Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Inaqovi 35 mg/100 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
35 mg decitabint és 100 mg cedazuridint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyag 306 mg laktózt tartalmaz (laktóz-monohidrát formájában) filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Piros, ovális alakú, mindkét oldalán domború, 14 mm átmérőjű tabletta, egyik oldala sima, a másik oldalán mélynyomású „H35” jelölés.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Inaqovi monoterápiaként alkalmazva újonnan diagnosztizált akut myeloid leukaemiában (AML) szenvedő, standard indukciós kemoterápiára nem alkalmas felnőtt betegek kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. Adagolás Az Inaqovi javasolt dózisa 1 tabletta naponta egyszer, minden 28 napos ciklus 1–5. napján. A ciklusokat 28 naponta meg kell ismételni. A kezelést legalább 4 cikluson keresztül folytatni kell a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan toxicitás kialakulásáig. Előfordulhat, hogy teljes vagy részleges terápiás válasz 4 ciklust követően jelentkezik.
- Ugyanazon a cikluson belül intravénás decitabin-készítménnyel való helyettesítés nem javasolt.
- Minden egyes dózis előtt megfontolandó a premedikáció standard antiemetikus terápiával a
hányinger és hányás minimalizálása érdekében (lásd 4.4 pont).
- A ciklusonkénti dózis alkalmazásának elhalasztása vagy a dózis csökkentése mérlegelendő
hematológiai és nem hematológiai toxicitások esetén (lásd „Dózismódosítások”). Kihagyott vagy kihányt dózis
- Ha a beteg a gyógyszerbevétel szokásos időpontjától számított 12 órán belül nem veszi be a
gyógyszer esedékes dózisát, mielőbb vegye be azt, majd térjen vissza a rendes napi gyógyszerszedési ütemtervhez.
- Ha a beteg a gyógyszerbevétel szokásos időpontjától számított 12 óra vagy ennél hosszabb idő
elteltével nem veszi be a gyógyszer esedékes dózisát, akkor várjon, és azt másnap, a szokásos időpontban vegye be, majd a gyógyszerszedési időszakot hosszabbítsa meg kihagyott dózisonként egy nappal, hogy mindegyik ciklusban meglegyen az 5 napi dózis.
- Ha a beteg hányt a gyógyszer bevétele után, akkor aznap ne vegyen be újabb adagot. Vegye be a
következő dózist a szokásos időpontban, majd térjen vissza a rendes napi gyógyszerszedési ütemtervhez, de a gyógyszerszedési időszakot ne hosszabbítsa meg. Dózismódosítások Hematológiai mellékhatások 9 A következő ciklust el kell halasztani, ha az abszolút neutrofilszám (ANC) alacsonyabb, mint 1,0 × 10 /l, 9 a vérlemezkeszám pedig alacsonyabb, mint 50 × 10 /l aktív betegség nélkül. Teljes vérképet kell készíteni 9 9 addig, amíg az ANC 1,0 × 10 /l vagy ennél magasabb, illetve a vérlemezkeszám 50 × 10 /l vagy ennél nagyobb nem lesz. Aktív betegség hiányában: 9
- Ha a hematológiai értékek helyreállnak (az ANC legalább 1,0 × 10 /l, a vérlemezkeszám pedig
9 legalább 50 × 10 /l) a legutóbbi kezelési ciklustól számított 2 héten belül, akkor a kezelést ugyanannak a dózisnak az alkalmazásával kell folytatni. 9
- Ha a hematológiai értékek nem állnak helyre (az ANC legalább 1,0 × 10 /l, a vérlemezkeszám
9 pedig legalább 50 × 10 /l) a legutóbbi kezelési ciklustól számított 2 héten belül:
- a kezelést legfeljebb 2 további héttel el kell halasztani, ÉS
- a betegnek csökkentett dózissal kell folytatnia a kezelést az 1–4. napon. További
dóziscsökkentések megfontolandók az 1. táblázatban megadott sorrendben, ha a myelosuppressio nem szűnik meg a dóziscsökkentés után.
- A következő ciklusokban a dózist fenn kell tartani vagy emelni kell, ha klinikailag indokolt.
Aktív betegség esetén a betegeket legalább 4 cikluson át kell kezelni.
1. táblázat: Javasolt dóziscsökkentések myelosuppressio esetén
Dóziscsökkentés Dózis
Első lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1–4. napon Második lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1–3. napon Harmadik lépés 1 tabletta naponta egyszer az 1., 3. és 5. napon Perzisztáló súlyos neutropenia és lázas neutropenia esetén szupportív kezelést kell alkalmazni (lásd 4.4 pont).
Nem hematológiai mellékhatások Az alábbi nem hematológiai mellékhatások esetén a soron következő kezelési ciklusokat el kell halasztani, majd a mellékhatások megszűnése után ugyanannak a dózisnak vagy csökkentett dózisnak az alkalmazásával kell folytatni:
- szérumkreatinin 2 mg/dl vagy ennél magasabb
- szérumbilirubin a normál tartomány felső határának (upper limit of normal, ULN) 2-szerese vagy
ennél magasabb
- glutamát-piruvát transzamináz (GPT) vagy glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) az ULN 2-
szerese vagy ennél magasabb
- aktív vagy nem kontrollált fertőzés.
Minden egyéb, 3. vagy ennél magasabb súlyossági fokú mellékhatás esetén a dózismódosításokat az intézményi irányelveknek megfelelően kell végezni. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Májkárosodott betegekkel nem végeztek vizsgálatokat. Májkárosodott betegeknél a dózismódosítás szükségességét nem értékelték. Ha a májfunkció romlása következik be, a betegeket gondosan monitorozni kell (lásd 4.4 és 5.2 pont). Vesekárosodás A kezdő dózis módosítása nem szükséges enyhe vagy közepesen súlyos fokú vesekárosodásban 2 (kreatinin-clearance [CrCl] ≥ 30 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeknél. Mivel a mellékhatások súlyossága 2 fokozódhat, a közepesen súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 30–59 ml/perc/1,73 m ) szenvedő betegeket monitorozni kell. Az Inaqovit nem vizsgálták súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl: 15– 2 2 29 ml/perc/1,73 m ) vagy végstádiumú vesebetegségben (CrCl < 15 ml/perc/1,73 m ) szenvedőknél (lásd 4.4 és 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az Inaqovi biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja Az Inaqovi szájon át alkalmazandó. A tablettákat egészben, vízzel kell lenyelni mindennap, nagyjából ugyanabban az időpontban. A hatásosság elmaradásának kockázatát elkerülendő, a beteg nem ehet a gyógyszer bevételét megelőző 2 órában és az azt követő 2 órában (lásd 4.5 pont). Annak érdekében, hogy a hatóanyag ne érintkezzen a bőrrel és ne kerüljön a levegőbe, a tablettát nem szabad szétrágni, összezúzni vagy darabokra törni. Az Inaqovi citotoxikus gyógyszer. A megfelelő kezelését és ártalmatlanítását célzó eljárásokat lásd a 6.6 pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Szoptatás (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Myelosuppressio A kezelés halálos kimenetelű lehet, illetve súlyos myelosuppressiót okozhat (lásd 4.8 pont). A terápiás válasz és a toxicitás monitorozása érdekében teljes vérképet kell készíteni a kezelés megkezdése előtt, majd mindegyik ciklust megelőzően, valamint amikor klinikailag indokolt. Ha indokolt, kezelés vagy profilaxis céljából növekedési faktorokat és antiinfektív terápiákat kell alkalmazni. A következő ciklust el kell halasztani, majd ugyanannak a dózisnak vagy csökkentett dózisnak az alkalmazásával kell folytatni (lásd 4.2 és 4.8 pont). A betegeknél monitorozni és haladéktalanul kezelni kell a fertőzés esetleges jeleit és tüneteit. Neutropenia A szupportív kezelések közé tartozik az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy növekedési faktorok (pl. G-CSF) adása neutropenia esetén, az intézményi ajánlásoknak megfelelően. Azokat a helyzeteket, amikor a kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosisszá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették intravénás decitabinnal kezelt betegeknél. Pulmonalis tünetek akut jelentkezése vagy tisztázatlan eredetű súlyosbodása esetén a beteget gondosan ki kell vizsgálni az ILD kizárása érdekében. ILD beigazolódása esetén megfelelő kezelést kell indítani (lásd 4.8 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A gyógyszert óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél és azoknál, akiknél májkárosodásra utaló jelek vagy tünetek alakulnak ki. Májfunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt, mindegyik kezelési ciklus előtt, valamint klinikailag indokolt esetekben (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazását nem vizsgálták. A gyógyszert elővigyázatosan kell alkalmazni súlyos fokú vesekárosodásban (CrCl < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél. Vesefunkciós vizsgálatokat kell végezni a terápia megkezdése előtt, mindegyik kezelési ciklus előtt, valamint klinikailag indokolt esetekben (lásd 4.2 és 5.2 pont). Szívbetegség Azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetében súlyos pangásos szívelégtelenség vagy klinikailag instabil szívbetegség szerepelt, kizárták a klinikai vizsgálatokból, ezért a gyógyszer biztonságossága és hatásossága ezeknél a betegeknél nem igazolt. Az intravénás decitabin forgalomba hozatalát követően
cardialis decompensatióval járó cardiomyopathia eseteit jelentették, amelyek bizonyos esetekben a kezelés megszakítása, a dózis csökkentése vagy korrektív kezelés után reverzibilisek volt (lásd 4.8 pont). Monitorozni kell a szívelégtelenség jeleit és tüneteit a betegeknél, különösen azoknál, akiknek a kórtörténetében szívbetegség szerepel. Differenciálódási szindróma Intravénás decitabin adásakor differenciálódási szindróma (más néven retinsavszindróma) eseteit jelentették a forgalomba hozatal utáni időszakban (lásd 4.8 pont). A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet (lásd 4.8 pont). A tünetek vagy a differenciálódási szindrómára utaló jelek első megjelenésekor nagy dózisú, intravénás kortikoszteroid-kezelés és hemodinamikai monitorozás mérlegelendő. A kezelést átmenetileg meg kell szakítani a tünetek megszűnéséig, a folytatása esetén pedig elővigyázatosan kell eljárni. Antiemetikumok alkalmazása A kezelés folyamán hányinger és hányás jelentkezhet. Meg kell fontolni standard antiemetikus terápia alkalmazását mindegyik dózis előtt a hányinger és hányás minimalizálása érdekében. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktózfelszívódási zavarban szenvedő betegek ezt a gyógyszert nem szedhetik. Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz ml-enként, azaz lényegében „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Más gyógyszerek hatása az Inaqovira A decitabin és a cedazuridin nem a citokróm P450 (CYP450) szubsztrátja vagy inhibitora, ezért nem várható kölcsönhatás CYP-inhibitorokkal vagy -induktorokkal. Citidin-deamináz-inhibitorok A decitabin a citidin-deamináz (CDA) enzim szubsztrátja, és ez az enzim inaktív deaminált formára metabolizálja a decitabint, ezért nem javasolt a CDA-t gátló egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mivel ez növelheti a decitabin expozícióját. Az Inaqovi hatása más gyógyszerekre Citidin-deamináz által metabolizált gyógyszerek CDA-inhibitorként a cedazuridin növeli a decitabin expozícióját per os alkalmazást követően. Az Inaqovi és a CDA által metabolizált gyógyszerek (citarabin, gemcitabin, azacitidin) egyidejű alkalmazásának következtében növekedhet a szisztémás expozíció, egyúttal fokozódhat a szóban forgó gyógyszerek által okozott toxicitás is. Kerülendő az Inaqovi együttes alkalmazása elsődlegesen a CDA által metabolizált gyógyszerekkel.
Étel Bebizonyosodott, hogy a decitabin általános expozíciója csökken, amikor magas zsír- és kalóriatartalmú étel fogyasztásával egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A decitabin genotoxicitási potenciálja (lásd 5.3 pont) miatt a fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és kerülniük kell a teherbe esést a Inaqovi-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 6 hónapig. A Inaqovi-kezelés alatt és a kezelés befejezését követően 3 hónapig a férfiaknak is hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és ajánlott a gyermeknemzés elkerülése (lásd 5.3 pont). A decitabin és cedazuridin hormonális fogamzásgátlókkal történő együttes alkalmazását nem vizsgálták. Terhesség A decitabin és cedazuridin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az embryofoetalis toxicitást vizsgáló állatkísérletek eredményei alapján (lásd 5.3 pont) a terhes nőknek adott Inaqovi árthat a magzatnak. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Inaqovi alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. A kezelés megkezdése előtt minden fogamzóképes nőnek terhességi tesztet kell végeznie. A beteget fel kell világosítani a magzatra gyakorolt lehetséges kockázatról, ha a Inaqovit terhesség alatt alkalmazzák, vagy ha a beteg teherbe esik, amikor ezt a gyógyszert kapja. Szoptatás Nem ismert, hogy a decitabin, a cedazuridin, illetve metabolitjaik kiválasztódnak-e az anyatejbe. Az újszülött/csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. Az Inaqovi alkalmazása ellenjavallt a szoptatás időszakában (lásd 4.3 pont). Termékenység A decitabin és cedazuridin termékenységre gyakorolt hatásáról nem állnak rendelkezésre humán adatok. Egerekkel végzett ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a petefészekre és a herére kifejtett toxikus hatásokat figyeltek meg. A kezelés következtében fellépő meddőség lehetősége miatt javasolni kell, hogy férfiak kérjenek tanácsot a spermakonzerválással, illetve a fogamzóképes nőbetegek a petesejtfagyasztással kapcsolatosan a kezelés megkezdése előtt. A kezelés megkezdése előtt, illetve teherbe esés tervezése esetén figyelembe kell venni a fenti iránymutatást (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Inaqovi közepes mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket fel kell világosítani arról, hogy nemkívánatos hatásokat, például anaemiát
tapasztalhatnak a kezelés ideje alatt. Ezért gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor óvatosság szükséges.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az Inaqovi biztonságosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálatban (ASTX727-02-EU) értékelték, amelyben 80 AML-es beteg kapta ezt a gyógyszert. Alább olvasható az Inaqovi átfogó biztonságossági profiljának leírása, amely az intravénás decitabin ismert biztonságossági profilját is tükrözi. A 80 kezelt beteg körében a leggyakoribb mellékhatás (≥ 20%) – beleértve a ≥ 3. fokú mellékhatásokat is
- a thrombocytopenia volt.
A leggyakoribb súlyos mellékhatás (≥ 20%) a lázas neutropenia és a pneumonia volt. A kezelés ideje alatt a betegek 24%-a halt meg. A leggyakoribb, halálos kimenetelű mellékhatások közé tartoztak: pneumonia (8%), sepsis (3%) és központi idegrendszeri haemorrhagia thrombocytopenia mellett (3%). A kezelés alatt álló betegek 14%-a hagyta abba végleg a kezelést. A kezelés végleges abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a pneumonia (5%) volt. A kezelés megszakítására és a dózis csökkentésére a betegek 48%-ánál került sor. A kezelés megszakítását és a dózis csökkentését szükségessé tevő leggyakoribb mellékhatások: myelosuppressio a betegek 19%ánál (n = 15) (neutropenia [13%, n = 10], lázas neutropenia [5%, n = 4] és thrombocytopenia [3%, n = 2]). A mellékhatásként fellépő pneumonia a betegek 5%-ánál vezetett a kezelés megszakításához és a dózis csökkentéséhez. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások biztonságossági értékelése nagyrészt azokon a tapasztalatokon alapul, amelyeket a Dacogen alkalmazásakor szereztek AML-es betegeknél. Felnőtt betegeknél az Inaqovi biztonságosságát egy III. fázisú klinikai vizsgálat (ASTX727-02-EU, N = 80) AML-es résztvevőit magában foglaló biztonságossági populációban értékelték. Az Inaqovival kezelt 80 beteg 38%-a 6 hónapig vagy ennél hosszabb ideig, 6%-a pedig 1 évnél hosszabb ideig kapta a gyógyszert. A 2. táblázat tartalmazza az Inaqovival (N = 80), illetve az intravénás decitabinnal összefüggésbe hozott mellékhatásokat MedDRA szervrendszeri kategóriánként. Mindegyik szervrendszeren belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak megadva, majd csökkenő súlyosság szerinti sorrendben bemutatva. Az egyes mellékhatások gyakorisági kategóriájának meghatározása: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
2. táblázat: Az Inaqovi vagy az intravénás decitabin-terápia alkalmazásakor megfigyelt
mellékhatások AML-es betegeknél
AML (N = 80)
MedDRA
a Összes CTCAE- 3-4. CTCAE-fokozat
szervrendszeri MedDRA kifejezés
fokozat
kategória
% Gyakoriság % Gyakoriság
Fertőző betegségek minden más fertőzés 50,0 Nagyon 25,0 Nagyon és (bacterialis, mycoticus és gyakori gyakori b
parazitafertőzések viralis)
c Pneumonia 23,8 Nagyon 18,8 Nagyon gyakori gyakori d Sepsis 10,0 Nagyon 6,3 Gyakori gyakori e Húgyúti fertőzés 17,5 Nagyon 2,5 Gyakori gyakori Sinusitis (beleértve a 2,5 Gyakori 2,5 Gyakori f mycoticus és a g bacterialis sinusitist) h Vérképzőszervi és Leukopenia 81,3 Nagyon 67,5 Nagyon
nyirokrendszeri gyakori gyakori
betegségek és h,i
Thrombocytopenia 73,8 Nagyon 67,5 Nagyon tünetek gyakori gyakori h Anaemia 67,5 Nagyon 60,0 Nagyon gyakori gyakori h,j Neutropenia 41,8 Nagyon 41,8 Nagyon gyakori gyakori Lázas neutropenia 28,8 Nagyon 26,3 Nagyon gyakori gyakori k Pancytopenia Nem Nem Nem Nem k k ismert gyakori ismert gyakori Jó-, rosszindulatú és Differenciálódási Nem Nem ismert Nem Nem ismert l nem meghatározott szindróma ismert ismert
daganatok
(beleértve a
cisztákat és
polipokat is)
h,m Anyagcsere- és Hyperglycaemia 61,1 Nagyon 4,2 Gyakori
táplálkozási gyakori
betegségek és
tünetek
n n Idegrendszeri Fejfájás 2,5 Gyakori Nem Gyakori
betegségek és ismert
tünetek
o Szívbetegségek és a Cardiomyopathia Nem Nem gyakori Nem Nem szívvel kapcsolatos ismert ismert gyakori
tünetek
n n Légzőrendszeri, Epistaxis 6,3 Gyakori Nem Gyakori
mellkasi és ismert
mediastinalis Interstitialis Nem Nem ismert Nem Nem ismert
betegségek és l
tüdőbetegség ismert ismert
tünetek
AML (N = 80)
MedDRA
a Összes CTCAE- 3-4. CTCAE-fokozat
szervrendszeri MedDRA kifejezés
fokozat
kategória
% Gyakoriság % Gyakoriság
p Emésztőrendszeri Stomatitis 10,0 Nagyon 1,3 Gyakori
betegségek és gyakori
tünetek q
Nausea 21,3 Nagyon Nem Nem q gyakori ismert gyakori r r Hasmenés 13,8 Nagyon Nem Gyakori gyakori ismert r r Vomitus 12,5 Nagyon Nem Gyakori gyakori ismert s Neutropeniás colitis 1,3 Gyakori 1,3 Gyakori h,t Máj- és GOT emelkedett 30,6 Nagyon 2,8 Gyakori
epebetegségek, gyakori
h,u illetve tünetek GPT emelkedett 28,8 Nagyon 2,7 Gyakori gyakori Alkalikus foszfatáz 43,7 Nagyon 0 Nem h,v emelkedett gyakori értelmezhet ő h,w,q Bilirubin emelkedett 23,3 Nagyon Nem Nem f gyakori ismert gyakori A bőr és a bőr alatti Akut lázas neutrophil Nem Nem Nem Nem x szövet betegségei és dermatosis (Sweet- ismert gyakori értelmezh értelmezhet x y y tünetei szindróma) ető ő z Általános tünetek, Láz 23,8 Nagyon 1,3 Gyakori
az alkalmazás gyakori
helyén fellépő
reakciók
a Mindegyik mellékhatás gyakorisági kategóriája a CIOMS III szerinti besoroláson alapul b A csoportosított kifejezések közé tartoznak: analis abscessus, anorectalis fertőzés, bacteriaemia, cellulitis, Staphylococcus okozta cellulitis, coronavírus-fertőzés, coronavírus vizsgálata pozitív, enterococcalis bacteriaemia, vírusos enterocolitis, erythema, Escherichia bacteriaemia, folliculitis, furunculus, fogínyduzzanat, herpesvírus-fertőzés, fertőzés, Klebsiella bacteriaemia, nasalis pangás, nasopharyngitis, oralis candidiasis, oralis herpes, oropharyngealis candidiasis, otitis externa, periodontitis, pharyngitis, polyserositis, Pseudomonas bacteriaemia, Staphylococcus bacteriaemia, Staphylococcus fertőzés, Streptococcus bacteriaemia, légúti fertőzés, bőrfertőzés, fogtályog, fogfertőzés, felső légúti fertőzés, Varicella zoster okozta vírusfertőzés c A csoportosított kifejezések közé tartoznak: bronchitis, pneumonia d A csoportosított kifejezések közé tartoznak: sepsis, septicus shock, systemás candidiasis, urosepsis e A csoportosított kifejezések közé tartoznak: bacteriuria, cystitis, dysuria, Escherichia okozta húgyúti fertőzés, húgyúti fertőzés, Enterococcus okozta húgyúti fertőzés f A csoportosított kifejezések közé tartoznak: Aspergillus okozta sinusitis, gombás sinusitis g Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg bakteriális sinusitist, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont megfigyeltek sinusitist (organizmus nincs meghatározva), amelyekben gyakori volt (3%, 1%) h Laboratóriumi értékek alapján i A thrombocytopenia vérzéshez és haemorrhagiás mellékhatásokhoz vezethet, amelyek halálos kimenetelűek lehetnek j Neutrofilszám csökkent (n = 79) k Pancytopeniát (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben nem gyakori mellékhatás volt (< 1%) l Differenciálódási szindrómát és interstitialis tüdőbetegséget nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, a forgalomba hozatal után az iv. decitabin alkalmazásával összefüggésben viszont igen m Hyperglycaemia (n = 72)
n Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg fejfájást és 3–4. fokozatú epistaxist, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben gyakori mellékhatások voltak (1%, illetve 2%) o Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg cardiomyopathiát, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben nem gyakori mellékhatás volt (< 1%) p A csoportosított kifejezések közé tartoznak: aphthás fekély, glossitis, oralis diszkomfort, oropharyngealis diszkomfort, oropharyngealis fájdalom, stomatitis, nyelvulceratio, fogfájás q Nauseát és 3–4. fokozatú emelkedett bilirubinszintet nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben nem gyakori mellékhatások voltak (< 1%) r Az Inaqovi klinikai vizsgálatában nem figyeltek meg hasmenést és 3–4. fokozatú vomitust, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen, amelyekben gyakori mellékhatások voltak (2%, illetve 1%) s Proctitist (beleértve a halálos kimenetelű eseteket is) nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, a forgalomba hozatal után az iv. decitabin alkalmazásával összefüggésben viszont igen t Glutamát-oxálacetát transzamináz emelkedett (n = 72) u Glutamát-piruvát transzamináz emelkedett (n = 73) v Alkalikus foszfatáz emelkedett (n = 71) w Bilirubin emelkedett (n = 73) x Akut lázas neutrophil dermatosist nem figyeltek meg az Inaqovi klinikai vizsgálatában, az iv. decitabin klinikai vizsgálataiban viszont igen (összes fokozat), amelyekben nem gyakori mellékhatás volt (< 1%) y Nem releváns (3–4. fokozat): Gyógyszermellékhatást nem figyeltek meg sem az Inaqovi, sem az iv. decitabin alkalmazásakor sem a két klinikai vizsgálatban, sem a forgalomba hozatalt követően z A csoportosított kifejezések közé tartozik a hidegrázás és a pyrexia CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (nemkívánatos események közös terminológiai kritériumai) Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hematológiai mellékhatások A kezeléssel összefüggő, leggyakrabban jelentett hematológiai mellékhatások: leukopenia, thrombocytopenia, anaemia, neutropenia és lázas neutropenia. Ezek a mellékhatások a myelosuppressio tünetei, és pancytopeniaként jelentkezhetnek. Súlyos vérzéses gyógyszermellékhatásokról, így súlyos thrombocytopenia okozta gastrointestinalis haemorrhagiáról és cerebralis haemorrhagiáról számoltak be a kezelt betegeknél. Vérzés felléphet a szemben, a bőrben és a nyálkahártyában (szájüregi és anorectalis) is. A hematológiai mellékhatásokat a teljes vérkép rutinszerű ellenőrzésével és szupportív kezelések korai alkalmazásával kell kezelni. A szupportív kezelések közé tartozik az antibiotikumok profilaktikus alkalmazása és/vagy növekedési faktorok adása (pl. G-CSF) neutropenia esetén, illetve transzfúzió anaemia vagy thrombocytopenia esetén, az intézményi ajánlásoknak megfelelően. Azokat a helyzeteket, amikor a kezelést késleltetni kell, lásd a 4.2 pontban. Fertőző betegségek és parazitafertőzések A kezelt betegeknél potenciálisan halálos kimenetelű, súlyos fertőzéssel összefüggő mellékhatásokat jelentettek, például: szeptikus sokk, sepsis, pneumonia és egyéb fertőzések (viralis, bacterialis és mycoticus). Emésztőrendszeri betegségek és tünetek A kezelés alatt enterocolitist, beleértve neutropeniás colitist jelentettek. Az enterocolitis szeptikus szövődményekhez vezethet, és halálos kimenetelű lehet.
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Fertőzéses etiológia jeleit nem mutató interstitialis tüdőbetegség (interstitial lung disease [ILD]) eseteit (beleértve a tüdőgyulladássá és tüdőfibrosisszá alakuló pulmonalis infiltrátumokat is) jelentették intravénás decitabinnal kezelt betegeknél. Differenciálódási szindróma Differenciálódási szindróma (más néven retinsavszindróma) eseteit jelentették intravénás decitabint kapó betegeknél. A differenciálódási szindróma halálos kimenetelű lehet. Klinikai tünetei: légzési zavar, pulmonalis infiltrátumok, láz, kiütés, pulmonalis oedema, perifériás oedema, gyors testtömeg-növekedés, pleuralis effusio, pericardialis effusio, hypotonia és veseműködési zavar. A differenciálódási szindróma kialakulhat leucocytosissal egyidejűleg vagy anélkül. Kapilláris szivárgás szindróma és coagulopathia szintén előfordulhat (lásd 4.4 pont). Egyéb különleges betegcsoportok Idősek A klinikai vizsgálatokban Inaqovival kezelt 80 beteg 39%-a 75 évesnél fiatalabb, 61%-a pedig 75 éves vagy ennél idősebb volt. A biztonságosság és hatásosság tekintetében nem figyeltek meg összességében különbséget a 75 éves és az idősebb, illetve fiatalabb betegek között. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az
- függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Jelek és tünetek A túladagolás fokozott myelosuppressiót és neutropeniával összefüggő fertőzéseket, például pneumoniát és sepsist okozhat. Túladagolás kezelése A gyógyszer túladagolásának nincs ismert antidotuma. Túladagolás esetén a betegeknél szorosan monitorozni kell a mellékhatások jeleit és tüneteit, és megfelelő tüneti kezelést kell indítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, antimetabolitok, pirimidin analógok; citidin-deaminázinhibitor; ATC-kód: L01BC58.
Hatásmechanizmus A decitabin nukleozid metabolikus inhibitor, amely a feltételezések szerint a daganatellenes hatásait a foszforiláció, valamint a DNS-be történő közvetlen beépülés és a DNS-metiltranszferáz gátlása után fejti ki, ami által a DNS hipometilációját, valamint sejtdifferenciálódást és/vagy -apoptózist idéz elő. A daganatos sejtekben a decitabin által kiváltott hipometiláció helyreállíthatja azoknak a géneknek a normális működését, amelyek kritikus fontosságúak a sejtdifferenciálódás és -proliferáció szabályozása szempontjából. A gyorsan oszló sejtekben a decitabin citotoxicitásának oka lehet továbbá a kovalens kötésű addíciós vegyületek létrejötte a DNS metiltranszferáz és a DNS-be beépült decitabin között. A citidin-deamináz (CDA) nevű enzim felelős a citidin nukleozidok, köztük a citidinanalóg decitabin lebontásáért. A gastrointestinalis traktusban és a májban a nagy mennyiségű CDA rövid idő alatt lebontja ezeket a nukleozidokat, valamint gátolja vagy csökkenti az orális biohasznosulásukat. A cedazuridin gátolja a CDA-t. A cedazuridin és a decitabin együttes orális alkalmazásának következtében fokozódik a decitabin szisztémás expozíciója amiatt, hogy a bélben és májban a CDA gátolja a decitabin first-pass metabolizmusát. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Inaqovit III. fázisú (ASTX727-02-EU, NCT03306264) nyílt, randomizált, 2 ciklusos, 2 szekvenciás keresztezett vizsgálatban értékelték, amelyben az Egészségügyi Világszervezet (WHO) kritériumai alapján meghatározott de novo vagy szekunder AML-ben szenvedő, standard indukciós kemoterápiára nem alkalmas felnőtt betegek vettek részt. Összesen 89 beteget randomizáltak 1:1 arányban az
- ciklusban orális Inaqovi (35 mg decitabin és 100 mg cedazuridin) és a 2. ciklusban intravénás decitabin
2 (20 mg/m ) kezelésre (n = 44), illetve ezzel fordított sorrendű kezelésre (n = 45). Az Inaqovit és az intravénás decitabint egyaránt naponta egyszer alkalmazták a 28 napos ciklus 1–5. napján. A 3. ciklustól kezdődően minden beteg Inaqovit kapott szájon át naponta egyszer mindegyik 28 napos ciklus 1–5. napján a betegségük progressziójáig, az elhalálozásukig vagy elfogadhatatlan toxicitás jelentkezéséig. A randomizált betegek közül kettő nem kapott semmilyen vizsgálati kezelést, tizenöt pedig csak az
- ciklusban kapott: 8-an Inaqovit, 7-en pedig intravénás decitabint.
A kezelés medián időtartama 5 hónap volt (0 és 18 hónap közötti tartomány). A demográfiai jellemzőket és a betegség kiindulási jellemzőit a 3. táblázat tartalmazza.
3. táblázat: Demográfiai jellemzők és a betegség kiindulási jellemzői (III. fázis)
III. fázis
Jellemző Inaqovi
(N = 89)
Életkor (év)
Medián (min., max.) 78 (61, 92)
Nem (%)
Férfi 54 (60,7) Nő 35 (39,3) ECOG-teljesítménystátusz (%) 0 36 (40,4) 1 53 (59,6)
Betegségkategória (%)
De novo AML 57 (64,0) Szekunder AML 32 (36,0) MDS 18 (20,2)
III. fázis
Jellemző Inaqovi
(N = 89)
Egyéb korábbi hematológiai 7 (7,9) betegség Terápiával összefüggő AML 7 (7,9)
Korábbi HMA-terápia (%)
Korábbi azacitidin-kezelés 2 (2,2) a
Transzfúzió-dependencia (%)
vvt-transzfúzió-dependencia 37 (41,6) Vérlemezke-transzfúzió-dependencia 14 (15,7) a Meghatározása: ≥ 2 egység transzfúziójának dokumentálása a vizsgálati kezelés első napjától számított 56 napon belül. AML = akut myeloid leukaemia; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group (Keleti Kooperatív Onkológiai Csoport); HMA = hypomethylating agent (hipometiláló szer); MDS = myelodysplasiás syndroma; vvt = vörösvértest. A III. fázisú vizsgálat elsődleges kimeneteli mérőszáma az 5 napos kumulatív decitabin-AUC volt az Inaqovi és az intravénás decitabin között. Az Inaqovival elért AUC0-24 h expozíciók egyenértékűek voltak a 2 20 mg/m dózisban adott intravénás decitabin-infúzióéval (lásd 5.2 pont). A másodlagos hatásossági végpontok a következők voltak: teljes terápiás válasz (complete response, CR), valamint a transzfúzió-dependenciáról a transzfúzió-independenciára való átváltás aránya. A hatásosság leíró összefoglalását a 4. táblázat tartalmazza.
4. táblázat: Hatásossági eredmények az ASTX727-02-EU AML (III. fázis) vizsgálat AML-es
betegeinél
Inaqovi
Hatásossági végpontok
(N = 89)
Teljes terápiás válasz (%) [95%-os CI] 21 [13,4, 31,3] * CR medián időtartama – hónapok száma [95%-os CI] 5,8 [3,3, NE] Medián idő a CR-ig – hónapok száma [tartomány] 3,0 [1,8, 7,4] † Összesített válasz (%) [95%-os CI] 32 [22,0, 42,2] * A CR kezdetétől a relapszusig vagy halálig † Az OR magában foglalta azokat a betegeket, akiknél a legjobb válasz CR, CRi, illetve PR volt CI = confidence interval (konfidenciaintervallum); CR = complete response (teljes terápiás válasz); NE = not evaluable (nem értékelhető); OR = overall response (összesített válasz); PR = partial response (részleges terápiás válasz). A beteg transzfúzió-independensnek minősült, ha a kezelés után nem kapott sem vvt-, sem vérlemezketranszfúziót ≥ 56 egymást követő napon. Összesen 41 olyan beteg közül (a 87 kezelt beteg körében), aki vagy vvt- és/vagy vérlemezke-transzfúzió-dependens volt a kiinduláskor, 14 (34%) vvt-, illetve vérlemezke-transzfúzió-independens lett a kiindulás utáni bármely 56 napos időszakban. A kiinduláskor vvt- és vérlemezke-transzfúzió-independens 46 beteg közül 12 (26%) transzfúzió-independens maradt a kiindulás utáni bármely 56 napos időszakban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség az AML-es gyermekek és serdülők esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyezett az Inaqovi vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően. Lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A decitabin és cedazuridin farmakokinetikai (PK) paramétereit az Inaqovi javasolt dózisának alkalmazását követően vizsgálták myelodysplasiás szindrómában (MDS), krónikus myelomonocytás leukaemiában (CMML) és AML-ben szenvedő betegeknél. Az 5 egymást követő napon a javasolt dózisban adott Inaqovival a decitabin AUC expozíciói 2 egyenértékűek voltak azzal, amit a 20 mg/m dózisban alkalmazott intravénás decitabin-infúzió mellett mértek. A teljes decitabin AUC0-24 h geometriai átlagaránya (geometric mean ratio, GMR) az Inaqovi és az intravénás decitabin között 99% volt az MDS-/CMML-ben szenvedő betegeknél, illetve 100% az AML-es betegeknél (90%-os konfidenciaintervallum [CI] 93%, 106% és 91%, 109% az MDS-ben/CMML-ben szenvedő, illetve az AML-ben szenvedő betegeknél). Egyensúlyi állapotban (amelyet a második dózissal értek el) a keringő plazmakoncentrációk jellemzően 1,8-szer és 1,1-szer haladták meg az 1. napi plazmakoncentrációkat a decitabin, illetve a cedazuridin esetében. Az MDS-populációban (a rendelkezésre álló legnagyobb beteglétszám; az AML-es betegeknél kapott adatok hasonlóak voltak) a decitabin átlagos (% variációs együttható [coefficient of variation, CV]) AUC0- 24 h expozíciója egyensúlyi állapotban 189 ng×óra/ml (55%), a Cmax pedig 145 ng/ml (55%) volt. A cedazuridin átlagos AUC0-24 h expozíciója egyensúlyi állapotban (2. nap) 3290 ng×óra/ml (45%), a Cmax pedig 349 ng/ml (49%) volt. Felszívódás Az Inaqovi orális alkalmazása után a csúcskoncentrációig eltelt idő medián értéke (tmax) egyensúlyi állapotban 3 óra volt (tartomány: 0,5–7,9) a cedazuridin esetében, illetve 1 óra (tartomány: 0,3–3) a decitabin esetében. A cedazuridinnal együtt adott decitabin orális relatív biohasznosulása nőtt, és a szisztémás AUC expozíciók elérték az intravénás decitabin adása mellett mért expozíciókat. A cedazuridin biohasznosulása 20,7% volt (tartomány: 12,7–25,6%). 16 beteg részvételével végzett, az étkezés hatását tanulmányozó keresztezett vizsgálatban a gyógyszer és magas zsír- és kalóriatartalmú étel egyidejű alkalmazása, illetve fogyasztása következtében a decitabin összesített expozíciója (AUC) körülbelül 40%-kal, a Cmax pedig 54%-kal csökkent. A cedazuridin esetében a maximális koncentrációig eltelt idő (tmax) kissé megnyúlt, de szisztémás expozícióját nem befolyásolta jelentősen az ételfogyasztás. Eloszlás Decitabin A decitabin megközelítőleg 5%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez in vitro. Egyensúlyi állapotban a látszólagos eloszlási térfogat geometriai átlaga (CV%) 417 l (54%). Cedazuridin A cedazuridin megközelítőleg 35%-ban kötődik a humán plazmafehérjékhez in vitro. Egyensúlyi állapotban a cedazuridin látszólagos eloszlási térfogatának geometriai átlaga (CV%) 296 l (51%).
Biotranszformáció Decitabin A decitabin elsősorban a citidin-deaminázok okozta deaminációval metabolizálódik, valamint fiziológiai körülmények között fizikai-kémiai lebomlással is. Cedazuridin A cedazuridin elsődleges metabolikus útvonala a fizikai-kémiai átalakulása epimerré a gastrointestinalis traktusban végbemenő preabszorpció révén. Elimináció Decitabin Egyetlen dózis Inaqovi oralis alkalmazása után a decitabin átlagos (CV%) terminális eliminációs felezési ideje (t1/2) 1,2 (23%) óra volt. Egyensúlyi állapotban a látszólagos oralis clearance (CL/F) 197 l/óra volt. A decitabin fő eliminációs útvonala metabolikus/lebomlás. A metabolitok és bomlástermékek főként a vesén keresztül ürülnek ki. Cedazuridin Egyetlen dózis Inaqovi oralis alkalmazása után a cedazuridin átlagos (CV%) t1/2-értéke 6,3 (18%) óra volt. Egyensúlyi állapotban az átlagos (CV%) látszólagos oralis clearance (CL/F) 25,6 (159%) l/óra volt. A cedazuridin két fő eliminációs útvonala a renalis elimináció anyavegyületként, valamint az átalakulása epimerré (amely később a vesén keresztül ürül ki). Radioizotóppal jelzett 100 mg cedazuridin egyetlen dózisának orális alkalmazását követően a beadott dózis 46%-a (17,1%-a változatlan formában) jelent meg a vizeletben, 51%-a pedig a székletben. Linearitás/nonlinearitás Az adagolási időszak alatt nagyjából dózisarányos emelkedést észleltek a 100 mg cedazuridinnal kombinációban, 20 mg és 40 mg közötti dózistartományban alkalmazott decitabin csúcskoncentrációjában (Cmax) és AUC-jében. A naponta egyszer adott 40 mg és 100 mg közötti dózistartomány értékelése alapján a cedazuridin expozíciója dózisarányos volt. Különleges betegcsoportok Az életkor, a nem, a testsúly és a testfelszín nem fejtett ki klinikailag releváns hatást a decitabin és a cedazuridin PK-paramétereire az Inaqovi adagolását követően. Vesekárosodás A decitabin és cedazuridin PK-ját szabályszerűen nem vizsgálták vesekárosodott betegeknél. A klinikai vizsgálatokba normál vesefunkciójú (N = 65), valamint enyhén károsodott vesefunkciójú (N = 129) és mérsékelten károsodott vesefunkciójú (N = 103) betegeket vontak be. A vesekárosodás növeli a cedazuridin expozícióját (mivel az anyavegyület renalis eliminációja fő eliminációs útvonal), valamint potenciálisan fokozza a decitabin expozícióját is (mivel a cedazuridin fokozott expozíciója gátolja a decitabin metabolizmusát). A decitabin elsősorban metabolizálódik, és nem ürül ki a vesén keresztül
változatlan gyógyszer formájában. A vizsgálatokban csak három olyan beteg vett részt, akinek a vesefunkciója súlyosan károsodott, illetve egyetlen olyan beteg sem, aki végstádiumú vesebetegségben szenvedett. Lásd még 4.2 és 4.4 pont. Májkárosodás A decitabin és cedazuridin PK-ját szabályszerűen nem vizsgálták súlyosan károsodott májfunkciójú betegeknél. A klinikai vizsgálatokba nagyon kevés károsodott májfunkciójú beteget vontak be. A májkárosodás várhatóan nem fejt ki jelentős hatást a decitabin és a cedazuridin expozíciójára, mivel a cedazuridin nem a májban metabolizálódik, a decitabint pedig a számos szövetben megtalálható citidindeamináz metabolizálja.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Karcinogenitás, mutagenezis és fertilitási zavarok A decitabinnal, a cedazuridinnal, illetve kombinációjukkal nem végeztek karcinogenitási vizsgálatokat. A decitabin mutagén hatást mutatott in vitro és in vivo vizsgálatokban. A decitabin növelte a mutációk gyakoriságát L5178Y egér lymphomasejtekben, és mutációk alakultak ki egy Escherichia coli lac-I transzgénben is decitabinnal kezelt egerek vastagbélből izolált DNS-ében. A decitabin kromoszómák átrendeződését idézte elő ecetmuslicák lárváiban. A cedazuridin mutagén hatást mutatott bakteriális reverz mutagenitási vizsgálatban (Ames-teszt), illetve genotoxikus hatást humán limfocitákon végzett in vitro kromoszóma-aberrációs vizsgálatban. A cedazuridin genotoxicitási értékelésének eredménye negatív volt három in vivo vizsgálatban az egér mikronukleusz-teszt, a Comet-teszt és a Pig-A assay alapján. Állatokon végzett fertilitási és ismételt adagolású toxicitási vizsgálatokban a reproduktív funkciót és a fertilitást érintő nemkívánatos hatásokat mutattak ki. 2 Hím egereknél, amelyeknek intraperitonealis injekcióban 0,15, 0,3, illetve 0,45 mg/m decitabint adtak (a javasolt klinikai dózis körülbelül 0,3–1%-át) hetente 3-szor 7 hétig, a herék súlyának csökkenését, kóros 2 szövettani elváltozásokat és a spermiumok számának jelentős csökkenését észlelték a ≥ 0,3 mg/m dózis mellett. A megtermékenyülési arány csökkent, a preimplantációs vetélés gyakorisága pedig jelentősen nőtt 2 azoknál a nőstényeknél, amelyek ≥ 0,3 mg/m decitabinnal kezelt hímekkel párosodtak. A decitabint per os adták hím patkányoknak naponta 0,75, 2,5, illetve 7,5 mg/ttkg dózisban 5 napos kezelést és 23 napos kezelésmentes időszakot magában foglaló ciklusokban, összesen 90 napon keresztül. A herék és a mellékherék tömegének csökkenését, kóros szövettani elváltozásokat és a spermiumok számának csökkenését figyelték meg ≥ 0,75 mg/ttkg dózis adásakor (ami az AUC alapján körülbelül ≥ 3szorosa a betegeknél a javasolt klinikai dózis mellett megfigyelt expozíciónak). A cedazuridint per os adták hím és nőstény egereknek naponta 100, 300, illetve 1000 mg/ttkg dózisban 7 napos kezelést és 21 napos kezelésmentes időszakot magában foglaló ciklusokban, összesen 91 napon keresztül. 1000 mg/ttkg dózis mellett (ami körülbelül 108-szorosa a betegeknél a javasolt klinikai dózis mellett megfigyelt expozíciónak) mellékhatásokat észleltek, köztük kóros szövettani elváltozásokat a herékben, a mellékherékben és a petefészkekben, valamint a spermiumok számának csökkenését. Ezek a mellékhatások a reverzibilitás jeleit mutatták 3 kezelésmentes napot követően.
Teratogén hatások A szakirodalomból származó bizonyítékok arra utalnak, hogy a decitabinnak van karcinogén potenciálja. In vitro és in vivo vizsgálatok rendelkezésre álló adatai megfelelő mennyiségű bizonyítékot szolgáltatnak arra vonatkozóan, hogy a decitabinnak genotoxikus potenciálja van. A szakirodalomból származó adatok arra is utalnak, hogy a decitabin a szaporodási ciklus minden szakaszára ártalmas, beleértve a fertilitást, a magzati fejlődést és a postnatalis fejlődést. A patkányokon és nyulakon végzett, több ciklusos, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy az elsődleges toxicitás a myelosuppressio volt, beleértve a csontvelőre kifejtett hatást, ami a kezelés felfüggesztésekor rendeződött. Gastrointestinalis toxicitást is megfigyeltek, valamint a hímek heresorvadását, ami nem szűnt meg a felépülési időszak alatt. A decitabin adása újszülött/fiatal patkányokra hasonló általános toxicitást mutatott, mint az idősebb egyedeken. Az újszülött/fiatal patkányok myelosuppressiót előidéző adagokkal történő kezelése nem volt hatással a neurobiológiai viselkedésre, fejlődésre és a szaporodó képességre.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag laktóz-monohidrát hipromellóz (E464) kroszkarmellóz-nátrium (E466) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát (E572) Filmbevonat polivinil-alkohol (E1203) titán-dioxid (E171) polietilén-glikol (E1521) talkum (E553b) vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
5 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
5 filmtabletta laminált deszikkánst tartalmazó PVC/alumínium buborékfóliában (3 -rétegű, hidegen formálható alumínium-műanyag).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével
kapcsolatos információk
Az Inaqovi filmtabletta biztonságos kezelése Az Inaqovi filmtabletta kezelésekor be kell tartani a citotoxikus gyógyszerek kezelésével kapcsolatos irányelveket a vonatkozó helyi ajánlásnak és/vagy előírásoknak megfelelően. Az Inaqovi filmtabletta kezelése semmilyen kockázattal nem jár, amennyiben a tabletta külső bevonata sértetlen. Az Inaqovi filmtablettát nem szabad szétzúzni vagy részekre osztani. Ártalmatlanítás Bármilyen fel nem használt gyógyszer megsemmisítését a citotoxikus gyógyszerek ártalmatlanítására vonatkozó helyi előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292 1101 CT Amsterdam Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/23/1756/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2023. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.