Inhixa 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 2000 NE (20 mg)/0,2 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes előretöltött fecskendő 2 000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 20 mg-nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,2 ml vizes oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti
Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti beavatkozás esetén

A tromboembóliás szövődmény kialakulásának kockázata egyénileg felbecsülhető validált, kockázatbesorolási modell alapján.

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

formájában. Az enoxaparin-nátrium kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták. Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése

Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a “Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére Az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg). Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknél az adagot 50 NE/ttkg (0,5 mg/ttkg)-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, vagy 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg)-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; amennyiben fibringyűrűk képződnének –

például az átlagosnál hosszabb kezelés után, további 50–100 NE/ttkg (0,5–1 mg/ttkg) adagot lehet beadni. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknél az enoxaparin-nátriumot megelőzésre vagy kezelésre alkalmazták, vagy azt hemodialízis közben adták be. Akut koronária szindróma: instabil angina és NSTEMI kezelése és akut STEMI kezelése

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem

Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus

A vesekárosodásban szenvedő idős betegekre vonatkozó dózist lásd később a „Vesekárosodás” cím alatt és a 4.4 pontban. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.1 és 5.2 pontok), ezért ilyen betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok)

Súlyos vesekárosodás

adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák. Adagolási táblázat súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance [15-30] ml/perc) esetén: Indikáció Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény 2000 NE (20 mg) sc. naponta egyszer megelőzése Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer (PE) kezelése A DVT és PE hosszú távú kezelése aktív 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer daganatos betegeknél Instabil angina és NSTEMI kezelése 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer

Akut STEMI kezelése (75 év alatti betegek) 1 × 3000 NE (30 mg) iv. bólus, plusz 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc., majd 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. 24 óránként Akut STEMI kezelése (75 év feletti betegek) Nincs kezdeti iv. bólus, 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc., majd 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. 24 óránként

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

Közepes és enyhe vesekárosodás

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban gondos klinikai ellenőrzés ajánlott. Az alkalmazás módja Az Inhixa intramuszkuláris alkalmazása nem javallt, és ilyen módon nem adható. Műtéti beavatkozást követő vénás tromboembóliás szövődmény profilaxisa, DVT és PE kezelése, aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, instabil angina és NSTEMI kezelése esetén az enoxaparin-nátrium kizárólag sc. injekció formájában adható.

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló kör

artériás szárába adandó. Az egyszer használatos, előretöltött fecskendő azonnali felhasználásra kész. Az ampullák vagy a többadagos injekciós üvegek használatához tuberkulin fecskendő vagy ezzel egyenértékű mérőfecskendő alkalmazása javasolt a megfelelő mennyiségű gyógyszeradag felszívásához. A sc. injekció beadásának módja Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély sc. injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Kérjük vegye figyelembe, hogy bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával

nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk. Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható normál 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os (0,3 mg/ttkg) adagot kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid oldatotos injekciót, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét fecskendezzük be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) × 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

[ttkg] NE [mg] [ml]

50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Artériás szárba adagolt injekció Az enoxaparin-nátrium injekciót a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a trombusképződés megelőzésére az extracorporalis rendszerben. Váltás enoxaparin-nátriumról orális antikoagulánsra Váltás az enoxaparin-nátrium és K-vitamin antagonisták (Vitamin K antagonist-VKA) között Fokozott klinikai monitorozás és laboratóriumi vizsgálatok végzése [prothrombin idő meghatározása Nemzetközi Normalizált Ráta (International Normalized Ratio =INR) alapján] szükséges a VKA hatásának követése érdekében. Mivel a VKA maximális hatását bizonyos idő eltelte után fejti ki, az enoxaparin-nátrium kezelést változatlan dózisban addig kell folytatni, amíg az INR érték az indikációnak megfelelő terápiás tartományban marad két egymást követő vizsgálatban során. A VKA kezelésben részesülő betegeknél, a VKA szedését abba kell hagyni, és az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor az INR érték a terápiás tartomány alá esik. Váltás enoxaparin-nátrium és közvetlenül szájon át alkalmazandó antikoaguláns (direct oral anticoagulant-DOAC) között

Az enoxaparin-nátriummal kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium leállítása után a DOAC adagolását 0–2 órával előbb kezdjük meg, mint esedékes lenne a következő enoxaparin-nátrium adag. Ez megfelel a DOAC alkalmazási előírásának. DOAC-vel kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor a DOAC soron következő adagját venné be a beteg. Epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció során történő alkalmazás Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a neurológiai státusz körültekintő ellenőrzése szükséges az esetleges neuraxiális haematomák kialakulásának kockázatát illetően. (lásd 4.4 pont).

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie. Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása előtt hasonlóképpen legalább 12 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance [15-30] ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 24 óra kihagyása. Neuraxiális anesztéziával a 2 órás preoperatív enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagolás megkezdése nem kompatibilis.

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott

Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása előtt hasonlóképpen legalább 24 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance [15-30] ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 48 óra kihagyása. Azoknál a betegeknél, akik az enoxaparin-nátriumot naponta két részletben kapják (tehát 75 NE/ttkg [0,75 mg/ttkg] napi 2-szer vagy 100 NE/ttkg [1 mg/ttkg] napi 2-szer, a második enoxaparin-nátrium adagot ki kell hagyni annak érdekében, hogy a katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig elegendő idő teljen el. Az anti-Xa-szintek ezekben az időpontokban még mindig mérhetők, és a neuraxiális hematóma elkerülése késleltetett behelyezés/eltávolítás esetén sem garantált. Hasonlóképpen, legalább 4 órának kell eltelnie az enoxaparin-nátrium következő dózisának beadása előtt a spinális/epidurális lumbálpunkció vagy a katéter eltávolítását követően az előny-kockázat mérlegelése alapján, figyelembe véve mind a trombózis, mind a vérzés kialakulásának kockázatát az adott beavatkozással, és a betegnél fennálló kockázati tényezőkkel összefüggésében.

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

ideértve a közelmúltban lezajlott haemorrhagiás stroke-ot, gasztrointesztinális fekélyt, vérzés nagyfokú kockázatával járó rosszindulatú daganatok jelenlétét, közelmúltban végzett agy-, gerinc vagy szemészeti műtétet, ismert vagy feltételezett nyelőcsővarixokat, arteriovenosus malformációkat, éraneurizmákat, illetve a nagyobb intraspinális vagy intracerebrális vaszkuláris deformitásokat;

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagjaik, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (>100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Laboratóriumi vizsgálatok A vénás tromboembólia megelőzésére alkalmazott enoxaparin dózis nem befolyásolja szignifikánsan a vérzési időt, az alvadási paramétereket, és nem hat a trombocitaaggregációra, illetve a fibrinogén-trombocita kötődésre sem. Magasabb dózisok esetén előfordulhat az aktivált parciális tromboplasztinidő (aPTI) és az aktivált alvadási idő (aCT) növekedése. Az aPTI és az aCT növekedése nem mutat lineáris összefüggést az enoxaparin antitrombotikus hatásának fokozódásával és ezért nem alkalmas az enoxaparin hatásának követésére. Spinális/epidurális anaesthesia vagy lumbálpunkció Spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció nem hajtható végre az enoxaparin-nátrium terápiás adagjainak alkalmazását követő 24 órán belül (lásd még 4.3 pont). Enoxaparin injekció és spinális/epidurális érzéstelenítés vagy lumbálpunkció együttes alkalmazása esetén neuraxiális hematóma eseteit jelentették, amelyek tartós vagy maradandó bénuláshoz vezethetnek. Ezen esetek ritkák az enoxaparin-nátrium napi egyszeri 4000 NE (40 mg) vagy ennél kisebb dózisának alkalmazásakor. A hematóma kialakulásának nagyobb a kockázata operációt követően bennmaradó epidurális katéterek vagy a hemosztázist befolyásoló egyéb gyógyszerek (pl. nem-szteroid gyulladásgátlók) egyidejű alkalmazásakor, illetve traumás vagy ismételt epidurális vagy spinális punkciók esetén, vagy az anamnézisben szereplő gerincműtét, illetve gerincdeformitás esetén. Az epidurális vagy spinális altatás/érzéstelenítés, illetve lumbálpunkció és az enoxaparin-kezelés együttes alkalmazásából fakadó vérzési kockázat csökkentése érdekében az enoxaparin farmakokinetikai profilját minden esetben figyelembe kell venni (lásd 5.2 pont). A katéter behelyezését vagy eltávolítását, illetve a lumbálpunkciót legjobb akkor elvégezni, amikor az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatása még gyenge. Azonban a pontos időzítés – amikor kialakul az adott betegnél a kellően alacsony antikoaguláns hatás – nem ismert. Külön figyelmet igényelnek azok a betegek, akiknél a kreatinin-clearance 15–30 ml/perc, mivel az enoxaparin eliminációs ideje ezeknél a betegeknél jóval hosszabb (lásd 4.2 pont). Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a beteg gyakori ellenőrzése szükséges az esetleges neurológiai károsodás bármilyen jelének vagy tüneteinek észlelése érdekében, amilyen például a középvonalbeli hátfájás, a szenzoros és motoros kiesések (zsibbadás és gyengeség az alsó végtagokban), bél- és/vagy hólyagműködési zavarok. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy a fenti jelek vagy tünetek

Bőrnekrózis/cutan vasculitis Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Akut infektív endocarditis A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endocarditisben szenvedő betegek esetében a cerebrális vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni. Mechanikus műbillentyű Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparinnátriummal végzett tromboprofilaxist. A műbillentyű-trombózis izolált eseteiről beszámoltak mechanikus műbillentyűvel élő betegeknél, akik tromboprofilaxis céljából enoxaparin-nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a trombózis az anya és a magzat halálát okozta. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők Az enoxaparin-nátrium mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők tromboprofilaxisát nem vizsgálták még megfelelően. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a tromboembólia kockázatának csökkentésére mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél alkalmaztak enoxaparin-nátriumot 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2-nél alakult ki vérrögösödés, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálozáshoz vezetett. Forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillentyű trombózis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a tromboembólia kialakulásának kockázata. Idősek Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a ≥ 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. A 75 évnél idősebb, STEMI-vel kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti-Xa aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc), az enoxaparinnátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttes alkalmazása nem javasolt Hemosztázist befolyásoló gyógyszerek (lásd 4.4 pont) Egyes szerek alkalmazását, amelyek hatással vannak a hemosztázisra – hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen – az enoxaparin-nátrium-kezelés előtt abba kell hagyni. Ha a kombináció indokolt, az enoxaparin-nátriumot gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell alkalmazni. Ilyen gyógyszerek lehetnek:

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-ok beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel: Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek:

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Humán alkalmazás esetén nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán. Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli. Az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a fokozott antikoaguláció szempontjából, és figyelmeztetni kell a vérzések kialakulásának kockázatára. Általánosságban, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, trombocitopénia vagy oszteoporózis kialakulásának fokozott kockázatára a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében a nem terhes nők csoportjához képest (lásd 4.4 pont). Tervezett epidurális anesztézia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban azenoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen. Az Inhixa szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) iv. bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább “A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100–<1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is *

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás *,
Ritka: Kolesztatikus májkárosodás *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*
•	Ritka: Cutan vasculitis, bőrnekrózis általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a

bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg). Csomók az injekció beadásának helyén * (gyulladásos csomók, melyek nem enoxaparin-tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók (például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció) Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok) A kiválasztott mellékhatások leírása Vérzések Ezek közé tartoztak a súlyos vérzések, amelyeket a betegek mintegy 4,2%-ánál jelentettek (sebészeti beavatkozáson átesett betegek). Ezek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket akkor sorolták a súlyos kategóriába, (1) ha a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy ha (2) > 2 g/dl hemoglobinszint-csökkenés következett be, illetve 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitoneális és intrakraniális vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták. A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb hemosztázisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd a 4.4 és 4.5 pont alatt).

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE angina STEMI

szerek beavatkozás ti betegeknél kezelése hosszú vagy kezelése

szerinti on átesett tüdőembólia távú non-Q

osztályozás betegeknél fennállása kezelése miokardiál

esetén vagy aktív is

anélkül daganato infarktus

s kezelése

betegekné

l

b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI

rendszere beavatkozáso ati kezelése távú non-Q kezelése

k szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiáli

osztályozá betegeknél fennállása aktív s infarktus

s esetén vagy daganatos kezelése

anélkül betegeknél

Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitóz

ß

nyirokren Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocito Trombocito- is

ß ß

d-szeri pénia s pénia pénia Trombocito-

betegsége pénia

k Gyakori: Gyakori: Nagyon Trombocitopé Trombocitopé ritka: nia nia Immunallergiás trombocitop énia

ß

emelkedett vérlemezkeszám: > 400 G/l Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénásan alkalmazott, lassú protamin injekcióval. A protamin adagja a beadott enoxaparin-nátrium mennyiségétől függ, 1 mg protamin 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több, mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%ban) (lásd a protamin sók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően:

VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE-vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n=90), vagy placebót (n=89) kaptak. A mélyvénás trombózis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebohoz képest. Nem számoltak be tüdőembólia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés. A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin-nátrium

4000 NE (40 mg) Placebo

naponta egyszer, sc. naponta egyszer, sc.

n (%) n (%)

Kiterjesztett profilaxisban

90 (100) 89 (100)

részesült összes beteg

Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

*p-érték vs placebo=0,008 #p-érték vs placebo=0,537 Egy másik kettős vak vizsgálatban, amelyet 262, VTE-vel nem érintett, csípőprotézis műtéten átesett beteg részvételével végeztek, és ahol a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n=131), vagy placebót (n=131) kaptak. A VTE incidenciája az első vizsgálathoz hasonlóan szignifikánsan alacsonyabb volt a kiterjesztett profilaxis során az enoxaparin-nátrium csoportban, mint a placebocsoportban mind az összesített VTE (enoxaparin-nátrium: 21 [16%], illetve placebo: 45 [34,4%]; p=0,001), mind a proximális DVT (enoxaparin-nátrium: 8 [6,1%], illetve placebo: 28 [21,4%]; p=<0,001) tekintetében. A jelentős vérzések tekintetében nem mutatkozott eltérés az enoxaparin-nátriumot és a placebót kapó csoport között. A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az enoxaparin-nátrium négy hétig, illetve egy hétig alkalmazott profilaktikus adagjának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 332 olyan betegnél, akiknél hasi vagy medenceűri daganat eltávolítására elektív műtétet hajtottak végre. A betegek 6–10 napig naponta kaptak enoxaparin-nátriumot (4000 NE (40 mg)sc.), majd véletlen besorolás alapján újabb 21 napig kaptak enoxaparin-nátriumot, vagy placebót. Kétoldali venográfiát végeztek a 25. és a 31. nap között, illetve korábban, ha a vénás tromboembólia tüneteit észlelték. A betegeket három hónapig követték. A hasi vagy medencei daganat műtétjét követően az négyhetes enoxaparin-nátrium profilaxis szignifikánsan csökkentette a venográfiával kimutatott trombózis incidenciáját az egyhetes enoxaparin-nátrium profilaxishoz képest. A kettős vak fázis végén a vénás tromboembólia előfordulási aránya 12,0% (n=20) volt a placebocsoportban, illetve 4,8% (n=8) az enoxaparin-nátriumot csoportban; p=0,02. Ez a különbség három hónap elteltével is fennállt (13,8% szemben az 5,5%-kal [n=23 versus 9], p=0,01). A vérzés vagy egyéb szövődmények tekintetében nem jelentkeztek különbségek sem a kettős vak, sem a követéses fázisban. Vénás tromboembólia megelőzése akut belgyógyászati betegség miatt várhatóan csökkent mobilitású betegeknél Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság <10 méter ≤3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) sc. adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Placebo

nátrium nátrium

2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) n (%)

naponta egyszer, naponta egyszer,

sc. sc.

n (%) n (%)

Az összes, akut 287 (100) 291 (100) 288 (100)

betegséggel kezelt

belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium vagy (iii) iv. bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarin-nátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Heparin

nátrium nátrium aPTI-hez igazított

150 NE/ttkg 100 NE/ttkg iv. terápia

(1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) n (%)

naponta egyszer, naponta kétszer, sc.

sc. n (%)

n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100)

kísért vagy a nélküli

DVT-vel kezelt

beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)

Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Jelentős vérzés 1,7%-ban jelentkezett a napi egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) enoxaparin-nátriumot, 1,3%-ban a napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) enoxaparin-nátriumot, valamint 2,1%-ban a heparint alkalmazó csoportban. A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás megelőzése aktív daganatos betegeknél A korlátozott számú beteggel végzett klinikai vizsgálatokban a 3–6 hónapig, naponta egyszer vagy kétszer adott enoxaparinnal kezelt betegek esetében, a jelentések alapján a kiújuló VTE aránya hasonlónak mutatkozott a warfarinéhoz. A való életben észlelt hatékonyságot a VTE-ben és egyéb trombotikus állapotokban szenvedő betegeket magában foglaló nemzetközi RIETE regiszterből származó 4451, tüneteket mutató VTE-ben és aktív daganatos megbetegedésben szenvedő betegből álló kohorszban értékelték. 3526 beteg kapott sc. enoxaparint 6 hónapon át, 925 beteg pedig tinzaparin vagy dalteparin sc. készítményt. A 3526 enoxaparin-kezelésben részesülő beteg közül 891 beteg kezdeti kezelésként és 6 hónapos hosszú távú kezelésként naponta 1,5 mg/ttkg enoxaparint kapott (kizárólag naponta egyszeri kezelés), 1854 betegnél alkalmaztak kezdeti kezelésként és legfeljebb 6 hónapig hosszú távú kezelésként naponta kétszer 1,0 mg/ttkg enoxaparint (kizárólag naponta kétszeri kezelés), és 687 beteg kapott kezdeti kezelésként naponta kétszer 1,0 mg/ttkg enoxaparint, majd legfeljebb 6 hónapig hosszú távú kezelésként naponta egyszer 1,5 mg/ttkg enoxaparint (naponta kétszeri - naponta egyszeri kezelés kombinálva). A kezelés átlagos időtartama a kezelés megváltoztatásáig 17 nap, a medián időtartama pedig 8 nap volt. A két kezelési csoport között nem volt szignifikáns különbség a VTE kiújulási aránya tekintetében (lásd a táblázatot); az enoxaparin megfelelt az előre meghatározott 1,5-ös non-inferioritási kritériumnak (a releváns kovariánsokkal korrigált HR 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). A két kezelési csoport között nem volt statisztikailag szignifikáns különbség a súlyos (halálos vagy nem halálos) vérzés és a teljes halálozás relatív kockázata tekintetében (lásd a táblázatot).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Teljes halál 666 (18,9%) 157 (17,0%) 0,974, [ 0,813-1,165] Az alábbiakban áttekintést adunk a 6 hónapos kezelést befejezők eredményeiről a RIETECAT vizsgálatban alkalmazott kezelési rezsimek szerinti bontásban:

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim Az

Eredmény Enoxapa

Európai

N (%) -rin Enoxapa Enoxapa Enoxap Enoxapa Enoxapa

Unióban

(95% CI) mindegy -rin -rin a-rin -rin -rin

engedélye

ik naponta naponta naponta naponta egynél -zett

rezsim egyszer kétszer kétszeri egyszeri több LMWH-k

adagolá adagolás váltás

s-ról -ról

váltás váltás

naponta	naponta
egyszeri	kétszeri
adagolá	adagolá-

-sra sra

N=1432 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=428 70 33 22 10 1 4 23 VTE (4,9%) (7,4%) (4,2%) (2,5%) (7,1%) (10,3%) (5,4%) kiújulása (3,8% – (5,0% – (2,5% – (0,9% – (0% – (0,3% – (3,2% – 6,0%) 9,9%) 5,9%) 4,0%) 22,6%) 20,2%) 7,5%) Súlyos 111 31 52 21 1 6 18 vérzés (7,8%) (7,0%) (9,8%) (5,2%) (7,1%) (15,4%) (4,2%) (halálos (6,4% – (4,6% – (7,3% – (3,0% – (0% – (3,5% – (2,3% – vagy nem 9,1%) 9,4%) 12,4%) 7,3%) 22,6%) 27,2%) 6,1%) halálos) Klinikailag 87 26 33 23 1 4 24 jelentős, (6,1%) (5,9%) (6,2%) (5,7%) (7,1%) (10,3%) (5,6%) nem súlyos (4,8% – (3,7% – (4,2% – (3,4% – (0% – (0,3% – (3,4% – vérzések 7,3%) 8,0%) 8,3%) 7,9%) 22,6%) 20,2%) 7,8%) 146 666 175 323 6 16 157 (36,0%) Teljes (46,5%) (39,4%) (61,1%) (42,9%) (41,0%) (36,7%) (31,3% halálozás (43,9% – (34,9% – (56,9% – (13,2% – (24,9% – (32,1% – – 49,1%) 44,0%) 65,2%) 72,5%) 57,2%) 41,3%) 40,6%) Halálos PE vagy 48 7 35 5 1 11 0 halálos (3,4%) (1,6%) (6,6%) (1,2%) (2,6%) 2,6%) (0%) vérzés (2,4% – (0,4% – (4,5% – (0,2% – (0% – (1,1% – miatti 4,3%) 2,7%) 8,7%) 2,3%) 7,8%) 4,1%) halálozás Minden adat 95%-os CI értékkel Instabil angina és nem ST-elevációval járó miokardiális infarktus kezelése Egy nagy volumenű, multicentrikus vizsgálatba 3171 beteget választottak be, instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus akut fázisában. A betegeket úgy randomizálták, hogy napi egyszer 100-325 mg acetilszalicilsav alkalmazása mellett 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparinnátriumot, vagy nem frakcionált iv. heparint kaptak az aPTI-hez igazítva. A betegeket minimum 2 napig, maximum 8 napig kellett kórházi kezelésben részesíteni, amíg vagy az állapotuk klinikailag stabilizálódott, vagy revaszkularizációs beavatkozás történt, vagy elbocsátották őket. A betegeket 30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a miokardiális infarktus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése). Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált

tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az sc. enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium iv. bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

csökkenését észlelték a nem-frakcionált heparint alkalmazó csoporthoz képest (p<0,001). Az enoxaparin-nátrium kedvező hatása az elsődleges végpont tekintetében egységesen megmutatkozott valamennyi kulcsfontosságú alcsoportban, így az életkor, a nem, az infarktus lokalizációja, az anamnézisben szereplő cukorbetegség, az anamnézisben szereplő miokardiális infarktus, az alkalmazott fibrinolitikum típusa és a vizsgálati gyógyszer alkalmazásáig eltelt idő vonatkozásában. Az enoxaparin-nátrium kezelés hatása szignifikánsan kedvezőbb volt a nem-frakcionált heparinhoz viszonyítva a randomizációt követő 30 napon belül a PCI-vel kezelt (23%-os relatív rizikócsökkenés) vagy a csak gyógyszeres kezelésben részesült betegek esetén (15%-os relatív rizikócsökkenés, p=0,27 az interakcióra). Az összetett végpont (halál, újabb miokardiális infarktus vagy koponyaűri vérzés a 30. napig) aránya (a nettó klinikai előny mérőszáma) szignifikánsan ritkábban következett be (p<0,0001) az enoxaparinnátrium csoportban (10,1%) a heparincsoporttal összehasonlítva (12,2%), ami a relatív kockázat 17%os csökkenését jelenti az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülők javára. A jelentős vérzés incidenciája a 30 napon szignifikánsan magasabb volt (p<0,0001) az enoxaparinnátrium csoportban (2,1%), mint a heparincsoportban (1,4%). A gyomor-bélrendszeri vérzés incidenciája magasabb volt az enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban (0,5%), mint a heparincsoportban (0,1%), míg a koponyaűri vérzés incidenciája hasonló volt mindkét csoportban (enoxaparin-nátriummal 0,8%, heparinnal 0,7%). Az enoxaparin-nátrium kezelés első 30 napja során megfigyelt elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása fennmaradt a 12 hónapos követési periódus alatt. Májkárosodás Irodalmi adatok alapján a májcirrózisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B-C stádium) az enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) dózisban alkalmazva biztonságosnak és hatásosnak tűnik a véna portae-trombózis megelőzésében, azonban figyelembe kell venni, hogy a közölt vizsgálatoknak korlátai lehetnek. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan kell eljárni a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolítikus módszerekkel került sor. Felszívódás Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása sc. injekció után az anti-Xa aktivitás szerint közel 100%. Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a sc. injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri sc. adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti- Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) iv. bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt sc. alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3-4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-IIa aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-IIa aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3–4 órával az sc. injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás iv. infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki.

Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) iv. dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt sc. adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges önkénteseknél (BMI 2 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, sc. adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) sc. dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban a sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 30 mg/ttkg/nap adagig nem mutatott semmilyen teratogén vagy fötotoxikus hatást. Az enoxaparin nem befolyásolta a fertilitást és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányokon, szubkután alkalmazott 20 mg/ttkg/nap adagokig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Sc. injekció Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Az enoxaparin-nátrium biztonságosan alkalmazható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal (lásd 4.2 pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükózzal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,2 ml oldat:

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és kék polipropilén dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve vagy kézi tűvédővel; vagy

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és fehér polikarbonát dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még UltraSafe Passive tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve Csomag: 1, 2, 6, 10, 20 vagy 50 db előretöltött fecskendő dobozban 2, 6, 10, 20, 50 vagy 90 db előretöltött fecskendő dobozban tűvédő eszközzel 6, 10 vagy 20 előretöltött fecskendő kézi tűvédővel 2 vagy 6 db előretöltött fecskendő dobozban UltraSafe Passive tűvédő eszközzel Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót tűvédő nélküli előretöltött fecskendővel? Ha Ön képes rá, hogy magának adja be a gyógyszeres injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt!

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

alkalommal váltogassa a has jobb és bal oldala között. Ezt a gyógyszert a has bőre alá kell befecskendezni, de nem túl közel a köldökhöz vagy esetleges hegszövethez (ezektől legalább 5 cm-es távolságot kell tartani).

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

köldökétől az oldala felé. Ne feledje: Ne adja be magának az injekciót a köldökéhez 5 cm-nél közelebbi helyre, illetve már meglévő hegek vagy véraláfutások környékére. Váltogassa az injekció helyén a hasa bal és jobb oldala között, attól függően, hogy legutóbb hová adta az injekciót.

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Mielőtt beadná magának az injekciót, ne nyomja meg a dugattyút, hogy eltávolítsa a légbuborékot. A légbuborékot nem kell eltávolítani, mivel az gyógyszervesztéshez vezethet. Miután levette a kupakot, ügyeljen rá, hogy a tű ne érjen hozzá semmihez. Ez azért fontos, hogy a tű tiszta (steril) maradjon.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót tűvédővel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be a gyógyszeres injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót UltraSafe Passive tűvédő eszközzel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy UltraSafe Passive tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be a gyógyszeres injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

alkalommal váltogassa a has jobb és bal oldala között. Ezt a gyógyszert a has bőre alá kell

befecskendezni, de nem túl közel a köldökhöz vagy esetleges hegszövethez (ezektől legalább 5 cm-es távolságot kell tartani).

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Engedje el a dugattyút, és hagyja, hogy a fecskendő addig mozduljon el fölfelé, amíg a tű teljes

hossza a tűvédő eszközbe kerül, és az a helyére kattan.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót kézi működtetésű tűvédővel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy kézi működtetésű tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be a gyógyszeres injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Mielőtt beadná magának az injekciót, ne nyomja meg a dugattyút , hogy eltávolítsa a légbuborékot. A légbuborékot nem kell eltávolítani, mivel az gyógyszervesztéshez vezethet. Miután levette a kupakot, ügyeljen rá, hogy a tű ne érjen hozzá semmihez. Ez azért fontos, hogy a tű tiszta (steril) maradjon.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Az injekció beadása után egyik kezével szorosan fogja meg a fecskendőtestet (A). A másik

kezével fogja meg a fecskendő alapját, a „szárnyait” (B), és húzza meg az alapot, amíg kattanó hangot nem hall (C). Most a használt tű teljesen védett.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/001 EU/1/16/1132/002 EU/1/16/1132/011 EU/1/16/1132/012 EU/1/16/1132/021

EU/1/16/1132/023 EU/1/16/1132/033 EU/1/16/1132/034 EU/1/16/1132/051 EU/1/16/1132/053 EU/1/16/1132/054 EU/1/16/1132/064 EU/1/16/1132/065 EU/1/16/1132/085 EU/1/16/1132/090 EU/1/16/1132/095 EU/1/16/1132/117

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 4000 NE (40 mg)/0,4 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes előretöltött fecskendő 10 000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 100 mg-nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 1 ml vizes oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti
Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti beavatkozás esetén

A tromboembóliás szövődmény kialakulásának kockázata egyénileg felbecsülhető validált, kockázatbesorolási modell alapján.

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem

Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus

Súlyos vesekárosodás

adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák. Adagtáblázat súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance [15-30] ml/perc) esetén: Indikáció Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény 2000 NE (20 mg) sc. naponta egyszer megelőzése Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer (PE) kezelése A DVT és PE hosszú távú kezelése aktív 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer daganatos betegeknél Instabil angina és NSTEMI kezelése 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer

Akut STEMI kezelése (75 év alatti betegek) 1 × 3000 NE (30 mg) iv. bólus, plusz 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc., majd 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. 24 óránként Akut STEMI kezelése (75 év feletti betegek) Nincs kezdeti iv. bólus, 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc., majd 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. 24 óránként

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

Közepes és enyhe fokú vesekárosodás

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló kör

artériás szárába adandó. Az egyszer használatos, előretöltött fecskendő azonnali felhasználásra kész. Az ampullák vagy a többadagos injekciós üvegek használatához tuberkulin fecskendő vagy ezzel egyenértékű mérőfecskendő alkalmazása javasolt a megfelelő mennyiségű gyógyszeradag felszívásához. A sc. injekció beadásának módja Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély szubkután injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Kérjük vegye figyelembe, hogy bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával

nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk. Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható normál 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os (0,3 mg/ttkg) adagot kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátriumklorid oldatos injekcióval, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét fecskendezzük be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) × 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

[ttkg] NE [mg] [ml]

45	1350	135	45
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (>100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Bőrnekrózis / cutan vasculitis Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttttttttttttttttttt 2 kg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont).

Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein Iib/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek:

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Humán alkalmazás esetében nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán. Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli. Az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a fokozott antikoaguláció szempontjából, és figyelmeztetni kell a vérzések kialakulásának kockázatára. Általánosságban, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, trombocitopénia vagy oszteoporózis kialakulásának fokozott kockázatára a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében a nem terhes nők csoportjához képest (lásd 4.4 pont). Tervezett epidurális anesztézia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). Szoptatás Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban azenoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen. Az Inhixa szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) iv. bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább “A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100– <1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is *

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok, a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás *,

Ritka: Kolesztatikus májkárosodás *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*
•	Ritka: Cutan vasculitis, bőrnekrózis általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE hosszú angina STEMI

szerek beavatkozás ti betegeknél kezelése távú vagy kezelése

szerinti on átesett tüdőembólia kezelése non-Q

osztályozás betegeknél fennállása aktív miokardiál

esetén vagy daganatos is

anélkül betegekné infarktus

l kezelése

b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI

rendszere beavatkozáso ati kezelése távú non-Q kezelése

k szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiáli

osztályozá betegeknél fennállása aktív s infarktus

s esetén vagy daganatos kezelése

anélkül betegeknél

Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitóz

ß

nyirokren Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocito Trombocito- is

ß ß

d-szeri pénia s pénia pénia Trombocito-

betegségek pénia

Gyakori:	Gyakori:	Nagyon
Trombocitopé	Trombocitopé	ritka:
nia	nia	Immun-

allergiás trombocitop énia

ß

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően:

Enoxaparin-nátrium

4000 NE (40 mg) Placebo

naponta egyszer, sc. naponta egyszer, sc.

n (%) n (%)

Kiterjesztett profilaxisban

90 (100) 89 (100)

részesült összes beteg

Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az enoxaparin-nátrium négy hétig, illetve egy hétig alkalmazott profilaktikus adagjának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 332 olyan betegnél, akiknél hasi vagy medenceűri daganat eltávolítására elektív műtétet hajtottak végre. A betegek 6–10 napig naponta kaptak enoxaparin-nátriumot (4000 NE (40 mg)sc.), majd véletlen besorolás alapján újabb 21 napig kaptak enoxaparin-nátriumot, vagy placebót. Kétoldali venográfiát végeztek a 25. és a 31. nap között, illetve korábban, ha a vénás tromboembólia tüneteit észlelték. A betegeket három hónapig követték. A hasi vagy medencei daganat műtétjét követően az négyhetes enoxaparin-nátrium profilaxis szignifikánsan csökkentette a venográfiával kimutatott trombózis incidenciáját az egyhetes enoxaparin-nátrium profilaxishoz képest. A kettős vak fázis végén a vénás tromboembólia előfordulási aránya 12,0% (n=20) volt a placebocsoportban, illetve 4,8% (n=8) az enoxaparin-nátriumot csoportban; p=0,02. Ez a különbség három hónap elteltével is fennállt (13,8% szemben az 5,5%-kal [n=23 versus 9], p=0,01). A vérzés vagy egyéb szövődmények tekintetében nem jelentkeztek különbségek sem a kettős vak, sem a követéses fázisban. Vénás tromboembólia megelőzése akut belgyógyászati betegség miatt várhatóan csökkent mobilitású betegeknél Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság <10 méter ≤3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) sc. adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Placebo

nátrium nátrium

2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) n (%)

naponta egyszer, naponta egyszer,

sc. sc.

n (%) n (%)

Az összes, akut 287 (100) 291 (100) 288 (100)

betegséggel kezelt

belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

Enoxaparin- Enoxaparin- Heparin

nátrium nátrium aPTI-hez igazított

150 NE/ttkg 100 NE/ttkg iv. terápia

(1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) n (%)

naponta egyszer, naponta kétszer, sc.

sc. n (%)

n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100)

kísért vagy a nélküli

DVT-vel kezelt

beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)

Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim Az

Eredmény Enoxapa

Európai

N (%) -rin Enoxapa Enoxapa Enoxap Enoxapa Enoxapa

Unióban

(95% CI) mindegy -rin -rin a-rin -rin -rin

engedélye-

ik naponta naponta naponta naponta egynél zett

rezsim egyszer kétszer kétszeri egyszeri több LMWH-k

adagolá adagolás- váltás

s-ról ról váltás

váltás naponta

naponta kétszeri

egyszeri adagolá-

adagolá sra

-sra

N=1432 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=428 70 33 22 10 1 4 23 VTE (4,9%) (7,4%) (4,2%) (2,5%) (7,1%) (10,3%) (5,4%) kiújulása (3,8% – (5,0% – (2,5% – (0,9% – (0% – (0,3% – (3,2% – 6,0%) 9,9%) 5,9%) 4,0%) 22,6%) 20,2%) 7,5%) Súlyos 111 31 52 21 1 6 18 vérzés (7,8%) (7,0%) (9,8%) (5,2%) (7,1%) (15,4%) (4,2%) (halálos (6,4% – (4,6% – (7,3% – (3,0% – (0% – (3,5% – (2,3% – vagy nem 9,1%) 9,4%) 12,4%) 7,3%) 22,6%) 27,2%) 6,1%) halálos) Klinikailag 87 26 33 23 1 4 24 jelentős, (6,1%) (5,9%) (6,2%) (5,7%) (7,1%) (10,3%) (5,6%) nem súlyos (4,8% – (3,7% – (4,2% – (3,4% – (0% – (0,3% – (3,4% – vérzések 7,3%) 8,0%) 8,3%) 7,9%) 22,6%) 20,2%) 7,8%) 146 666 175 323 6 16 157 (36,0%) Teljes (46,5%) (39,4%) (61,1%) (42,9%) (41,0%) (36,7%) (31,3% halálozás (43,9% – (34,9% – (56,9% – (13,2% – (24,9% – (32,1% – – 49,1%) 44,0%) 65,2%) 72,5%) 57,2%) 41,3%) 40,6%) Halálos PE 48 7 35 5 1 11 vagy halálos 0 (3,4%) (1,6%) (6,6%) (1,2%) (2,6%) 2,6%) vérzés (0%) (2,4% – (0,4% – (4,5% – (0,2% – (0% – (1,1% – miatti - 4,3%) 2,7%) 8,7%) 2,3%) 7,8%) 4,1%) halálozás Minden adat 95%-os CI értékkel Instabil angina és nem ST-elevációval járó miokardiális infarktus kezelése Egy nagy volumenű, multicentrikus vizsgálatba 3171 beteget választottak be, instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus akut fázisában. A betegeket úgy randomizálták, hogy napi egyszer 100-325 mg acetilszalicilsav alkalmazása mellett 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparinnátriumot, vagy nem frakcionált iv. heparint kaptak az aPTI-hez igazítva. A betegeket minimum 2 napig, maximum 8 napig kellett kórházi kezelésben részesíteni, amíg vagy az állapotuk klinikailag stabilizálódott, vagy revaszkularizációs beavatkozás történt, vagy elbocsátották őket. A betegeket 30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a miokardiális infarktus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése). Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg

legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az sc. enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium iv. bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az

anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-Iia aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-Iia aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3–4 órával az sc. injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás iv. infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,4 ml oldat:

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és sárga polipropilén dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve vagy kézi tűvédővel; vagy

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és fehér polikarbonát dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még UltraSafe Passive tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve. Csomag: 2, 5, 6, 10, 20, 30 vagy 50 db előretöltött fecskendő dobozban 2, 5, 6, 10, 20, 30, 50 vagy 90 db előretöltött fecskendő dobozban tűvédő eszközzel 2, 6, 10, 20 vagy 50 előretöltött fecskendő kézi tűvédővel 2 vagy 6 db előretöltött fecskendő dobozban UltraSafe Passive tűvédő eszközzel Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót UltraSafe Passive tűvédő eszközzel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy UltraSafe Passive tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be az injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Engedje el a dugattyút, és hagyja, hogy a fecskendő addig mozduljon el fölfelé, amíg a tű teljes

hossza a tűvédő eszközbe kerül, és az a helyére kattan.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Az injekció beadása után egyik kezével szorosan fogja meg a fecskendőtestet (A). A másik

kezével fogja meg a fecskendő alapját, a „szárnyait” (B), és húzza meg az alapot, amíg kattanó hangot nem hall (C). Most a használt tű teljesen védett.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/003 EU/1/16/1132/004 EU/1/16/1132/013 EU/1/16/1132/014 EU/1/16/1132/024

EU/1/16/1132/025 EU/1/16/1132/035 EU/1/16/1132/036 EU/1/16/1132/043 EU/1/16/1132/044 EU/1/16/1132/052 EU/1/16/1132/055 EU/1/16/1132/056 EU/1/16/1132/066 EU/1/16/1132/067 EU/1/16/1132/068 EU/1/16/1132/086 EU/1/16/1132/091 EU/1/16/1132/096 EU/1/16/1132/097 EU/1/16/1132/098 EU/1/16/1132/116

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 6000 NE (60 mg)/0,6 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes előretöltött fecskendő 6000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 60 mg-nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,6 ml vizes oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti
Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti beavatkozás esetén A tromboembóliás szövődmény kialakulásának kockázata egyénileg felbecsülhető validált, kockázatbesorolási modell alapján.

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknél az enoxaparin-nátriumot megelőzésre vagy kezelésre alkalmazták, vagy azt hemodialízis közben adták be. Akut koronária szindróma: instabil angina és NSTEMI kezelése és akut STEMI kezelése

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem

Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus

Súlyos vesekárosodás

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák.

Adagolási táblázat súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance [15-30] ml/perc) esetén: Indikáció Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény 2000 NE (20 mg) sc. naponta egyszer megelőzése Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer (PE) kezelése A DVT és PE hosszú távú kezelése aktív 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer daganatos betegeknél Instabil angina és NSTEMI kezelése 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra. Közepes és enyhe fokú vesekárosodás Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban gondos klinikai ellenőrzés ajánlott. Az alkalmazás módja Az Inhixa intramuszkuláris alkalmazása nem javallt, és ilyen módon nem adható. Műtéti beavatkozást követő vénás tromboembóliás szövődmény profilaxisa, DVT és PE kezelése, aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, instabil angina és NSTEMI kezelése esetén az enoxaparin-nátrium kizárólag sc. injekció formájában adható.

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló kör

Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható normál 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os (0,3 mg/ttkg) adagot kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét fecskendezzük be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) × 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

Testtömeg Szükséges adag A végső 300 NE (3

30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) mg/ml) koncentrációjú

[ttkg] NE [mg] [ml]

50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (>100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Bőrnekrózis / cutan vasculitis Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel

Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein Iib/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek:

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) iv. bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább “A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100–<1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is *

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás *,
Ritka: Kolesztatikus májkárosodás *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*
•	Ritka: Cutan vasculitis, bőrnekrózis általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE angina STEMI

szerek beavatkozás ti betegeknél kezelése hosszú vagy kezelése

szerinti on átesett tüdőembólia távú non-Q

osztályozás betegeknél fennállása kezelése miokardiál

esetén vagy aktív is

anélkül daganato infarktus

s kezelése

betegekné

l

b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szerv- sebészeti belgyógyás trombózis PE hosszú angina STEMI

rendszere beavatkozáso zati kezelése távú vagy non-Q kezelése

k szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiáli

osztályoz betegeknél fennállása aktív s infarktus

ás esetén vagy daganatos kezelése

anélkül betegeknél

Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitó

ß

nyirokren Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocit Trombocito- zis

ß ß

d-szeri pénia s opénia pénia Trombocito-

betegsége pénia

k

Gyakori:	Gyakori:	Nagyon
Trombocitopé	Trombocitop	ritka:
nia	énia	Immun-

allergiás trombocitop énia

ß

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek Az enoxaparin-nátrium esetleges túladagolása intravénás, extrakorporális vagy szubkután alkalmazást követően vérzéses szövődményekhez vezethet. Per os alkalmazva még nagy adag esetén sem valószínű, hogy az enoxaparin-nátrium felszívódik. Kezelés Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénásan alkalmazott, lassú protamin injekcióval. A protamin adagja a beadott enoxaparin-nátrium mennyiségétől függ, 1 mg protamin 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több, mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%ban) (lásd a protamin sók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Enoxaparin-nátrium

4000 NE (40 mg) Placebo

naponta egyszer, sc. naponta egyszer, sc.

n (%) n (%)

Kiterjesztett profilaxisban

90 (100) 89 (100)

részesült összes beteg

Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) sc. adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Placebo

nátrium nátrium

2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) n (%)

naponta egyszer, naponta egyszer,

sc. sc.

n (%) n (%)

Az összes, akut 287 (100) 291 (100) 288 (100)

betegséggel kezelt

belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. enoxaparin-nátrium vagy (iii) iv. bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarin-nátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Heparin

nátrium nátrium aPTI-hez igazított

150 NE/ttkg 100 NE/ttkg iv. terápia

(1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) n (%)

naponta egyszer, naponta kétszer, sc.

sc. n (%)

n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100)

kísért vagy a nélküli

DVT-vel kezelt

beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap

Enoxapa-

a-rin

rin

naponta Az

naponta

Enoxapa kétszeri Enoxapa Európai

Eredmény Enoxapa Enoxapa egyszeri

-rin adagolá -rin Unióban

N (%) -rin -rin adagolás-

mindegy s-ról egynél engedélye-

(95% CI) naponta naponta ról váltás

ik rezsim váltás több zett

egyszer kétszer naponta

naponta váltás LMWH-k

kétszeri

egyszeri

adagolá-

sra

30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a miokardiális infarktus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése). Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az sc. enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium iv. bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

Irodalmi adatok alapján a májcirrózisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B-C stádium) az enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) dózisban alkalmazva biztonságosnak és hatásosnak tűnik a véna portae-trombózis megelőzésében, azonban figyelembe kell venni, hogy a közölt vizsgálatoknak korlátai lehetnek. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan kell eljárni a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikai paramétereit elsősorban a plazma anti-Xa, valamint az anti- IIa aktivitásának időbeli változása alapján tanulmányozták a javasolt dózistartományokban, egyszeri és ismételt sc. alkalmazást, illetve az egyszeri iv. beadást követően. Az anti-Xa és az anti-IIa farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolítikus módszerekkel került sor. Felszívódás Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása sc. injekció után az anti-Xa aktivitás szerint közel 100%. Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a sc. injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri sc. adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti- Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) iv. bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt sc. alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3-4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-IIa aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-IIa aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3–4 órával az sc. injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció

Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás iv. infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) iv. dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt sc. adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges önkénteseknél (BMI 2 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, sc. adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) sc. dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatásán kívül nem tapasztaltak nemkívánatos reakciókat patkányokon és kutyákon sc. adott 15 mg/ttkg/nap adaggal 13 héten át, illetve patkányokon és majmokon sc. és iv. adott 10 mg/ttkg/nap adaggal 26 héten át. Az enoxaparin nem bizonyult mutagénnek in vitro vizsgálatokban, beleértve az Ames-tesztet, egér limfóma-mutációs tesztet, humán limfocita-aberráció vizsgálatot, és in vitro patkány csontvelőkromoszóma-aberrációs tesztet. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban a sc. alkalmazott enoxaparin-nátrium 30 mg/ttkg/nap adagig nem mutatott semmilyen teratogén vagy fötotoxikus hatást. Az enoxaparin nem befolyásolta a fertilitást és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányokon, szubkután alkalmazott 20 mg/ttkg/nap adagokig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,6 ml oldat:

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és narancssárga polipropilén

dugattyúrúddal lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült beosztással ellátott fecskendőben. A fecskendő még tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve vagy kézi tűvédővel; vagy

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és fehér polikarbonát dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még UltraSafe Passive tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve Csomag: 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 vagy 50 db előretöltött fecskendő dobozban 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 vagy 50 db előretöltött fecskendő dobozban tűvédő eszközzel 6, 10, 12, 20, 24 vagy 50 előretöltött fecskendő kézi tűvédővel 2 vagy 10 db előretöltött fecskendő dobozban UltraSafe Passive tűvédő eszközzel Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg , úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót UltraSafe Passive tűvédő eszközzel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy UltraSafe Passive tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be az injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Engedje el a dugattyút, és hagyja, hogy a fecskendő addig mozduljon el fölfelé, amíg a tű teljes

hossza a tűvédő eszközbe kerül, és az a helyére kattan.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Az injekció beadása után egyik kezével szorosan fogja meg a fecskendőtestet (A). A másik

kezével fogja meg a fecskendő alapját, a „szárnyait” (B), és húzza meg az alapot, amíg kattanó hangot nem hall (C). Most a használt tű teljesen védett.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/005 EU/1/16/1132/006 EU/1/16/1132/015 EU/1/16/1132/016 EU/1/16/1132/026 EU/1/16/1132/027 EU/1/16/1132/028 EU/1/16/1132/037 EU/1/16/1132/038 EU/1/16/1132/045 EU/1/16/1132/046 EU/1/16/1132/057 EU/1/16/1132/058 EU/1/16/1132/083 EU/1/16/1132/087 EU/1/16/1132/092 EU/1/16/1132/099 EU/1/16/1132/100 EU/1/16/1132/101 EU/1/16/1132/102 EU/1/16/1132/111 EU/1/16/1132/118 EU/1/16/1132/119 EU/1/16/1132/120

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 8000 NE (80 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes előretöltött fecskendő 8000 NE anti-Xa aktivitású (amely megfelel 80 mg-nak) enoxaparin-nátriumot tartalmaz 0,8 ml vizes oldatban. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő.

3. GYÓGYSZERFORMA

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti
Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti beavatkozás esetén

A tromboembóliás szövődmény kialakulásának kockázata egyénileg felbecsülhető validált, kockázatbesorolási modell alapján.

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a “Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére Az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg). Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknél az adagot 50 NE/ttkg (0,5 mg/kg)-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, vagy 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg)-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; amennyiben fibringyűrűk képződnének –

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem

Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus

Súlyos vesekárosodás

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló kör

artériás szárába adandó. Az egyszer használatos, előretöltött fecskendő azonnali felhasználásra kész. Az ampullák vagy a többadagos injekciós üvegek használatához tuberkulin fecskendő vagy ezzel egyenértékű mérőfecskendő alkalmazása javasolt a megfelelő mennyiségű gyógyszeradag felszívásához. A sc. injekció beadásának módja Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély szubkután injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Kérjük vegye figyelembe, hogy bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani.

Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk. Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható normál 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os (0,3 mg/ttkg) adagot kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét fecskendezzük be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) × 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

[ttkg] NE [mg] [ml]

50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Az enoxaparin-nátriummal kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium leállítása után a DOAC adagolását 0–2 órával előbb kezdjük meg, mint esedékes lenne a következő enoxaparin-nátrium adag. Ez megfelel a DOAC alkalmazási előírásának. DOAC-vel kezelt betegnél az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor a DOAC soron következő adagját venné be a beteg. Epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció során történő alkalmazás Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a neurológiai státusz körültekintő ellenőrzése szükséges az esetleges neuraxiális haematomák kialakulásának kockázatát illetően. (lásd 4.4 pont).

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (>100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Bőrnekrózis / cutan vasculitis Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátrium-tartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont).

Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein Iib/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek:

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is *

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás *,

Ritka: Kolesztatikus májkárosodás *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*
•	Ritka: Cutan vasculitis, bőrnekrózis általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE angina STEMI

szerek beavatkozás ti betegeknél kezelése hosszú vagy kezelése

szerinti on átesett tüdőembólia távú non-Q

osztályozás betegeknél fennállása kezelése miokardiál

esetén vagy aktív is

anélkül daganato infarktus

s kezelése

betegekné

l

b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI

rendszere beavatkozáso ati kezelése távú non-Q kezelése

k szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiáli

osztályozá betegeknél fennállása aktív s infarktus

s esetén vagy daganatos kezelése

anélkül betegeknél

Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitóz

ß

nyirokren Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocito Trombocito- is

ß ß

d-szeri pénia s pénia pénia Trombocito-

betegsége pénia

k Gyakori: Gyakori: Nagyon Trombocitopé Trombocitopé ritka: nia nia Immunallergiás trombocitop énia

ß

4.9 Túladagolás

Kezelés Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénásan alkalmazott, lassú protamin injekcióval. A protamin adagja a beadott enoxaparin-nátrium mennyiségétől függ, 1 mg protamin 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több, mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%ban) (lásd a protamin sók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antitrombotikus gyógyszerek, heparin csoport. ATC kód: B01A B05 Az Inhixa hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Farmakodinámiás hatások Az enoxaparin alacsony, hozzávetőlegesen 4500 dalton molekulatömegű heparin, amelyben szétválik a standard heparin antitrombotikus és antikoaguláns hatása. A hatóanyag egy nátriumsó. In vitro tisztított rendszerben az enoxaparin-nátriumnak erős anti-Xa aktivitása (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti-Iia- vagy antitrombin-aktivitása (körülbelül 28 NE/mg) van; ezek aránya 3,6. Ezek az antikoaguláns hatások antitrombin- III (ATIII) által mediáltak és emberben antitrombotikus aktivitást eredményeznek. Az anti-Xa/Iia aktivitáson túl az enoxaparin-nátrium további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait azonosították egészséges vizsgálati alanyokban és betegekben, valamint nem klinikai modellekben. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa faktor ATIII függő gátlása, az endogén Szöveti Faktor Útvonal Inhibitor (TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand faktor (vWF) vaszkuláris endotélből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezek a faktorok ismerten hozzájárulnak az enoxaparin-nátrium teljes antitrombotikus hatásához. Megelőző terápiaként alkalmazva az enoxaparin-nátrium nem módosítja szignifikáns mértékben az aPTI-t. Kuratív terápiaként alkalmazva a maximális hatás elérésekor aPTI a kontroll idő 1,5-2,2-szeresére növekedhet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Vénás tromboembóliás esemény (VTE) megelőzése műtét kapcsán A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE-vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) sc. enoxaparin-nátriumot (n=90), vagy placebót (n=89) kaptak. A mélyvénás trombózis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebohoz képest. Nem számoltak be tüdőembólia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés. A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin-nátrium

4000 NE (40 mg) Placebo

naponta egyszer, sc. naponta egyszer, sc.

n (%) n (%)

Kiterjesztett profilaxisban

90 (100) 89 (100)

részesült összes beteg

Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Enoxaparin- Enoxaparin- Placebo

nátrium nátrium

2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) n (%)

naponta egyszer, naponta egyszer,

sc. sc.

n (%) n (%)

Az összes, akut 287 (100) 291 (100) 288 (100)

betegséggel kezelt

belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. enoxaparin-nátrium vagy (iii) iv. bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarin-nátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Heparin

nátrium nátrium aPTI-hez igazított

150 NE/ttkg 100 NE/ttkg iv. terápia

(1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) n (%)

naponta egyszer, naponta kétszer, sc.

sc. n (%)

n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100)

kísért vagy a nélküli

DVT-vel kezelt

beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)

Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxapa Enoxaparin mindegyik rezsim Az

Eredmény

-rin Európai

N (%) Enoxapa Enoxapa Enoxap Enoxapa- Enoxapa

mindegy Unióban

(95% CI) -rin -rin a-rin rin -rin

ik rezsim engedélye-

naponta naponta naponta naponta egynél zett

egyszer kétszer kétszeri egyszeri több LMWH-k

adagolá adagolás- váltás

s-ról ról váltás

váltás naponta

naponta kétszeri

egyszeri adagolá-

adagolá sra

-sra

N=1432 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=428 70 33 22 10 1 4 23 VTE (4,9%) (7,4%) (4,2%) (2,5%) (7,1%) (10,3%) (5,4%) kiújulása (3,8% – (5,0% – (2,5% – (0,9% – (0% – (0,3% – (3,2% – 6,0%) 9,9%) 5,9%) 4,0%) 22,6%) 20,2%) 7,5%) Súlyos 111 31 52 21 1 6 18 vérzés (7,8%) (7,0%) (9,8%) (5,2%) (7,1%) (15,4%) (4,2%) (halálos (6,4% – (4,6% – (7,3% – (3,0% – (0% – (3,5% – (2,3% – vagy nem 9,1%) 9,4%) 12,4%) 7,3%) 22,6%) 27,2%) 6,1%) halálos) Klinikailag 87 26 33 23 1 4 24 jelentős, (6,1%) (5,9%) (6,2%) (5,7%) (7,1%) (10,3%) (5,6%) nem súlyos (4,8% – (3,7% – (4,2% – (3,4% – (0% – (0,3% – (3,4% – vérzések 7,3%) 8,0%) 8,3%) 7,9%) 22,6%) 20,2%) 7,8%) 146 666 175 323 6 16 157 (36,0%) Teljes (46,5%) (39,4%) (61,1%) (42,9%) (41,0%) (36,7%) (31,3% halálozás (43,9% – (34,9% – (56,9% – (13,2% – (24,9% – (32,1% – – 49,1%) 44,0%) 65,2%) 72,5%) 57,2%) 41,3%) 40,6%) Halálos PE 48 7 35 5 1 11 vagy halálos 0 (3,4%) (1,6%) (6,6%) (1,2%) (2,6%) 2,6%) vérzés (0%) (2,4% – (0,4% – (4,5% – (0,2% – (0% – (1,1% – miatti - 4,3%) 2,7%) 8,7%) 2,3%) 7,8%) 4,1%) halálozás Minden adat 95%-os CI értékkel Instabil angina és nem ST-elevációval járó miokardiális infarktus kezelése Egy nagy volumenű, multicentrikus vizsgálatba 3171 beteget választottak be, instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus akut fázisában. A betegeket úgy randomizálták, hogy napi egyszer 100-325 mg acetilszalicilsav alkalmazása mellett 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparinnátriumot, vagy nem frakcionált iv. heparint kaptak az aPTI-hez igazítva. A betegeket minimum 2 napig, maximum 8 napig kellett kórházi kezelésben részesíteni, amíg vagy az állapotuk klinikailag stabilizálódott, vagy revaszkularizációs beavatkozás történt, vagy elbocsátották őket. A betegeket 30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a miokardiális infarktus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése). Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolítikus módszerekkel került sor. Felszívódás Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása sc. injekció után az anti-Xa aktivitás szerint közel 100%. Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a sc. injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri sc. adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti- Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) iv. bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt sc. alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3-4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-Iia aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-Iia aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3–4 órával az sc. injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás iv. infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,8 ml oldat: :

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és piros polipropilén dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült beosztással ellátott fecskendőben. A fecskendő még tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve vagy kézi tűvédővel; vagy

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és fehér polikarbonát dugattyúrúddal

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót UltraSafe Passive tűvédő eszközzel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy UltraSafe Passive tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be az injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Engedje el a dugattyút, és hagyja, hogy a fecskendő addig mozduljon el fölfelé, amíg a tű teljes

hossza a tűvédő eszközbe kerül, és az a helyére kattan.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Az injekció beadása után egyik kezével szorosan fogja meg a fecskendőtestet (A). A másik

kezével fogja meg a fecskendő alapját, a „szárnyait” (B), és húzza meg az alapot, amíg kattanó hangot nem hall (C). Most a használt tű teljesen védett.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/007 EU/1/16/1132/008 EU/1/16/1132/017 EU/1/16/1132/018 EU/1/16/1132/029

EU/1/16/1132/030 EU/1/16/1132/039 EU/1/16/1132/040 EU/1/16/1132/047 EU/1/16/1132/048 EU/1/16/1132/059 EU/1/16/1132/060 EU/1/16/1132/084 EU/1/16/1132/088 EU/1/16/1132/093 EU/1/16/1132/103 EU/1/16/1132/104 EU/1/16/1132/105 EU/1/16/1132/106 EU/1/16/1132/112 EU/1/16/1132/113 EU/1/16/1132/121 EU/1/16/1132/122 EU/1/16/1132/123

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 10 000 NE (100 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

3. GYÓGYSZERFORMA

Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti
Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem

Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus

Súlyos vesekárosodás

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra. Közepes és enyhe vesekárosodás Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban gondos klinikai ellenőrzés ajánlott. Az alkalmazás módja Az Inhixa intramuszkuláris alkalmazása nem javallt, és ilyen módon nem adható. Műtéti beavatkozást követő vénás tromboembóliás szövődmény profilaxisa, DVT és PE kezelése, aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, instabil angina és NSTEMI kezelése esetén az enoxaparin-nátrium kizárólag sc. injekció formájában adható.

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló kör

artériás szárába adandó. Az egyszer használatos, előretöltött fecskendő azonnali felhasználásra kész. Az ampullák vagy a többadagos injekciós üvegek használatához tuberkulin fecskendő vagy ezzel egyenértékű mérőfecskendő alkalmazása javasolt a megfelelő mennyiségű gyógyszeradag felszívásához. A sc. injekció beadásának módja Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély szubkután injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Kérjük vegye figyelembe, hogy bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk.

Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható normál 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó sc. alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os (0,3 mg/ttkg) adagot kell alkalmazni, ha az utolsó sc. alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével távolítsunk el 30 ml folyadékot, és ezt semmisítsük meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét fecskendezzük be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan rázzuk össze a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével szívjuk fel a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) x 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

[ttkg] NE [mg] [ml]

50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Az enoxaparin-nátriummal kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium leállítása után a DOAC adagolását 0–2 órával előbb kezdjük meg, mint esedékes lenne a következő enoxaparin-nátrium adag. Ez megfelel a DOAC alkalmazási előírásának. DOAC-vel kezelt betegnél az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor a DOAC soron következő adagját venné be a beteg. Epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció során történő alkalmazás Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a neurológiai státusz körültekintő ellenőrzése szükséges az esetleges neuraxiális haematomák kialakulásának kockázatát illetően. (lásd 4.4 pont).

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (>100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Bőrnekrózis / cutan vasculitis Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni.

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátrium-tartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttes alkalmazása nem javasolt: Hemosztázist befolyásoló gyógyszerek (lásd 4.4 pont) Egyes szerek alkalmazását, amelyek hatással vannak a hemosztázisra – hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen – az enoxaparin-nátrium-kezelés előtt abba kell hagyni. Ha a kombináció indokolt, az enoxaparin-nátriumot gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell alkalmazni. Ilyen gyógyszerek lehetnek:

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein Iib/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek:

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pontok).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, sc. injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek sc. injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) iv. bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt sc. alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok soránfelsorolása Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). Azokat a nemkívánatos hatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100–<1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is *

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás *,
Ritka: Kolesztatikus májkárosodás *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
Nem gyakori: Bullózus dermatitisz

Ritka: Alopécia*
Ritka: Cutan vasculitis*, bőrnekrózis* általában az injekció helyén fordul elő (ezeket a

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció; bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE hosszú angina STEMI

szerek beavatkozás ti betegeknél kezelése távú vagy kezelése

szerinti on átesett tüdőembólia kezelése non-Q

osztályozás betegeknél fennállása aktív miokardiál

esetén vagy daganatos is

anélkül betegekné infarktus

l kezelése

b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

szeri

betegségek Ritka: Nem gyakori: Ritka: Nem Retro- Intrakraniális Retro- gyakori: peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut

szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI

rendszere beavatkozáso ati kezelése távú non-Q kezelése

k szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiáli

osztályozá betegeknél fennállása aktív s infarktus

s esetén vagy daganatos kezelése

anélkül betegeknél

Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitóz

ß

nyirokren Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocito Trombocito- is

ß ß

d-szeri pénia s pénia pénia Trombocito-

betegsége pénia

k Gyakori: Gyakori: Nagyon Trombocitopé Trombocitopé ritka: nia nia Immunallergiás trombocitop énia

ß

4.9 Túladagolás

dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%ban) (lásd a protamin sók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Enoxaparin-nátrium

4000 NE (40 mg) Placebo

naponta egyszer, sc. naponta egyszer, sc.

n (%) n (%)

Kiterjesztett profilaxisban

90 (100) 89 (100)

részesült összes beteg

Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Enoxaparin- Enoxaparin- Placebo

nátrium nátrium

2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) n (%)

naponta egyszer, naponta egyszer,

sc. sc.

n (%) n (%)

Az összes, akut 287 (100) 291 (100) 288 (100)

betegséggel kezelt

belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/kg) sc. enoxaparin-nátrium vagy (iii) iv. bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarin-nátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin- Enoxaparin- Heparin

nátrium nátrium aPTI-hez igazított

150 NE/ttkg 100 NE/ttkg iv. terápia

(1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) n (%)

naponta egyszer, naponta kétszer, sc.

sc. n (%)

n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100)

kísért vagy a nélküli

DVT-vel kezelt

beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap

Enoxapa-

a-rin

rin Az

naponta

naponta Európai

Enoxapa kétszeri Enoxapa-

Eredmény Enoxapa Enoxapa egyszeri Unióban

-rin adagolás rin

N (%) -rin -rin adagolás- engedély

mindegyi -ról egynél

(95% CI) naponta naponta ról váltás e-zett

k rezsim váltás több

egyszer kétszer naponta LMWH-

naponta váltás

kétszeri k

egyszeri

adagolá-

sra

N=1432 N=444 N=529 N=406 N=14 N=39 N=428 70 33 22 10 1 4 23 VTE (4,9%) (7,4%) (4,2%) (2,5%) (7,1%) (10,3%) (5,4%) kiújulása (3,8% – (5,0% – (2,5% – (0,9% – (0% – (0,3% – (3,2% – 6,0%) 9,9%) 5,9%) 4,0%) 22,6%) 20,2%) 7,5%) Súlyos 111 31 52 21 1 6 18 vérzés (7,8%) (7,0%) (9,8%) (5,2%) (7,1%) (15,4%) (4,2%) (halálos (6,4% – (4,6% – (7,3% – (3,0% – (0% – (3,5% – (2,3% – vagy nem 9,1%) 9,4%) 12,4%) 7,3%) 22,6%) 27,2%) 6,1%) halálos) Klinikailag 87 26 33 23 1 4 24 jelentős, (6,1%) (5,9%) (6,2%) (5,7%) (7,1%) (10,3%) (5,6%) nem súlyos (4,8% – (3,7% – (4,2% – (3,4% – (0% – (0,3% – (3,4% – vérzések 7,3%) 8,0%) 8,3%) 7,9%) 22,6%) 20,2%) 7,8%) 666 175 323 146 6 16 157 Teljes (46,5%) (39,4%) (61,1%) (36,0%) (42,9%) (41,0%) (36,7%) halálozás (43,9% – (34,9% – (56,9% – (31,3% – (13,2% – (24,9% – (32,1% – 49,1%) 44,0%) 65,2%) 40,6%) 72,5%) 57,2%) 41,3%) Halálos PE 48 7 35 5 1 11 0 vagy halálos (3,4%) (1,6%) (6,6%) (1,2%) (2,6%) 2,6%) (0%) vérzés miatti (2,4% – (0,4% – (4,5% – (0,2% – (0% – (1,1% – halálozás 4,3%) 2,7%) 8,7%) 2,3%) 7,8%) 4,1%) Minden adat 95%-os CI értékkel Instabil angina és nem ST-elevációval járó miokardiális infarktus kezelése Egy nagy volumenű, multicentrikus vizsgálatba 3171 beteget választottak be, instabil angina vagy non-Q miokardiális infarktus akut fázisában. A betegeket úgy randomizálták, hogy napi egyszer 100-325 mg acetilszalicilsav alkalmazása mellett 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. enoxaparinnátriumot, vagy nem frakcionált iv. heparint kaptak az aPTI-hez igazítva. A betegeket minimum 2 napig, maximum 8 napig kellett kórházi kezelésben részesíteni, amíg vagy az állapotuk klinikailag stabilizálódott, vagy revaszkularizációs beavatkozás történt, vagy elbocsátották őket. A betegeket 30 napig követték. A heparinhoz képest az enoxaparin-nátrium szignifikánsan csökkentette az angina pectoris, a miokardiális infarktus és a halál kombinált incidenciáját, amely a 14. napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése). Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a sc. injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) iv. bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagok követtek 12 óránként; vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az sc. enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium iv. bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó sc. adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be.

Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

történő egyszeri sc. adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti- Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) iv. bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt sc. alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3-4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt sc. alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-IIa aktivitása sc. alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-IIa aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3–4 órával az sc. injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás iv. infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri sc. dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás

súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt sc. adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) iv. dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt sc. adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges önkénteseknél (BMI 2 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, sc. adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) sc. dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Sc. injekció Az Inhixa semmilyen más injekcióval vagy infúzióval nem keverhető. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Az enoxaparin-nátrium biztonságosan alkalmazható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal (lásd 4.2 pont).

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat:

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és fekete polipropilén dugattyúrúddal

rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és fehér polikarbonát dugattyúrúddal

lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még UltraSafe Passive tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve Csomag: 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30, 50 vagy 90 db előretöltött fecskendő dobozban 2, 6, 10, 12, 20, 24, 30 vagy 50 db előretöltött fecskendő dobozban tűvédő eszközzel 6, 10, 12, 20, 24 vagy 50 előretöltött fecskendő kézi tűvédővel 2 vagy 10 db előretöltött fecskendő dobozban UltraSafe Passive tűvédő eszközzel Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

alkalommal váltogassa a has jobb és bal oldala között. Ezt a gyógyszert a has bőre alá kell befecskendezni, de nem túl közel a köldökhöz vagy esetleges hegszövethez (ezektől legalább

5 cm-es távolságot kell tartani).

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót UltraSafe Passive tűvédő eszközzel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy UltraSafe Passive tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be az injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell csinálni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Engedje el a dugattyút, és hagyja, hogy a fecskendő addig mozduljon el fölfelé, amíg a tű teljes

hossza a tűvédő eszközbe kerül, és az a helyére kattan.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Gondoskodjon róla, hogy tudja, mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve fájdalmas-e még, és ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Az injekció beadása után egyik kezével szorosan fogja meg a fecskendőtestet (A). A másik

kezével fogja meg a fecskendő alapját, a „szárnyait” (B), és húzza meg az alapot, amíg kattanó hangot nem hall (C). Most a használt tű teljesen védett.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/009 EU/1/16/1132/010 EU/1/16/1132/019 EU/1/16/1132/020 EU/1/16/1132/022

EU/1/16/1132/031 EU/1/16/1132/032 EU/1/16/1132/041 EU/1/16/1132/042 EU/1/16/1132/049 EU/1/16/1132/050 EU/1/16/1132/061 EU/1/16/1132/062 EU/1/16/1132/063 EU/1/16/1132/089 EU/1/16/1132/094 EU/1/16/1132/107 EU/1/16/1132/108 EU/1/16/1132/109 EU/1/16/1132/110 EU/1/16/1132/114 EU/1/16/1132/115 EU/1/16/1132/124 EU/1/16/1132/125 EU/1/16/1132/126

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 12 000 NE (120 mg)/0,8 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes előretöltött fecskendő 12 000 NE anti-Xa aktivitású enoxaparin-nátriumot tartalmaz (amely megfelel 120 mg-nak) 0,8 ml vizes oldatban. Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben előretöltött. Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti

beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegségben (pl. akut szívelégtelenség,

légzési elégtelenség, súlyos fertőzések vagy rheumás megbetegedések) szenvedő belgyógyászati betegeknél, valamint a mobilitás korlátozása esetén, ami a vénás tromboembóliás szövődmény fokozott kockázatával jár.

Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Hemodialízis során a trombusképződés megelőzésére az extrakorporális keringésben.
Akut koronária szindrómában:
Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 2000 NE (20 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában. A sebészeti beavatkozás előtt (2 órával a műtétet megelőzően) beadott 2000 NE (20 mg) enoxaparinnátrium hatásosnak és biztonságosnak bizonyult közepes kockázatú műtéti beavatkozás esetén.

függetlenült a klinikai állapot (pl. mobilitás) alakulásától. A profilaktikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a beteg mobilitása jelentősen korlátozott.

A tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában, amit lehetőleg a műtét előtt 12 órával kell elkezdeni. Amennyiben a műtét előtti 12 óránál korábban van szükség az enoxaparin-nátrium profilaktikus alkalmazására (pl. ortopéd sebészeti beavatkozásra váró magas rizikójú beteg esetében), az utolsó injekciót a műtét előtt legalább 12 órával kell beadni, és a kezelést a műtétet után 12 órával kell folytatni. o Nagyobb ortopéd sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. o Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás tromboembólia (VTE) szempontjából nagy rizikójú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése belgyógyászati betegeknél Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal sc. injekció formájában. Az enoxaparin-nátrium kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták. Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése Az enoxaparin-nátrium szubkután injekcióban adható naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagban, vagy naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagban. Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a „Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére Az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg). Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknél az adagot 50 NE/ttkg (0,5 mg/ttkg)-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, vagy 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg)-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; amennyiben fibringyűrűk képződnének – például az átlagosnál hosszabb kezelés után, további 50–100 NE/ttkg (0,5–1 mg/ttkg) adagot lehet beadni.

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

(1 mg/ttkg) 12 óránként szubkután injekció formájában, egyidejű thrombocytaaggregáció-gátló

Amennyiben nem ellenjavallt, acetilszalicilsav alkalmazása javasolt valamennyi betegnél, per os adott 150–300 mg telítő adaggal (acetilszalicilsavval még nem kezelt betegeknél), majd a kezelési stratégiától függetlenül hosszú távon 75–325 mg/nap fenntartó adaggal.

Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja egyszeri intravénás bolus

3000 NE (30 mg) adagban plusz szubkután egyetlen 100 NE/ttkg-os adag, amelyet további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagok követnek 12 óránként (az első két szubkután adag egyenként nem haladhatja meg a 10 000 NE [100 mg-ot]). Ezzel párhuzamosan megfelelő thrombocytaaggregáció kezelést, pl. per os acetilszalicilsav adását kell elkezdeni (75-325 mg napi egyszeri adaggal), hacsak nem ellenjavallt. Az enoxaparin-kezelést 8 napig, vagy (ha az ennél korábban bekövetkezik) a kórházi elbocsátás időpontjáig kell fenntartani. Amikor trombolitikummal együtt alkalmazzák (fibrinspecifikus vagy nem fibrinspecifikus), az enoxaparint a fibrinolitikus terápia megkezdése előtti 15. perc és a megkezdése utáni 30. perc közötti intervallumban kell beadni. o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az utolsó enoxaparin-nátrium szubkután injekció beadása a ballon felfújását megelőző 8 órán belül történt, nem szükséges újabb adag alkalmazása. Amennyiben az utolsó szubkután injekciót a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be, egyszeri intravénás bólusban 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium alkalmazandó. Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI esetén a 75 éves és idősebb betegek kezelése esetén tilos kezdeti intravénás bólus injekciót alkalmazni. A kezelést 12 óránként alkalmazott 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg) szubkután adaggal kell kezdeni (az első két szubkután adag egyenként nem haladhatja meg a 7500 NE-t (75 mg-ot). A további szubkután injekciók adagja 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg). A vesekárosodásban szenvedő idős betegekre vonatkozó dózist lásd később a „Vesekárosodás” cím alatt és a 4.4 pontban. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.1 és 5.2 pontok), ezért ilyen betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok) Súlyos vesekárosodás Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák.

Adagolási táblázat súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance [15-30] ml/perc) esetén: Indikáció Adagolás Vénás tromboembóliás szövődmény 2000 NE (20 mg) szubkután naponta egyszer megelőzése Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután naponta egyszer (PE) kezelése A DVT és PE hosszú távú kezelése aktív 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) sc. naponta egyszer daganatos betegeknél Instabil angina és NSTEMI kezelése 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután naponta egyszer

Akut STEMI kezelése (75 év alatti betegek) 1 × 3000 NE (30 mg) intravénás bólus, plusz 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután, majd 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután 24 óránként Akut STEMI kezelése (75 év feletti betegek) Nincs kezdeti intravénás bólus, 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután, majd 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután 24 óránként A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra. Közepes és enyhe vesekárosodás Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban gondos klinikai ellenőrzés ajánlott. Az alkalmazás módja Az Inhixa intramuszkuláris alkalmazása nem javallt, és ilyen módon nem adható. Műtéti beavatkozást követő vénás tromboembóliás szövődmény profilaxisa, DVT és PE kezelése, aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, instabil angina és NSTEMI kezelése esetén az enoxaparin-nátrium kizárólag szubkután injekció formájában adható.

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló

kör artériás szárába adandó. Az egyszer használatos, előretöltött fecskendő azonnali felhasználásra kész. Az ampullák vagy a többadagos injekciós üvegek használatához tuberkulin fecskendő vagy ezzel egyenértékű mérőfecskendő alkalmazása javasolt a megfelelő mennyiségű gyógyszeradag felszívásához. A sc. injekció beadásának módja Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély sc. injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk.

Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható 9 mg/mles (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható az intravénás szárba. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó szubkután alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt. Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os (0,3 mg/ttkg) adagot kell alkalmazni intravénás bólusban, ha az utolsó szubkután alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz, vagy injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével 30 ml folyadékot el kell távolítani, és ezt meg kell semmisíteni. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét be kell fecskendezni az be infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan össze kell rázni a tasak tartalmát. Ezután a hígított oldatból egy fecskendő segítségével fel kell szívni az intravénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) x 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) (3 mg)/ml

[ttkg] NE [mg] [ml]

50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie.

órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance [15-30] ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 24 óra kihagyása. Neuraxiális anesztéziával a 2 órás preoperatív enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagolás megkezdése nem kompatibilis.

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 24 órának kell eltelnie (lásd továbbá a 4.3 pontot). Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása előtt hasonlóképpen legalább 24 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance [15-30] ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 48 óra kihagyása. Azoknál a betegeknél, akik az enoxaparin-nátriumot naponta két részletben kapják (tehát 75 NE/ttkg [0,75 mg/ttkg] napi 2-szer vagy 100 NE/ttkg [1 mg/ttkg] napi 2-szer, a második enoxaparin-nátrium adagot ki kell hagyni annak érdekében, hogy a katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig elegendő idő teljen el. Az anti-Xa-szintek ezekben az időpontokban még mindig mérhetők, és a neuraxiális hematóma elkerülése késleltetett behelyezés/eltávolítás esetén sem garantált. Hasonlóképpen, legalább 4 órának kell eltelnie az enoxaparin-nátrium következő dózisának beadása előtt a spinális/epidurális lumbálpunkció vagy a katéter eltávolítását követően az előny-kockázat mérlegelése alapján, figyelembe véve mind a trombózis, mind a vérzés kialakulásának kockázatát az adott beavatkozással, és a betegnél fennálló kockázati tényezőkkel összefüggésében.

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Enoxaparin-nátriummal, heparinnal vagy származékaival – ideértve a többi kis molekulatömegű

heparinokat (LMWH) – vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység;

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges, és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (> 100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét, és megfelelő kezelést kell alkalmazni.

Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Perkután koronária revaszkularizáció Instabil angina, NSTEMI és STEMI kezelése miatt végzett koronária intervenció után – a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében – az enoxaparin adagok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záró eszközt alkalmaznak, a vezetőkanül azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a vezetőkanül 6 órával az utolsó intravénás/szubkután enoxaparin-nátrium adag beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin-nátrium kezelés tovább folytatódik, a soron következő adagot a vezetőkanül eltávolítását követően 6-8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy hematóma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén. Akut infektív endocarditis A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endocarditisben szenvedő betegek esetében a cerebrális vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni. Mechanikus műbillentyű Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparinnátriummal végzett tromboprofilaxist. A műbillentyű-trombózis izolált eseteiről beszámoltak mechanikus műbillentyűvel élő betegeknél, akik tromboprofilaxis céljából enoxaparin-nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a trombózis az anya és a magzat halálát okozta. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők Az enoxaparin-nátrium mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők tromboprofilaxisát mér nem vizsgálták kellőképpen. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a tromboembólia kockázatának csökkentésére mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél alkalmaztak enoxaparin-nátriumot 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2-nél alakult ki vérrögösödés, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálozáshoz vezetett. Forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillentyű trombózis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a tromboembólia kialakulásának kockázata. Idősek Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a ≥ 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. A 75 évnél idősebb, STEMI-vel kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti-Xa aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc), az enoxaparinnátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont).

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 kg), illetve férfiaknál (<57 kg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI >30 kg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k, beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal: Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:

Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, szubkután injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/kg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek szubkután injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) intravénás bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább „“A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100– <1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrendszeri betegségek

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia esetei; néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is*

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának > 3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás*,
Ritka: Kolesztatikus májkárosodás*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*
•	Ritka: Cutan vasculitis, általában az injekció helyén előforduló bőrnekrózis (ezeket a

bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg).

Csomók az injekció beadásának helyén * (gyulladásos csomók, melyek nem

enoxaparin-tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció, bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

A kiválasztott mellékhatások leírása Vérzések Ezek közé tartoztak a súlyos vérzések, amelyeket a betegek mintegy 4,2%-ánál jelentettek (sebészeti beavatkozáson átesett betegek). Ezek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket akkor sorolták a súlyos kategóriába, (1) ha a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy ha (2) > 2 g/dl hemoglobinszint-csökkenés következett be, illetve 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitoneális és intrakraniális vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták. A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb hemosztázisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE hosszú angina STEMI szerek beavatkozáso ti betegeknél kezelése távú vagy kezelése szerinti n átesett tüdőembólia kezelése non-Q osztályozás betegeknél fennállása aktív miokardiáli esetén vagy daganatos s infarktus anélkül betegekné kezelése l b Vérképzősze Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

rvi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

betegségek Retroperiton Intrakraniális Retroperito gyakori: eális vérzés vérzés, neális Intrakraniáli Retroperitone vérzés s vérzés, ális vérzés Retroperiton eális vérzés

α

például hematóma, nem a beadás helyén jelentkező véraláfutás, sebhematóma, hematúria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés. b : a gyakoriság egy 3526 beteget magában foglaló regiszterrel végzett retrospektív vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont) Trombocitopénia és trombocitózis (Lásd 4.4 pont: A trombocitaszám monitorozása) MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI rendszerek beavatkozáso ati kezelése távú non-Q kezelése szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiális osztályozá betegeknél fennállása aktív infarktus s esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegeknél Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitó

ß

nyirokrend Trombocitózis Trombocito Trombocitózi Trombocit Trombocito zis

ß ß

-szeri pénia s opénia pénia Trombocito betegsége pénia k Gyakori: Gyakori: Nagyon Trombocitopé Trombocitop ritka: nia énia Immunallergiás trombocitop énia

ß

emelkedett vérlemezkeszám: > 400 g/l Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%ban) (lásd a protamin sók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antitrombotikus gyógyszerek, heparin csoport. ATC kód: B01A B05 Az Inhixa hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Farmakodinámiás hatások Az enoxaparin alacsony, hozzávetőlegesen 4500 dalton molekulatömegű heparin, amelyben szétválik a standard heparin antitrombotikus és antikoaguláns hatása. A hatóanyag a nátriumsó. In vitro tisztított rendszerben az enoxaparin-nátriumnak erős anti-Xa aktivitása (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti-IIa- vagy antitrombin-aktivitása (körülbelül 28 NE/mg) van; ezek aránya 3,6. Ezek az antikoaguláns hatások antitrombin- III (ATIII) által mediáltak és emberben antitrombotikus aktivitást eredményeznek. Az anti-Xa/IIa aktivitáson túl az enoxaparin-nátrium további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait azonosították egészséges vizsgálati alanyokban és betegekben, valamint nem klinikai modellekben. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa faktor ATIII függő gátlása, az endogén Szöveti Faktor Útvonal Inhibitor (Tissue Factor Pathway Inhibitor; TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand faktor (vWF) vaszkuláris endotélből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezek a faktorok ismerten hozzájárulnak az enoxaparin-nátrium teljes antitrombotikus hatásához. Megelőző terápiaként alkalmazva az enoxaparin-nátrium nem módosítja szignifikáns mértékben az aPTI-t. Kuratív terápiaként alkalmazva a maximális hatás elérésekor aPTI a kontroll idő 1,5-2,2-szeresére növekedhet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Vénás tromboembóliás esemény (VTE) megelőzése műtét kapcsán A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE-vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot (n = 90), vagy placebót (n = 89) kaptak. A mélyvénás trombózis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebóhoz képest. Nem számoltak be tüdőembólia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés. A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel: Enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) Placebo naponta egyszer, naponta egyszer,

szubkután szubkután n (%) n (%) Kiterjesztett profilaxisban részesült 90 (100) 89 (100) összes beteg Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

*p-érték vs placebo=0,008 #p-érték vs placebo=0,537 Egy másik kettős vak vizsgálatban, amelyet 262, VTE-vel nem érintett, csípőprotézis műtéten átesett beteg részvételével végeztek, és ahol a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot (n = 131), vagy placebót (n = 131) kaptak. A VTE incidenciája az első vizsgálathoz hasonlóan szignifikánsan alacsonyabb volt a kiterjesztett profilaxis során az enoxaparinnátrium csoportban, mint a placebocsoportban mind az összesített VTE (enoxaparin-nátrium: 21 [16%], illetve placebo: 45 [34,4%]; p = 0,001), mind a proximális DVT (enoxaparin-nátrium: 8 [6,1%], illetve placebo: 28 [21,4%]; p =<0,001) tekintetében. A jelentős vérzések tekintetében nem mutatkozott eltérés az enoxaparin-nátriumot és a placebót kapó csoport között. A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az enoxaparin-nátrium négy hétig, illetve egy hétig alkalmazott profilaktikus adagjának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 332 olyan betegnél, akiknél hasi vagy medenceűri daganat eltávolítására elektív műtétet hajtottak végre. A betegek 6–10 napig naponta kaptak enoxaparin-nátriumot (4000 NE (40 mg) szubkután), majd véletlen besorolás alapján újabb 21 napig kaptak enoxaparin-nátriumot, vagy placebót. Kétoldali venográfiát végeztek a 25. és a 31. nap között, illetve korábban, ha a vénás tromboembólia tüneteit észlelték. A betegeket három hónapig követték. A hasi vagy medencei daganat műtétjét követően az négyhetes enoxaparin-nátrium profilaxis szignifikánsan csökkentette a venográfiával kimutatott trombózis incidenciáját az egyhetes enoxaparin-nátrium profilaxishoz képest. A kettős vak fázis végén a vénás tromboembólia előfordulási aránya 12,0% (n = 20) volt a placebocsoportban, illetve 4,8% (n = 8) az enoxaparin-nátriumot csoportban; p = 0,02. Ez a különbség három hónap elteltével is fennállt (13,8% szemben az 5,5%-kal [n = 23 versus 9], p = 0,01). A vérzés vagy egyéb szövődmények tekintetében nem jelentkeztek különbségek sem a kettős vak, sem a követéses fázisban. Vénás tromboembólia megelőzése akut belgyógyászati betegség miatt várhatóan csökkent mobilitású betegeknél Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, szubkután alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság <10 méter ≤ 3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥ 75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre: Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Placebo 2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) naponta egyszer, naponta egyszer, n (%)

szubkután szubkután n (%) n (%)

Az összes, akut betegséggel 287 (100) 291 (100) 288 (100) kezelt belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium vagy (iii) intravénás bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarinnátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg, és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre: Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Heparin 150 NE/ttkg 100 NE/ttkg aPTI-hez igazított (1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) naponta intravénás terápia naponta egyszer, kétszer, szubkután n (%) szubkután n (%) n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100) kísért vagy anélküli, DVT-vel kezelt beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap

Enoxapa

a-rin

-rin

naponta Az

naponta

Enoxapa kétszeri Enoxapa Európai

Eredmény Enoxapa Enoxapa egyszeri

-rin adagolá -rin Unióban

N (%) -rin -rin adagolás-

mindegy s-ról egynél engedélye-

(95% CI) naponta naponta ról váltás

ik rezsim váltás több zett

egyszer kétszer naponta

naponta váltás LMWH-k

kétszeri

egyszeri

adagolá-

adagolá

sra

-sra

napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia

csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése). Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a szubkután injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479, fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) intravénás bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagok követtek 12 óránként, vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az szubkután enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg

(0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium intravénás bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p <0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

csökkenését észlelték a nem-frakcionált heparint alkalmazó csoporthoz képest (p <0,001). Az enoxaparin-nátrium kedvező hatása az elsődleges végpont tekintetében egységesen megmutatkozott valamennyi kulcsfontosságú alcsoportban, így az életkor, a nem, az infarktus lokalizációja, az anamnézisben szereplő cukorbetegség, az anamnézisben szereplő miokardiális infarktus, az alkalmazott fibrinolitikum típusa és a vizsgálati gyógyszer alkalmazásáig eltelt idő vonatkozásában. Az enoxaparin-nátrium kezelés hatása szignifikánsan kedvezőbb volt a nem-frakcionált heparinhoz viszonyítva a randomizációt követő 30 napon belül a PCI-vel kezelt (23%-os relatív rizikócsökkenés) vagy a csak gyógyszeres kezelésben részesült betegek esetén (15%-os relatív rizikócsökkenés, p = 0,27 az interakcióra). Az összetett végpont (halál, újabb miokardiális infarktus vagy koponyaűri vérzés a 30. napig) aránya (a nettó klinikai előny mérőszáma) szignifikánsan ritkábban következett be (p <0,0001) az enoxaparinnátrium csoportban (10,1%) a heparincsoporttal összehasonlítva (12,2%), ami a relatív kockázat 17%os csökkenését jelenti az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülők javára. A jelentős vérzés incidenciája a 30 napon szignifikánsan magasabb volt (p <0,0001) az enoxaparinnátrium csoportban (2,1%), mint a heparincsoportban (1,4%). A gyomor-bélrendszeri vérzés incidenciája magasabb volt az enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban (0,5%), mint a heparincsoportban (0,1%), míg a koponyaűri vérzés incidenciája hasonló volt mindkét csoportban (enoxaparin-nátriummal 0,8%, heparinnal 0,7%). Az enoxaparin-nátrium kezelés első 30 napja során megfigyelt elsődleges végpontra gyakorolt kedvező hatása fennmaradt a 12 hónapos követési periódus alatt. Májkárosodás Irodalmi adatok alapján a májcirrózisban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B-C stádium) az enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) dózisban alkalmazva biztonságosnak és hatásosnak tűnik a véna portae-trombózis megelőzésében, azonban figyelembe kell venni, hogy a közölt vizsgálatoknak korlátai lehetnek. Májkárosodásban szenvedő betegek esetében óvatosan kell eljárni a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a szubkután injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri szubkután adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti-Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) intravénás bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n = 16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt szubkután alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszeri 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3–4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt szubkután alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-Iia aktivitása szubkután alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-Iia aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3– 4 órával az szubkután injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás intravénás infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri szubkután dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció

az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) intravénás dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt szubkután adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges 2 önkénteseknél (BMI 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, szubkután adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatásán kívül nem tapasztaltak nemkívánatos reakciókat patkányokon és kutyákon szubkután adott 15 mg/ttkg/nap adaggal 13 héten át, illetve patkányokon és majmokon szubkután és intravénás adott 10 mg/ttkg/nap adaggal 26 héten át. Az enoxaparin nem bizonyult mutagénnek in vitro vizsgálatokban, beleértve az Ames-tesztet, egér limfóma-mutációs tesztet, humán limfocita-aberráció vizsgálatot, és in vitro patkány csontvelőkromoszóma-aberrációs tesztet. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban a szubkután alkalmazott enoxaparin-nátrium 30 mg/ttkg/nap adagig nem mutatott semmilyen teratogén vagy fötotoxikus hatást. Az enoxaparin nem

befolyásolta a fertilitást és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányokon, szubkután alkalmazott 20 mg/ttkg/nap adagokig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

0,8 ml oldat rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és polipropilén dugattyúrúddal lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve. Csomag:

2, 10 vagy 30 db előretöltött fecskendő dobozban
10 vagy 30 db előretöltött fecskendő és tűvédő eszköz dobozban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell eljárni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem az,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Tudja biztosan, hogy mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció nem okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve, hogy nem fájdalmas-e. Ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa le azt a területet, ahová az injekciót be fogja

adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tűt teljes hosszában a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót tűvédővel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be a gyógyszeres injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell eljárni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem az,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Tudja biztosan, hogy mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció nem okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve nem fájdalmas-e. Ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

alkalommal váltogassa a has jobb és bal oldala között. Ezt a gyógyszert a has bőre alá kell befecskendezni, de nem túl közel a köldökhöz vagy esetleges hegszövethez (ezektől legalább

5 cm-es távolságot kell tartani).

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/069 EU/1/16/1132/073 EU/1/16/1132/075 EU/1/16/1132/076 EU/1/16/1132/077

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 15 000 NE (150 mg)/1 ml oldatos injekció előretöltött fecskendőben

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Minden egyes előretöltött fecskendő 15 000 NE anti-Xa aktivitású enoxaparin-nátriumot tartalmaz (amely megfelel 150 mg-nak) 1 ml vizes oldatban. Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció előretöltött fecskendőben (injekció) Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti

beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegségben (pl. akut szívelégtelenség,

Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Hemodialízis során a trombusképződés megelőzésére az extrakorporális keringésben.
Akut koronária szindrómában:
Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

függetlenült a klinikai állapot (pl. mobilitás) alakulásától. A profilaktikus kezelést mindaddig folytatni kell, amíg a beteg mobilitása jelentősen korlátozott.

A tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában, amit lehetőleg a műtét előtt 12 órával kell elkezdeni. Amennyiben a műtét előtti 12 óránál korábban van szükség az enoxaparin-nátrium profilaktikus alkalmazására (pl. ortopéd sebészeti beavatkozásra váró magas rizikójú beteg esetében), az utolsó injekciót a műtét előtt legalább 12 órával kell beadni, és a kezelést a műtétet után 12 órával kell folytatni. o Nagyobb ortopéd sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. o Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás tromboembólia (VTE) szempontjából nagy rizikójú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése belgyógyászati betegeknél Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal sc. injekció formájában. Az enoxaparin-nátrium kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták. Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése Az enoxaparin-nátrium szubkután injekcióban adható naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagban, vagy naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagban. Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a “Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére Az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg). Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknél az adagot 50 NE/ttkg (0,5 mg/ttkg)-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, vagy 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg)-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; amennyiben fibringyűrűk képződnének – például az átlagosnál hosszabb kezelés után, további 50–100 NE/ttkg (0,5–1 mg/ttkg) adagot lehet beadni.

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

(1 mg/ttkg) 12 óránként szubkután injekció formájában, egyidejű thrombocytaaggregáció-gátló

Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja egyszeri intravénás bolus

3000 NE (30 mg) adagban plusz szubkután egyetlen 100 NE/ttkg-os adag, amelyet további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagok követnek 12 óránként (az első két szubkután adag egyenként nem haladhatja meg a 10 000 NE [100 mg-ot]). Ezzel párhuzamosan megfelelő thrombocytaaggregáció kezelést, pl. per os acetilszalicilsav adását kell elkezdeni (75-325 mg napi egyszeri adaggal), hacsak nem ellenjavallt. Az enoxaparin-kezelést 8 napig, vagy (ha az ennél korábban bekövetkezik) a kórházi elbocsátás időpontjáig kell fenntartani. Amikor trombolitikummal együtt alkalmazzák (fibrinspecifikus vagy nem fibrinspecifikus), az enoxaparint a fibrinolitikus terápia megkezdése előtti 15. perc és a megkezdése utáni 30. perc közötti intervallumban kell beadni. o A 75 éves és idősebb betegekre vonatkozó dózist lásd az „Idősek” bekezdésben. o Perkután koronária intervencióban (PCI) részesülő betegek esetén, amennyiben az utolsó enoxaparin-nátrium injekció beadása a ballon felfújását megelőző 8 órán belül történt, nem szükséges újabb adag alkalmazása. Amennyiben az utolsó szubkután injekciót a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be, egyszeri intravénás

Különleges betegcsoportok Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Idősek A STEMI kivételével egyetlen javallat esetében sem szükséges az adag módosítása az időseknél,

Akut STEMI indikációban a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, amelyet

azonnal szubkután injekció követ.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló

Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Megjegyzés az automata biztonsági rendszerrel ellátott, előretöltött fecskendőkhöz: A biztonsági rendszer az injekció beadása végén aktiválódik (lásd a kezelési útmutatót a 6.6 pontban). Ha az injekciót a beteg magának adja be, a betegek figyelmét fel kell hívni, hogy a gyógyszer mellé adott betegtájékoztatóban leírt utasításokat kövesse. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal át kell mosni. Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható 9 mg/mles (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal. Kezdő 3000 NE (30 mg) bólus A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható az intravénás szárba. Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó szubkután alkalmazás több mint 8 órával a ballon felfújása előtt történt. Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/kg-os (0,3 mg/kg) adagot kell alkalmazni intravénás bólusban, ha az utolsó szubkután alkalmazás a ballon felfújását megelőző 8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz, vagy injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatot, vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatot) kell felhasználni a következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével 30 ml folyadékot el kell távolítani, és ezt meg kell semmisíteni meg. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét be kell fecskendezni be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan össze kell rázni a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével fel kell szívni az intravénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) x 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) (3 mg)/ml

[ttkg] NE [mg] [ml]

50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5
70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie.

Kezelésre alkalmazott dózisok

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Enoxaparin-nátriummal, heparinnal vagy származékaival – ideértve a többi kis molekulatömegű

heparinokat (LMWH) – vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység;

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

malformációkat, éraneurizmákat, illetve a nagyobb intraspinális vagy intracerebrális vaszkuláris deformitásokat;

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges, és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (> 100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani.

Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Bőrnekrózis / cutan vasculitis Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni. Perkután koronária revaszkularizáció Instabil angina, NSTEMI és STEMI kezelése miatt végzett koronária intervenció után – a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében – az enoxaparin adagok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záró eszközt alkalmaznak, a vezetőkanül azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a vezetőkanül 6 órával az utolsó intravénás/szubkután enoxaparin-nátrium adag beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin-nátrium kezelés tovább folytatódik, a soron következő adagot a vezetőkanül eltávolítását követően 6-8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy hematóma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén. Akut infektív endocarditis A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endocarditisben szenvedő betegek esetében a cerebrális vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni. Mechanikus műbillentyű Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparinnátriummal végzett tromboprofilaxist. A műbillentyű-trombózis izolált eseteiről beszámoltak mechanikus műbillentyűvel élő betegeknél, akik tromboprofilaxis céljából enoxaparin-nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a trombózis az anya és a magzat halálát okozta. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők Az enoxaparin-nátrium mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők tromboprofilaxisát mér nem vizsgálták kellőképpen. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a tromboembólia kockázatának csökkentésére mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél alkalmaztak enoxaparin-nátriumot 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2-nél alakult ki vérrögösödés, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálozáshoz vezetett. Forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillentyű trombózis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a tromboembólia kialakulásának kockázata. Idősek Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a ≥ 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. A 75 évnél idősebb, STEMI-vel kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti-Xa aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre

adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc), az enoxaparinnátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI >30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Nátrium-tartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

enoxaparin-nátriumot gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell alkalmazni. Ilyen gyógyszerek lehetnek:

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k, beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, szubkután injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek szubkután injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) intravénás bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább „A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100–<1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrendszeri betegségek

Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
Ritka: Eozinofilia*
Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia esetei; néhány esetben a trombózis

szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is*

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű

neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont).

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás *,
Ritka: Kolesztatikus májkárosodás *

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*

Ritka: Cutan vasculitis*, általában az injekció helyén előforduló bőrnekrózis* (ezeket a

bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg).

Csomók az injekció beadásának helyén * (gyulladásos csomók, melyek nem

enoxaparin-tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció, bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

A kiválasztott mellékhatások leírása Vérzések Ezek közé tartoztak a súlyos vérzések, amelyeket a betegek mintegy 4,2%-ánál jelentettek (sebészeti beavatkozáson átesett betegek). Ezek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket akkor sorolták a súlyos kategóriába, (1) ha a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy ha (2) > 2 g/dl hemoglobinszint-csökkenés következett be, illetve 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitoneális és intrakraniális vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták. A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb hemosztázisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont). MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE hosszú angina STEMI szerek beavatkozáso ti betegeknél kezelése távú vagy non-Q kezelése szerinti n átesett tüdőembólia kezelése miokardiáli osztályozás betegeknél fennállása aktív s infarktus esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegekné l b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori:

α α α

szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés

α α

nyirokrend- Vérzés Vérzés

szeri betegségek

Ritka: Nem gyakori: Ritka: Nem Retro- Intrakraniális Retro- gyakori: peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

például hematóma, nem a beadás helyén jelentkező véraláfutás, sebhematóma, hematúria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés. b : a gyakoriság egy 3526 beteget magában foglaló regiszterrel végzett retrospektív vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont) Trombocitopénia és trombocitózis (Lásd 4.4 pont: A trombocitaszám monitorozása) MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI rendszere beavatkozáso ati kezelése távú non-Q kezelése k szerinti n átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiális osztályozá betegeknél fennállása aktív infarktus s esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegeknél Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitó

ß

nyirokren Trombocitózi Trombocito- Trombocitózi Trombocit Trombocito- zis

ß ß

d-szer s pénia s opénia pénia Trombocitobetegsége pénia k Gyakori: Gyakori: Nagyon Trombocitopé Trombocitop ritka: nia énia Immunallergiás trombocitop énia

ß

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: antitrombotikus gyógyszerek, heparin csoport. ATC kód: B01A B05 Az Inhixa hasonló biológiai gyógyszer. Részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség honlapján (http://www.ema.europa.eu) érhető el. Farmakodinámiás hatások Az enoxaparin alacsony, hozzávetőlegesen 4500 dalton molekulatömegű heparin, amelyben szétválik a standard heparin antitrombotikus és antikoaguláns hatása. A hatóanyag nátriumsó. In vitro tisztított rendszerben az enoxaparin-nátriumnak erős anti-Xa aktivitása (körülbelül 100 NE/mg) és gyenge anti-Iia- vagy antitrombin-aktivitása (körülbelül 28 NE/mg) van; ezek aránya 3,6. Ezek az antikoaguláns hatások antitrombin- III (ATIII) által mediáltak és emberben antitrombotikus aktivitást eredményeznek. Az anti-Xa/Iia aktivitáson túl az enoxaparin-nátrium további antitrombotikus és gyulladásgátló tulajdonságait azonosították egészséges vizsgálati alanyokban és betegekben, valamint nem klinikai modellekben. Ezek közé a tulajdonságok közé sorolható egyéb véralvadási faktorok, mint pl. a VIIa faktor ATIII függő gátlása, az endogén Szöveti Faktor Útvonal Inhibitor (Tissue Factor Pathway Inhibitor; TFPI) felszabadulásának serkentése, valamint a von Willebrand faktor (vWF) vaszkuláris endotélből a vérkeringésbe történő felszabadulásának csökkentése. Ezek a faktorok ismerten hozzájárulnak az enoxaparin-nátrium teljes antitrombotikus hatásához. Megelőző terápiaként alkalmazva az enoxaparin-nátrium nem módosítja szignifikáns mértékben az aPTI-t. Kuratív terápiaként alkalmazva a maximális hatás elérésekor aPTI a kontroll idő 1,5-2,2-szeresére növekedhet. Klinikai hatásosság és biztonságosság Vénás tromboembóliás esemény (VTE) megelőzése műtét kapcsán A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE-vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot (n=90), vagy placebót (n=89) kaptak. A mélyvénás trombózis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebóhoz képest. Nem számoltak be tüdőembólia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés. A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel:

Enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) Placebo naponta egyszer, naponta egyszer, szubkután szubkután n (%) n (%) Kiterjesztett profilaxisban részesült 90 (100) 89 (100) összes beteg Összes VTE 6 (6,6) 18 (20,2)

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

*p-érték vs placebo=0,008 #p-érték vs placebo=0,537 Egy másik kettős vak vizsgálatban, amelyet 262, VTE-vel nem érintett, csípőprotézis műtéten átesett beteg részvételével végeztek, és ahol a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot (n=131), vagy placebót (n=131) kaptak. A VTE incidenciája az első vizsgálathoz hasonlóan szignifikánsan alacsonyabb volt a kiterjesztett profilaxis során az enoxaparinnátrium csoportban, mint a placebocsoportban mind az összesített VTE (enoxaparin-nátrium: 21 [16%], illetve placebo: 45 [34,4%]; p=0,001), mind a proximális DVT (enoxaparin-nátrium: 8 [6,1%], illetve placebo: 28 [21,4%]; p=<0,001) tekintetében. A jelentős vérzések tekintetében nem mutatkozott eltérés az enoxaparin-nátriumot és a placebót kapó csoport között. A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán Egy kettős vak, multicentrikus vizsgálatban az enoxaparin-nátrium négy hétig, illetve egy hétig alkalmazott profilaktikus adagjának hatásosságát és biztonságosságát hasonlították össze 332 olyan betegnél, akiknél hasi vagy medenceűri daganat eltávolítására elektív műtétet hajtottak végre. A betegek 6–10 napig naponta kaptak enoxaparin-nátriumot (4000 NE (40 mg)szubkután), majd véletlen besorolás alapján újabb 21 napig kaptak enoxaparin-nátriumot, vagy placebót. Kétoldali venográfiát végeztek a 25. és a 31. nap között, illetve korábban, ha a vénás tromboembólia tüneteit észlelték. A betegeket három hónapig követték. A hasi vagy medencei daganat műtétjét követően az négyhetes enoxaparin-nátrium profilaxis szignifikánsan csökkentette a venográfiával kimutatott trombózis incidenciáját az egyhetes enoxaparin-nátrium profilaxishoz képest. A kettős vak fázis végén a vénás tromboembólia előfordulási aránya 12,0% (n=20) volt a placebocsoportban, illetve 4,8% (n=8) az enoxaparin-nátriumot csoportban; p=0,02. Ez a különbség három hónap elteltével is fennállt (13,8% szemben az 5,5%-kal [n=23 versus 9], p=0,01). A vérzés vagy egyéb szövődmények tekintetében nem jelentkeztek különbségek sem a kettős vak, sem a követéses fázisban. Vénás tromboembólia megelőzése akut belgyógyászati betegség miatt várhatóan csökkent mobilitású betegeknél Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, szubkután alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság <10 méter ≤3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre:

Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Placebo 2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) naponta egyszer, naponta egyszer, n (%) szubkután szubkután n (%) n (%)

Az összes, akut betegséggel 287 (100) 291 (100) 288 (100) kezelt belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás eredetűnek ítélt halálozást is

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% a az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium vagy (iii) intravénás bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarinnátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre: Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Heparin 150 NE/ttkg 100 NE/ttkg aPTI-hez igazított (1,5 mg/ttkg) (1 mg/ttkg) naponta intravénás terápia naponta egyszer, kétszer, szubkután n (%) szubkután n (%) n (%)

Az összes PE-vel 298 (100) 312 (100) 290 (100) kísért vagy a nélküli DVT-vel kezelt beteg

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia)

Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap Enoxapa

Az

a-rin -rin

Enoxapa Enoxapa Európai

Eredmény Enoxapa Enoxapa naponta naponta

-rin -rin Unióban

N (%) -rin -rin kétszeri egyszeri

mindegy egynél engedélye-

(95% CI) naponta naponta adagolá adagolás-

ik rezsim több zett

egyszer kétszer s-ról ról váltás

váltás LMWH-k

váltás naponta

naponta kétszeri

egyszeri adagolá-

adagolá sra

-sra

napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia

beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium intravénás bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a szubkután injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri szubkután adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti-Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) intravénás bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt szubkután alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszeri 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3–4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt szubkután alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-Iia aktivitása szubkután alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-Iia aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3– 4 órával az szubkután injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás intravénás infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri szubkután dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció

az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) intravénás dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt szubkután adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges 2 önkénteseknél (BMI 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, szubkután adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont). Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Előretöltött fecskendő 3 év 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal hígított gyógyszer 8 óra

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

1 ml oldat rögzített tűvel és tűvédővel ellátott, klórbutil gumidugóval és sötétkék polipropilén dugattyúrúddal lezárt átlátszó, színtelen, I-es típusú semleges üvegből készült fecskendőben. A fecskendő még tűvédő eszközzel is fel lehet szerelve. Csomag:

2, 10 vagy 30 db előretöltött fecskendő dobozban
10 vagy 30 db előretöltött fecskendő és tűvédő eszköz dobozban

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

HASZNÁLATI UTASÍTÁS AZ ELŐRETÖLTÖTT FECSKENDŐKHÖZ

azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem, az,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Tudja biztosan, hogy mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció nem okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve, hogy nem fájdalmas-e. Ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa le azt a területet, ahová az injekciót be fogja

adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tűt teljes hosszában a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt.

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze tanácsolta. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Hogyan kell beadni magának az Inhixa injekciót tűvédővel ellátott előretöltött fecskendővel? Az Ön által használt előretöltött fecskendő rendelkezik egy tűvédő eszközzel, amely megvédi Önt a tűszúrásos sérülésektől. Ha Ön képes rá, hogy magának adja be a gyógyszeres injekciót, kezelőorvosa vagy a gondozását végző egészségügyi szakember megmutatja Önnek, hogyan kell beadni az injekciót. Ne próbálja meg beadni magának az injekciót, ha nem tanították meg rá. Ha nem biztos benne, hogyan kell eljárni, azonnal beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel. A bőr alá adott injekció (ún. „szubkután injekció”) megfelelő beadása segít csökkenteni a fájdalmat és a véraláfutást az injekció beadásának helyén.

Mielőtt beadná magának az Inhixa injekciót

Ellenőrizze a gyógyszeren a lejárati dátumot. A lejárati dátum után ne használja fel.
Ellenőrizze, hogy a fecskendő nem sérült, és a benne található folyadék átlátszó. Ha nem az,

használjon másik fecskendőt.

-	Ne alkalmazza ezt a gyógyszert, ha bármilyen elváltozást észlel a küllemében.
-	Tudja biztosan, hogy mennyit kell befecskendezni.
-	Vizsgálja meg, hogy az utolsó injekció nem okozott-e bőrpírt, elszíneződést, duzzanatot,

váladékozást, illetve nem fájdalmas- Ha igen, akkor beszéljen kezelőorvosával vagy a gondozását végző egészségügyi szakemberrel.

Döntse el, hová fogja befecskendezni a gyógyszert. Az injekció beadásának helyét minden

alkalommal váltogassa a has jobb és bal oldala között. Ezt a gyógyszert a has bőre alá kell befecskendezni, de nem túl közel a köldökhöz vagy esetleges hegszövethez (ezektől legalább

5 cm-es távolságot kell tartani).

Az előretöltött fecskendő kizárólag egyszeri használatra szolgál.

Az Inhixa öninjekciózására vonatkozó utasítások

Szappannal és vízzel mosson kezet, valamint mossa meg azt a területet, ahová az injekciót be

fogja adni. Szárítsa meg a bőrfelületet.

Kényelmes helyzetben üljön le vagy feküdjön le, hogy ellazuljon. Ügyeljen rá, hogy lássa azt a

helyet, ahová az injekciót adni fogja. Fotelben, támlás heverőn vagy párnákkal megemelt fejrészű ágyban ideális.

Válasszon ki egy területet hasa jobb vagy bal oldalán. Ennek legalább 5 cm-re kell lennie a

Vegye ki az előretöltött fecskendőt tartalmazó műanyag buborékfóliát a dobozból. Nyissa ki a

buborékfóliát és vegye ki az előretöltött fecskendőt.

Óvatosan húzza le a tű kupakját a fecskendőről. Dobja el a kupakot. A fecskendő előretöltött, és

készen áll a használatra.

Tartsa a fecskendőt abban a kezében, amelyikkel írni szokott (mint egy ceruzát), másik kezével

pedig a hasán óvatosan csípje össze a megtisztított területet a mutatóujja és a hüvelykujja között, hogy egy bőrredő keletkezzen.

Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

A fecskendőt úgy tartsa, hogy a tű lefelé mutasson (függőlegesen, 90º-os szögben). Szúrja be a

tű teljes hosszát a bőrredőbe.

Hüvelykujjával nyomja le a dugattyút. Ennek hatására beinjekciózza a gyógyszert a hasfal

zsírszövetébe. Ügyeljen rá, hogy a bőrredőt az injekció beadása alatt mindvégig tartsa.

Egyenes vonalban kihúzva távolítsa el a tűt. Tartsa benyomva a dugattyút!

Miután beadta magának az injekciót, a véraláfutás elkerülése érdekében ne dörzsölje az injekció

beadási helyét.

Tolja be erősen a fecskendő dugattyúját. A műanyag henger alakú biztonsági eszköz

automatikusan aktiválódik és teljesen eltakarja a tűt.

A használt fecskendőt dobja az éles hulladékok kidobásához biztosított tartályba. Szorosan zárja

le a tartály fedelét, és a tartályt tartsa gyermekektől elzárva!

Amikor a tartály megtelt, semmisítse meg, úgy ahogy orvosa vagy gyógyszerésze utasította. Ne

dobja a háztartási hulladékba!

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/070 EU/1/16/1132/074 EU/1/16/1132/078 EU/1/16/1132/079 EU/1/16/1132/080

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 30 000 NE (300 mg)/3 ml oldatos injekció többadagos tartályban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mindegyik injekciós üveg 30 000 NE anti-Xa aktivitású enoxaparin-nátriumot tartalmaz (amely megfelel 300 mg-nak) 3,0 ml vizes oldatban.

Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Benzil-alkohol (45 mg / 3,0 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció Tiszta, színtelen-halványsárga oldat.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti

beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegségben (pl. akut szívelégtelenség,

Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Hemodialízis során a trombusképződés megelőzésére az extrakorporális keringésben.
Akut koronária szindrómában:
Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

A tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában, amit

o Nagyobb ortopéd sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. o Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás tromboembólia (VTE) szempontjából nagy rizikójú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése belgyógyászati betegeknél Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal sc. injekció formájában. Az enoxaparin-nátrium kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták. Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése Az enoxaparin-nátrium szubkután injekcióban adható naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagban, vagy naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagban. Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a “Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére

Az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg). Vérzés szempontjából nagy rizikójú betegeknél az adagot 50 NE/ttkg (0,5 mg/ttkg)-ra kell csökkenteni kettős vaszkuláris bemenet esetén, vagy 75 NE/ttkg (0,75 mg/ttkg)-ra egyszeres vaszkuláris bemenet esetén. Hemodialízis során az enoxaparin-nátriumot a dializáló kör artériás szárába kell adagolni a dialízis kezdetén. A fenti dózis általában 4 órás kezeléshez elegendő; amennyiben fibringyűrűk képződnének – például az átlagosnál hosszabb kezelés után, további 50–100 NE/ttkg (0,5–1 mg/ttkg) adagot lehet beadni. Nem állnak rendelkezésre adatok olyan betegekről, akiknél az enoxaparin-nátriumot megelőzésre vagy kezelésre alkalmazták, vagy azt hemodialízis közben adták be. Akut koronária szindróma: instabil angina és NSTEMI kezelése és akut STEMI kezelése

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja egyszeri intravénás bolus

Májkárosodásban szenvedő betegek esetében korlátozott számban állnak rendelkezésre adatok (lásd 5.1 és 5.2 pontok), ezért ilyen betegek esetében óvatosság ajánlott (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás (lásd 4.4 és 5.2 pontok)

Súlyos vesekárosodás

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

Közepes és enyhe vesekárosodás

Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc)

vesekárosodásban szenvedő betegeknél alkalmazva nem szükséges az adag módosítása, azonban gondos klinikai ellenőrzés ajánlott.

Az alkalmazás módja Az Inhixa intramuszkuláris alkalmazása nem javallt, és ilyen módon nem adható. Műtéti beavatkozást követő vénás tromboembóliás szövődmény profilaxisa, DVT és PE kezelése, aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, instabil angina és NSTEMI kezelése esetén az enoxaparin-nátrium kizárólag szubkután injekció formájában adható.

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a

dializáló kör artériás szárába adandó.

A sc. injekció beadásának módja:
Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély sc. injekcióként

kell alkalmazni.

Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk. Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy

biztonságosan beadható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal.

A kezdő 3000 NE (30 mg) bólus beadásához az enoxaparin-nátrium mennyiségének méréséhez beosztással ellátott előretöltött fecskendő alkalmazásakor a felesleges mennyiséget el kell távolítani oly módon, hogy a fecskendőben kizárólag a 3000 NE (30 mg) beadandó adag maradjon. Ezt követően a 3000 NE (30 mg) adag közvetlenül injektálható a vénába.

Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó szubkután alkalmazás több mint 8 órával a

ballon felfújása előtt történt. Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os

8 órán túl történt. A beadandó kis mennyiségű adag pontos kiméréséhez a gyógyszert javasolt 300 NE/ml (3 mg/ml)-re hígítani. A 300 NE/ml (3 mg/ml) oldat eléréséhez egy 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendőt, és egy 50 ml-es infúziós tasakot (azaz vagy 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-

következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével 30 ml folyadékot el kell távolítani, és ezt meg kell semmisíteni. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét be kell fecskendezni az be infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan össze kell rázni a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével fel kell szívni a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) x 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

A végső 300 NE (3 mg)/ml Testtömeg Szükséges adag 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg)

[ttkg] NE [mg] [ml]

50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5

hatásának követése érdekében. Mivel a VKA maximális hatását bizonyos idő eltelte után fejti ki, az enoxaparin-nátrium kezelést változatlan dózisban addig kell folytatni, amíg az INR érték az indikációnak megfelelő terápiás tartományban marad két egymást követő vizsgálatban során. A VKA kezelésben részesülő betegeknél, a VKA szedését abba kell hagyni, és az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor az INR érték a terápiás tartomány alá esik. Váltás enoxaparin-nátrium és közvetlenül szájon át alkalmazandó antikoaguláns (direct oral anticoagulant-DOAC) között Az enoxaparin-nátriummal kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium leállítása után a DOAC adagolását 0–2 órával előbb kezdjük meg, mint esedékes lenne a következő enoxaparin-nátrium adag. Ez megfelel a DOAC alkalmazási előírásának.

DOAC-vel kezelt betegeknél az enoxaparin-nátrium első adagját akkor kell beadni, amikor a DOAC soron következő adagját venné be a beteg. Epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció során történő alkalmazás Ha az orvos úgy dönt, hogy epidurális/spinális anesztézia vagy lumbálpunkció mellett végzi az antikoaguláns-kezelést, akkor a neurológiai státusz körültekintő ellenőrzése szükséges az esetleges neuraxiális haematomák kialakulásának kockázatát illetően. (lásd 4.4 pont).

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

Kezelésre alkalmazott dózisok

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

Enoxaparin-nátriummal, heparinnal vagy származékaival – ideértve a többi kis molekulatömegű

heparinokat (LMWH) – a benzil-alkohollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely egyéb segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység;

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

enoxaparin-nátriumot az előző 24 óra folyamán alkalmazták (lásd 4.4 pont). Benzil-alkohol tartalma miatt (lásd 6.1 pont) az enoxaparin-nátrium többadagos injekció készítmény nem adható újszülötteknek és koraszülött csecsemőknek (lásd 4.4 és 4.6 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (>100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Instabil angina, NSTEMI és STEMI kezelése miatt végzett koronária intervenció után – a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében – az enoxaparin adagok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záró eszközt alkalmaznak a vezetőkanül azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a vezetőkanül 6 órával az utolsó intravénás/szubkután enoxaparin-nátrium adag beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin-nátrium kezelés tovább folytatódik, a soron következő adagot a vezetőkanül eltávolítását követően 6-8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy hematóma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén. Akut infektív endocarditis A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endocarditisben szenvedő betegek esetében a cerebrális vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni. Mechanikus műbillentyű Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparinnátriummal végzett tromboprofilaxist. A műbillentyű-trombózis izolált eseteiről beszámoltak mechanikus műbillentyűvel élő betegeknél, akik tromboprofilaxis céljából enoxaparin-nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a trombózis az anya és a magzat halálát okozta. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők Az enoxaparin-nátrium mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők tromboprofilaxisát mér nem vizsgálták kellőképpen. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a tromboembólia kockázatának csökkentésére mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél alkalmaztak enoxaparin-nátriumot 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2-nél alakult ki vérrögösödés, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálozáshoz vezetett. Forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillentyű trombózis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a tromboembólia kialakulásának kockázata. Idősek Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a ≥ 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. A 75 évnél idősebb, STEMI-vel kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti-Xa aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont). Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc), az enoxaparinnátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás

Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Benzil-alkohol A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A benzil-alkohol intravénás alkalmazása újszülötteknél súlyos nemkívánatos eseményeket és halált okozott (gasping szindróma) (lásd 4.3 pont). A benzil-alkohol toxicitást okozó minimális mennyisége nem ismert. A benzil-alkohol csecsemőknél és legfeljebb 3 éves gyermekeknél is toxikus reakciókat okozhat, a felhalmozódás fokozott kockázata következtében. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél és terhes nőknél a benzil-alkoholt tartalmazó gyógyszerek nagy mennyiségben történő alkalmazása fokozott óvatosságot igényel, a benzil-alkohol felhalmozódás és a toxicitás (metabolikus acidózis) kockázatának növekedése következtében. Nátrium A készítmény a javasolt adagolási tartományon belül kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Együttes alkalmazása nem javasolt

Hemosztázist befolyásoló gyógyszerek (lásd 4.4 pont) Egyes szerek alkalmazását, amelyek hatással vannak a hemosztázisra – hacsak alkalmazásuk nem nélkülözhetetlen – az enoxaparin-nátrium-kezelés előtt abba kell hagyni. Ha a kombináció indokolt, az enoxaparin-nátriumot gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett kell alkalmazni. Ilyen gyógyszerek lehetnek:

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k, beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Humán alkalmazás esetében nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán. Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli. Az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a fokozott antikoaguláció szempontjából, és figyelmeztetni kell a vérzések kialakulásának kockázatára. Általánosságban, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, trombocitopénia vagy oszteoporózis kialakulásának fokozott kockázatára a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében a nem terhes nők csoportjához képest (lásd 4.4 pont). Tervezett epidurális anesztézia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). A benzil-alkohol átjuthat a placentán, és olyan készítmény alkalmazása javasolt, amely nem tartalmaz benzil-alkoholt. Szoptatás Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban azenoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen. Az Inhixa szoptatás alatt alkalmazható. Termékenység

A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, szubkután injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek szubkután injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) intravénás bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább „A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100– <1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek

•	Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis.
•	Ritka: Eozinofilia*
•	Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia esetei; néhány esetben a

trombózis szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció
Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is*

Idegrendszeri betegségek és tünetek
Gyakori: Fejfájás*

Érbetegségek és tünetek

Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó

mértékű neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek

Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok , a normál értékek felső

határának >3-szorosa)

Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás*,
Ritka: Kolesztatikus májkárosodás*

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

•	Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma
•	Nem gyakori: Bullózus dermatitisz
•	Ritka: Alopécia*
•	Ritka: Cutan vasculitis, általában az injekció helyén elő forduló bőrnekrózis (ezeket a

bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg).

Csomók az injekció beadásának helyén * (gyulladásos csomók, melyek nem

enoxaparin-tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését.

Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP)

A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően

Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók

(például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció)

Nem gyakori: Lokális irritáció, bőrnekrózis az injekció beadásának helyén

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok)

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut STEMI szervrend- sebészeti belgyógyászat trombózis PE hosszú angina vagy kezelése

szerek	beavatkozáso i betegeknél	kezelése	távú	non-Q
szerinti	n átesett	tüdőembólia	kezelése	miokardiáli
osztályozás	betegeknél	fennállása	aktív	s infarktus

esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegeknél b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori: α α α szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés α α nyirokrend- Vérzés Vérzés szeri betegségek Ritka: Nem gyakori: Ritka: Nem Retro- Intrakraniális Retro- gyakori: peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

például hematóma, nem a beadás helyén jelentkező véraláfutás, sebhematóma, hematúria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés. b : a gyakoriság egy 3526 beteget magában foglaló regiszterrel végzett retrospektív vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont) Trombocitopénia és trombocitózis (Lásd 4.4 pont: A trombocitaszám monitorozása) MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI rendszerek beavatkozáson ati kezelése távú non-Q kezelése szerinti átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiális osztályozá betegeknél fennállása aktív infarktus s esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegeknél Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitóz ß nyirokrend Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocito Trombocito- is ß ß -szeri pénia s pénia pénia Trombocitobetegségek pénia

Gyakori:	Gyakori:	Nagyon
Trombocitopé	Trombocitopé	ritka:
nia	nia	Immun-

allergiás trombocitop énia

ß

emelkedett vérlemezkeszám: > 400 g/l Gyermekek és serdülők Az enoxaparin-nátrium biztonságosságát és hatásosságát gyermekek esetében nem igazolták (lásd 4.2 pont). A benzil-alkohol intravénás alkalmazása újszülötteknél súlyos nemkívánatos eseményeket és halált

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Jelek és tünetek Az enoxaparin-nátrium esetleges túladagolása intravénás, extrakorporális vagy szubkután alkalmazást követően vérzéses szövődményekhez vezethet. Per os alkalmazva még nagy adag esetén sem valószínű, hogy az enoxaparin-nátrium felszívódik. Kezelés Az antikoaguláns hatás nagymértékben közömbösíthető intravénásan alkalmazott, lassú protamin injekcióval. A protamin adagja a beadott enoxaparin-nátrium mennyiségétől függ, 1 mg protamin 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatását közömbösíti, amennyiben az enoxaparin alkalmazása 8 órán belül történt. Amennyiben több mint 8 óra telt el az enoxaparin alkalmazása óta, vagy ha úgy határoznak, hogy egy második adag protamin adása szükséges, akkor infúzió formájában 0,5 mg protamin adható minden 100 NE (1 mg) enoxaparin-nátrium közömbösítésére. 12 órával az enoxaparin-nátrium injekciót követően nem szükséges a protamint alkalmazni. Azonban még nagy dózisú protaminnal sem közömbösíthető teljesen az enoxaparin anti-Xa aktivitása (legfeljebb 60%ban) (lásd a protamin sók alkalmazására vonatkozó utasításokat).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Klinikai hatásosság és biztonságosság Vénás tromboembóliás esemény (VTE) megelőzése műtét kapcsán A VTE kiterjesztett profilaxisa ortopédiai műtétet követően VTE kiterjesztett profilaxisában végzett kettős vak vizsgálatban, amelyben 179, VTE-vel előzőleg nem kezelt, csípőprotézis-műtéten átesett beteg vett részt, és a kórházi tartózkodás során kezdeti kezelésként 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot alkalmaztak, a betegeket úgy randomizálták, hogy a kórházból való elbocsátást követően 3 hétig vagy napi egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután enoxaparin-nátriumot (n=90), vagy placebót (n=89) kaptak. A mélyvénás trombózis (DVT) incidenciája a kiterjesztett profilaxis során szignifikánsan alacsonyabb volt az enoxaparin-nátrium esetében a placebóhoz képest. Nem számoltak be tüdőembólia előfordulásáról, és nem jelentkezett jelentős vérzés. A hatásosságra vonatkozó adatokat az alábbi táblázatban tüntettük fel: Enoxaparin-nátrium 4000 NE (40 mg) Placebo naponta egyszer, naponta egyszer, szubkután szubkután n (%) n (%)

90 (100) 89 (100) beteg

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Vénás tromboembólia megelőzése akut belgyógyászati betegség miatt várhatóan csökkent mobilitású betegeknél Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, szubkután alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság <10 méter ≤3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre: Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Placebo 2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) naponta egyszer, naponta egyszer, n (%) szubkután szubkután n (%) n (%)

Az összes, akut betegséggel 287 (100) 291 (100) 288 (100) kezelt belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium vagy (iii) intravénás bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarinnátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre:

Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Heparin 150 NE/ttkg 100 NE/ttkg aPTI-hez igazított

n (%) n (%)

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap

Enoxapa-

a-rin

rin

naponta Az

naponta

Enoxapa kétszeri Enoxapa Európai

Eredmény Enoxapa Enoxapa egyszeri

-rin adagolá -rin Unióban

N (%) -rin -rin adagolás-

mindegyi s-ról egynél engedélye

(95% CI) naponta naponta ról váltás

k rezsim váltás több -zett

egyszer kétszer naponta

naponta váltás LMWH-k

kétszeri

egyszeri

adagolá-

sra

napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia

csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése).

Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a szubkután injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479, fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) intravénás bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagok követtek 12 óránként, vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az szubkután enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium intravénás bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikai paramétereit elsősorban a plazma anti-Xa, valamint az anti- IIa aktivitásának időbeli változása alapján tanulmányozták a javasolt dózistartományokban, egyszeri és ismételt szubkután alkalmazást, illetve az egyszeri intravénás beadást követően. Az anti-Xa és az anti-IIa farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolitikus módszerekkel került sor. Felszívódás Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása szubkután injekció után az anti-Xa aktivitás szerint közel 100%. Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a szubkután injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri szubkután adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti-Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) intravénás bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt szubkután alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszeri 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3–4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt szubkután alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-IIa aktivitása szubkután alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-IIa aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3-4 órával az szubkután injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml, illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció

Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás intravénás infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri szubkután dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) intravénás dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt szubkután adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges 2 önkénteseknél (BMI 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, szubkután adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A toxicitási vizsgálatokban az enoxaparin-nátrium antikoaguláns hatásán kívül nem tapasztaltak nemkívánatos reakciókat patkányokon és kutyákon szubkután adott 15 mg/ttkg/nap adaggal 13 héten át, illetve patkányokon és majmokon szubkután és intravénás adott 10 mg/ttkg/nap adaggal 26 héten át. Az enoxaparin nem bizonyult mutagénnek in-vitro vizsgálatokban, beleértve az Ames-tesztet, egér limfóma-mutációs tesztet, humán limfocita-aberráció vizsgálatot, és in vitro patkány csontvelőkromoszóma-aberrációs tesztet. Vemhes patkányokon és nyulakon végzett vizsgálatokban a szubkután alkalmazott enoxaparin-nátrium 30 mg/ttkg/nap adagig nem mutatott semmilyen teratogén vagy fötotoxikus hatást. Az enoxaparin nem befolyásolta a fertilitást és a reproduktív képességet a hím és nőstény patkányokon, szubkután alkalmazott 20 mg/ttkg/nap adagokig.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Benzil-alkohol Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Sc. injekció Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén)

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

stabilitását.

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os

stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

3 ml oldat injekciós gumidugóval és fehér alumínium-műanyag kupakkal lezárt, tiszta, színtelen, I-es

Kiszerelés: 1 db 3 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal (lásd 4.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/071

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 50 000 NE (500 mg)/5 ml oldatos injekció többadagos tartályban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mindegyik injekciós üveg 50 000 NE anti-Xa aktivitású enoxaparin-nátriumot tartalmaz (amely megfelel 500 mg-nak) 5,0 ml vizes oldatban.

Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Benzil-alkohol (75 mg / 5,0 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció Tiszta, színtelen-halványsárga oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti

beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegségben (pl. akut szívelégtelenség,

Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Hemodialízis során a trombusképződés megelőzésére az extrakorporális keringésben.
Akut koronária szindrómában:
Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 2000 NE (20 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában. A sebészeti beavatkozás előtt (2 órával a műtétet megelőzően) beadott 2000 NE (20 mg) enoxaparin-nátrium hatásosnak és biztonságosnak bizonyult közepes kockázatú műtéti beavatkozás esetén.

A közepes kockázatú betegeknél az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama minimum
A tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában, amit

o Nagyobb ortopéd sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. o Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás tromboembólia (VTE) szempontjából nagy rizikójú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése belgyógyászati betegeknél Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal sc. injekció formájában. Az enoxaparin-nátrium kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták. Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése Az enoxaparin-nátrium szubkután injekcióban adható naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagban, vagy naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagban. Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a „Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja egyszeri intravénás bolus

Súlyos vesekárosodás

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

Közepes és enyhe vesekárosodás

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló

kör artériás szárába adandó.

A sc. injekció beadásának módja:

Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély sc. injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk. Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/m-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy

biztonságosan beadható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal.

Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó szubkután alkalmazás több mint 8 órával a

ballon felfújása előtt történt. Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os

következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével 30 ml folyadékot el kell távolítani, és ezt meg kell semmisíteni. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét be kell fecskendezni be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan össze kell rázni a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével fel kell szívni a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) x 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

A végső 300 NE Testtömeg Szükséges adag (3 mg)/ml 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) koncentrációjú hígításból

[ttkg] NE [mg] [ml]

50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie.

Kezelésre alkalmazott dózisok

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

molekulatömegű heparinokat (LMWH) – benzil-alkohollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely egyéb segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység;

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges, és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (> 100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések

A többi véralvadásgátlóhoz hasonlóan, az enoxaparin-kezelés során is bárhol a szervezetben kialakulhat vérzés. Kialakulásakor fel kell deríteni a vérzés helyét, és megfelelő kezelést kell alkalmazni. Az enoxaparin-nátriumot – a többi antikoaguláns kezeléssel megegyezően–óvatosan kell alkalmazni a fokozott vérzési veszéllyel járó állapotokban, mint pl.

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Bőrnekrózist és cutan vasculitist jelentettek LMWH-k alkalmazásával kapcsolatban. Ezen tünetek jelentkezése esetén a kezelést azonnal abba kell hagyni. Perkután koronária revaszkularizáció Instabil angina, NSTEMI és STEMI kezelése miatt végzett koronária intervenció után – a vérzés kockázatának minimalizálása érdekében – az enoxaparin adagok beadásánál pontosan be kell tartani az adagolási időközöket. A PCI-t követően fontos a megfelelő vérzéscsillapítás biztosítása a beadás helyén is. Amennyiben záró eszközt alkalmaznak, a vezetőkanül azonnal eltávolítható. Amennyiben manuális kompressziós módszert alkalmaznak, a vezetőkanül 6 órával az utolsó intravénás/szubkután enoxaparin-nátrium adag beadását követően távolítható el. Amennyiben az enoxaparin-nátrium kezelés tovább folytatódik, a soron következő adagot a vezetőkanül eltávolítását követően 6-8 órával lehet beadni. Figyelni kell a vérzés vagy hematóma kialakulásának jeleit a beavatkozás helyén. Akut infektív endocarditis A heparin alkalmazása általában nem ajánlott akut infektív endocarditisben szenvedő betegek esetében a cerebrális vérzés kockázata miatt. Amennyiben az enoxaparin használata feltétlenül szükséges, arról kizárólag az egyéni előny–kockázat arány gondos mérlegelését követően lehet dönteni. Mechanikus műbillentyű Mechanikus műbillentyűvel rendelkező betegeknél nem vizsgálták megfelelően az enoxaparinnátriummal végzett tromboprofilaxist. A műbillentyű-trombózis izolált eseteiről beszámoltak mechanikus műbillentyűvel élő betegeknél, akik tromboprofilaxis céljából enoxaparin-nátriumot kaptak. Az adatok értékelését számos zavaró tényező (többek között az alapbetegség, illetve a klinikai adatok hiányosságai) korlátozza. Az esetek egy részében terhes anyáról volt szó, akiknél a trombózis az anya és a magzat halálát okozta. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők Az enoxaparin-nátrium mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők tromboprofilaxisát mér nem vizsgálták kellőképpen. Egy klinikai vizsgálatban, ahol a tromboembólia kockázatának csökkentésére mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél alkalmaztak enoxaparin-nátriumot 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisban naponta kétszer, 8 nő közül 2-nél alakult ki vérrögösödés, ami a szívbillentyű elzáródásához, továbbá az anya és a magzat halálozáshoz vezetett. Forgalomba hozatal utáni időszakban szívbillentyű trombózis izolált eseteiről számoltak be enoxaparin-nátriumot kapó terhes nők esetében. Mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nőknél magasabb lehet a tromboembólia kialakulásának kockázata. Idősek Nem kell fokozott vérzésveszéllyel számolni profilaktikus dózisok alkalmazása esetén. Időseknél, különösen a ≥ 80 éveseknél, a terápiás dózistartományban adott heparin növeli a vérzéses komplikációk kockázatát. A 75 évnél idősebb, STEMI-vel kezelt betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt és megfontolandó a dózis csökkentése (lásd 4.2 és 5.2 pont). Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami

fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti- Xa aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-

clearance <15 ml/perc), mivel erre a betegcsoportra vonatkozóan csak olyan betegektől állnak rendelkezésre adatok, akiknél az enoxaparin-nátriumot hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére alkalmazzák.

Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (kreatinin-clearance 15-30 ml/perc), az enoxaparinnátrium jelentősen megnövekvő expozíciója miatt, terápiás és profilaktikus dózisban egyaránt az adag módosítása javasolt (lásd 4.2 pont). Közepes (kreatinin-clearance 30-50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50-80 ml/perc) vesekárosodás esetén nem szükséges az adag módosítása. Májkárosodás Az enoxaparin-nátriumot óvatosan kell alkalmazni májkárosodásban szenvedő betegeknél a vérzés fokozott kockázatának lehetősége miatt. Az anti-Xa szintek monitorozásán alapuló dózismódosítás májcirrózisban szenvedő betegek esetében megtévesztő, ezért nem javasolt (lásd 5.2 pont). Kis testtömeg Kis testtömegű nőknél (<45 ttkg), illetve férfiaknál (<57 ttkg) a profilaktikus (nem a testtömeg alapján kiszámolt) dózisok alkalmazásakor fokozott az enoxaparin-nátrium expozíció, ezért fokozott a vérzés kockázata. Ezért az ilyen betegeknél szoros klinikai megfigyelés javasolt. (lásd 5.2 pont). Túlsúlyos betegek Túlsúlyos betegek esetében nagyobb a tromboembólia kialakulásának kockázata. A profilaktikus 2 dózisok hatásosságát és biztonságosságát túlsúlyos betegek esetében (BMI > 30 ttkg/m ) még nem határozták meg teljes mértékben, így a dózismódosításra vonatkozóan nincs megállapodás. Ezeket a betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a tromboembólia jeleinek és tüneteinek kialakulása tekintetében. Hyperkalaemia A heparinok elnyomhatják az aldoszteron mellékvesebeli termelődését, ami hyperkalaemia kialakulásához vezet (lásd 4.8 pont), különösen diabetes mellitus, krónikus veseelégtelenség, már fennálló metabolikus acidózis, esetén, illetve olyan gyógyszer szedésekor, amelyek ismerten növelik a káliumszintet (lásd 4.5 pont). A vér káliumszintjét rendszeresen ellenőrizni kell, különösen a kockázatnak kitett betegek esetében. Benzil-alkohol A benzil-alkohol allergiás reakciót okozhat. A benzil-alkohol intravénás alkalmazása újszülötteknél súlyos nemkívánatos eseményeket és halált okozott (gasping szindróma) (lásd 4.3 pont). A benzil-alkohol toxicitást okozó minimális mennyisége nem ismert. A benzil-alkohol csecsemőknél és legfeljebb 3 éves gyermekeknél is toxikus reakciókat okozhat, a felhalmozódás fokozott kockázata következtében. Máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél és terhes nőknél a benzil-alkoholt tartalmazó gyógyszerek nagy mennyiségben történő alkalmazása fokozott óvatosságot igényel, a benzil-alkohol felhalmozódás és a toxicitás (metabolikus acidózis) kockázatának növekedése következtében. Nátrium A készítmény a javasolt adagolási tartományon belül kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag nátriummentes. Akut generalizált exanthemás pustulosis Az akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) ismeretlen gyakorisággal jelentették az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben. A betegeket a gyógyszer felírásakor tájékoztatni kell a jelekről és tünetekről, és szorosan monitorozni kell a bőrreakciókat. Ilyen reakciókra utaló jelek és tünetek jelentkezése esetén, az enoxaparint azonnal le kell állítani, és alternatív kezelést kell mérlegelni (adott esetben).

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Humán alkalmazás esetében nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán. Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli. Az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a fokozott antikoaguláció szempontjából, és figyelmeztetni kell a vérzések kialakulásának kockázatára. Általánosságban, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, trombocitopénia vagy oszteoporózis kialakulásának fokozott kockázatára a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében a nem terhes nők csoportjához képest (lásd 4.4 pont). Tervezett epidurális anesztézia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). A benzil-alkohol átjuthat a placentán, és olyan készítmény alkalmazása javasolt, amely nem tartalmaz benzil-alkoholt. Szoptatás Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban azenoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen. Az Inhixa szoptatás alatt alkalmazható.

Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, szubkután injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/kg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek szubkután injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) intravénás bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább „A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100– <1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis. Ritka: Eozinofilia* Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia esetei; néhány esetben a trombózis szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

Gyakori: Allergiás reakció Ritka: Anafilaxiás/anafilaktoid reakciók, beleértve a sokkot is* Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: Fejfájás* Érbetegségek és tünetek Ritka: Spinális hematóma* (vagy neuraxiális hematóma). Ezek az események változó mértékű neurológiai károsodást eredményeztek, beleértve a tartós vagy maradandó bénulást (lásd 4.4 pont). Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon gyakori: Májenzimszint-emelkedés (főleg transzaminázok, a normál értékek felső határának >3-szorosa) Nem gyakori: Hepatocelluláris májkárosodás*, Ritka: Kolesztatikus májkárosodás * A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori: Urtikária, pruritusz, eritéma Nem gyakori: Bullózus dermatitisz Ritka: Alopécia* Ritka: Cutan vasculitis*, általában az injekció helyén elő forduló bőrnekrózis* (ezeket a bőrjelenségeket általában purpura vagy infiltrálódó és fájdalmas eritemotózus plakkok megjelenése előzi meg). Csomók az injekció beadásának helyén * (gyulladásos csomók, melyek nem enoxaparin-tartalmú cisztikus képződmények). Ezek néhány nap alatt felszívódnak és nem teszik szükségessé a kezelés felfüggesztését. Nem ismert: Akut generalizált exanthemás pustulosist (AGEP) A csont- és izomrendszer valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ritka: Oszteoporózis* hosszú távú (3 hónapnál tovább tartó) kezelést követően Általános tünetek, és az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori: Az injekció beadásának helyén jelentkező hematóma, fájdalom és egyéb reakciók (például ödéma, vérzés, hiperszenzitivitás, gyulladás, csomó, fájdalom vagy reakció) Nem gyakori: Lokális irritáció, bőrnekrózis az injekció beadásának helyén Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Ritka: Hyperkalaemia*(lásd 4.4 és 4.5 pontok) A kiválasztott mellékhatások leírása Vérzések Ezek közé tartoztak a súlyos vérzések, amelyeket a betegek mintegy 4,2%-ánál jelentettek (sebészeti beavatkozáson átesett betegek). Ezek közül némelyik halálos kimenetelű volt. A sebészeti beavatkozáson átesett betegeknél a vérzéses szövődményeket akkor sorolták a súlyos kategóriába, (1) ha a vérzés jelentős klinikai következménnyel járt, vagy ha (2) > 2 g/dl hemoglobinszint-csökkenés következett be, illetve 2 vagy több egység vérkészítmény transzfúziója vált szükségessé. A retroperitoneális és intrakraniális vérzéseket mindig a súlyos kategóriába sorolták. A többi antikoaguláns szerhez hasonlóan, bizonyos kockázati tényezők egyidejű fennállása esetén vérzés jelentkezhet. Ezek közé sorolhatók: vérzésre hajlamosító organikus léziók, invazív beavatkozások vagy egyéb hemosztázisra ható gyógyszerek egyidejű alkalmazása (lásd 4.4 és 4.5 pont).

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE hosszú angina STEMI szerek beavatkozáso ti betegeknél kezelése távú vagy non-Q kezelése szerinti n átesett tüdőembólia kezelése miokardiáli osztályozás betegeknél fennállása aktív s infarktus esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegekné l b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori: α α α szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés α α nyirokrend- Vérzés Vérzés szeri betegségek Ritka: Nem gyakori: Ritka: Nem Retro- Intrakraniális Retro- gyakori: peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

például hematóma, nem a beadás helyén jelentkező véraláfutás, sebhematóma, hematúria, orrvérzés és emésztőrendszeri vérzés. b : a gyakoriság egy 3526 beteget magában foglaló regiszterrel végzett retrospektív vizsgálaton alapul (lásd 5.1 pont) Trombocitopénia és trombocitózis (Lásd 4.4 pont: A trombocitaszám monitorozása) MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szerv- sebészeti belgyógyász trombózis PE hosszú angina vagy STEMI rendszerek beavatkozáson ati kezelése távú non-Q kezelése szerinti átesett betegeknél tüdőembólia kezelése miokardiális osztályozá betegeknél fennállása aktív infarktus s esetén vagy daganatos kezelése anélkül betegeknél Vérképző- Nagyon Nem Nagyon Nem Nem Gyakori: szervi és gyakori: gyakori: gyakori: ismert: gyakori: Trombocitóz ß nyirokrend Trombocitózis Trombocito- Trombocitózi Trombocito Trombocito- is ß ß -szeri pénia s pénia pénia Trombocitobetegségek pénia

Gyakori:	Gyakori:	Nagyon
Trombocitopé	Trombocitopé	ritka:
nia	nia	Immun-

allergiás trombocitop énia

ß

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

90 (100) 89 (100) beteg

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Az összes, akut betegséggel 287 (100) 291 (100) 288 (100) kezelt belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium vagy (iii) intravénás bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarinnátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre:

Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Heparin 150 NE/ttkg 100 NE/ttkg aPTI-hez igazított

n (%) n (%)

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap

Enoxapa-

a-rin

rin

naponta Az

naponta

Enoxapa kétszeri Enoxapa- Európai

Eredmény Enoxapa Enoxapa egyszeri

-rin adagolás rin Unióban

N (%) -rin -rin adagolás-

mindegyi -ról egynél engedélye-

(95% CI) naponta naponta ról váltás

k rezsim váltás több zett

egyszer kétszer naponta

naponta váltás LMWH-k

kétszeri

egyszeri

adagolá-

sra

napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia

csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése).

Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a szubkután injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) intravénás bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagok követtek 12 óránként, vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az szubkután enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium intravénás bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikai paramétereit elsősorban a plazma anti-Xa, valamint az anti- Iia aktivitásának időbeli változása alapján tanulmányozták a javasolt dózistartományokban, egyszeri és ismételt szubkután alkalmazást, illetve az egyszeri intravénás beadást követően. Az anti-Xa és az anti- Iia farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolitikus módszerekkel került sor. Felszívódás Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása szubkután injekció után az anti-Xa aktivitás szerint közel 100%. Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a szubkután injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri szubkután adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti-Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) intravénás bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt szubkután alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszeri 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3–4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt szubkután alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-Iia aktivitása szubkután alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-Iia aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3-4 órával az szubkután injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml, illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció

Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás intravénás infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri szubkután dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) intravénás dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt szubkután adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges 2 önkénteseknél (BMI 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, szubkután adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Benzil-alkohol Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Sc. injekció Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén):

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

stabilitását.

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os

stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

5 ml oldat injekciós gumidugóval és szürke alumínium-műanyag kupakkal lezárt, tiszta, színtelen, I-es

Kiszerelés: 5 db 5 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldatos injekcióval (lásd 4.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/072

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Inhixa 100 000 NE (1000 mg)/10 ml oldatos injekció többadagos tartályban

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Mindegyik injekciós üveg 100 000 NE anti-Xa aktivitású enoxaparin-nátriumot tartalmaz (amely megfelel 1000 mg-nak) 10,0 ml vizes oldatban.

Az enoxaparin-nátrium biológiai eredetű anyag, sertés bélnyálkahártyából származó heparin-benzilészter lúgos depolimerizációjával állítják elő. Ismert hatású segédanyag(ok) Benzil-alkohol (150 mg / 10,0 ml) A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Oldatos injekció Tiszta, színtelen-halványsárga oldat

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Inhixa felnőttek számára javallt:

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére közepes és magas kockázatú műtéti

beavatkozás esetén, különös tekintettel az ortopédiai és általános sebészetre, beleértve a daganatok műtéti eltávolítását is.

Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzésére akut betegségben (pl. akut szívelégtelenség,

Mélyvénás trombózis (DVT) valamint tüdőembólia (PE) kezelésére, kivéve a valószínűleg

trombolitikus kezelést vagy sebészeti beavatkozást igénylő tüdőembóliát.

A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és a kiújulás

megelőzése aktív daganatos betegeknél.

Hemodialízis során a trombusképződés megelőzésére az extrakorporális keringésben.
Akut koronária szindrómában:
Instabil angina és ST-elevációval nem járó akut miokardiális infarktus kezelése (NSTEMI),

orális acetilszalicilsavval kombinálva.

ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus (STEMI) kezelésére, beleértve a

gyógyszeres kezelésre szoruló vagy későbbi perkután koronária intervenciót (PCI) igénylő betegeket is.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A tromboembólia szempontjából közepes rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

A tromboembólia szempontjából nagy rizikójú betegeknek az enoxaparin-nátrium ajánlott

adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal szubkután injekció formájában, amit

o Nagyobb ortopéd sebészeti beavatkozáson áteső betegeknél kiterjesztett, legalább 5 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. o Hasi vagy kismedencei daganat műtéti eltávolításán áteső, vénás tromboembólia (VTE) szempontjából nagy rizikójú betegeknek meghosszabbított, legalább 4 hétig tartó tromboprofilaxis javasolt. Vénás tromboembóliás szövődmény megelőzése belgyógyászati betegeknél Az enoxaparin-nátrium ajánlott adagja 4000 NE (40 mg) naponta egy alkalommal sc. injekció formájában. Az enoxaparin-nátrium kezelést legalább 6-14 napig kell folytatni a klinikai állapot javulásától (pl. mobilitás) függetlenül. A 14 napnál tovább tartó kezelés előnyét nem igazolták. Mélyvénás trombózis (DVT) és tüdőembólia (PE) kezelése Az enoxaparin-nátrium szubkután injekcióban adható naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagban, vagy naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagban. Az adagolást az orvosnak minden egyes beteg esetében egyénileg kell megállapítania, beleértve a tromboembólia és a vérzés kockázatának értékelését is. A naponta egyszer adandó 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) adagolási sémát szövődménymentes esetekben, a VTE kiújulásának szempontjából alacsony rizikójú betegnél kell alkalmazni. A naponta kétszer adandó 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) adagolási sémát kell alkalmazni minden más beteg esetében, például túlsúlyosaknál, a tünetekkel járó tüdőembóliában szenvedőknél, tumoros betegeknél, a visszatérő VTE-ben vagy proximális (vena iliaca) trombózisban szenvedő betegeknél. Az enoxaparin-nátrium kezelés időtartama átlagosan 10 nap. Orális antikoaguláns kezelést a megfelelő időpontban kell elkezdeni (lásd a „Váltás enoxaparin-kezelésről orális antikoagulánsra” alcímet a 4.2 pont végén). A mélyvénás trombózis (DVT) és a tüdőembólia (PE) hosszú távú kezelése és kiújulásának megelőzése során aktív daganatos betegeknél az orvosoknak gondosan értékelniük kell a tromboembólia és vérzés előfordulásának egyéni kockázatát. Az ajánlott adag 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) naponta kétszer sc. injekció formájában 5-10 napig, majd ezt követően naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) sc. injekció formájában 6 hónapig. A folyamatos véralvadásgátló kezelés előnyeit 6 hónapos kezelés után újra kell értékelni. Hemodialízis során trombusképződés megelőzésére

Instabil angina és NSTEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja 100 NE/ttkg

Akut STEMI kezelésére az enoxaparin-nátrium javasolt adagja egyszeri intravénás bolus

Súlyos vesekárosodás

A javasolt adagmódosítások nem vonatkoznak a hemodialízis során történő alkalmazásra.

Közepes és enyhe fokú vesekárosodás

Hemodialízis során az extrakorporális keringésben trombusképződés megelőzésére a dializáló

kör artériás szárába adandó.

A sc. injekció beadásának módja:

Az injekciót lehetőleg fekvő betegnek kell beadni. Az enoxaparin-nátriumot mély sc. injekcióként kell alkalmazni. Előretöltött fecskendő használata esetén beadás előtt nem kell a levegőbuborékot eltávolítani a fecskendőből a gyógyszervesztés elkerülése érdekében. Ha a beadandó gyógyszermennyiséget a beteg testtömege alapján kell meghatározni, a kívánt mennyiség eléréséhez a beosztással ellátott, előretöltött fecskendőket kell használni. A fölösleges mennyiséget az injekció beadása előtt el kell távolítani. Bizonyos esetekben az adagot az előretöltött fecskendő beosztásával nem lehet pontosan beállítani, ilyenkor a beadandó térfogatot a hozzá közelebb eső beosztáshoz kell igazítani. Az adagokat felváltva a hasfal bal, illetve a jobb anterolaterális vagy poszterolaterális régiójába adjuk. Az injekciós tűt annak teljes hosszában kell beszúrni a hüvelyk- és mutatóujj között képzett bőrredőre merőlegesen; a bőrredőt a beadás során végig tartani kell. A beadás után az injekció helyét nem szabad dörzsölni. Iv.(bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén) Akut STEMI esetén a kezelést egyszeri intravénás bólus injekcióval kell kezdeni, melyet azonnal szubkután injekció követ. Az intravénás injekcióhoz a többadagos injekciós üveg, és az előretöltött fecskendő egyaránt felhasználható. Az enoxaparin-nátrium injekciót intravénásan kell alkalmazni. Nem szabad egyéb gyógyszerekkel keverni vagy együtt adni. Annak érdekében, hogy az enoxaparin-nátrium egyéb gyógyszerekkel a beadás során ne keveredjen, a biztosított vénát az enoxaparin-nátrium intravénás bólusának beadása előtt és után megfelelő mennyiségű 9 mg/m-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy

biztonságosan beadható 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos infúzióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal.

Kiegészítő bólus PCI esetén, amennyiben az utolsó szubkután alkalmazás több mint 8 órával a

ballon felfújása előtt történt. Perkután koronária intervencióval (PCI) kezelt betegeknél további egyszeri 30 NE/ttkg-os

következők szerint: Az infúziós tasakból egy fecskendő segítségével 30 ml folyadékot el kell távolítani, és ezt meg kell semmisíteni. A 6000 NE (60 mg) enoxaparin-nátriumot tartalmazó előretöltött fecskendő teljes hatóanyagmennyiségét be kell fecskendezni be az infúziós tasakban maradt 20 ml folyadékba. Óvatosan össze kell rázni a tasak tartalmát. A hígított oldatból egy fecskendő segítségével fel kell szívni a vénásan alkalmazni kívánt adagot. A hígított oldatból beadandó mennyiség kiszámításához a következő képletet kell alkalmazni: [hígított oldat mennyisége (ml) = beteg testtömege (ttkg) x 0,1], vagy az alábbi táblázat szerint kell eljárni. A hígított oldat elkészítése közvetlenül a felhasználás előtt javasolt.

A végső 300 NE Testtömeg Szükséges adag (3 mg)/ml 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) koncentrációjú hígításból

[ttkg] NE [mg] [ml]

50 1500 15 5 55 1650 16,5 5,5 60 1800 18 6 65 1950 19,5 6,5 70 2100 21 7 75 2250 22,5 7,5 80 2400 24 8 85 2550 25,5 8,5 90 2700 27 9 95 2850 28,5 9,5

Megelőzés esetén alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium megelőzésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 12 órának kell eltelnie.

Kezelésre alkalmazott dózisok

A spinális tű vagy katéter behelyezése és az enoxaparin-nátrium kezelésre alkalmazott dózisának legutóbbi beadása között legalább 24 órának kell eltelnie (lásd továbbá a 4.3 pontot). Folyamatos alkalmazás esetén, az enoxaparin-nátrium beadása előtt hasonlóképpen legalább 24 órának kell eltelnie a katéter eltávolításáig. Azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance [15-30] ml/perc, megfontolandó a punkcióig/katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig eltelő idő megduplázása, azaz legalább 48 óra kihagyása. Azoknál a betegeknél, akik az enoxaparin-nátriumot naponta két részletben kapják (tehát 75 NE/ttkg [0,75 mg/ttkg] napi 2-szer vagy 100 NE/ttkg [1 mg/kg] napi 2-szer, a második enoxaparin-nátrium adagot ki kell hagyni annak érdekében, hogy a katéter behelyezéséig vagy eltávolításáig elegendő idő teljen el. Az anti-Xa-szintek ezekben az időpontokban még mindig mérhetők, és a neuraxiális hematóma elkerülése késleltetett behelyezés/eltávolítás esetén sem garantált. Hasonlóképpen, legalább 4 órának kell eltelnie az enoxaparin-nátrium következő dózisának beadása előtt a spinális/epidurális lumbálpunkció vagy a katéter eltávolítását követően az előny-kockázat mérlegelése alapján, figyelembe véve mind a trombózis, mind a vérzés kialakulásának kockázatát az adott beavatkozással, és a betegnél fennálló kockázati tényezőkkel összefüggésében.

4.3 Ellenjavallatok

Az enoxaparin-nátrium ellenjavallt az alábbi kórképekben:

molekulatömegű heparinokat (LMWH) – benzil-alkohollal vagy a készítmény 6.1 pontban felsorolt bármely egyéb segédanyagával szemben fennálló túlérzékenység;

Immun-mediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) az anamnézisben az elmúlt 100 nap

folyamán; vagy keringő antitestek jelenléte (lásd 4.4 pont);

Aktív, klinikailag jelentős vérzés és haemorrhagia nagyfokú kockázatával járó állapotok,

Spinális vagy epidurális anesztézia vagy helyi-regionális érzéstelenítés, amennyiben az

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Nyomonkövethetőség Az LMWH-k biológiai gyógyszerek. A biológiai készítmények nyomonkövethetőségének javítása érdekében az alkalmazott készítmény nevét és gyártási tételszámát egyértelműen kell feltüntetni. Általános megjegyzések Az enoxaparin-nátrium nem váltható fel (egységre azonos mennyiségben) más kis molekulatömegű heparinokkal (LMWH). Ezek a termékek eltérnek a gyártási folyamatuk, molekulasúlyuk, specifikus anti-Xa- és anti-IIa-aktivitásuk, egységeik, adagolásuk, továbbá klinikai hatékonyságuk és biztonságosságuk szempontjából. Ez farmakokinetikai és ezzel összefüggő biológiai aktivitásbeli különbségeket eredményez (pl. antitrombin-hatás és trombocita-interakciók). Ezért alkalmazásukkor különös figyelem szükséges, és minden egyes készítmény esetében elengedhetetlen a saját alkalmazási előírásuk utasításainak betartása. HIT az anamnézisben (> 100 nap) Az enoxaparin-nátrium alkalmazása ellenjavallt az anamnézisben az elmúlt 100 nap folyamán szereplő immunmediált HIT vagy a vérben kimutatható antitestek jelenléte esetén (lásd 4.3 pont). Keringő antitestek még néhány év elteltével is jelen lehetnek a szervezetben. Különös óvatossággal kell eljárni az enoxaparin-nátrium alkalmazásakor olyan betegek esetén, akiknél a kórtörténetben 100 napon túli HIT szerepel keringő antitestek jelenléte nélkül. Az enoxaparinnátrium ilyen esetekben történő alkalmazásáról kizárólag az előny/kockázat gondos mérlegelése, és egyéb alternatív nem heparin terápiák (pl. danaparoid-nátrium vagy lepirudin) megfontolását követően lehet dönteni. A trombocitaszám monitorozása A 80 G/l alatti trombocitaszámú daganatos betegeknél a véralvadásgátló kezelés egyedi alapon mérlegelendő, és szoros monitorozás javasolt. Az antitestmediált heparin indukálta trombocitopénia (HIT) kockázata szintén fennáll a kis molekulatömegű heparinoknál. Ha trombocitopénia lép fel, akkor az általában az enoxaparin-nátrium kezelés megkezdését követő 5. és 21. nap között jelentkezik. A HIT kockázata nagyobb a posztoperatív betegek esetében, különösen szívműtétet követően, illetve daganatos betegeknél. Ezért szükséges a trombocitaszám ellenőrzése az enoxaparin-kezelés elkezdése előtt, majd rendszeresen a kezelés időtartama alatt. Amennyiben a klinikai tünetek HIT-re utalnak (artériás és/vagy vénás tromboembólia bármilyen új epizódja, az injekció beadásának helyén fellépő bármilyen fájdalmas bőrelváltozás, a kezelés során fellépő bármilyen allergiás vagy anafilaktoid reakció), a trombocitaszámot ellenőrizni kell. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy ilyen tünetek előfordulhatnak, és észlelésük esetén értesítsék háziorvosukat. A gyakorlatban, amennyiben megerősítést nyer a trombocitaszám jelentős csökkenése (a kezdeti érték 30-50%-a), az enoxaparin-nátrium kezelést azonnal abba kell hagyni és a beteget egyéb alternatív, nem heparin típusú antikoaguláns kezelésre kell átállítani. Vérzések

–	a haemostasis zavara,
–	peptikus fekély az anamnézisben,
–	a közelmúltban zajlott ischaemiás stroke,
–	súlyos artériás hipertónia,
–	a közelmúltban keletkezett diabéteszes retinopátia,
–	idegsebészeti beavatkozás vagy szemműtét a közelmúltban,
–	a hemosztázisra ható gyógyszerek párhuzamos alkalmazása (ld. 4.5 pont),

Vesekárosodásban szenvedő betegeknél növekszik az enoxaparin-nátrium expozíciója, ami

fokozza a vérzés kockázatát. Ezeknél a betegeknél fokozott klinikai ellenőrzés ajánlott, és az anti- Xa aktivitás biológiai monitorozása megfontolandó (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Az enoxaparin-nátrium alkalmazása nem javasolt végstádiumú vesebetegségben (kreatinin-

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Szisztémásan alkalmazott szalicilátok, gyulladáscsökkentő adagban alkalmazott

acetilszalicilsav, továbbá NSAID-k beleértve a ketorolakot is,

Egyéb trombolitikumok (pl. altepláz, retepláz, sztreptokináz, tenektepláz, urokináz) és

antikoagulánsok (lásd 4.2 pont). Együttes alkalmazása óvatosságot igényel Az alábbi gyógyszerek óvatossággal adhatók együtt az enoxaparin-nátriummal:

Hemosztázisra ható egyéb gyógyszerek, például:
Trombocitaaggregáció-gátló szerek, ideértve az acetilszalicilsavat trombocitaaggregáció-

gátló adagban (kardioprotekció), klopidogrel, tiklopidin, és akut koronária szindróma javallatban alkalmazott glükoprotein IIb/IIIa antagonisták (a vérzés kockázata miatt),

Dextran 40,
szisztémásan alkalmazott glükokortikoidok.

Káliumszintet növelő gyógyszerek

A káliumszintet növelő gyógyszerek óvatosan alkalmazhatók enoxaparin-nátriummal párhuzamosan gondos klinikai és laboratóriumi monitorozás mellett (lásd 4.4 és 4.8 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség Humán alkalmazás esetében nem bizonyított, hogy az enoxaparin átjut a placentán a terhesség második és a harmadik trimeszterében. Az első trimeszterre vonatkozóan nincsenek adatok. Az állatokkal végzett vizsgálatok nem mutattak semmiféle fötotoxicitásra vagy teratogenitásra utaló bizonyítékot (lásd 5.3 pont). Állatkísérletek adatai szerint az enoxaparin csekély mértékben jut át a placentán. Az enoxaparin-nátrium terhességben kizárólag akkor alkalmazható, ha azt az orvos elengedhetetlenül szükségesnek ítéli. Az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő terhes nők gondos monitorozása szükséges a vérzés kialakulása vagy a fokozott antikoaguláció szempontjából, és figyelmeztetni kell a vérzések kialakulásának kockázatára. Általánosságban, a rendelkezésre álló adatok nem utalnak a vérzések, trombocitopénia vagy oszteoporózis kialakulásának fokozott kockázatára a mechanikus műbillentyűvel rendelkező terhes nők esetében a nem terhes nők csoportjához képest (lásd 4.4 pont). Tervezett epidurális anesztézia esetén a beavatkozást megelőzően az enoxaparin-nátrium kezelés abbahagyása javasolt (lásd 4.4 pont). A benzil-alkohol átjuthat a placentán, és olyan készítmény alkalmazása javasolt, amely nem tartalmaz benzil-alkoholt. Szoptatás Nem ismert, hogy az enoxaparin változatlan formában kiválasztódik-e a humán anyatejbe. Laktáló patkányokban azenoxaparin és metabolitjainak koncentrációja az anyatejben igen alacsony. Az enoxaparin-nátrium per os felszívódása valószínűtlen. Az Inhixa szoptatás alatt alkalmazható.

Termékenység A termékenységre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre klinikai adatok. Az állatkísérletek nem mutattak semmilyen termékenységre gyakorolt hatást (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Az enoxaparin-nátrium nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az enoxaparin-nátrium hatásait klinikai vizsgálataiba több mint 15 000 beteget vontak be, köztük 1776 beteget DVT profilaxisa céljából kezeltek ortopédiai vagy hasi műtétet követően tromboembóliás szövődmény kockázata miatt; 1169 beteget DVT profilaxisa céljából akut belgyógyászati betegség kapcsán nagymértékben korlátozott mobilitás miatt; 559 beteget tüdőembóliával kísért vagy nem kísért mélyvénás trombózis kezelése céljából; 1578 beteget instabil angina vagy Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése céljából; 10 176 beteget akut STEMI kezelése céljából. Az enoxaparin-nátrium adagolási módja az indikációktól függően eltérő volt ezekben a klinikai vizsgálatokban. Az enoxaparin-nátrium dózisa a DVT megelőzésére műtétet követően vagy akut betegségben szenvedő, nagymértékben immobilizált páciensek esetében 4,000 NE (40 mg) volt naponta egyszer, szubkután injekció formájában alkalmazva. Pulmonális embóliával (PE) vagy anélkül jelentkező DVT esetén a páciensek 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) dózisú, vagy napi egyszeri alkalommal 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) dózisú enoxaparin-nátrium-kezelésben részesültek szubkután injekció formájában. A klinikai vizsgálatokban instabil angina és Q-hullámmal nem járó miokardiális infarktus kezelése esetén az alkalmazott dózis 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután injekció formájában, továbbá akut STEMI- esetében az enoxaparin-nátrium adagja 3000 NE (30 mg) intravénás bólust követően 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) volt szubkután alkalmazva, 12 óránként. A klinikai vizsgálatok során a vérzések, a trombocitopenia, és a trombocitózis volt a leggyakrabban jelentett reakció (lásd 4.4 pont és alább „A kiválasztott mellékhatások leírása” részt). Az enoxaparin biztonságossági profilja aktív daganatos betegeknél a DVT és PE hosszú távú kezelésére, hasonló a DVT és PE kezelése indikációban megfigyelt biztonságossági profilhoz. Az enoxaparin-kezeléssel összefüggésben akut generalizált exanthemás pustulosis (AGEP) jelentkezéséről számoltak be (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Azokat a mellékhatásokat, amelyekről a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni időszakban számoltak be, a *jel jelzi. Ezek a következő gyakoriságok szerint fordultak elő: nagyon gyakori (>1/10); gyakori (>1/100–<1/10); nem gyakori (> 1/1000–<1/100); ritka (>1/10 000–<1/1000); nagyon ritka (<1/10 000), vagy nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). A szervrendszereken belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Vérképző-szervi és nyirokrend-szeri betegségek Gyakori: Vérzés, vérzés okozta anémia*, trombocitopénia, trombocitózis. Ritka: Eozinofilia* Ritka: Trombózissal járó immunoallergiás trombocitopénia esetei; néhány esetben a trombózis szövődményeként szervi infarktus vagy végtagi ischaemia jelentkezett (lásd 4.4 pont). Immunrendszeri betegségek

MedDRA Profilaxis Profilaxis Mélyvénás A DVT és Instabil Akut szervrend- sebészeti belgyógyásza trombózis PE hosszú angina STEMI szerek beavatkozás ti betegeknél kezelése távú vagy kezelése szerinti on átesett tüdőembólia kezelése non-Q osztályozás betegeknél fennállása aktív miokardiáli esetén vagy daganatos s infarktus anélkül betegekné kezelése l b Vérképző- Nagyon Gyakori: Nagyon Gyakori : Gyakori: Gyakori: α α α szervi és gyakori: Vérzés gyakori: Vérzés Vérzés Vérzés α α nyirokrend- Vérzés Vérzés szeri betegségek Ritka: Nem gyakori: Ritka: Nem Retro- Intrakraniális Retro- gyakori: peritoneális vérzés, Retro- peritoneális Intrakraniáli vérzés peritoneális vérzés s vérzés, vérzés Retroperitoneális vérzés

α

ß

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

90 (100) 89 (100) beteg

Összes DVT (%) 6 (6,6)* 18 (20,2)

Proximális DVT (%) 5 (5,6) 7 (8,8)

A mélyvénás trombózis (DVT) kiterjesztett profilaxisa onkológiai műtét kapcsán

Egy kettős vak, multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban naponta egyszer, szubkután alkalmazott enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) és 4000 NE (40 mg) adagját hasonlították össze a placebóval DVT megelőzésében akut betegség miatt korlátozott mobilitású belgyógyászati betegeknél (definíció: a megtett távolság <10 méter ≤3 nap alatt). A vizsgálatban szívelégtelenségben (NYHA III. vagy IV. stádium); akut légzési elégtelenségben, szövődményekkel járó krónikus légzési elégtelenségben, valamint akut fertőzésben vagy akut reumás betegségben szenvedő betegeket vonták be, ha a VTE-nek legalább egy kockázati tényezője is fennállt (≥75 éves életkor, daganat, korábbi VTE, obezitás, visszértágulat, hormonkezelés, valamint krónikus szív- vagy légzési elégtelenség). Összesen 1102 beteget vontak be a vizsgálatba, és 1073 beteg részesült 6–14 napig tartó kezelésben (az átlagos időtartam 7 nap volt). Az enoxaparin-nátrium naponta egyszer 4000 NE (40 mg) szubkután adagja szignifikánsan csökkentette a VTE incidenciáját a placebóhoz képest. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre: Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Placebo 2000 NE (20 mg) 4000 NE (40 mg) naponta egyszer, naponta egyszer, n (%) szubkután szubkután n (%) n (%)

Az összes, akut betegséggel 287 (100) 291 (100) 288 (100) kezelt belgyógyászati beteg

Összes VTE (%) 43 (15,0) 16 (5,5)* 43 (14,9)

Összes DVT (%) 43 (15,0) 16 (5,5) 40 (13,9)
Proximális DVT (%) 13 (4,5) 5 (1,7) 14 (4,9)

VTE = vénás tromboembóliás események, beleértve a DVT-t, PE-t, valamint a tromboembóliás

p-érték vs placebo =0,0002

A beválasztást követően körülbelül 3 hónappal a VTE incidenciája szignifikánsan alacsonyabb maradt a 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal kezelt csoportban, mint a placebocsoportban. Az összes vérzés előfordulása 8,6%, a jelentős vérzéseké 1,1% volt a placebocsoportban, 11,7% és 0,3% az enoxaparin-nátrium 2000 NE (20 mg) adagjával, valamint 12,6% és 1,7% az enoxaparinnátrium 4000 NE (40 mg) adagjával. PE-vel kísért vagy a nélküli DVT kezelése Egy multicentrikus, párhuzamos csoportos vizsgálatban 900, tüdőembóliával (PE) kísért vagy a nélküli, akut alsó végtagi mélyvénás trombózissal érintett beteget randomizáltak kórházi kezelésre a következők szerint: (i) naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium, (ii) 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután enoxaparin-nátrium vagy (iii) intravénás bolus heparin (5000 NE), amelyet folyamatos infúzió követett (a cél az 55–85 másodperces aPTI elérése volt). Összesen 900 beteget randomizáltak, és valamennyi beteg kapott kezelést. Minden beteg warfarinnátriumot is kapott (a dózist a protrombin idő alapján módosították, hogy az INR értéke 2,0–3,0 közötti legyen), amelyet az enoxaparin-nátrium vagy a hagyományos heparinterápia megkezdése után 72 órán belül kezdtek meg és 90 napig folytattak. Enoxaparin-nátriumot vagy hagyományos heparinterápiát alkalmaztak legalább 5 napig, illetve mindaddig, amíg a megcélzott warfarin-nátrium INR értéket el nem érték. Mindkét enoxaparin-nátrium kezelési protokoll egyenértékű volt a hagyományos heparinterápiával a kiújuló vénás tromboembolizáció (DVT és/vagy PE) kockázatának csökkentése tekintetében. A hatásossági adatok az alábbi táblázatban kerülnek feltüntetésre:

Enoxaparin-nátrium Enoxaparin-nátrium Heparin 150 NE/ttkg 100 NE/ttkg aPTI-hez igazított

n (%) n (%)

Összes VTE (%) 13 (4,4)* 9 (2,9)* 12 (4,1)

Csak DVT (%) 11 (3,7) 7 (2,2) 8 (2,8)
Proximális DVT

9 (3,0) 6 (1,9) 7 (2,4) (%)

PE (%) 2 (0,7) 2 (0,6) 4 (1,4)

VTE = vénás tromboembóliás esemény (mély vénás trombózis és/vagy tüdőembólia) Az összes VTE kezelési különbsége: CI (95%):

napi egyszeri enoxaparin-nátrium vs heparin (-3,0–3,5)
12 óránként alkalmazott enoxaparin-nátrium vs heparin (-4,2–1,7).

Táblázat. Hatásossági és biztonságossági eredmények a RIETECAT vizsgálatban

Korrigált relatív hazárd

Enoxaparin Más LMWH enoxaparin/más LMWH

Eredmény

n=3526 n=925 [95%-os

konfidenciaintervallum]

VTE kiújulása	70 (2,0%)	23 (2,5%)	0,817, [ 0,499-1,336]
Súlyos vérzés	111 (3,1%)	18 (1,9%)	1,522, [ 0,899-2,577]
Nem súlyos vérzés	87 (2,5%)	24 (2,6%)	0,881, [0,550-1,410]

Táblázat. 6 hónapos eredmények a 6 hónapos kezelést befejező betegeknél, a különböző

rezsimek szerinti bontásban

Enoxaparin mindegyik rezsim

Enoxap

Enoxapa-

a-rin

rin Az

naponta

naponta Európai

Enoxapa kétszeri Enoxapa-

Eredmény Enoxapa Enoxapa egyszeri Unióban

-rin adagolás rin

N (%) -rin -rin adagolás- engedély

mindegyi -ról egynél

(95% CI) naponta naponta ról váltás e-zett

k rezsim váltás több

egyszer kétszer naponta LMWH-

naponta váltás

kétszeri k

egyszeri

adagolá-

sra

napra 19,8%-ról 16,6%-ra csökkent (a relatív kockázat csökkenése 16,2%). A kombinált incidencia

csökkenése 30 nap után is fennmaradt (23,3%-ról 19,8%-ra; a relatív kockázat 15%-os csökkenése).

Nem volt szignifikáns különbség a jelentős vérzések tekintetében, noha gyakrabban alakult ki vérzés a szubkután injekció beadási helyén. ST-elevációval járó akut miokardiális infarktus kezelése (STEMI) Egy nagy volumenű multicentrikus vizsgálatban 20 479 fibrinolitikus terápiára alkalmas STEMI beteget randomizáltak vagy enoxaparin-nátrium kezelésre egyszeri 3000 NE (30 mg) intravénás bólusban és azzal egyidőben további 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután injekció formájában, amelyet 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagok követtek 12 óránként, vagy intravénásan alkalmazott, az aktivált tromboplasztinidőhöz (aPTI) igazított nem-frakcionált heparin kezelésre 48 órán át. Valamennyi beteg legalább 30 napon keresztül acetilszalicilsav-kezelésben is részesült. Az enoxaparin-nátrium adagolási stratégiáját a súlyos vesekárosodásban szenvedő és a 75 éves vagy idősebb betegek esetén módosították. Az szubkután enoxaparin-nátrium injekciókat a kórházi elbocsátás idejéig, vagy maximum 8 napig (amelyik előbb bekövetkezett) alkalmazták. 4716 perkután koronária intervencióval kezelt beteg kapott vak elrendezés szerinti adjuváns, antitrombotikus vizsgálati gyógyszert. Ebből következően az enoxaparin-nátrium kezelésben részesülő beteg esetén a PCI enoxaparin-nátrium kezelés mellett zajlott (átállás nélkül) a korábbi klinikai vizsgálatokban meghatározott adagolás szerint, pl. nem adtak újabb adagot abban az esetben, ha az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán belül adták be, illetve 30 NE/ttkg (0,3 mg/ttkg) enoxaparin-nátrium intravénás bólust alkalmaztak, amennyiben az utolsó szubkután adagot a ballon felfújását megelőző 8 órán túl adták be. Az enoxaparin-nátrium a nem-frakcionált heparinhoz képest 17%-os relatív rizikócsökkenéssel, szignifikánsan csökkentette (p<0,001) az elsődleges végpont, a bármely okból bekövetkezett halál vagy az ismételt miokardiális infarktus (összesített végpont) incidenciáját a randomizálást követő első 30 napon belül (9,9% az enoxaparin-nátrium csoportban; 12,0% a nem-frakcionált heparin csoportban). Az enoxaparin-nátrium kezelés előnyei, melyek számos hatásossági végpontban megnyilvánultak, a

órában jelentkeztek, amikor az ismételt miokardiális infarktus relatív kockázatának 35%-os

kockázatának lehetősége miatt (lásd 4.4 pont). Májcirrózisban szenvedő betegek esetében (Child-Pugh A, B vagy C stádium) nem végeztek formális dóziskereső klinikai vizsgálatokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Általános jellemzők Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikai paramétereit elsősorban a plazma anti-Xa, valamint az anti- IIa aktivitásának időbeli változása alapján tanulmányozták a javasolt dózistartományokban, egyszeri és ismételt szubkután alkalmazást, illetve az egyszeri intravénás beadást követően. Az anti-Xa és az anti-IIa farmakokinetikai aktivitások mennyiségi meghatározására validált amidolitikus módszerekkel került sor. Felszívódás Az enoxaparin-nátrium abszolút biohasznosulása szubkután injekció után az anti-Xa aktivitás szerint közel 100%. Különféle adagokat, gyógyszerformákat és adagolási rendeket lehet alkalmazni: Az átlagos maximális plazma anti-Xa aktivitás a szubkután injekció után 3–5 órával figyelhető meg és 2000 NE, 4000 NE, 100 NE/ttkg és 150 NE/ttkg (20 mg, 40 mg, 1 mg/ttkg és 1,5 mg/ttkg) adagban történő egyszeri szubkután adagolás után az anti Xa aktivitás körülbelül eléri a 0,2, 0,4, 1,0 illetve 1,3 anti-Xa NE/ml-t. 3000 NE (30 mg) intravénás bolus, majd közvetlenül utána 12 óránként 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután adagolás hatására a kiindulási maximális anti-Xa szint 1,16 NE/ml-nek adódott (n=16), az átlagos expozíció pedig a dinamikus egyensúlyi szint 88%-ának felelt meg. A dinamikus egyensúlyi állapot a kezelés második napján áll be. Ismételt szubkután alkalmazással, napi egyszeri 4000 NE (40 mg) és napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) protokollok mellett egészséges önkénteseknél a dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napon állt be, az átlagos expozíciós arány hozzávetőlegesen 15%-kal magasabb volt, mint egy egyszeri adagolást követően. A napi kétszeri 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) szubkután protokollal a dinamikus egyensúlyi állapot a 3–4. napon áll be; az átlag expozíció körülbelül 65%-kal magasabb, mint egyszeri adagolást követően, az anti-Xa aktivitási szint középértékének maximuma és mélypontja körülbelül 1,2 illetve 0,52 NE/ml. Az injekció térfogata és dóziskoncentrációja a 100–200 mg/ml tartományban nem befolyásolja a farmakokinetikai paramétereket egészséges önkénteseknél. Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája a javasolt dózistartományokban lineárisnak mutatkozik. Az egyéni betegeken belüli és betegek közti variabilitás kismértékű. Ismételt szubkután alkalmazást követően nem jelentkezik akkumuláció. A plazma anti-IIa aktivitása szubkután alkalmazást követően hozzávetőlegesen tízszer alacsonyabb, mint az anti-Xa aktivitás. Az anti-IIa aktivitási szint átlagának maximuma hozzávetőlegesen 3– 4 órával az szubkután injekciót követően figyeltek meg, ami naponta kétszer 100 NE/ttkg (1 mg/ttkg) és naponta egyszer 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt alkalmazása után 0,13 NE/ml, illetve 0,19 NE/ml értékeket ér el. Eloszlás Az enoxaparin-nátrium anti-Xa aktivitás tényleges megoszlási térfogata körülbelül 4,3 liter, és megközelíti a vértérfogatot. Biotranszformáció

Az enoxaparin-nátrium elsősorban a májban metabolizálódik deszulfatációval és/vagy depolimerizációval, kisebb molekulasúlyú részekre, és ezzel együtt a biológiai hatékonyság nagyban csökken. Elimináció Az enoxaparin-nátrium lassan kiürülő anyag, 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) 6 órás intravénás infúziót követően az átlagos anti-Xa plazmaclearance 0,74 l/h. Az elimináció monofázisosnak tűnik, a felezési idő körülbelül az egyszeri szubkután dózis utáni 5 órától az ismételt adagolást követő 7 óráig terjed. Az aktív fragmentumok veseclearance-e a beadott adag hozzávetőlegesen 10%-ának felel meg, az aktív és nem aktív fragmentumok vesén keresztüli teljes kiürülése pedig a dózis 40%-át teszi ki. Különleges betegcsoportok Idősek Egy populációs szintű farmakokinetikai elemzés eredményei alapján az enoxaparin-nátrium kinetikai profilja időseknél normál vesefunkció esetén nem tér el a fiatalabbakétól Mivel azonban a vesefunkció az életkor előrehaladtával beszűkül, idős betegeknél csökkenhet az enoxaparin-nátrium eliminációja (lásd 4.2 és 4.4 pont). Májkárosodás Egy vizsgálatban, amelyben előrehaladott cirrózisban szenvedő betegeket kezeltek napi egyszeri 4000 NE (40 mg) enoxaparin-nátriummal, a maximális anti-Xa aktivitás csökkenése a májkárosodás súlyosságának mértékével függött össze (Child–Pugh stádiumok szerint), amit elsősorban annak tulajdonítottak, hogy a májkárosodásban szenvedő betegeknél az ATIII-szint a csökkent ATIII szintézis következtében alacsonyabb. Vesekárosodás Az anti-Xa plazmaclearance és a kreatinin-clearance között lineáris kapcsolat figyelhető meg dinamikus egyensúlyi állapotban, ami arra utal, hogy vesekárosodás esetén a betegekben csökken az enoxaparin-nátrium clearance-e. Közepes (kreatinin-clearance 30–50 ml/perc), illetve enyhe (kreatinin-clearance 50–80 ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegek esetében napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett kis mértékben növekszik az anti-XA expozíció, amelyet az AUC értéke jellemez dinamikus egyensúlyi állapotban. Súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance <30 ml/perc) napi egyszeri 4000 NE (40 mg) ismételt szubkután adagolása mellett az AUC-érték szignifikánsan, átlagosan 65%-kal emelkedik dinamikus egyensúlyi állapotban (lásd 4.2 és 4.4 pont). Hemodialízis Az enoxaparin-nátrium farmakokinetikája hasonlónak tűnt a kontrollcsoportban tapasztalthoz egyszeri 25 NE, 50 NE, vagy 100 NE/ttkg (0,25, 0,50 vagy 1,0 mg/ttkg) intravénás dózis alkalmazását követően, ugyanakkor a kontrollcsoporthoz képest kétszer magasabb AUC-értéket mértek. Testtömeg Napi egyszeri 150 NE/ttkg (1,5 mg/ttkg) ismételt szubkután adását követően az anti-Xa aktivitás átlagos AUC értéke alig volt magasabb dinamikus egyensúlyi állapotban elhízott egészséges 2 önkénteseknél (BMI 30-48 ttkg/m ), mint a nem obez kontrollok körében, míg a maximális plazma anti-Xa aktivitás nem emelkedett. Az obez, szubkután adagolásban részesülő betegeknél a testtömeghez viszonyított clearance alacsonyabb volt. Amikor az adagolást nem a testtömeghez igazították, egyszeri 4000 NE (40 mg) szubkután dózist követően az anti-Xa expozíció 52%-kal volt magasabb a kis testtömegű (<45 ttkg-os) nők és 27%-kal volt magasabb kis testtömegű (<57 ttkg-os) férfiak esetében, mint a normál testtömegű alanyoknál (lásd 4.4 pont).

Farmakokinetikai interakciók: Nem észleltek farmakokinetikai interakciót az enoxaparin és az azzal párhozamosan alkalmazott trombolitikumok között.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Benzil-alkohol Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Sc. injekció Ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Iv. (bólus) injekció (kizárólag akut STEMI indikáció esetén):

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

stabilitását.

9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldatos injekcióval vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os

stabilitását.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

10 ml oldat injekciós gumidugóval és fehér alumínium-műanyag kupakkal lezárt, tiszta, színtelen, I-es

Kiszerelés: 1 vagy 5 db 10 ml oldatot tartalmazó injekciós üveg. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény

kezelésével kapcsolatos információk

Az enoxaparin-nátrium biztonságosan beadható injekcióhoz való 9 mg/ml-es (0,9%-os) nátrium-klorid oldattal vagy injekcióhoz való vízzel készült 5%-os glükóz oldattal (lásd 4.2 pont). Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Techdow Pharma Netherlands B.V. Zuidplein 28, Tower 1, Level 3 (Unit 5)1077 XV Amszterdam Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/16/1132/081 EU/1/16/1132/082

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK

DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 15/09/2016 A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 26/08/2021

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.