Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. Lásd 4.8 pont.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Imreplys 250 mikrogramm por oldatos injekcióhoz
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
250 μg szargramosztimot* tartalmaz injekciós üvegenként. Feloldás után 250 μg szargramosztimot tartalmaz milliliterenként. *A szargramosztim humán granulocita‒makrofág kolónia-stimuláló növekedési faktor (GM-CSF), amelyet rekombináns DNS technológiával állítanak elő élesztős (S. cerevisiae) expressziós rendszerben. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Por oldatos injekcióhoz (por injekcióhoz). Liofilizált, fehér‒törtfehér por.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Imreplys bármely életkorú, myeloszuppresszív sugárdózisnak akutan kitett, az akut irradiációs szindróma haemopoetikus altípusában (Haematopoietic Sub-syndrome of Acute Radiation Syndrome [H-ARS]) szenvedő betegek kezelésére javallott. Az Imreplyst a hivatalos radiológiai/nukleáris vészhelyzeti ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Az Imreplys-kezelést a lehető leghamarabb meg kell kezdeni minden olyan felnőtt, serdülő, gyermek vagy csecsemő esetében, aki akutan ki volt téve myeloszuppresszív sugárdózisoknak (2-nél több gray [Gy]) és aki a klinikai jelek és tünetek alapján feltételezetten, illetve laboratóriumi vizsgálati eredményekkel megerősítetten H-ARS szindrómában, azaz az akut irradiációs szindróma haemopoetikus altípusában szenved. Ha lehetséges, kiindulási teljes vérképet (complete blood count, CBC) kell nyerni differenciálvizsgálattal. Ha lehetséges, becsülje meg a beteg teste által elnyelt sugárdózist (azaz a sugárterhelés szintjét) a közegészségügyi hatóságoktól származó információk, biodozimetria, ha rendelkezésre áll, vagy klinikai jellemzők és laboratóriumi eredmények, így például a limfocitakimerülés kinetikája alapján. A kezelést nem szabad felfüggeszteni, ha H-ARS gyanúja merül fel vagy azt diagnosztizálják, még akkor sem, ha az elnyelt sugárdózis becsült értéke kevesebb, mint 2 Gy. Nem szabad késleltetni az Imreplys beadását, ha CBC nem áll rendelkezésre, vagy ha az elnyelt sugárdózis nem becsülhető meg.
Adagolás Az Imreplyst naponta egyszer kell beadni subcutan injekcióban, és az adagolás a testtömegtől függ, az alábbiak szerint:
| • | 7 μg/ttkg 40 kg-nál nagyobb testtömegű gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél; |
| • | 10 μg/ttkg 15 kg és 40 kg közötti testtömegű gyermekeknél és serdülőknél; |
| • | 12 μg/ttkg újszülötteknél, csecsemőknél vagy 15 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. |
Az Imreplys-kezelés időtartamára vonatkozó útmutatásért lásd a Kezelésre adott válasz című részt. Dózismódosítás
- vagy 4. fokú mellékhatások esetén (lásd 4.8 pont) az Imreplys dózisát 50%-ra kell csökkenteni,
vagy meg kell szakítani, amíg a mellékhatás nem enyhül, majd a dózis 50%-ánál kell újrakezdeni. Egyéb intézkedéseket kell tenni a nemkívánatos reakció kezelésére, és szükség szerint folytatni kell ezeket. Ha a 3. vagy 4. fokozatú mellékhatás a dózismódosítást/kezelés újrakezdését követően is fennáll, vagy ismét jelentkezik, az Imreplys alkalmazását véglegesen abba kell hagyni.
- vagy 2. fokozatú mellékhatások esetén (lásd 4.8 pont) a szargramosztimot a beteg szoros
megfigyelésével és a nemkívánatos reakció kezelésével kell folytatni. Különleges betegcsoportok Idősek ≥65 éves időseknél nincs szükség dózismódosításra. Kezelésre adott válasz Kiindulási CBC-t kell készíteni fehérvérsejtek differenciálvizsgálatával együtt, majd vérképsorozatot körülbelül minden harmadik napon (ha lehetséges), amíg az abszolút neutrofilszám (ANC) 3 egymást 3 3 követő CBC-n 1000/mm felett nem marad. Az 1000/mm -nél nagyobb ANC első elérése után naponta sorozatos CBC-ket kell levenni (ha lehetséges) a szükségtelen kezelés elkerülése és a leukocitózis (lásd 4.4 pont) kockázatának minimalizálása érdekében. Nem szabad késleltetni az Imreplys adásának elkezdését vagy folytatását, ha CBC nem áll rendelkezésre. 3 Az Imreplys alkalmazását folytatni kell, amíg az ANC 3 egymást követő CBC-nél 1000/mm -nél 3 nagyobb nem marad, vagy a sugárzás által kiváltott minimum után meg nem haladja a 10 000/mm -t. Ha CBC nem áll rendelkezésre, vagy nincs kezelési válasz, az Imreplys 23 egymást követő napon át történő adagolás után abbahagyható. Alkalmazás módja Az Imreplys injekciót subcutan kell beadni a hasba, combba vagy felkarba. Az Imreplyst beadhatja a beteg saját magának vagy gondozó is beadhatja neki. Az Imreplyst 1 ml injekcióhoz való vízben kell feloldani. A feloldott Imreplys por elkészítésére és beadására vonatkozó utasításokat a betegtájékoztató 3. „Hogyan kell alkalmazni az Imreplyst?” című pontja tartalmazza.
4.3 Ellenjavallatok
Humán GM-CSF faktorral, élesztőből származó termékekkel, vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni súlyos túlérzékenység − köztük anafilaxia − az anamnézisben.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Általános ajánlások Az Imreplys más támogató kezeléssel együtt alkalmazható a H-ARS kezelésére. Tekintettel arra, hogy a sugártoxicitás mechanizmusa az expozíció időpontjában kezdődik, az Imreplys -kezelést a sugárexpozíció után a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Nem végeztek azonban hatásossági vizsgálatokat a sugárkezelés myeloszuppresszív dózisainak való kitettség utáni 24 órán belül alkalmazott szargramosztimra vonatkozóan a teljestest-irradiáció indukálta H-ARS nagy állatmodelljeivel. Túlérzékenység és anafilaxia A szargramosztim alkalmazásakor túlérzékenységi reakciókról, többek között anafilaxiás reakciókról is beszámoltak. A szargramosztim korábbi dózisa után anafilaxiás reakciót tapasztalt betegeknél abba kell hagyni a szargramosztim-kezelést. Hemodinámiás ödéma, folyadékgyülem és folyadéktúlterhelés A szargramosztim beadása után ödémáról, capillaris szivárgási szindrómáról, valamint pleuralis és/vagy pericardialis folyadékgyülemről számoltak be betegeknél hematológiai állapotoknál. A már pleuralis és pericardialis folyadékgyülemben szenvedő betegeknél a szargramosztim alkalmazása súlyosbíthatja a folyadékretentiót. A szargramosztimmal összefüggő vagy a szargramosztim által súlyosbított folyadékretentio a szargramosztim megszakítása vagy dóziscsökkentése után visszafordítható volt vízhajtó gyógyszerrel vagy a nélkül. Az Imreplys körültekintően alkalmazandó olyan betegeknél, akiknél már fennállt folyadékretentio, tüdőinfiltrátum vagy pangásos szívelégtelenség. A testtömeget és a hidratáltsági státuszt gondosan figyelemmel kell kísérni a szargramosztim alkalmazása során. Supraventricularis arrhythmiák Supraventricularis arrhythmiáról számoltak be nem kontrollos vizsgálatokban a szargramosztim alkalmazása során hematológiai állapotoknál, különösen olyan betegeknél, akiknek anamnézisében szívritmuszavar szerepelt. Ezek az arrhythmiák a kezelés abbahagyása után visszafordíthatók voltak. Az Imreplyst óvatosan kell alkalmazni már meglévő szívbetegségben szenvedő betegeknél. Orvossal vagy más egészségügyi szakemberrel kell konzultálni, ha bármilyen új vagy súlyosbodó szívritmuszavart észlelnek.
A rosszindulatú sejtekre gyakorolt lehetséges hatás A szargramosztim növekedési faktor, amely serkenti a normál myeloid prekurzorokat. Nem zárható ki azonban annak a lehetősége, hogy a szargramosztim bármely tumortípus, különösen a rosszindulatú myeloid daganatok növekedési faktoraként is szolgálhat. Azokat a betegeket, akik daganatos betegségben szenvednek vagy akiknek daganat szerepel az anamnézisében, az expozíció életveszélyes jellege miatt a sugárterhelést követően a lehető leghamarabb kezelni kell az Imreplysszel, és a lehető leghamarabb konzultálniuk kell egy onkológussal. Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, fennáll az immunogenitás lehetősége. A szargramosztim-kezelés olyan személyeknél, akik nem kaptak myeloszuppresszív sugárdózist, gyógyszer elleni antitesteket (ADA) válthat ki, ami összefüggésben állhat a szargramosztim-expozíció időtartamával. A leukocitózis kockázata 3 A szargramosztimot kapó betegeknél ≥50 000/mm fehérvérsejtszámot figyeltek meg hematológiai állapotoknál. A kezelés abbahagyása után a leukocytosis 3–7 napon belül megszűnt. Ha a 3 fehérvérsejtszám bármely betegnél meghaladja a ≥50 000/mm értéket, az Imreplys alkalmazását azonnal abba kell hagyni. A hatásosság korlátai A szargramosztim hatásossága immunkompromittált betegeknél és a csontvelő működését befolyásoló alapbetegségekben korlátozott lehet. A már csontvelő-szuppresszióban szenvedő, például rosszindulatú haematológiai daganatban vagy autoimmun betegségben szenvedő vagy kemoterápiát/sugárterápiát kapó betegek szuboptimális választ mutathatnak a szargramosztimra a csökkent progenitorsejt-tartalékok vagy a károsodott haemopoesis miatt. Ezenkívül bizonytalan a szargramosztim hatásossága olyan egyéneknél, akik akutan 7,3 Gy-t meghaladó, nagy dózisú sugárzásnak voltak kitéve (lásd 5.1 pont: Nem klinikai hatásosság). A nagy dózisú sugárzás visszafordíthatatlan csontvelő-elégtelenséget okozhat, ami korlátozza az Imreplys potenciális előnyét a haemopoesis regenerációjának elősegítésében.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre gyógyszerkölcsönhatásokról. A mind szargramosztimot, mind leukocitózist indukáló gyógyszereket (pl. kortikoszteroidok, egyéb kolóniastimuláló faktorok, lítium) kapó betegeknél fokozott lehet a leukocitózis kockázata (lásd 4.4 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
A myeloszuppresszív sugárdózisnak való akut expozíció önmagában mérgező hatással van a termékenységre és az embrió/magzat fejlődésére. Ezt az Imreplys terhes és/vagy szoptató nőknél történő alkalmazásának klinikai megítélésénél mérlegelni kell. Terhesség A szargramosztim terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Imreplys alkalmazható H-ARS szindrómában szenvedő terhes nőknél, ha ez klinikailag szükséges.
Szoptatás Nem ismert, hogy a szargramosztim/metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott gyermek vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Imreplys-kezelés során fontolóra vehető a szoptatás, észben tartva, hogy az újszülött is kezelésre szorulhat. Termékenység A szargramosztim által emberi termékenységrre kifejtett hatásról nem állnak rendelkezésre adatok. Nyulakkal végzett vizsgálatok a nőstények termékenységére kifejtett káros hatást igazoltak (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Imreplys nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A szargramosztim biztonságosságát az összes rendelkezésre álló forrás felhasználásával értékelték, ideértve a felnőtteknél és gyermekeknél különböző indikációkban végzett klinikai vizsgálatokat, egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatokat, kért és kérés nélkül adott beszámolókat és szakirodalomban jelentett eseményeket is. A biztonságossági profil összefoglalása A szargramosztim-kezelés során előforduló legsúlyosabb nemkívánatos gyógyszerreakciók a következők voltak:
| • | súlyos túlérzékenységi reakciók, beleértve az anafilaxiát; |
| • | hemodinámiás ödéma, folyadékgyülem és folyadéktúlterhelés; |
| • | supraventricularis arrhythmiák. |
Az intravénásan beadott szargramosztimmal kapcsolatos leggyakoribb nemkívánatos gyógyszerreakciók hematológiai daganattal kezelt betegeknél a következők: láz (fertőzés nélkül; legfeljebb 95%), hasmenés (legfeljebb 88%), hányás (legfeljebb 84%), bőrreakciók (legfeljebb 77%), kiütés (legfeljebb 70%), asthenia (legfeljebb 69%), anyagcsere-értékek laboratóriumi eltérései (legfeljebb 58%), rossz közérzet (legfeljebb 58%), magas glükózszint (legfeljebb 49%), hasi fájdalom (legfeljebb 38%), testtömegcsökkenés (legfeljebb 37%), alacsony albuminszint (legfeljebb 36%), viszketés (legfeljebb 23%), gastrointestinalis vérzés (legfeljebb 27%), hidegrázás (legfeljebb 25%), garatgyulladás (legfeljebb 23%), csontfájdalom (legfeljebb 21%), mellkasi fájdalom (legfeljebb 15%), hypomagnesemia (legfeljebb 15%), haematemesis (legfeljebb 13%), arthralgia (ízületi fájdalom; legfeljebb 11%), szorongás (legfeljebb 11%), szembevérzés (legfeljebb 11%). Néhány vizsgálati alanynál a háttérbetegségek hozzájárulhattak a nemkívánatos gyógyszerreakciók előfordulásához. A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos gyógyszerreakciók táblázatos felsorolása 182, haematológiai daganatban szenvedő beteg részvételével lefolytatott 5 klinikai vizsgálaton alapul, akiknél a fehérvérsejtek érintettsége hasonló volt ahhoz, ahogy a myeloszuppresszív sugárdózisoknak való akut expozíció során történik. Ezekben a vizsgálatokban a szargramosztimot intravénásan adták be. A mellékhatások felsorolása a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriák szerint történik. A gyakoriságok meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori
(≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000 – <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Kontrollos klinikai vizsgálatok során intravénás szargramosztimmal kezelt,
haematológiai daganatban szenvedő felnőtteknél, gyermekeknél és serdülőknél jelentett
mellékhatások
Szervrendszeri Nagyon gyakori Gyakori Nem Ritka Nagyon
kategória gyakori ritka
(MedDRA)
Idegrendszeri Szorongás betegségek és tünetek Szembetegségek és Szembevérzés szemészeti tünetek Érbetegségek és Vasodilatatio tünetek Légzőrendszeri, Garatgyulladás mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hasi fájdalom betegségek és tünetek Hasmenés Gastrointestinalis vérzés Haematemesis Hányás
| A bőr és a bőr alatti | Pruritus |
| szövet betegségei és | Kiütés |
| tünetei | Bőrreakciók |
| A csont- és | Csontfájdalom |
| izomrendszer, | Arthralgia |
valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
| Általános tünetek, az | Asthenia |
| alkalmazás helyén | Mellkasi fájdalom |
| fellépő reakciók | Hidegrázás |
Láz (fertőzés nélkül) Rossz közérzet Testtömegcsökkenés
| Laboratóriumi és | Magas glükózszint |
| egyéb vizsgálatok | Alacsony |
| eredményei | albuminszint |
Hypomagnesemia Anyagcsereműködési vizsgálat eltérései Gyermekek és serdülők Összesen 332 gyermeket és serdülőt kezeltek intravénás szargramosztimmal 15 klinikai vizsgálatban, hematológiai állapotoknál, koraszülötteknél és Crohn betegség esetében, amelyek közül 5 volt kontrollos; 190 beteg 0–1 hónapos, 6 beteg >1 hónap – <2 éves, 1 beteg <1 éves (másként nem
meghatározott), 86 beteg 2 – <12 éves, és 49 beteg 12 – <18 éves volt. Az általános biztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél tapasztaltakhoz. A szargramosztim subcutan alkalmazásával kapcsolatban jelentett mellékhatások További nemkívánatos gyógyszerreakciókat figyeltek meg egészséges felnőtt önkéntesekkel és Crohnbetegségben szenvedő gyermekekkel végzett klinikai vizsgálatokban, ahol szargramosztimot a betegek többsége subcutan beadással kapott. Ezekből a vizsgálatokból az 1. táblázatban felsoroltakon kívül a következő nemkívánatos gyógyszerreakciókat jelenttették: az injekció beadásának helyén fellépő reakciók (legfeljebb 91%), fejfájás (legfeljebb 50%), hátfájás (legfeljebb 47%), hányinger (legfeljebb 23%), hasi görcsök (legfeljebb 17%), nehézlégzés (legfeljebb 12%) és általános testi fájdalom (legfeljebb 13%). Kért, kérés nélkül adott és szakirodalomban jelentett beszámolók szargramosztimmal kezelt betegeknél (különböző alkalmazási módoknál) A leggyakoribb nemkívánatos gyógyszerreakciók a láz, az injekció beadásának helyén fellépő reakció, nehézlégzés, hányinger, mellkasi fájdalom, hányás, hasmenés, hidegrázás, kiütés, alacsony vérnyomás, hasi fájdalom, lázas neutropenia, szepszis, tüdőgyulladás, szédülés és ájulás voltak. Súlyos túlérzékenységi reakciókat jelentettek a szargramosztim használatánál különféle egészségügyi állapotokban, beleértbe az anaphylaxist, a hemodinámiás ödémát, az effúziókat és a folyadéktúlterhelést és a szupraventrikurális arrhythmiákat. A biztonságossági profil tekintetében összességében nem figyelhető meg különbség a felnőttek és a gyermekek spontán beszámolói között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
2 Legfeljebb 100 μg/ttkg/nap dózisig (4000 μg/m /nap, azaz a javasolt dózis körülbelül 16-szorosa) adtak be szargramosztimot 4, szilárd daganattal rendelkező betegnek egy I. fázisú, kontroll nélküli vizsgálatban, 7–18 napig tartó folyamatos intravénás infúzióban. A fehérvérsejtszám 3 200 000 sejt/mm -ig történő növekedését figyelték meg. Nehézlégzésről, rossz közérzetről, hányingerről, lázról, kiütésről, tachycardiáról, légzési rendellenességről, thrombocytopeniáról, fejfájásról és hidegrázásról számoltak be, amelyek a szargramosztim abbahagyása után visszafordíthatók voltak. Túladagolás esetén hagyja abba az Imreplys-kezelést, és figyelje meg a beteget a fehérvésejt-értékek emelkedése és a légzési tünetek szempontjából.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Immunstimulánsok, kolóniastimuláló faktorok, ATC kód: L03AA09 Hatásmechanizmus
A szargramosztim rekombináns humán GM-CSF. A célsejtek felszínén expresszált GM-CSFreceptorokhoz (haemopoetikus progenitor sejtek és érett immunsejtek) való kötődés intracelluláris jelátviteli kaszkádot indít el, ami sejtválaszokat (azaz osztódást, érést, aktiválódást) indukál. A GM- CSF több sejtvonalból származó faktor, és a myelomonocytás sejtvonalra gyakorolt dózisfüggő hatások mellett elősegítheti a megakaryocyta- és erythroid progenitor sejtek proliferációját és érését. Nem klinikai hatásosság A szargramosztimnak H-ARS indikációban történő hatásossági vizsgálatai nem végezhetők el embereknél, mivel az ilyen vizsgálatok lefolytatása ellentétben áll az orvosi etika általánosan elfogadott alapelveivel, és gyakorlati kísérletek ionizáló sugárzásnak történt véletlen vagy szándékos expozícióról nem kivitelezhetők. Ezért 3 kielégítő és megfelelő kontrollt alkalmazó (azaz randomizált, vak, placebokontrollos) vizsgálatot végeztek a teljestest-irradiáció (TBI) kiváltotta H-ARS jól jellemzett rhesus majom modelljével. Ezek a vizsgálatok minimális szupportív ellátást nyújtottak, egy radiológiai és/vagy nukleáris tömeges balesetet követő, korlátozott erőforrás-környezetet utánozva. Teljes vért, vérkészítményt vagy egyénre szabott antibiotikumot nem biztosítottak. A rhesus majmoknak az összes vizsgálatban naponta egyszer subcutan injekcióban 7 μg/ttkg dózisban adták be a gyógyszert, ami a myeloszuppresszív sugárdózisnak kitett felnőttek számára ajánlott klinikai dózis (lásd 4.2 pont). A szargramosztim hatásosságának elsődleges bizonyítékát az alábbi táblázatok foglalják össze.
2. táblázat: Randomizált, vak, placebokontrollos vizsgálat Rhesus majmoknál (1. vizsgálat)
Elrendezés Rhesus majmokon végzett randomizált, vak, placebokontrollos hatásossági vizsgálat Állatok száma 108 nem humán főemlős (non-human primates, NHP, 54 hím, 54 nőstény). 6,55 Gy sugárzásnak kitett állatok (36 hím:36 nőstény) vagy 7,13 Gy sugárzásnak kitett állatok (18 hím:18 nőstény) Randomizálás Szargramosztim (7 μg/ttkg/nap) vagy placebo (injekcióhoz való víz) kezelésre randomizált, nem humán főemlősök. A kezelés 48 ± 1 órával a teljestest-irradiáció után kezdődött és naponta folytatódott, amíg az ANC értéke ≥1000 sejt/μl nem lett 3 egymást követő napon át, vagy amíg az ANC el nem érte a ≥10 000 sejt/μl értéket Sugárdózis 6,55 Gy, illetve 7,13 Gy
Elsődleges végpont 60 napos túlélés a besugárzás után
Eredmények
| Az elsődleges végpont | A szargramosztim szignifikánsan növelte a 60 napos túlélést: 28/36 |
| eredményei (6,55 Gy | (77,8%) élt túl a kontrollcsoport 15/36 (41,7%) értékéhez képest |
| TBI) | (p=0,0018, Fisher-féle egzakt egyoldalas próba) |
| Az elsődleges végpont | A szargramosztim javította a 60 napos túlélést: 11/18 (61,1%) élt túl a |
| eredményei (7,13 Gy | kontrollcsoport 3/18 (16,7%) értékéhez képest (p=0,0076, Fisher-féle |
| TBI) | egzakt egyoldalas próba) |
A másodlagos végpont A szargramosztim mindkét sugárdózisnál (6,55 és 7,13 Gy) javította a eredményei leukociták, neutrofilek és trombociták regenerálódási arányát. A bakteriális fertőzések előfordulásának csökkenését is feljegyezték. Az Imreplys-expozíció 17,6 nap (tartomány: 12‒23) [6,55 Gy csoport] átlagos időtartama 16,8 nap (tartomány: 12–23*) [7,13 Gy csoport] Rövidítések: ANC: abszolút neutrofilszám; NHP: nem humán főemlős; TBI: teljestest-irradiáció *A vizsgálati jelentés 32. táblázata az időtartam-tartományt 12 és 24 nap között adja meg, azonban a gyógyszert a 2–25. kezelési napokon kapó állat esetében kimaradt 1 nap, a 16. napon.
3. táblázat: A neutrofilek és a trombociták regenerálódásáig eltelt idő, illetve fertőzés
előfordulása Rhesus majmoknál (1. vizsgálat)
1. vizsgálat TBI Szargramosztim Vivőanyag kontroll Statisztikai
dózis (N=36) (N=36) szignifikancia
(log -rank
teszt)
Regenerálódásig eltelt idő (nap), napok medián száma (95%-os CI)
ANC ≥500/μl 6,55 G 17 (16; 18) 19 (18; 20) p<0,0001 ANC ≥1000/μl y 18 (17; 18) 20 (19; 20) p<0,0001 Trombocitaszám 16 (NE; NE) 18 (18; NE) p=0,0008 ≥20 000/μl ANC ≥500/μl 7,13 G 17 (16; 18) 19 (19; 20) p=0,2076 y ANC ≥1000/μl 17 (17; 18) 19 (18; 20) p=0,0206 Trombocitaszám 16 (15; 17) 20 (17; NE) p=0,0002 ≥20 000/μl
Fertőzések előfordulási gyakorisága
Bakteriális fertőzések 6,55 G 32 (27; 38) 63 (58; 69) p<0,0001 előfordulása% (95%- y os CI %) Pozitív 6,55 G 18% 45% N/A haemokultúra% y előfordulsáa Rövidítések: ANC: abszolút neutrofilszám; CI: konfidenciaintervallum; NE: nem becsült
4. táblázat: Randomizált, placebokontrollos hatásossági vizsgálat a teljestest-irradiáció által
indukált H-ARS Rhesus majom modelljében (2. vizsgálat)
Elrendezés Hatásossági vizsgálat, konkrétan a szargramosztim által nyújtott túlélési előnyről és késleltetett válaszról (várható haemopoetikus regenerálódási válasz) az LD50/60 dózisú halálos teljestest-irradiáció (TBI) után 60 nappal, minimális szupportív ellátással (antibiotikumok és folyadékok) rhesus majmoknál.
| Állatok száma | 3 csoportba randomizált 105 hím NHP (n=35 csoportonként) |
| Kezelés | Naponta, amíg az ANC szám ≥1000 sejt/μl értéket ér el |
| Sugárdózis | 6,80 Gy TBI |
| Elsődleges végpont | 60 napos túlélés |
Eredmények
60 napos túlélés A szargramosztimmal kezelt, túlélt NHP száma 24 -48 óra 35-ből 17 (49%) (p=0,11, log-rank teszt) 35-ből 21 (60%) (p=0,03, log-rank teszt)
| 60 napos túlélés | Túlélt kontroll NHP száma |
| kontroll | 34-ből 10 (29%) |
| Az Imreplys-expozíció | 18 nap vagy amíg az ANC 1000 sejt/μl fölé nem emelkedett |
átlagos időtartama Rövidítések: ANC: abszolút neutrofilszám; LD: halálos dózis; NHP: nem humán főemlős; TBI: teljestestirradiáció A nem humán főemlősökben végzett, kielégítő és megfelelő kontrollt alkalmazó (adequate and wellcontrolled, AWC) hatásossági és AWC hatásossági megerősítő vizsgálatok eredményeit az 5. táblázat foglalja össze.
5. táblázat: Randomizált, placebokontrollos hatásossági vizsgálat a teljestest-irradiáció által
indukált H-ARS Rhesus majom modelljében (3. vizsgálat)
Elrendezés Randomizált, placebokontrollos hatásossági vizsgálat a teljestestirradiáció által indukált H-ARS nem humán főemlősös modelljében Állatok száma 308 NHP (154 hím: 154 nőstény) Kezelés Napi a besugárzás után 48, 72, 96 vagy 120 órával indítva, amíg az ANC vissza nem tér ≥1000/μl értékre 3 egymást követő napon át. A kezelést leállították, ha az ANC ≥10 000/μl volt. Sugárdózis 7,13 Gy TBI Elsődleges célkitűzés A szargramosztim (7 μg/ttkg/nap) hatásosságának értékelése placebóhoz képest 48, 72, 96 vagy 120 órával teljestest-irradiáció után 7,13 Gy TBIexpozícióval nem humán főemlősökben
| Elsődleges végpont | 60 napos túlélés |
| Másodlagos | A haematológiai paraméterekre és a fertőzés incidenciájára gyakorolt |
| célkitűzések | hatásosság felmérése |
Eredmények
| 60 napos túlélés | A szargramosztim-kezelést túlélő NHP-k száma |
| 48 óra | 44-ből 30 (68%) |
| 72 óra | 44-ből 33 (75%) |
| 96 óra | 44-ből 30 (68%) |
| 120 óra | 44-ből 37 (84%) |
| 60 napos túlélés | Túlélt kontroll NHP száma |
| Kontroll | 44-ből 38 (86%) |
| Az Imreplys-expozíció | Körülbelül 16 nap, amíg az ANC értéke ≥1000 sejt/μl nem lett 3 |
| átlagos időtartama | egymást követő napon át, vagy az ANC értéke ≥10 000 sejt/μl nem lett |
- A 60 napos túlélési eredményeket nem kontrollálták statisztikailag multiplicitás szempontjából. Ennek
következtében a bizonyíték erőssége korlátozott, és az eredményeket körültekintéssel kell értelmezni. Rövidítések: ANC: abszolút neutrofilszám; NHP: nem humán főemlős; TBI: teljestest-irradiáció Immunogenitás Mint minden terápiás fehérje esetében, a szargramosztim esetében is fennáll az immunogenitás lehetősége. A 2 Gy-nél alacsonyabb szintű besugárzásnak kitett és 7 μg/ttkg/nap dózisban, subcutan injekcióban beadott szargramosztimmal 14 napig kezelt Rhesus majmoknál nem figyeltek meg gyógyszer elleni antitesteket ADA. A besugárzás hatása várhatóan károsítja az emberi szervezet ADA termelésére való képességét. Nem myeloszupprimált betegeknél mindeddig nem figyeltek meg gyógyszer elleni vagy gyógyszer elleni semlegesítő antitestekkel összefüggő klinikai biztonságossági jeleket. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a(z) Imreplys vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan a betegség ritka előfordulása miatt, tudományos okokból kifolyólag és etikai okokból kifolyólag nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Nem állnak rendelkezésre farmakokinetikai adatok a szargramosztimra vonatkozóan myeloszuppresszív sugárdózisoknak akutan kitett betegektől. Az egészséges humán felnőttek farmakokinetikai adatainak modellezése és szimulációja azt jelzi, hogy a szargramosztim egészséges felnőtteknek adott 7 μg/ttkg dózisa mellett a Cmax és a görbe alatti terület (AUC) szerinti expozíciók várhatóan meghaladják a Rhesus majmoknak adott azonos, 7 μg/ttkg dózis melletti Cmax (a páciensek 97,6%-a) és AUC (a páciensek 100%-a) szerinti expozícióit. A szargramosztim farmakokinetikáját egészséges gyermek betegeknél a felnőtt populációs farmakokinetikai modell gyermekpopulációra történő méretezésével becsülték meg. A szargramosztim 7, 10 és 12 μg/ttkg dózisánál a modell által előrejelzett AUC0‒24 értékek 40 kg-nál nagyobb testtömegű (~serdülők), 15–40 kg testtömegű (~fiatal gyermekek), illetve 0 – <15 kg testtömegű (~újszülöttek, illetve kisgyermekek) gyermekeknél hasonlóak voltak a felnőttek AUC értékeihez 7 μg/ttkg dózis után. A liofilizált szargramosztimra vonatkozó adatok populációs farmakokinetikai elemzése alapján az 2 átlagos Cmax 7 μg/ttkg subcutan dózis után (ami egy 1,96 m testfelületű, 70 kg testtömegű embernek 2 adagolt 250 μg/m dózisnak felel meg) 3,03 ng/ml, az átlagos AUC0‒24 pedig 21,3×ng•h/ml volt. Ismételt subcutan adagolás után nem halmozódik fel a szargramosztim, és egyszeri subcutan adagolás után egyensúlyi állapot áll be. Felszívódás Subcutan beadás után a szérumban korán (15 perc elteltével) detektálták a szargramosztimot, és az a maximális szérumkoncentrációt 2,5 és 4 óra között érte el. Egészséges férfi alanyoknál a 2–8 μg/ttkg dózistartományban a szargramosztim egyszeri subcutan adagolását követően az AUC értéknek a dózissal arányosnál nagyobb mértékű emelkedését figyeltek meg. Eloszlás Egy vizsgálatban egészséges alanyok 250 μg szargramosztimot kaptak intravénás infúzióban 2 óra alatt. Az intravénás beadást követően megfigyelt eloszlási térfogat (Vz) 14 liter volt. Biotranszformáció Nem végeztek konkrét anyagcsere-vizsgálatokat, mivel a szargramosztim fehérje, és várhatóan kis peptidekre és egyéni aminosavakra bomlik le. Elimináció Amikor a szargramosztimot subcutan adták egészséges felnőtt önkénteseknek, a terminális eliminációs felezési ideje 1,4 óra volt.A megfigyelt teljestest-clearance/subcutan biohasznosulás (CL/F) 23,9 l/h volt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Toxikológia Egy ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban a szargramosztimot subcutan adták be naponta cynomolgus (hosszúfarkú makákó) majmoknak 20 és 200 μg/ttkg/nap dózisban, 30 napon át. A toxicitás elsődleges célpontjaként a nyirok- és vérképző rendszert állapították meg: a fehérvérsejtek és trombociták
számának növekedését, valamint a lép fokozott gyulladásos és lymphoid sejtes infiltrációját figyelték meg ≥20 μg/ttkg/nap dózis mellett. A terminális feláldozásnál 200 μg/ttkg/nap dózis mellett közepes–közepesen súlyos csontvelői myeloid hyperplasiát és mononukleárissejt-infiltrátumokat figyeltek meg a szívben és más szervekben, illetve 200 μg/ttkg/nap dózis mellett mind terminális, mind gyógyuló állatoknál közepes–közepesen súlyos thymus-atrophiát figyeltek meg. Minden megállapítást a szargramosztim farmakológiájával összefüggőnek tekintettek, és ezért azok potenciálisan klinikailag relevánsak; azonban a megállapítások többsége olyan dózisnál volt megfigyelhető, amely testtömeg-arányosan körülbelül 17–29-szer nagyobb, mint a javasolt humán dózisoknál (7–12 μg/ttkg/nap) várt klinikai expozíció. Hasonló toxicitási mintázatot figyeltek meg, de alacsonyabb dózisban (20 μg/ttkg/nap) egy 42 napos, ismételt dózisú toxicitási vizsgálatban, amelyben cynomolgus (hosszúfarkú makákó) majmoknak 20, 63 és 200 μg/ttkg/nap dózisban adtak be szargramosztimot subcutan egy etilén-diamin-tetraecetsavat (EDTA) tartalmazó szargramosztim-készítményben, amely eltér az Imreplystől. Ebben a vizsgálatban a szisztémás expozíció (AUC) a 20 μg/ttkg/nap dózisnál körülbelül kétszer nagyobb volt, mint az ajánlott humán dózisoknál (7–12 μg/ttkg/nap) várt klinikai expozíció. Reproduktív és fejlődési toxicitás Minden reprotoxicitási vizsgálatot a Imreplystől eltérő, EDTA-t tartalmazó sargramosztinnal végeztek. Egy, a termékenységre és korai embrionális fejlődésre irányuló vizsgálatban a szargramosztimot 25, 70 és 200 μg/ttkg/nap dózisban adták be subcutan adagolással nyulaknak a mesterséges megtermékenyítést megelőző 6. naptól kezdődően egészen a 7. gesztációs napig. Az anyai toxicitás nyilvánvaló volt ≥70 μg/ttkg/nap dózisnál. A beágyazódási helyek csökkenését, a beágyazódás előtti veszteség növekedését és az életképes embriók számának csökkenését figyelték meg 200 μg/ttkg/nap dózis mellett. A nőstény reprodukcióra és a korai embrionális fejlődésre − 70 μg/ttkg/nap dózis mellett − kifejtett toxicitás szempontjából megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintnél (noobserved-adverse-effect-level, NOAEL) az AUC kezdetben (az adagolási időszak kezdetén) körülbelül 7,2-szerese volt az ajánlott felnőtt humán klinikai dózis (7 μg/ttkg/nap) melletti klinikai expozíciónak. Egy embrionális-magzati feljlődési vizsgálatban vemhes nyulak a 6. gesztációs naptól a 19. gesztációs napig, illetve a 19-től a 28. gesztációs napig terjedő időszakban 25, 70 és 200 μg/ttkg/nap dózisban kapták a szargramosztimot subcutan adagolással. Az anyai toxicitás nyilvánvaló volt ≥25 μg/ttkg/nap dózisnál. A késői magzatfelszívódás mértékének növekedését és csökkent magzati súlyt figyeltek meg ≥70 μg/ttkg/nap dózis mellett. A spontán vetélések számának növekedése és a beágyazódás utáni veszteség, az életképes magzatok számának csökkenése, valamint a csökkent vemhes méh- és méhlepénytömeg nyilvánvaló volt 200 μg/ttkg/nap dózisnál. A 25 μg/ttkg/nap dózis mellett, kifejtett embrionális‒magzati toxicitás szempontjából megfigyelhető mellékhatást még nem okozó dózisszintnél (NOAEL) az AUC kezdetben (az adagolási időszak kezdetén) körülbelül 2,9-szerese volt az ajánlott felnőtt humán klinikai dózis (7 μg/ttkg/nap) melletti klinikai expozíciónak. Egy születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatban nyulak kaptak subcutan szargramosztim-dózisokat a 6. gesztációs naptól a 19. gesztációs napig, a 19. gesztációs naptól az ellés napjáig, illetve az 1. szoptatási naptól (lactation day, LD) a 14. szoptatási napig 25, 70 és 200 μg/ttkg/nap dózisban. Anyai toxicitást figyeltek meg ≥25 μg/ttkg/nap dózis mellett. A ≥25 μg/ttkg/nap dózisoknál az utódok születés utáni túlélésének csökkenését figyelték meg, amikor a nyulaknak a szoptatás alatt adták be a gyógyszert. A 200 μg/ttkg mennyiségű nagy dózis az utódoknál csökkent testtömeget okozott, amikor a nyulaknak a gyógyszert szoptatás alatt és a 19. gesztációs naptól az ellésig adagolták. A 6. gesztációs naptól a 19. gesztációs napig és a 19. gesztációs naptól az ellés napjáig adott 200 μg/ttkg/nap dózisú kezelés vetéléseket okozott, míg a 6. gesztációs naptól a 19. gesztációs napig terjedő időszak után a 200 μg/ttkg/nap dózisú kezelés teljes alomveszteséget, korai magzatfelszívódást, a született utódok számának csökkenését és a posztnatális fejlődés kezdetén élő alom méretének csökkenését okozta.
Újszülöttkori toxicitásra nincs NOAEL érték. A 25 μg/ttkg/nap dózis melletti AUC kezdetben (az adagolási időszak kezdetén) körülbelül 2,6-szerese volt az ajánlott humán felnőtt klinikai dózis (7 μg/ttkg/nap) melletti klinikai expozíciónak. Az adagolási időszakok végére a szisztémás expozíció csökkent, mivel a szargramosztim elleni antitestek termelődése elérte a klinikai expozíció 1-szeresét, 0,2-szeresét, illetve 0,2-szeresét a termékenységre és korai embrionális fejlődésre irányuló, az embrionális-magzati fejlődési és a születés előtti és utáni fejlődési vizsgálatban. Genotoxicitás és karcinogenitás Nem végeztek vizsgálatokat a szargramosztim mutagén és karcinogén potenciáljának értékelésére.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mannit (E421), szacharóz, trometamol, sósav (a pH beállításához).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
Felbontatlan injekciós üveg 4 év További információk:
- Ha a felbontatlan injekciós üvegek hőmérséklete eléri a legfeljebb 25 °C-ot, akkor fénytől védve
legfeljebb 1 évig stabilak.
- Ha a felbontatlan injekciós üvegek hőmérséklete eléri a legfeljebb 40 °C-ot, akkor fénytől védve
legfeljebb 1 hónapig stabilak.
- Ne tegye ki 1 Gy-nél nagyobb ionizáló sugárzásnak. Ha a felbontatlan injekciós üvegeket
legfeljebb 1 Gy ionizáló sugárzás éri, fénytől védve legfeljebb 2 hétig stabilak, legfeljebb 40 °C-os hőmérsékleten. Feloldás után Az injekcióhoz való vízzel (nincs mellékelve az Imreplys csomagolásában) történő feloldást követően a használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás 24 órán át, 2 °C – 8 °C-on igazolt. Mikrobiológiai szempontból a terméket azonnal fel kell használni. Ha a feloldott gyógyszert nem használják fel azonnal, a használat előtti tárolási idő és feltételek betartása a felhasználó felelősségét képezi, és a tárolás általában ne legyen 24 óránál hosszabb 2 °C – 8 °C-on, kivéve, ha a feloldás ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között történt.
6.4 Különleges tárolási előírások
Hűtőszekrényben (2 °C – 8 °C) tárolandó. Nem fagyasztható! A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Kiszerelés: öt darab 8 ml-es injekciós üveg (I-es típusú átlátszó üveg).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Ne rázza fel. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Partner Therapeutics Ltd., 28 - 32 Pembroke Street Upper, Dublin 2, Írország. D02NT28 Tel.: +353.1264.1754 e-mail: info@partnertx.com
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/25/1924/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján https://www.ema.europa.eu található.