Instanyl 100 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray

Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray 500 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanilcitrát milliliterenként. 50 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter). Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray 1000 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 100 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter). Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray 2000 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 200 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter).

Oldatos orrspray (orrspray).

titrálás és a fenntartó terápia alatt is. Azon kivételes esetekben, amikor egy új fájdalomepizód előbb

kevesebb, mint 4 óra telik el, vagy több mint négy áttörésesfájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül.

betegnél gyakrabban jelentkeznek az áttörésesfájdalom-epizódok, amelyek között kevesebb mint 4 óra telik el, vagy több mint négy áttörésesfájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül.

betegeknél (lásd 4.4 pont).

Az Instanyl alkalmazásakor ajánlott, hogy a beteg ülő vagy egyenesen álló helyzetben legyen. Az orrspray hegyét minden használat után meg kell tisztítani. A gyógyszer kezelése, illetve a gyógyszer alkalmazása előtt megteendő óvintézkedések Az Instanyl első alkalmazása előtt az orrspray-t addig kell pumpálni, amíg finom permet nem jelenik meg, általában 3-4 pumpálás szükséges az orrspray-ből. Ha több mint 7 napig nem használják a készítményt, akkor az orrspray-t újra légteleníteni kell egyszer pumpálva, mielőtt a következő adagot alkalmazzák. A légtelenítési folyamat során készítmény jut a levegőbe. A beteget emiatt tájékoztatni kell arról, hogy a légtelenítést jól szellőztetett helyiségben kell elvégezni, önmagától vagy más személyek, illetve olyan felületektől vagy tárgyak felől elirányítva, amelyek más személyekkel, különösen gyermekekkel érintkezésbe kerülhetnek.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Fenntartó opioid-terápiában nem részesülő betegeknél, mivel fokozott a légzésdepresszió kockázata. Az áttöréses fájdalomtól eltérő akut fájdalom kezelése. Nátrium-oxibátot tartalmazó gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Súlyos légzésdepresszió vagy súlyos, obstruktív tüdőbetegségek. Korábbi, arcra adott sugárkezelés. Visszatérő, orrvérzéses epizódok (lásd 4.4 pont).

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

alkalmazni, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni a légzésdepresszió és szedáció jelei és tünetei miatt. Ezt figyelembe véve a betegeket és gondozóikat kifejezetten ajánlott tájékoztatni, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Károsodott vese- vagy májműködés A fentanilt körültekintően kell adni közepesen súlyos vagy súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- vagy vesekárosodásban bizonyítottan változik a fentanil clearance-e – a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt. Megnövekedett koponyaűri nyomás A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fokozott koponyaűri nyomás, tudatzavar tünetei mutatkoznak vagy kómában vannak. Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni agydaganatos vagy fejsérülést szenvedett betegek esetében. Szívbetegség A fentanil alkalmazása bradycardiával járhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen hypovolaemiás betegeknél. Ezért az Instanylt óvatosan kell alkalmazni hypotoniás és/vagy hypovolaemiás betegeknél. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben az Instanylt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor – SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor – SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin-szindróma gyanítható, az Instanyllal végzett kezelést abba kell hagyni. Hyperalgesia Az egyéb opioidokhoz hasonlóan, a fentanil emelt adagjára adott válaszként észlelhető elégtelen fájdalomcsillapítás esetén opioid-indukált hyperalgesia lehetőségét kell mérlegelni. A fentanil adagjának csökkentése vagy a fentanil-kezelés abbahagyása, illetve a kezelés felülvizsgálata indokolt lehet. Orrpanaszok Ha a beteg visszatérő orrvérzésre panaszkodik, vagy orrpanaszai vannak az Instanyl alkalmazása közben, akkor az áttöréses fájdalom kezelésére egyéb alternatív alkalmazási formát kell mérlegelni.

Meghűlés A fentanil-expozíció általános mértéke korábban nasalis érszűkítő készítményt nem kapott meghűléses betegeknél az egészségesekéhez hasonló. A nasalis érszűkítők egyidejű alkalmazását lásd a 4.5 pontban. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) Tolerancia, továbbá szomatikus és/vagy pszichés függőség alakulhat ki opioidok (pl. fentanil) ismételt adása után. Az Instanyl ismétlődő alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (opioid use disorder, röv. OUD) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. Az Instanyllal való visszaélés, illetve szándékos helytelen adagolása túladagoláshoz és/vagy halálhoz vezethet. Az OUD kialakulásának kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni vagy a családi kórtörténetben (a szülőknél vagy a testvéreknél) szerhasználat okozta betegség (többek között pl. alkoholhasználat okozta betegség) fordul elő, az aktív dohányosoknál, illetve az olyan betegeknél, akiknek az egyéni kórtörténetében mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) fordultak elő. Az Instanyl-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeknél figyelni kell a kábítószer-kereső magatartásra utaló jeleket (pl. jóval idő előtt kérik-e az utántöltést). Ez magában foglalja az egyidejűleg szedett opioidokat és pszichoaktív gyógyszereket (mint pl. a benzodiazepineket) is. Azoknál a betegeknél, akiknél az OUD tünetei és jelei figyelhetők meg, mérlegelni kell addiktológus bevonását. Elvonási tünetek Elvonási tünetek válthatnak ki opioid antagonista aktivitású anyagok pl. naloxon vagy kevert agonista/antagonista fájdalomcsillapítók alkalmazása (pl. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin). Alváshoz kapcsolódó légzészavarok Az opioidok alváshoz kapcsolódó légzészavarokat okozhatnak, a központi alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alváshoz kapcsolódó hypoxemiát is beleértve. Az opioidhasználat a dózisától függően megnöveli a CSA kockázatát. Azoknál a betegeknél, akiknél CSA áll fenn, mérlegelni kell a teljes opioiddózis csökkentését.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A fentanilt főként a humán citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzimje (CYP3A4) metabolizálja, ezért potenciális kölcsönhatások léphetnek fel, ha az Instanylt együtt adják a CYP3A4 aktivitását befolyásoló gyógyszerekkel. Egyidejű alkalmazása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel csökkentheti az Instanyl hatásosságát. Az Instanyl és erős hatású CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin vagy nelfinavir), illetve közepesen erős CYP3A4 gátlók (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, foszamprenavir vagy verapamil) egyidejű alkalmazása magasabb fentanil plazmakoncentrációt eredményezhet, és ez súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a fatális légzésdepressziót. Az Instanylt közepes vagy erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal együtt kapó betegek állapotát hosszú időn keresztül gondosan monitorozni kell. A dózisnövelést körültekintően kell végezni. Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban azt találták, hogy a nasalisan alkalmazott fentanil maximális plazmakoncentrációja mintegy 50%-kal csökkent az oximetazolin egyidejű alkalmazása esetén, míg a Cmax eléréséig eltelt idő (tmax) megkétszereződött. Ez csökkentheti az Instanyl hatásosságát. A decongestív nasalis készítmények egyidejű alkalmazását ajánlatos kerülni (lásd 5.2 pont). Az Instanylt együtt alkalmazva más, a központi idegrendszer működését gátló szerekkel (többek között opioidokkal, nyugtatókkal, altatókkal, általános anesztetikumokkal, fenotiazinokkal, trankvillánsokkal, szedatív hatású antihisztaminokkal és alkohollal), vázizomrelaxánsokkal, illetve gabapentinoidokkal (gabapentinnel és pregabalinnal), additív depresszív hatást fejthet ki: hypoventilatio, hypotensio, mélyen szedált állapot, légzésdepresszió, kóma és halál fordulhat elő. Ezért az ilyen típusú gyógyszereknek az Instanyllal való együtt adása esetén a beteg fokozott gondoskodást és megfigyelést igényel. Az opioidok és szedatív gyógyszerek, úgymint benzodiazepinekvagy ezekkel rokon gyógyszerek, együttes alkalmazása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri gátló hatás miatt. Az együttes alkalmazás során a dózist és időtartamot korlátozni kell (lásd 4.4 pont). A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és elvonási tüneteket válthatnak ki opioid-függő betegeknél. Más, orron keresztül alkalmazott gyógyszerek (oximetazolinon kívül) Instanyllal való egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Javasolt az alternatív alkalmazási formák mérlegelése az egyidejűleg fennálló azon betegségek párhuzamos kezelésénél, amelyek orron keresztül alkalmazható készítményekkel kezelhetőek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

A fentanil kiválasztódik az anyatejbe és a szoptatott csecsemőnél szedációt és légzésdepressziót okozhat. Szoptató nők a fentanilt nem alkalmazhatják és a szoptatást nem szabad újrakezdeni a fentanil utolsó alkalmazása utáni 5 napon belül. Termékenység Termékenységre vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletekben a hím és nőstény fertilitás szedatív dózisoknál károsodott (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ismert azonban, hogy az opioid fájdalomcsillapítók gyengíthetik a járművezetéshez vagy gépkezeléshez szükséges szellemi és/vagy fizikai képességeket. Az Instanyl-kezelésben részesülő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket. Az Instanyl álmosságot, szédülést, látászavarokat vagy egyéb olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az opioidok jellegzetes mellékhatásaira kell számítani Instanyl alkalmazásakor. Gyakori, hogy ezek intenzitása a gyógyszer folyamatos alkalmazása során csökken, sőt akár teljesen meg is szűnhetnek. A legsúlyosabb mellékhatások a légzésdepresszió (ami esetleg apnoéhoz és légzésleálláshoz vezethet), a keringészavar, a hypotonia és a sokk, és ezeket minden betegen gondosan figyelni kell. Az Instanyllal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során alkalmazott kezeléssel legalább is potenciálisan összefüggő mellékhatások az alábbi táblázatban találhatóak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos hatások besorolására az előfordulási gyakoriság alapján az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat jelentették Instanyllal és/vagy más fentanil tartalmú összetételekkel klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokban:

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert

A fül és az Vertigo Kinetózis egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Hypotonia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Kipirulás, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi és Torokirritáció Légzésdepresszió, Orrsövény-átfúródás, mediastinalis betegségek és orrvérzés, az dyspnoea tünetek orrnyálkahártya kifekélyesesedése, rhinorrhea Emésztőrendszeri Hányinger, hányás Székrekedés, Hasmenés betegségek és tünetek stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet Hyperhidrosis Fájdalmas bőr, betegségei és tünetei pruritus Általános tünetek, az Láz Fáradtság, alkalmazás helyén fellépő gyengeség, perifériás reakciók ödéma, elvonási szindróma*, újszülöttkori megvonási szindróma, gyógyszer-tolerancia Sérülés, mérgezés és a Elesés beavatkozással kapcsolatos szövődmények *transmucosalis fentanil alkalmazásakor opioidelvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és verejtékezést figyeltek meg Kiválasztott mellékhatások leírása Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség Az Instanyl ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Fentanil-túladagolás esetén Cheyne–Stokes-légzést figyeltek meg, különösen olyan betegeknél, akiknek szívelégtelenség szerepelt a kórtörténetében. Kezelés A légzésdepresszió kezelésére az azonnali ellenintézkedéseket meg kell kezdeni, beleértve a beteg fizikai és verbális serkentését. Ezt követően speciális opioid antagonista, például naloxon adható. A túladagolást követő légzésdepresszió tovább tarthat, mint az opioid antagonista hatástartama. Az antagonisták felezési ideje rövid lehet, ezért ismételt adagolás vagy folyamatos infúzió válhat szükségessé. A narkotikus hatás visszafordítása a fájdalom heveny fellépését és katekolaminok felszabadulását eredményezheti. Ha a klinikai helyzet úgy kívánja, a légutat szabaddá kell tenni és az átjárhatóságot fenn kell tartani, esetlegesen oropharyngealis légút biztosítással vagy endotrachealis tubussal, és oxigént kell adni, valamint szükség szerint asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést biztosítani. Biztosítani kell a megfelelő testhőmérsékletet és folyadékbevitelt. Ha súlyos vagy tartós hypotonia alakul ki, hypovolaemiára kell gyanakodni, és a megfelelő parenterális folyadékbevitellel kell kezelni az állapotot.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, opioidok, ATC kód: N02AB03 Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, amely elsősorban az opioid μ-receptoron lép kölcsönhatásba tiszta agonistaként; a δ- és κ-opioid receptorok iránt kis affinitást mutat. Elsődleges terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Másodlagos farmakológiai hatásai a légzésdepresszió, bradycardia, hypothermia, székrekedés, pupillaszűkület, fizikai függőség és eufória. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Instanyl (50, 100 és 200 mikrogramm) hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, keresztezett elrendezésű, placebo-kontrollos pivotális vizsgálatban értékelték, amelyekben 279, opioidot toleráló, áttöréses fájdalomban szenvedő daganatos felnőtt beteg (32-86 éves) vett részt. A betegek naponta átlagosan 1-4 epizódot észleltek a fenntartó opioid-kezelés alatt. A második pivotális vizsgálatban résztvevő betegek korábban részt vettek az Instanyl farmakokinetikai vizsgálatában, vagy az első pivotális vizsgálatban. A klinikai vizsgálatok igazolták az Instanyl hatásosságát és biztonságosságát. Nem mutatkozott határozott összefüggés a fenntartó opioid adag és az Instanyl adagok között, jóllehet a második pivotális vizsgálatban résztvevő, alacsony fenntartó opioid dózist kapó betegeknél rendszerint hatékony fájdalomcsillapító hatást értek el kisebb hatáserősségű Instanyllal, mint azoknál a betegeknél, akik magasabb fenntartó opioid dózisszintben részesültek. Ez legjobban azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akiket 50 mikrogramm Instanylt kaptak. A daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban alkalmazott hatáserősség a 100 és a 200 mikrogramm volt, azonban a daganatos áttöréses fájdalom kezelésére az Instanyl dózisát az optimális szintig kell titrálni (lásd 4.2 pont). Az Instanyl mindhárom hatáserőssége statisztikailag szignifikánsan (p< 0,001) nagyobb változást mutatott a 10. percben a fájdalom intenzitásában (PID10, pain intensity difference), mint a placebo. Ezen kívül az Instanyl a placebónál szignifikánsan jobban enyhítette az áttöréses fájdalmat, a beadást

követő 10., 20., 40. és 60. percben. A 60. percig meghatározott PID összesített eredményei (SPID0-60) azt mutatták, hogy az Instanyl valamennyi hatáserőssége szignifikánsan nagyobb átlagos SPID0-60 értéket ért el a placebóhoz képest (p< 0,001), ami az Instanyl placebóhoz viszonyított jobb fájdalomcsillapításó hatását bízonyítja 60 perc alatt. Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát olyan betegeken értékelték, akik a gyógyszert az áttörésesfájdalom-epizód kezdetekor alkalmazták. Az Instanyl nem alkalmazható megelőző jelleggel. A ≥ 500 mg/nap morfinnal vagy ≥ 200 mikrogramm/óra transzdermális fentanillal egyenértékű háttér opioid kezelésben részesülő betegek esetében az Instanyl alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A 400 mikrogramm feletti Instanyl adagokat klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Az opioidok befolyásolhatják a hypothalamus-hypophysis-mellékvese, illetve -gonad tengelyt. Az észlelhető változások közé tartozik például a szérum prolaktinszintjének emelkedése, valamint a plazma kortizolszintjénak és tesztoszteronszintjének csökkenése. Ezek a hormonális változások klinikai panaszok és tünetek megnyilvánulását eredményezhetik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A fentanil erősen lipofil. A fentanil három kompartmentes megoszlási kinetikát mutat. Az állatkísérletek adatai azt mutatták, hogy a fentanil felszívódást követően gyorsan eloszlik az agyban, a szívben, a tüdőben, a vesékben és a lépben, amit egy lassabb redisztribúciója követ az izmokba és a zsírszövetbe. A fentanil plazmafehérje-kötődése körülbelül 80%-os. Az Instanyl abszolút biohasznosulása kb. 89%. A klinikai adatok szerint a fentanil az orrnyálkahártyán keresztül nagyon gyorsan felszívódik. Az Instanyl egyszeri 50-200 mikrogramm fentanil/dózis adagban történő alkalmazása esetén opioidot toleráló daganatos betegeknél gyorsan kialakul a 0,35-1,2 ng/ml Cmax-szint. Az ennek megfelelő tmax középérték 12-15 perc. Jóllehet egy egészséges önkéntesekkel végzett dózis-proporcionalitási vizsgálatban magasabb tmax-értékeket figyeltek meg. Eloszlás A fentanil intravénás alkalmazását követően a kezdeti megoszlási felezési idő körülbelül 6 perc, és hasonló megoszlási felezési időt figyeltek meg az Instanyl nasalis alkalmazása esetén is. Az Instanyl eliminációs felezési ideje daganatos betegeknél körülbelül 3-4 óra. Biotranszformáció A fentanil elsődlegesen a májban metabolizálódik, a CYP3A4 enzimen keresztül. Fő metabolitja, a norfentanil inaktív. Elimináció A fentanil 75%-a a vizelettel választódik ki nagyrészt inaktív metabolitok formájában, kevesebb, mint 10%-a változatlan hatóanyag formájában. Az adagnak mintegy 9%-a nyerhető vissza a székletből, elsősorban metabolitok formájában. Linearitás Az Instanyl lineáris kinetikát mutat. Egészséges önkéntesekben 50 - 400 mikrogramm Instanyl dózis-linearitást mutatott. Egy nasalis érszűkítővel (oximetazolin) gyógyszer-interakciós vizsgálatot végeztek. Az allergiás rhinitisben szenvedő betegek egy órával az Instanyl alkalmazása előtt oximetazolin orrspray-t kaptak.

Az oximetazolinnal együtt és nélkül alkalmazott fentanil összevethető biohasznosulás (AUC)-értékeket mutatott, mivel oximetazolinnal egyidejűleg alkalmazva a fentanil Cmax-értéke csökkent tmax-értéke nőtt a kétszeresére. A fentanil expozíció általános mértéke a korábban nasalis érszűkítő kezelést nem kapott, allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél az egészségesekéhez hasonló. Nasalis érszűkítő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Bioekvivalencia Farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy az egyadagos és a többadagos Instanyl orrspray bioekvivalens.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási – vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges veszély nem várható. Patkányon végzett fertilitási és korai embriófejlődési vizsgálatban hím nemmel kapcsolatos hatást figyeltek meg nagy dózisoknál (300 µg/kg/nap, sc.), mely összhangban van a fentanil állatkísérletekben megfigyelt szedatív hatásaival. Továbbá nőstény patkányon elvégzett vizsgálatok csökkent fertilitást és fokozott embrionális mortalitást mutattak ki. Újabb vizsgálatok megállapítása szerint az embriókban érvényesülő hatás az anyai toxicitásnak, és nem a hatóanyagnak a fejlődő embriókra közvetlenül kifejtett hatásának a következménye. Egy pre- és posztnatális fejlődésre kifejtett hatásokat értékelő vizsgálat során az utódok túlélési aránya jelentősen csökkent az anya testsúlyát kismértékben csökkentő adagoknál. Ez egyaránt származhatott az anyai gondoskodás megváltozásából, vagy a fentanil utódokra kifejtett közvetlen hatásából. Az utódok testi fejlődését és viselkedését befolyásoló hatásokat nem figyeltek meg. Teratogén hatásokat nem mutattak ki. Az Instanyllal törpemalacokon elvégzett lokális tolerálhatósági vizsgálatok alapján az Instanyl alkalmazása jól tolerálhatónak bizonyult. Fentanillal végzett karcinogenitási vizsgálatok (26 hetes dermalis alternatív bioassay Tg.AC transzgenikus egérben, 2 éves szubkután karcinogenitási vizsgálat patkányban) semmilyen rákkeltő potenciálra utaló eredményt nem mutattak. A karcinogenitási vizsgálat során kezelt patkányok agyából készült metszetek értékelése agyi elváltozásokat mutatott a nagy dózisú fentanil-citráttal kezelt állatoknál. Ezen eredmények jelentősége az emberre nézve nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó.

Nem fagyasztható! A palack álló helyzetben tartandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Adagolópumpás és porvédő kupakkal ellátott palack (barna, I-es típusú üveg), gyermekbiztonsági záras dobozban. Az alábbi kiszerelésekben kapható: Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray 1,8 ml-es, ami 0,90 mg fentanilt tartalmaz, és ami 10 db 50 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 2,9 ml-es, ami 1,45 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 50 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 5,0 ml-es, ami 2,50 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 50 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray 1,8 ml-es, ami 1,80 mg fentanilt tartalmaz, és ami 10 db 100 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 2,9 ml-es, ami 2,90 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 100 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 5,0 ml-es, ami 5,00 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 100 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray 1,8 ml-es, ami 3,60 mg fentanilt tartalmaz, és ami 10 db 200 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 2,9 ml-es, ami 5,80 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 200 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 5,0 ml-es, ami 10,00 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 200 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A fentanillal való lehetséges visszaélés és az esetlegesen megmaradó oldatmennyiség miatt az elhasznált, illetve a fel nem használt oldatos orrspray-t rendszeresen és a saját gyermekbiztonsági záras dobozába megfelelően vissza kell tenni és megsemmisíteni a helyi előírásoknak megfelelően, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Istituto Gentili S.r.l. Via San Giuseppe Cottolengo 15 20143 Milano Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray EU/1/09/531/001-003 Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray EU/1/09/531/004-006 Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray EU/1/09/531/007-009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Instanyl50 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban Instanyl 100 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban Instanyl200 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban

Instanyl50 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban 50 mikrogramm fentanilnak megfelelő, egy adagnyi fentanil-citrát (100 mikroliter) egyadagos tartályonként. Instanyl 100 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban 100 mikrogramm fentanilnak megfelelő, egy adagnyi fentanil-citrát (100 mikroliter) egyadagos tartályonként. Instanyl200 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban 200 mikrogramm fentanilnak megfelelő, egy adagnyi fentanil-citrát (100 mikroliter) egyadagos tartályonként.

Oldatos orrspray, (orrspray).

titrálás és a fenntartó terápia alatt is. Azon kivételes esetekben, amikor egy új fájdalomepizód előbb

kevesebb mint 4 óra telik el, vagy több mint négy áttörésesfájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül.

betegnél gyakrabban jelentkeznek az áttörésesfájdalom-epizódok, amelyek között kevesebb, mint 4 óra telik el, vagy több mint négy áttörésesfájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül.

betegeknél (lásd 4.4 pont).

Az Instanyl alkalmazásakor ajánlott, hogy a beteg feje fenntartott helyzetben legyen.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

A véletlen expozíció, helytelen használat és gyógyszerabúzus kockázatai – beleértve a halálos kimenetelt is – miatt a betegeket és gondozóikat figyelmeztetni kell arra, hogy az Instanylt-t biztonságos és elzárt helyen kell tartani, amely mások számára nem érhető el. Légzésdepresszió A fentanil alkalmazásakor klinikailag jelentős légzésdepresszió alakulhat ki, és a betegeket megfigyelés alatt kell tartani e hatás miatt. Olyan betegeknél, akik fájdalomcsillapításra krónikus opioid terápiában részesülnek, hozzászokás alakul ki a légzésdepresszióhoz, így a légzésdepresszió kockázata ezeknél a betegeknél kisebb lehet. Egyidejűleg alkalmazott központi idegrendszeri depresszánsok fokozhatják a légzésdepresszió kockázatát (lásd 4.5 pont). Krónikus tüdőbetegség Krónikus obstruktív tüdőbetegségben szenvedő betegek esetében a fentanilnak súlyosabb mellékhatásai lehetnek. Ezeknél a betegeknél az opioidok csökkenthetik a légzőközpont működését. Szedatív gyógyszerek mint a benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazásából eredő kockázat Az Instanyl és az olyan szedatív gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint a benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek, szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt, ezekkel a szedatív gyógyszerekkel egyidejű alkalmazását olyan páciensek számára ajánlott fenntartani, akiknél egyéb kezelés nem lehetséges. Ha úgy döntenek, hogy szedatív gyógyszerekkel egyidejűleg írják fel az Instanylt, akkor a legalacsonyabb még hatásos dózist kell alkalmazni, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni a légzésdepresszió és szedáció jelei és tünetei miatt. Ezt figyelembe véve a betegeket és gondozóikat kifejezetten ajánlott tájékoztatni, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Károsodott vese- vagy májműködés A fentanilt körültekintően kell adni közepesen súlyos vagy súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- vagy vesekárosodásban bizonyítottan változik a fentanil clearance-e – a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt.

Megnövekedett koponyaűri nyomás A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fokozott koponyaűri nyomás, tudatzavar tünetei mutatkoznak vagy kómában vannak. Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni agydaganatos vagy fejsérülést szenvedett betegek esetében. Szívbetegség A fentanil alkalmazása bradycardiával járhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen hypovolaemiás betegeknél. Ezért az Instanylt óvatosan kell alkalmazni hypotoniás és/vagy hypovolaemiás betegeknél. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben az Instanylt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor – SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor – SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin-szindróma gyanítható, az Instanyllal végzett kezelést abba kell hagyni. Hyperalgesia Az egyéb opioidokhoz hasonlóan, a fentanil emelt adagjára adott válaszként észlelhető elégtelen fájdalomcsillapítás esetén opioid-indukált hyperalgesia lehetőségét kell mérlegelni. A fentanil adagjának csökkentése vagy a fentanil-kezelés abbahagyása, illetve a kezelés felülvizsgálata indokolt lehet. Orrpanaszok Ha a beteg visszatérő orrvérzésre panaszkodik, vagy orrpanaszai vannak az Instanyl alkalmazása közben, akkor az áttöréses fájdalom kezelésére egyéb alternatív alkalmazási formát kell mérlegelni. Meghűlés A fentanil-expozíció általános mértéke korábban nasalis érszűkítő készítményt nem kapott meghűléses betegeknél az egészségesekéhez hasonló. A nasalis érszűkítők egyidejű alkalmazását lásd a 4.5 pontban. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) Tolerancia, továbbá szomatikus és/vagy pszichés függőség alakulhat ki opioidok (pl. fentanil) ismételt adása után. Az Instanyl ismétlődő alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (opioid use disorder, röv. OUD) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD

kialakulásának kockázatát. Az Instanyllal való visszaélés, illetve szándékos helytelen adagolása túladagoláshoz és/vagy halálhoz vezethet. Az OUD kialakulásának kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni vagy a családi kórtörténetben (a szülőknél vagy a testvéreknél) szerhasználat okozta betegség (többek között pl. alkoholhasználat okozta betegség) fordul elő, az aktív dohányosoknál, illetve az olyan betegeknél, akiknek az egyéni kórtörténetében mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) fordultak elő. Az Instanyl-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeknél figyelni kell a kábítószer-kereső magatartásra utaló jeleket (pl. jóval idő előtt kérik-e az utántöltést). Ez magában foglalja az egyidejűleg szedett opioidokat és pszichoaktív gyógyszereket (mint pl. a benzodiazepineket) is. Azoknál a betegeknél, akiknél az OUD tünetei és jelei figyelhetők meg, mérlegelni kell addiktológus bevonását. Elvonási tünetek Elvonási tünetek válthatnak ki opioid antagonista aktivitású anyagok pl. naloxon vagy kevert agonista/antagonista fájdalomcsillapítók alkalmazása (pl. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin). Alváshoz kapcsolódó légzészavarok Az opioidok alváshoz kapcsolódó légzészavarokat okozhatnak, a központi alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alváshoz kapcsolódó hypoxemiát is beleértve. Az opioidhasználat a dózisától függően megnöveli a CSA kockázatát. Azoknál a betegeknél, akiknél CSA áll fenn, mérlegelni kell a teljes opioiddózis csökkentését.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

hatásosságát. A decongestív nasalis készítmények egyidejű alkalmazását ajánlatos kerülni (lásd 5.2 pont). Az Instanylt együtt alkalmazva más, a központi idegrendszer működését gátló szerekkel (többek között opioidokkal, nyugtatókkal, altatókkal, általános anesztetikumokkal, fenotiazinokkal, trankvillánsokkal, szedatív hatású antihisztaminokkal és alkohollal), vázizomrelaxánsok okkal, illetve gabapentinoidokkal (gabapentinnel és pregabalinnal), additív depresszív hatást fejthet ki: hypoventilatio, hypotensio, mélyen szedált állapot, légzésdepresszió, kóma és halál fordulhat elő. Ezért az ilyen típusú gyógyszereknek az Instanyllal való együtt adása esetén a beteg fokozott gondoskodást és megfigyelést igényel. Az opioidok és szedatív gyógyszerek, úgymint benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek, együttes alkalmazása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri gátló hatás miatt. Az együttes alkalmazás során a dózist és időtartamot korlátozni kell (lásd 4.4 pont). A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és elvonási tüneteket válthatnak ki opioid-függő betegeknél. Más, orron keresztül alkalmazott gyógyszerek (oximetazolinon kívül) Instanyllal való egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Javasolt az alternatív alkalmazási formák mérlegelése az egyidejűleg fennálló azon betegségek párhuzamos kezelésénél, amelyek orron keresztül alkalmazható készítményekkel kezelhetőek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A fentanil terhes nőknél történő alkalmazásáról nem áll rendelkezésre megfelelő adat. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Emberben a potenciális veszély nem ismert. Az Instanylt a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van, és ha az előnyök meghaladják a kockázatokat. Hosszú távú kezelés után a fentanil elvonási tüneteket okozhat az újszülöttben. Nem ajánlott fentanilt alkalmazni vajúdás és szülés során (a császármetszést is beleértve), mert a fentanil átjut a méhlepényen és légzésdepressziót okozhat az újszülöttben. Ha mégis sor került Instanyl adására, akkor a gyermek számára antidotumot kell készenlétben tartani. Szoptatás A fentanil kiválasztódik az anyatejbe és a szoptatott csecsemőnél szedációt és légzésdepressziót okozhat. Szoptató nők a fentanilt nem alkalmazhatják és a szoptatást nem szabad újrakezdeni a fentanil utolsó alkalmazása utáni 5 napon belül. Termékenység Termékenységre vonatkozó humán adatok nem állnak rendelkezésre. Állatkísérletekben a hím és nőstény fertilitás szedatív dózisoknál károsodott (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

kezeljenek gépeket. Az Instanyl álmosságot, szédülést, látászavarokat vagy egyéb olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos hatások besorolására az előfordulási gyakoriság alapján az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat jelentették Instanyllal és/vagy más fentanil tartalmú összetételekkel klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokban:

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Immunrendszeri Anaphylaxiás shock, betegségek és tünetek anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Hallucináció, delirium, gyógyszerfüggőség (addikció), gyógyszerabúzus Idegrendszeri betegségek Álmosság, szédülés, Szedáció, myoclonus, Convulsio, és tünetek fejfájás paraesthesia, eszméletvesztés dysaesthesia, dysgeusia A fül és az Vertigo Kinetózis egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a szívvel Hypotonia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Kipirulás, hőhullám Légzőrendszeri, mellkasi Torokirritáció Légzésdepresszió, Orrsövény-átfúródás, és mediastinalis betegségek orrvérzés, az dyspnoea és tünetek orrnyálkahártya kifekélyesesedése, rhinorrhea Emésztőrendszeri Hányinger, hányás Székrekedés, Hasmenés betegségek és tünetek stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti szövet Hyperhidrosis Fájdalmas bőr, betegségei és tünetei pruritus Általános tünetek, az Láz Fáradtság, gyengeség, alkalmazás helyén fellépő perifériás ödéma, reakciók elvonási szindróma*, újszülöttkori megvonási szindróma, gyógyszer-tolerancia Sérülés, mérgezés és a Elesés beavatkozással kapcsolatos szövődmények *transmucosalis fentanil alkalmazásakor opioidelvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és verejtékezést figyeltek meg

Kiválasztott mellékhatások leírása Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség Az Instanyl ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Tünetek A fentanil-túladagolás jelei és tünetei várhatóan a farmakológiai hatás fokozódásának felel meg, így levertség, kóma és súlyos légzésdepresszió. Egyéb jelek lehetnek: hypothermia, csökkent izomtónus, bradycardia és hypotonia. A mérgezés jelei a mély szedáció, ataxia, pupillaszűkület, görcsök és légzésdepresszió, amely a fő tünet. A fentanil túladagolása esetén toxicus leukoencephalopathiáról is beszámoltak. Fentanil-túladagolás esetén Cheyne–Stokes-légzést figyeltek meg, különösen olyan betegeknél, akiknek szívelégtelenség szerepelt a kórtörténetében. Kezelés A légzésdepresszió kezelésére az azonnali ellenintézkedéseket meg kell kezdeni, beleértve a beteg fizikai és verbális serkentését. Ezt követően speciális opioid antagonista, például naloxon adható. A túladagolást követő légzésdepresszió tovább tarthat, mint az opioid antagonista hatástartama. Az antagonisták felezési ideje rövid lehet, ezért ismételt adagolás vagy folyamatos infúzió válhat szükségessé. A narkotikus hatás visszafordítása a fájdalom heveny fellépését és katekolaminok felszabadulását eredményezheti. Ha a klinikai helyzet úgy kívánja, a légutat szabaddá kell tenni és az átjárhatóságot fenn kell tartani, esetlegesen oropharyngealis légút biztosítással vagy endotrachealis tubussal, és oxigént kell adni, valamint szükség szerint asszisztált vagy kontrollált lélegeztetést biztosítani. Biztosítani kell a megfelelő testhőmérsékletet és folyadékbevitelt. Ha súlyos vagy tartós hypotonia alakul ki, hypovolaemiára kell gyanakodni, és a megfelelő parenterális folyadékbevitellel kell kezelni az állapotot.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: analgetikumok, opioidok, ATC kód: N02AB03

Hatásmechanizmus A fentanil egy opioid fájdalomcsillapító, amely elsősorban az opioid μ-receptoron lép kölcsönhatásba tiszta agonistaként; a δ- és κ-opioid receptorok iránt kis affinitást mutat. Elsődleges terápiás hatása a fájdalomcsillapítás. Másodlagos farmakológiai hatásai a légzésdepresszió, bradycardia, hypothermia, székrekedés, pupillaszűkület, fizikai függőség és eufória. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az Instanyl (50, 100 és 200 mikrogramm) hatásosságát és biztonságosságát két randomizált, kettős vak, keresztezett elrendezésű, placebo-kontrollos pivotális vizsgálatban értékelték, amelyekben 279, opioidot toleráló, áttöréses fájdalomban szenvedő daganatos felnőtt beteg (32-86 éves) vett részt. A betegek naponta átlagosan 1-4 epizódot észleltek a fenntartó opioid-kezelés alatt. A második pivotális vizsgálatban résztvevő betegek korábban részt vettek az Instanyl farmakokinetikai vizsgálatában, vagy az első pivotális vizsgálatban. A klinikai vizsgálatok igazolták az Instanyl hatásosságát és biztonságosságát. Nem mutatkozott határozott összefüggés a fenntartó opioid adag és az Instanyl adagok között, jóllehet a második pivotális vizsgálatban résztvevő, alacsony fenntartó opioid dózist kapó betegeknél rendszerint hatékony fájdalomcsillapító hatást értek el kisebb hatáserősségű Instanyllal, mint azoknál a betegeknél, akik magasabb fenntartó opioid dózisszintben részesültek. Ez legjobban azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akiket 50 mikrogramm Instanylt kaptak. A daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban alkalmazott hatáserősség a 100 és a 200 mikrogramm volt, azonban a daganatos áttöréses fájdalom kezelésére az Instanyl dózisát az optimális szintig kell titrálni (lásd 4.2 pont). Az Instanyl mindhárom hatáserőssége statisztikailag szignifikánsan (p< 0,001) nagyobb változást mutatott a 10. percben a fájdalom intenzitásában (PID10, pain intensity difference), mint a placebo. Ezen kívül az Instanyl a placebónál szignifikánsan jobban enyhítette az áttöréses fájdalmat, a beadást követő 10., 20., 40. és 60. percben. A 60. percig meghatározott PID összesített eredményei (SPID0-60) azt mutatták, hogy az Instanyl valamennyi hatáserőssége szignifikánsan nagyobb átlagos SPID0-60 értéket ért el a placebóhoz képest (p< 0,001), ami az Instanyl placebóhoz viszonyított jobb fájdalomcsillapításó hatását bízonyítja 60 perc alatt. Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát olyan betegeken értékelték, akik a gyógyszert az áttörésesfájdalom-epizód kezdetekor alkalmazták. Az Instanyl nem alkalmazható megelőző jelleggel. A ≥ 500 mg/nap morfinnal vagy ≥ 200 mikrogramm/óra transzdermális fentanillal egyenértékű háttér opioid kezelésben részesülő betegek esetében az Instanyl alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A 400 mikrogramm feletti Instanyl adagokat klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Az opioidok befolyásolhatják a hypothalamus-hypophysis-mellékvese, illetve -gonad tengelyt. Az észlelhető változások közé tartozik például a szérum prolaktinszintjének emelkedése, valamint a plazma kortizolszintjénak és tesztoszteronszintjének csökkenése. Ezek a hormonális változások klinikai panaszok és tünetek megnyilvánulását eredményezhetik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A klinikai adatok szerint a fentanil az orrnyálkahártyán keresztül nagyon gyorsan felszívódik. Az Instanyl egyszeri 50-200 mikrogramm fentanil/dózis adagban történő alkalmazása esetén opioidot toleráló daganatos betegeknél gyorsan kialakul a 0,35 – 1,2 ng/ml Cmax-szint. Az ennek megfelelő tmax középérték 12-15 perc. Jóllehet egy egészséges önkéntesekkel végzett dózis-proporcionalitási vizsgálatban magasabb tmax-értékeket figyeltek meg. Eloszlás A fentanil intravénás alkalmazását követően a kezdeti megoszlási felezési idő körülbelül 6 perc, és hasonló megoszlási felezési időt figyeltek meg az Instanyl nasalis alkalmazása esetén is. Az Instanyl eliminációs felezési ideje daganatos betegeknél körülbelül 3-4 óra. Biotranszformáció A fentanil elsődlegesen a májban metabolizálódik, a CYP3A4 enzimen keresztül. Fő metabolitja, a norfentanil inaktív. Elimináció A fentanil 75%-a a vizelettel választódik ki nagyrészt inaktív metabolitok formájában, kevesebb, mint 10%-a változatlan hatóanyag formájában. Az adagnak mintegy 9%-a nyerhető vissza a székletből, elsősorban metabolitok formájában. Linearitás Az Instanyl lineáris kinetikát mutat. Egészséges önkéntesekben 50 – 400 mikrogramm Instanyl dózis-linearitást mutatott. Egy nasalis érszűkítővel (oximetazolin) gyógyszer-interakciós vizsgálatot végeztek. Az allergiás rhinitisben szenvedő betegek egy órával az Instanyl alkalmazása előtt oximetazolin orrspray-t kaptak. Az oximetazolinnal együtt és nélkül alkalmazott fentanil összevethető biohasznosulás (AUC)-értékeket mutatott, mivel oximetazolinnal egyidejűleg alkalmazva a fentanil Cmax-értéke csökkent tmax-értéke nőtt a kétszeresére. A fentanil expozíció általános mértéke a korábban nasalis érszűkítő kezelést nem kapott, allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél az egészségesekéhez hasonló. Nasalis érszűkítő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Bioekvivalencia Farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy az egyadagos és a többadagos Instanyl orrspray bioekvivalens.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az Instanyllal törpemalacokon elvégzett lokális tolerálhatósági vizsgálatok alapján az Instanyl alkalmazása jól tolerálhatónak bizonyult. Fentanillal végzett karcinogenitási vizsgálatok (26 hetes dermalis alternatív bioassay Tg.AC transzgenikus egérben, 2 éves szubkután karcinogenitási vizsgálat patkányban) semmilyen rákkeltő potenciálra utaló eredményt nem mutattak. A karcinogenitási vizsgálat során kezelt patkányok agyából készült metszetek értékelése agyi elváltozásokat mutatott a nagy dózisú fentanil-citráttal kezelt állatoknál. Ezen eredmények jelentősége az emberre nézve nem ismert.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogénfoszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Injekcióhoz való víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

Instanyl50 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban 23 hónap. Instanyl 100 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban 3 év. Instanyl200 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban 42 hónap.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. A buborékcsomagolást tartsa a dobozában. Függőleges helyzetben tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Egyadagos tárolóedény, mely egy polipropilén spray tartállyal integráns injekciós üvegből (tiszta I-es típusú üveg) áll gyermekbiztonsági záras buborékcsomagolásban. Kiszerelések: 2, 6, 8 és 10 egyadagos tárolóedény. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Minden egyadagos tárolóedény csak egyetlen adagot tartalmaz. Ne tesztelje az egyadagos tárolóedényt alkalmazás előtt! A fentanillal való lehetséges visszaélés miatt a fel nem használt egyadagos tárolóedényt rendszeresen és megfelelően a gyermekbiztonsági záras buborékcsomagolásába vissza kell tenni és megsemmisíteni a helyi előírásoknak megfelelően, vagy vissza kell vinni a gyógyszertárba.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Istituto Gentili S.r.l. Via San Giuseppe Cottolengo 15 20143 Milano Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Instanyl50 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban EU/1/09/531/010-013 Instanyl 100 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban EU/1/09/531/014-017 Instanyl200 mikrogramm oldatos orrspray egyadagos tartályban EU/1/09/531/018-021

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray

Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray 500 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 50 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter). Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray 1000 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 100 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter). Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray 2000 mikrogramm fentanilnak megfelelő fentanil-citrát milliliterenként. 200 mikrogramm fentanil adagonként (100 mikroliter).

Oldatos orrspray (orrspray). DoseGuard

titrálás és a fenntartó terápia alatt is. Azon kivételes esetekben, amikor egy új fájdalom-epizód előbb

kevesebb, mint 4 óra telik el, vagy több mint négy áttörésesfájdalom-epizód jelentkezik 24 órán belül.

betegeknél (lásd 4.4 pont).

Az Instanyl alkalmazásakor ajánlott, hogy a beteg ülő vagy egyenesen álló helyzetben legyen. Az orrspray fúvókáját minden használat után meg kell tisztítani. A véletlen túladagolás, a helytelen adagolás illetve a visszaélés kockázatának minimalizálására és a betegek további megnyugtatására ezen kockázatok tekintetében az Instanyl el van látva egy elektronikus adagszámlálóval, és az egyes adagok közötti kioldási idővel. Két adag 60 percen belüli alkalmazása után az Instanyl az első adag alkalmazásától számított 2 órára lezáródik, mielőtt egy másik adag alkalmazhatóvá válik. A gyógyszer kezelése, illetve a gyógyszer alkalmazása előtt megteendő óvintézkedések Mielőtt az Instanylt először alkalmazná, az orrspray-t légteleníteni kell. Az orrspray tartály 5, egymás utáni pumpálással történő légtelenítenítése szükséges, amit a kijelzőn a ‘P5’, ‘P4’, ‘P3’, ‘P2’ és ‘P1’ mutat. Amennyiben több mint 7 napig nem használták a készítményt, az orrspray-t egy pumpálással újra légteleníteni kell a következő adag alkalmazása előtt, ezt a kijelzőn ‘P’ mutatja. A légtelenítési folyamat során készítmény jut a levegőbe. A beteget emiatt tájékoztatni kell arról, hogy a légtelenítést jól szellőztetett helyiségben kell elvégezni, önmagától vagy más személyek, illetve olyan felületektől vagy tárgyak felől elirányítva, amelyek más személyekkel, különösen gyermekekkel érintkezésbe kerülhetnek.

4.3 Ellenjavallatok

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Szedatív gyógyszerek mint a benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek egyidejű alkalmazásából eredő kockázat Az Instanyl és az olyan szedatív gyógyszerek egyidejű alkalmazása, mint a benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek, szedációhoz, légzésdepresszióhoz, kómához és halálhoz vezethet. Ezen kockázatok miatt, ezekkel a szedatív gyógyszerekkel egyidejű alkalmazását olyan páciensek számára ajánlott fenntartani, akiknél egyéb kezelés nem lehetséges. Ha úgy döntenek, hogy szedatív gyógyszerekkel egyidejűleg írják fel az Instanylt, akkor a legalacsonyabb még hatásos dózist kell alkalmazni, és a kezelés időtartamának a lehető legrövidebbnek kell lennie. A betegeket gondosan figyelemmel kell kísérni a légzésdepresszió és szedáció jelei és tünetei miatt. Ezt figyelembe véve a betegeket és gondozóikat kifejezetten ajánlott tájékoztatni, hogy tisztában legyenek ezekkel a tünetekkel (lásd 4.5 pont). Károsodott vese- vagy májműködés A fentanilt körültekintően kell adni közepesen súlyos vagy súlyos máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknek. Bár a máj- vagy a vesekárosodásnak a gyógyszer farmakokinetikájára kifejtett hatását nem értékelték, intravénás alkalmazás után, máj- vagy vesekárosodásban bizonyítottan változik a fentanil clearance-e – a metabolikus cleareance és a plazmafehérjék változásai miatt. Megnövekedett koponyaűri nyomás A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél fokozott koponyaűri nyomás, tudatzavar tünetei mutatkoznak vagy kómában vannak. Az Instanylt körültekintően kell alkalmazni agydaganatos vagy fejsérülést szenvedett betegek esetében. Szívbetegség A fentanil alkalmazása bradycardiával járhat. A fentanilt körültekintően kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknél korábban bradyarrhythmia állt fenn, vagy aktuálisan bradyarrhytmia áll fenn. Az opioidok hypotoniát okozhatnak, különösen hypovolaemiás betegeknél. Ezért az Instanylt óvatosan kell alkalmazni hypotoniás és/vagy hypovolaemiás betegeknél. Szerotonin-szindróma Elővigyázatosság javasolt, amennyiben az Instanylt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolják a szerotonerg neurotranszmitter rendszereket. Potenciálisan életveszélyes szerotonin-szindróma léphet fel szerotonerg gyógyszerek, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (Selective Serotonin Re-uptake Inhibitor – SSRI) és szerotonin-noradrenalin visszavételgátlók (Serotonin Norepinephrine Re-uptake Inhibitor – SNRI), valamint a szerotonin metabolizmusát csökkentő gyógyszerek (köztük monoamin-oxidáz [MAO] gátlók) egyidejű alkalmazása esetén. Ez az ajánlott dózisok alkalmazása esetén is előfordulhat. A szerotonin-szindrómába tartozhat a mentális állapot megváltozása (például agitatio, hallucinációk, kóma), a vegetatív instabilitás (például tachycardia, ingadozó vérnyomás, hyperthermia), a neuromuscularis elváltozások (például hyperreflexia, koordinációs zavarok, izommerevség) és/vagy a gastrointestinalis tünetek (például hányinger, hányás, hasmenés). Amennyiben szerotonin-szindróma gyanítható, az Instanyllal végzett kezelést abba kell hagyni.

Hyperalgesia Az egyéb opioidokhoz hasonlóan, a fentanil emelt adagjára adott válaszként észlelhető elégtelen fájdalomcsillapítás esetén opioid-indukált hyperalgesia lehetőségét kell mérlegelni. A fentanil adagjának csökkentése vagy a fentanil-kezelés abbahagyása, illetve a kezelés felülvizsgálata indokolt lehet. Orrpanaszok Ha a beteg visszatérő orrvérzésre panaszkodik, vagy orrpanaszai vannak az Instanyl alkalmazása közben, akkor az áttöréses fájdalom kezelésére egyéb alternatív alkalmazási formát kell mérlegelni. Meghűlés A fentanil-expozíció általános mértéke korábban nasalis érszűkítő készítményt nem kapott meghűléses betegeknél az egészségesekéhez hasonló. A nasalis érszűkítők egyidejű alkalmazását lásd a 4.5 pontban. Opioidalkalmazási zavar (gyógyszerabúzus és gyógyszerfüggőség) Tolerancia, továbbá szomatikus és/vagy pszichés függőség alakulhat ki opioidok (pl. fentanil) ismételt adása után. Az Instanyl ismétlődő alkalmazása opioidalkalmazási zavarhoz (opioid use disorder, röv. OUD) vezethet. Az opioid nagyobb dózisa és a kezelés hosszabb időtartama növelheti az OUD kialakulásának kockázatát. Az Instanyllal való visszaélés, illetve szándékos helytelen adagolása túladagoláshoz és/vagy halálhoz vezethet. Az OUD kialakulásának kockázata magasabb azoknál a betegeknél, akiknél az egyéni vagy a családi kórtörténetben (a szülőknél vagy a testvéreknél) szerhasználat okozta betegség (többek között pl. alkoholhasználat okozta betegség) fordul elő, az aktív dohányosoknál, illetve az olyan betegeknél, akiknek az egyéni kórtörténetében mentális zavarok (pl. major depresszió, szorongás vagy személyiségzavarok) fordultak elő. Az Instanyl-kezelés megkezdése előtt és a kezelés alatt a kezelési célokról és a kezelés leállítási tervéről meg kell állapodni a beteggel (lásd 4.2 pont). A kezelés előtt és alatt a beteget az OUD kockázatairól és jeleiről is tájékoztatni kell. Ezeknek a jeleknek az előfordulása esetén a betegeknek azt kell tanácsolni, hogy forduljanak kezelőorvosukhoz. A betegeknél figyelni kell a kábítószer-kereső magatartásra utaló jeleket (pl. jóval idő előtt kérik-e az utántöltést). Ez magában foglalja az egyidejűleg szedett opioidokat és pszichoaktív gyógyszereket (mint pl. a benzodiazepineket) is. Azoknál a betegeknél, akiknél az OUD tünetei és jelei figyelhetők meg, mérlegelni kell addiktológus bevonását. Elvonási tünetek Elvonási tünetek válthatnak ki opioid antagonista aktivitású anyagok pl. naloxon vagy kevert agonista/antagonista fájdalomcsillapítók alkalmazása (pl. pentazocin, butorfanol, buprenorfin, nalbufin). Alváshoz kapcsolódó légzészavarok Az opioidok alváshoz kapcsolódó légzészavarokat okozhatnak, a központi alvási apnoét (central sleep apnoea, CSA) és az alváshoz kapcsolódó hypoxemiát is beleértve. Az opioidhasználat a dózisától függően megnöveli a CSA kockázatát. Azoknál a betegeknél, akiknél CSA áll fenn, mérlegelni kell a teljes opioiddózis csökkentését.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

A nátrium-oxibátot, illetve fentanilt tartalmazó gyógyszerek együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). A fentanil szerotonerg szerrel, például szelektív szerotoninvisszavétel-gátlóval (SSRI) vagy szerotonin-noradrenalin visszavételgátlóval (SNRI) vagy monoamin-oxidáz (MAO) gátlóval együtt történő alkalmazása fokozhatja egy potenciálisan életveszélyes állapot, a szerotonin-szindróma kockázatát. Az Instanyl alkalmazása nem ajánlott olyan betegeknél, akik a megelőző 14 napban monoamin-oxidáz (MAO)-gátlókat kaptak, mert a MAO-gátlók hatásainak súlyos és kiszámíthatatlan potencírozásáról számoltak be opioid fájdalomcsillapítók adása után. A fentanilt főként a humán citokróm P450 enzimrendszer 3A4 izoenzimje (CYP3A4) metabolizálja, ezért potenciális kölcsönhatások léphetnek fel, ha az Instanylt együtt adják a CYP3A4 aktivitását befolyásoló gyógyszerekkel. Egyidejű alkalmazása a CYP3A4 aktivitását indukáló gyógyszerekkel csökkentheti az Instanyl hatásosságát. Az Instanyl és erős hatású CYP3A4-gátlók (pl. ritonavir, ketokonazol, itrakonazol, troleandomicin, klaritromicin vagy nelfinavir), illetve közepesen erős CYP3A4 gátlók (pl. amprenavir, aprepitant, diltiazem, eritromicin, flukonazol, foszamprenavir vagy verapamil) egyidejű alkalmazása magasabb fentanil plazmakoncentrációt eredményezhet, és ez súlyos mellékhatásokat okozhat, beleértve a fatális légzésdepressziót. Az Instanylt közepes vagy erős hatású CYP3A4 inhibitorokkal együtt kapó betegek állapotát hosszú időn keresztül gondosan monitorozni kell. A dózisnövelést körültekintően kell végezni. Egy farmakokinetikai interakciós vizsgálatban azt találták, hogy a nasalisan alkalmazott fentanil maximális plazmakoncentrációja mintegy 50%-kal csökkent az oximetazolin egyidejű alkalmazása esetén, míg a Cmax eléréséig eltelt idő (tmax) megkétszereződött. Ez csökkentheti az Instanyl hatásosságát. A decongestív nasalis készítmények egyidejű alkalmazását ajánlatos kerülni (lásd 5.2 pont). Az Instanylt együtt alkalmazva más, a központi idegrendszer működését gátló szerekkel (többek között opioidokkal, nyugtatókkal, altatókkal, általános anesztetikumokkal, fenotiazinokkal, trankvillánsokkal, szedatív hatású antihisztaminokkal és alkohollal), vázizomrelaxánsokkal, illetve gabapentinoidokkal (gabapentinnel és pregabalinnal), additív depresszív hatást fejthet ki: hypoventilatio, hypotensio, mélyen szedált állapot, légzésdepresszió, kóma és halál fordulhat elő. Ezért az ilyen típusú gyógyszereknek az Instanyllal való együtt adása esetén a beteg fokozott gondoskodást és megfigyelést igényel. Az opioidok és szedatív gyógyszerek, úgymint benzodiazepinek vagy ezekkel rokon gyógyszerek, együttes alkalmazása növeli a szedáció, légzésdepresszió, kóma és halál kockázatát az additív központi idegrendszeri gátló hatás miatt. Az együttes alkalmazás során a dózist és időtartamot korlátozni kell (lásd 4.4 pont). A részleges opioid-agonisták/-antagonisták (pl. buprenorfin, nalbufin, pentazocin) egyidejű alkalmazása nem ajánlott. Ezeknek nagy az affinitása az opioid-receptorokhoz, és viszonylag alacsony az intrinsic aktivitásuk, ezért részben antagonizálják a fentanil fájdalomcsillapító hatását, és elvonási tüneteket válthatnak ki opioid-függő betegeknél. Más, orron keresztül alkalmazott gyógyszerek (oximetazolinon kívül) Instanyllal való egyidejű alkalmazását klinikai vizsgálatokban nem vizsgálták. Javasolt az alternatív alkalmazási formák mérlegelése az egyidejűleg fennálló azon betegségek párhuzamos kezelésénél, amelyek orron keresztül alkalmazható készítményekkel kezelhetőek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Ismert azonban, hogy az opioid fájdalomcsillapítók gyengíthetik a járművezetéshez vagy gépkezeléshez szükséges szellemi és/vagy fizikai képességeket. Az Instanyl-kezelésben részesülő betegeknek azt kell tanácsolni, hogy ne vezessenek, illetve ne kezeljenek gépeket. Az Instanyl álmosságot, szédülést, látászavarokat vagy egyéb olyan mellékhatásokat okozhat, amelyek befolyásolhatják a gépjárművezetéshez, illetve a gépek kezeléséhez szükséges képességeiket.

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Az opioidok jellegzetes mellékhatásaira kell számítani Instanyl alkalmazásakor. Gyakori, hogy ezek intenzitása a gyógyszer folyamatos alkalmazása során csökken, sőt akár teljesen meg is szűnhetnek. A legsúlyosabb mellékhatások a légzésdepresszió (ami esetleg apnoéhoz és légzésleálláshoz vezethet), a keringészavar, a hypotonia és a sokk, és ezeket minden betegen gondosan figyelni kell. Az Instanyllal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során alkalmazott kezeléssel legalább is potenciálisan összefüggő mellékhatások az alábbi táblázatban találhatóak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A nemkívánatos hatások besorolására az előfordulási gyakoriság alapján az alábbi kategóriákat alkalmazzák: nagyon gyakori (≥ 1/10); gyakori (≥ 1/100 – < 1/10); nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100); ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000); és nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A következő mellékhatásokat jelentették Instanyllal és/vagy más fentanil tartalmú összetételekkel klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatal utáni tapasztalatokban:

Szervrendszer Gyakori Nem gyakori Nem ismert

Immunrendszeri Anaphylaxiás shock, betegségek és tünetek anaphylaxiás reakció, túlérzékenység Pszichiátriai kórképek Álmatlanság Hallucináció, delirium, gyógyszerfüggőség (addikció), gyógyszerabúzus Idegrendszeri Álmosság, szédülés, Szedáció, myoclonus, Convulsio, betegségek és tünetek fejfájás paraesthesia, eszméletvesztés dysaesthesia, dysgeusia A fül és az Vertigo Kinetózis egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a Hypotonia szívvel kapcsolatos tünetek Érbetegségek és Kipirulás, hőhullám tünetek Légzőrendszeri, Torokirritáció Légzésdepresszió, Orrsövény-átfúródás, mellkasi és orrvérzés, az dyspnoea mediastinalis orrnyálkahártya betegségek és tünetek kifekélyesesedése, rhinorrhea Emésztőrendszeri Hányinger, hányás Székrekedés, Hasmenés betegségek és tünetek stomatitis, szájszárazság A bőr és a bőr alatti Hyperhidrosis Fájdalmas bőr, szövet betegségei és pruritus tünetei Általános tünetek, az Láz Fáradtság, gyengeség, alkalmazás helyén perifériás ödéma, fellépő reakciók elvonási szindróma*, újszülöttkori megvonási szindróma, gyógyszer-tolerancia Sérülés, mérgezés és a Elesés beavatkozással kapcsolatos szövődmények *transmucosalis fentanil alkalmazásakor opioidelvonási tüneteket, például hányingert, hányást, hasmenést, szorongást, hidegrázást, remegést és verejtékezést figyeltek meg Kiválasztott mellékhatások leírása Tolerancia Ismétlődő alkalmazás esetén tolerancia alakulhat ki. Gyógyszerfüggőség Az Instanyl ismétlődő alkalmazása még terápiás dózisban is gyógyszerfüggőséghez vezethet. A gyógyszerfüggőség kockázata a beteg egyéni kockázati tényezőinek, az adagolásnak és az opioid-kezelés időtartamának függvényében változhat (lásd 4.4 pont).

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

A betegek naponta átlagosan 1-4 epizódot észleltek a fenntartó opioid-kezelés alatt. A második pivotális vizsgálatban résztvevő betegek korábban részt vettek az Instanyl farmakokinetikai vizsgálatában, vagy az első pivotális vizsgálatban. A klinikai vizsgálatok igazolták az Instanyl hatásosságát és biztonságosságát. Nem mutatkozott határozott összefüggés a fenntartó opioid adag és az Instanyl adagok között, jóllehet a második pivotális vizsgálatban résztvevő, alacsony fenntartó opioid dózist kapó betegeknél rendszerint hatékony fájdalomcsillapító hatást értek el kisebb hatáserősségű Instanyllal, mint azoknál a betegeknél, akik magasabb fenntartó opioid dózisszintben részesültek. Ez legjobban azoknál a betegeknél volt megfigyelhető, akiket 50 mikrogramm Instanylt kaptak. A daganatos betegekkel végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban alkalmazott hatáserősség a 100 és a 200 mikrogramm volt, azonban a daganatos áttöréses fájdalom kezelésére az Instanyl dózisát az optimális szintig kell titrálni (lásd 4.2 pont). Az Instanyl mindhárom hatáserőssége statisztikailag szignifikánsan (p< 0,001) nagyobb változást mutatott a 10. percben a fájdalom intenzitásában (PID10, pain intensity difference), mint a placebo. Ezen kívül az Instanyl a placebónál szignifikánsan jobban enyhítette az áttöréses fájdalmat, a beadást követő 10., 20., 40. és 60. percben. A 60. percig meghatározott PID összesített eredményei (SPID0-60) azt mutatták, hogy az Instanyl valamennyi hatáserőssége szignifikánsan nagyobb átlagos SPID0-60 értéket ért el a placebóhoz képest (p< 0,001), ami az Instanyl placebóhoz viszonyított jobb fájdalomcsillapításó hatását bízonyítja 60 perc alatt. Az Instanyl biztonságosságát és hatásosságát olyan betegeken értékelték, akik a gyógyszert az áttörésesfájdalom-epizód kezdetekor alkalmazták. Az Instanyl nem alkalmazható megelőző jelleggel. A ≥ 500 mg/nap morfinnal vagy ≥ 200 mikrogramm/óra transzdermális fentanillal egyenértékű háttér opioid kezelésben részesülő betegek esetében az Instanyl alkalmazásával kapcsolatos klinikai tapasztalatok korlátozottak. A 400 mikrogramm feletti Instanyl adagokat klinikai vizsgálatokban nem értékelték. Az opioidok befolyásolhatják a hypothalamus-hypophysis-mellékvese, illetve -gonad tengelyt. Az észlelhető változások közé tartozik például a szérum prolaktinszintjének emelkedése, valamint a plazma kortizolszintjénak és tesztoszteronszintjének csökkenése. Ezek a hormonális változások klinikai panaszok és tünetek megnyilvánulását eredményezhetik.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Biotranszformáció A fentanil elsődlegesen a májban metabolizálódik, a CYP3A4 enzimen keresztül. Fő metabolitja, a norfentanil inaktív. Elimináció A fentanil 75%-a a vizelettel választódik ki nagyrészt inaktív metabolitok formájában, kevesebb, mint 10%-a változatlan hatóanyag formájában. Az adagnak mintegy 9%-a nyerhető vissza a székletből, elsősorban metabolitok formájában. Linearitás Az Instanyl lineáris kinetikát mutat. Egészséges önkéntesekben 50 - 400 mikrogramm Instanyl dózis-linearitást mutatott. Egy nasalis érszűkítővel (oximetazolin) gyógyszer-interakciós vizsgálatot végeztek. Az allergiás rhinitisben szenvedő betegek egy órával az Instanyl alkalmazása előtt oximetazolin orrspray-t kaptak. Az oximetazolinnal együtt és nélkül alkalmazott fentanil összevethető biohasznosulás (AUC)-értékeket mutatott, mivel oximetazolinnal egyidejűleg alkalmazva a fentanil Cmax-értéke csökkent tmax-értéke nőtt a kétszeresére. A fentanil expozíció általános mértéke a korábban nasalis érszűkítő kezelést nem kapott, allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél az egészségesekéhez hasonló. Nasalis érszűkítő egyidejű alkalmazását kerülni kell (lásd 4.5 pont). Bioekvivalencia Farmakokinetikai vizsgálat kimutatta, hogy az egyadagos és a többadagos Instanyl orrspray bioekvivalens.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Nátrium-dihidrogén-foszfát-dihidrát Dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát Tisztított víz

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható! Függőleges helyzetben tárolandó.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Adagolóval ellátott üveg palackot (barna, I. típusú üveg) tartalmazó polipropilén (PP) orrspray tartály. Az orrspray tartálynak elektronikus kijelzője, dózisszámlálója, időzár funkciója és gyermekbiztonsági záras kupakja van. Az alábbi kiszerelésekben kapható: Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray. Doseguard. 3,2 ml-es, ami 1,60 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 50 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 4,3 ml-es, ami 2,15 mg fentanilt tartalmaz, és ami 30 db 50 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 5,3 ml-es, ami 2,65 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 50 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray. Doseguard. 3,2 ml-es, ami 3,20 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 100 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 4,3 ml-es, ami 4,30 mg fentanilt tartalmaz, és ami 30 db 100 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 5,3 ml-es, ami 5,30 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 100 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray. Doseguard. 3,2 ml-es, ami 6,40 mg fentanilt tartalmaz, és ami 20 db 200 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 4,3 ml-es, ami 8,60 mg fentanilt tartalmaz, és ami 30 db 200 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. 5,3 ml-es, ami 10,60 mg fentanilt tartalmaz, és ami 40 db 200 mikrogrammos adag kivételét biztosítja. Nem feltétlenül kerül mindegyik kiszerelés kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A fentanillal való lehetséges visszaélés és az esetlegesen megmaradó oldat miatt, a kiürült vagy fel nem használt orrspray-t rendszeresen vissza kell gyűjteni, és a helyi előírásoknak megfelelően meg kell semmisíteni, vagy visszavinni a gyógyszertárba. Az orrspray tartály elemeket tartalmaz. Az elemek nem cserélhetők.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Istituto Gentili S.r.l. Via San Giuseppe Cottolengo 15

20143 Milano Olaszország

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Instanyl 50 mikrogramm/adag oldatos orrspray EU/1/09/531/023-025 Instanyl100 mikrogramm/adag oldatos orrspray EU/1/09/531/027-029 Instanyl200 mikrogramm/adag oldatos orrspray EU/1/09/531/031-033

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2009. július 20. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2019. július 1.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu/) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.