az MCL3001-vizsgálat hatásossági eredményeit a 6.táblázat, és a PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét a 3.ábra mutatja.

6.táblázat: A relabálóvagy refrakter MCL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei

(MCL3001vizsgálat)

Végpont IMBRUVICA temszirolimusz

n=139 n=141 a

PFS

14,6 (10,4; NE) 6,2 (4,2; 7,9) Medián PFS (95%-os CI), (hónap) HR=0,43 [95%-os CI: 0,32;0,58] ORR (%) 71,9 40,4 p-érték p<0,0001 NE=nem becsülhető; HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; ORR=objektívterápiásválasz-arány; PFS=progressziómentes túlélés a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt.

3.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT/intention to treat=kezelni szándékozott

populáció) az MCL3001vizsgálatban

CLL Korábban CLL miatt nem kezelt betegek Monoterápia Korábban még nem kezelt, CLL-ben szenvedő, 65éves vagy idősebb betegeknél egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálatot (PCYC-1115-CA) végeztek az IMBRUVICA-val, amit klórambucillal hasonlítottak össze. A 65és70év közötti betegeknél követelmény volt, hogy legalább egy olyan kísérőbetegségük legyen, ami kizárta a fludarabinnal, ciklofoszfamiddal és rituximabbal végzett, első vonalbeli kemo-immunterápia alkalmazását. A betegeket (n=269) 1:1arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásignapi 420mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28napos ciklus 1.és15.napján 0,5mg/ttkg-os kezdő dózisban, maximum 12cikluson át adott klórambucilra randomizálták, ahol a tolerabilitás alapján lehetőség volt az adott betegeknél a dózis legfeljebb 0,8mg/ttkg-ra történő emelésére. A betegség bizonyított progresszióját követően a klórambucilt kapó betegek keresztezett elrendezésben kaphattak ibrutinibet.

A medián életkor 73év volt (tartomány: 65–90év), 63% volt férfi és 91% volt fehérbőrű. A betegek 91%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és 9%-ának volt az ECOGteljesítménystátusza 2. A vizsgálatba 269, CLL-ben szenvedő beteget vontak be. A vizsgálat megkezdésekor 45%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (III.vagy IV.Rai stádium), a betegek 35%-ának volt legalább egy tumora ≥5cm, 39%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor anaemiája, 23%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 65%-ánál volt 3500µg/l-nél

magasabb, emelkedett β2mikroglobulin, 47%-ánál volt a kreatinin-clearance<60 ml/perc, a betegek 20%-ánál volt jelen del11q, a betegek 6%-ánál del17p/tumor protein 53 (TP53) mutáció volt jelen, és a betegek 44%-ánál nem mutáltimmunglobulin nehézlánc variábilis régió (IGHV) volt jelen.

Egy független felülvizsgáló bizottság által, az International Workshop on CLL (IWCLL) kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés (PFS) az IMBRUVICA-karon a halálozásvagy a progresszió kockázatának 84%-os, statisztikailag szignifikáns csökkenését mutatta. A PCYC-1115-CA-vizsgálat hatásossági eredményeit a 7.táblázat, és a progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan– Meier-féle görbéit sorrendben a 4.és az5.ábra mutatja.

Statisztikailag szignifikáns, tartós thrombocytaszám vagy haemoglobinszint javulás volt az ITT (intention to treat=kezelni szándékozott) populációban, ami a klórambucillal szemben az ibrutinibnak kedvezett. A vizsgálat megkezdésekor cytopeniás betegeknél tartós haematologiai javulást észleltek: 77,1% versus 42,9% a thrombocytaszám, és 84,3% versus 45,5% a haemoglobinszint esetén, sorrendben az ibrutinib és a klórambucil mellett.

7.táblázat: A PCYC-1115-CAvizsgálat hatásossági eredményei

Végpont IMBRUVICA klórambucil

n=136 n=133

PFS

Események száma (%) 15 (11,0) 64 (48,1) Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 18,9 (14,1;22,0) HR (95%-os CI) 0,161 (0,091;0,283)

a

ORR (CR +PR) 82,4% 35,3%

p-érték <0,0001

b

OS

A halálesetek száma (%) 3 (2,2) 17 (12,8) HR (95%-os CI) 0,163 (0,048;0,558) CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazárd; CR=teljes terápiás válasz; ORR=objektívterápiásválasz-arány; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés; PR=részleges terápiás válasz a IRC által értékelt, 18,4hónapos medián utánkövetési időtartam; b A medián OS nem került elérésre egyik karon sem. Az OS-re vonatkozó p<0,005.

4.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CAvizsgálatban

5.ábra: Az OS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CAvizsgálatban

A PCYC-1115-CAvizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a del17p/TP53, del11q mutációval és/vagy nem mutáltIGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél.

Végső analízis>9éves(115hónapos) mediánutánkövetéskor A PCYC-1112-CA-vizsgálatban és ennek kiterjesztett szakaszában,a vizsgálatban töltött 115hónapos medián utánkövetési időtartam során a vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 85%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végző által értékelt progressziómentes túlélés mediánja107hónap volt az IMBRUVICA-karon, és 15hónap a klórambucil-karon (HR=0,155 [95%-os CI: 0,110; 0,220]).A progressziómentes túlélés aktualizált Kaplan–Meier–féle görbéjét a 6.ábra mutatja.Ateljes terápiásválasz-arány(ORR) javulása megmaradt az ibrutinib-karon (91,2%),összehasonlítva a klórambucil-karral (36,8%). A teljes terápiásválasz-arány (CR és CRi) az IMBRUVICA-karon 11%ról 36%-ra nőtt az elsődleges elemzés és a vizsgálat lezárása között.A Kaplan-Meier-féle, mérföldkőnek számító becslés a 108hónapos teljes túlélésre68,0% voltaz IMBRUVICA-karon.

6.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1115-CAvizsgálatban,

115hónapos utánkövetés mellett

Kombinált kezelés A korábban CLL/SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű III.fázisú vizsgálatban (PCYC-1130-CA), obinutuzumabbal kombinációban, és obinutuzumabbal kombinált klórambucillal hasonlították össze. A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik 65évesek vagy idősebbek voltak, vagy 65évesnél fiatalabbak, meglévő kísérőbetegségekkel, 70ml/perc alatti kreatinin-clearance-szel mért, csökkent vesefunkcióval, vagy fennálló del17p/TP53 mutációval. A betegeket (n=229) 1:1arányban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásignapi 420mg IMBRUVICA-ra vagy minden 28napos ciklus 1. és 15.napján 0,5mg/ttkg-os dózisban, 6cikluson át adott klórambucilra randomizálták. A betegek mindkét karon 1000mg obinutuzumabot kaptak az első ciklus 1., 8. és 15.napján, amit 5, rákövetkező ciklus elsőnapján adott kezelés követett (összesen 6 ciklus, mindegyik 28napos). Az obinutuzumab első dózisát szétosztották az 1.nap (100mg) és a 2.nap (900mg) között.

A medián életkor 71év volt (tartomány: 40–87év), 64% volt férfi, és 96% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 (48%) vagy 1–2 (52%) volt. A vizsgálat megkezdésekor 52%-uk volt előrehaladott klinikai stádiumban (Rai stádium III vagy IV), a betegek 32%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5 cm), 44%-ának volt a vizsgálat megkezdésekoranaemiája, 22%-ának volt a vizsgálat megkezdésekor thrombocytopeniája, 28%-ánál volt a kreatinin-clearance<60ml/perc, és az idős korra vonatkozó kumulatív betegségosztályozópontszám (Cumulative Illness Rating Score for Geriatrics/CIRS-G) (medián érték) 4 volt (tartomány: 0–12). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 65%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (del17p/TP53 mutáció [18%], del11q [15%] vagy nem mutáltIGHV [54%]) bíró CLL/SLL-lel.

8.táblázat: A PCYC-1130-CAvizsgálat hatásossági eredményei

IMBRUVICA+obinutuzumab klórambucil+obinutuzumab

Végpont n=113 n=116

a

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 24 (21,2) 74 (63,8) Medián (95%-os CI), Nem került elérésre 19,0 (15,1;22,1) hónap HR (95%-os CI) 0,23 (0,15;0,37)

Objektív terápiásválasz- 88,5 73,3

a

arány (%)

7.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1130-CAvizsgálatban

Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL populációban (del17p/TP53 mutáció, del11q vagy nem mutált IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,15-os relatív hazárddal (95%-os CI:0,09;0,27), amint azt a 9.táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLLpopulációra vonatkozó 2éves becsült progressziómentes túlélési arány 78,8% (95%-os CI:67,3;86,7) volt az IMBRUVICA+obinutuzumab-karon, és 15,5% (95%-os CI:8,1;25,2) volt a klórambucil+obinutuzumab-karon.

9.táblázat: A PFSalcsoport-analízise (PCYC-1130-CA vizsgálat)

n Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 229 0,231 0,145;0,367

Nagy kockázat (del17p/TP53/del11q/nem mutáltIGHV)

Igen 148 0,154 0,087;0,270 Nem 81 0,521 0,221;1,231

Del17p/TP53

Igen 41 0,109 0,031;0,380 Nem 188 0,275 0,166;0,455

FISH

Del17p	32	0,141	0,039;0,506
Del11q	35	0,131	0,030;0,573
Egyéb	162	0,302	0,176;0,520

Nem mutált IGHV

Igen 123 0,150 0,084;0,269 Nem 91 0,300 0,120;0,749

Életkor

< 65 46 0,293 0,122;0,705 ≥ 65 183 0,215 0,125;0,372

Nagykiterjedésű elváltozás

< 5 cm 154 0,289 0,161;0,521 ≥ 5 cm 74 0,184 0,085;0,398

Rai stádium

0/I/II 110 0,221 0,115;0,424 III/IV 119 0,246 0,127;0,477

CRF szerinti ECOG

0 110 0,226 0,110;0,464 1–2 119 0,239 0,130;0,438 A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul

A korábban CLL vagy SLL miatt még nem kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálatban (E1912), rituximabbal (IR) kombinációban, és azt standard fludarabin, ciklofoszfamid és rituximab (FCR) kemo-immunterápiával hasonlították össze. A vizsgálatba olyan, CLL-ben vagy SLL-ben szenvedő, korábban nem kezelt betegeket vontak be, akik 70évesek vagy fiatalabbak voltak. A del17p mutációval rendelkező betegeket kizárták a vizsgálatból. A betegeket (n=529) 2:1 arányban randomizálták vagy IR-re vagy FCR-re. Az IMBRUVICA-tnapi 420mg-os dózisban adták, a 2 betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. A fludarabint 25mg/m -es 2 dózisban adták, és a ciklofoszfamidot 250mg/m -es dózisban adták, mindkettőt az 1-6.ciklus 1., 2. és 3.napján. A rituximabot az IR-karon a 2.ciklusban kezdték el, míg az FCR-karon az 1.ciklusban, és 2 2 50mg/m -es dózisban adták az első ciklus 1.napján, és 325mg/m -es dózisban az első ciklus 2 2.napján, majd 500mg/m -es dózisbanaz 5rákövetkező ciklus 1.napján, összesen 6cikluson keresztül. Minden egyes ciklus 28napos volt.

A medián életkor 58év volt (tartomány: 28–70év), 67% volt férfi, és 90% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1 (98%) vagy 2 (2%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 43%-a volt Rai III. vagy IV. stádiumban, és a betegek 59%-a jelentkezett magas kockázati tényezőkkel (TP53 mutáció [6%], del11q [22%] vagy nem mutálódott IGHV [53%]) bíró CLL/SLL-lel.

A vizsgálatban töltött 37hónapos medián utánkövetési idő mellett az E1912-vizsgálat hatásossági eredményeit a 10.táblázat mutatja. Az IWCLL kritériumai szerint értékelt progressziómentes túlélés és teljes túlélés Kaplan–Meier-féle görbéitsorrendben a 8. és 9.ábra mutatja.

10.táblázat: Az E1912vizsgálat hatásossági eredményei

ibrutinib + rituximab fludarabin,

(IR) ciklofoszfamid és

Végpont

n=354 rituximab (FCR)

n=175

Progressziómentes túlélés

Teljes túlélés

A halálesetek száma (%) 4 (1) 10 (6) HR (95%-os CI) 0,17 (0,05;0,54) a p-érték 0,0007

b

Objektív terápiásválasz-arány (%) 96,9 85,7

a A p-érték nem stratifikált lograng-próbából származik. b A vizsgálatot végző által értékelve. HR=relatív hazárd; NE=nem értékelhető

8.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) az E1912-vizsgálatban

Az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLL/SLL-populációban (TP53 mutáció, del11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os relatív hazárddal (95%-os CI:0,13;0,40, p<0,0001), amint azt a 11.táblázat mutatja. A nagy kockázatú CLL/SLL-populációra vonatkozó 3éves becsült PFS-arány 90,4% (95%-os CI:85,4;93,7) volt az IR-karon, és 60,3% (95%-os CI:46,2;71,8) volt az FCR-karon.

11.táblázat: A PFSalcsoport-analízise (E1912vizsgálat)

n Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati alany 529 0,340 0,222;0,522

Nagy kockázat (TP53/del11q/nem mutálódott IGHV)

Igen 313 0,231 0,132,0,404 Nem 216 0,568 0,292;1,105

del11q

Igen 117 0,199 0,088;0,453 Nem 410 0,433 0,260;0,722

Nem mutálódott IGHV

Igen 281 0,233 0,129;0,421 Nem 112 0,741 0,276;1,993

Nagykiterjedésű elváltozás

<5cm 316 0,393 0,217;0,711 ≥5cm 194 0,257 0,134;0,494

Rai stádium

0/I/II 301 0,398 0,224;0,708 III/IV 228 0,281 0,148;0,534

ECOG

0 335 0,242 0,138;0,422 1-2 194 0,551 0,271;1,118 A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul

9.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) az E1912vizsgálatban

Fix időtartamú kombinált kezelés A fix időtartamú, venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-kezelés, illetve az obinutuzumabbal kombinált klórambucil-kezelésbiztonságosságát és hatásosságát a korábban még nem kezelt, CLL-ben szenvedő betegeknél egy randomizált, nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálatban (CLL3011) értékelték. A vizsgálatba olyan, korábbannem kezelt CLL-ben szenvedő betegeket vontak be, akik 65évesek vagy idősebbek voltak, valamint olyan65évnél fiatalabb, olyan felnőtt betegeket, akiknek a CIRSpontszáma >6volt, vagy a CrCL-ük ≥30–<70ml/perc volt. Azokat a betegeket, akiknek del 17pvagy

ismert TP53 mutációik voltak, kizárták. A betegeket (n=211) 1:1 arányban randomizálták, ésvagy venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-t vagy obinutuzumabbal kombinált klórambucilt kaptak. Az IMBRUVICA plusz venetoklax kar betegei IMBRUVICA-monoterápiát kaptak 3cikluson keresztül, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA követett, 12cikluson át (beleértve az 5hetes dózistitrálást is). Minden egyesciklus 28napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1hétig 20mg-mal kezdve, amit az 50mg-os, 100mg-os és 200mg-os dózisszint mindegyikéből 1hét, majd a javasolt napi 400mg-os dóziskövetett. A klórambucil plusz obinutuzumab karra randomizált betegek 6cikluson keresztül kapták a kezelést. Az obinutuzumabot 1000mg-os dózisban adták az 1.ciklus 1., 8. és 15.napján. A 2–6.ciklusban 1000mg obinutuzumabot adtak az 1.nap. A klórambucilt 0,5mg/testtömeg-kg-os dózisban adták az 1–6.ciklus 1. és 15.napján. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezettbármelyik fix időtartamú terápiás rend befejezése után, kezelhették IMBRUVICA-monoterápiával.

A vizsgálat 28hónapos medián utánkövetési időtartama mellett a CLL3011 vizsgálat IWCLLkritériumok szerinti, független felülvizsgáló bizottság által értékelt hatásossági eredményeit a 12.táblázat, a PFSKaplan–Meier-féle görbéjét a 10.ábra, valamint a minimális reziduális betegség (MRD) negativitás arányait a 13.táblázat mutatja.

12.táblázat: A CLL3011 vizsgálat hatásossági eredményei

a

Végpont IMBRUVICA + venetoklax klórambucil + obinutuzumab

n=106 n=105

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 22 (20,8) 67 (63,8) Medián (95%-os CI),hónap NE (31,2; NE) 21,0 (16,6; 24,7) HR (95%-os CI) 0,22 (0,13; 0,36) b p-érték <0,0001

c

Teljes terápiásválasz-arány (%) 38,7 11,4

95%-os CI (29,4;48,0) (5,3;17,5) d p-érték <0,0001

Objektívterápiásválasz-arány

e 86,8 84,8 (%) 95%-os CI (80,3;93,2) (77,9;91,6) a A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján b A p-érték stratifikált lograng-próbából származik c Beleértve 3 olyan beteget az IMBRUVICA+ venetoklax-karon, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasza(CRi) volt. d Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet próbából származó p-érték e Objektívterápiás válasz= CR+CRi+nPR+PR

10.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a CLL3011vizsgálatban,

CLL-ben szenvedő betegeknél

Az IMBRUVICA plusz venetoklax terápiás hatása konzisztens volt a nagy kockázatú CLLpopulációban (TP53 mutáció, del 11q vagy nem mutálódott IGHV), a progressziómentes túlélésre vonatkozó, 0,23-os relatív hazárddal (95%-os CI:0,13;0,41).

A teljes túlélésre vonatkozó adatok nem voltak véglegesek. A 28hónapos medián utánkövetési időtartam mellett nem volt szignifikáns különbség a terápiás karok között, összesen 23haláleset mellett: 11(10,4%) az IMBRUVICA plusz venetoklax karon, és 12 (11,4%) a klórambucil plusz obinutuzumab-karon, a teljes túlélés relatív hazárdja 1,048 (95%-os CI:0,454;2,419)volt. További 6hónapos utánkövetés után 11 (10,4%) és 16 (15,2%) halálesetről számoltak be, sorrendben az IMBRUVICA plusz venetoklax-karon és a klórambucil plusz obinutuzumab-karon, és a teljes túlélés becsült relatív hazárdja 0,760 (95%-os CI:0,352;1,642) volt.

13.táblázat: Minimális reziduálisbetegség-negativitási arányok a CLL3011 vizsgálatban

a b

NGS vizsgálat Áramlásoscytometria

IMBRUVICA + klórambucil + IMBRUVICA + klórambucil +

venetoklax obinutuzumab venetoklax obinutuzumab

n=106 n=105 n=106 n=105

MRD negativitási arány

Csontvelő, n (%) 59 (55,7) 22 (21,0) 72 (67,9) 24 (22,9) 95%-os CI (46,2;65,1) (13,2;28,7) (59,0;76,8) (14,8;30,9)

p-érték <0,0001 Perifériás vér, n (%) 63 (59,4) 42 (40,0) 85 (80,2) 49 (46,7) 95%-os CI (50,1;68,8) (30,6;49,4) (72,6;87,8) (37,1;56,2)

MRD-negativitási arány, 3hónappal a kezelés befejezése után

Csontvelő, n (%) 55 (51,9) 18 (17,1) 60 (56,6) 17 (16,2) 95%-os CI (42,4;61,4) (9,9;24,4) (47,2;66,0) (9,1;23,2) Perifériás vér, n (%) 58 (54,7) 41 (39,0) 65 (61,3) 43 (41,0) 95%-os CI (45,2;64,2) (29,7;48,4) (52,0;70,6) (31,5;50,4) Cochran–Mantel–Haenszel-féle khí-négyzet-próbából származó p-értékek.A csontvelő MRD-negativitási arányára vonatkozó p-érték, ahol a következő generációs szekvenálási technológia (NGS) volt az elsődleges MRD-analízis. a -4 10 küszöbérték alapján,NGS-technológiát(clonoSEQ) alkalmazva b Az MRD-t a perifériás vérvagy a csontvelőáramlásoscytometriájával értékelték, központi laboratóriumban. A negatív 4 státusz definíciója a <1 CLL-sejt / 10 000 fehérvérsejt volt (<1×10 ). CI = konfidenciaintervallum; NGS = következő generációs szekvenálás

Tumorlízis-szindrómáról 6, klórambucillal plusz obinutuzumabbal kezelt betegnél számoltak be, míg nem számoltak be tumorlízis-szindrómáról a venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA mellett.

64hónapos medián utánkövetési időtartam A CLL3011 vizsgálat64hónapos medián utánkövetési időtartamasorán a vizsgáló értékelése szerint 73%-kal csökkent a halálozás vagy a progresszió kockázata az IMBRUVICA-karon. Aprogressziómentes túlélés relatív hazárd értéke0,267 volt (95%-osCI: 0,182;0,393, nominális p<0,0001, az elsőfajúhibanem volt kontrollálva). Húsz(18,9%) haláleset történt az IMBRUVICA plusz venetoklax-karonés 40(38,1%) a klórambucil plusz obinutuzumab-karon, ami 0,462-es relatív hazárd értéknek (95%-os CI: 0,269; 0,791, nominálisp=0,0039, az elsőfajúhibanem volt kontrollálva) felel meg.A következő kezelésig eltelt medián időtartamaz IMBRUVICA plusz venetoklax-kar esetében nem került elérésre(HR=0,233; 95%-osCI: 0,130;0,416);az IMBRUVICA plusz venetoklax-karon az alanyok 15,1%-a, a klórambucil plusz obinutuzumab-karon pedig 43,8%-a kezdte meg a következő daganatellenes kezelést.

Az OSKaplan–Meier-féle görbéjét a 11.ábra mutatja.

11.ábra: Az OSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) CLL/SLL-ben szenvedő

betegeknél a CLL3011vizsgálatban64hónapos utánkövetéskor

A venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA-val folytatott, fix időtartamú kezelés biztonságosságát és hatásosságát a korábban nem kezelt CLL-ben szenvedő betegeknél tovább értékelték a II.fázisú, multicentrikus 2kohorszos vizsgálat (PCYC-1142-CA) egyik kohorszában. A vizsgálatba 70éves vagy fiatalabb,korábban nem kezeltCLL-ben szenvedőbetegeket vontak be. A vizsgálatba 323beteget vontak be, akik közül 159beteget vontak be a fix időtartamú kezelésbe, ami 3ciklus IMBRUVICA-monoterápiából állt, amit venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA adása követett, 12cikluson keresztül (beleértve az 5hetes dózistitrálást is). Minden egyesciklus 28napos volt. Az IMBRUVICA-t napi 420mg-os dózisban adták. A venetoklaxot naponta adták, 1hétig 20mg-mal kezdve, amit az 50mg-os, 100mg-os és 200mg-os dózis mindegyikéből 1hét, majd a javasolt napi 400mg-os dóziskövetett. Azokat a betegeket, akiknél az IWCLL-kritériumok szerinti igazolt progresszió jelentkezetta fix időtartamú terápiás rendbefejezése után, kezelhették IMBRUVICAmonoterápiával.

A medián életkor 60év volt (tartomány: 33–71év), 67% volt férfi, és 92% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítmény státusza 0 (69%) vagy 1 (31%) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 13%-ának volt del 17p, 18%-ának del 11q, 17%-ának del 17p/TP53 mutációja, 56%-ának nem mutálódott IGHV-je, és 19%-ának volt komplex karyotípusa. A tumorlízis-szindróma kockázatának a vizsgálat megkezdésekor történt felmérésekor a betegek 21%-ánál volt nagy a tumormassza.

Háromciklus IMBRUVICA-monoterápia bevezető kezelés után a betegek 1%-ánál voltnagy a tumormassza. Definíciója szerint nagy a tumormassza, ha bármelyik nyirokcsomó ≥10cm, vagy 9 bármelyik nyirokcsomó ≥5cm és az abszolút lymphocytaszám ≥25×10 /l.

14.táblázat: A PCYC1142-CAvizsgálat hatásossági eredményei (fix időtartamú kohorsz)

a

Végpont IMBRUVICA + venetoklax

Del 17p nélkül Összes

(n=136) (n=159)

b

Objektív terápiásválasz-arány, n (%) 130 (95,6) 153 (96,2)

95%-os CI (%) (92,1;99,0) (93,3;99,2)

c

Teljes terápiásválasz-arány, n (%) 83 (61,0) 95 (59,7)

95%-os CI (%) (52,8;69,2) (52,1;67,4) A CRmedián időtartama,hónap NE (0,03+, 24,9+) NE (0,03+, 24,9+) d (tartomány) a A független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján b Objektív terápiás válasz= CR+CRi+nPR+PR c Beleértve 3 olyan beteget, akinek a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasza(CRi) volt. d A ‘+’ jel cenzorált megfigyelést jelez CR = teljes terápiás válasz; CRi = a csontvelő inkomplett gyógyulásával járó teljes terápiás válasz; nPR = részleges nodularis terápiás válasz; PR = részleges terápiás válasz; NE = nem értékelhető

15.táblázat: Minimális reziduális betegség negativitási arányok a PCYC 1142-CA

vizsgálatban (fix időtartamú kohorsz)

Végpont IMBRUVICA + venetoklax

Del 17p nélkül Összes

(n=136) (n=159)

MRD-negativitási arány

Csontvelő, n (%) 84 (61,8) 95 (59,7) 95%-os CI (53,6;69,9) (52,1;67,4) Perifériás vér, n (%) 104 (76,5) 122 (76,7) 95%-os CI (69,3;83,6) (70,2;83,3)

MRD-negativitási arány, 3hónappal a kezelés befejezése után

Csontvelő, n (%) 74 (54,4) 83 (52,2) 95%-os CI (46,0;62,8) (44,4;60,0) Perifériás vér, n (%) 78 (57,4) 90 (56,6) 95%-os CI (49,0;65,7) (48,9;64,3) Az MRD-t a perifériás vérvagy a csontvelőáramlásoscytometriájával értékelték, központi laboratóriumban.A negatív 4 státusz definíciója a <1 CLL sejt / 10000 fehérvérsejt volt (<1×10 ). CI = konfidenciaintervallum

A del 17p/TP53 mutációt hordozó betegeknél (n=27) a PCYC-1142-CA vizsgálatban a független felülvizsgáló bizottság értékelése alapján az objektívterápiásválasz-arány 96,3% volt. A teljes terápiásválasz-arány 55,6% volt, és a teljes terápiás válasz medián időtartama nem került elérésre (tartomány: 4,3–22,6hónap). Háromhónappal a kezelés befejezése után a del 17p/TP53 mutációt hordozó betegeknél az MRD-negativitási arány a csontvelőben és a perifériás vérben sorrendben 40,7% és 59,3% volt.

Tumorlízis-szindrómáról a venetoklaxszal kombinált IMBRUVICA mellett nem számoltak be.

Olyan, CLL-ben szenvedő betegek, akik legalább egy, korábbi kezelést kaptak Monoterápia Az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát CLL-ben szenvedő betegeknél egy nem kontrollos vizsgálatban és egy randomizált, kontrollos vizsgálatban igazolták. A nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (PCYC-1102-CA) 51 olyan, relabálóvagy refrakter CLL-ben szenvedő beteg vett részt, akiknaponta egyszer 420mg-ot kaptak. Az IMBRUVICA-t a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig adták. A medián életkor 68év volt (tartomány: 37–82év), a

diagnózis feállításaóta eltelt medián időtartam 80hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 4 volt (tartomány: 1–12 kezelés), köztük 92,2% egy korábbi nukleozidanalóggal, 98,0% egy korábbi rituximabbal, 86,3% egy korábbi alkilálószerrel, 39,2% egy korábbi bendamusztinnal és 19,6% egy korábbi ofatumumabbal végzett kezelés volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegek 39,2%-ának volt Rai IV-es stádiuma, 45,1%-ának volt nagykiterjedésű elváltozása (≥5cm), 35,3%-ának volt 17p deléciója és 31,4%-ának volt 11q deléciója.

Az ORR-ta 2008-as IWCLL kritériumai alapján a vizsgálatot végzők és az IRC értékelte. Az utánkövetés 16,4hónapos medián időpontjában az IRC szerinti ORRaz 51, relabálóvagy refrakter betegnél 64,7% volt (95%-os CI: 50,1%; 77,6%), és mind PRvolt. Az ORRa lymphocytosissal járó PR-tis beleértve 70,6%volt. A terápiás válaszigeltelt medián időtartam 1,9hónap volt. A DOR 3,9 és 24,2+hónap közé esett. A medián DORnem került elérésre.

A relabálóvagy refrakter CLL-ben szenvedő betegekkel egy randomizált, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisúvizsgálatot (PCYC-1112-CA) végeztek, amiben az IMBRUVICA-t és az ofatumumabot hasonlították össze. A betegeket (n=391) 1:1 arányban randomizálták, és vagynapi 420mg IMBRUVICA-t kaptak a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitásig, vagy legfeljebb 12dózisofatumumabot (300/2000mg). A progresszió után 57, ofatumumabra randomizált beteg kapott keresztezett elrendezésben IMBRUVICA-t. A medián életkor 67év volt (tartomány: 30 -88év), 68% volt férfi és 90% volt fehérbőrű. Az összes beteg kiindulási ECOGteljesítménystátusza 0 vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 91hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1-13kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 58%-ának volt legalább egy, ≥5cm-es tumora. A betegek 32%-ának volt 17p deléciója (és a betegek 50%-ának volt 17p/TP53 deléció mutációja), 24%-ának volt 11q deléciója, és a beteg 47%-ának nem mutáltIGHV-je volt.

16.táblázat: Hatásossági eredmények a CLL-ben szenvedő betegeknél (PCYC-1112-CA

vizsgálat)

Végpont IMBRUVICA ofatumumab

n=195 n=196

Medián PFS Nem került elérésre 8,1 hónap HR=0,215 [95%-os CI: 0,146; 0,317] a b OS HR=0,434 [95%-os CI: 0,238; 0,789) c HR=0,387 [95%-os CI: 0,216; 0,695] d, e ORR (%) 42,6 4,1 ORR, beleértve a d lymphocytosissal járó PR-tis 62,6 4,1 (%) HR=relatív hazárd; CI=konfidenciaintervallum; ORR=objektívterápiásválasz-arány; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés; PR=részleges terápiás válasz a A medián OS nem került elérésre egyikkaron sem. Az OS-re vonatkozó p<0,005. b Ha az bekövetkezett, az ofatumumabra randomizált betegeket az IMBRUVICA elkezdésekor törölték. c Szenzitivitási analízis, amelybenaz ofatumumab-karról keresztezett betegeket nem cenzoráltákaz IMBRUVICA első dózisának beadása napján. d Az IRC szerint. A terápiás válaszigazolásához a CT-vizsgálat megismétlése volt szükséges. e Az összes PR elérésre került; az ORR-re vonatkozó p<0,0001. Medián utánkövetési idő a vizsgálatban=9hónap.

A hatásosság hasonló volt az összes vizsgált alcsoportban, beleértve azokat a betegeket is, akiknek 17p deléciójuk volt, és azokat is, akiknek nem volt, ami egy előre meghatározott stratifikációs faktor volt (17.táblázat).

17.táblázat: A PFS alcsoport-analízise (PCYC-1112-CA vizsgálat)

n Relatív hazárd 95%-os CI

Minden vizsgálati 391 0,210 (0,143; 0,308) alany

Del17P

Igen 127 0,247 (0,136; 0,450) Nem 264 0,194 (0,117; 0,323)

A purin analógra

refrakter betegség

Igen 175 0,178 (0,100; 0,320) Nem 216 0,242 (0,145; 0,404)

Életkor

<65 152 0,166 (0,088; 0,315) ≥65 239 0,243 (0,149; 0,395)

A korábbi kezelési

vonalak száma

<3 198 0,189 (0,100; 0,358) ≥3 193 0,212 (0,130; 0,344)

Nagykiterjedésű

elváltozás

<5cm 163 0,237 (0,127; 0,442) ≥5cm 225 0,191 (0,117; 0,311) A relatív hazárd a nem stratifikált analízisen alapul

A PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét a 12.ábra mutatja.

12.ábra: A PFS Kaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1112-CAvizsgálatban

Végső analízis 65hónapos utánkövetésnél A vizsgálatban töltött 65hónapos medián utánkövetési idővel a PCYC-1112-CA-vizsgálatban a vizsgálatot végző értékelése szerint a halálozás vagy a progresszió kockázatának 85%-os csökkenését figyelték meg az IMBRUVICA-kar betegeinél. A vizsgálatot végzőáltal értékelt, IWCLL kritériumai szerinti medián progressziómentes túlélés 44,1hónap [95%-os CI (38,47;56,18)] volt az IMBRUVICA-karon, és 8,1hónap [95%-os CI (7,79;8,25)] volt az ofatumumab-karon (HR=0,15 [95%-os CI (0,11;0,20)]). A PFSaktualizált Kaplan–Meier-féle görbéjét a 13.ábra mutatja. A vizsgálatot végző által értékelt ORR 87,7% volt az IMBRUVICA-karon, illetve 22,4% az ofatumumab-karon. A végső analízis időpontjában az eredetileg ofatumumab-kezelési karra

randomizált 196beteg közül 133(67,9%) beteg keresztezett elrendezésben ibrutinib-kezelést kapott. A medián, vizsgálatot végző általi PFS2-értékelés (a randomizálástól a PFS eseményig az első soron következő daganatellenes kezelés után)az IWCLL kritériumok szerint sorrendben65,4hónap [95%-os CI (51,61;nem becsülhető)] volt az IMBRUVICA-karon és 38,5hónap[95%-osCI (19,98;47,24)] az ofatumumab-karon; HR=0,54 [95%-osCI (0,41;0,71)]. A medián OS 67,7hónap [95%-osCI (61,0; nem becsülhető)]volt az IMBRUVICA-karon.

A PCYC-1112-CAvizsgálatban az ibrutinib terápiás hatása konzisztens volt a 17p/TP53 deléció, 11q deléció mutációval és/vagy nem mutált IGHV-val bíró, nagy kockázatú betegeknél.

13.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1112-CAvizsgálatban,

a végső analízisnél, 65hónapos utánkövetés mellett

Kombinált kezelés A korábban CLL miatt kezelt betegeknél az IMBRUVICA biztonságosságát és hatásosságát tovább értékelték egy randomizált, multicentrikus, kettősvak,III.fázisúvizsgálatban, amelyben a BR-rel kombinációban adott IMBRUVICA-t placebo+BR-rel hasonlították össze (CLL3001vizsgálat). A betegeket (n=578) 1:1arányban randomizálták, és a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig napi 420mg IMBRUVICA-t vagy placebót kaptak, BR-rel kombinálva. A BR-t 2 minden beteg maximum hat, 28napos cikluson keresztül kapta. A bendamusztint 70mg/m -es dózisban, 30perc alatt infundálták az 1.ciklus 2. és 3.napján, és a 2–6. ciklusok 1.és 2.napján, 2 legfeljebb 6cikluson keresztül. A rituximabot 375mg/m -es dózisban alkalmazták az első ciklusban, 2 az 1.napon, és 500mg/m -es dózisban a 2–6.ciklusok 1.napján. Kilencven, placebo + BR-re randomizált beteg a független felülvizsgáló bizottság által megerősített progressziót követően, keresztezett elrendezésben IMBRUVICA-t kapott. A medián életkor 64év volt (tartomány: 31-86év), 66% volt férfi, és 91% volt fehérbőrű. Az összes betegek kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0vagy1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 6év volt, és a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1–11kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a betegek 56%-ának volt legalább egy, ≥5cm-es tumora, és 26%-ánál volt jelen del11q.

A progressziómentes túlélést (PFS) a független felülvizsgáló bizottság az IWCLL kritériumok alapján értékelte. A CLL3001vizsgálat hatásossági eredményeit a 18.táblázat mutatja.

18.táblázat: A CLL-ben szenvedő betegek hatásossági eredményei (CLL3001vizsgálat)

IMBRUVICA + BR Placebo + BR

Végpont n=289 n=289

a

PFS

Nem került elérésre 13,3 (11,3;13,9) Medián (95%-os CI) hónap HR=0,203 [95%-os CI: 0,150; 0,276] b ORR % 82,7 67,8 c OS HR=0,628 [95%-os CI: 0,385; 1,024] CI=konfidenciaintervallum; HR=relatív hazard; ORR=objektívterápiásválasz-arány; OS=teljes túlélés; PFS=progressziómentes túlélés a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt b Független felülvizsgáló bizottság által értékelt ORR(teljes terápiás válasz, teljes terápiás válasz a csontvelő regenerációja nélkül, nodularis részlegesterápiás válasz, részleges terápiás válasz) c A medián OS nem került elérésre egyik karon sem.

WM Monoterápia Az IMBRUVICA Waldenström-féle macroglobulinaemiában mutatott biztonságosságát és hatásosságát (IgM-et termelő lymphoplasmocytás lymphomában) egy nyílt elrendezésű, multicentrikus, egykaros vizsgálatban értékelték, 63, korábban már kezelt betegnél. A medián életkor 63év volt (tartomány: 44–86év), 76%-uk volt férfi, és 95%-uk volt fehér bőrű. Az összes beteg kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0vagy 1 volt. A diagnózis feállítása óta eltelt medián időtartam 74hónap volt, és a korábbi kezelések medián száma 2 volt (tartomány: 1–11 kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a medián IgM-érték 3,5 g/dl volt, és a betegek 60%-a volt anaemiás (haemoglobin ≤11g/dl vagy 6,8 mmol/l).

Az IMBRUVICA-t szájon át adták, naponta egyszer 420mg-ot, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az elsődleges végpont ebben a vizsgálatban a vizsgálatot végző értékelése szerinti ORRvolt. Az ORRés a DORértékeléséhez a WM harmadik nemzetközi Workshop módosított kritériumait alkalmazták. Az IMBRUVICA-ra adott terápiás válaszokata 19.táblázat mutatja.

19.táblázat: AzORR és a DOR a WM-ben szenvedő betegeknél

Összes (n=63)

ORR (%) 87,3 95%-os CI (%) (76,5;94,4)

VGPR (%)	14,3
PR (%)	55,6
MR (%)	17,5

Medián DOR,hónap (tartomány) NR (0,03+, 18,8+) CI=konfidenciaintervallum; DOR=terápiás válaszidőtartama; NR=nem került elérésre; MR=minor válasz; PR=részleges terápiás válasz; VGPR=nagyon jó részleges terápiás válasz; ORR=MR+PR+VGPR Medián utánkövetési idő a vizsgálatban=14,8hónap.

A medián életkor 69év volt (tartomány: 36–89 év), 66% volt férfi, és 79% volt fehérbőrű. A betegek 93%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a betegek 7%-ának volta kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 2. A betegek 45%-a nem kapott még korábban kezelést, és a betegek 55%-át kezelték már korábban. A diagnózis óta eltelt medián időtartam 52,6hónap volt (korábban még nem kezelt betegek=6,5hónap és a korábban már kezelt betegek=94,3hónap). A korábban már kezelt betegek között a korábbi kezelések medián száma 2volt (tartomány: 1– 6kezelés). A vizsgálat megkezdésekor a medián szérum IgM-szint 3,2g/dl volt (tartomány: 0,6– 8,3g/dl), a betegek 63%-a volt anaemiás (haemoglobin≤11g/dlvagy 6,8mmol/l), és az MYD88L265P mutációk a betegek 77%-ánál voltak jelen, a betegek 13%-ánál hiányoztak, és a betegek 9%-ánál nem volt értékelhető a mutációs státusz.

Az elsődleges analízisnél, 26,5hónapos medián utánkövetési idővel a független felülvizsgáló bizottság által értékelt progressziómentes túlélést(PFS) relatív hazárdja 0,20 (95%-osCI:0,11;0,38)volt. A korábban még nem kezelt betegek, a korábban már kezelt betegek és az MYD88L265P mutációkat hordozó, illetve azokat nem hordozó betegeknél a progressziómentes túlélés relatív hazárdja összhangban volt az ITT-populáció (intention to treat=kezelni szándékozott) progressziómentes túlélésének relatív hazárdjával.

vagy 4.fokozatú, infúzióval összefüggő reakciókat azIMBRUVICA+rituximab kezelést kapó

betegek 1%-ánál, és a placebo+rituximab kezelést kapó betegek 16%-ánál figyeltek meg.

A daganat IgM-növekedés formájában történő fellángolása a betegek 8,0%-ánál jelent meg az IMBRUVICA+rituximab-karon, és a betegek 46,7%-ánál a placebo+rituximab-karon.

Végső analízis 63hónapos utánkövetésnél 63hónapos teljes utánkövetési idővel, a PCYC-1127-CAvizsgálat hatásossági ereményeit, amit a végső analízis időpontjában egy független felülvizsgáló bizottság értékelt, a 20.táblázat, és a PFS Kaplan–Meier-féle görbéjét a 14.ábra mutatja. A progressziómentes túlélés relatív hazárdja a korábban még nem kezelt betegeknél (0,31[95%-osCI(0,14;0,69)])és a korábban már kezelt betegeknél (0,22[95%-osCI(0,11;0,43)]) összhangbanvolt az ITT-populáció progressziómentes túlélésének relatív hazárdjával.

20.táblázat: A PCYC-1127-CAvizsgálat hatásossági eredményei (végső analízis )

IMBRUVICA+R Placebo+R

Végpont n=75 n=75

a, b

Progressziómentes túlélés

Események száma (%) 22 (29) 50 (67) Medián (95%-os CI) hónap Nem került elérésre 20,3 (13,0; 27,6) HR (95%-os CI) 0,25 (0,15; 0,42) p-érték <0,0001

Akövetkező kezelésig eltelt idő

Medián (95%-os CI)hónap Nem került elérésre 18,1 (11,1; 33,1) HR (95%-os CI) 0,1 (0,05; 0,21)

Legjobb objektív terápiás válasz(%)

CR	1,3	1,3
VGPR	29,3	4,0
PR	45,3	25,3
MR	16,0	13,3

c

Objektív terápiásválasz-arány (CR, 69 (92,0) 33 (44,0)

VGPR, PR, MR) (%)

Az objektívterápiás válaszmedián Nem került elérésre 27,6 (1,9; 55,9+) időtartama, hónap (tartomány) (2,7; 58,9+)

Terápiásválasz-arány (CR, VGPR, 57 (76,0) 23 (30,7)

c, d

PR) (%)

A terápiás válaszmedián időtartama, Nem került elérésre Nem került elérésre (4,6; hónap (tartomány) (1,9+; 58,9+) 49,7+)

c, e

A tartós hemoglobin-javulás aránya 77,3 42,7

(%) CI=konfidenciaintervallumCR=teljes terápiás válasz; HR=relatív hazárd; MR=minor válasz; PR=részleges terápiás válasz; R=rituximab; VGPR=nagyon jó részleges terápiás válasz

Medián utánkövetési idő a vizsgálatban=49,7hónap

a Független felülvizsgáló bizottság által értékelt. b 4éves PFS becslés 70,6% [95%-osCI(58,1;80,0)] volt az IMBRUVICA + Rkaron vs. 25,3% [95%-osCI(15,3; 36,6)] a placebo + Rkaron. c A terápiásválasz-aránnyal járó p-érték<0,0001 volt. d A terápiásválasz-arány 76% vs 41% volt a korábban még nem kezelt betegeknél és 76% vs 22% a korábban már kezelt betegeknél az IMBRUVICA + Rkaron vs a placebo + Rkaron, sorrendben. e Meghatározása szerint≥2g/dl-es növekedés a kiindulási értékhez képest, tekintet nélkül a kiindulási értékre, vagy >11g/dl-re történő növekedés,≥0,5g/dl-rel történő javulás, ha a kiindulási érték≤11g/dl volt.

14.ábra: A PFSKaplan–Meier-féle görbéje (ITT-populáció) a PCYC-1127-CAvizsgálatban

(végső analízis)

A PCYC-1127-CAvizsgálatnak volt egy különálló, monoterápiás karja, korábban kezelt WM-ben szenvedő, 31 olyan beteggel, akiknél sikertelen volt a korábbi, rituximab-tartalmú kezelés, és monoterápiaként IMBRUVICA-t kaptak. A medián életkor 67év volt (tartomány:47–90év). A betegek 81%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 0 vagy 1, és a 19%-ának volt a kiindulási ECOG-teljesítménystátusza 2. A korábbi kezelések medián száma 4 volt (tartomány: 1-7 kezelés). 61hónapos teljes utánkövetési idővel, a PCYC-1127-CAvizsgálat monoterápiás karján a független felülvizsgáló bizottság által megfigyelt terápiásválasz-arány 77% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR)volt.A terápiás válaszmedián időtartama33(tartomány:2,4–60,2+ hónap)volt.A monoterápiás karon a független felülvizsgáló bizottság által megfigyeltobjektívterápiásválasz-arány87% (0% CR, 29% VGPR, 48% PR, 10% MR)volt. Az objektívterápiás válasz medián időtartama 39hónap (tartomány:2,07–60,2+ hónap)volt.

Gyermekek és serdülők Az IMBRUVICA biztonságosságát, hatásosságát és farmakokinetikai tulajdonságait relabáló vagy refrakter, érett B-sejtes non-Hodgkin lymphomában szenvedő gyermekgyógyászati és fiatal felnőtt betegeknél értékelték egy kétrészes, multicentrikus, nyílt elrendezésű, III.fázisú vizsgálatban (LYM3003), ahol az IMBRUVICA-t vagy rituximab, ifoszfamid, karboplatin, etopozid és dexametazon (RICE) rezsimmel,vagy rituximab, vinkrisztin, ifoszfamid, karboplatin, idarubicin és dexametazon (RVICI) rezsimmel, mint háttérkezeléssel kombinálták.

A vizsgálat 1. részében (21, 3–17éves korú beteg) értékelték a 2.részben (51, 3–17éves beteg) alkalmazandódózist.

A 2.részben a betegeket 2:1 arányban randomizálták az alábbiak valamelyikére: IMBRUVICA 2 2 440mg/m naponta (életkor 12év alatt) vagy 329mg/m (életkor 12éves és idősebb) háttérkezeléssel együtt, illetve háttérkezelésként önmagában adva3 kezelési ciklus befejezéséig, transzplantációig, a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig. Az eseménymentes túlélés (event-freesurvival–EFS) elsődleges végpont szuperioritása nem teljesült, ami arra utal, hogy az ibrutinib RICE vagy RVICI rezsimhez történő hozzáadása nem jár további kedvező hatással (lásd 4.2pont).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás Az ibrutinib szájon át történő alkalmazását követően gyorsan felszívódik, melynek medián Tmax-a 1-2óra volt. Éhomra az abszolút biohasznosulás (n=8) 2,9% volt (90%-os CI:2,1–3,9), és étkezéssel kombinálva megduplázódott. Az ibrutinib farmakokinetikai tulajdonságai nem különböznek jelentősen a különböző B-sejtes malignitásokban. Az ibrutinib-expozíció a dózissal, legfeljebb 840mg-ig nő. Az 560mg mellett a betegeknél megfigyelt dinamikus egyensúlyi állapotú AUC (átlag ± standard deviáció) 953± 705ngóra/ml. Az ibrutinib éhomra történő adása az akár 30perccel korábban, 30perccel később, vagy akár 2órával egy nagy zsírtartalmú reggeli után történő alkalmazáshoz képest egy megközelítőleg 60%-os expozíciót (AUClast) eredményezett.

Az ibrutinib oldhatósága pH-függő, magasabb pH-n alacsonyabb oldhatósággal rendelkezik. Olyan éhező, egészséges vizsgálati alanyoknál, akiknek egyszeri 560mg ibrutinibet adtak 5napos, napi egyszeri 40mg omeprazol szedést követően, a csak ibrutinibet kapókkal összehasonlítva a geometriai átlagarány az AUC0-24-, AUClast-és Cmax-értékek (90%-os CI) esetén sorrendben 83% (68–102%), 92% (78–110%) és 38% (26–53%) volt.

Eloszlás Az ibrutinib humán plazmafehérjéhez történő reverzíbilis kötődése in vitro97,3% volt, és az 50 -1000ng/ml-es tartományban nem volt koncentráció-függőség. A látszólagos eloszlási térfogat dinamikus egyensúlyi állapotban (Vd,ss/F) megközelítőleg 10000liter volt.

Metabolizmus Az ibrutinibet elsősorban a CYP3A4 metabolizálja, ami egy dihidrodiol metabolitot eredményez, melynek a Bruton-féle tirozinkinázra irányuló inhibitoros aktivitása megközelítőleg 15-ször alacsonyabb, mint az ibrutinibé. A CYP2D6 ibrutinib metabolizmusában való részvétele minimálisnak tűnik.

Ezért a különböző CYP2D6 genotípusú betegeknél nincs szükség óvintézkedésekre.

Különleges betegcsoportok

Idősek A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy az életkor nem befolyásolja jelentősen az ibrutinib keringésből történő clearance-ét.

Nemek A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a nemi hovatartozás nem befolyásolja jelentősen az ibrutinib keringésből történő clearance-ét.

Rassz Nincs elegendő adat ahhoz, hogy értékelni lehessen a rassznak az ibrutinib farmakokinetikájára gyakorolt potenciális hatását.

Testtömeg A populációs farmakokinetikai adatok azt mutatták, hogy a testtömegnek (tartomány: 41–146kg; átlag [SD]: 83[19]kg) elhanyagolható hatása volt az ibrutinib clearance-re.

Vesekárosodás Az ibrutinibnek minimális a renalis clearance-e. A metabolitok vizelettel történő excretiója a dózisnak <10%-a. Ezidáig vesekárosodásban szenvedőbetegekkel nem végeztek specifikus vizsgálatokat. Súlyosvesekárosodásban szenvedővagy dializált betegekre vonatkozóan nincsenek adatok (lásd 4.2pont).

Májkárosodás Az ibrutinib a májban metabolizálódik. Egy, a májkárosodástértékelő vizsgálatot végeztek nem daganatos alanyok bevonásával, ahol az alanyok éhomi körülmények között 140mg-os dózis gyógyszert kaptak. A májkárosodáshatása egyénenként lényegesen eltérő volt, azonban az ibrutinibexpozíció (AUClast)átlagosan 2,7-,8,2-és 9,8-szeresére nőtt az enyhe (n=6; Child–PughA stádium), a közepesen súlyos (n=10, Child–PughB stádium) és a súlyos (n=8; Child–PughC stádium) mértékben károsodottmájműködés esetén. A szabad ibrutinib-frakció is a károsodás mértékével együtt nőtt, 3,0%-kal az enyhe, 3,8%-kal a közepesen súlyos és 4,8%-kal a súlyos májkárosodás esetén, szemben az ebben a vizsgálatban az egészséges, megfelelően párosított kontrollok plazmájában mért 3,3%-kal. Az ide vonatkozó, nem kötött ibrutinib-expozíció (AUCnem kötött, last) növekedését az enyhe, a közepesen súlyos és a súlyos mértékű májkárosodásban szenvedővizsgálati alanyoknál sorrendben 4,1-szeresnek, 9,8-szeresnek és 13-szorosnak becsülték (lásd 4.2pont).

Egyidejű alkalmazása transzportszubsztrátokkal/inhibitorokkal In vitrovizsgálatok azt mutatták, hogy az ibrutinib nem szubsztrátja a P-gp-nek, sem más, jelentős transzporternek, kivéve az OCT2-t. A dihidrodiol metabolit és egyéb metabolitok P-gp-szubsztrátok. Az ibrutinib egy in vitroP-gp-és BCRP-inhibitor (lásd 4.5pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A 13hetes időtartamú, patkányokkal és kutyákkal végzett vizsgálatokban az alábbi mellékhatásokat észlelték. Azt tapasztalták, hogy az ibrutinib gastrointestinalis hatásokat (laza széklet/hasmenés és/vagy gyulladás) és lymphoid depléciót indukál patkányoknál és kutyáknál, és a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level/NOAEL) mindkét fajnálnapi 30mg/ttkg. A napi 560mg-os klinikai dózis melletti átlagos expozíció alapján hím és nőstény patkányoknál a

mellékhatást még nem okozó szint melletti AUC arány 2,6, illetve 21volt, míg hím és nőstény kutyáknál a mellékhatást még nem okozó szint melletti AUC-arány 0,4 és 1,8volt. A legalacsonyabb megfigyelt hatás szint (Lowest Observed Effect Level/LOEL) (60mg/ttkg/nap) határa kutyáknál 3,6-szeres (hímek) és 2,3-szeres (nőstények). Patkányoknál közepes mértékű pancreas acinussejt atrophiát (mellékhatásnak tekintették) figyeltek meg ≥100mg/ttkg-os dózisok mellett a hím patkányoknál (2,6-szeres AUC expozíciós határ), és a maximum 300mg/ttkg/nap dózisok mellett (21,3-szeres AUC expozíciós határ) nem észlelték a nőstényeknél. Enyhén csökkent trabecularis és corticalis csontállományt észleltek a≥100mg/ttkg/nap dózist kapott nőstény patkányoknál (20,3-szeres AUC expozíciós határ). Az összes gastrointestinalis, lymphoid és csontrendszeri eltérés 6-13hetes regenerációs időszak után rendeződött. A pancreas eltérések hasonló regenerációs időszak után részlegesen rendeződtek.

Juvenilis toxicitási vizsgálatokat nem végeztek.

Reproduktív toxicitás Vemhes patkányoknál az ibrutinib 80mg/ttkg/nap megnövekedett poszt-implantációs veszteséggel és megnövekedett visceralis (szív és nagyér) malformatiókkal, valamint skeletalis variációkkal járt olyan expozíciós határ mellett, ami anapi 560mg-os dózis mellett betegeknél tapasztalt AUC 14-szerese. Napi ≥40mg/ttkg-os dózis mellett az ibrutinib csökkent magzati testtömeggel társult (≥5,6-szeres AUC arány anapi 560mg-os dózis mellett betegeknél tapasztalt AUC-hez képest). Ennek következtében a magzatimellékhatást még nem okozó szintnapi 10mg/ttkgvolt (anapi 560mg-os ibrutinib melletti AUC megközelítőleg 1,3-szerese) (lásd 4.6pont).

Vemhes nyulaknál anapi15mg/ttkg-os vagy magasabb dózisban adott ibrutinib skeletalis malformatiókkal (fúzionáltsternum szegmentumokkal), és anapi45mg/ttkg-os dózisban adott ibrutinib emelkedett poszt-implantációs veszteséggel járt. Anapi 15mg/ttkg-os dózisban adott ibrutinib nyulaknál malformatiókat okozott (a köpenysejtes lymphomában szenvedő betegekél anapi 560mg-os dózisban adott ibrutinib mellett kialakuló expozíció (AUC) megközelítőleg 2,0-szerese, és anapi 420mg ibrutinib dózist kapó, CLL-ben vagy WM-ban szenvedő betegeknél észlelt expozíció 2,8-szerese). Ennek következtében a magzati mellékhatást még nem okozó szintnapi 5mg/ttkgvolt (a napi 560mg-os ibrutinib melletti AUC megközelítőleg 0,7-szerese) (lásd 4.6pont).

Termékenység A legfeljebbnapi 100mg/ttkg-os, maximális vizsgált dózisok mellett (humán ekvivalens dózis (HED): napi 16mg/ttkg) hím és nőstény patkányoknál nem észleltek a fertilitásra vagy a reprodukciós kapacitásokra gyakorolt hatásokat.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tabletta mag Vízmentes, kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Laktóz-monohidrát Magnézium-sztearát Mikrokristályos cellulóz Povidon Nátrium-lauril-szulfát (E487)

Filmbevonat IMBRUVICA 140mg filmtabletta és IMBRUVICA 420mg filmtabletta Makrogol Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Sárga vas-oxid (E172)

IMBRUVICA 280mg filmtabletta Makrogol Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171) Fekete vas-oxid (E172) Vörös vas-oxid (E172)

IMBRUVICA 560mg filmtabletta Makrogol Poli(vinil-alkohol) Talkum Titán-dioxid (E171) Vörös vas-oxid (E172) Sárgavas-oxid (E172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Két darab, 7filmtablettát tartalmazópoliklorotrifluor-etilén (PCTFE) / alumínium réteggel bevont polivinilklorid (PVC)buborékcsomagolásegy közöskartontokban. Minden doboz 2kartontokot (28 filmtabletta) tartalmaz.

Két darab, 5filmtablettát tartalmazópoliklorotrifluor-etilén (PCTFE) / alumínium réteggel bevont polivinilklorid (PVC) buborékcsomagolás egy közös kartontokban. Minden doboz 3kartontokot (30 filmtabletta) tartalmaz.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

IMBRUVICA 140mg filmtabletta EU/1/14/945/007 –28 tabletta (2kartontok×14) EU/1/14/945/008 –30 tabletta (3kartontok×10)

IMBRUVICA 280mg filmtabletta EU/1/14/945/009 –28 tabletta (2kartontok×14) EU/1/14/945/010 –30 tabletta (3kartontok×10)

IMBRUVICA 420mg filmtabletta EU/1/14/945/011 –28 tabletta (2kartontok×14) EU/1/14/945/005 –30 tabletta (3kartontok×10)

IMBRUVICA 560mg filmtabletta EU/1/14/945/012 –28 tabletta (2kartontok×14) EU/1/14/945/006 –30 tabletta (3kartontok×10)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2014. október 21. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2019. június 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.