Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
IMCIVREE 10 mg/ml oldatos injekció
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
10 mg szetmelanotidot tartalmaz az oldat milliliterenként. 10 mg szetmelanotidot tartalmaz milliliterenként az oldatos injekció injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 10 mg benzil-alkoholt tartalmaz az oldat milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy kissé opálos, színtelen vagy halvány színű oldat.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az IMCIVREE felnőttek és 2 éves vagy annál idősebb gyermekek és serdülők genetikailag igazolt Bardet–Biedl-szindróma (BBS), biallélikus pro-opiomelanokortin (POMC), illetve PCSK1 funkciókiesése vagy hiánya, illetve biallélikus leptinreceptor (LEPR) hiány okozta elhízásának kezelésére és éhségérzetének szabályozására javallt.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az IMCIVREE-kezelést a genetikai okú elhízás kezelésében járatos orvos írhatja fel és vezetheti. Adagolás POMC, illetve PCSK1-hiány és LEPR-hiány Felnőttek és 12 évnél idősebb gyermekek és serdülők Felnőttek és 12 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében a kezdő adag 2 héten keresztül napi egyszer 1 mg-os subcutan injekció. Két hét elteltével, ha a beteg a szetmelanotidot jól tolerálja (lásd 4.4 pont), akkor az adag növelhető napi egyszer 2 mg-os subcutan injekcióra (1. táblázat). Amennyiben a beteg nem tolerálja az adag emelését, akkor fenntartható a napi egyszeri 1 mg-os adag.
Ha felnőtt betegeknél további testtömegcsökkenést kell elérni, akkor az adag napi egyszer adott 2,5 mg-os subcutan injekcióra emelhető. Ha a beteg a napi egyszeri 2,5 mg-os adagot jól tolerálja, akkor az adag növelhető napi egyszer 3 mg-ra (1. táblázat). 12-től betöltött 18. életév közötti betegek esetében, ha a testtömeg a napi egyszer alkalmazott 2 mg-os subcutan injekció mellett továbbra is meghaladja a 90. percentilis értéket, és további testtömegcsökkentésre van szükség, akkor az adag napi egyszeri 2,5 mg-ra, illetve legfeljebb 3 mg-ra növelhető (1. táblázat).
1. táblázat Dózisbeállítás felnőtteknél és 12 éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél
| Hét | Napi adag | Beadott mennyiség |
| 1–2. hét | naponta egyszer 1 mg | naponta egyszer 0,1 ml |
| 3. héttől | naponta egyszer 2 mg | naponta egyszer 0,2 ml |
Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml egyszeri 2 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml egyszeri 2,5 mg-os dózist a beteg jól tolerálja Gyermekek (6 – <12 év) 6–<12 év közötti betegek esetében a kezdő adag 2 héten keresztül naponta egyszer 0,5 mg-os subcutan injekció. Ha a beteg 2 hét elteltével tolerálja, az adag napi 1 mg-ra emelhető. Amennyiben a beteg nem tolerálja az adag emelését, akkor gyermekeknél fenntartható a napi egyszeri 0,5 mg-os adag. Amennyiben az 1 mg-os adagot 2 hét elteltével tolerálják, az adag napi 2 mg-ra emelhető. Ha a testtömeg a napi egyszer alkalmazott 2 mg-os subcutan injekció mellett továbbra is meghaladja a
- percentilis értéket, és további testtömegcsökkentésre van szükség, akkor az adag napi egyszeri
2,5 mg-ra növelhető (2. táblázat).
2. táblázat Dózisbeállítás 6 és <12 év közötti gyermekeknél
Hét Napi adag Beadott mennyiség
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
- héttől naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml
Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml egyszeri 2 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Gyermekek (2 – <6 év) 2 – <6 év közötti betegek esetében a 3. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni. 2 – <6 év közötti betegek esetében a kezdő adag 2 héten keresztül naponta egyszer 0,5 mg-os subcutan injekció. Ha a beteg nem tolerálja a 0,5 mg-os kezdő dózist, akkor az adag csökkenthető napi egyszeri 0,25 mg-ra (0,025 ml-re). Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
3. táblázat Dózisbeállítás 2 és <6 év közötti gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi adag Beadott mennyiség
<20 kg
- héttől naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
20 – <30 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
30 – <40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
Beteg testtömege/kezelési hét Napi adag Beadott mennyiség
3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml
napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
≥40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) 7–8. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml napi egyszeri 1,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml
napi egyszeri 2 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) A felíró orvosnak rendszeresen értékelnie kell a szetmelanotid-kezelésre adott választ. Növekedésben lévő gyermekek esetében figyelembe kell venni a testtömegcsökkenés növekedésre és érésre gyakorolt hatását is (lásd 4.4 pont). A szetmelanotiddal összefüggő testtömegcsökkenés és az éhségérzet kontrollja folyamatos terápiával fenntartható. Ha a kezelést megszakítják, vagy az adagolási rendet nem tartják be folyamatosan, akkor a POMC és az LEPR hiány okozta elhízás tünetei visszatérnek. Bardet–Biedl-szindróma Felnőttek és 16 évnél idősebb serdülők Felnőttek és 16 és betöltött 18. életév közötti serdülők esetében a 4. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni.
4. táblázat Dózisbeállítás felnőtteknél és 16 éves és idősebb serdülőknél
| Hét | Napi adag | Beadott mennyiség |
| 1–2. hét | naponta egyszer 2 mg | naponta egyszer 0,2 ml |
| 3. héttől (ha a napi egyszeri 2 mg-os adagot a | naponta egyszer 3 mg | naponta egyszer 0,3 ml |
beteg jól tolerálja) Ha a beteg nem tolerálja a 2 mg-os kezdő dózist, akkor az adag csökkenthető napi egyszeri 1 mg-ra (0,1 ml-re). Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 1 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Gyermekek és serdülők (6 – <16 év) 6 – <16 év közötti betegek esetében az 5. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni.
5. táblázat Dózisbeállítás 6 és <16 év közötti gyermekeknél
Hét Napi adag Beadott mennyiség
- hét naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
- hét (ha a napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml
jól tolerálja)
- héttől (ha a napi egyszeri 2 mg-os adagot a naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml
beteg jól tolerálja) Ha a beteg nem tolerálja az 1 mg-os kezdő dózist, akkor az adag csökkenthető napi egyszeri 0,5 mg-ra (0,05 ml-re). Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,5 mg-os dózist, akkor az adagot emelni kell napi egyszeri 1 mg-ra, majd folytatni kell a dózisbeállítást. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Gyermekek (2 – <6 év) 2 – <6 év közötti betegek esetében a 6. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni. 2 – <6 év közötti betegek esetében a kezdő adag 2 héten keresztül naponta egyszer 0,5 mg-os subcutan injekció. Ha a beteg nem tolerálja a 0,5 mg-os kezdő dózist, akkor az adag csökkenthető napi egyszeri 0,25 mg-ra (0,025 ml-re). Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
6. táblázat Dózisbeállítás 2 és <6 év közötti gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi adag Beadott mennyiség
<20 kg
- héttől naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
20 – <30 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
30 – <40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml
napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
≥40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) 7–8. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml napi egyszeri 1,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml
napi egyszeri 2 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) A felíró orvosnak rendszeresen értékelnie kell a szetmelanotid-kezelésre adott választ. Növekedésben lévő gyermekek esetében figyelembe kell venni a testtömegcsökkenés növekedésre és érésre gyakorolt hatását is (lásd 4.4 pont). A szetmelanotiddal összefüggő testtömegcsökkenés és az éhségérzet kontrollja folyamatos terápiával fenntartható. Ha a kezelést megszakítják, vagy az adagolási rendet nem tartják be folyamatosan, akkor a BBS okozta elhízás és/vagy éhségérzet tünetei visszatérnek.
Kihagyott adag Ha kimaradt egy adag, akkor a napi egyszeri adagolást a következő esedékes adaggal kell folytatni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás POMC, illetve PCSK1-hiány és LEPR-hiány Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőttek és 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében (lásd 5.2 pont) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek és 12 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében (lásd 5.2 pont) a 7. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni.
7. táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél és 12 éves és idősebb
gyermekeknél és serdülőknél
Hét Napi adag Beadott mennyiség
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
- héttől (ha a napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
beteg jól tolerálja) Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml egyszeri 2 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml egyszeri 2,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a beteg nem tolerálja a 0,5 mg-os kezdő dózist, akkor az adag csökkenthető napi egyszeri 0,25 mg-ra (0,025 ml-re). Ha a beteg jól tolerálja a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Súlyos vesekárosodásban szenvedő 6 és <12 év közötti betegek esetében a 8. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni.
8. táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő 6 és <12 év közötti gyermekeknél
Hét Napi adag Beadott mennyiség
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a napi egyszeri 0,25 mg-os adagot a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
beteg jól tolerálja) Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a beteg nem tolerálja a 0,25 mg-os kezdő dózist, akkor a kezelést meg kell szakítani. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást.
A szetmelanotidot súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 és <6 év közötti betegeknél nem vizsgálták. A dózisbeállítást a tolerálhatóság alapján kell végezni (9. táblázat), a betegeket pedig szorosan figyelemmel kell kísérni.
9. táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 és <6 év közötti gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi adag Beadott mennyiség
<20 kg
- héttől naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml
20 – <30 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
0,25 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
30 – <40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml napi egyszeri 0,25 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
≥40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml napi egyszeri 0,25 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml
napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) Ha a beteg nem tolerálja a 0,25 mg-os kezdő dózist, akkor a kezelést meg kell szakítani. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg jól tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. A szetmelanotidot végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek nem adható lásd (5.2. pont). Bardet–Biedl-szindróma Enyhe vagy közepes fokú vesekárosodásban szenvedő felnőttek és 2 és betöltött 18. életév közötti gyermekek és serdülők esetében (lásd 5.2 pont) nincs szükség dózismódosításra. Súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőttek és 16 és betöltött 18. életév közötti serdülők esetében (lásd 5.2 pont) a 10. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni.
10. táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő felnőtteknél és 16 éves és idősebb
serdülőknél
Hét Napi adag Beadott mennyiség
1–2. hét naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
- héttől (ha a napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
beteg jól tolerálja) Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml
egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2,5 mg naponta egyszer 0,25 ml egyszeri 2 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 3 mg naponta egyszer 0,3 ml egyszeri 2,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a beteg nem tolerálja a 0,5 mg-os kezdő dózist, akkor az adag csökkenthető napi egyszeri 0,25 mg-ra (0,025 ml-re). Ha a beteg tolerálja a napi egyszeri 0,25 mg-os dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. Súlyos vesekárosodásban szenvedő 6 és <16 év közötti betegek esetében a 11. táblázatban szereplő dózisbeállítási lépéseket kell követni.
11. táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő 6 és <16 év közötti gyermekeknél
és serdülőknél
Hét Napi adag Beadott mennyiség
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a napi egyszeri 0,25 mg-os adagot a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
beteg jól tolerálja) Ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a napi naponta egyszer 2 mg naponta egyszer 0,2 ml egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja Ha a beteg nem tolerálja a 0,25 mg-os kezdő dózist, akkor a kezelést meg kell szakítani. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. A szetmelanotidot súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 és <6 év közötti betegeknél nem vizsgálták. A dózisbeállítást a tolerálhatóság alapján kell végezni (12. táblázat), a betegeket pedig szorosan figyelemmel kell kísérni.
12. táblázat Dózisbeállítás súlyos vesekárosodásban szenvedő 2 és <6 év közötti gyermekeknél
Beteg testtömege/kezelési hét Napi adag Beadott mennyiség
<20 kg
- héttől naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml
20 – <30 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml
0,25 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
30 – <40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml 3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml napi egyszeri 0,25 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml
napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
≥40 kg
1–2. hét naponta egyszer 0,25 mg naponta egyszer 0,025 ml
Beteg testtömege/kezelési hét Napi adag Beadott mennyiség
3–4. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 0,5 mg naponta egyszer 0,05 ml napi egyszeri 0,25 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) 5–6. hét (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1 mg naponta egyszer 0,1 ml napi egyszeri 0,5 mg-os adagot a beteg jól tolerálja)
- héttől (ha a klinikai válasz nem kielégítő, és a naponta egyszer 1,5 mg naponta egyszer 0,15 ml
napi egyszeri 1 mg-os adagot a beteg jól tolerálja) Ha a beteg nem tolerálja a 0,25 mg-os kezdő dózist, akkor a kezelést meg kell szakítani. Ha a kezdő dózis utáni, valamelyik következő dózist a beteg nem tolerálja, az adagot le kell csökkenteni az előző dózisszintre. Ha a beteg tolerálja a csökkentett dózist, folytatni kell a dózisbeállítást. A szetmelanotidot végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknek nem adható (lásd 5.2. pont). Májkárosodás A szetmelanotidot májkárosodásban szenvedő betegeknél nem vizsgálták. A szetmelanotid májkárosodásban szenvedő betegeknek nem adható. Gyermekek (<2 év) A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Idősek Bár életkorral kapcsolatos különbségek látszólag nem figyelhetők meg, nem áll rendelkezésre elegendő, időskorú betegektől származó adat annak meghatározására, hogy a fiatalabb betegektől eltérően reagálnak-e. Nincs arra utaló bizonyíték, hogy bármilyen különleges óvintézkedésre lenne szükség idősek kezelése esetén (lásd 5.2 pont). Az alkalmazás módja Subcutan alkalmazásra. A szetmelanotidot naponta egyszer kell beadni reggel (az éhségérzet csökkentését az ébrenléti időszakra maximalizálva) tekintet nélkül az étkezési időpontokra. A szetmelanotidot subcutan kell beadni a hasi régióba, és a beadási helyet naponta váltogatni kell. A kezelés megkezdése előtt a beadási hibák, például a tűszúrásos sérülések és a nem teljes dózisbeadás kockázatának csökkentése érdekében az egészségügyi szakembernek meg kell tanítania a betegnek a megfelelő injekciós technikát. A beadásra vonatkozó teljes körű és ábrákkal illusztrált útmutató a betegtájékoztatóban található. A szetmelanotid alkalmazásához a 13. táblázatban megadott méretű fecskendőt és tűt kell használni.
13. táblázat Az alkalmazáshoz használandó fecskendő és tű mérete szetmelanotid-dózis szerint
| Szetmelanotid-dózis | Fecskendő | Tű mérete és hossza |
| A következő dózisokhoz: | 0,3 ml-es fecskendő 0,5 (fél) | 29–31 G |
| naponta egyszer 0,25 mg (0,025 ml | egységes beosztással | 6–13 mm-es tű |
vagy 2,5 egység)
A következő dózisokhoz: 1 ml-es fecskendő 0,01 ml-es 28–29 G naponta egyszer 0,5 mg–3 mg beosztással 6–13 mm-es tű (0,05 ml–0,3 ml) Az IMCIVREE kezelésére vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A bőr monitorozása A szetmelanotid farmakológiai hatása miatt fokozott generalizált bőrpigmentációhoz és a meglévő anyajegyek sötétedéséhez vezethet (lásd 4.8 és 5.1 pont). A szetmelanotid-kezelés előtt és alatta évente teljes bőrvizsgálatot kell végezni a korábban már fennálló és új bőr pigmentált elváltozások ellenőrzésére. A pulzusszám és a vérnyomás monitorozása A szetmelanotiddal kezelt betegeknél a pulzusszámot és a vérnyomást a szokásos klinikai gyakorlat szerint minden egyes orvosi vizit alkalmával (legalább 6 havonta) ellenőrizni kell. Tartós erekció A szetmelanotiddal végzett klinikai vizsgálatokban spontán erekció előfordulásáról számoltak be (lásd 4.8 pont). A 4 órán túl fennálló erekciót tapasztaló betegeknek azt az utasítást kell adni, hogy a priapizmus lehetséges kezelése érdekében sürgősen forduljanak orvoshoz. Depresszió A klinikai vizsgálatok során a szetmelanotiddal kezelt betegeknél depresszióról számoltak be (lásd 4.8 pont). A depresszióban szenvedő betegeket az IMCIVREE-kezelés alatt minden egyes orvosi viziten ellenőrizni kell. Ha a betegnek öngyilkossági gondolatai vagy kísérletei vannak, akkor fontolóra kell venni az IMCIVREE felfüggesztését. Gyermekek és serdülők A felíró orvosnak rendszeresen értékelnie kell a szetmelanotid-kezelésre adott választ. Növekedésben lévő gyermekek és serdülők esetében értékelni kell a testtömegcsökkenés növekedésre és érésre gyakorolt hatását is. A gyógyszert felíró orvosnak a megfelelő kor és nem növekedési görbék alkalmazásával figyelemmel kell kísérnie a növekedést (a testmagasságot és a testtömeget). Segédanyagok Benzil-alkohol A gyógyszer 10 mg benzil-alkoholt tartalmaz milliliterenként. A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A benzil-alkohol felhalmozódása fokozott kockázatot jelent a (3 évesnél fiatalabb) kisgyermekekre nézve. A 2 éves betegek esetében a kezelés során oda kell figyelni a metabolikus acidózis jeleire (tachycardia, szapora légzés, zavartság).
Terhesség vagy szoptatás esetén fel kell hívni a betegek figyelmét a benzil-alkohol segédanyag kockázatára, mert az idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist idézhet elő. Májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél a készítményt körültekintően kell alkalmazni a benzil-alkohol segédanyagból eredő potenciális kockázat miatt, mivel az idővel felhalmozódhat és metabolikus acidózist idézhet elő (lásd a 4.2 pontot is). Nátrium A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Interakciós vizsgálatokat nem végeztek. In vitro vizsgálatok alapján kicsi annak a valószínűsége, hogy a szetmelanotid farmakokinetikai kölcsönhatásba lép a citokróm P450 (CYP) transzporterekkel, illetve kötődik a plazmafehérjékhez.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség A szetmelanotid terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében. Ugyanakkor a szetmelanotid alkalmazása vemhes nyulaknál csökkent anyai táplálékfogyasztáshoz vezetett, ami embrionális-magzati hatásokat eredményezett (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból az IMCIVREE nem kezdhető el terhesség alatt, vagy amíg teherbe próbál esni, mivel terhesség alatti testtömegcsökkenés a magzat károsodásához vezethet. Ha a szetmelanotidot szedő beteg stabil testtömeget ért el és teherbe esik, fontolóra kell venni a szetmelanotid-kezelés fenntartását, mivel a nem klinikai adatok alapján teratogenitás lehetősége nem merült fel. Ha egy szetmelanotidot szedő és még mindig fogyásban lévő beteg teherbe esik, akkor a szetmelanotidot fel kell függeszteni vagy csökkenteni kell, és a terhesség alatt ajánlott testtömegnövekedést monitorozni kell. A kezelőorvosnak a szetmelanotidot szedő betegnél gondosan figyelemmel kell kísérnie a testtömeget terhesség alatt. A terhes betegek figyelmét fel kell hívni a benzil-alkohol segédanyag kockázatára (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy a szetmelanotid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Egy nem klinikai vizsgálat azt mutatta, hogy a szetmelanotid kiválasztódik az szoptató patkányok tejébe. A szoptatott kölykök plazmájában nem volt kimutatható a szetmelanotid (lásd 5.3). Az újszülöttre/csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az IMCIVREE alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy megszakítják a kezelést / tartózkodnak a kezeléstől
- figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, valamint a terápia előnyét az anya szempontjából.
A szoptató betegek figyelmét fel kell hívni a benzil-alkohol segédanyag kockázatára (lásd 4.4 pont). Termékenység A szetmelanotid termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. Állatkísérletek nem igazoltak káros hatásokat termékenység tekintetében.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az IMCIVREE nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb mellékhatások a hiperpigmentációs zavarok (67%), az injekció helyén fellépő reakciók (46%), a hányinger (36%) és a fejfájás (20%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A klinikai vizsgálatok során megfigyelt mellékhatások az alábbiakban szervrendszerenkénti és MedDRA gyakorisági kategóriák szerint kerülnek felsorolásra, a következők szerint: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥/100 – <1/10) és nem gyakori (≥1/1000 – <1/100).
14. táblázat Mellékhatások
MedDRA-szervrendszeri Gyakoriság
kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
A bőr és a bőr alatti szövet hiperpigmentációs pruritus, erythema, a betegségei és tünetei betegségek kiütés, bőrstriák,
| bőrszárazság, | hyperhidrosis, |
| bőrlaesio, | szerzett lipodystrophia, |
| alopecia | urticaria, |
bőr exfoliatio Általános tünetek, az az injekció beadásának asthenia, hőmérséklet-intolerancia, alkalmazás helyén fellépő helyén fellépő fájdalom hidegrázás a reakciók reakciók , kimerültség Emésztőrendszeri hányinger, hasmenés, fogínyelszíneződés, betegségek és tünetek hányás hasi fájdalom, hasi distensio, szájszárazság, fokozott nyálelválasztás, dyspepsia, flatulencia székrekedés, hasi discomfort, gastrooesophagealis reflux betegség Máj- és epebetegségek, emelkedett glutamátilletve tünetek piruvát-transzamináz-szint, emelkedett glutamátoxálacetát-transzaminázszint, emelkedett bilirubinvérszint, emelkedett gammaglutamil-transzferáz-szint, emelkedett májenzimszint, emelkedett alkalikus foszfatázvérszint Idegrendszeri betegségek fejfájás szédülés somnolentia, és tünetek migrén, parosmia, dysgeusia b A nemi szervekkel és az spontán erekció , vulvovaginalis a női szexuális késztetés b c c emlőkkel kapcsolatos fokozott erectio kellemetlenség zavara , betegségek és tünetek a nemi szervek kellemetlen érzése,
MedDRA-szervrendszeri Gyakoriság
kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori
c női genitális betegség , genitalis hyperaesthesia, c dysmenorrhoea Pszichiátriai kórképek depresszió, alvászavar, insomnia, rémálmok, szexuális késztetés csökkent libido zavara, fokozott libido Jó-, rosszindulatú és nem melanocytás naevus dysplasiás naevus meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és eosinophilia nyirokrendszeri betegségek és tünetek
| A csont-izomrendszer és a | hátfájás, | arthralgia, |
| kötőszövet betegségei és | myalgia, | musculoskeletalis fájdalom, |
| tünetei | izomgörcsök | végtagfájdalom, |
emelkedett kreatinfoszfokináz vérszint Respiratorikus, mellkasi és köhögés ásítás, mediastinalis betegségek rhinorrhoea és tünetek Szembetegségek és sclera-elszíneződés szemészeti tünetek Érbetegségek és tünetek kipirulás A fül és az egyensúly- vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Anyagcsere- és étvágyzavar, táplálkozási betegségek és szomjúság tünetek a Csoportosított kifejezés (az ide tartozó kifejezések teljes felsorolását lásd az „Egyes kiválasztott mellékhatások leírása” című pontban). b Csak férfiakra vonatkozó megnevezés. c Csak nőkre vonatkozó megnevezés. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók Az injekció beadási helyén a szetmelanotiddal kezelt betegek 46%-ánál fordultak elő reakciók. Az injekció beadásának helyén fellépő leggyakoribb reakciók az alábbiak voltak: bőrpír (28%), viszketés (21%), induratio (16%), valamint fájdalom (16%). Ezek a reakciók általában enyhék voltak és rövid ideig tartottak, nem súlyosbodtak, illetve nem kellett miattuk abbahagyni a kezelést. Az injekció beadásának helyén fellépő reakciók közé tartozik a bőrpír, a pruritus, az ödéma, a fájdalom, az induratio, a véraláfutás, a duzzanat, a vérzés, a túlérzékenység, a hematóma, a csomó, az elszíneződés, az irritáció, a melegség, a hipertrófia és az urticaria. Hiperpigmentációs betegségek Az injekció beadási helyén a szetmelanotiddal kezelt betegek 67%-ánál figyelték meg a bőr sötétebbé válását. Ez általában a kezelés megkezdésétől számított 2–3 héten belül jelentkezett, és a kezelés megszakítása után elmúlt. A bőrnek ez a sötétedése az MC1 receptor stimulálásán alapul. A hiperpigmentációs zavarok közé tartozik a bőr hiperpigmentációja, a bőrelszíneződés, a szeplősődés, a a haj színének megváltozása, a lentigo, a maculaképződés, a körömelszíneződés, a melanoderma, a pigmentációs zavar, a solaris lentigo, az acanthosis nigricans, a tejeskávé foltok, a körömpigmentáció,
az ajakpigmentáció, a nyelv pigmentációja, az íny hiperpigmentációja és a száj pigmentációja. Emésztőrendszeri betegségek Émelygésről és hányásról a szetmelanotiddal kezelt betegek 36, illetve 16%-ánál számoltak be. A hányinger és a hányás általában a kezelés megkezdésekor (az első hónap során) lépett fel, enyhe volt, és nem vezetett a kezelés abbahagyásához. Ezek a hatások átmenetiek voltak, és nem befolyásolták a javasolt napi injekciók betartását. Erekció A szetmelanotiddal kezelt férfi betegek 16%-ánál számoltak be spontán erekcióról és 14%-ánál fokozott erekcióról. E betegek egyike sem tapasztalt tartós (4 óránál hosszabb ideig fennálló) és sürgős orvosi ellátást igénylő erekciót (lásd 4.4 pont). Ez a hatás a melanokortin 4 (MC4) receptor neurális stimulációjának következménye lehet. Immunogenitás A szetmelanotiddal szembeni gyógyszerellenes antitestek (anti-drug antibodies, ADA) megfigyelt gyakorisága nagymértékben függ az alkalmazott vizsgálat érzékenységétől és specificitásától. A vizsgálati módszerek közötti különbségek nem teszik lehetővé az ADA-k szetmelanotid pivotális vizsgálataiban megfigyelt előfordulási gyakoriságának az ADA-k egyéb vizsgálatokban megfigyelt előfordulási gyakoriságával történő érdemi összehasonlítását. BBS-ben szenvedő, illetve POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiányban szenvedő betegek esetében nem áll rendelkezésre elegendő információ a szetmelanotidra adott ADA-válasz jellemzéséhez, valamint az ADA-knak a szetmelanotid farmakokinetikájára, farmakodinámiájára, biztonságosságára vagy hatásosságára gyakorolt hatásának jellemzéséhez. A 2 és <6 éves kor közötti betegek esetében szetmelanotiddal szembeni antitesteket egy alanynál észleltek, akinél alacsony titert igazoltak, és ezt követően nem mutatott újabb pozitív ADA-eredményt (lásd 5.1 pont, 4. vizsgálat). A szetmelanotiddal szembeni pozitív ADA-választ adó alanyok alacsony száma és a korlátozott mintaméret miatt ezen antitestek szetmelanotid farmakokinetikájára, farmakodinámiájára, biztonságosságára vagy hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen. Ez idáig az alfa-MSH elleni antitestek alacsony gyakoriságát észlelték a klinikai vizsgálatok során. Ez magában foglalja a már jelen lévő alfa-MSH elleni antitesteket, valamint a kezelés során kialakult alfa-MSH elleni antitesteket. Ezen alacsony gyakoriság miatt nem áll rendelkezésre elegendő adat az anti-alfa-MSH antitestek szetmelanotid farmakokinetikájára, farmakodinámiájára, biztonságosságára vagy hatásosságára gyakorolt hatásának jellemzéséhez. POMC-hiányos betegeknél nem mutattak ki alfa-MSH elleni antitesteket. Gyermekek és serdülők Összesen 221 (n=12 2–<6 éves; n=72 6–<12 éves, n=137 12–<18 éves) gyermeket és serdülőt kezeltek szetmelanotiddal, akik közül 21 POMC-ben vagy LEPR-hiány okozta elhízásban szenvedő beteg (n=7 2–<6 éves; n=6 6–<12 éves; n=8 12–<18 éves), valamint 33 gyermek-, illetve serdülőkorú, BBS-ben szenvedő beteg (n=5 2–<6 éves; n=8 6–<12 éves, n=20 12–<18 éves) részt vett a kulcsfontosságú klinikai vizsgálatokban. A mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A szetmelanotid-túladagolás tünetei közé tartozhat a hányinger és a pénisz erekciója. Túladagolás esetén a beteg klinikai jeleinek és tüneteinek megfelelő szupportív kezelést kell alkalmazni. Túladagolás esetén a vérnyomást és a pulzust 48 órán keresztül vagy ameddig az klinikailag releváns, rendszeresen ellenőrizni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: fogyasztószerek a diétás készítmények kivételével, központi hatású fogyasztószerek, ATC kód: A08AA12 Hatásmechanizmus A szetmelanotid egy szelektív MC4 receptor agonista. Az agyi MC4 receptorok részt vesznek az éhség, a jóllakottság és az energiafelhasználás szabályozásában. A szetmelanotid az MC4 receptor elégtelen aktivációjával kapcsolatos genetikai elhízási formákban feltehetően helyreállítja az éhségérzet csökkentését szabályozó MC4 receptor útvonalat és a kalóriabevitel csökkentése és az energiafelhasználás fokozása révén elősegíti a testtömegcsökkenést. Farmakodinámiás hatások Bőrpigmentáció A szetmelanotid egy szelektív MC4 receptor agonista, amely kisebb mértékben a melanokortin 1 (MC1) receptoron is hat. Az MC1 receptor a melanocitákon expresszálódik, és ennek a receptornak az aktiválása melanin felhalmozódásához és az ultraibolya fénytől függetlenül fokozott bőrpigmentációhoz vezet (lásd 4.4 és 4.8 pont). Klinikai hatásosság és biztonságosság POMC, illetve PCSK1-hiány és LEPR-hiány A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát a POMC és a LEPR-hiány okozta elhízás kezelésében 2 azonos felépítésű, 1 éves nyílt, kettős vak és placebokontrollos megvonási periódussal végzett kulcsfontosságú vizsgálatban igazolták:
- Az 1-es (RM-493-012) vizsgálatba genetikai vizsgálattal igazolt POMC- (pl. PCSK1) hiányos
elhízásban szenvedő, legalább 6 éves betegeket vontak be.
- A 2-es (RM-493-015) vizsgálatba genetikai vizsgálattal igazolt LEPR hiányos elhízásban
szenvedő, legalább 6 éves betegeket vontak be. 2 A felnőtt betegek testtömegindexe (BMI) mindkét vizsgálatban ≥30 kg/m volt. Gyermekeknél a testtömeg a növekedési diagram alapján a ≥95. percentilis tartományba esett. A dózisbeállítás egy 2-12 hetes időszak alatt történt, amit egy 10 hetes nyílt kezelési időszak követett. Azok a betegek, akiknél a nyílt kezelési időszak végén legalább 5 kg testtömegcsökkenést (vagy ha a kiindulási testtömeg <100 kg, akkor legalább 5%-os testtömegcsökkenést) értek el, beléptek egy kettős vak, placebokontrollos, 8 hetes megvonási időszakba (4 hetes placebo és 4 hetes szetmelanotidkezelés). A megvonási időszakot követően a betegeknél újrakezdték az aktív szetmelanotid-kezelést a terápiás dózisban, és legfeljebb 32 héten keresztül folytatták. Huszonegy beteget (10-et az 1es vizsgálatban és 11-et a 2-es vizsgálatban) legalább 1 éven keresztül kezeltek, és adataikat belefoglalták a hatásossági elemzésekbe. Az alátámasztáshoz további adatokat gyűjtöttek egy vizsgáló által vezetett vizsgálatban és egy folyamatban lévő kiterjesztett vizsgálatban.
1-es vizsgálat (RM-493-012) A 1-es vizsgálatban a POMC-hiányos elhízásban szenvedő betegek 80%-a elérte az elsődleges végpontot, az 1 éves szetmelanotid-kezelés után a ≥10%-os testtömegcsökkenést, és a POMC-hiányos elhízásban szenvedő betegek 50%-ánál elérték az előre meghatározott, klinikailag jelentős javulást, a kiindulási szinthez viszonyított ≥25%-os éhségcsökkenést az 1. évre (15. táblázat). Az 1-es vizsgálatban a kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős átlagos, 25,6%-os testtömegcsökkenésről számoltak be. Az éhségérzetben bekövetkezett változásokat egy naponta kitöltött „az elmúlt 24 órában a legnagyobb mértékű éhség”-re vonatkozó beteg- és gondozói kérdőív segítségével értékelték egy év elteltével a ≥12 éves betegek körében. Az 1es vizsgálatban a kiindulási éhségérzethez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős, az eltelt 24 órára vonatkozó, átlagos heti érték 27,1%-os csökkenéséről számoltak be (16. táblázat). Amikor a szetmelanotid-kezelést abbahagyták azoknál a betegeknél, akik a 10 hetes nyílt időszak alatt testtömegcsökkenést tapasztaltak, akkor a betegek hízásnak indultak (1. ábra) és az éhségre adott átlagos pontszámok növekedtek a placebo adagolásának 4 hete alatt.
15. táblázat: A legalább 10%-os testtömegcsökkenést elérő betegek aránya és azoknak a
betegeknek az aránya, akik az 1-es vizsgálatban a kiinduláshoz képest az 1. év végére a napi
éhségpontszám legalább 25%-os csökkenését érték el
Paraméter Statisztika
Azon betegek, akik az 1. évre legalább 10%-os n (%) 8 (80,0%) testtömegcsökkenést értek el 1 90%-os CI (49,31% – 96,32%) (n=10) 2 p-érték <0,0001 Azon betegek, akik az 1. évre a kiinduláshoz képest az n (%) 4 (50,0) éhségpontszám legalább 25%-os csökkenését érték el 1 90%-os CI (19,29 – 80,71) (n=8) 1 p-érték 0,0004 Megjegyzés: Az elemzési adatkészletben azok a betegeket szerepeltek, akik legalább 1 adag vizsgálati készítményt kaptak, és akiknél legalább 1 kiindulási értékelést végeztek. 1 A Clopper-Pearson (egzakt) módszer alapján 2 A nullhipotézis tesztelése: arány =5%
16. táblázat: az 1-es vizsgálatban a testtömeg és az éhség mértékének változása az 1. év végére
1
Paraméter Statisztika Testtömeg (kg) Éhségpontszám
(n=9) (n=7)
Kiindulási érték Átlag (SD) 115,0 (37,77) 8,1 (0,78) Medián 114,7 8,0 Min, Max 55,9; 186,7 7; 9 1 év Átlag (SD) 83,1 (21,43) 5,8 (2,02) Medián 82,7 6,0 Min, Max 54,5; 121,8 3; 8 Százalékos változás a kiinduláshoz képest az Átlag (SD) –25,6 (9,88) –27,06 (28,11)
- évre
Medián –27,3 –14,29 Min, Max –35,6; –2,4 –72,2; –1,4 Legkisebb –25,39 –27,77 négyzetek átlaga 90%-os CI (–28,80-tól –21,98-ig) (–40,58-tól –14,96-ig) p-érték <0,0001 0,0005 Megjegyzés: Ebbe az elemzésbe azokat a betegeket is bevonták, akik legalább egy adag vizsgálati készítményt kaptak, legalább egy kiindulási értékelést végeztek náluk, és a 12 hetes nyílt kezelési időszak alatt ≥5 kg (vagy ha a testtömeg < 100 kg volt a kiinduláskor, akkor 5%-os) testtömegcsökkenést tapasztaltak, és tovább léptek a vizsgálat kettős vak, placebokontrollos megvonásos szakaszába.
1
Paraméter Statisztika Testtömeg (kg) Éhségpontszám
(n=9) (n=7)
A testtömeg %-os változása 1 Az éhséget egy 0–10 közötti Likert típusú skálán mérték; 0=egyáltalán nem éhes, 10=a lehető legéhesebb. Az éhségpontszámot naponta rögzítették egy naplóban, és az elemzést a számított heti átlagpontszámok alapján végezték.
1. ábra A százalékos testtömegváltozás a kiinduláshoz képest a vizitre (1-es vizsgálat [n=9])
0
1-es vizsgálat (POMC)
-5
-10
-15
-20
-25
-30 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Idő (hét) 2-es vizsgálat (RM-493-015) A 2-es vizsgálatban a LEPR-hiányos elhízásban szenvedő betegek 46%-a elérte az elsődleges végpontot, az 1 éves szetmelanotid-kezelés után a ≥10%-os testtömegcsökkenést, és a LEPR-hiányos elhízásban szenvedő betegek 73%-ánál elérték az előre meghatározott, klinikailag jelentős javulást, a kiindulási szinthez viszonyított ≥25%-os éhségcsökkenést az 1. évre (17. táblázat). A 2-es vizsgálatban a kiindulási értékhez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős átlagos, 12,5%-os testtömegcsökkenésről számoltak be. Az éhségérzetben bekövetkezett változásokat egy naponta kitöltött „az elmúlt 24 órában a legnagyobb mértékű éhség”-re vonatkozó beteg- és gondozói kérdőív segítségével értékelték egy év elteltével a ≥12 éves betegek körében. A 2es vizsgálatban a kiindulási éhségérzethez viszonyított, statisztikailag szignifikáns és klinikailag jelentős, az eltelt 24 órára vonatkozó, átlagos heti érték 43,7%-os csökkenéséről számoltak be (18. táblázat). Amikor a szetmelanotid-kezelést abbahagyták azoknál a betegeknél, akik a 10 hetes nyílt időszak alatt fogyást tapasztaltak, akkor a betegek hízásnak indultak (2. ábra) és az éhségre adott átlagos pontszámok növekedtek a placebo adagolásának 4 hete alatt.
17. táblázat: A legalább 10%-os testtömegcsökkenést elérő betegek aránya és azoknak a
betegeknek az aránya, akik az 2-es vizsgálatban a kiinduláshoz képest a 1. év végére napi
éhségpontszámban legalább 25%-os csökkenést értek el
Paraméter Statisztika
Azon betegek, akik az 1. évre legalább 10%-os n (%) 5 (45,5%)
1 testtömegcsökkenést értek el 90%-os CI (19,96% – 72,88%) (n=11) 2 p-érték 0,0002 Azon betegek, akik az 1. évre a kiinduláshoz képest az n (%) 8 (72,7) éhségpontszám legalább 25%-os csökkenését érték el 1 90%-os CI (43,56–92,12) (n=11) 1 p-érték <0,0001 Megjegyzés: Az elemzési adatkészletben azok a betegeket szerepeltek, akik legalább 1 adag vizsgálati készítményt kaptak, és akiknél legalább 1 kiindulási értékelést végeztek. 1 A Clopper-Pearson (egzakt) módszer alapján 2 A nullhipotézis tesztelése: arány =5%
18. táblázat: a 2-es vizsgálatban a testtömeg és az éhség mértékének változása a 1. év végére
1
Paraméter Statisztika Testtömeg (kg) Éhségpontszám
(n=7) (n=7)
Kiindulási érték Átlag (SD) 131,7 (32,6) 7,0 (0,77) Medián 120,5 7,0 Min, Max 89,4; 170,4 6; 8 1 év Átlag (SD) 115,0 (29,6) 4,1 (2,09) Medián 104,1 3,0 Min, Max 81,7; 149,9 2; 8 Százalékos változás a kiinduláshoz képest az Átlag (SD) –12,5 (8,9) –43,7 (23,69)
- évre
Medián –15,3 –52,7 Min, Max –23,3; 0,1 –67; 0 Legkisebb –12,47 –41,93 négyzetek átlaga 90%-os CI (–16,10-től –8,83-ig) (–54,76-tól –29,09-ig) p-érték <0,0001 <0,0001 Megjegyzés: Ebbe az elemzésbe azokat a betegeket is bevonták, akik legalább egy adag vizsgálati készítményt kaptak, legalább egy kiindulási értékelést végeztek náluk, és a 12 hetes nyílt kezelési időszak alatt ≥5 kg (vagy ha a testtömeg < 100 kg volt a kiinduláskor, akkor 5%-os) testtömegcsökkenést tapasztaltak, és tovább léptek a vizsgálat kettős vak, placebokontrollos megvonásos szakaszába. 1 Az éhséget egy 0–10 közötti Likert típusú skálán mérték; 0=egyáltalán nem éhes, 10=a lehető legéhesebb. Az éhségpontszámot naponta rögzítették egy naplóban, és az elemzést a számított heti átlagpontszámok alapján végezték.
2. ábra A százalékos testtömegváltozás a kiinduláshoz képest a vizitre (2-es vizsgálat [n=7])
A testtömeg %-os változása 0
2-es vizsgálat (LEPR)
-2
-4
-6
-8
-10
-12
-14 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 Id ő (hét) Bardet–Biedl-szindróma 3-as vizsgálat (RM-493-023) Az IMCIVREE biztonságosságát és hatásosságát a 6 éves és ennél idősebb, BBS okozta elhízásban szenvedő betegek kezelésében egy 1 év időtartamú, egy 14 hetes placebokontrollos időszakot magába foglaló klinikai vizsgálatban (3-as vizsgálat [RM-493-023]) értékelték. A vizsgálatba 6 éves és ennél idősebb, BBS okozta elhízásban szenvedő betegeket vontak be. A felnőtt betegek testtömegindexe 2 (BMI) ≥30 kg/m volt. A gyermek- és serdülőkorú betegek testtömegindexe (BMI) az életkor és nem szerinti növekedési diagram alapján a ≥97. percentilis tartományba esett. Az arra alkalmas betegek beléptek egy 14 hetes, randomizált, kettős vak, placebokontrollos kezelési időszakba (1-es időszak), amelyet egy 38 hetes nyílt kezelési időszak (2-es időszak) követett, amelyben az összes beteg szetmelanotidot kapott. A vizsgálat vak jellegének a 2-es időszakban történő fenntartása érdekében dózisbeállítást végeztek 3 mg-os fix dózisra az 1-es és a 2-es időszak első 2 hetében egyaránt. Harminckét beteget legalább 1 éven keresztül kezeltek, és adataikat belefoglalták a hatásossági elemzésekbe. A 3-as vizsgálatban a BBS-ben szenvedő, ≥12 éves betegek 35,7%-a, illetve a BBS-ben szenvedő, ≥18 éves betegek 46,7%-a elérte az elsődleges végpontot, azaz ≥10%-os testtömegcsökkenést az 1 éves szetmelanotid-kezelés után (19. táblázat). Az IMCIVREE hatása a testtömegre a vizsgáló értékelése szerint kognitív szempontból károsodott betegeknél hasonló volt, mint a kognitív károsodás nélküli betegek esetében. A 3-as vizsgálatban a BBS-ben szenvedő, <12 éves betegeknél az ~52 hetes szetmelanotid-kezelés a BMI Z-pontszám klinikailag jelentős csökkenéséhez vezetett a betegek 100%-ánál, és ez összhangban volt a ≥12 év és <18 év közötti betegeknél megfigyelt eredményekkel. A <18 éves betegeknél a BMI Z-pontszám kiinduláshoz viszonyított átlagos csökkenése 0,75 volt, az életkor és nem szerinti BMI esetében pedig a 95. percentilis átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest 17,3% volt.
Azok a 12 éves és idősebb betegek, akik képesek voltak beszámolni az éhségérzetükről, naplóban rögzítették a naponta tapasztalt maximális éhségérzetüket, amelyet ezután a Daily Hunger Questionnaire (Napi éhségérzet kérdőív) 2. tétele segítségével értékeltek. Az éhségérzetet egy 0-tól („egyáltalán nem éhes”) 10-ig („a lehető legéhesebb”) terjedő 11 pontos skálán pontozták. A 3as vizsgálatban a legerősebb/legrosszabb éhségérzet pontszámának statisztikailag jelentős és klinikailag értelmezhető, 30,5%-os átlagos csökkenéséről számoltak be a kiindulástól számított 1 év után (20. táblázat).
19. táblázat: Testtömeg (kg) – a kiindulástól az 1. év végére legalább 10%-os
testtömegcsökkenést elérő összes beteg, BBS-ben szenvedő ≥12 éves betegek és BBS-ben
szenvedő ≥18 éves betegek aránya (3-as vizsgálat [teljes elemzési csoport])
1
Paraméter Statisztika ≥12 éves betegek ≥18 éves betegek
Az 1. év végére legalább 10%-os N 28 15 testtömegcsökkenést elérő betegek % 35,7 46,7
1 95%-os CI (18,6–55,9) (21,3–73,4) p-érték 0,0002 0,0003 1 Becsült %, 95%-os konfidenciaintervallum és p-érték a Rubin-szabály alapján. A p-érték egyoldalú és alfa = 0,025 értékkel hasonlították össze.
20. táblázat: Napi éhségpontszám – a kiinduláshoz viszonyított változás az 1. év végére az összes
beteg, illetve a BBS-ben szenvedő ≥12 éves betegek esetében (3-as vizsgálat [teljes elemzési
csoport])
Időpont Statisztika ≥12 éves betegek
Kiindulás N 14 Átlag (SD) 6,99 (1,893) Medián 7,29 Min, max 4,0; 10,0
- hét N 14
Átlag (SD) 4,87 (2,499) Medián 4,43 Min, max 2,0; 10,0 Változás az 52. hétre N 14 Átlag (SD) -2,12 (2,051) Medián -1,69 Min, max -6,7; 0,0 1 95%-os CI -3,31; -0,94 1 p-érték 0,0010 %-os változás az N 14
- hétre
Átlag (SD) -30,45 (26,485) Medián -25,00 Min, max -77,0; 0,0 1 95%-os CI -45,74; -15,16 1 p-érték 0,0004
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; Max = maximum; Min = minimum; SD = szórás. 1 A 95%-os CI és p-érték a Rubin-szabályon alapul; a p-érték egyoldalú. Megjegyzés: A kiindulás a szetmelanotid-kezelés elkezdése előtti utolsó értékelést jelenti mindkét vizsgálatban. Megjegyzés: A Daily Hunger Questionnaire (Napi éhségérzet kérdőív) nem használatos a <12 éves betegek, illetve azok körében, akik a vizsgáló értékelése szerint kognitív károsodásban szenvednek. Az IMCIVREE testtömegcsökkenésre kifejtett hatását a kardiometabolikus paraméterek (mint például a vérnyomás, a lipidszintek, a glikémiás paraméterek és derékbőség) általános számszerű értékének javulása is alátámasztotta.
Gyermekek és serdülők 4-es vizsgálat (RM-493-033) A szetmelanotid biztonságosságát és hatásosságát a 2–<6 éves, POMC- vagy LEPR-hiány vagy BBS okozta elhízásban szenvedő betegek kezelésében egy 1 év időtartamú, nyílt elrendezésű, nem kontrollos vizsgálatban (4-es vizsgálat [RM-493-033]) értékelték. A vizsgálatba 2–<6 éves, az életkor és nem szerinti növekedési diagram alapján a ≥97. percentilis tartományba eső BMI-vel rendelkező, a kiinduláskor legalább 15 kg-os testtömegű betegeket vontak be. Az arra alkalmas betegek beléptek a vizsgálatba, amelyben szetmelanotidot kaptak. Tizenkét beteget vontak be a vizsgálatba, akiket belefoglaltak a hatásossági elemzésekbe. Tekintettel a vizsgálat felépítésére és a kis mintaméretre, a hatásossági eredményeket kellő óvatossággal kell kezelni. A 4-es vizsgálatban a POMC- vagy LEPR-hiány okozta elhízásban szenvedő betegek 85,7%-a, illetve a BBS-ben szenvedő betegek 80,0%-a elérte az elsődleges végpontot, azaz a BMI Z-pontszám ≥0,2 pontos csökkenését az 1 éves szetmelanotid-kezelés után (21. táblázat). A BMI átlagos százalékos változása a kiinduláshoz képest az 52. hétre a POMC- vagy LEPR-hiány okozta elhízásban szenvedő betegek esetében –25,597% volt, a BBS-ben szenvedő betegek esetében pedig –9,719% volt (22. táblázat).
21. táblázat: BMI Z-pontszám – a kiindulástól az 1. év végére legalább 0,2 pontos csökkenést
elérő 2–<6 éves összes beteg, POMC- vagy LEPR-hiány okozta elhízásban szenvedő betegek,
illetve BBS-ben szenvedő betegek aránya (4-es vizsgálat [biztonságossági populáció])
1
Paraméter Statisztika POMC- vagy BBS-es betegek Összesen
LEPR-hiányos (n=5) (N=12)
betegek
(n=7)
Az 1. év végére a BMI Z- N 6 4 10 pontszám legalább % 85,7 80,0 83,3 0,2 pontos csökkenést elérő 1 95%-os CI (54,1; 100) (28,4; 99,5) (58,7; 99,8) betegek 1 A kétoldali, 95%-os CI kiszámítása Clopper–Pearson-módszerrel történt.
22. táblázat: A BMI százalékos változása a kiinduláshoz képest az 1. év végére (4-es vizsgálat
[biztonságossági populáció])
POMC- vagy BBS-es betegek Összesen
LEPR-hiányos (n=5) (N=12)
betegek
(n=7)
Paraméter Statisztika % % %
Kiindulás N 7 5 12 Átlag (SD) 34,347 (7,0673) 23,716 (3,5184) 29,918 (7,8559) Medián 32,196 22,986 28,670 Min; max 25,99; 42,54 19,31; 29,04 19,31; 42,54 Tényleges változás a kiinduláshoz képest N 6 5 11 az 1. év végére Átlag (SD) –8,250 (3,2392) –2,363 (2,1579) –5,574 (4,0697) Medián –9,237 –2,191 –4,940 Min; max –11,16; –2,65 –4,94; 0,58 –11,16; 0,58 Százalékos változás a kiinduláshoz képest N 6 5 11 az 1. év végére (%) Átlag (SD) –25,597 (11,4911) –9,719 (8,8383) –18,380 (12,8851)
1 95%-os CI (–37,66; –13,54) (–20,69, 1,26) (–27,04, –9,72)
POMC- vagy BBS-es betegek Összesen
LEPR-hiányos (n=5) (N=12)
betegek
(n=7)
Paraméter Statisztika % % %
Medián –23,237 –8,978 –21,624 Min; max –39,28; –8,24 –21,62; 2,54 –39,28; 2,54
1 A kétoldali, 95%-os CI kiszámítása Student-féle eloszlással történt. A 4-es vizsgálatban az ~52 hetes szetmelanotid-kezelés a BMI Z-pontszám klinikailag jelentős csökkenéséhez vezetett mind a POMC- vagy LEPR-hiány okozta elhízásban szenvedő betegek körében (–5,185), mind a BBS-ben szenvedő betegek körében (–1,331). Az életkor és nem szerinti BMI esetében pedig a 95. percentilis átlagos százalékos csökkenése a kiinduláshoz képest a POMCvagy LEPR-hiány okozta elhízásban szenvedő betegek körében –47,595% volt, a BBS-ben szenvedő betegek körében pedig –14,462% volt. A klinikai vizsgálatok során szetmelanotiddal kezelt betegek közül 54 volt 2 és betöltött 18. életév közötti a kiinduláskor (POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiányos 21 beteg és BBS-ben szenvedő 33 beteg). Ezeknél a fiatalabb betegeknél a hatásosság és a biztonságosság összességében hasonló tendenciákat mutatott, mint amit az idősebb vizsgált betegek esetében tapasztaltak: a BMI láthatóan jelentős csökkenését mutatták ki. A növekedésben lévő betegeknél a vizsgálati időszak alatt normál pubertás fejlődés és testmagasság-növekedés irányába mutató tendenciát figyeltek meg. Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a szetmelanotid vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően az étvágy- és az általános táplálkozási zavarok tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
12 héten keresztül elhízott, egyébként egészséges önkénteseknek naponta egyszeri 3 mg-os subcutan (n=6) adagolás mellett a szetmelanotid átlagos dinamikus egyensúlyi koncentrációja Cmax,ss 37,9 ng/ml, AUCtau értéke 495 óra×ng/ml, mélyponti koncentrációja pedig 6,77 ng/ml volt. A szetmelanotid dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja 1-3 mg-os napi adag mellett 2 napon belül alakult ki. A 12 héten keresztül napi egyszeri adagolás mellett a szisztémás keringésben a szetmelanotid felhalmozódása körülbelül 30%-os volt. A szetmelanotid AUC- és Cmax-értéke a javasolt adagolási tartománynak (1-3 mg) megfelelő dózis többszöri subcutan alkalmazása mellett arányosan nőtt. 11 vizsgálatból összevontan 410 vizsgálati alany alapján populációs farmakokinetikai modell készült. Ezen alanyoktól 7087 megfigyelés származik, és ezek közül 6847 mintában kimutatható volt a szetmelanotid koncentrációja. A farmakokinetikai adatok túlnyomórészt 271 felnőttől és 87 gyermektől és serdülőtől (12–<18 éves személyek) származtak. Emellett 41 6–<12 éves gyermek, valamint 11 2–<6 éves gyermek is szerepelt. A populáció 166 fiúból/férfiből és 244 lányból/nőből állt, akiknek az életkora 2 és 78 év között volt (átlag = 29,7 év), a testtömege pedig 17,8 kg és 246 kg között volt (átlag = 113 kg). Az összevont populáció magában foglalt 329 olyan vizsgálati alanyt, akiknél POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiány, BBS vagy más, elhízással járó ritka genetikai betegség állt fenn (80,2%), illetve 81 olyan vizsgálati alanyt, akiknél nem állt fenn POMC-, PCSK1- vagy LEPR-hiány, BBS vagy más, elhízással járó ritka genetikai betegség (19,8%). Az összes olyan alany, akinél nem állt fenn POMC-, PCSK1vagy LEPR-hiány, BBS vagy más, elhízással járó ritka genetikai betegség, felnőtt volt. Felszívódás A subcutan injekció beadása után a szetmelanotid dinamikus egyensúlyi plazmakoncentrációja lassan növekedett, a maximális koncentrációt az adagolás után 8,0 órás medián tmax múlva érte el. A szetmelanotid subcutan alkalmazást követő abszolút biohasznosulását embernél nem vizsgálták. A
végleges populációs farmakokinetikai modellben az egyének közötti variabilitás (CV%) becsült értéke 39,9% (CL/F). A BBS-ben szenvedő betegeknél a szetmelanotid farmakokinetikája hasonló volt, mint a POMC-, PCSK1- és LEPR-hiányos betegek esetében, ami arra utal, hogy önmagában a betegség nem befolyásolja a szetmelanotid farmakokinetikáját. Eloszlás A populációs farmakokinetikai modell alapján a szetmelanotid napi egyszeri 3 mg-os subcutan adagolását követő átlagos látszólagos eloszlási térfogatát 75,2 l-re becsülték. A szetmelanotid 79,1%ban kötődik a humán plazmafehérjékhez. In vitro kísérletek alapján a szetmelanotid nem szubsztrátja az OATP1B1, az OATP1B3, az OAT1, az OAT3 vagy az OCT2 enzimeknek. In vitro adatok alapján nagyon valószínűtlen, hogy a szetmelanotid a P-gp vagy a BCRP szubsztrátja lenne. Biotranszformáció Úgy tűnik, hogy a szetmelanotid nem metabolizálódik patkányban, majmokban, humán máj mikroszómában, hepatocitákban, illetve vese mikroszómában. Elimináció A szetmelanotid effektív eliminációs féléletideje (t½) körülbelül 11 óra volt. A populációs farmakokinetikai modell alapján a szetmelanotid napi egyszeri 3 mg-os subcutan adagolását követő teljes látszólagos dinamikus egyensúlyi állapotra vonatkozó clearance-ét 7,15 l/órára becsülték. Az alkalmazott szetmelanotid adag körülbelül 39%-a ürült ki változatlan formában a vizelettel a 24 órás adagolási intervallum folyamán, napi egyszer 3 mg subcutan adagolása után. Linearitás/nem-linearitás A szetmelanotid AUC és Cmax értéke a 0,5–5 mg tartományon belüli dózis többszöri subcutan alkalmazása mellett a dózissal nagyjából lineárisan nőtt. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők A szetmelanotidot vizsgálták (2 és betöltött 18. életév közötti) gyermekpopuláción. A populációs farmakokinetikai elemzésekből származó szimulációk alapján fiatalabb betegeknél (akiknek a testtömege is alacsonyabb) valamivel magasabb expozíció valószínűsíthető, és ezek alátámasztják a 2 éves vagy idősebb betegek adagolási rendjét is. Idősek Idős betegek kisméretű mintájával kapcsolatos rendelkezésre álló adatok arra utalnak, hogy az életkor előrehaladtával a szetmelanotid-expozíció nem változik jelentős mértékben. Ezek az adatok azonban túlságosan korlátozottak a végleges következtetések levonásához. Vesekárosodás Farmakokinetikai elemzések kimutatták, hogy az enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél a szetmelanotid clearance-e (CL/F) 12%-kal, a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél
26%-kal, illetve a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél 49%-kal alacsonyabb, mint a normál vesefunkciójú betegek esetében. POMC, illetve PCSK1-hiány és LEPR-hiány 2 Enyhe (60-89 ml/perc/1,73 m értékű becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]) vagy közepesen 2 súlyos (30-59 ml/perc/1,73 m értékű eGFR] vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. 2 Súlyosan károsodott vesefunkciójú (eGFR 15-29 ml/perc/1,73 m ) betegeknél a dózismódosítás ajánlott (lásd 4.2. pont). A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFR 2 <15 ml/perc/1,73 m ) betegeknek nem adható (lásd 4.2. pont). Bardet–Biedl-szindróma 2 Enyhe (60–89 ml/perc/1,73 m értékű becsült glomeruláris filtrációs ráta [eGFR]) vagy közepesen 2 súlyos (30–59 ml/perc/1,73 m értékű eGFR] vesekárosodás esetén nincs szükség dózismódosításra. 2 Súlyosan károsodott vesefunkciójú (eGFR 15–29 ml/perc/1,73 m ) betegeknél a dózismódosítás ajánlott (lásd 4.2. pont). A szetmelanotid végstádiumú vesebetegségben szenvedő (eGFR 2 <15 ml/perc/1,73 m ) betegeknek nem adható (lásd 4.2. pont). Májkárosodás A szetmelanotid patkány és majom hepatocitákban stabil, ezért májkárosodásban szenvedő betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. A szetmelanotid májkárosodásban szenvedő betegeknél nem alkalmazható. Testtömeg A szetmelanotid CL/F fix allometrikus viszony alapján változott a testtömeggel. Nem A szetmelanotid farmakokinetikájában nem észleltek klinikailag szignifikáns különbségeket a nemek között.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, genotoxicitási, karcinogenitási, teratogenitási vagy reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Egy nyulakon végzett fejlődési reprodukciós vizsgálat az embrionális-magzati reszorpció és a posztimplantációs veszteségek gyakoriságának fokozódását mutatta ki szetmelanotiddal kezelt vemhes nyulaknál. Ezeket a hatásokat a szetmelanotid elsődleges farmakodinámiás hatásával összefüggő, az anyai táplálékfogyasztás extrém mértékű csökkenésének tulajdonították. Egy patkányokon végzett fejlődési reprodukciós vizsgálatban nem figyelték meg a táplálékfogyasztás hasonló mértékű csökkenését és az ezzel összefüggő embrionális-magzati veszteséget. Teratogén hatásokat egyik fajnál sem észleltek. Egy patkányokon végzett, pre- és posztnatális fejlődési vizsgálat elválasztás előtti szakaszában a subcutan injekció beadása után 2 órával a tejben dózisfüggő szetmelanotid-koncentrációkat figyeltek meg. A szoptatott kölykök plazmájában nem volt kimutatható a szetmelanotid. A főemelősökkel ellentétben patkányoknál és törpesertéseknél különböző kardiovaszkuláris hatásokat, például megnövekedett szívfrekvenciát és magas vérnyomást figyeltek meg. E fajok közötti eltérések oka nem tisztázott. Patkányban a szetmelanotid szívfrekvenciára és vérnyomásra kifejtett dózisfüggő hatását a szimpatikus tónus növekedésével hozták összefüggésbe, és kimutatták, hogy ezek az ismételt
napi adagolás mellett fokozatosan csökkennek. Patkányoknál és majmoknál krónikus alkalmazást követően a plexus chorioideusban az mPEG-DSPE segédanyaggal kapcsolatos, minimális citoplazma vakuolizációt figyeltek meg. A születés utáni
- naptól az 55. napig a 3 mg-os humán szetmelanotid adagban lévő mPEG-DSPE mennyiség 9,5-
2 szörösének megfelelő, naponta 1 mg/m szetmelanotiddal/mPEG-DSPE-vel kezelt fiatal patkányoknál a plexus chorioideus vakuolizációja nem volt kimutatható. A rasH2 transzgén egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatok alapján rendelkezésre álló adatok alapján a szetmelanotid/mPEG-DSPE nem jelent karcinogenitási kockázatot a betegekre nézve, az AUC alapján a szetmelanotidra nézve 17 mg/m²/nap, az mPEG-DSPE-re nézve pedig 16 mg/m²/nap biztonsági tűréshatár mellett, napi 3 mg/m² adagban alkalmazva. Mivel a rendelkezésre álló nem klinikai és klinikai adatok alapján nem merül fel a karcinogenitásra vonatkozó aggály, ezért a szetmelanotiddal nem végeztek patkányokon 2 éves karcinogenitási vizsgálatot.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
N-(karbonil-metoxi-polietilénglikol 2000)-1,2-disztearoil‑glicero-3-foszfanolamin-nátrium só (mPEG- 2000-DSPE) karmellóz-nátrium mannit fenol benzil-alkohol dinátrium-edetát injekcióhoz való víz sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához)
6.2 Inkompatibilitások
Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év Első felbontás után 28 napig, vagy a lejárati dátumig (amelyik a korábbi). Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Az alkalmazáshoz szükséges kémiai és fizikai stabilitását 2–30 °C-on 28 napon keresztül őrizte meg. Mikrobiológiai szempontból a termék a felbontás után legfeljebb 28 napig tárolható 2–30 °C-on. Az ettől eltérő felbontás utáni tárolási idők és körülmények ellenőrzése a felhasználó felelőssége.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A felbontatlan injekciós üvegeket szobahőmérsékleten legfeljebb 30 °C-on lehet tárolni, legfeljebb 30 napig. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
2R átlátszó, I. típusú, többadagos injekciós üveg, brómbutil dugóval és alumínium kupakkal. Kiszerelések:
- 1 db többadagos injekciós üveg.
- 10 db többadagos injekciós üveg.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Az IMCIVREE-t az alkalmazás előtt körülbelül 15 perccel ki kell venni a hűtőszekrényből. Vagy a beteg is felmelegítheti a készítményt a beadás előtt úgy, hogy az injekciós üveget a tenyerei között görgeti 60 másodpercen keresztül. Az IMCIVREE-t minden injekció beadása előtt meg kell tekinteni, és ha az oldat zavaros vagy lebegő részecskéket tartalmaz, akkor nem szabad felhasználni. Ha az IMCIVREE 30 °C-ot meghaladó hőmérsékletnek lett kitéve, akkor ki kell dobni és nem szabad felhasználni. A fertőzés megelőzése érdekében minden injekcióhoz új fecskendőt kell használni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Rhythm Pharmaceuticals Netherlands B.V. Radarweg 29, 1043NX Amsterdam, Hollandia
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/21/1564/0001 EU/1/21/1564/0002
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2021. július 16.
10. A SZÖVEG FELÜLVIZSGÁLATÁNAK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.