Imvanex szuszpenziós injekció alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

IMVANEX szuszpenziós injekció Feketehimlő és majomhimlő vakcina (élő, módosított Ankara vakcínia vírus)

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Egy adag (0,5 ml) tartalma: 1 7 Élő, módosított Ankara vakcínia – Bavarian Nordic vírus , legalább 5 × 10 Fert. E* *fertőző egység 1 Csirkeembrió sejtekben előállított Ez a vakcina nyomokban csirkefehérje, benzonáz, gentamicin és ciprofloxacin maradványokat tartalmaz (lásd 4.3 pont). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Szuszpenziós injekció. Világossárga vagy halványfehér színű, tiszta vagy tejszerű szuszpenzió.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

12 éves és idősebb személyek feketehimlő, majomhimlő és vakcínia vírus által okozott betegség elleni aktív immunizálására (lásd 4.4 és 5.1 pont). Ezt a vakcinát a hivatalos ajánlásoknak megfelelően kell alkalmazni.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Alapimmunizálás (feketehimlő, majomhimlő vagy vakcínia vírusok elleni oltásban korábban nem részesült személyek esetében) Az első, 0,5 ml-es adagot a választott napon kell beadni. A második, 0,5 ml-es adagot az első adag után legalább 28 nappal kell beadni, lásd 4.4 és 5.1 pont.

Emlékeztető oltás (feketehimlő, majomhimlő vagy vakcínia vírusok elleni oltásban korábban már részesült személyek esetében) Az emlékeztető adagok kellő időzítésének meghatározásához nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Amennyiben emlékeztető adagot tartanak szükségesnek, akkor 0,5 ml-es egyszeri adag alkalmazandó, lásd 4.4 és 5.1 pont. Különleges betegcsoportok Immunkompromittált (például HIV-fertőzött, immunszuppresszív terápiában részesülő) betegeknek, akiket korábban már beoltottak feketehimlő, majomhimlő vagy vakcínia vírusok ellen, két emlékeztető dózist kell kapniuk. A második emlékeztető oltást legalább 28 nappal az első emlékeztető oltás alkalmazását követően kell beadni. Gyermekek és serdülők Az IMVANEX biztonságosságát és hatásosságát 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincs elérhető adat. Az alkalmazás módja Az immunizálás subcutan injekciózással végzendő, és az injekciót lehetőleg a felkarba kell beadni. Az alkalmazással kapcsolatos utasításokat lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy a maradványanyagokkal (csirkefehérje, benzonáz, gentamicin és ciprofloxacin) szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség A biológiai készítmények könnyebb nyomonkövethetősége érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell dokumentálni. Túlérzékenység és anaphylaxia Mint minden injekciós vakcina esetében, a vakcina beadását követően ritkán fellépő anaphylaxiás reakciók kezelésére mindig azonnal rendelkezésre kell állnia megfelelő orvosi kezelésnek és felügyeletnek. Egyidejűleg fennálló betegség A súlyos, akut lázas betegségben vagy akut fertőzésben szenvedő betegeknél az immunizálást el kell halasztani. Enyhébb fertőzés és/vagy hőemelkedés miatt nem kell elhalasztani az oltást. Általános ajánlások Az IMVANEX nem alkalmazható intravascularis injekció formájában. A vakcina hatásosságának korlátai Az IMVANEX feketehimlő, majomhimlő és vakcínia vírus által okozott betegség elleni védelmének hatásosságát nem vizsgálták embereknél, lásd 5.1 pont. Nem feltétlenül minden oltott személy esetében vált ki védelmet biztosító immunválaszt.

Az emlékeztető adagok kellő időzítésének meghatározásához nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Az IMVANEX-szel végzett korábbi oltás módosíthatja a későbbiekben alkalmazott, replikációkompetens feketehimlő vakcinára adott bőrreakciót („megfoganás”), csökkent megfoganást vagy a megfoganás hiányát eredményezve, lásd 5.1 pont. Atopiás dermatitisben szenvedő személyek Atopiás dermatitisben szenvedő személyeknél több helyi és általános tünet alakult ki az oltás után (lásd 4.8 pont). Immunkompromittált személyek Adatokat gyűjtöttek olyan HIV-fertőzött egyénekről, akiknek a CD4-sejtszámuk ≥100 sejt/µl és ≤750 sejt/µl közé esett. Egészséges egyénekkel összehasonlítva, alacsonyabb immunválaszt mutattak az adatok HIV-fertőzött személyek esetében (lásd 5.1 pont). Más okból immunszupprimált egyének vonatkozásában nincs adat az IMVANEX-re adott immunválasszal kapcsolatosan. A 28 napos időközzel alkalmazott két adaghoz képest, a 7 napos időközzel alkalmazott két IMVANEX-adag gyengébb immunválaszt és kissé fokozottabb helyi reaktogenitást eredményezett. Ezért a 28 napnál rövidebb adagolási időköz kerülendő. Szorongással kapcsolatos reakciók A vakcina beadásával összefüggésben szorongással kapcsolatos reakciók, köztük vazovagális reakciók (syncope), hiperventiláció vagy stresszel kapcsolatos reakciók fordulhatnak elő a tűszúrásra adott pszichogén reakcióként. Fontos óvintézkedéseket tenni az ájulásból eredő sérülések elkerülése érdekében. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Más vakcinákkal, illetve gyógyszerekkel interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az IMVANEX egyidejű alkalmazása más vakcinákkal ezért kerülendő. Nem vizsgálták a vakcina egyidejű alkalmazását semmilyen egyéb immunglobulinnal, beleértve a vakcínia immunglobulint (VIG) is, ezért ez kerülendő.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Az IMVANEX terhes nőknél történő alkalmazásáról korlátozott mennyiségű adat (300-nál kevesebb terhesség kimenetelének eredménye) áll rendelkezésre. Állatokkal végzett vizsgálatok nem igazoltak közvetlen vagy közvetett káros hatásokat a reprodukciós toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). Az IMVANEX alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő terhesség alatt. Az Imvanex alkalmazása terhesség alatt kizárólag akkor fontolható meg, ha a lehetséges előnyök vélhetően meghaladják az anyát és a magzatot érintő potenciális kockázatot.

Szoptatás Nem ismert, hogy az IMVANEX kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az IMVANEX alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő szoptatás alatt. Az Imvanex alkalmazása szoptatás alatt kizárólag akkor fontolható meg, ha a lehetséges előnyök vélhetően meghaladják az anyát és gyermekét érintő potenciális kockázatot. Termékenység Állatokkal végzett vizsgálatok során nem figyeltek meg a nőstények vagy hímek csökkent termékenységére utaló jelet.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem áll rendelkezésre adat az IMVANEX gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre gyakorolt hatásáról. A 4.8 pontban említett egyes nemkívánatos hatások azonban befolyásolhatják a gépjárművezetéshez vagy a gépek kezeléséhez szükséges képességeket (például szédülés).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az IMVANEX biztonságosságát 20 klinikai vizsgálat során értékelték, melyek során a vakcínia 7 vírussal korábban nem találkozott 5 261 személynél alkalmaztak két, nem kevesebb mint 5 × 10 Fert. E adagot négy hét különbséggel, míg a vakcínia vírussal korábban már találkozott, illetve IMVANEX-oltásban részesült 534 betegnek egyetlen adag emlékeztető oltást adtak. A klinikai vizsgálatok során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások az injekció beadásának helyén fellépő reakciók, illetve a vakcinákra jellemző gyakori, enyhe-közepes intenzitású szisztémás reakciók voltak, amelyek beavatkozás nélkül, az oltást követő hét napon belül elmúltak. Az egyes oltások után (1., 2. vagy emlékeztető) jelentett mellékhatások előfordulási gyakoriságai hasonlóak voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az összes klinikai vizsgálatból származó mellékhatások az alábbi gyakoriságok szerint kerülnek felsorolásra: Nagyon gyakori (≥1/10) Gyakori (≥1/100 – <1/10) Nem gyakori (≥1/1 000 – <1/100) Ritka (≥1/10 000 – <1/1 000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg)

1. táblázat: Az IMVANEX befejezett klinikai vizsgálatai során (N = 7 082 vizsgálati alany) és

az engedélyezés utáni tapasztalatok alapján jelentett mellékhatások

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori (≥1/100 - <1/10) (≥1/1 000 - <1/100) (≥1/10 000 - <1/1 000) (a gyakoriság

kategória (≥1/10) a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Fertőző - - Nasopharyngitis Sinusitis -

betegségek és Felső légúti Influenza parazitafertőzések fertőzés Conjunctivitis

Vérképzőszervi - - Lymphadenopathia - -

és

nyirokrendszeri betegségek és

tünetek

Anyagcsere- és - Étvágyzavarok - - -

táplálkozási betegségek és

tünetek

Pszichiátriai - - Alvászavar - -

kórképek

Idegrendszeri Fejfájás - Szédülés Migrén Akut betegségek és Paraesthesia Perifériás sensoros perifériás

tünetek neuropathia arcidegbénulás

Somnolentia (Bell-féle facialis

paresis)

A fül és az - - - Vertigo -

egyensúlyérzékelő szerv

betegségei és

tünetei

Szívbetegségek - - - Tachycardia és a szívvel

kapcsolatos

tünetek

Légzőrendszeri, - - Garat- és Oropharyngeális mellkasi és gégefájdalom fájdalom

mediastinalis Rhinitis

betegségek és Köhögés tünetek

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori (≥1/100 - <1/10) (≥1/1 000 - <1/100) (≥1/10 000 - <1/1 000) (a gyakoriság

kategória (≥1/10) a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

Emésztőrendszeri Émelygés - Hasmenés Szájszárazság -

betegségek és Hányás Hasi fájdalom

tünetek

A bőr és a bőr - - Kiütés Csalánkiütés alatti szövet Pruritus Bőrelszíneződés

betegségei és Dermatitis Hyperhidrosis

tünetei Ecchymosis Éjszakai izzadás

Subcutan csomó

Angiooedema

A csont- és Myalgia Végtagfájdalom Csont- és Hátfájás izomrendszer, Arthralgia izomrendszeri Nyakfájdalom

valamint a merevség Izomgörcsök

kötőszövet	Csont- és
betegségei és	izomrendszeri
tünetei	fájdalom

Izomgyengeség

Általános Az injekció Borzongás/hidegrázás Hónalji duzzanat Hónaljfájdalom -

tünetek, az	beadásának	Az injekció	Rossz közérzet	Az injekció
alkalmazás	helyén	beadásának helyén	Az injekció	beadásának helyén
helyén fellépő	fellépő	kialakuló csomó	beadásának helyén	fellépő hámlás
reakciók	fájdalom	Az injekció	fellépő vérzés	Az injekció

Az injekció	beadásának helyén	Az injekció	beadásának helyén
beadásának	fellépő elszíneződés	beadásának helyén	fellépő gyulladás
helyén	Az injekció	fellépő irritáció	Az injekció
fellépő	beadásának helyén	Kipirulás	beadásának helyén
erythema	kialakuló haematoma	Mellkasi fájdalom	fellépő paraesthesia

Az injekció	Az injekció	Az injekció
beadásának	beadásának helyén	beadásának helyén
helyén	fellépő melegség	fellépő reakció

fellépő	Az injekció
duzzanat	beadásának helyén
Az injekció	fellépő kiütés
beadásának	Perifériás oedema
helyén	Asthenia

MedDRA Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert

szervrendszeri gyakori (≥1/100 - <1/10) (≥1/1 000 - <1/100) (≥1/10 000 - <1/1 000) (a gyakoriság

kategória (≥1/10) a

rendelkezésre

álló

adatokból

nem

állapítható

meg)

fellépő	Az injekció
induratio	beadásának helyén
Az injekció	fellépő érzéketlenség
beadásának	Az injekció
helyén	beadásának helyén
fellépő	fellépő szárazság
viszketés	Az injekció
Kimerültség	beadásának helyén

fellépő mozgáskorlátozottság

Influenzaszerű

megbetegedés Az injekció

beadásának helyén

kialakuló hólyagok

Laboratóriumi és - Emelkedett Emelkedett Emelkedett egyéb vizsgálatok testhőmérséklet troponin I-szint fehérvérsejtszám

eredményei Láz Emelkedett

májenzimszint Csökkent

fehérvérsejtszám

Csökkent átlagos vérlemezke-

térfogat

Sérülés, mérgezés - - - Contusio -

és a beavatkozással

kapcsolatos

szövődmények Kiválasztott mellékhatások leírása Atopiás dermatitisben (AD) szenvedő személyek Egy nem placebokontrollos klinikai vizsgálat során, amelyben az IMVANEX AD-ben szenvedő egyéneknél tapasztalható biztonságosságát hasonlították össze az egészséges egyéneknél tapasztalhatóhoz képest, az AD-ben szenvedők nagyobb százalékban számoltak be az injekció beadásának helyén fellépő erythemáról (61,2%) és duzzanatról (52,2%), mint az egészségesek (49,3%, illetve 40,8%). AD-s személyek esetében az alábbi általános tünetekről számoltak be gyakrabban, mint

egészséges egyéneknél: fejfájás (33,1% vs. 24,8%), izomfájdalom (31,8% vs. 22,3%), hidegrázás (10,7% vs. 3,8 %), hányinger (11,9% vs. 6,8%), és kimerültség (21,4% vs. 14,4%). Az IMVANEX klinikai vizsgálataiban az AD-s személyek 7%-a számolt be bőrbetegségük fellángolásáról vagy rosszabbodásáról a vizsgálat folyamán. Bőrkiütés Az IMVANEX helyi bőrkiütést vagy kiterjedt eruptiókat okozhat. Az IMVANEX-oltás után kialakuló bőrkiütéses események (a vizsgálati alanyok 0,4%-nál figyeltek meg az oltással összefüggő esetet) az oltást követő első napokban szoktak előfordulni, enyhe vagy közepes intenzitásúak és általában maradványtünet nélkül elmúlnak. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

Gyermekek és serdülők

12–18 éves korú gyermekek és serdülők A jelenleg folyamatban lévő DMID 22-0020 vizsgálat időközi adatai alapján a serdülőknél a felnőttekéhez hasonló biztonságossági profil tapasztalható. A vizsgálatba 315 serdülőt vontak be. Az

1. vizsgálati napig az adatok tisztának tekinthetők. Az alanyok több mint 99%-a kapott két oltási

adagot. A jelenlegi adatbázis szerint az injekció beadásának helyén leggyakrabban fellépő reakció az injekció beadási helyén jelentkező fájdalom (> 70%), a leggyakoribb szisztémás mellékhatás pedig a kimerültség (> 50%) és a fejfájás (50%) voltak.

4.9 Túladagolás

Túladagolásról nem számoltak be.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Vakcinák, egyéb vírusvakcinák, ATC kód: J07BX Hatásosság állatoknál Nem emberszabású főemlősökkel (non-human primate, NHP) végzett vizsgálatok azt igazolták, hogy az IMVANEX-szel végzett vakcinálás a feketehimlő eradikálására használt, hagyományos feketehimlő elleni vakcinákhoz hasonló immunválaszt és protektív hatásosságot idézett elő, valamint védelmet nyújtott az NPH-k számára a majomhimlő vírussal végzett letális fertőzéshez társuló súlyos betegség kialakulásával szemben. Ahogy a feketehimlő elleni hagyományos vakcinák esetében is megfigyelték, a nem oltott kontrollokhoz képest az IMVANEX-szel vakcinázott NHP-k esetében is jelentősen csökkent a mortalitás és a morbiditás is (vírusterhelés, fogyás, a himlős léziók száma stb.). Egerekkel végzett vizsgálatok igazolták, hogy az IMVANEX-szel végzett vakcinálás védelmet nyújtott az egerek számára a replikálódó vakcinia vírus kiváltotta letális fertőzéssel szemben. Immunogenitás Vakcínia szerokonverzió a vakcíniával korábban nem találkozott egészséges és különleges populációkban

A vakcíniával korábban nem találkozott vizsgálati populáció egészséges egyéneket, valamint HIV-fertőzött, továbbá AD-s egyéneket is magában foglalt, akik 4 hét különbséggel kaptak 2 adag IMVANEX-et. A vakcíniával korábban nem találkozott egyéneknél a szerokonverziós arány meghatározása során azt tekintették szerokonverziónak, ha a mérési módszer határértékével egyenlő vagy annál nagyobb vakcínia ellenanyagtiter alakult ki két adag IMVANEX alkalmazása után. Az ELISA és PRNT módszerrel meghatározott szerokonverzió az alábbiak szerint alakult:

2. táblázat ELISA módszerrel meghatározott szerokonverziós arányok a vakcíniával

korábban nem találkozott egészséges és különleges populációkban

1 1 1

SCR - ELISA 7./14. nap 28. nap 42. nap

Egészségi SCR % SCR % SCR %

Vizsgálat N

állapot (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

2 70,9 88,9 98,9 POX-MVA-005 Egészséges 183 (63,7; 77,4) (83,4; 93,1) (96,0; 99,9) 12,5 85,4 98,5 Egészséges 194 3 (8,1; 18,2) (79,6; 90,1) (95,5; 99,7) POX-MVA-008 Atopiás 22,9 85,4 97,3 257 dermatitis (17,8; 28,6) (80,5; 89,5) (94,5; 98,9) 4 69,7 72,2 96,8 POX-MVA-009 Egészséges 66 (57,1; 80,4) (60,4; 83,0) (89,0; 99,6) 29,6 83,7 98,7 Egészséges 88 2 (20,0; 40,8) (74,2; 90,8) (93,1; 100) POX-MVA-011 29,2 67,5 96,2 HIV 351 (24,3; 34,5) (62,1; 72,5) (93,4; 98,0) 2 6 5 5 99,7 POX-MVA-013 Egészséges 2119 N/A N/A (99,4; 99,9)

3. táblázat PRNT módszerrel meghatározott szerokonverziós arányok a vakcíniával

korábban nem találkozott egészséges és különleges populációkban (beleértve a felnőtteket, illetve

12 és betöltött 18 életév közötti serdülőket)

1 1 1

SCR - PRNT 7./14. nap 28. nap 42. nap

Felnőttekkel végzett vizsgálatok

Egészségi SCR % SCR % SCR %

Vizsgálat N

állapot (95%-os CI) (95%-os CI (95%-os CI)

2 45,1 56,7 89,2 POX-MVA-005 Egészséges 183 (37,7; 52,6) (49,1; 64,0) (83,7; 93,4) 5,4 24,5 86,6 Egészséges 194 3 (2,6; 9,8) (18,6; 31,2) (81,0; 91,1) POX-MVA-008 Atopiás 5,6 26,8 90,3 257 dermatitis (3,1; 9,3) (21,4; 32,7) (86,0; 93,6) 4 12,1 10,6 82,5 POX-MVA-009 Egészséges 66 (5,4; 22,5) (4,4; 20,6) (70,9; 90,9) 11,1 20,9 77,2 Egészséges 88 2 (5,2; 20,0) (12,9; 31,0) (66,4; 85,9) POX-MVA-011 15,7 22,5 60,3 HIV 351 (11,9; 20,1) (18,1; 27,4) (54,7; 65,8) 2 6 5 5 99,8 POX-MVA-013 Egészséges 2119 N/A N/A (99,5; 99,9)

Gyerekekkel és serdülőkkel (12 – betöltött 18 életév között) és felnőttekkel (18–50 éves)

végzett vizsgálat – az időközi elemzés adatai

Serdülők 5 82,6 99,0 310 N/A (5. kar) (77,9; 86,6) (97,1;99,8) Egészséges felnőttek 5 75,2 97,6 210 N/A 7 (3. és (68,8; 80,9) ( 94,5; 99,2) DMID 22-0020 8

1. kar)

Egészséges felnőttek 5 76,9 97,7 134 N/A (csak a (68,8; 83,7) (93,5; 99,5) 8

1. kar)

1 A 7./14. nap az IMVANEX első adagjának alkalmazása utáni 1. vagy 2. hétnek felel meg (A 7. napon csak a POX-MVA- 008 és POX-MVA-011 vizsgálat esetén történt elemzés; a POX-MVA-005 vizsgálat során az első posztvakcinázási elemzés a

1. napon történt); a 28. nap az IMVANEX első adagjának alkalmazása utáni 4. hétnek felel meg; a 42. nap az IMVANEX

második adagjának alkalmazása utáni 2. hétnek felel meg; SCR = szerokonverziós arány; PRNT = plakkcsökkenési neutralizációs próba (plaque reduction neutralisation test); ELISA = enzimkötött immunszorbens próba (enzyme-linked 2 immunosorbent assay), amelynél antigénként MVA-t használtak; Teljes elemzési csoport (Full Analysis Set FAS) (POX- 3 MVA-013: immunogenitás-elemzési csoport (Immunogenicity Analysis Set, IAS)); protokoll szerinti elemzési csoport (Per 4 5 6 Protocol Analysis Set, PPS); szeropozitivitási arányok; immunogenitásvizsgálathoz mintavétel nem történt; összevont 7 8 1-3 csoport. A résztvevők száma az mITT-populációban. A 3. és 4. kart összehasonlító csoportként egyesítették az elsődleges elemzésben. Vakcínia szerokonverzió a vakcíniával korábban már találkozott egészséges és különleges populációkban A vakcíniával korábban már találkozott egyéneknél azt tekintették szerokonverziónak, ha az alaptiterben egyetlen IMVANEX-oltást követően legalább kétszeres emelkedés jelentkezett.

4. táblázat ELISA módszerrel meghatározott szerokonverziós arányok a vakcíniával

korábban már találkozott egészséges és különleges populációkban

1 1 1 1

SCR - ELISA 0. nap 7./14. nap 28. nap 42. nap

Egészségi SCR % SCR % SCR %

Vizsgálat N SCR %

állapot (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

POX-MVA- 95,5 93,0 NA 2 Egészséges 200 - 005 (91,6; 97,9) (88,5; 96,1) POX-MVA- 83,6 79,7 NA 2 Egészséges 61 - 024 (71,9; 91,8) (67,2; 89,0) 62,5 100 100 Egészséges 9 - POX-MVA- (24,5; 91,5) (63,1; 100) (59,0; 100,0) 2 011 57,3 76,6 92,7 HIV 131 - (48,1; 66,1) (68,2; 83,7) (86,6; 96,6)

5. táblázat PRNT módszerrel meghatározott szerokonverziós arányok a vakcíniával

korábban már találkozott egészséges és különleges populációkban

1 1 1 1

SCR - PRNT 0. nap 7./14. nap 28. nap 42. nap

Egészségi SCR % SCR % SCR %

Vizsgálat N SCR %

állapot (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

POX-MVA- 78,5 69,8 NA 2 Egészséges 200 - 005 (72,2; 84,0) (63,0; 76,1) POX-MVA- 73,8 71,2 NA 2 Egészséges 61 - 024 (60,9; 84,2) (57,9; 82,2) 75,0 62,5 85,7 Egészséges 9 - POX-MVA- (34,9; 96,8) (24,5; 91,5) (42,1; 99,6) 2 011 46,0 59,7 75,6 HIV 131 - (37,0; 55,1) (50,5; 68,4) (67,0; 82,9) 1 A 0. nap az IMVANEX-szel történő vakcinázás napjának felel meg; a 7./14. nap az IMVANEX első adagjának alkalmazása utáni 1. vagy 2. hétnek felel meg (a POX-MVA-011 vizsgálat során az első posztvakcinázási elemzés a 7. napon történt; a POX-MVA-005 és a POX-MVA-024 vizsgálat során az első posztvakcinázási elemzés a 14. napon történt); a 28. nap az 2 IMVANEX első adagjának alkalmazása utáni 4. hétnek felel meg; SCR = szerokonverziós arány; Teljes elemzési csoport (Full Analysis Set, FAS). PRNT = plakkcsökkenési neutralizációs próba (plaque reduction neutralisation test); ELISA = enzimkötött immunszorbens próba (enzyme-linked immunosorbent assay), amelynél antigénként MVA-t használtak; Hosszú távú vakcínia immunogenitás embereknél A vakcíniával korábban nem találkozott egyének IMVANEX-szel történt alapimmunizálását követően a hosszú távú immunogenitásra vonatkozóan kapott, 24 hónapos időszakot lefedő korlátozott adatok az alábbiakban szerepelnek:

6. táblázat ELISA és PRNT módszerrel meghatározott szerokonverziós arányok a

vakcíniával korábban nem találkozott egészséges populációkban 24 hónap alatt

ELISA PRNT

Hónap N SCR % GMT SCR % GMT

(95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI) (95%-os CI)

2 178 98,9 328,7 86,0 34,0 (96,0; 99,9) (288,5; 374,4) (80,0; 90,7) (26,4; 43,9) 6 178 73,0 27,9 65,2 7,2 (65,9; 79,4) (20,7; 37,6) (57,7; 72,1) (5,6; 9,4) 24* 92 71,7 23,3 5,4 1,3 (61,4; 80,6) (15,2; 35,9) (1,8; 12,2) (1,0; 1,5) ELISA = enzimkötött immunszorbens próba (enzyme-linked immunosorbent assay), amelynél antigénként MVA-t használtak; GMT = a titer mértani átlaga (geometric mean titre); N = az egyes vizsgálati csoportban lévő alanyok száma; PRNT = plakkcsökkenési neutralizációs próba (plaque reduction neutralisation test); SCR = szerokonverziós arány. *szeropozitivitási arányoknak felel meg.

Emlékeztető adag Két klinikai vizsgálat igazolta, hogy az IMVANEX képes a vakcínia vírusra már létező immunmemórián alapuló válasz erősítésére, amelyet engedélyezett feketehimlő elleni oltással indukáltak régebben, illetve akkor is képes volt erre, ha ezt az IMVANEX beadása után két évvel vizsgálták.

7. táblázat ELISA és PRNT módszerrel meghatározott szerokonverziós arányok

emlékeztető adag beadása után

1 1 1

Alapimmunizálás N 0. nap N 7. nap 14. nap

ELISA S+ % GMT S+ % GMT S+ % GMT

2 adag IMVANEX 92 72 23 75 100 738 100 1688 Engedélyezett 200 79 39 195 - - 98 621 feketehimlő vakcina

PRNT S+ % GMT S+ % GMT S+ % GMT

2 adag IMVANEX 92 5.4 1 75 92 54 99 125 Engedélyezett 200 77 22 195 - - 98 190 feketehimlő vakcina 1 A 0. nap az IMVANEX-szel történő emlékeztető oltás napjának felel meg (emlékeztető oltás előtt); a 7./14. nap az IMVANEX emlékeztető oltás alkalmazása utáni 1. vagy 2. hétnek felel meg; N = az egyes vizsgálati csoportban lévő alanyok száma; ELISA = enzimkötött immunszorbens próba (enzyme-linked immunosorbent assay), amelynél antigénként MVA-t használtak; PRNT = plakkcsökkenési neutralizációs próba (plaque reduction neutralisation test); S+ = szeropozitivitási arány; GMT = a titer mértani átlaga (geometric mean titre). Az ACAM2000 immunogenitása és a „megfoganás” gyengítése egészséges alanyoknál Egy randomizált, nyílt címkés, noninferioritást vizsgáló klinikai vizsgálat során összehasonlították/beadták (challenge) az IMVANEX-et és az ACAM2000 vakcinát (egy sejtkultúrában előállított, Egyesült Államokban engedélyezett, „második generációs” élő, gyengített feketehimlő vakcinát) 18–42 éves, egészséges felnőtteknek (egyesült államokbeli katonai személyeknek), akik feketehimlő vakcinával korábban nem találkoztak (POX-MVA-006 vizsgálat). Az összesen 433 alanyt 1 : 1 arányban randomizálták, és az alanyok vagy az IMVANEX két dózisában, majd pedig az ACAM2000 egy dózisában részesültek négyhetes időközönként, vagy pedig az ACAM2000 egyetlen dózisát kapták. Az ACAM2000 vakcinát karcolás útján adták be. Az első közös elsődleges végpont a vakcinaspecifikus neutralizáló antitestválaszát hasonlította össze a csúcsviziteken (az első IMVANEX vakcina beadása utáni 42. napon abban a csoportban, amelyben a standard oltási ütemterv szerint két dózist kaptak, illetve az ACAM2000 esetében a 28. napon). Az IMVANEX által indukált neutralizáló antitestek csúcstiterének mértani átlaga (geometric mean titer – GMT) 153,5 (n = 185; 95%-os CI: 134,3; 175,6), ami noninferior az ACAM2000 karcolásos beadása után megfigyelt GMT-értékkel: 79,3 (n = 186; 95%-os CI: 67,1; 93,8). A második közös elsődleges végpont azt értékelte, hogy az IMVANEX-szel végzett vakcinálás (n = 165) az ACAM2000 beadása előtt vezet-e az ACAM2000 (n = 161) által kiváltott bőrreakció 2 gyengítéséhez, amelyet a lézió mm -ben kifejezett maximális területével határoznak meg. A 2 13-15. napon az ACAM2000 vakcinában részesülő alanyoknál a maximális lézióméret 75 mm (95%-os CI: 69,0; 85,0), az IMVANEX vakcinában részesülő alanyoknál pedig 0,0 (95%-os CI: 0,0; 2,0). A vakcina hatásossága A védőoltás felvételére alkalmas egyénekkel (a helyi ajánlásoknak megfelelően) végzett valós megfigyeléses vizsgálatok során bizonyították a vakcina majomhimlő elleni hatásosságát legalább a 14 nappal a vakcina beadását követően ; a vakcina hatásosságának korrigált becsült értékei 35%

(95%-os CI: –2; 59) és 89% (95%-os CI: 76; 95) között mozogtak egy IMVANEX-adag után és 66% (95%-os CI: 47; 78) és 90% (95%-os CI: 86; 92) között két IMVANEX-adag után.

a

8. táblázat A vakcina hatásossága legalább 14 nappal a beadást követően

Ország Vizsgálati elrendezés, Oltási 1 adagos hatásosság, 2 adagos hatásosság,

időszak stratégia % [95%-os CI] % [95%-os CI]

Amerikai Eset-kontroll PrEP/PEP 77% 89% Egyesült 2022. aug. – (60; 87) (56; 97) Államok 2023. márc. Eset-kontroll PrEP 36% 66% 2022. aug. – (22; 47)* (47; 78)* 2022. nov. Retrospektív kohorsz PrEP/PEP 81% 83% 2022. máj. – 2022. dec. (64; 90)* (28; 96)* Eset-átoltottság PrEP/PEP 86% 90% 2022. júl. – 2022. okt. (83; 89)* (86; 92)* Eset-kontroll PrEP/PEP 68% 89% 2022. jún. – 2022. dec. (25; 87)* (44; 98)* Spanyolország Retrospektív kohorsz PrEP 79% - , 2022. júl. – 2022. dec. (33; 100)*** Prospektív kohorsz PEP 89% a 2022. máj. – (76; 95) 2022. aug. Kanada Eset-kontroll PrEP 35% (–2; 59) - 2022. jún. – 65% (1; 87)*** 2022. szept. Egyesült Eset-átoltottság PrEP 78% - Királyság 2022. júl. – 2022. dec. (54; 89)** Megjegyzés: minden adat a vakcina subcutan beadásán alapuló, korrigált hatásosságát mutatja, hacsak másképp nem jelezték. * Magában foglalja mind a subcutan, mind az intradermalis beadást. ** Nyers vakcinahatásosság. *** A kockázati magatartásra vonatkozó kérdőív válaszaival kiegészített egyéni szintű adatokon alapul. a Az expozíciót követően ≤ 14 nappal beadott PEP. A hospitalizációra gyakorolt hatás Egy 2022 májusától 2023 májusáig az Amerikai Egyesült Államokban végzett felügyeleti vizsgálat során az IMVANEX csökkentette a majomhimlőhöz köthető hospitalizáció kockázatát. A be nem oltott majomhimlős betegekhez képest a hospitalizáció esélye 0,27 (95%-os CI: 0,08; 0,65) volt egy IMVANEX-adag után, és 0,20 (95%-os CI: 0,01; 0,90) két IMVANEX-adag után. A relatív kockázat csökkenésének becsült értéke 73% volt egy IMVANEX-adag után és 80% két IMVANEX-adag után. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az IMVANEX vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően a feketehimlő, majomhimlő és vakcínia vírus által okozott betegség megelőzésével kapcsolatban a feketehimlő, majomhimlő és vakcínia vírus által okozott betegség elleni aktív immunizálás révén (lásd 4.2 pont, gyermekekre és serdülőkre vonatkozó információk). 7 Jelenleg folyamatban van egy serdülőkkel végzett vizsgálat (DMID 22-0020 ), amelyben már rendelkezésre állnak az immunogenitási adatok a 43. vizsgálati napig (14 nappal a 2. dózis után). Az elsődleges végpont eredményei a felnőttekével összevetve a serdülők antitestválasza tekintetében noninferioritást mutatnak a vakcíniaspecifikus neutralizációs vizsgálatban.

9. táblázat Vakcíniavírus-specifikus PRNT elsődleges hipotézisvizsgálat, mITT populáció

c

Hipotézis Statisztika Serdülők Felnőttek Felnőttek – csak

(N = 313) (N = 211) 4. kar

(N = 135)

A 43. napon a n 304 208 132

serdülők humorális

GMT (95%-os 470,3 293,2 295,7

immunválasza

CI) (422,3; 523,8) (249,8; 344,2) (240,8; 363,2)

noninferior a

felnőttekéhez

GMTR (95%- N/A 1,60 (1,32; 1,95) 1,59 (1,26; 2,00)

képest, a

os CI)

vakcíniaspecifikus

a PRNT GMT p-érték N/A < 0,001 < 0,001

értékelése alapján

Noninferioritási N/A Igen Igen b eredmény

N = a résztvevők száma az mITT populációban; n = az adott időpontban adatokkal rendelkező résztvevők száma; GMT = a titer mértani átlaga; GMTR = a serdülők és a felnőttek titerének mértani átlaga; CI = konfidenciaintervallum, a GMT esetében a Student-féle t-eloszlás, a GMTR esetében pedig a Welch–Satterthwaite t-próba segítségével számítva. a Kétmintás t-próba egyenlőtlen varianciával, 0,67-os noninferioritási (NI) határral és 0,05-os kétoldalas I. típusú hibaaránnyal azon nullhipotézis tesztelésére, miszerint a serdülők humorális immunválasza noninferior a felnőttekéhez képest. b Ha a kerekítés előtt a GMTR 95%-os CI-értékének alsó határa 0,67-nál nagyobb vagy egyenlő azzal (NI = 0,174 log10skála), az eredmény „Igen”. c A 3. és 4. kart összehasonlító csoportként egyesítették az elsődleges elemzésben. A 3. kar résztvevőit kizárták az érzékenységi elemzésből. Kivételes körülmények Ezt a gyógyszert „kivételes körülmények” között engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszer alkalmazására vonatkozóan – a betegség ritka előfordulása miatt – nem lehetett teljes körű információt gyűjteni. Az Európai Gyógyszerügynökség minden rendelkezésére bocsátott új információt évente felülvizsgál, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Nem értelmezhető.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az ismételt adagolású dózistoxicitási, helyi toleranciával, női termékenységgel, embriofötális fejlődéssel és posztnatális toxicitással kapcsolatos vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

trometamol nátrium-klorid injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év, -20 °C +/- 5° C-on tárolva 5 év, -50 °C +/- 10 °C-on tárolva 9 év, -80 °C +/- 10 °C-on tárolva Felolvasztás után a készítmény 2 °C-8 °C-on, sötét helyen tárolható legfeljebb 2 hónapon át a jóváhagyott lejárati időn belül. Felolvasztás után ne fagyassza le újra az injekciós üveget.

6.4 Különleges tárolási előírások

Mélyhűtőben (-20 °C +/- 5 °C-on vagy -50 °C +/- 10 °C-on vagy -80 °C +/- 10 °C-on) tárolandó. A lejárati idő a tárolási hőmérséklettől függ. A készítményt 2 °C-8 °C-on tárolható legfeljebb 2 hónapon át a jóváhagyott lejárati időn belül. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,5 ml szuszpenzió injekciós üvegben (I-es típusú üveg) dugóval (brómbutil gumi). 1 darab egyadagos injekciós üveg, 10 darab egy adagos injekciós üveg vagy 20 darab egy adagos injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Felhasználás előtt hagyni kell, hogy az injekciós üveg 8 °C-25 °C-ra melegedjen. Felhasználás előtt legalább 30 másodpercig, óvatosan mozgassa körkörösen az injekciós üveget. Felolvasztás után az IMVANEX világossárga vagy halványfehér színű, tiszta vagy tejszerű szuszpenzió. Világossárga vagy halványfehér szemcséket tartalmazhat. Beadás előtt szabad szemmel meg kell vizsgálni a szuszpenziót, hogy nem láthatók-e benne idegen részecskék, illetve nem színeződött-e el. Az injekciós üveg bármilyen sérülése, idegen részecskék jelenléte és/vagy bármilyen észlelt fizikai változás esetén a vakcinát ki kell dobni. Az injekcióhoz 0,5 ml-es adagot kell felszívni a fecskendőbe. Az injekciós üveg egyszer használható. Bármilyen fel nem használt vakcina, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Bavarian Nordic A/S Philip Heymans Alle 3 DK-2900 Hellerup Dánia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/13/855/001 EU/1/13/855/002 EU/1/13/855/003

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. július 31. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. április 23.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu/) található.