1. A GYÓGYSZER NEVE
Inovelon100mg filmtabletta Inovelon200mg filmtabletta Inovelon400mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Filmtabletta
100mg rufinamidet tartalmaz filmtablettánként. 200mg rufinamidet tartalmaz filmtablettánként. 400mg rufinamidet tartalmaz filmtablettánként.
Ismert hatású segédanyagok:
20mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában)100mg-os filmtablettánként. 40mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában)200mg-os filmtablettánként. 80mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában)400mg-os filmtablettánként.
A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.
3. GYÓGYSZER FORMA
Filmtabletta.
Inovelon100mg filmtabletta Rózsaszín, ovális alakú, enyhén domború felületű, körülbelül10,2mm hosszúságú, mindkét oldalán bemetszés, az egyik oldalán „Є261” jelzés, a másik oldala sima. A tabletta két egyenlő részre osztható.
Inovelon200mg filmtabletta Rózsaszín, ovális alakú, enyhén domború felületű, körülbelül15,2mm hosszúságú, mindkét oldalán bemetszés, az egyik oldalán „Є262” jelzés, a másik oldala sima. A tabletta két egyenlő részre osztható.
Inovelon400mg filmtabletta Rózsaszín, ovális alakú, enyhén domború felületű, körülbelül18,2mm hosszúságú, mindkét oldalán bemetszés, az egyik oldalán „Є263” jelzés, a másik oldala sima. A tabletta egyenlő adagokra osztható.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Inovelon kiegészítő terápiaként javallott a Lennox-Gastaut-szindrómához (LGS) társuló görcsrohamok kezelésében az1éves és annál idősebb betegek esetén.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A rufinamid-kezelést az epilepszia kezelésében jártas gyermekgyógyásznak vagy neurológus szakorvosnak kell megkezdenie.
Az Inovelon belsőleges szuszpenzió és az Inovelon filmtabletta azonos dózisokban helyettesíthetők egymással. Az átállítás ideje alatt a beteget ellenőrzés alatt kell tartani.
Adagolás
Alkalmazása1éves és ˂4éves kor közötti gyermekeknél
Betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést10 mg/kg-os napi dózissal kell kezdeni, amelyet két egyenlő részre osztott dózisban kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. A klinikai reakciónak és a toleranciánakmegfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponként legfeljebb napi10mg/kg adaggal, a kitűzött napi45mg/kg dózis eléréséig, amelyet két egyenlő részre osztva kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. Ebben a betegcsoportban az ajánlott maximális dózis napi45 mg/kg.
Betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősen csökkenti a rufinamid clearance-ét, olyan betegeknél, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést10mg/kg-os napi dózissal kell kezdeni, amelyet két egyenlő részre osztott dózisban kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponként legfeljebb napi10mg/kg adaggal, a kitűzött napi30mg/kg dózis eléréséig, amelyet két egyenlő részre osztva kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. Ebben a betegcsoportban az ajánlott maximális dózis napi30 mg/kg.
Ha az Inovelon ajánlott számított adagja nem érhető el, akkor a 100mg-osegész tablettához legközelebb eső dózist kell adni.
Alkalmazása 4éves vagy annál idősebb és30kg alatti gyermekeknél
30kg alatti betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést200mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a toleranciánakmegfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponkénti gyakorisággal napi200 mg-os lépésekben, az ajánlott maximális1000mg/nap dózis eléréséig.
A napi3600 mg-ig terjedő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták.
30kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősen csökkenti a rufinamid clearance-ét, olyan30kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést200mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai válasz és a tolerancia függvényében legalább2nap elteltével meg lehet emelni a dózist napi200mg-mal a napi600mg-os ajánlott maximális dózis eléréséig.
Alkalmazása felnőttek, serdülők és 4évesnél idősebb gyermekeknél, akik legalább30kg
testtömegűek
30kg feletti betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést400mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a gyógyszer tolerálásának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető napi400mg-os lépésekben, másnaponkénti gyakorisággal, egészen az alábbi táblázatban javasolt maximális dózis eléréséig.
Testtömeg-tartomány 30,0–50,0kg 50,1–70,0kg ≥70,1kg Ajánlottmaximális 1800mg/nap 2400mg/nap 3200mg/nap dózis
A napi4000mg-ot (a30-–50kg-os testtömeg tartományban) vagy a napi4800mg-ot (az50kg feletti testtömeg-tartományban) is elérő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták.
30kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak: A kezelést400mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai reakciónak és a gyógyszer tolerálásának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető napi400mg-os lépésekben, másnaponkénti gyakorisággal, egészen az alábbi táblázatban javasolt maximális dózis eléréséig.
Testtömeg-tartomány 30,0–50,0kg 50,1–70,0kg ≥70,1kg Ajánlottmaximális 1200mg/nap 1600mg/nap 2200mg/nap dózis
Idősek A rufinamid idősebb személyek körében való alkalmazásáról korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Mivel a rufinamid farmakokinetikája idősebb személyek esetében változatlan (lásd5.2pont), a 65év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Vesekárosodás Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett vizsgálat szerint nincs szükség a dózis módosítására e betegek esetében (lásd5.2pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták a gyógyszer alkalmazását. Az enyhe- közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatosság és körültekintő dózistitrálás ajánlott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem javasolt.
A rufinamid abbahagyása A rufinamid-kezelés leállításakor a gyógyszert fokozatosan kell elhagyni. Klinikai vizsgálatokban a rufinamid elhagyását úgy érték el, hogy a dózist kétnaponta megközelítőleg25%-kal csökkentették (lásd4.4pont).
Egy vagy több kihagyott dózis esetén személyre szabott klinikai vélemény szükséges.
A nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatok tartós, hosszú távú hatásosságra engednek következtetni, bár három hónapnál hosszabb idejű kontrollos vizsgálatokat nem végeztek.
Gyermekek A rufinamid biztonságosságát és hatásosságát újszülöttek vagy csecsemők és1 évesnél fiatalabb kisgyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd5.2pont).
Az alkalmazás módja
A rufinamid orálisan alkalmazandó.
A tablettát naponta kétszer, reggel és este kell bevenni vízzel, két egyenlő részre elosztott adagban.
Az Inovelont étkezés közben kell bevenni (lásd5.2pont). Ha a betegnek nyelési nehézségei vannak, a tablettákat össze lehet törni, és fél pohár vízben lehet bevenni. Másik lehetőségként a törővonal mentén törje el a tablettát két egyenlő részre.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, triazol-származékokkal vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és sz alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Status epilepticus
A klinikai vizsgálatok során status epilepticus eseteit figyelték meg a rufinamiddal végzett kezelés alatt, míg a placebo alkalmazása mellett ilyen eset nem volt megfigyelhető. Ezen események hatására az esetek20%-ában leállították a rufinamid adását. Ha a betegeknél újabb típusú görcsroham lép fel, és/vagy a status epilepticus gyakoriságának fokozódása észlelhető a kezelés megkezdése előtti állapothoz képest, akkor újra kell értékelni a kezelés előny/kockázat arányát.
A kezelés abbahagyása
A rufinamidot fokozatosan kell elhagyni, csökkentve ezzel a görcsrohamok fellépéséneklehetőségét az elhagyás időszakában. Klinikai vizsgálatokban a gyógyszer elhagyását úgy érték el, hogy a dózist megközelítőleg kétnaponta 25%-kal csökkentették. Nincs elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elhagyásáról, miután rufinamid hozzáadásával sikerült elérni a rohamkontrollt.
Központi idegrendszeri reakciók
A rufinamid-kezelés szédüléssel, aluszékonysággal, ataxiával és járászavarral jár, ami növelheti ebben a betegpopulációban a véletlen elesések bekövetkezését (lásd4.8pont). A betegeknek és gondozóiknak óvatosnak kell lenniük, amíg nincsenek tisztában a gyógyszer esetleges hatásaival.
Túlérzékenységi reakciók
Az antiepileptikus gyógyszerekkel szembeni súlyos túlérzékenység tünetegyüttese, beleértve a DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és a Stevens-Johnson szindrómát, lépett fel rufinamid-kezelés során. E rendellenesség jelei és tünetei különbözőek voltak, de a betegeknél általában –bár nem kizárólag –láz és kiütés lépett fel, más szervrendszerek érintettsége mellett. Az egyéb társuló megnyilvánulási formák közé tartozott a lymphadenopathia, kóros májműködést jelző vizsgálati eredményekés a haematuria. Mivel a rendellenesség megnyilvánulási formáit tekintve változatos, egyébszervrendszeri jelek és tünetek is felléphetnek az itt felsoroltakon kívül. Az antiepileptikus gyógyszerekkel szembeni túlérzékenységi tünetegyüttesa rufinamid-kezelés megkezdésével szoros időbeli összefüggésben és a gyermekpopulációbankövetkezett be. Ha ilyen reakció gyanúja áll fenn, abba kell hagyni a rufinamid alkalmazását, és másik kezelést kell kezdeni. Minden olyan beteget, akinél a rufinamid szedése alatt kiütés lép fel, szoros ellenőrzésalatt kell tartani.
QT-rövidülés
Egy alapos QT-vizsgálatban a rufinamid a koncentrációval arányosan csökkentette a QTc időt. Bár a jelenség hátterében álló mechanizmus jelentősége a biztonságosság szempontjából nem ismert, a szakorvos klinikai ítélőképessége alapján kell eldöntse, hogy felírja-e a rufinamidot olyan betegeknek, akiknél fennállt a QTc intervallum további megrövidülésének kockázata (pl. veleszületett rövid QT-szindróma vagy a családi kórtörténetben szereplő hasonló szindróma esetén).
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes korú nőknek az Inovelonnal végzett kezelés alatt feltétlenül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvosnak meg kell próbálnia meggyőződni arról, hogy a beteg alkalmazza a megfelelő fogamzásgátló módszert, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy az orális fogamzásgátló gyógyszer, illetve az orális fogamzásgátló összetevőinek adagja a beteg egyéni klinikai helyzete alapján megfelelő-e (lásd4.5és4.6pont).
Laktóz
Az Inovelon laktózt tartalmaz, így a ritkán előforduló, örökletes galaktóz intolerancia, Lapp laktáz-hiány vagy glükóz-galaktóz malabszorpció esetén a készítmény nem szedhető.
Nátriumtartalom
A készítmény kevesebb mint 1mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznapi adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Öngyilkossági gondolatok
Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben fokozott kockázatát mutatta. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Inovelon esetében sem zárható ki.
Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyibenöngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei bukkannak fel.
4.5 Gyógyszer kölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyéb gyógyszerek rufinamidra gyakorolt lehetséges hatása
Egyéb antiepileptikus gyógyszerek Ismerten enziminduktor hatású antiepileptikus gyógyszerrel való együttes alkalmazás esetén a rufinamid-koncentrációkban nem történik klinikailag jelentős változás.
Azoknál at Inovelonnal kezelt betegeknél, akik valproátot is elkezdtek szedni, jelentősen megnőhet a rufinamid plazmakoncentrációja. Ezért valproát-kezelést megkezdőbetegek esetében, mérlegelni kell az Inovelon-adag csökkentését (lásd4.2pont).
E gyógyszerek rufinamid-terápia alatti adása vagy elhagyása, illetve adagolásának módosítása szükségessé teheti a rufinamid dózisának módosítását (lásd4.2pont).
Lamotriginnel, topiramáttal vagy benzodiazepinekkel történő együttes alkalmazást követően nem figyelhető meg jelentős változás a rufinamid koncentrációjában.
A rufinamid egyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása
Egyéb antiepileptikus gyógyszerek A rufinamid és egyéb antiepileptikumok közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat epilepsziás betegek esetében, populációs farmakokinetikai modellezés alkalmazásával értékelték. Úgy tűnik, hogy a rufinamid nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a karbamazepin, a lamotrigin, a fenobarbitál, a topiramát, a fenitoin vagy a valproát dinamikus egyensúlyi koncentrációjára.
Orális fogamzásgátlók Naponta kétszer 800mg rufinamid és egy kombinált orális fogamzásgátló (35μg etinilösztradiol és1 mg noretindron)14napon át tartó együttes alkalmazása az etinilösztradiol AUC0-24-értékének átlagosan22%-os, a noretindron AUC0-24-értékének14%-os csökkenéséhez vezetett. Egyéb orális vagy implantált fogamzásgátlókkal nem végeztek vizsgálatokat. A fogamzóképes korú, hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők esetében javasolt egy további biztonságos és hatékony fogamzásgátló módszer használata (lásd4.4és4.6pont).
Citokróm P450enzimek A rufinamid hidrolízis útján metabolizálódik, és a citokróm P450enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. Továbbá a rufinamid nem gátolja a citokróm P450enzimek aktivitását (lásd5.2pont). Ezért nem valószínű, hogy a citokróm P450rendszer rufinamid általi gátlása útján közvetített, klinikailag jelentős interakciók lépnének fel. Bebizonyosodott, hogy a rufinamid serkenti a CYP3A4citokróm P450enzimet, ezáltal csökkentheti az ezen enzim által metabolizált szerek plazmakoncentrációját. Ez a hatás enyhe-közepes mértékű volt. A triazolam-clearance alapján mért átlagosCYP3A4aktivitás55%-kal emelkedett11napos, naponta kétszer 400mg rufinamiddal végzett kezelés után. A triazolam-expozíció36%-kal csökkent. Magasabb rufinamid dózisok kifejezettebb indukciót eredményezhetnek. Nem zárható ki, hogy a rufinamid szintén csökkentheti a más enzimek által metabolizált vagy a transzport fehérjék, pl. a P-glikoprotein által szállított szerek expozícióját.
A CYP3A4enzimrendszer által metabolizált szerekkel kezelt betegeket két héten át javasolt körültekintően ellenőriznia rufinamid-kezelést megkezdésekor, a kezelés befejezésekor, illetve bármilyen jelentős dózismódosítás után. Szükséges lehet fontolóra kell venni az együttesen alkalmazott gyógyszer adagjának módosítását is. Ezeket az ajánlásokatakkor is figyelembe kell venni, ha a rufinamidot szűk terápiás indexű szerekkel, pl. warfarinnal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák.
Egy egészséges személyeknél végzett specifikus interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a rufinamid napi kétszer 400mg-osadagban nem gyakorolt hatást a CYP1A2-szubsztrát olanzapin farmakokinetikájára.
A rufinamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázatok: Kimutatták, hogy epilepsziás nők gyermekei esetében két-háromszor gyakrabban fordul elő fejlődési rendellenesség, mint az általános populációban, ahol ez az arány körülbelül3%. A fejlődési rendellenességekszámának emelkedését politerápia során figyelték meg a kezelt populációban, az azonban nem derült ki, hogy ezért milyen mértékben felelős a kezelés és/vagy a betegség.
Sőt, a hatékony antiepileptikus terápiát nem szabad hirtelen megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anyára, mind a magzatra nézve. A terhesség alatti antiepileptikus kezelést körültekintően meg kell beszélni a kezelőorvossal.
A rufinamiddal kapcsolatos kockázatok: Az állatkísérletek soránnem mutattak ki teratogén hatást, azonban az anyát ért toxikus hatás esetén a magzatnál is toxicitást figyeltek meg (lásd5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A rufinamiddal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a terhességre vonatkozó klinikai adatok.
Figyelembe véve ezeket az adatokat,a rufinamid alkalmazása nem javallt terhesség alatt, illetve fogamzásgátló módszereket nem alkalmazó, fogamzóképes korban lévő nőknél, a nagyon indokolt eseteket kivéve.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a rufinamid-kezelés alatt. A kezelőorvosnak meg kell próbálnia meggyőződni arról, hogy a beteg alkalmazza a megfelelő fogamzásgátló módszert, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy az oralis fogamzásgátló gyógyszer, illetve az oralis fogamzásgátló összetevőinek adagja a beteg egyéni klinikai helyzete alapján megfelelő-e (lásd4.4és4.5pont).
Ha egy rufinamiddal kezelt nő terhességet tervez, körültekintően mérlegelni kell a készítmény alkalmazásának folytatását. Terhesség alatt a hatékony antiepileptikus kezelés megszakítása káros lehet mind az anyára, mind a magzatra nézve, amennyiben az a betegség súlyosbodását eredményezi.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a rufinamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A csecsemőre nézve fennálló lehetséges káros hatások miatt a szoptatást kerülni kell az anya rufinamiddal történő kezelése alatt.
Termékenység
A rufinamiddal végzett kezelés termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhezszükséges képességekre
Az Inovelon szédülést, aluszékonyságot és homályos látást okozhat. Az egyéni érzékenységtől függően a rufinamid kis- vagy akár nagy mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy legyenek óvatosak a nagy fokú éberséget igénylő tevékenységek, pl. gépjárművezetés és gépek kezelése során.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai fejlesztési programban több mint1900, rufinamiddal kezelt, különböző típusú epilepsziában szenvedő beteg vett részt. A leggyakrabban észlelt mellékhatás összességében a fejfájás, szédülés, fáradékonyság és aluszékonyság volt. Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő betegek esetében azok a leggyakoribb mellékhatások, amelyeket nagyobb gyakorisággal figyeltek meg, mint placebo alkalmazása mellett, az aluszékonyság és a hányás volt. A mellékhatások súlyossága általában az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt. A Lennox-Gastaut szindrómában szenvedő betegek esetében a rufinamidot szedők csoportjában8,2%-a hagyta abba a rufinamid-kezelést mellékhatások miatt, míg ez az arány a placebóval kezelteknél0% volt. A rufinamiddal kezelt csoportban a gyógyszer elhagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatás a kiütés és a hányás volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a MedDRA rendszer által javasolt szakkifejezés alkalmazásával, a szervrendszer és a gyakoriság szerint felsorolva látható azon mellékhatások felsorolása, amelyek a Lennox-Gastaut-szindrómás betegek bevonásával végzett, kettős-vak vizsgálatok során vagy a rufinamiddal kezelt általános populációban gyakrabban fordultak elő, mint placebo mellett.
A gyakoriságok osztályozása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100–<1/10), nem gyakori (≥1/1000–<1/100),ritka (≥1/10000–<1/1000).
Szervrendszeren-
kénti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
csoportosítás
| Fertőző | Pneumonia |
| betegségek és | Influenza |
| parazitafertőzések | Nasopharyngitis |
Középfül-gyulladás Sinusitis Rhinitis Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység* tünetek
Szervrendszeren-
kénti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
csoportosítás
| Anyagcsere és | Anorexia |
| táplálkozási | Étkezési rendellenességek |
| betegségek és | Csökkent étvágy |
tünetek Pszichiátriai Szorongás kórképek Álmatlanság
Idegrendszeri Aluszékonyság* Status epilepticus* betegségek és Fejfájás Görcsroham tünetek Szédülés* Kóros koordináció* Nystagmus Pszichomotors hiperaktivitás Tremor Szembetegségek Diplopia és szemészeti Homályos látás tünetek A fül és az Vertigo egyensúly-érzékel ő szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, Epistaxis mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger Felhasi fájdalom betegségek és Hányás Constipatio tünetek Dyspepsia Diarrhoea Máj-és epebetegségek, Megemelkedett máj illetve tünetek enzimszint A bőr és a bőr Kiütés* alatti szövet betegségei és Acne tünetei A csont és Hátfájás izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei A nemi szervekkel Oligomenorrhoea és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, Fáradékonyság Járászavar* az alkalmazás helyén fellépő reakciók
Szervrendszeren-
kénti Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
csoportosítás
Laboratóriumi és Testtömeg-csökkenés egyéb vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés Fejsérülés és a Zúzódás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Lásd4.4pont.
Speciális populációkra vonatkozó, további információk
Gyermekek (1 és4éves kor között) Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban a folyamatban lévő,1-3antiepileptikumból álló kezelési rend mellé adott rufinamidot hasonlították össze a vizsgáló által választott bármely egyéb antiepileptikum hozzáadásával1és4éves kor közötti, nem megfelelően kontrollált, Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő gyermekeknél. 25beteg –akik közül10vizsgálati alany életkora 1és2év között volt –kapott rufinamidot kiegészítő kezelésként24héten át, legfeljebb napi45mg/kg-os, 2részletre elosztott adagban. A nemkívánatos események profilja hasonló volt a 4éves és idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél tapasztalthoz. A rufinamid kezelési csoportban a leggyakrabban jelentett (a vizsgálati alanyok ≥10%-ánál előforduló), kezelésből eredő nemkívánatos események a következők voltak: felső légúti fertőzés és hányás (mindegyik28,0%), pneumonia és aluszékonyság (mindkettő20,0%), sinusitis, otitis media, hasmenés, köhögés és láz (mindegyik16,0%), valamint bronchitis, székrekedés, orrdugulás, bőrkiütés, irritabilitás és csökkent étvágy (mindegyik12,0%). A4éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél ezekneka mellékhatásoknak a gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A4évesnél fiatalabbak életkori jellemzése a vizsgálatban részt vett betegek kis száma miatt nem volt megadva a korlátozott biztonságossági adatbázisban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Akut túladagolás után a gyomor gyomormosással vagy hánytatással kiüríthető. A rufinamidnak nincs specifikus antidotuma. Szupportív kezelést kellalkalmazni, amelynek a haemodialysis is részét képezheti (lásd5.2pont).
Napi7200mg-os adag többszöri alkalmazása nem járt súlyosabb jelekkel vagy tünetekkel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, karboxamid-származékok; ATC-kód: N03AF03.
Hatásmechanizmus
A rufinamid a nátrium-csatornák aktivitására hat, meghosszabbítva azok inaktív állapotát. A rufinamid az epilepszia számos állatmodelljében hatásos.
Klinikai tapasztalatok
Az Inovelont (rufinamid tabletta)84napon át alkalmazták legfeljebb45mg/kg/nap dózisokban egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során139olyanLennox-Gastaut szindrómás beteg esetében, akiknél a betegség nem volt kielégítő a rohamkontroll (beleértve az atípusos absence rohamokat és az elvágódásos rohamokat is). A férfi- és nőbetegek (4 és30éves kor közötti) akkor voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha kórelőzményükben több rohamtípus szerepelt, melyek között lennie kellett absence típusú és elvágódásos rohamoknak (vagyis tónusos-atóniás vagy astaticus rohamoknak), egyidejűleg1-3fix dózisú antiepileptikummal végzett kezelésben részesültek, a 28napos kiindulási szakasz előtti hónapban legalább90rohamon estek át, a vizsgálatba való belépést megelőző6hónapon belül készített EEG lassú tüske-hullám-komplexek (2,5Hz) mintázatát mutatta, testtömegük legalább18kg volt, valamint CT-vagy MRI-vizsgálat progresszív elváltozás hiányát igazolta. Valamennyi rohamot a Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga átdolgozott rohamosztályozási rendszere (International LeagueAgainst Epilepsy Revised Classification of Seizures) szerint osztályozták. Mivel a gondozóknak nehézséget jelent a tónusos és atóniás rohamok pontos elkülönítése, a gyermekneurológusokból álló nemzetközi szakértői panel vállalta, hogy csoportosítja ezeketa rohamtípusokat, és tónusos-atóniás rohamoknak, más néven „elvágódásos rohamoknak” nevezi el azokat. Így az elvágódásos rohamokat alkalmazták az egyik elsődleges végpontként. Mindhárom elsődleges változó esetében szignifikáns javulás volt megfigyelhető: a vizsgálat kezdetéhez viszonyítva a fenntartó fázisban28nap alatt az összes görcsroham-típus gyakoriságának százalékos változásában (-35,8% Inovelon mellett vs. –1,6% placebo csoport mellett, p=0,0006), a tónusos-atóniás görcsrohamok számában (-42,9% Inovelon mellett vs. 2,2% placebo mellett, p=0,0002) és a kettős-vak fázis végén a görcsrohamok súlyosságában a szülő/gondozó által végzett átfogó értékelés alapján (jelentős javulás vagy nagyon jelentős javulás32,2% Inovelon mellett vs. 14,5% placebo mellett, p=0,0041).
Ezenkívül, az Inovelon-t (rufinamid belsőleges szuszpenzió) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban alkalmazták, melynek során a folyamatban lévő,1-3antiepileptikumból álló kezelési rend mellé adott rufinamidot hasonlították össze a vizsgáló által választott bármely egyéb antiepileptikum hozzáadásával1és4éves kor közötti, nem megfelelően kontrollált Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban25beteg kapott rufinamidot kiegészítő kezelésként24héten át, legfeljebb napi45mg/kg-os, 2részletre elosztott adagban. Összesen12beteg kapott a vizsgáló megítélése szerinti valamilyen antiepileptikumot a kontroll karon. A vizsgálatot főleg a biztonságosság értékelésére tervezték, és nem rendelkezett elegendő statisztikai erővel a görcsrohamokkal kapcsolatos hatásossági változókban megmutatkozó különbség kimutatására. A nemkívánatos események profilja hasonló volt a 4éves és idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél tapasztalthoz. Ezenkívül, a vizsgálat során értékelték a kognitív fejlődést, a viselkedést és a nyelvi fejlődést a rufinamiddal kezelt vizsgálati alanyoknál, a bármely más antiepileptikummal kezelt vizsgálati alanyokkal összehasonlítva. A CBLC (a gyermek viselkedését mérő ellenőrző lista, Child Behaviour Checklist) összes problémát mérő pontszámának legkisebb négyzetek átlagában bekövetkezett változás2éves kezelés után53,75volt a bármilyen egyéb antiepileptikumot alkalmazók csoportjában, és56,35a rufinamid-csoportban (a legkisebb négyzetek átlagainak különbsége [95%-os CI] +2,60[-10,5,15,7]; p=0,6928), és a kezelések közötti különbség -2,776(95%-os CI: -13,3,7,8, p=0,5939) volt.
A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatta, hogy az összes görcsroham-típus, valamint a tónusos-atóniás görcsrohamok gyakoriságának csökkenése, a görcsrohamok súlyosságának átfogó kiértékelésében mutatkozó javulás és a görcsroham-gyakoriság csökkenési valószínűségének növekedése a rufinamid-koncentrációtól függ.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A maximális plazmaszint a beadást követően körülbelül6óra múlva alakul ki. A rufinamid csúcskoncentrációja (Cmax) és a plazma AUC-értéke az adag növelésével az arányosan várhatónál kisebb mértékben nő a gyógyszert éhgyomorra vagy étkezés után alkalmazó, egészséges személyek és a betegek esetében egyaránt, feltehetőleg a dózis által korlátozott abszorpció miatt. Egyszeri dózis bevétele utáni étkezés a rufinamid biohasznosulását (AUC) körülbelül34%-kal, a plazma csúcskoncentrációját56%-kal növeli meg. Az Inovelon belsőleges szuszpenzió és az Inovelon filmtabletta bizonyítottan bioekvivalens.
Eloszlás
Invitrovizsgálatokban a rufinamidnak csak kis hányada (34%) kötődött a humán szérumfehérjékhez, melyek körülbelül80%-át az albumin tette ki. Ez arra utal, hogy a kötődési helyekről való leszorítás útján keletkező gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás kockázata minimális az egyéb szerekkel történő együttes alkalmazás esetén. A rufinamid egyenlően oszlott el az eritrociták és a plazma között.
Biotranszformáció
A rufinamid szinte kizárólag metabolizmus útján eliminálódik. A metabolizmus fő útja a karboxil-amid csoport farmakológiailag inaktív CGP 47292savszármazékká történő hidrolízise. A citokróm P450által mediált metabolizmus igen csekély. Kis mennyiségű glutation-konjugátumok képződése nem zárható ki teljesen.
A rufinamid in-vitrocsekély vagy nem jelentős mértékben viselkedett az alábbi humán P450enzimek kompetitív vagy a mechanizmuson alapuló inhibitoraként: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5vagy CYP4A9/11-2.
Elimináció
A plazma eliminációs felezési idő körülbelül6-10óra egészséges személyek és epilepsziás betegek esetében is. Naponta kétszer, 12órás időközökkel történő adagolás mellett a rufinamid a terminális felezési ideje alapján előre jelezhetőmértékben halmozódik fel, ami arra utal, hogy a rufinamid farmakokinetikája az időtől független (vagyis nincsautoindukció a metabolizmus során).
Három egészséges önkéntesen végzett izotópos vizsgálatban az anyavegyület (rufinamid) volt a plazmában a fő radioaktív összetevő, ami a teljes radioaktivitás körülbelül80%-át képviselte, és a CGP 47292metabolit csak körülbelül15%-ot tett ki. A hatóanyag származékainak fő eliminációs útja a vesén keresztüli ürülés volt, amely a dózis84,7%-ának felelt meg.
Linearitás/nem-linearitás
A rufinamid biohasznosulása dózisfüggő. A dózis emelésével csökken a biohasznosulás.
Farmakokinetika a speciális betegcsoportokban
Nem A nem által a rufinamid farmakokinetikájára gyakorolt hatást populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg. Ezek az értékelések arra utalnak, hogy a nem klinikailag jelentős mértékben nemgyakorol hatást a rufinamid farmakokinetikájára.
Vesekárosodás 400mg-os egyszeri rufinamid-dózis farmakokinetikája krónikus és a súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem különbözött az egészséges önkéntesekétől. A plazmaszint azonban
körülbelül30%-kal csökkent, ha a rufinamid beadását haemodialysis követte, ami arra utal, hogy ez hasznos eljárás lehet túladagolás esetén (lásd4.2és4.9pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, ezért azInovelon nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd4.2pont).
Idősek Egy idősebb egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a farmakokinetikai paraméterekben fiatalabb felnőttekéhez képest.
Gyermekek (1-12éves kor) Gyermekek esetében a rufinamid-clearance-e általában alacsonyabb, mint felnőttek esetében, és ez a különbség a testmérettől függ, mivel a rufinamid clearance-e a testtömeg növekedésével nő.
Egy a rufinamiddal kapcsolatban a közelmúltban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben139vizsgálati alanytól (115LGS beteg és24egészséges vizsgálati alany), ezen belül83gyermekkorú LGS-ben szenvedő betegtől (10beteg1–<2éves,14beteg2–<4éves,14beteg4–<8éves,21beteg8–<12éves és24beteg12–<18éves) származó összegzett adatokat értékeltek, amikor a rufinamidot1–<4éves korú LGS-ben szenvedő betegeknek mg/kg/nap alapon adagolták, az expozíció összevethető volt azzal a ≥4éves életkorú, LGS-ben szenvedő betegeknél kapott expozícióval, akiknél a hatásosság igazolódott.
Újszülöttek és1év alatti kisgyermekek esetében nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági vizsgálatok nem mutattak különleges veszélyt klinikailag releváns dózisok esetén.
A maximálisan ajánlott dózisnál létrejövő humán expozícióhoz hasonló koncentrációk mellett kutyáknál megfigyelt toxikus hatások közé tartoztak a májelváltozások, beleértve az eperögöket, a cholestasist, és a májenzimek szintjének emelkedését, amiket vélhetően a fajra jellemző fokozottabb epeelválasztás okoz. Patkányokon és majmokon ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során nem találtak a készítmény alkalmazásával járó kockázatra utaló jelet.
A reprodukcióra és a fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során csökkent magzati növekedést és túlélési arányt, valamint az anyát ért toxikus hatás következtében néhány halvaszületést észleltek. Az utódokban azonban nem volt megfigyelhető a morfológiát és a szervműködést befolyásoló hatás, beleértve a tanulást és az emlékezőképességet is. A rufinamid egerek, patkányok vagy nyulak esetében nem mutatott teratogén hatást.
Juvenilis állatoknál a rufinamid toxicitási profilja a kifejlett állatoknál tapasztalthoz hasonló volt. Juvenilis és kifejlett patkányoknál és kutyáknál egyaránt csökkent testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. Juvenilis és kifejlett állatoknál egyarántenyhe hepaticus toxicitást figyeltek meg a betegeknél elért expozíciós szinteknél alacsonyabb vagy azokhoz hasonló expozíció szintek mellett. A kezelés leállítása után valamennyi eltérés reverzibilisnek bizonyult.
A rufinamidnak nem volt genotoxikus és karcinogén hatása. Az a mellékhatás, amelyet bár klinikai vizsgálatok során nem észleltek, de az állatkísérletek során a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkezett, és amely lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bír, a következő volt: a csontvelő myelofibrosisa az egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során. Az egereknél megfigyelt benignus csonttumorok (osteomák) és hyperostosis kialakulását a specifikus egérvírus azon fluorid-ionok általi aktiválásának tulajdonították, amelyek a rufinamid oxidatív metabolizációja során szabadultak fel.
Az immuntoxikus hatást illetően kis thymust és tyhmusvisszafejlődést figyeltek meg kutyákban egy13hetes vizsgálat során, melyben a hímek magas dózisra jelentős reakciót mutattak.A13hetes vizsgálat során nagy dózisok mellett a nőstények kis előfordulási gyakorisággal bekövetkező csontvelő- és nyirokrendszeri elváltozásairólszámoltak be. Patkányoknál csak a karcinogenitási vizsgálat során észlelték a csontvelő csökkent cellularitását és a thymus atrófiáját.
Környezeti kockázatbecslés:
Környezeti kockázatértékelési vizsgálatok azt mutatták, hogy a rufinamid nagyon tartósan megmarad a környezetben (lásd6.6pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mag
Laktóz-monohidrát Mikrokristályos cellulóz(E460) Kukoricakeményítő Kroszkarmellóz-nátrium(E468) Hipromellóz(E464) Magnézium-sztearát(470b) Nátrium-lauril-szulfát Vízmentes kolloid szilícium-dioxid
Filmbevonat
Hipromellóz(E464) Makrogolok (8000) Titán-dioxid (E171) Talkum Vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitás
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
4év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb30ºC-on tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Alumínium/alumínium buborékcsomagolás10,30,50,60és100filmtablettát tartalmazó csomagolás.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kiskereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Ez a gyógyszer potenciális veszélyt jelenthet a környezet számára. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd5.3pont).
7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net
8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/378/001-005 EU/1/06/378/006-010 EU/1/06/378/011-016
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2007. január16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2012. január09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Inovelon40mg/ml belsőleges szuszpenzió
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
A belsőleges szuszpenzió40 mg rufinamidot tartalmaz milliliterenként.
A460ml-es üveg18400mg rufinamidot tartalmaz.
Ismert hatású segédanyagok:
A belsőleges szuszpenzió tartalma milliliterenként: 175mg szorbit (E420) 1,2mg metil-parahidroxi-benzoát (E218), 0,3mg propil-parahidroxi-benzoát, kevesebb mint 0,01mg benzoesav (E210)
A segédanyagok teljes listáját lásd a6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Belsőleges szuszpenzió.
Fehér, kissé viszkózus szuszpenzió.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Inovelon kiegészítő terápiaként javallott a Lennox-Gastaut-szindrómához (LGS) társuló görcsrohamok kezelésében az1éves kort betöltött betegek esetében.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A rufinamid kezelést az epilepszia kezelésében jártas gyermekgyógyásznak vagy neurológus szakorvosnak kell megkezdenie. Az Inovelon belsőleges szuszpenzió és az Inovelon filmtabletta azonos dózisokban helyettesíthetők egymással. Az átállítás ideje alatt a beteget ellenőrzés alatt kell tartani.
Adagolás
Alkalmazása1éves és ˂4éves kor közötti gyermekeknél
Betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést napi10 mg/kg (0,25ml/kg) adaggal kell elkezdeni, amelyet két egyenlő részre osztott dózisban kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponként legfeljebb napi10mg/kg (0,25ml/kg) adaggal, a kitűzött napi45mg/kg (1,125ml/kg) dózis eléréséig, amelyet két egyenlő részre osztva kell
alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. Ebbena betegcsoportban az ajánlott maximális dózis napi45mg/kg (1,125ml/kg).
Betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősen csökkenti a rufinamid clearance-ét, olyan betegeknél, akik valproátot is kapnak, ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból. A kezelést napi10 mg/kg (0,25ml/kg) adaggal kell elkezdeni, amelyet két egyenlő részre osztott dózisban kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponként legfeljebb napi10mg/kg (0,25ml/kg) adaggal, a kitűzött napi30mg/kg (0,75ml/kg) dózis eléréséig, amelyet két egyenlő részre osztva kell alkalmazni körülbelül12óra eltéréssel. Ebben a betegcsoportban az ajánlott maximális dózis napi30mg/kg (0,75ml/kg).
Ha az Inovelon ajánlott számított adagja nem érhető el, akkor a 0,5ml rufinamidhoz legközelebb eső dózist kell adni.
Alkalmazása 4éves vagy annál idősebb és30kg alatti gyermekeknél
30kg alatti betegek, akik nem kapnakvalproátot: A kezelést200mg-os napi dózissal kell kezdeni (5 ml szuszpenzió2-szer 2,5ml-es adagban, reggel és este adva). A klinikai reakciónak és a toleranciának megfelelően a dózis fokozatosan növelhető háromnaponkénti gyakorisággal napi200mg-os lépésekben az ajánlott maximális1000mg/nap (25ml/nap) dózis eléréséig.
A napi3600 mg-ig (napi90ml) terjedő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták.
30kg alatti betegek, akik valproátot is kapnak: Mivel a valproát jelentősencsökkenti a rufinamid clearance-ét, ezért ajánlott alacsonyabb maximális dózist alkalmazni az Inovelonból olyan30kg alatti betegek esetében, akik valproátot is kapnak. A kezelést200mg-os napi dózissal kell kezdeni. A klinikai válasz és a tolerancia függvényében legalább2nap elteltével meg lehet emelni a dózist napi200mg-mal, a napi600mg-os (napi15ml) ajánlott maximális dózis eléréséig.
Alkalmazása felnőtteknél, serdülőknél és 4éves vagy annál idősebb gyermekeknél, és
legalább30kg testtömeg esetén
30kg feletti betegek, akik nem kapnak valproátot: A kezelést400mg-os napi dózissal kell kezdeni (10 ml szuszpenzió2-szer 5ml-es adagban). A klinikai reakciónak és a tolerálhatóságnak megfelelően a dózis fokozatosan emelhető napi400mg-os lépésekben, másnaponkénti gyakorisággal, az alábbi táblázatban feltüntetett javasolt maximális dózis eléréséig.
Testtömeg-tartomány 30,0-50,0kg 50,1-70,0kg ≥70,1kg Ajánlott maximális dózis 1800mg/nap vagy 2400mg/nap vagy 3200mg/nap vagy 45ml/nap 60ml/nap 80ml/nap
A napi4000mg-ot (100ml/nap) (a30-50kg-os testsúly tartományban) vagy a napi4800mg-ot (120ml/nap) (50kg felett) is elérő dózisok alkalmazását korlátozott számú beteg esetében vizsgálták.
30kg feletti betegek, akik valproátot is kapnak: A kezelést400mg-os napi dózissal kell kezdeni (10 ml szuszpenzió2-szer 5ml-es adagban). A klinikai reakciónak és a tolerálhatóságnak megfelelően a dózis fokozatosan emelhető napi400mg-os lépésekben, másnaponkénti gyakorisággal, az alábbi táblázatban feltüntetett javasolt maximális dózis eléréséig.
Testtömeg-tartomány 30,0-50,0kg 50,1-70,0kg ≥70,1kg Ajánlott maximális dózis 1200mg/nap vagy 1600mg/nap vagy 2200mg/nap vagy 30ml/nap 40ml/nap 55ml/nap
Idősek A rufinamid idősebb személyek körében való alkalmazásáról korlátozott mennyiségűinformáció áll rendelkezésre. Mivel a rufinamid farmakokinetikája az idősebb személyek esetében változatlan (lásd5.2pont), a 65év feletti betegeknél nincs szükség a dózis módosítására.
Vesekárosodás Egy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek körében végzett vizsgálat szerint nincs szükség a dózis módosítására e betegek esetében (lásd5.2pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem vizsgálták a gyógyszer alkalmazását. Az enyhe- közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésekor óvatosság és körültekintő dózistitrálás ajánlott. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazása nem javasolt.
A kezelés abbahagyása A rufinamid-kezelés leállításakor a gyógyszert fokozatosan kell elhagyni. Klinikai vizsgálatokban a rufinamid elhagyását úgy érték el, hogy a dózist kétnaponta megközelítőleg25%-kal csökkentették (lásd4.4pont).
Egy vagy több kihagyott dózis esetén személyre szabott klinikai vélemény szükséges.
A nem kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálatok tartós, hosszú távú hatásosságra engednek következtetni, bár három hónapnál hosszabb idejű kontrollos vizsgálatokat nem végeztek.
Gyermekek A rufinamid biztonságosságát és hatásosságát újszülötteknél vagy csecsemőknél és1 évesnél fiatalabb kisgyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok (lásd5.2pont).
Az alkalmazás módja
A rufinamid orálisan alkalmazandó.
A szuszpenziót naponta kétszer, reggel és este kell bevenni, két egyenlő részre elosztott adagban.
Az Inovelont étkezés közben kell bevenni (lásd5.2pont).
A belsőleges szuszpenziót minden alkalmazás előtt alaposan fel kell rázni. További részletekért lásd a6.6pontot.
Az Inovelon belsőleges szuszpenzió előírt adagja beadható enterális táplálócsövön át is. Kövesse az enterális táplálócső gyártójának utasításait a gyógyszer beadására vonatkozóan. A megfelelő adag beadásának biztosítása érdekében a belsőleges szuszpenzió beadása után az enterális táplálócsövet át kell öblíteni legalább egyszer 1ml vízzel.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával, triazolszármazékokkal, vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Status epilepticus
A klinikai vizsgálatok során status epilepticus eseteit figyelték meg rufinamiddalvégzett kezelés alatt, míg a placeboalkalmazása mellett ilyen eset nem volt megfigyelhető. Ezen események hatására az esetek20%-ában leállították a rufinamid adását. Ha a betegeknél újabb típusú görcsroham lép fel, és/vagy a status epilepticus gyakoriságának fokozódása észlelhető a kezelés megkezdése előtti állapothoz képest, akkor újra kell értékelni a kezelés előny/kockázat arányát.
A kezelés abbahagyása
A rufinamidot fokozatosan kell elhagyni, csökkentve ezzel a görcsrohamok fellépésének lehetőségét az elhagyás időszakában. Klinikai vizsgálatokban a rufinamid elhagyását úgy érték el, hogy a dózist kétnaponta megközelítőleg25%-kal csökkentették. Nincs elegendő adat az egyidejűleg adott antiepileptikus gyógyszerek elhagyásáról, miután rufinamid hozzáadásával sikerült elérni a rohamkontrollt.
Központi idegrendszeri reakciók
A rufinamid-kezelés szédüléssel, aluszékonysággal, ataxiával és járászavarral jár, ami növelheti ebben a betegpopulációban a véletlen elesések előfordulását (lásd4.8pont). A betegeknek és gondozóiknak óvatosnak kell lenniük, amíg nincsenek tisztában a gyógyszer esetleges hatásaival.
Túlérzékenységi reakciók
Az antiepileptikus gyógyszerekkel szembeni súlyos túlérzékenység tünetegyüttese,beleértve DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) és Stevens-Johnson szindrómát, lépett fel rufinamid-kezelés során. E rendellenesség jelei és tünetei különbözőek voltak; de a betegeknél általában –bár nem kizárólag –láz és kiütés lépett fel, más szervrendszerek érintettsége mellett. Az egyéb társuló megnyilvánulási formák közé tartozott a lymphadenopathia, kóros májműködést jelző vizsgálati eredmények és a haematuria. Mivel a rendellenesség megnyilvánulási formáit tekintve változatos, egyéb szervrendszeri jelek és tünetek is felléphetnek az itt felsoroltakon kívül. Az antiepileptikus gyógyszerekkel szembeni túlérzékenységitünetegyüttes a rufinamid-kezelés megkezdésével szoros időbeli összefüggésben és a gyermekpopulációban következett be. Ha ilyen reakció gyanúja áll fenn, abba kell hagyni a rufinamid alkalmazását, és másik kezelést kell kezdeni. Minden olyan beteget, akinél a rufinamid szedése alatt kiütés lép fel, szoros ellenőrzés alatt kell tartani.
QT-rövidülés
Egy átfogó QT-vizsgálatban a rufinamid a koncentrációval arányosan csökkentette a QTc-időt. Bár a jelenség hátterében álló mechanizmus és jelentősége a biztonságosság szempontjából nem ismert, a szakorvos klinikai ítélőképessége alapján kell eldöntse, hogy felírja-e a rufinamidot olyan betegeknek, akiknél fennállt a QTc intervallum további megrövidülésének kockázata (például veleszületett rövid QT-szindróma vagy a családi kórtörténetben szereplő veleszületett rövid QT-szindróma esetén).
Fogamzóképes nők
Fogamzóképes korú nőknek az Inovelonnal végzett kezelés alatt feltétlenül hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk. A kezelőorvosnak meg kell próbálnia meggyőződni arról, hogy a beteg alkalmazza a megfelelő fogamzásgátló módszert, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy az oralis fogamzásgátló gyógyszer, illetve az oralis fogamzásgátló összetevőinek adagja a beteg egyéni klinikai helyzete alapján megfelelő-e (lásd4.5és4.6pont).
Parahidroxi-benzoátok Az Inovelon belsőleges szuszpenzió parahidroxi-benzoátokat tartalmaz, ami esetleg a későbbiekben jelentkező allergiás reakciókat okozhat.
Szorbit(E420) Az Inovelon belsőleges szuszpenzió 175mg szorbitot (E420) tartalmaz milliliterenként. Örökletes fruktózintoleranciában szenvedő betegeknél ez a gyógyszer nem alkalmazható. Az Inovelon belsőleges szuszpenzió más szorbitot tartalmazó antiepileptikumokkal való kombinálásakor óvatosság szükséges, mivel az 1grammnál több szorbit egyidejű bevétele befolyásolhatja egyes gyógyszerek felszívódását.
Benzoesav (E210) Az Inovelon belsőleges szuszpenziókevesebb mint 0,01mgbenzoesavat (E210) tartalmaz milliliterenként. A bilirubin albuminról történő leszorítása következtében fokozódó bilirubinaemia növelheti az újszülöttkori sárgaságot, ami magicterushoz (a nem-konjugált bilirubin lerakódása az agyszövetben) vezethet.
Nátriumtartalom
A készítménykevesebb mint 1mmol (23 mg) nátriumot tartalmaznapi adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
Öngyilkossági gondolatok
Öngyilkossági gondolatokról és öngyilkos magatartásról számoltak be különféle javallatokban antiepileptikumokkal kezelt betegek esetében. Az antiepileptikumokkal végzett randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatok metaanalízise szintén az öngyilkossági gondolatok és öngyilkos magatartás kismértékben fokozott kockázatát mutatta. Nem ismert, hogy mi okozza ezt a fokozott kockázatot, amely a rendelkezésre álló adatok alapján a Inovelon esetében sem zárható ki. Ezért a betegeknél figyelni kell az öngyilkossági gondolatokra és öngyilkos magatartásra utaló jeleket, és fontolóra kell venni a megfelelő kezelés megkezdését. Fel kell hívni a betegek (és gondozóik) figyelmét, hogy kérjenek orvosi segítséget, amennyiben öngyilkossági gondolatok vagy öngyilkos magatartás jelei bukkannak fel.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az egyéb gyógyszerek rufinamidra gyakorolt lehetséges hatása
Egyéb antiepileptikus gyógyszerek Ismerten enziminduktor hatású antiepileptikus gyógyszerekkel való együttes alkalmazás esetén a rufinamid-koncentrációk nem mutatnak klinikailag jelentős változásokat.
Azoknál az Inovelonnal kezelt betegeknél, akik valproátot iselkezdtek szedni, jelentősen megnőhet a rufinamid plazmakoncentrációja. Ezért valproát-kezelést megkezdő betegek esetében mérlegelni kell az Inovelon adagjának csökkentését (lásd4.2pont).
E gyógyszerek rufinamid-terápia alatti adása vagy elhagyása, illetve adagolásának módosítása szükségessé teheti a rufinamid dózisának módosítását
Lamotriginnel, topiramáttal vagy benzodiazepinekkel történő együttes alkalmazást követően nem figyelhető meg jelentős változás a rufinamid koncentrációjában.
A rufinamidegyéb gyógyszerekre gyakorolt lehetséges hatása
Egyéb antiepileptikus gyógyszerek A rufinamid és egyéb antiepileptikumok közötti farmakokinetikai kölcsönhatásokat epilepsziás betegek esetében, populációs farmakokinetikai modellezés alkalmazásával értékelték. Úgy tűnik, hogy a rufinamid nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a karbamazepin, a lamotrigin, a fenobarbitál, a topiramát, a fenitoin vagy a valproát dinamikus egyensúlyi koncentrációjára.
Orális fogamzásgátlók Naponta kétszer 800mg rufinamid és egy kombinált orális fogamzásgátló (35μg etinilösztradiol és1 mg noretindron)14napon át tartó együttes alkalmazása az etinilösztradiol AUC0-24-értékének átlagosan22%-os, a noretindron AUC0-24-értékének pedig14%-os csökkenéséhez vezetett. Egyéb orális vagy implantált fogamzásgátlókkal nem végeztek vizsgálatokat. A fogamzóképes korú, hormonális fogamzásgátlókat alkalmazó nők esetében javasolt egy további biztonságos és hatékony fogamzásgátló módszer használata (lásd4.4és4.6pont).
Citokróm P450enzimek A rufinamid hidrolízis útján metabolizálódik, és a citokróm P450enzimek nem metabolizálják jelentős mértékben. Továbbá a rufinamid nem gátolja a citokróm P450enzimek aktivitását (lásd5.2pont). Ezért nem valószínű, hogy a citokróm P450rendszer rufinamid általi gátlása útján közvetített klinikailag jelentős interakciók lépnének fel.Bebizonyosodott, hogy a rufinamid serkenti a CYP3A4citokróm P450enzimet, ezáltal csökkentheti az ezen enzim által metabolizált szerek plazmakoncentrációját. Ez a hatás enyhe-közepes mértékű volt. A triazolam-clearance alapján mért átlagos CYP3A4-aktivitás55%-kal emelkedett11napos, naponta kétszer 400mg rufinamiddal végzett kezelés után. A triazolam-expozíció36%-kal csökkent. Magasabb rufinamid dózisok kifejezettebb indukciót eredményezhetnek. Nem zárható ki, hogy a rufinamid más enzimek által metabolizált vagy transzportfehérjék, például a P-glikoprotein által szállított gyógyszerek expozícióját is csökkentheti.
A CYP3A-enzimrendszer által metabolizált gyógyszerekkel kezelt betegeket két héten át javasolt körültekintően ellenőrizni a rufinamid-kezelés megkezdésekor, a kezelés befejezésekor, illetve bármilyen jelentős dózismódosítás után. Szükséges lehet fontolóra venni az együttesen alkalmazott gyógyszer adagjának módosítását. Ezeket az ajánlásokat akkor is figyelembe kell venni, ha a rufinamidot szűk terápiás indexű gyógyszerekkel, például warfarinnal vagy digoxinnal együtt alkalmazzák.
Egy egészséges személyeknél végzett specifikus interakciós vizsgálat azt mutatta, hogy a rufinamid napi kétszer 400mg-os adagban nem hat az olanzapin, egy CYP1A2-szubsztrát farmakokinetikájára.
A rufinamid és az alkohol kölcsönhatásáról nem állnak rendelkezésre adatok.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Az epilepsziával és az antiepileptikumokkal kapcsolatos általános kockázatok: Kimutatták, hogy epilepsziás nők gyermekei esetében két-háromszor gyakrabban fordul elő fejlődési rendellenesség, mint az általános populációban, ahol ez az arány körülbelül3%. A fejlődési rendellenességek számának emelkedését politerápia során figyelték meg a kezelt populációban, az azonban nem derült ki, hogy ezért milyen mértékben felelős a kezelés és/vagy a betegség. Sőt, a hatékony antiepileptikus terápiát nem szabad hirtelen megszakítani, mivel a betegség súlyosbodása káros mind az anyára, mind a magzatra nézve. A terhesség alatti antiepileptikus kezelést körültekintően meg kell beszélni a kezelőorvossal.
A rufinamiddal kapcsolatos kockázatok: Állatokon végzett vizsgálatok során nem mutattak ki teratogén hatást, azonban az anyát ért toxikus hatás esetén a magzatnál is toxicitást figyeltek meg (lásd5.3pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert.
A rufinamiddal kapcsolatban nem állnak rendelkezésre a terhességre vonatkozó klinikai adatok.
Figyelembe véve ezeket az adatokat, a rufinamid alkalmazása nem javallt terhesség alatt, illetve fogamzásgátló módszereket nem alkalmazó, fogamzóképes korban lévő nőknél, a nagyon indokolt eseteket kivéve.
Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátló módszert kell alkalmazniuk a rufinamid-kezelés alatt. A kezelőorvosnak meg kell próbálnia meggyőződni arról, hogy a beteg alkalmazza a megfelelő fogamzásgátló módszert, és klinikai véleményt kell alkotnia annak meghatározása során, hogy az orális fogamzásgátló gyógyszer, illetve az orális fogamzásgátló összetevőinek adagja a beteg egyéni klinikai helyzete alapján megfelelő-e (lásd4.4és4.5pont).
Ha egy rufinamiddal kezelt nő terhességet tervez, körültekintően mérlegelni kell a készítmény alkalmazásának folytatását. Terhesség alatt a hatékony antiepileptikus kezelés megszakítása káros lehet mind az anyára, mind a magzatra nézve, amennyiben az a betegség súlyosbodását eredményezi.
Szoptatás
Nem ismert, hogy a rufinamid kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A szoptatott csecsemőre nézve fennálló lehetséges káros hatások miatt a szoptatást kerülni kell az anya rufinamiddal történő kezelése alatt.
Termékenység
A rufinamiddal végzett kezelés termékenységre gyakorolt hatásairól nem állnak rendelkezésre adatok.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Inovelon szédülést, aluszékonyságot és homályos látást okozhat. Az egyéni érzékenységtől függően a rufinamid kis- vagy nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni, hogy legyenek óvatosak a nagyfokú éberséget igénylő tevékenységek, például gépjárművezetés és gépek kezelése során.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
A klinikai fejlesztési programban több mint1900, rufinamiddal kezelt, különböző típusú epilepsziában szenvedő beteg vett részt. A leggyakrabban jelentett mellékhatás összességében a fejfájás, szédülés, fáradékonyság és aluszékonyság volt. Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő betegek esetében azok a leggyakoribb mellékhatások, amelyeket nagyobb gyakorisággal figyeltek meg, mint placebo alkalmazása mellett, az aluszékonyság és a hányás volt. A mellékhatások súlyossága általában az enyhétől a közepesen súlyosig terjedt. A Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő betegek esetében a rufinamidot szedők csoportjában8,2%-a hagyta abba a kezelést mellékhatások miatt, míg ez az arány a placebóval kezelteknél0% volt. A rufinamiddal kezelt csoportban a gyógyszer elhagyásához vezető, leggyakoribb mellékhatás a kiütés és a hányás volt.
A mellékhatások táblázatos felsorolása
Az alábbi táblázatban a MedDRA rendszer által javasolt szakkifejezés alkalmazásával, szervrendszer és gyakoriság szerint felsorolva látható azon mellékhatások felsorolása, amelyek a Lennox-Gastaut-szindrómás betegek bevonásával végzett, kettős-vak vizsgálatok során vagy a rufinamiddal kezelt általános populációban gyakrabban fordultak elő, mint placebo mellett.
A gyakoriságok osztályozása: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100–<1/10); nem gyakori (≥1/1000–<1/100), ritka (≥1/10000–<1/1000).
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
| Fertőző | Pneumonia |
| betegségek és | Influenza |
| parazitafertőzések | Nasopharyngitis |
Fülfertőzés Sinusitis Rhinitis Immunrendszeri betegségek és Túlérzékenység* tünetek
| Anyagcsere-és | Anorexia |
| táplálkozási | Étkezési rendellenességek |
| betegségek és | Csökkent étvágy |
tünetek Pszichiátriai Szorongás kórképek Álmatlanság
Idegrendszeri Aluszékonyság* Status epilepticus* betegségek és Fejfájás Görcsroham tünetek Szédülés* Kóros koordináció* Nystagmus Pszichomotoros hipearktivitás Tremor Szembetegségek Diplopia és szemészeti Homályos látás tünetek A fül és az Vertigo egyensúly-érzékel ő szerv betegségei és tünetei Légzőrendszeri, Epistaxis mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri Hányinger Fájdalom a has felső részén betegségek és Hányás Constipatio tünetek Dyspepsia Diarrhoea Máj-és epebetegségek, Megemelkedett máj illetve tünetek enzimszint A bőr és a bőr Kiütés* alatti szövet betegségei és Acne tünetei A csont és Hátfájás izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei
Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka
A nemi szervekkel Oligomenorrhoea és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Általános tünetek, Fáradékonyság Járászavar* az alkalmazás helyén fellépő reakciók Laboratóriumi és Testtömegcsökkenés egyéb vizsgálatok eredményei Sérülés, mérgezés Fejsérülés és a Zúzódás beavatkozással kapcsolatos szövődmények *Kereszthivatkozás a4.4pontra.
Speciális populációkra vonatkozó, további információk
Gyermekek (1-4éves kor) Egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban a folyamatban lévő,1-3antiepileptikumból álló kezelési rend mellé adott rufinamidot hasonlították össze a vizsgáló által választott bármely egyéb antiepileptikum hozzáadásával1és4éves kor közötti, nem megfelelően kontrollált Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő gyermekeknél. 25beteg –akik közül10vizsgálati alany életkora 1és2év között volt –kapott rufinamidot kiegészítő kezelésként24héten át, legfeljebb napi45mg/kg-os, 2részletre elosztott adagban. A nemkívánatos események profilja hasonló volt a 4éves és idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél tapasztalthoz. A rufinamid kezelési csoportban a leggyakrabban jelentett (a vizsgálati alanyok ≥10%-ánál előforduló), kezelésből eredő nemkívánatos események a következők voltak: felső légúti fertőzés és hányás (mindegyik28,0%), pneumonia és aluszékonyság (mindkettő20,0%), sinusitis, otitis media, hasmenés, köhögés és láz (mindegyik16,0%), valamint bronchitis, székrekedés, orrdugulás, bőrkiütés, irritabilitás és csökkent étvágy (mindegyik12,0%). A4éves és idősebb gyermekeknél és serdülőknél ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez. A4évesnél fiatalabbak életkori jellemzése a vizsgálatban részt vett betegek kis száma miatt nem volt megadva a korlátozott biztonságossági adatbázisban.
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Akut túladagolás után a gyomor gyomormosással vagy hánytatással kiüríthető. A rufinamidnak nincs specifikus antidotuma. Támogató kezelést kell alkalmazni, amelynek a haemodialysis is részét képezheti (lásd5.2pont).
Napi7200mg-os adag többszöri alkalmazása nem járt súlyosabb jelekkel vagy tünetekkel.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: antiepileptikumok, karboxamid-származékok; ATC-kód: N03AF03.
Hatásmechanizmus
A rufinamid a nátrium-csatornák aktivitására hat, meghosszabbítva azok inaktív állapotát. A rufinamid az epilepszia számos állatmodelljében hatásos.
Klinikai tapasztalat
Az Inovelont (rufinamid tabletta)84napon át alkalmazták legfeljebb45mg/kg/nap dózisokban egy kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat során139olyan Lennox-Gastaut-szindrómás beteg esetében, akiknél nem volt kielégítő a rohamkontroll (beleértve az atípusos absence rohamokat és az elvágodásos rohamokat is). A férfi- és nőbetegek (4 és30éves kor közötti) akkor voltak alkalmasak a vizsgálatban való részvételre, ha kórelőzményükben több rohamtípus szerepelt, melyek között lennie kellett absence típusú és elvágódásos rohamoknak (vagyis tónusos-atóniás vagy astaticus rohamoknak), egyidejűleg1-3fix dózisú antiepileptikummal végzett kezelésben részesültek, a 28napos kiindulási szakasz előtti hónapban legalább90rohamon estek át, a vizsgálatba való belépést megelőző6hónapon belül készített EEG lassú tüske-hullám-komplexek (2,5Hz) mintázatát mutatta, testtömegük legalább18kg volt, valamint CT-vagy MRI-vizsgálat progresszív elváltozás hiányát igazolta. Valamennyi rohamot a Nemzetközi Epilepsziaellenes Liga átdolgozott rohamosztályozási rendszere (International League Against Epilepsy Revised Classification of Seizures) szerint osztályozták. Mivel a gondozóknak nehézséget jelent a tónusos és atóniás rohamok pontos elkülönítése, a gyermekneurológusokból álló nemzetközi szakértői panel vállalta, hogy csoportosítja ezeket a rohamtípusokat és tónusos-atóniás rohamoknak, más néven „elvágódásos rohamoknak” nevezi el azokat. Így az elvágódásos rohamokat alkalmazták az egyik elsődleges végpontként. Mindhárom elsődleges változó esetében szignifikáns javulás volt megfigyelhető: a vizsgálat kezdetéhez viszonyítva a fenntartó fázisban28nap alatt az összes görcsroham-típus gyakoriságának százalékos változásában (-35,8% Inovelon mellett vs. –1,6% placebo mellett, p=0,0006), a tónusos-atóniás görcsrohamok számában (-42,9% Inovelon mellett vs. 2,2% placebo mellett, p=0,0002) és a kettős-vak fázis végén a görcsrohamok súlyosságában a szülő/gondozó által végzett átfogó értékelés alapján (jelenős javulás vagy nagyon jelenős javulás32,2% Inovelon mellett vs. 14,5% placebo mellett, p=0,0041).
Ezenkívül, az Inovelon-t (rufinamid belsőleges szuszpenzió) egy multicentrikus, nyílt elrendezésű vizsgálatban alkalmazták, melynek során a folyamatban lévő,1-3antiepileptikumból álló kezelési rend mellé adott rufinamidot hasonlították össze a vizsgáló által választott bármely egyéb antiepileptikum hozzáadásával1és4éves kor közötti, nem megfelelően kontrollált Lennox-Gastaut-szindrómában szenvedő gyermekeknél. Ebben a vizsgálatban25beteg kapott rufinamidot kiegészítő kezelésként24héten át, legfeljebb napi45mg/kg-os, 2részletreelosztott adagban. Összesen12beteg kapott a vizsgáló megítélése szerinti valamilyen antiepileptikumot a kontroll karon. A vizsgálatot főleg a biztonságosság értékelésére tervezték, és nem rendelkezett elegendő statisztikai erővel a görcsrohamokkal kapcsolatos hatásossági változókban megmutatkozó különbség kimutatására. A nemkívánatos események profilja hasonló volt a 4éves és idősebb gyermekeknél, serdülőknél és felnőtteknél tapasztalthoz. Ezenkívül, a vizsgálat során értékelték a kognitív fejlődést, a viselkedést és a nyelvi fejlődést a rufinamiddal kezelt vizsgálati alanyoknál, a bármely más antiepileptikummal kezelt vizsgálati alanyokkal összehasonlítva. A CBLC (a gyermek viselkedését mérő ellenőrző lista, Child Behaviour Checklist) összes problémát mérő pontszámának legkisebb négyzetek átlagában bekövetkezett változás2éves kezelés után53,75volt a bármilyen egyéb antiepileptikumot alkalmazók csoportjában, és56,35a rufinamid-csoportban (a legkisebb négyzetek átlagainak különbsége [95%-os CI] +2,60[-10,5,15,7]; p=0,6928), és a kezelések közötti különbség -2,776(95%-os CI: -13,3,7,8, p=0,5939) volt.
A populációs farmakokinetikai/farmakodinámiás modellezés azt mutatta, hogy az összes görcsroham-típus, valamint a tónusos-atóniás görcsrohamok gyakoriságának csökkenése, a görcsrohamok súlyosságának átfogó kiértékelésében mutatkozó javulás és a görcsroham-gyakoriság csökkenési valószínűségének növekedése a rufinamid-koncentrációtól függ.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás
A maximális plazmaszint a beadást követően körülbelül6óra múlva alakul ki. A rufinamid csúcskoncentrációja (Cmax) és plazma AUC-értéke az adag növelésével az arányosan várhatónál kisebb mértékben nő a gyógyszert éhgyomorra vagy étkezés után alkalmazó egészséges személyek és a betegek esetében egyaránt, feltehetőleg a dózis által korlátozott abszorpció miatt. Egyszeri dózis bevétele utáni étkezés a rufinamid biohasznosulását (AUC) körülbelül34%-kal, a plazma csúcskoncentrációját56%-kal növeli meg.
Az Inovelon belsőleges szuszpenzió és az Inovelon filmtabletta bioekvivalenciája igazolt.
Eloszlás
In vitrovizsgálatokban a rufinamidnak csak kis hányada (34%) kötődött humán szérumfehérjékhez, melyek körülbelül80%-át az albumin tette ki. Ez arra utal, hogy a kötődési helyekről való leszorítás útján keletkező gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatás kockázata minimális az egyéb gyógyszerekkel történő együttes alkalmazás esetén. A rufinamid egyenlően oszlott el a vörösvértestek és a plazma között.
Biotranszformáció
A rufinamidszinte kizárólag metabolizmus útján eliminálódik. A metabolizmus fő útja a karboxil-amid csoport farmakológiailag inaktív CGP 47292savszármazékká történő hidrolízise. A citokróm P450által mediált metabolizmus igen csekély. Kis mennyiségű glutation-konjugátumok képződése nem zárható ki teljesen.
A rufinamid in vitrocsekély vagy nem jelentős mértékben viselkedett az alábbi humán P450enzimek kompetitív vagy mechanizmuson alapuló inhibitoraként: CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5vagy CYP4A9/11-2.
Elimináció
A plazma eliminációs felezési idő körülbelül6-10óra egészséges személyek és epilepsziás betegek esetében is. Naponta kétszer, 12órás időközökkel történő adagolás mellett a rufinamid a terminális felezési ideje alapján előre jelezhető mértékben halmozódik fel, ami arra utal, hogy a rufinamid farmakokinetikája az időtől független (vagyis nincs autoindukció a metabolizmus során).
Három egészséges önkéntesen végzett izotópos vizsgálatban az anyavegyület (rufinamid) volt a plazmában a fő radioaktív összetevő, ami a teljes radioaktivitás körülbelül80%-át képviselte, és a CGP 47292metabolit csak körülbelül15%-ot tett ki. A hatóanyag származékainak fő eliminációs útja a vesén keresztüli ürülés volt, amely a dózis84,7%-ának felelt meg.
Linearitás/nem-linearitás
A rufinamid biohasznosulása dózisfüggő. A dózis emelésével csökken a biohasznosulás.
Farmakokinetika speciális betegpopulációkban
Nem A nem által a rufinamid farmakokinetikájára gyakorolt hatást populációs farmakokinetikai modell segítségével határozták meg. Ezek az értékelések arra utalnak, hogy a nem klinikailag jelentős mértékben nem gyakorol hatást a rufinamid farmakokinetikájára.
Vesekárosodás 400mg-os egyszeri rufinamid-dózis farmakokinetikája krónikus és súlyos veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem különbözött az egészséges önkéntesekétől. A plazmaszint azonban körülbelül30%-kal csökkent, ha a rufinamid beadását haemodialysis követte, ami arra utal, hogy ez hasznos eljárás lehet túladagolás esetén (lásd4.2és4.9pont).
Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem végeztek vizsgálatokat, ezért az Inovelon nem alkalmazható súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd4.2pont).
Idősek Egy idősebb egészséges önkéntesekkel végzett farmakokinetikai vizsgálat nem mutatott szignifikáns különbséget a farmakokinetikai paraméterekben fiatalabb felnőttekéhez képest.
Gyermekek (1-12éves) Gyermekek esetében a rufinamid clearance-e általában alacsonyabb, mint felnőttek esetében, és ez a különbség a testmérettől függ, mivel a rufinamid clearance-e a testtömeg növekedésével nő.
Egy a rufinamiddal kapcsolatban a közelmúltban elvégzett populációs farmakokinetikai analízis alapján, amelyben139vizsgálati alanytól (115LGS betegés24egészséges vizsgálati alany), ezen belül83gyermekkorú LGS-ben szenvedő betegtől (10beteg1–<2éves,14beteg2–<4éves,14beteg4–<8éves,21beteg8–<12éves és24beteg12–<18éves) származó összegzett adatokat értékeltek, amikor a rufinamidot1–<4éves korú LGS-ben szenvedő betegeknek mg/kg/nap alapon adagolták, az expozíció összevethető volt azzal a ≥4éves életkorú, LGS-ben szenvedő betegeknél kapott expozícióval, akiknél a hatásosság igazolódott.
Újszülöttek és1év alatti kisgyermekek esetében nem végeztek vizsgálatokat.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági vizsgálatok nem mutattak különleges veszélyt klinikailag releváns dózisok esetén.
A maximálisan ajánlott dózisnál létrejövő humán expozícióhoz hasonló koncentrációk mellett kutyáknál megfigyelt toxikus hatások közé tartoztak a májelváltozások, beleértve az eperögöket, a cholestasist és a májenzimek szintjének emelkedését, amiket vélhetően a fajra jellemző fokozottabb epeelválasztás okoz. Patkányokon és majmokon ismételt dózisok alkalmazásával végzett toxicitási vizsgálatok során nem találtak a készítmény alkalmazásával járó kockázatra utaló jelet.
A reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási vizsgálatok során csökkent magzati növekedést és túlélési arányt, valamint az anyát ért toxikus hatás következtében néhány halvaszületést észleltek. Az utódokban azonban nem volt megfigyelhető a morfológiát és a szervműködést befolyásoló hatás, beleértve a tanulást és az emlékezőképességet is. Az rufinamid egerek, patkányok vagy nyulak esetében nem mutatott teratogén hatást.
Juvenilis állatoknál a rufinamid toxicitási profilja a kifejlett állatoknál tapasztalthoz hasonló volt. Juvenilis és kifejlett patkányoknál és kutyáknál egyaránt csökkent testtömeg-gyarapodást figyeltek meg. Juvenilis és kifejlett állatoknál egyaránt enyhe hepaticus toxicitást figyeltek meg a betegeknél
elért expozíciós szinteknél alacsonyabb vagy azokhoz hasonló expozíció szintek mellett. A kezelés leállítása után valamennyi eltérés reverzibilisnek bizonyult.
A rufinamidnak nem volt genotoxikus és karcinogén hatása. Az a mellékhatás, amelyet bár klinikai kísérletek során nem észleltek, de az állatkísérletek során a humán klinikai expozíciós szintekhez hasonló expozíciós szinteknél jelentkezett, és amely lehetséges, hogy klinikai jelentőséggel bír, a következők volt: a csontvelő myelofibrosisa az egereken végzett karcinogenitási vizsgálat során. Az egereknél megfigyelt benignus csonttumorok (osteomák) és hyperostosis kialakulását a specifikus egérvírus azon fluorit-ionok általi aktiválásának tulajdonították, amelyek a rufinamid oxidatív metabolizációja során szabadultak fel.
Az immuntoxikus hatást illetően kis thymust és tyhmusvisszafejlődést figyeltek meg kutyákban egy13hetes vizsgálat során, melyben a hímek magas dózisra jelentős reakciót mutattak. A13hetes vizsgálat során nagy dózisok mellett a nőstények kis előfordulási gyakorisággal bekövetkező csontvelő- és nyirokrendszeri elváltozásairól számoltak be. Patkányoknál csak a karcinogenitási vizsgálat során észlelték a csontvelő csökkent cellularitását és a thymus atrófiáját.
Környezeti kockázatbecslés:
Környezeti kockázatértékelési vizsgálatok azt mutatták, hogy a rufinamid nagyon tartósan megmarad a környezetben (lásd6.6pont).
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Mikrokristályos cellulóz (E460) Karmellóz-nátrium(E466) Vízmentes citromsav (E330) 30%-os szimetikon emulzió, amely tisztított vizet, szilikonolajat, poliszorbát 65-öt (E436), metilcellulózt (E461), szilikagélt, polietilénglikol-sztearátot, szorbinsavat (E200), benzoesavat (E210) és kénsavat (E513) tartalmaz. Poloxamer188 Narancsaroma Hidroxietilcellulóz Metil-parahidroxibenzoát (E218) Kálium–szorbát (E202) Propil-parahidroxibenzoát Propilénglikol (E1520) Szorbitszirup (E420), (nem kristályosodó) Tisztított víz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3év. Felbontás után:90nap
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A gyógyszer első felbontás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a6.3pontban.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Orientált polietilén-tereftalát (o-PET) üveg polipropilén (PP) gyermekbiztos zárással;460ml szuszpenziót tartalmazó palack faltkarton dobozban.
Dobozonként egy palack, két egyforma kalibrált szájfecskendő és palackba nyomható adapter (PIBA). A szájfecskendők0,5ml-es beosztással vannak ellátva.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Elkészítés:A dobozban található palackba nyomható adaptert (PIBA) használat előtt szorosan nyomja az üveg szájába, és az üveg tartalmának felhasználása során mindvégig hagyja benne. Illessze az adagoló fecskendőt az adapterbe, és a felfordított üvegből szívja fel a megfelelő dózist. Használat után a kupakot vissza kell helyezni az üvegre. Az üveg az adapter csatlakoztatásával is tökéletesen zárható.
Nazogasztrikus cső: legfeljebb40cm hosszú és5Fr átmérőjű polivinilklorid (PVC) cső. A megfelelő adag beadásának biztosítása érdekében a belsőleges szuszpenzió beadása után az enterális táplálócsövet át kell öblíteni legalább egyszer 1ml vízzel.
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
Ez a gyógyszer potenciális veszélyt jelenthet a környezet számára. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani (lásd5.3pont).
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Eisai GmbH Edmund-Rumpler-Straße 3 60549 Frankfurt am Main Németország E-mail: medinfo_de@eisai.net
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/06/378/017
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma:2007. január16. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2012. január09.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.