Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Inluriyo 200 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
200 mg imlunesztrantnak megfelelő imlunesztrant-tozilátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Fehér, kapszula alakú, 14,0 × 7,5 mm-es filmtabletta, egyik oldalán „LILLY” mélynyomású jelöléssel, a másik oldalán „1717” és hosszúkás, négyágú csillag alakú jelöléssel.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Inluriyo monoterápiaként olyan ösztrogénreceptor- (ER) pozitív, humán epidermális növekedésifaktor-receptor 2- (HER2) negatív, aktiváló ESR1-mutációt hordozó, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő, felnőtt betegek kezelésére javallott, akiknél a betegség a korábbi endokrin alapú protokoll szerinti kezelést követően progrediált (a betegek biomarker alapú kiválasztásával kapcsolatos információkat lásd a 4.2 pontban). Pre- vagy perimenopauzában lévő nőknél, továbbá férfiaknál az Inluriyo-t luteinizálóhormonfelszabadító hormon (LHRH-) agonistával kell kombinálni.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést a daganatellenes terápiák alkalmazásában jártas orvosnak kell elkezdenie és felügyelnie. A betegek kiválasztása Az ER-pozitív, HER2-negatív, előrehaladott emlőrákban szenvedő betegeket az aktiváló ESR1mutáció tumor- vagy plazmamintákban való jelenléte alapján kell kiválasztani a kezelésre, a célnak megfelelő, CE-jelöléssel ellátott in vitro diagnosztikum (IVD) segítségével. Ha CE-jelöléssel ellátott IVD nem áll rendelkezésre, az aktiváló ESR1-mutáció jelenlétét más validált vizsgálattal kell megállapítani. Adagolás Az imlunesztrant javasolt dózisa naponta egyszer 400 mg (két db 200 mg-os filmtabletta) szájon át alkalmazva.
A kezelést addig javasolt folytatni, amíg a betegnél a terápia klinikai szempontból előnyösnek mutatkozik, vagy amíg elfogadhatatlan toxicitás nem alakul ki. Kihagyott dózis Ha egy dózis kimarad, az a szokásos bevételi időponttól számított legfeljebb 6 órán belül bevehető. Ha több mint 6 óra telt el, az aznapi dózist ki kell hagyni. További dózist nem szabad bevenni. Másnap a dózist a szokásos időben kell bevenni. Hányás Ha a betegnél a dózis bevétele után hányás jelentkezik, aznap nem szabad újabb dózist bevennie, és másnap a szokásos adagolási rend szerint kell folytatnia a gyógyszer szedését, a szokásos időben. Dózismódosítások Ha dóziscsökkentésre van szükség, a dózist 200 mg-mal kell csökkenteni. Egyes mellékhatások kezeléséhez az adagolás felfüggesztésére és/vagy a dózis csökkentésére lehet szükség, az 1. és
- táblázatban foglaltaknak megfelelően. A kezelést abba kell hagyni azoknál a betegeknél, akik a napi
egyszeri 200 mg-os dózist nem tolerálják.
1. táblázat: Javasolt dózismódosítás emelkedett GPT- és GOT-szint esetén
A kezelés alatt, és ha klinikailag indokolt, ellenőrizni kell a glutamát-piruvát-transzamináz (GPT [ALAT]) és a glutamát-oxálacetát-transzamináz (GOT [ASAT]) szintjét.
a
Toxicitás Dózismódosítás
Nem múló vagy kiújuló 2. fokú GOT- vagy GPT- Fel kell függeszteni az adagolást, amíg az szint-emelkedés, ha a kiindulási érték normális érték vissza nem tér a kiindulási szintre volt vagy a toxicitás 1. fokúra nem enyhül, ha a kiindulási érték normális volt. Dóziscsökkentés nem szükséges.
- fokú GOT- vagy GPT-szint-emelkedés, ha a Fel kell függeszteni az adagolást, amíg az
kiindulási érték normális volt érték vissza nem tér a kiindulási szintre Vagy vagy a toxicitás 1. fokúra nem enyhül, ha
- vagy magasabb fokú GOT- vagy GPT-szint- a kiindulási érték normális volt.
emelkedés, ha a kiindulási érték kóros volt Vagy Az adagolást 200 mg-os dózissal kell GOT vagy GPT >8 × ULN folytatni, vagy (attól függően, hogy melyik az alacsonyabb abba kell hagyni az adagolást, ha a beteg küszöbérték) már napi 200 mg-os dózist kap.
- fokú GOT- vagy GPT-szint-emelkedés, ha a Az adagolást abba kell hagyni.
kiindulási érték normális volt A GOT vagy GPT-szint ≥3 × ULN emelkedése, Az adagolást abba kell hagyni. az összbilirubinszint ≥2 × ULN emelkedésével együtt, ha a kiindulási érték normális volt, cholestasis nélkül
Vagy
A GOT- vagy GPT-szintnek a kiindulási értéket ≥2-szer meghaladó emelkedése, az összbilirubinszint ≥2 × ULN emelkedésével együtt, ha a kiindulási érték kóros volt, cholestasis nélkül a NCI CTCAE v5.0 ULN: a normálérték felső határa
2. táblázat: Javasolt dózismódosítás mellékhatások esetén (kivéve emelkedett GPT- és GOT-
szint esetén)
a
Toxicitás Dózismódosítás
Nem múló vagy kiújuló 2. fokú toxicitás, Fel kell függeszteni az adagolást, amíg az érték amely a maximális szupportív kezelés vissza nem tér a kiindulási szintre vagy a toxicitás ellenére sem tér vissza a kiindulási ≤1. fokúra nem enyhül. állapotra vagy nem mérséklődik 1. fokúra 7 napon belül Dóziscsökkentés nem szükséges.
- fokú (kivéve a nem májműködéssel Fel kell függeszteni az adagolást, amíg az érték
kapcsolatos laboratóriumi értékek vissza nem tér a kiindulási szintre vagy a toxicitás tünetmentes változását) ≤1. fokúra nem enyhül. Az adagolást a következő kisebb dózissal kell folytatni, vagy abba kell hagyni az adagolást, ha a beteg már napi 200 mg-os dózist kap.
- fokú (kivéve a nem májműködéssel Fel kell függeszteni az adagolást, amíg az érték
kapcsolatos laboratóriumi értékek vissza nem tér a kiindulási szintre vagy a toxicitás tünetmentes változását) ≤1. fokúra nem enyhül. Az adagolást a következő kisebb dózissal kell folytatni, vagy abba kell hagyni az adagolást, ha a beteg már napi 200 mg-os dózist kap. A kezelés folytatásakor szorosan monitorozni kell a betegeket. a NCI CTCAE 5.0 Erős CYP3A-induktorok Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az imlunesztrant dózisát napi egyszer 200 mg-mal kell növelni (lásd 4.5 pont). Erős CYP3A-inhibitorok Az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az imlunesztrant dózisát napi egyszer 200 mg-mal kell csökkenteni (lásd 4.5 pont). Különleges betegcsoportok Idősek A beteg életkora alapján nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.2 pont). A 75 éves és annál idősebb betegeknél korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem javasolt a dózis módosítása. A közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) vagy súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél a dózist napi egyszeri 200 mg-ra kell csökkenteni.
Vesekárosodás Enyhe és közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség a dózis módosítására. Korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy az imlunesztrant expozíciója súlyos vesekárosodásban vagy végstádiumú vesebetegségben szenvedő, illetve dializált betegeknél megnövekedhet (lásd 5.2 pont). Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a kezelést óvatosan kell alkalmazni, a betegek szoros monitorozása mellett a toxicitás jeleinek észlelése érdekében. Gyermekek és serdülők Az imlunesztrantnak gyermekeknél és serdülőknél lokálisan előrehaladott emlőrák javallata esetén nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja Az Inluriyo-t szájon át kell alkalmazni. A betegeknek a dózisokat minden nap, körülbelül ugyanabban az időben kell bevenniük. A tablettát éhgyomorra, legalább 2 órával étkezés előtt vagy 1 órával étkezés után kell bevenni (lásd 5.2 pont). A tablettát egészben kell lenyelni (a betegek nem vághatják el, nem törhetik össze és rághatják szét a tablettákat a lenyelés előtt). A tabletták elvágásának, összetörésének vagy szétrágásának hatását nem vizsgálták; ezek befolyásolhatják a gyógyszer biztonságosságát, hatásosságát vagy stabilitását. A hatóanyag-expozíció ártalmas lehet a gondozók számára.
4.3 Ellenjavallatok
Szoptatás (lásd 4.6 pont). A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Ételek hatása A magas zsírtartalmú étel jelenlétében az imlunesztrant expozíciója nem ismert. A dózist éhgyomorra kell bevenni, mivel étkezés esetén fokozott expozíció léphet fel. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz dózisonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az imlunesztrant szulfatálással, CYP3A4 általi oxidációval és közvetlen glükuronidációval metabolizálódik. Egyéb gyógyszerek imlunesztrantra kifejtett lehetséges hatása Erős CYP3A-induktorok Az imlunesztrant és a karbamazepin (erős CYP3A-induktor) együttes alkalmazása az imlunesztrant koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) értékét 42%-kal, a maximális koncentráció (Cmax) értékét pedig 29%-kal csökkentette. Az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az erős CYP3A-induktorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az imlunesztrant dózisát napi egyszer 200 mg-mal növelni kell (lásd 4.2 pont).
Erős CYP3A-inhibitorok Az imlunesztrant és az itrakonazol (erős CYP3A-inhibitor) együttes alkalmazása az imlunesztrant AUC-értékét 2,11-szorosára, a Cmax-értékét pedig 1,87-szorosára növelte. Az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazását kerülni kell. Ha az erős CYP3A-inhibitorok egyidejű alkalmazása nem kerülhető el, az imlunesztrant dózisát napi egyszer 200 mg-mal csökkenteni kell (lásd 4.2 pont). Gyomorsavcsökkentő szerek Az imlunesztrant omeprazollal (protonpumpagátló) történő együttes alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással az imlunesztrant farmakokinetikájára. Az imlunesztrant más gyógyszerekre kifejtett lehetséges hatása CYP2D6-szubsztrátok Az imlunesztrant a dextrometorfán (CYP2D6-szubsztrát) AUC-értékét 1,33-szorosára, a Cmax-értékét pedig 1,43-szorosára növelte. Óvatosan kell eljárni az imlunesztrant és a CYP2D6-szubsztrátok együttes alkalmazásakor, amelyek esetében a koncentráció kismértékű növekedése jelentős nemkívánatos eseményekhez vezet. P-glikoprotein- (P-gp-) szubsztrátok Az imlunesztrant a digoxin (P-gp-szubsztrát) AUC-értékét 1,39-szorosára, a Cmax-értékét pedig 1,60szorosára növelte. Óvatosan kell eljárni az imlunesztrant és a P-gp-szubsztrátok együttes alkalmazásakor, amelyek esetében a koncentráció kismértékű növekedése jelentős nemkívánatos eseményekhez vezet. BCRP-szubsztrátok Az imlunesztrant a rozuvasztatin (BCRP-szubsztrát) AUC-értékét 1,49-szorosára, a Cmax-értékét pedig 1,65-szorosára növelte. Óvatosan kell eljárni az imlunesztrant és a BCRP-szubsztrátok együttes alkalmazásakor, amelyek esetében a koncentráció kismértékű növekedése jelentős nemkívánatos eseményekhez vezet.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes korú nők / fogamzásgátlás férfiak és nők esetében A kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell a fogamzóképes nők terhességi státuszát. A fogamzóképes nőknek és nemzőképes férfiaknak tanácsolni kell, hogy a kezelés alatt és az utolsó dózist követő legalább 1 hétig nagy hatékonyságú fogamzásgátló módszert alkalmazzanak (lásd 5.3 pont). Terhesség Az imlunesztrant terhes nőknél történő alkalmazására vonatkozóan nem állnak rendelkezésre adatok. Az imlunesztrant hatásmechanizmusa és az állatokon végzett embrionális és magzati toxicitási vizsgálatok eredményei alapján az imlunesztrant terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat (lásd 5.3 pont). Az imlunesztrant nem alkalmazható terhesség alatt és fogamzásgátlást nem alkalmazó, fogamzóképes nőknél. Ha a kezelés alatt a beteg teherbe esik, tájékoztatni kell a magzatot érintő lehetséges veszélyekről, valamint a vetélés lehetséges kockázatáról. Szoptatás Nem ismert, hogy az imlunesztrant vagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőnél kialakuló súlyos mellékhatások lehetősége miatt az imlunesztrant szoptatás alatti alkalmazása ellenjavallott (lásd 4.3 pont).
Termékenység Állatkísérletek eredményei (lásd 5.3 pont) és a hatásmechanizmusa alapján az imlunesztrant fogamzóképes nőknél és nemzőképes férfiaknál károsíthatja a termékenységet.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az imlunesztrant nem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Mindazonáltal, mivel az imlunesztrant alkalmazása során fáradtságról és astheniáról számoltak be, azoknak a betegeknek, akiknél ezek a mellékhatások gépjárművezetés vagy gépek kezelése közben jelentkeznek, elővigyázatosnak kell lenniük.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakoribb és klinikailag releváns mellékhatások a GPT-szint emelkedése (34,3%), a GOT-szint emelkedése (33,2%), a fáradtság (25,7%), a hasmenés (22,5%), a hányinger (20,1%) és a hányás (9,0%) voltak. A kezelés abbahagyásához vezető mellékhatások közül csak a GPT-szint emelkedése (0,8%) fordult elő 1-nél több betegnél. A mellékhatások táblázatos felsorolása Az alábbiakban feltüntetett mellékhatások gyakorisága 378, naponta egyszer 400 mg imlunesztranttal kezelt beteg összesített adatain alapul, akik egy III. fázisú, randomizált, nyílt elrendezésű, multicentrikus vizsgálatban (EMBER-3), illetve egy Ia/Ib fázisú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, dóziseszkalációt és dózisexpanziót értékelő vizsgálatban (EMBER) vettek részt. A következő táblázatban a mellékhatások felsorolása MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint történik. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10 000–<1/1000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
3. táblázat: Mellékhatások az imlunesztranttal kezelt betegeknél
Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori
a Anyagcsere- és táplálkozási étvágycsökkenés betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és fejfájás tünetek a Érbetegségek és tünetek vénás thromboembolia a hőhullámok a Légzőrendszeri, mellkasi és köhögés mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri betegségek hasmenés hányás és tünetek hányinger székrekedés a hasi fájdalom A csont- és izomrendszer, ízületi és musculoskeletalis b valamint a kötőszövet fájdalom betegségei és tünetei hátfájás a Általános tünetek, az fáradtság alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és egyéb a GPT-szint emelkedése c vizsgálatok eredményei a GOT-szint emelkedése a trigliceridszint emelkedése a Hasonló preferált kifejezésekből álló összevont kifejezés. b Preferált kifejezésekből álló összevont kifejezés: arthralgia, myalgia, musculoskeletalis diszkomfortérzés, musculoskeletalis mellkasi fájdalom, musculoskeletalis fájdalom, végtagfájdalom, nyakfájdalom. c Laboratóriumi vizsgálatok alapján. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás tüneteit nem állapították meg. A javasolt dózisnál nagyobb dózisokkal kapcsolatban jelentett mellékhatások megfeleltek a megállapított biztonságossági profilnak (lásd 4.8 pont). Nagyobb dózisok esetén a leggyakoribb mellékhatások a hasmenés, a hányinger, a fáradtság és az arthralgia voltak. Az imlunesztrant túladagolásának nincs ismert ellenszere. A betegeket szorosan monitorozni kell, és szupportív kezelést kell biztosítani.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Még nincs meghatározva, ATC kód: Még nincs meghatározva.
Hatásmechanizmus Az imlunesztrant a vad típusú és mutáns ösztrogénreceptor-α (ERα) antagonistája és lebontója, ami az ösztrogénreceptor-függő géntranszkripció és a sejtproliferáció gátlásához vezet az ER-pozitív emlőráksejtekben. Farmakodinámiás hatások A szív elektrofiziológiája Az imlunesztrant-monoterápia QTc-intervallumra kifejtett hatását az EMBER vizsgálatban 79 betegénél értékelték, egyező farmakokinetikai és QTcF-minták alapján. Az eredmények azt mutatták, hogy az imlunesztrant koncentrációja a 200 mg-tól 1200 mg-ig terjedő dózistartományban nem volt hatással a QTc-intervallumra, és az átlagos delta QTc 90%-os konfidenciaintervallumának (CI) felső határa 400 mg-os Cmax esetén 10 ms-nál kevesebb volt (változás a kiindulási értékhez képest: 1,72 ms; 90%-os CI: –0,43; 3,87). Klinikai hatásosság és biztonságosság Az imlunesztrant hatásosságát és biztonságosságát egy III. fázisú, globális, randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálatban, az EMBER-3 vizsgálatban értékelték ER-pozitív, HER2-negatív, lokálisan előrehaladott (kuratív műtétre nem alkalmas) vagy metasztatikus emlőrákban (metastatic breast cancer, mBC) szenvedő felnőtt betegeknél, akiket aromatázgátlóval kezeltek monoterápiában vagy egy CDK4/6-gátlóval kombinálva. A vizsgálatban olyan pre-, peri- és posztmenopauzában lévő nők, illetve férfiak (≥18 évesek) vehettek részt, akik ER-pozitív, HER2-negatív előrehaladott emlőrákban szenvedtek, és korábban adjuváns kezelésként vagy a metasztázisok kezelésére aromatázgátlót kaptak monoterápiában vagy CDK4/6gátlóval kombinálva. A betegeknél a következők valamelyike előfordult: a korai emlőrák kezelésére szolgáló, aromatázgátló-monoterápiával vagy aromatáz- és CDK4/6-gátlóval végzett adjuváns kezelés alatt vagy az azt követő 12 hónapon belül recidiva alakult ki, vagy az adjuváns kezelés befejezése után több mint 12 hónappal recidiva alakult ki, és az aromatázgátló-monoterápiával vagy aromatáz- és CDK4/6-gátlóval végzett kezelés alatt vagy azután a betegség progrediált, vagy a betegnél de novo metasztatikus betegséget diagnosztizáltak, és az aromatázgátló-monoterápiával vagy aromatáz- és CDK4/6-gátlóval végzett kezelés alatt vagy azt követően a betegség progrediált. Minden betegnél 0 vagy 1 ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performance státusznak, megfelelő szervműködésnek és a RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours) 1.1-es verziója szerinti értékelhető lézióknak, azaz mérhető betegségnek, vagy kizárólag a csontrendszert érintő betegségnek, értékelhető léziókkal, kellett lennie. LHRH-agonistákat adtak a pre- és perimenopauzában lévő nőknek, illetve a férfiaknak. A vizsgálatból kizárták a szimptomatikus metasztatikus visceralis betegségben szenvedő betegeket és az egyidejű szívbetegségben szenvedő betegeket. A betegek bevonására az ESR1-mutációs státusztól függetlenül került sor. Az ESR1-mutációs státuszt a vérben keringő tumor dezoxiribonukleinsav (circulating tumour deoxyribonucleic acid, ctDNS) alapján határozták meg a Guardant360 CDx assay segítségével. Az eredményt akkor tekintették ESR1pozitívnak, ha az előre meghatározott 34 ESR1-variáns legalább egyike kimutatható volt: E380A, E380D, E380K, E380Q, E380V, M421_V422delinsl, V422_E423del, V422del, S463F, S463P, L469V, L536F, L536G, L536H, L536I, L536K, L536N, L536P, L536Q, L536R, L536V, Y537C, Y537D, Y537G, Y537H, Y537N, Y537P, Y537Q, Y537S, D538E, D538G, D538H, D538N, D538V. Ezek közül 17 variánst azonosítottak az EMBER-3 vizsgálati populációban: E380K, E380Q, V422del, S463P, L469V, L536H, L536K, L536P, L536Q, L536R, Y537C, Y537D, Y537N, Y537S, D538E, D538G, D538N.
Összesen 874 beteget randomizáltak 1:1:1 arányban 3 kezelési karra: napi 400 mg per os Inluriyokezelés (A-kar), a vizsgáló által választott standard kezelés (standard of care, SOC; fulvesztrant vagy exemesztán) (B-kar), vagy napi 400 mg per os Inluriyo-kezelés abemaciklib-kezeléssel kombinálva (C-kar). A vizsgáló által választott hormonterápiára (B-kar) randomizált 330 beteg közül 292 kapott fulvesztrant-kezelést (90%), 32 pedig exemesztán-kezelést (10%). A randomizálást a CDK4/6-gátlóval végzett korábbi kezelés (igen, ill. nem), a visceralis metasztázis jelenléte (igen, ill. nem) és a földrajzi régió (Kelet-Ázsia, Észak-Amerika/Nyugat-Európa, ill. egyéb) alapján stratifikálták. A demográfiai adatok és a kiindulási betegségjellemzők jól kiegyensúlyozottak voltak a kezelési karok között. A teljes vizsgálati populáció kiindulási demográfiai adatai a következők voltak: a medián életkor 61 év (tartomány: 27–89 év) volt; a betegek 13%-a volt 75 éves vagy annál idősebb, 99%-a volt nő, 56%-a fehér bőrű, 30%-a ázsiai, 3%-a fekete bőrű, 11%-a pedig egyéb vagy nem állt rendelkezésre adat. A betegek többsége előrehaladott betegségére másodvonalbeli kezelést kapott (67%), szemben az első vonalbeli kezeléssel (33%), és a többségük korábban CDK4/6-gátló-kezelést (60%), 37%-a palbociklib-, 15%-a ribociklib- és 3%-a abemaciklib-kezelést kapott. A kiindulási ECOG performance státusz 0 (65%) vagy 1 (35%) volt. Az ESR1-mutációt hordozó tumoros betegek demográfiai jellemzői általában reprezentatívak voltak a szélesebb vizsgálati populációra nézve. Az elsődleges hatásossági végpont a vizsgáló által értékelt progressziómentes túlélés (progression-free survival, PFS) volt. Az EMBER-3 vizsgálat fő másodlagos végpontja a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. EMBER-3 vizsgálat: Inluriyo-monoterápia ESR1m-t hordozó betegeknél Az elsődleges elemzés során (az adatgyűjtés lezárása: 2024. június 24.) az ESR1m-alcsoportban az Inluriyo-monoterápiában részesülő betegeknél a PFS statisztikailag szignifikáns javulását figyelték meg a standard kezeléshez (SOC) képest. Az Inluriyo-monoterápia és a standard kezelés (SOC) összehasonlítása nem mutatott statisztikailag szignifikáns eltérést az ITT-populációban. Az ESR1malcsoport hatásossági eredményeit a 4. táblázat és az 1. ábra mutatja be.
4. táblázat: Az EMBER-3 vizsgálatban Inluriyo-monoterápiával kezelt, ESR1m-t hordozó
betegek hatásossági adatainak összefoglalása
Inluriyo Standard kezelés
n = 138 n = 118
Progressziómentes túlélés
Események száma (n, %) 109 (79,0) 102 (86,4) Medián PFS, hónap (95%-os 5,5 3,8 CI) * (3,9–7,4) (3,7–5,5) Relatív hazárd (95%-os CI) ** 0,617 (0,464–0,821) p-érték (2-oldali) ** 0,0008 CI = konfidenciaintervallum; ESR1 = ösztrogénreceptor-1.
- Kaplan–Meier-becslés; 95%-os CI a Brookmeyer–Crowley-módszer alapján.
** A korábbi CDK4/6-gátló-kezelés (igen, ill. nem) és a visceralis metasztázis jelenléte (igen, ill. nem) szerint stratifikált, Cox-féle arányos kockázati modell és stratifikált log-rang próba alapján. Az adatok lezárásának időpontja: 2024. június 24.
1. ábra: A progressziómentes túlélés Kaplan–Meier-görbéi az EMBER-3 vizsgálatban Inluriyo-
monoterápiával kezelt, ESR1m-t hordozó betegeknél
A CDK4/6-gátlóval korábban nem kezeltek alcsoportjában a medián PFS az Inluriyo-karon 11,1 hónap volt (95%-os CI: 5,5–16,5), szemben a SOC-karon megfigyelt 5,7 hónappal (95%-os CI: 3,8–7,4) (HR = 0,42; 95%-os CI: 0,25–0,72). A CDK4/6-gátlóval korábban kezeltek alcsoportjában a medián PFS az Inluriyo-karon 3,9 hónap volt (95%-os CI: 2,0–6,0), szemben a SOC-karon megfigyelt 3,7 hónappal (95%-os CI: 2,2–4,6) (HR = 0,72; 95%-os CI: 0,52–1,0). A harmadik időközi OS-elemzésben (az adatgyűjtés lezárása: 2025. augusztus 18.) 128 eseményt figyeltek meg a két karon, és a relatív hazárd (hazard ratio, HR) 0,60 volt (95%-os CI: 0,43–0,86). Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az imlunesztrant vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől az emlőrák esetén (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
A populációs farmakokinetikai elemzésben az imlunesztrant átlagos (CV%) maximális dinamikus egyensúlyi koncentrációja (Cmax) 141 ng/ml (45%), az AUC0-24h-értéke pedig 2400 ng×óra/ml (46%) volt a javasolt napi egyszeri 400 mg-os dózis beadása után. Az imlunesztrant Cmax- és AUC-értéke arányosan növekszik a napi egyszeri 200 mg-tól 1200 mg-ig terjedő dózistartományban (a jóváhagyott javasolt dózis 0,5-szerese és 3-szorosa között). Felszívódás Az imlunesztrant átlagos (CV%) abszolút biohasznosulása egyszeri 400 mg-os per os dózist követően 10,5% (32%) volt. A plazma csúcskoncentráció elérésének medián ideje (tmax) körülbelül 4 óra.
Ételek hatása A 400 mg imlunesztrant zsírszegény ételekkel (körülbelül 400-500 kalória, ebből a zsírból eredő 100- 125 kalória) együtt történő bevétele 3,55-szorosára növelte a Cmax-értéket és 2,04-szorosára az AUC(0- ∞)-értéket az éhgyomorra történő alkalmazáshoz képest. Az imlunesztrant expozíciója magas zsírtartalmú étel mellett nem ismert. Eloszlás A populációs farmakokinetikai elemzés szerint az imlunesztrant átlagos (CV%) látszólagos centrális eloszlási térfogata 4310 l (69%) előrehaladott vagy metasztatikus emlőrákban szenvedő betegeknél. Az imlunesztrant humán fehérjékhez való kötődése klinikailag releváns koncentrációban 99,93– 99,96%. Biotranszformáció Az imlunesztrant szulfatálással, CYP3A4 általi oxidációval és közvetlen glükuronidációval metabolizálódik. In vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy az imlunesztrant a P-gp szubsztrátja, de nem szubsztrátja a BCRP-nek, OCT1-nek, OATP1B1-nek vagy az OATP1B3-nak. Az imlunesztrant kinidinnel (P-gp-gátló) történő együttes alkalmazása nem volt klinikailag jelentős hatással az imlunesztrant farmakokinetikájára. Elimináció Az imlunesztrant eliminációs felezési ideje körülbelül 30 óra, és az átlagos (CV%) látszólagos clearance-e 166 l/óra (51%). Egyszeri, izotóppal jelölt, 400 mg-os imlunesztrant-dózis egészséges alanyoknál történő alkalmazását követően a dózis 97,3%-a a székletben és 0,278%-a a vizeletben volt kimutatható. Különleges betegcsoportok Az életkor, a rassz és a testtömeg hatása A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak (tartomány: 28–95 év), a rassznak és a testtömegnek (tartomány: 36–145 kg) nem volt klinikailag jelentős hatása az imlunesztrant farmakokinetikájára. Májkárosodás Az imlunesztrant farmakokinetikai tulajdonságai nem mutattak klinikailag jelentős eltérést az enyhe (Child–Pugh A stádiumú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. A nem kötött imlunesztrant AUCértéke 1,82-szorosára emelkedett a közepesen súlyos (Child–Pugh B stádiumú) májkárosodásban szenvedőknél, illetve 2,33-szorosára nőtt a súlyos (Child–Pugh C stádiumú) májkárosodásban szenvedőknél. Vesekárosodás A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az enyhe vesekárosodás (60 ml/perc ≤ eGFR < 90 ml/perc) és a közepesen súlyos vesekárosodás (30 ml/perc ≤ eGFR < 60 ml/perc) nem volt hatással az imlunesztrant expozíciójára. A 2 vizsgálati résztvevőtől származó korlátozott adatok arra utalnak, hogy súlyos vesekárosodás (15 ml/perc ≤ eGFR < 30 ml/perc) hatására az expozíció megnövekedhet. Az imlunesztrant farmakokinetikája dializált betegeknél nem ismert.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás A toxicitás jellemzésére ismételt dózisú vizsgálatokat végeztek patkányoknál és nem emberszabású főemlősöknél. A klinikailag releváns expozíciós szinteken nem emberszabású főemlősöknél a következő mellékhatásokat figyelték meg: petefészekciszták és a petefészek tömegének jelentős növekedése, az uterus endometriumának és myometriumának, a cervix hámjának és stromájának, valamint a vagina hámjának az atrophiája. A nem emberszabású főemlősök mesenterialis nyirokcsomójában és ileumában lévő makrofágok kismértékű, nem ártalmas vakuolizációját figyelték meg a 400 mg-os dózis melletti humán expozíció (AUC0-24) 0,8-szeresénél, valamint 11-szeresénél. Hasonló hatásokat figyeltek meg patkányoknál a 400 mg-os dózis melletti humán expozíciónál 4-szer nagyobb expozíciónál (AUC0-24). A patkányoknál további fontos hatások voltak a húgyhólyag transitionalis epitheliumának hyperplasiája, a vesetubulusok minimális vagy enyhe degenerációja, a vesemedence minimális gyulladása, a szemlencse rostjainak minimális vagy enyhe degenerációja, az agyalapi mirigy elülső lebenyének nem ártalmas hipertrófiája nőstényeknél, az agyalapi mirigy tömegének nem ártalmas csökkenése, valamint a mellékvesekéreg nem ártalmas atrófiája vagy hipertrófiája, amelyek a 400 mg-os dózis melletti humán expozíciónál legalább 4-szer nagyobb expozíciónál (AUC0-24) fordultak elő. Genotoxicitás A nem klinikai adatok nem mutattak különleges veszélyt az emberre nézve a genotoxicitási potenciál hagyományos vizsgálatai alapján. Reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitás Az állatkísérletek eredményei és a hatásmechanizmusa alapján az imlunesztrant általában reverzibilis hatást gyakorolhat a hím és nőstény termékenységre, valamint magzatkárosodást okozhat, ha terhesség alatt alkalmazzák. Patkányoknál, illetve majmoknál petefészekcisztákat és a vagina, a cervix vagy az uterus atrophiáját figyelték meg, amelyek a 400 mg-os dózis melletti humán expozíciók (AUC0-24) 4szeresénél, illetve 0,8-szeresénél fordultak elő. A patkányoknál a reprodukciós funkciókra gyakorolt további hatások is előfordultak, amelyek közé tartozott az oestrus ciklus megszűnése, a nőstény emlőmirigy hámjának lobularis hyperplasiája vagy hypertrophiája, továbbá a spermatidaretenció és a mellékhere lumenében visszamaradó sejttörmelék a humán expozíciónál (AUC0-24) legalább 4-szer nagyobb expozíció esetén. Az imlunesztrant vemhes patkányoknál az organogenezis időszakában történő alkalmazása anyai toxicitáshoz, koraszüléshez, embrióelhaláshoz és teratogén magzati hatásokhoz vezetett a humán terápiás expozíciónál kisebb vagy azzal egyenlő anyai expozíció mellett. Karcinogenitás Egy 26 hetes, transzgenikus egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatban rasH2 egereknek szájon át 5, 375, illetve 750 mg/ttkg imlunesztrantot adtak, ami – mindegyik dózis esetében – megnövelte a jóés rosszindulatú ivarléc-stroma (sex cord-stroma) daganatok (granulosasejtes és vegyes sejtes) incidenciáját az egerek petefészkében. Ezek a dózisok a javasolt adagolás melletti humán AUC-érték 2-, 32- és 41-szeresének felelnek meg. Az ilyen daganatok indukálása összhangban van a gonadotropinszintnek a gyógyszerrel összefüggő, endokrin feedback módosulásaival, amit az antiösztrogén-szer okoz.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag: kroszkarmellóz-nátrium (E 468); hidroxipropilcellulóz (E 463); magnézium-sztearát (E 470b); mikrokristályos cellulóz (E 460). Filmbevonat: makrogolok (E 1521); poli(vinil-alkohol) (E 1203); talkum (E 553b); titán-dioxid (E 171).
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumíniumfóliával lezárt, poliklór-trifluor-etilén (PCTFE) / poli(vinil-klorid) (PVC) buborékcsomagolás, 14 db, 28 db, 42 db, 56 db, 70 db vagy 168 db filmtablettát tartalmazó dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eli Lilly Nederland B.V. Orteliuslaan 1000 3528 BD Utrecht Hollandia
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLYEK SZÁMA(I)
EU/1/25/2003/001 EU/1/25/2003/002 EU/1/25/2003/003 EU/1/25/2003/004 EU/1/25/2003/005 EU/1/25/2003/006
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2026. január 9.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.