1. A GYÓGYSZER NEVE
Incresync 12,5mg/30mg filmtabletta Incresync 25mg/30 mg filmtabletta Incresync 25mg/45 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Incresync 12,5mg/30mg filmtabletta 12,5mg alogliptinnek és 30mg pioglitazonnak megfelelő alogliptin-benzoát illetve pioglitazon-hidroklorid tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok 121mg laktóz (monohidrát formában) tablettánként.
Incresync 25mg/30 mg filmtabletta 25mg alogliptinnek és 30mg pioglitazonnak megfelelő alogliptin-benzoát, illetve pioglitazon-hidroklorid tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok 121mg laktóz (monohidrát formában) tablettánként.
Incresync 25mg/45 mg filmtabletta 25mg alogliptinnek és 45mg pioglitazonnak megfelelő alogliptin-benzoát illetve pioglitazon-hidroklorid tablettánként.
Ismert hatású segédanyagok 105mg laktóz (monohidrát formában) tablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta).
Incresync 12,5mg/30mg filmtabletta Halvány őszibarackszínű, kerek (körülbelül 8,7mm−es átmérőjű), bikonvex filmtabletta, egyik oldalon pirosjelölőfestékes „A/P” és „12.5/30” nyomással.
Incresync 25mg/30 mg filmtabletta Őszibarackszínű, kerek (körülbelül 8,7mm−es átmérőjű), bikonvex filmtabletta, egyik oldalon szürke jelölőfestékes „A/P” és „25/30” nyomással.
Incresync 25mg/45 mg filmtabletta Piros, kerek (körülbelül 8,7mm−es átmérőjű), bikonvex filmtabletta, egyik oldalon szürke jelölőfestékes „A/P” és „25/45” nyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Incresync másod- és harmadvonalú kezelésként javallott felnőtt, 18éves és annál idősebb, a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek kezelésére:
- diéta és testmozgás mellett kiegészítő terápiaként olyan felnőtt betegek (főként túlsúlyos)
glykaemiás kontrolljának javítására javallott, akiknek kontrollja pioglitazonnal önmagában nem megfelelő, és akiknéla metformin ellenjavallat vagy intolerancia miattnem alkalmazható.
- metforminnal kombinációban (azaz hármas kombinációs terápiaként) diéta és testmozgás mellett
olyan felnőtt betegek (főként túlsúlyos) glykaemiás kontrolljának javítására ajánlott, akiknek kontrollja nem megfelelő metformin és pioglitazon maximálisan tolerálható dózisa mellett.
AzIncresync alkalmazható továbbá a külön adott alogliptin és pioglitazon tabletták helyettesítésére azoknál a 18éves vagy idősebb, 2-estípusú diabetesben szenvedő betegeknél, akiket már kezelnek ezzel a kombinációval.
Az Incresync terápia megkezdése után 3-6hónappal a betegeketfelül kell vizsgálni a terápiára adott válasz alkalmasságának (pl. HbA1c-csökkenés) értékelése céljából. Azon betegeknél, akinél nem jelentkezik megfelelő válasz, az Incresync adását meg kell szüntetni. A tartós pioglitazon terápia lehetséges kockázatainak fényében, a felírónak a további rutin ellenőrzésekkor igazolnia kell, hogy az Incresync előnye fennáll (lásd 4.4pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
A különböző adagolási sémákhoz azIncresync elérhető 25mg/30mg-os, 25mg/45mg-osés 12,5mg/30 mg-oshatáserősségű filmtablettaként.
Felnőttek (≥18éves) A dózist a beteg jelenlegi kezelési sémája alapján egyedileg kell megállapítani.
Olyan betegeknél, akik a metformintnem tolerálják, vagy akiknél a metformin ellenjavallt, önmagában pioglitazonnal nem kontrollálhatók megfelelően, az Incresync ajánlott adagja egy 25 mg/30 mg-os vagy 25mg/45 mg-os tabletta naponta egyszer, a már szedett pioglitazon dózisától függően.
Azon betegeknél, akik pioglitazon és a metformin maximális tolerálható dózisának kettős terápiájával nem kontrollálhatók megfelelően,a metformin dózisát fenn kell tartani, és egyidejűleg Incresyncet kell adni. Az ajánlott adag egy 25mg/30mg-os vagy 25mg/45mg−os tabletta naponta egyszer, a már szedett pioglitazon dózisától függően.
Óvatosan kell eljárni, ha az alogliptint tiazolidindionnal és metforminnal alkalmazzák, mivel a hypoglykaemia fokozott kockázatát figyelték meg ezenhármas terápia esetén (lásd 4.4pont). Hypoglykaemia esetén a tiazolidindion vagy a metformin alacsonyabb dózisa mérlegelhető.
Azoknál a betegeknél, akik külön alogliptin és pioglitazon tablettákról váltanak, mind az alogliptin, mind a pioglitazon a már alkalmazott napi dózisban adagolandó.
Maximális napi dózis Az ajánlott maximális 25mg-os alogliptin és 45mg-os pioglitazon dózist nem szabad túllépni.
Különleges betegcsoportok Idősek (≥65éves) Dózismódosítás az életkor alapján nem szükséges(lásd 4.4pont). Azonban előrehaladott korú betegeknél, az ebben a betegcsoportban potenciálisan csökkent veseműködés miatt, az alogliptin adagolásának konzervatívnak kell lennie.
Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban (kreatinin clearance (CrCl) >50-≤80ml/perc)szenvedő betegeknélaz Incresyncdózisának módosítása nem szükséges (lásd 5.2pont).
Közepesen súlyos vesekárosodásban (CrCl≥30-≤50ml/perc)szenvedő betegek részére az alogliptin ajánlott dózisának felét kell adni. Ezért a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek részérenapiegy 12,5mg/30 mg-os tabletta ajánlott (lásd 5.2pont).
Az Incresync nem ajánlott súlyos vesekárosodásban (CrCl<30ml/perc) szenvedő vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegek részére.
A vesefunkció megfelelő vizsgálata ajánlott az Incresync megkezdése előtt majd utána rendszeresen (lásd 4.4pont).
Májkárosodás Az Incresync nem alkalmazható májkárosodott betegeknél (lásd 4.3, 4.4 és 5.2pont).
Gyermekekés serdülők AzIncresyncbiztonságosságátéshatásosságát 18évesnélfiatalabbgyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja
Oralisalkalmazásra.
Az Incresyncet naponta egyszer kell bevenni étellel vagy anélkül. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni.
Ha egy dózis kimaradt, azonnal be kell venni, amint a betegnek eszébe jut. Ugyanazon a napon nem szabad kétszeres dózistbevenni.
4.3 Ellenjavallatok
- Akészítmény hatóanyagaival vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenységvagya kórtörténetben bármilyen dipeptil-peptidáz-4(DPP-4)-gátlóval szembeni, súlyos túlérzékenysége reakció, beleértve azanafilaxiás reakciót, az anafilaxiás shockotés az angiooedemát(lásd 4.4 és 4.8pont).
- Szívelégtelenség vagy szívelégtelenség a kórtörténetben (New York Heart Association NYHA
I-IV stádium(lásd 4.4 pont).
| - | Májkárosodás(lásd 4.4pont). |
| - | Diabeteses ketoacidosis. |
| - | Jelenlegi hólyagtumor vagy hólyagtumor a kórtörténetben (lásd 4.4pont). |
| - | Ki nem vizsgált makroszkópos hematuria (lásd 4.4pont). |
| 4.4 | Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések |
Általános
Az Incresyncnem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Az Incresync nem helyettesíti az inzulint, inzulint igénylő betegeknél.
Folyadékretenció és szívelégtelenség
A pioglitazon folyadékvisszatartástokozhat, mely súlyosbíthatja vagy kiválthatja a szívelégtelenséget. Azon betegek kezelésekor, akiknél fennáll a pangásos szívelégtelenség kialakulásának legalább egy kockázati tényezője (pl. előzetes myocardialis infarctusvagy tüneteket okozó coronaria betegség vagy idősek), az orvosnak a rendelkezésre álló legkisebb adaggal kell kezdeni a pioglitazon terápiát, és a dózist fokozatosan kell emelni. A betegeknél figyelni kell a szívelégtelenség okozta panaszokat és tüneteket, a testtömeg növekedését vagy az ödémát, különösen azoknál, akiknél csökkent a szív rezerv kapacitása. A forgalomba hozatalt követően egyes esetekben szívelégtelenséget jelentettek pioglitazon és inzulin kombinált alkalmazása esetén vagy olyan betegeknél, akikneka kórtörténetében szívelégtelenség szerepelt. A betegeknél a pioglitazon és az inzulin kombinált alkalmazása esetén
figyelni kell a szívelégtelenség okozta panaszokat és tüneteket, a testtömeg növekedését vagy az ödémát. Mivel mind az inzulin minda pioglitazon társul folyadékretencióval, egyidejűadásuk fokozhatja az oedema kockázatát. Pioglitazont és nemszteroid gyulladáscsökkentőket(NSAID−ok), köztük szelektív COX-2-gátlókat egyidejűleg alkalmazó betegeknél perifériás oedema és szívelégtelenség forgalomba hozatal utáni eseteit is jelentették. A kardiális állapot bármely romlása esetén az Incresync kezelést fel kellfüggeszteni.
Egy kardiovaszkuláris végpontú pioglitazon-vizsgálatot végeztek olyan 75év alatti, 2-estípusú diabetesben szenvedő betegek bevonásával, akiknél már fennállt jelentős nagyérbetegség. A korábban elkezdett antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezelés mellé pioglitazont vagy placebót adtaklegfeljebb 3,5évig. Ez a vizsgálat a szívelégtelenségről szóló jelentések számának emelkedését mutatta, mindazonáltal ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban.
Idős betegek
Az életkor-függő kockázatok (különösen a pioglitazon-kezeléshez társult hólyagtumor, törések és szívelégtelenség) fényében idős betegek Incresync kezelése előtt és alatt gondosan mérlegelni kell az előnyök és kockázatok arányát.
Hólyagtumor
Kontrollos klinikai vizsgálatok metaanalíziseszerint hólyagtumor eseteit gyakrabban jelentették a pioglitazonnal kezelt (12506beteg közül 19esetben, 0,15%), mint a kontroll csoportban (10212beteg közül 7esetben, 0,07%) HR=2,64 (95% CI1,11-6,31; p=0,029). Azon betegek kizárása után, akik a gyógyszert a hólyagtumor diagnózisát megelőzően kevesebb, mint egy évig kapták, a pioglitazon csoportban 7eset (0,06%), míg a kontroll csoportban 2eset (0,02%) maradt. Epidemiológiai vizsgálatok eredményei szintén arra engedtek következtetni, hogy a pioglitazonnal kezelt diabeteses betegeknél fennáll a hólyagrák kismértékben fokozott kockázata, azonban nem minden vizsgálatban azonosítottak statisztikailag szignifikáns kockázatnövekedést.
Az Incresynckezelés megkezdése előtt a hólyagtumorkockázati tényezőit értékelni kell (a kockázatok között szerepelaz életkor, a dohányzás, bizonyos foglalkozási és kemoterápiás gyógyszerek expozíciója, pl. ciklofoszfamid vagy korábbi sugárkezelés a medence területén). A kezelés megkezdése előtt minden makroszkópos hematuriát ki kell vizsgálni.
A betegeknek tanácsolnikell, hogy azonnal forduljanak orvosukhoz tanácsért, ha akezelés során makroszkópos hematuria vagy egyéb tünetek, pl. dysuria vagy sürgetővizelési inger jelentkezik.
A májfunkció ellenőrzése
A forgalomba hozatal után hepatocellularis diszfunkcióeseteit ritkán jelentették(lásd 4.8pont). Forgalomba hozatalt követően hepaticus diszfunkcióról, köztük májelégtelenségről szólójelentések érkeztekalogliptin esetén. Az Incresynckel kezelt betegekben emiatt a májenzimek időszakos monitorozása ajánlott. A májenzimeket a terápia megkezdése előtt minden betegnél ellenőrizni kell. Incresync terápia nem kezdhető olyan betegeknél, akiknél magas kiindulási májenzimszinteket mértek (az ALT >2,5-szerese a normálérték felsőhatárának), vagy májbetegségre utaló bármely egyéb bizonyíték esetén.
Az Incresync terápia megkezdését követően a májenzim−szintek időszakos ellenőrzése ajánlott a klinikai kép alapján. Ha az ALT szinta normálértékfelső határának háromszorosa fölé emelkedik a terápia során, a májenzimszinteket a lehető leghamarabb újra meg kell határozni. Ha az ALT−szinta normálértékfelső határának háromszorosa felett marad, a kezelést fel kell függeszteni. Ha bármely betegnél rendellenes májműködésére utaló tünetek jelennek meg, köztük nem magyarázható hányinger, hányás, hasi fájdalom, fáradtság, anorexia és/vagy sötét színűvizelet is lehet, a májenzimeket ellenőrizni kell. Abeteg Incresync terápiájánaka laboratóriumi értékelésekig történő folytatásáról való döntést a klinikai állapot megítélése alapján kell meghozni. Ha sárgaság alakul ki, a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni.
Vesekárosodás
Mivel a közepesensúlyos, vagy a súlyosvesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegeknél az alogliptin dózisának módosítása szükséges, ezért a vesefunkció megfelelő monitorozásaajánlott az Incresync megkezdése előtt, majd utána rendszeresen (lásd 4.2pont).
Az Incresync nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, dialízisre szoruló betegek részére. Dializált betegekben a pioglitazon és alogliptin alkalmazásáról nem áll rendelkezésre információ, ezért ilyen betegeknekazalogliptin és pioglitazon nem adható együtt (lásd 4.2 és 5.2pont).
Hízás
A pioglitazon klinikai vizsgálatai során dózisfüggő testtömeg-gyarapodást észleltek, mely a zsírszövet felszaporodásánakés esetenként a folyadékretenciójánakkövetkezménye lehet. Néhányesetben a testtömeg-növekedés a szívelégtelenség egyik tünete lehet, ezérta testtömeg szoros ellenőrzése szükséges. A cukorbetegség kezelésének része az étrend-szabályozás. A betegeket figyelmeztetni kell a kalóriakontrollált étrendszigorú betartására.
Hematológia
Pioglitazon terápia során az átlagos hemoglobin és a hematokrit kismértékben csökkent(4%-os, ill. 4,1%-os relatív csökkenés), amely összhangban áll a hemodilúcióval. Hasonló változásokat tapasztaltak a pioglitazonnal végzett összehasonlító, kontrollos vizsgálatokban a metforminnal (3-4%-os hemoglobin és 3,6-4,1%-oshematokrit relatív csökkenés), valamint kisebb mértékben a szulfanilureával és inzulinnal kezelt betegek (1-2%-os hemoglobin és 1-3,2%-os hematokrit relatív csökkenés) esetén is.
Alkalmazás más antihyperglykaemiás gyógyszerekkel és a hypoglykaemia
Metforminnal való kombináció esetén a hypoglykaemia fokozott kockázata miatt, ha ezt a kombinációt alkalmazzák, a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében a metformin vagy a pioglitazon komponens alacsonyabbdózisa mérlegelhető(lásd 4.2pont).
Nem vizsgált kombinációk
Az Incresync biztonságosságát és hatásosságát szulfanilureával hármas terápiában még nem állapították meg, így alkalmazása nem ajánlott.
Az Incresync nem alkalmazható inzulinnal kombinálva, mivel ezen kombináció biztonságosságát és hatásosságát még nem állapították meg.
Szembetegségek
Tiazolidindionokkal, köztük pioglitazonnal kapcsolatban a forgalomba hozatalt követően újonnan jelentkező vagy rosszabbodó, csökkent látásélességgel járódiabeteses macula oedemátjelentettek. Ezen betegek közül sok jelentett egyidejű perifériás ödámát.Nem tisztázott, hogy van-e közvetlen kapcsolat a pioglitazon és a macula oedema között, de a felírónakgondolnia kell a macula oedema lehetőségére, ha az Incresyncet szedő betega látásélesség zavarairól számol be. Amegfelelő szemészeti beutalást mérlegelni kell.
Túlérzékenységi reakciók
Túlérzékenységi reakciókat, köztük anafilaxiás reakciókat, angiooedemát, és exfoliatívbőrreakciókat beleértve a Stevens−Johnson-szindrómát és erythema multiformét figyeltek meg DPP-4-gátlóknál, és spontán jelentettek alogliptinnél a forgalomba hozatalt követően. Az alogliptin klinikai vizsgálataiban anafilaxiás reakciókatkis gyakorisággal jelentettek.
Pancreatitisacuta
DPP-4-gátlók alkalmazása pancreatitis acuta kialakulásának kockázatával társult. 13vizsgálat adatainak összesített elemzésében a pancreatitis jelentések teljesaránya 25mg alogliptinnel, 12,5mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegekben, sorrendben 2, 1, 1 illetve 0esemény volt 1000betegévenként. A kardiovaszkularis kimenetel vizsgálatban a pancreatitisről szólójelentések aránya az alogliptinnel vagy placebóval kezelt betegeknél sorrendben 3 illetve2 esemény volt 1000betegévenként. Forgalomba hozatalt követően spontán jelentettek pancreatitis acuta mellékhatásokat. A betegeket tájékoztatni kell a pancreatitis acuta jellemző tüneteiről: tartós, erős hasi fájdalom, mely a hát felé sugározhat. Pancreatitis gyanúja esetén az Incresync adását le kell állítani. Ha a pancreatitis acuta beigazolódik az Incresyncadásátnem szabad újrakezdeni. Ha a beteg kórtörténetében pancreatitis szerepel, elővigyázatosság javasolt.
Bullózus pemphigoid
A forgalomba hozatalt követően a DPP-4 inhibitorokat, köztük az alogliptint szedő betegeknél bullózus pemphigoid előfordulására vonatkozó jelentések érkeztek. Bullózus pemphigoid gyanúja esetén az alogliptin szedését abba kell hagyni.
Egyebek
Nőknél a csonttörések fokozott gyakoriságát észleltéktöbb, mint 8100 pioglitazonnalés 7400összehasonlító szerrellegfeljebb 3,5évig kezelt betegen végzett randomizált, kontrollos, kettős-vak, klinikai vizsgálatokból származó csonttörés mellékhatások összesített elemzésekor.
Töréseket a pioglitazont szedő nők 2,6%−ánál figyeltek meg, szemben azösszehasonlító szerrelkezelt nők 1,7%−ával. Nem észlelték a törések arányának emelkedésétpioglitazonnal (1,3%) versus összehasonlító szerrel (1,5%) kezelt férfiaknál.
A számított törési gyakoriság 1,9törés/100betegév volt pioglitazonnal kezelt nőknél és 1,1törés/100betegév összehasonlító szerrel kezelt nőknél. A nőkre vonatkozó megfigyelt törési kockázat többlet ebben a pioglitazon adatcsoportban ezért 0,8törés/100kezelt betegév.
Akardiovaszkuláris kockázat 3,5évig tartó PROactive vizsgálatában 44/870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg (5,1%; 1,0törés/100betegév) tapasztalt töréseket szemben az összehasonlító szerrel kezelt 23/905nőbeteggel (2,5%; 0,5törés/100betegév). Nem észlelték a törések arányának emelkedését pioglitazonnal (1,7%) versusösszehasonlító szerrel (2,1%) kezelt férfiaknál.
Néhány epidemiológiai vizsgálat a csonttörések hasonlóan emelkedett kockázatára utalt férfiaknál és nőknél. A csonttörés kockázatát figyelembe kell venni az Incresynckel kezelt betegek tartós gondozásakor(lásd 4.8pont).
Az inzulin hatásának fokozódása következtében a policisztás ovarium szindrómában szenvedő betegeknél a pioglitazon kezelés az ovuláció visszatértét eredményezheti. Ezeket a betegeket veszélyeztetheti a terhesség kialakulása. A betegeket ezért figyelmeztetni kell a terhesség kockázatára, továbbá,ha a beteg teherbe kíván esni vagy a terhesség bekövetkezik, az Incresync kezelést meg kell szakítani (lásd 4.6pont).
Incresync óvatosan használandó citokróm P4502C8−gátlók (pl. gemfibrozil) és induktorok (pl. rifampicin) egyidejű alkalmazásakor. A glykaemiás kontrollt szorosan ellenőriznikell. A pioglitazon dózisának módosítása az ajánlott adagolási rendben vagy a diabetes kezelésének megváltoztatása megfontolandó (lásd 4.5pont).
Az Incresync tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Egészséges egyéneken napi egyszeri 25mg alogliptin és napi egyszeri 45 mg pioglitazon 12napos egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az alogliptin, a pioglitazon és aktív metabolitjaik farmakokinetikájára.
Specifikus farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatás−vizsgálatokat nem végeztek Incresynckel. A következő szakasz körvonalazza az Incresync egyes összetevőinél (alogliptin/pioglitazon) megfigyelt kölcsönhatásokat, ahogy azok az alkalmazási előírásaikban szerepelnek.
Kölcsönhatások pioglitazonnal
Pioglitazon és gemfibrozil (citokróm P450 2C8−gátló) együttes alkalmazásakor a pioglitazon AUC-értékének háromszoros növekedéséről számoltak be. Mivel a dózisfüggő nemkívánatos események gyakorisága fokozódhat, gemfibrozillal történő együttes alkalmazás esetén szükséges lehet a pioglitazon adagjának csökkentése. A glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése megfontolandó (lásd 4.4pont).
Pioglitazon és rifampicin (citokróm P450 2C8 induktor) együttes alkalmazásakor a pioglitazon AUC-értékének 54%-os csökkenéséről számoltak be. Rifampicinnel együttes alkalmazás esetén szükséges lehet a pioglitazon adagjának emelése. A glykaemiás kontroll szoros ellenőrzése megfontolandó (lásd 4.4pont).
Gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatok kimutatták, hogy a pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára ill. farmakodinamikájára. Pioglitazon és szulfonilureák együttes alkalmazása látszólag nem gyakorol hatást a szulfonilurea farmakokinetikájára. Humán vizsgálatok nem utalnak az indukálható fő citokróm P450, az 1A, a 2C8/9 és a 3A4A indukciójára. In vitrovizsgálatok nem mutattak ki gátló hatást egyetlen citokróm P450 izoenzim esetében sem. Ezen enzimek által lebontott hatóanyagokkal (pl. orális fogamzásgátlók, ciklosporin, kalciumcsatorna−gátlók, HMGCoA−reduktáz gátlók) kölcsönhatások nem várhatók.
Más gyógyszerek hatásaiaz alogliptinre
Az alogliptin elsősorban változatlan formában választódik ki a vizeletbe. Acitokróm (CYP) P450 enzimrendszeren való metabolizmusa elhanyagolható (lásd 5.2pont). CYP-gátlókkal való interakció így nem várható és interakciót eddig nem mutattak ki.
Klinikai interakciós vizsgálatokból származó adatok azt is igazolták, hogy a gemfibrozilnak (egy CYP2C8/9-gátló), a flukonazolnak (egy CYP2C9-gátló), a ketokonazolnak (egy CYP3A4-gátló), a ciklosporinnak (egy p-glikoprotein-gátló), a voglibóznak (egy alfa-glükozidáz-gátló) a digoxinnak, a
metforminnak, a cimetidinnek, a pioglitazonnak vagy az atorvasztatinnak nincs klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára.
Az alogliptin hatásai más gyógyszerekre
In vitrovizsgálatok arra utalnak, hogy az alogliptin nem gátolja és nem isserkenti a CYP450 izoenzimeket az ajánlott 25mg-os alogliptindózisnálelért koncentrációkban(lásd 5.2pont). Igy nem várható interakcióa CYP450 izoenzimek szubsztrátjaival és interakciót eddig nem mutattak ki. In vitrovizsgálatokban az alogliptin nem bizonyult a vesében zajló hatóanyag−diszpozíció kulcs transzporterei, a szerves anion transzporter-1, a szerves anion transzporter-3vagy a szerves kation transzporter-2(OCT2) sem szubsztrátjának, sem gátlójának. Klinikai adatok nem utalnak interakcióra p-glikoprotein-gátlókkal vagy szubsztrátokkal.
Klinikai vizsgálatokban az alogliptinnek nem volt klinikailag releváns hatása a koffein, az (R)-warfarin, a pioglitazon, a gliburid, a tolbutamid, az(S)-warfarin, a dextrometorfán, az atorvasztatin, a midazolám, egy orális fogamzásgátló (noretindron és etinil-ösztradiol), a digoxin, a fexofenadin, a metformin vagy a cimetidin farmakokinetikájára, bár az invivobizonyíték alapján kisfokú tendenciát mutatotta CYP1A2, CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, p-glikoprotein és az OCT2 szubsztrátjaival való interakció előidézésre.
Egészséges önkéntesekbenwarfarinnal egyidejűleg adva az alogliptinnek nem volt hatása a protrombin időre vagy az International Normalised Ratio (INR)értékre.
Alogliptin kombinációja más antidiabetikus gyógyszerekkel
Metforminnal, pioglitazonnal (tiazolidindion), voglibózzal (alfa-glükozidáz-gátló) és gliburiddal (szulfanilurea)végzett alogliptin vizsgálatokeredményeinem mutattak klinikailag releváns farmakokinetikai kölcsönhatásokat.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az Incresyncterhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Alogliptinnelés pioglitazonnal mintkombinációs terápiával végzett állatkísérletek reproduktív toxicitástmutattak ki(a pioglitazonnal összefüggő magzati növekedési visszamaradásés a magzati viscerális eltérések kisfokú erősödése, lásd 5.3pont). Az Incresync nem alkalmazható a terhesség során.
Az alogliptinnel összefüggőkockázat Az alogliptin terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3pont).
A pioglitazonnal összefüggőkockázat Nem állnak rendelkezésre megfelelő humán adatok a pioglitazon terhesség során történő alkalmazásának biztonságosságáról. Pioglitazonnal végzett állatkísérletekben a magzat növekedésének visszamaradása jelentkezett. Ez a pioglitazonnak az anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alatt előforduló megnövekedett inzulinrezisztenciát megszüntető hatásánakvolt tulajdonítható, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét.E mechanizmus humán jelentősége nem tisztázott.
Szoptatás
Az Incresync hatóanyagainak kombinációjával nem végeztek kísérleteket laktálóállatokon. Az egyes hatóanyagokkal végzett vizsgálatokban mind az alogliptin, mind a pioglitazon kiválasztódott laktáló patkány tejébe. Nem ismert, hogy az alogliptin és a pioglitazon kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.
El kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy az Incresync kezelést szakítják meg/ tartózkodnak tőle, figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermekre nézve, valamint a terápia előnyét azanyára nézve.
Termékenység
Az Incresync fertilitásra gyakorolt hatását emberben nem vizsgálták. Alogliptinnel végzett állatkísérletekben a fertilitásra gyakorolt káros hatásokat nem figyeltek meg (lásd 5.3pont). Pioglitazonnal végzettfertilitási állatkísérletekben nem volt hatás a párzásra, a megtermékenyülésre vagy a fertilitási mutatóra.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez ésagépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Incresyncnem vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Azonban olyan betegek, akik látászavarokat észlelnek, óvatosan vezessenekgépjárművet vagy kezeljenek gépeket. A betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amennyiben az Incresync más, ismerten hypoglykaemiát okozó antidiabetikus gyógyszerekkel kombinációban kerül alkalmazásra.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A pancreatitis acuta egy súlyos mellékhatás, amely az Incresync alogliptin komponensének tulajdonítható (lásd 4.4pont). A túlérzékenységi reakciók, beleértve a Stevens−Johnson szindrómát, az anfilaxiás reakciókat, az angiooedemát is, súlyos mellékhatások, amelyek az Incresync alogliptin komponensének tulajdoníthatók (lásd 4.4pont). Egyéb nemkívánatos reakciók, mint felsőlégúti fertőzések, sinusitis, fejfájás, hypoglycaemia, hányinger, hízás és ödéma gyakran előfordulhatnak (≥1/100 -<1/10).
Az Incresync hatásosságánakés biztonságosságának alátámasztására végzett klinikai vizsgálatokat különálló alogliptin és pioglitazon tabletták egyidejű alkalmazásával végezték. A bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azonban igazolták, hogy az Incresync filmtablettákbioekvivalenseka különálló tablettaként egyidejűleg adott alogliptin és pioglitazon vonatkozó dózisaival.
A közölt információ összesen 3504, 2-estípusú diabetesbenszenvedő betegentörtént vizsgálaton alapul, köztük 1908, olyanbeteget kezeltek alogliptinnel és pioglitazonnal, akik 4, III. fázisú, kettős-vak, placebo− vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban vettek részt. Ezen vizsgálatok értékelték az egyidejűleg alkalmazott alogliptin és pioglitazon glykaemiás kontrollra gyakorolt hatásait, biztonságosságukat kezdő kombinációs terápiaként, kettős terápiaként kezdetben pioglitazon monoterápiával (metforminnal vagy szulfanilureával illetve anélkül) kezelt betegeken, és metforminhoz hozzáadott terápiaként.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
A mellékhatások felsorolása szervrendszer és gyakoriság szerinti. A gyakoriságok definíciója: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori(≥1/100 -<1/10); nem gyakori(≥1/1000 -<1/100); ritka (≥1/10000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
1. táblázat: Mellékhatások
Szervrendszer A mellékhatások gyakorisága
Mellékhatás
Alogliptin Pioglitazon Incresync
Fertőző betegségek és parazitafertőzések
felsőlégúti fertőzések gyakori gyakori gyakori nasopharyngitis gyakori sinusitis nem gyakori gyakori
Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott
daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat
is)
hólyagtumor nem gyakori
Immunrendszeri betegségek és tünetek
túlérzékenység nem ismert túlérzékenység és allergiás reakciók nem ismert
Anyagcsere és táplálkozási betegségek és
tünetek
hypoglykaemia gyakori gyakori
Idegrendszeri betegségek és tünetek
fejfájás gyakori gyakori hypaesthesia gyakori álmatlanság nem gyakori
Szembetegségek és szemészeti tünetek
látászavar gyakori macula oedema nem ismert
Emésztőrendszeri betegségek és tünetek
hasi fájdalom gyakori gyakori gastroesophagealisreflux betegség gyakori hasmenés gyakori dyspepsia gyakori hányinger gyakori pancreatitisacuta nem ismert
Máj-és epebetegségek, illetve tünetek
májműködési zavar, köztük májelégtelenség nem ismert
A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és
tünetei
viszketés gyakori gyakori kiütés gyakori exfoliatív bőrbetegségek, köztük nem ismert Stevens−Johnson szindróma
| erythema multiforme | nemismert |
| angiooedema | nem ismert |
| csalánkiütés | nem ismert |
| bullózus pemphigoid | nem ismert |
A csont-és izomrendszer, valamint a
kötőszövet betegségei és tünetei
myalgia gyakori csonttörés gyakori
Általános tünetek, az alkalmazás helyén
fellépő reakciók
perifériás oedema gyakori testtömeg gyarapodás gyakori
Vese-és húgyúti betegségek és tünetek
interstitialis nephritis nem ismert
Szervrendszer A mellékhatások gyakorisága
Mellékhatás
Alogliptin Pioglitazon Incresync
Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok
eredményei
testtömeg gyarapodás gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz nem ismert
Egyes mellékhatások leírása
A pioglitazonnal kezelt betegek túlérzékenységi reakcióinak forgalmazást követő, spontán jelentései között szerepel anafilaxia, angiooedema és csalánkiütés.
Látászavart főleg a kezelés kezdetén jelentettek, és ez a vércukorváltozásokkal van összefüggésben a lencse turgiditásának és refrakciós indexének átmeneti változása miatt, ahogy azt más hypoglykaemiás terápiáknál észlelték.
Ödémát a pioglitazonnal több mint egy évig, kontrollos klinikai vizsgálatokban kezelt betegek 6-9%-ánál jelentettek. Az összehasonlító csoportnál (szulfanilurea, metformin) az oedema aránya 2-5% volt. A jelentésekben az oedema általában enyhe-közepesen súlyos volt, és jellemzően nem igényelte a kezelés megszakítását.
Legfeljebb 3,5év időtartamú, a pioglitazon csoportban több mint 8100betegenés az összehasonlító gyógyszerrel kezelt csoportban 7400betegenvégzett, randomizált, összehasonlítóval kontrollált, kettős-vak klinikai vizsgálatokból származó csonttörés mellékhatások összetett elemzését végezték el. A pioglitazont szedő nőknél (2,6%) nagyobb csonttörési aránytészletek, mintaz összehasonlító gyógyszerrel kezelteknél(1,7%). Nem észlelték a törések arányának emelkedését pioglitazonnal (1,3%) versus összehasonlító szerrel (1,5%) kezelt férfiaknál. A 3,5évig tartó PROactive vizsgálatban 44/870 pioglitazonnal kezelt nőbeteg (5,1%) tapasztalt töréseket, szemben az összehasonlító gyógyszerrel kezelt 23/905nőbeteggel (2,5%). Nem észlelték a törések arányának emelkedését pioglitazonnal (1,7%) versus összehasonlító szerrel (2,1%) kezelt férfiaknál.A forgalomba hozatalt követően csonttöréseket jelentettek mind férfi, mind nőbetegeknél (lásd 4.4pont).
Egy aktív, összehasonlító gyógyszerrel kontrollált klinikai vizsgálatban a monoterápiaként adott pioglitazonnál az átlagos testtömeg-gyarapodás 2-3kg volt 1év alatt. Ez hasonló, mint amit az aktív összehasonlító szulfanilurea csoportban láttak. Kombinációs vizsgálatokban a metforminhoz adott pioglitazon 1év alatt 1,5kg-os átlagos testtömeggyarapodást eredményezett, és tett hozzá a szulfanilurea 2,8kg-jához. Összehasonlító csoportokban, szulfanilurea hozzáadása metforminhoz 1,3kg-os átlagos testtömeg-gyarapodást, mígmetformin hozzáadása egy szulfanilureához 1,0kg-os testtömeg-csökkenést eredményezett.
A pioglitazon klinikai vizsgálataiban a normál tartományfelső értékénekháromszorosát meghaladó ALT emelkedés gyakorisága azonos volt a placebónál megfigyelthez,de kisebb volt, mint amit a metformin vagy szulfanilurea összehasonlító csoportban láttak.A májenzimek átlagos szintje pioglitazon kezeléskor csökkent. A forgalomba hozatal utáni tapasztalatok szerint májenzimszint emelkedés és hepatocellularis dysfunctio esetei ritkán fordultak elő. Bár nagyonritka esetekben, de jelentettek végzetes kimenetelt, ok-okozati összefüggés nem állapítottak meg.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül
4.9 Túladagolás
Nem állnak rendelkezésre az Incresync túladagolására vonatkozó adatok.
Alogliptin
Klinikai vizsgálatokban az alogliptin legmagasabb alkalmazott dózisa egészséges önkénteseknélaz egyszeri 800mg-os adag illetve 2-estípusú diabetesben szenvedő betegeknél 14napig a napi egyszeri 400mg-os adag (az ajánlott napi 25mg-os alogliptin dózissorrendben 32-szeresének, illetve 16-szorosának felel meg) történt.
Pioglitazon
Klinikai vizsgálatokban a betegek az ajánlott legmagasabb 45mg/nap-os dózisnál többet vettek be. A legnagyobb jelentett bevitel 120mg/nap volt 4napig, majd 180mg/nap 7napig, melysemmilyen tünettel nem társult.
Hypoglykaemia előfordulhat szulfanilureákkal vagy inzulinnal kombinációban.
Kezelés
Túladagolás esetén megfelelő szupportív intézkedéseket kell alkalmazni, a beteg klinikai állapotához igazodva.
Hemodialízisaz alogliptin minimális mennyiségéttávolítja el(egy 3órás hemodialízis kezelés során az anyag kb. 7%-a került eltávolításra). Túladagoláskor a hemodialízis klinikai haszna emiatt csekély. Nem ismert, hogy a peritoneális dialízis eltávolítja-e az alogliptint.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorcsökkentő szerek (per os) kombinációi.
ATC kód: A10BD09
Hatásmechanizmus és farmakodinámiás hatások
Az Incresynckét, egymást kiegészítő és különbözőhatásmechanizmusú antihiperglikémiás gyógyszert kombinál a 2-estípusú diabetes mellitusban szenvedő betegekglykaemiáskontrolljának javítására: az alogliptint, mely egy dipeptidil-peptidáz-4(DPP-4)-gátlót és a pioglitazont, ami a tiazolidindionok családjának tagja. A diabetes állati modelljein végzett vizsgálatok kimutatták, hogy egyidejű alogliptin és pioglitazon kezelés mind additív, mind szinergista hatásokat kifejtett a glykaemiás kontrollra, fokozta a hasnyálmirigyinzulintartalmát és normalizálta a béta-sejt eloszlását.
Alogliptin Az alogliptin a DPP-4 erős és igen szelektív gátlója, több mint 10000-szer szelektívebb a DPP-4 enzim iránt, mint más hasonló enzimek, köztük a DPP-8 és a DPP-9 iránt.A DPP-4 az inkretin hormonok, a glukagon-szerű fehérje-1 (glucagon-like peptide-1, GLP-1) és a glükózfüggő inzulinotróp polipeptid (glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP)gyors lebontásában szerepet játszó fő enzim, ezeka bélben szabadulnak fel, és szintjük az étkezésre adott válaszként emelkedik. A GLP-1 és a GIP fokozza az inzulin bioszintézisét és szekréciójáta hasnyálmirigybéta-sejtjeiből, míg a GLP-1 egyaránt gátolja a glukagon szekrécióját és a máj glükóztermelését. Az alogliptin ígyglükózfüggő mechanizmussal javítja a glykaemiáskontrollt, mely által az inzulin elválasztás fokozott és a glukagonszint csökkent, amikor a glükózszint magas.
Pioglitazon A pioglitazon hatásait az inzulin-rezisztencia csökkenése mediálhatja. A pioglitazon valószínűleg speciális nukleáris receptorok (peroxiszóma proliferátorral aktivált gamma receptor) aktivációja útján hat, mely állatokban a máj-, zsírszövet- és vázizomsejtek fokozott inzulin érzékenységéhez vezet. A pioglitazon kezelésről kimutatták, hogy csökkenti a máj glükóztermelését, és inzulin-rezisztencia esetén fokozza a perifériás glükózhasznosítást.
A 2-estípusú diabetes mellitusban szenvedő betegek éhomi és posztprandiális glykaemiáskontrollja javul. A jobb glykaemiáskontroll az éhomi és a posztprandiális plazma inzulinkoncentrációk csökkenésével társul.
A HOMA analízis szerint a pioglitazon javítja a béta sejtek működését, valamint az inzulinérzékenységet is fokozza. Két éven át tartó klinikai vizsgálatok e hatás fennmaradását mutatták.
Egy évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon rendre statisztikailag szignifikáns mértékben csökkentette az albumin/kreatinin arányt a kiinduláshoz képest.
A pioglitazon (45mg monoterápiábanversusplacebo) hatását 2-estípusú diabetesben egy kisméretű, 18hetes vizsgálatban tanulmányozták. A pioglitazon jelentős testtömeg-növekedéssel társult. A visceralis zsírállomány jelentős csökkent, míg az extra-abdominalis zsírtömeg mennyisége nőtt. A testzsír-eloszlás pioglitazon adásakor végbemenő hasonló változásait az inzulinérzékenység javulása kísérte. A klinikai vizsgálatok többségében a placebóhoz képest csökkent plazma össztriglicerid- és szabad zsírsav-koncentrációkat, valamint a HDL-koleszterinszintek emelkedését figyelték meg, az LDL-koleszterinszintek kismértékű, de klinikailag nem jelentős növekedésével.
Legfeljebbkét évig tartó klinikai vizsgálatokban a pioglitazon a placebóhoz-, metforminhoz vagy gliklazidhozképest csökkentette a teljes plazma triglicerid- és szabad zsírsavszintet, és növelte a HDL-koleszterint. Placebóval összehasonlítva a pioglitazon nem növelte statisztikailag szignifikáns mértékben az LDL-koleszterin szinteket, míg metformin és gliklazid kezelés esetében csökkenést tapasztaltak. Egy 20 hetes vizsgálatban az éhomi trigliceridek csökkentése mellett a pioglitazon a trigliceridek felszívódásának és májban történő szintézisének csökkentése révéncsökkentette a posztprandiális hypertrigliceridaemiát is. Ezek a hatások függetlenek voltak a pioglitazon glykaemiára gyakorolt hatásaitól, és statisztikailag szignifikáns mértékben eltértek a glibenklamid hatásától.
Klinikai hatásosság
Az Incresync hatásosságánakés biztonságosságának alátámasztására végzett klinikai vizsgálatokat különálló alogliptin és pioglitazon tabletták egyidejű alkalmazásával végezték. A bioekvivalencia vizsgálatok eredményei azonban igazolták, hogy az Incresync filmtabletták bioekvivalensek a különálló tablettaként egyidejűleg adott alogliptin és pioglitazon megfelelő dózisaival.
Az alogliptin és pioglitazon egyidejű alkalmazását vizsgálták kettős terápiaként olyan betegeknél, akiket kezdetben pioglitazon monoterápiával kezeltek (metforminnal vagy egy szulfanilureával vagy azok nélkül) metforminhoz hozzáadott terápiaként.
25mg alogliptin adása 2-estípusú diabetesben szenvedő betegeknek a DPP-4 gátlás maximumát 1-2órán belül elérte és a gátlás meghaladta a 93%-ot mind egyszeri 25mg-os dózis, mind 14napig tartó napi egyszeri adagolás után. A DPP-4 gátlása 81% felett maradt 24órával a 14napig tartó adagolás után. Amikor a 4 órás posztprandiális glükóz koncentrációkat átlagolták a reggeli, ebédés vacsora tekintetében a 25mg-os alogliptinnel 14napig tartó kezelés a kiindulási értékhez képest átlagosan-35,2mg/dl-es, placebóra korrigált csökkenést okozott.
Mind az önmagában adott 25mg alogliptin, mind a 30mg pioglitazonnal kombinált 25mg alogliptin szignifikáns csökkenést mutatott a posztprandiális glükóz és posztprandiális glukagon értékekben, egyben szignifikánsan emelve a posztprandiális GLP-1 szinteket a 16. héten, placebóval összehasonlítva (p<0,05).Továbbá 25mg alogliptin önmagában illetve 30mg pioglitazonnal kombinációban statisztikailag szignifikáns (p<0,001) csökkenést eredményezettaz össztrigliceridben a 16. héten, amit a placebóhoz viszonyított, a kiindulási értékben bekövetkezett további posztprandiális AUC(0-8) változással mértek.
Összesen 3504, II. típusúdiabetesben szenvedő, köztük 1908 alogliptinnel és pioglitazonnal kezelt beteg vett részt 4, III.fázisú, kettős-vak, placebo- vagy aktív kontrollos klinikai vizsgálatban, amit az egyidejűleg adott alogliptin és pioglitazon glykaemiáskontrollra gyakorolt hatásainak és biztonságosságuk értékelésére végeztek. Ezekben a vizsgálatokban 312 alogliptinnelés pioglitazonnal kezelt beteg volt ≥65éves. A vizsgálatokban 1269, enyhe vesekárosodásban szenvedő és 161 közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő beteg vett részt, akiket alogliptinnel és pioglitazonnal kezeltek.
Összességében, az ajánlott 25mg-os napi alogliptin dózissal való kezelés pioglitazonnal kombinációban javította a glykaemiáskontrollt. Ezt a klinikailag releváns és statisztikailag szignifikáns glikált haemoglobin (HbA1c) és éhomi szérum glükóz csökkenéssel állapították meg kontrollhoz hasonlítva, a kiindulási értéktől a vizsgálat végpontjáig. A HbA1c-csökkenések hasonlóak voltak a különböző, köztük az életkor, a nem és a testtömegindex szerinti alcsoportokban, míg a rasszok (pl. fehér és nem fehér) közöttikülönbségek kisfokúak voltak. Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenéseket észlelteka kontrollhoz viszonyítva a kiinduláskori alap gyógyszer dózisától függetlenül. Magasabbkiinduláskori HbA1c nagyobb HbA1c-csökkenéssel társult. Általánosságban az alogliptin testtömegre és lipidekre gyakorolt hatásai semlegesekvoltak.
Alogliptin hozzáadott terápiaként pioglitazonnal Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása a pioglitazon terápiához (átlagos dózis=35mg metforminnal vagy szulfanilureával vagy azok nélkül) a kiinduláshoz viszonyított HbA1c és az éhomi szérum glükózstatisztikailag jelentős javulását eredményeztea 26. hétenplacebo hozzáadásához viszonyítva (2. táblázat). Klinikailag jelentős HbA1c-csökkenéseket észleltek 25 mg alogliptinnél is a placebóhoz viszonyítva függetlenül attól, hogy a beteg kapott-e egyidejű metformin vagy szulfanilurea terápiát. Szignifikánsan (p=0,004) több, 25mg alogliptint kapó beteg (49,2%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéket a 26. héten, mint placebót kapó (34,0%).
Alogliptin hozzáadott terápiaként pioglitazonnal és metforminnal Napi egyszeri 25 mg alogliptin hozzáadása 30mg pioglitazonhoz metformin-hidroklorid terápiával kombinációban (átlagos dózis=1867,9mg) a kiinduláshoz viszonyított HbA1c javulását eredményezte az 52. héten, mely mind nem rosszabb, mind jobb volt, mint amit 45mg pioglitazon metformin-hidroklorid terápiával kombinációban eredményezett (átlagos dózis=1847,6mg,
- táblázat). A 25mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon esetén megfigyelt szignifikáns
HbA1c-csökkenések következetesen jelenvoltak a teljes, 52hetes kezelési periódusban 45mg pioglitazonal és metforminnal összehasonlítva (p<0,001 minden időpontban). Továbbá az éhomi szérum glükóz átlagos változása a kiindulástól az 52. hétig 25mg alogliptin plusz 30 mg pioglitazon és metformin esetén szignifikánsan nagyobb volt, mint 45mg pioglitazon és metformin esetén (<0,001). Szignifikánsan (p<0,001) több, 25mg alogliptintés 30mg pioglitazont és metformint kapó beteg (33,2%) érte el a ≤7,0%-os HbA1c célértéketaz52.héten, mint a 45mg pioglitazont és metformint kapó (21,3%).
2.táblázat: A HbA1c változása (%) 25mg alogliptinnél a kiinduláshoz képest a 26.héten
placebo-kontrollos vizsgálat szerint (FAS, LOCF)
Vizsgálat Átlagos kiindulási A HbA1c átlagos A HbA1c placebóra
HbA1c (%) (SD) változása a korrigált változása a
† †
kiindulástól (%) kiindulástól (%)
(SE) (2-oldalas 95% CI)
Hozzáadásos kombinációs terápia placebo kontrollos vizsgálatai 25mg alogliptin 8,01 -0,80 -0,61* napi egyszer (0,837) (0,056) (-0,80, -0,41) pioglitazonnal metformin vagy egy szulfanilurea (n=195) FAS = full analysis set teljes analízis szett LOCF=last observation carried forwardaz utolsó megfigyelés továbbvitelével † A legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva
- p<0,001 placebóval vagy placebo+kombinációs kezeléssel összehasonlítva
3. táblázat: A HbA1c változása (%) 25mg alogliptinnél a kiinduláshoz képest aktív kontrollos
vizsgálat szerint (PPS, LOCF)
Vizsgálat Átlagos kiindulási A HbA1c átlagos A HbA1c kezeléssel
HbA1c (%) (SD) változása a korrigált változása a
† †
kiindulástól (%) kiindulástól (%)
(SE) (1-oldalas CI)
Hozzáadásos kombinációs terápia vizsgálatai 25mg alogliptin napi egyszer pioglitazonnal + metforminnal vs pioglitazontitrálva + metformin
változás a 26. héten 8,25 -0,89 -0,47* (n=303) (0,820) (0,042) (-végtelen, -0,35)
változás az 52. héten 8,25 -0,70 -0,42* (n=303) (0,820) (0,048) (-végtelen, -0,28) PPS =per protocol set–protokoll szett szerint LOCF=last observation carried forward–az utolsó megfigyelés továbbvitelével
- a „nem rosszabb, mint” és a „jobb, mint” statisztikailag igazolt
† A legkisebb négyzetek átlagai a korábbi antihyperglykaemiás terápia státuszára és a kiindulási értékekre igazítva
Vesekárosodottbetegek Incresync (a jóváhagyott hatáserősségekben) nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek vagy hemodialízist igénylő végstádiumú vesebetegségben szenvedőknek(lásd 4.2pont).
Idősek(≥65éves) Az alogliptin és pioglitazon ajánlott dózisainak hatásosságát és biztonságosságát2-estípusú diabetesben szenvedő és ≥65éves betegek esetén értékelték, és megegyezőnek találták a <65éves betegeknél kapottjellemzőkkel.
Klinikaibiztonságosság
Kardiovaszkuláris biztonságosság 13vizsgálat adatainak összevont analízisében a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus és nem végzetes stroke együttes incidenciája összevethető volt a 25mg alogliptinnel, aktív kontrollalvagy placebóval kezelt betegeknél.
Továbbá 5380, meglévő, nagy kardiovaszkuláris kockázattal rendelkező olyan betegnél, akiknél nemrég (15-90napja) akut coronaria esemény zajlott le, a standard kezeléshez adottalogliptin főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekre (major adverse cardiovascular events -MACE), köztük beleértve a kardiovaszkuláris eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes strokealkotta összetett végpont bármely eseményének első előfordulásáig eltelt időre gyakorolt, placebóhoz viszonyítotthatásának értékelésére egy prospektív, randomizált, kardiovaszkuláris végpontú, biztonságossági vizsgálatot végeztek. A vizsgálat megkezdésekor a betegek átlagos életkora 61év, a diabetes átlagos időtartama 9,2év és az átlagos HbA1c 8,0% volt.
A vizsgálat igazolta, hogy az alogliptin a placebóhoz képest nem fokozza a főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményekmeglétének kockázatát [relatív hazárd: 0,96; 1-oldalas 99%-os konfidencia intervallum: 0-1,16]. Az alogliptin csoportban a betegek 11,3%-ánáltapasztaltakfőbb kardiovaszkuláris nemkívánatos eseményeket, szemben a placebo csoport betegeinek 11,8%-ával.
4. táblázat. A kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban jelentett
MACE
Betegek száma (%)
25mg
placebo
alogliptin
N=2701 N=2679
Elsődleges összetett végpont
[kardiovaszkuláris eredetű halálozás,
305 (11,3) 316 (11,8)
nem végzetes myocardialis infarctus
és nem végzetes stroke első eseménye]
Kardiovaszkuláris eredetű 89 (3,3) 111 (4,1) halálozás* Nem végzetes myocardialis 187 (6,9) 173 (6,5) infarctus Nem végzetes stroke 29 (1,1) 32 (1,2) *Összességében az alogliptin csoportban 153vizsgálati alany(5,7%) és a placebo csoportban 173vizsgálati alany(6,5%) halálozott el (összmortalitás)
703betegnél tapasztaltak a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt (kardiovaszkuláris eredetű halálozás, nem végzetes myocardialis infarctus, nem végzetes stroke és instabil angina miatti sürgős revaszkularizáció első eseménye). Az alogliptin csoport 12,7%-a (344vizsgálati alany) tapasztalt a szekunder, főbb kardiovaszkuláris nemkívánatos események összetett végpontjába tartozó eseményt szemben a placebo csoport 13,4%-ával (359vizsgálati alany) [relatív hazárd=0,95; 1-oldalas99%-os konfidencia intervallum: 0-1,14].
A kontrollos klinikai vizsgálatokban a pioglitazon-kezelés sorána szívelégtelenségről szóló beszámolók gyakorisága ugyanolyan volt, mint a placebo, a metformin és a szulfanilurea kezelési csoportok esetén, de magasabb volt, ha inzulinnal kombinált terápiában alkalmazták. Fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő betegek végpont vizsgálatában a súlyos szívelégtelenség gyakorisága 1,6%-kal nagyobb volt pioglitazonnál mint placebónál, ha inzulint tartalmazó terápiához adták. Ez nem vezetett a mortalitás növekedéséhez ebben a vizsgálatban. Szívelégtelenséget ritkán jelentettek a pioglitazon forgalomba hozatalt követő alkalmazásakor, de gyakrabban jelentették, ha a pioglitazont inzulinnal kombinációban alkalmazták vagy, ha a beteg kórtörténetében szívelégtelenség szerepelt.
A PROactive placebo-kontrollos, kardiovaszkuláris végpontú vizsgálatban 5238, 2-estípusú diabetes mellitusban és előzetesen fennálló jelentős nagyérbetegségben szenvedő beteget randomizáltak pioglitazon vagy placebo kezelésre a meglévő antidiabetikus és kardiovaszkuláris kezeléshez 3,5éven keresztül. A vizsgálati populáció átlagéletkora 62év volt; a diabetes átlagosan 9,5éve állt fenn. A betegek kb. egyharmada kapott inzulint metforminnal és/vagy szulfonilureávalkombinációban. A betegek bevonáshoz a következő kritériumokból egy vagy több meglétére volt szükség: myocardialis infarctus, stroke, perkután kardiális intervenció vagy coronaria bypass graft,akut coronaria szindróma, koszorúér-betegség vagy perifériás verőérszűkület. A betegek majdnem felénél volt az anamnézisben myocardialis infarctusés kb. 20%-uknak volt korábban stroke-ja. A vizsgálati populáció kb. felénél fennállt legalább két kardiovaszkuláris bevonási kritérium az anamnézisben. Majdnem minden személy (95%) kapott kardiovaszkuláris gyógyszert (béta-blokkolók, ACE-gátlók, angiotenzin II antagonisták, Ca-csatorna blokkolók, nitrátok, diuretikumok, acetilszalicilsav, sztatinok, fibrátok).
Bár a vizsgálat eredménytelen volt az elsődleges végpontot illetően (ami az összmortalitás, a nem halálos kimenetelű myocardialis infarctus, a stroke, az akut koronária szindróma, a jelentősebb lábamputáció, a koronária revaszkularizáció és a lábrevaszkularizáció összevont végpontja volt), az eredmények arra utalnak, hogy a pioglitazon alkalmazásával kapcsolatban nincsenekhosszú távú kardiovaszkuláris problémák. Mindazonáltal az oedema, a testtömeg-növekedés és a szívelégtelenség gyakorisága nőtt. Szívelégtelenség eredetű mortalitás növekedést nem észleltek.
Hypoglykaemia A hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága kisebb volt a 25mg alogliptinnel kezelt betegekben, mint a 12,5mg alogliptinnel, aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegekben 12vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint(sorrendben 3,6%, 4,6%, 12,9% és 6,2%). Ezen epizódok többségének intenzitása enyhe vagy közepesen súlyos volt. A súlyos hypoglykaemiás epizódok összesített gyakorisága hasonló összevethető volt a25mg alogliptinnel vagy 12,5mg alogliptinnel kezelt betegeknél, de kisebbgyakoriságú, mint aktív kontrollal vagy placebóval kezelt betegeknél(sorrendben 0,1%, 0,1%, 0,4% és 0,4%).A prospektív, randomizált, kontrollos, kardiovaszkuláris kimenetel vizsgálatban a vizsgáló által jelentett hypoglykaemias események hasonlóak voltak a placebót kapó betegeknél (6,5%) és a standard kezelés mellettalogliptint kapó betegeknél (6,7%).
Pioglitazonhoz hozzáadott alogliptin terápia klinikai vizsgálata igazolta, hogy a hypoglykaemia gyakorisága placebóhoz képest klinikailag relevánsan nem növekedett. A hypoglykaemia nagyobb gyakoriságátfigyelték meg, amikor alogliptinhármas terápiában alkalmazták pioglitazonnalés metforminnal (aktív kontrollhoz képest). Ezt más DPP-gátlóknál is megfigyelték.
2-estípusú diabetesben szenvedő betegeket(≥65 éves) hypoglykaemiás epizódokra fogékonyabbnak tekintik, mint a <65 éves betegeket. A hypoglykaemia bármely epizódjának összesített gyakorisága hasonló volt a 25mg alogliptinnel kezelt≥65 éves betegekben (3,8%), mint a <65éves betegekben (3,6%) 12vizsgálat adatainak összesített elemzése szerint.
Gyermekekés serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Incresync vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől 2-estípusú diabetes mellitus kezelésében (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Egészséges egyéneken végzett bioekvivalencia vizsgálatokeredményei aztigazolták, hogy az Incresync filmtablettákbioekvivalensekaz egyidejűleg külön tablettában adott alogliptin és pioglitazon megfelelő dózisaival.
Egészséges egyéneken napi egyszeri 25mg alogliptin és napi egyszeri 45 mg pioglitazon 12napos egyidejű alkalmazásának nem volt klinikailag releváns hatása az alogliptin, a pioglitazon és metabolitjaik farmakokinetikájára.
Az Incresync alkalmazása étellel nem eredményezett változást az alogliptin vagy a pioglitazon teljes expozíciójában. Emiatt az Incresync bevehető étellel vagy anélkül.
A következő szakasz körvonalazza az Incresync egyes összetevőinek (alogliptin/pioglitazon) farmakokinetikai jellemzőit, ahogy azok azalkalmazási előírásaikban szerepelnek.
Alogliptin
Az alogliptin farmakokinetikája hasonlónak bizonyult egészséges egyéneknél és 2-estípusú diabetesben szenvedő betegeknél.
Felszívódás Az alogliptin abszolút biohasznosulása kb. 100%.
Nagy zsírtartalmú étel adása nem eredményezett változást az alogliptin teljes és csúcsexpozíciójában. Az alogliptin ezért bevehető étellel vagy anélkül.
Egyszeri, legfeljebb 800mg-os, orális dózisok alkalmazása után egészséges egyénekben az alogliptin gyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt 1-2órával (medián tmax) az adagolás után érve el.
Ismételt adagolás után klinikailag releváns felhalmozódást sem egészséges egyénekben, sem 2-es típusú diabetesben szenvedő betegekben nem figyeltek meg.
Az alogliptin teljes és csúcs-expozíciója a 6,25-100mg-os egyszeri alogliptin dózisokkal arányosan emelkedett (lefedve a terápiás dózistartományt). Az alogliptin AUC egyénenkénti variációs koefficiense kicsi volt (17%).
Eloszlás 12,5mg alogliptin egyszeri intravénás dózisa után egészséges önkéntesekben a végső fázisban a megoszlási térfogat 417l volt, ami a hatóanyag jó szöveti eloszlását jelzi.
Az alogliptin 20-30%-ban kötődik a plazmafehérjékhez.
Biotranszformáció Az alogliptin metabolizmusa nem kiterjedt, a dózis60-70%-a változatlan hatóanyagként ürül a vizelettel.
Két kisebb metabolitot mutattak ki [14C]alogliptin orális adagjának alkalmazása után, az N-demetilált alogliptint, azM-I –et(az anyavegyület <1%-a), és az N-acetilált alogliptint, azM-II-t (az anyavegyület <6%-a). Az M-I hatásos metabolit, az alogliptinhez hasonlóan a DPP-4 igen szelektív gátlója;az M-II nem mutat semmilyen gátló aktivitást a DPP-4-gyel vagy más DPP-vel rokon enzimekkel szemben. Invitroadatok mutatják, hogy a CYP2D6 és a CYP3A4 hozzájárul az alogliptin korlátozott metabolizmusához.
Invitrovizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin nem indukálja a CYP1A2-t, a CYP2B6-otésa CYP2C9-et, továbbá nem gátolja a CYP1A2-t, a CYP2B6-ot, a CYP2C8-at, a CYP2C9-et, CYP2C19-et, CYP2D6-ot vagy a CYP3A4-et az ajánlott 25mg-os alogliptin dózisnál elért koncentrációknál. In vitrovizsgálatok kimutatták, hogy az alogliptin a CYP3A4 enyhe induktora, de invivovizsgálatokbannem mutatták ki, hogy az alogliptin indukálja a CYP3A4-et.
Invitrovizsgálatokban az alogliptin nem gátolta a következő vese transzportereket: OAT1, OAT3 és OCT2.
Az alogliptin elsősorban (R)-enantiomerként van jelen (>99%); (S)-enantiomerré való királis átalakuláson in vivonem vagy csak kismértékben megy keresztül. Terápiás adagoknál az (S)-enantiomer nem mutatható ki.
Elimináció Az alogliptin kb. 21órás,átlagos, végső felezési idővel (t1/2) eliminálódott.
14 [ C]alogliptin egy orális dózisának alkalmazása után a teljes radioaktivitás 76%-a a vizelettel ürült, és 13%-át nyerték vissza a székletből.
Az alogliptin átlagos veseclearance-e (170 ml/perc) nagyobb volt, mint a becsült, átlagos glomeruláris filtrációs ráta (kb. 120ml/perc), ami kisfokú aktív veseexkrécióra utal.
Időfüggőség Egyszeri adag alkalmazása után az alogliptin teljes expozíciója (AUC(0-inf)) hasonló volt a napi egyszeri adagolás egy adagja intervallumának (AUC(0-24)) expozíciójához 6nap után. Ez az alogliptin kinetikájának időtől való függetlenségét jelzi ismételt adagolás után.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás 50mg alogliptin egyetlendózisát adták 4betegcsoportnak, akik különböző fokú vesekárosodásban szenvedtek (a CrCl-hez a Cockcroft-Gault képletet használva): enyhe(CrCl=>50-≤80ml/perc), közepes (CrCl=≥30-≤50ml/perc), súlyos (CrCl=<30ml/perc) és hemodializált végstádiumú vesebetegség.
Az alogliptin AUC kb. 1,7-szeres növekedését figyelték meg enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Mivel az alogliptin AUC-értékek eloszlása ezeknél a betegnél ugyanazon tartományban volt, mint a kontroll egyéneké, enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknél az alogliptin dózismódosításanem szükséges (lásd4.2pont).
Közepes és súlyos vesekárosodásban szenvedő illetve hemodializált, végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél az alogliptin szisztémás expozíciójának sorrendben kb. 2-szeres és 4-szeres emelkedését figyelték meg. A végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeketközvetlenül az alogliptin adása után hemodializálták. Az átlagos dializátum koncentrációt alapul véve a 3órás dialízis kezelés során a hatóanyag kb. 7%-át távolították el. Az alogliptin szisztémás expozíciójának normál vesefunkciójú egyénekben megfigyelthez hasonló szinten való fenntartásáraezért kisebb alogliptin dózisokat kell alkalmazni közepes és súlyos vesekárosodásban vagy dialízisra szoruló végstádiumú vesebetegségben szenvedő betegeknél (lásd fent és 4.2pont).
Májkárosodás A teljes alogliptin expozíció kb. 10%-kal volt alacsonyabb, és a csúcs expozíció kb. 8%-kal volt alacsonyabb közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a kontrollegyénekhezképest. Ezen csökkenések mértékét nem tekintették klinikailag relevánsnak. Enyhe -közepesen súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám 5-9)szenvedő betegeknélemiatt az alogliptin dózismódosításanem szükséges. Az alogliptint súlyos májkárosodásban (Child-Pugh pontszám>9) szenvedő betegek körében nem vizsgálták (lásd 4.2pont).
Életkor, nem, rassz, testtömeg Életkornak (65-81 éves), nemnek, rassznak (fehér, fekete és ázsiai) és a testtömegnek nem volt semmilyen klinikailag releváns hatása az alogliptin farmakokinetikájára. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2pont).
Gyermekekés serdülők Az alogliptin farmakokinetikáját gyermekek és 18évesnél fiatalabbserdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2pont).
Pioglitazon
Felszívódás Orális alkalmazást követően a pioglitazon gyorsan felszívódik, és a változatlan pioglitazon általában a bevételt követően 2 órával éri el csúcskoncentrációját a plazmában. A plazmaszintek arányos emelkedését észlelték 2 mg–60mg dózis bevétele esetén. Adinamikusegyensúlyiállapot 4–7nappal az alkalmazás kezdetét követően alakul ki. Az ismételt adagolásnem vezet a vegyület, ill. a metabolitok akkumulációjához. Étkezés nem befolyásolja a felszívódást. A pioglitazon abszolút biohasznosulása nagyobb, mint 80%.
Eloszlás Az eloszlási térfogat becsült értéke emberben 19l.
A pioglitazon és összes aktív metabolitja nagymértékben kötődik a plazmafehérjéhez (>99%).
Biotranszformáció A pioglitazon kiterjedt metabolizmuson megy át a májban, az alifás metiléncsoportok hidroxilezése révén. Ez főképpen a citokróm P4502C8 izoenzim útján történik, de kisebb mértékben más izoenzimek is részt vehetnek a metabolizmusban. A hat azonosított metabolitból három aktív (M-II, M-III és M-IV). Az aktivitás, a koncentrációk és a fehérjekötődés figyelembevételével a pioglitazon ésaz M-III metabolit egyenlő mértékben járul hozzá a hatáshoz. Ilyen alapon az M-IV metabolit hozzájárulása a hatásossághoz mintegy háromszorosa a pioglitazonénak, míg az M-II relatív hatásossága minimális.
In vitro vizsgálatokban nem mutatták ki, hogy a pioglitazon a citokróm P450 bármely izoenzimjét gátolná. Emberben az indukálható fő P450 izoenzimeket, 1A, 2C8/9 és 3A4,a pioglitazon nem indukálja.
Interakciós vizsgálatok kimutatták, hogya pioglitazonnak nincs lényeges hatása a digoxin, a warfarin, a fenprokumon és a metformin farmakokinetikájára, ill. farmakodinámiájára. Pioglitazon együttes alkalmazása gemfibrozillal (citokróm P450 2C8 gátló) vagy rifampicinnel (citokróm P450 2C8 induktor) a beszámolók szerint sorrendben emeli, ill. csökkenti a pioglitazon plazmakoncentrációját (lásd 4.5pont).
Elimináció Izotóppal jelzett pioglitazon embernek történő orális adagolását követően főként a székletből (55%) és kisebb mennyiségben a vizeletből (45%) nyertek vissza jelzettanyagot. Állatokban a változatlan pioglitazont csak kis mennyiségben lehet kimutatni akár a vizeletben, akár a székletben. A változatlan pioglitazon átlagos plazma eliminációs felezési ideje 5-6óra emberben, míg az összes aktív metabolitjáé 16-23óra.
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Vesekárosodott betegekbena pioglitazon és metabolitjainak plazmakoncentrációi alacsonyabbak, mint normál vesefunkciójú személyek esetében, de az anyavegyületorálisclearance-e hasonló. Így a szabad (fehérjéhez nem kötött) pioglitazon koncentrációváltozatlan (lásd 4.2pont).
Májkárosodás A pioglitazon plazma összkoncentrációja változatlan, de az eloszlási térfogat nő. Ily módon az intrinsic clearance csökken, amelyhez magasabb,fehérjéhez nem kötött pioglitazon frakció társul(lásd 4.2pont).
Idősek(≥65év) Az egyensúlyi farmakokinetika hasonló a 65évesnél idősebb és fiatal emberek esetében (lásd 4.2pont).
Gyermekekés serdülők A pioglitazon farmakokinetikáját 18évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetébennem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd 4.2pont).
Incresync
Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Mérsékelten súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknek az Incresync 12,5mg/30 mg adandó napi egyszer. Az Incresync nem ajánlott súlyos vesekárosodásban vagy hemodialízist igénylő, végstádiumú vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Enyhe vesekárosodásban szenvedő betegeknélaz Incresync dózismódosítása nem szükséges (4.2pont).
Májkárosodás A pioglitazon összetevő miatt az Incresyncet májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szabad alkalmazni (lásd 4.2pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Legfeljebb 13hetes állatkísérleteket végeztek az Incresyncben kombinált hatóanyagokkal.
Egyidejű alogliptin és pioglitazonkezelés nem okozott új toxicitást és nem súlyosbítottsemmilyen pioglitazonnal-összefüggő megfigyelést. Egyik vegyület toxikofarmakokinetikájára gyakorolt hatást sem figyeltek meg.
Kombinált alogliptin és pioglitazon kezelés vemhes patkányban enyhén erősítette a pioglitazonnal összefüggő, növekedési retardációs és a viscerális variációs magzati hatásokat, de nem indukált embriofötális mortalitást vagy teratogenitást.
A következő adatok alogliptinnel vagy pioglitazonnal önmagában végzett vizsgálatokbólszármazó megfigyelések.
Alogliptin
A hagyományos –farmakológiai biztonságossági és toxicitási–vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy humánvonatkozásbankülönleges kockázatnem várható.
Patkányban és kutyában az ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban legfeljebb 26 és 39hetes időtartamban a nemkívánatos hatástólmentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL)olyan expozíciós szint többletet eredményezett, ami az ajánlott napi 25mg-os alogliptin dózisnál emberben kapott expozíció sorrendben kb. 147-és 227-szerese.
Az alogliptin nem volt genotoxikus egy sor in vitroés in vivogenotoxicitási vizsgálatban.
Az alogliptin nem volt karcinogén patkányon és egéren végzett 2éves karcinogenitási vizsgálatokban. A sejtek minimális –enyhe, egyszerű hyperplasiás átmenetét észlelték hím patkány húgyhólyagjában, a legkisebb alkalmazott dózisnál (a humán expozíció 27-szerese) a pontos nemkívánatos hatásoktól mentes szint (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) megállapítása nélkül.
Az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb szisztémásexpozícióig patkányban nem figyelték megaz alogliptin fertilitásra, reproduktív képességre vagy korai embrionálisfejlődésre gyakorolt nemkívánatos hatásait. Habár a fertilitás nem volt érintett, az abnormális spermaszám enyhe, statisztikai növekedését figyelték meg hím egyedekben az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciónál.
Patkányban az alogliptin átjut a placentán.
Az alogliptin nem volt teratogén patkányban és nyúlban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval nagyobb NOAELszintűszisztémás expozíciónál. Az alogliptin nagyobb dózisai nem voltak teratogének, de anyai toxicitás eredményeztek, és késleltetett csontosodással és/vagy annak hiányával, valamint csökkent magzati testtömeggel társultak.
Egy patkányonvégzett pre- és postnatalis fejlődés vizsgálatban az ajánlott dózisnál kapott humán expozíciónál jóval magasabb expozíciók nem károsították a fejlődő magzatot vagy befolyásolták az utód növekedését és fejlődését. Az alogliptin nagyobb dózisai csökkentették az utód testtömegét és az alacsony testtömegből másodlagosan következőnek tekintett fejlődési hatásokat fejtettekki.
Laktáló patkányon végzett vizsgálatok jelzik, hogy az alogliptin kiválasztódik az anyatejbe.
Serdülő patkányban alogliptinnel összefüggő hatásokat nem figyeltek meg 4 vagy 8hetes ismételt dózisú adagolást követően.
Pioglitazon
Toxikológiai vizsgálatokban a hemodilúcióval, anémiával és reverzibilis excentrikus kardiális hipertrófiával járó plazmatérfogat expanzió következetesen kimutatható volt egérnek, patkánynak, kutyának és majomnak adott ismételt dózisokat követően. Továbbá fokozott mértékű zsírlerakódást és infiltrációt figyeltek meg. Ezeket a jelenségeket a klinikai expozíciónál legfeljebb 4-szer nagyobb plazmakoncentráció melletttöbb fajon is megfigyelték. A pioglitazonnal végzett állatkísérletekben megfigyelhető volt a magzat növekedésének elmaradása. Ez a pioglitazon anyai hyperinsulinaemiát és a vemhesség alattifokozott inzulinrezisztenciát megszüntető hatására volt visszavezethető, ily módon csökkentve a magzati növekedés számára elérhető metabolikus szubsztrátok mennyiségét.
A pioglitazon esetében átfogó in vivoés in vitrogenotoxicitási vizsgálatsorozattal sem mutattak ki genotoxikus potenciált. Pioglitazonnal legfeljebb 2évig kezelt patkányok esetében a húgyhólyag epithelium hyperplasia (hím és nőstény), ill. daganatok (hím) előfordulásának fokozódását mutatták ki.
Feltehetően a húgyúti kövek képződése és jelenléte, valamint az azt követő irritáció és hyperplasia volt a mechanisztikus alapja a hím patkánynál megfigyelt tumorképződési válasznak. Egy hím patkányon végzett, 24hónapos mechanisztikus vizsgálat igazolta, hogy pioglitazon alkalmazása a húgyhólyag hyperplasiás elváltozásainak gyakoribb előfordulásához vezetett.A savasság étrendi növelése jelentősen csökkentette, de nem szüntette meg a tumorok előfordulási gyakoriságát. Mikrokristályok jelenléte súlyosbította a hyperplasiás választ, de nem tekinthető a hyperplasiás elváltozások elsődleges okának. A hím patkányonmegfigyelt tumorképződés humán relevanciája nem zárható ki.
Egérben egyik nem esetében sem figyeltek meg tumorképződést. Legfeljebb 12hónapos pioglitazon-kezelést követően sem kutyában, sem majomban nem tapasztaltak húgyhólyag hyperplasiát.
A familiaris adenomatosus polyposis egyik állatkísérletes modelljében két másik tiazolidindion-kezelésfokozta a vastagbélben a tumor sokszorozódását. E megfigyelés relevanciája nem ismeretes.
Környezeti kockázatbecslés
Környezetre gyakorolt hatás nem várható a pioglitazon klinikai vizsgálatai alapján.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag
mannit mikrokristályos cellulóz hidroxipropilcellulóz kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát laktóz-monohidrát
Filmbevonat
| 12,5mg/30mg | 25mg/30mg | 25mg/45mg |
| filmtabletta | filmtabletta | filmtabletta |
| hipromellóz | hipromellóz | hipromellóz |
| talkum | talkum | talkum |
| titán-dioxid (E171) | titán-dioxid (E171) | titán-dioxid (E171) |
| makrogol 8000 | makrogol 8000 | makrogol 8000 |
| vörös vas-oxid (E172) | vörös vas-oxid (E172) | vörös vas-oxid (E172) |
sárga vas-oxid (E172) sárga vas-oxid (E172)
Jelölőfesték
| 12,5mg/30mg | 25mg/30mg | 25mg/45mg |
| filmtabletta | filmtabletta | filmtabletta |
| shellak | shellak | shellak |
| vörös vas-oxid (E172) | fekete vas-oxid (E172) | fekete vas-oxid (E172) |
karnauba viasz gliceril-monooleát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől valóvédelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Nejlon/alumínium/polivinil-klorid (PVC) buborékcsomagolás átszakítandó alumínium zárófóliával. 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 98 vagy100filmtablettás kiszerelések.
Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszereléskereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Takeda Pharma A/S Delta Park45 2665Vallensbaek Strand Dánia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/13/842/001 EU/1/13/842/002 EU/1/13/842/003 EU/1/13/842/004 EU/1/13/842/005 EU/1/13/842/006 EU/1/13/842/007 EU/1/13/842/008 EU/1/13/842/009 EU/1/13/842/019 EU/1/13/842/020 EU/1/13/842/021 EU/1/13/842/022 EU/1/13/842/023 EU/1/13/842/024 EU/1/13/842/025 EU/1/13/842/026 EU/1/13/842/027 EU/1/13/842/028 EU/1/13/842/029 EU/1/13/842/030 EU/1/13/842/031 EU/1/13/842/032 EU/1/13/842/033 EU/1/13/842/034 EU/1/13/842/035 EU/1/13/842/036
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. szeptember 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. május 24.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.