1. A GYÓGYSZER NEVE
INTELENCE 25mg tabletta INTELENCE 100mg tabletta INTELENCE 200mg tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
INTELENCE 25mg tabletta
25mg etravirint tartalmaztablettánként.
Ismert hatású segédanyag 40mg laktózttartalmaztablettánként(monohidrát formájában). Kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaztablettánként, azazgyakorlatilag „nátriummentes”.
INTELENCE 100mg tabletta
100mg etravirint tartalmaztablettánként.
Ismert hatású segédanyag 160mg laktózt tartalmaztablettánként(monohidrát formájában). Kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaztablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
INTELENCE 200mg tabletta
200mg etravirint tartalmaztablettánként.
Ismert hatású segédanyag Kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaztablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
INTELENCE 25mg tabletta
Tabletta Fehér-törtfehér, ovális, törővonallal ellátotttabletta, egyik oldalán „TMC” mélynyomással. A tabletta két egyenlő adagra osztható.
INTELENCE 100mg tabletta
Tabletta Fehér-törtfehér, ovális tabletta, egyik oldalán „T125”, másik oldalán „100” mélynyomással.
INTELENCE 200mg tabletta
Tabletta Fehér-törtfehér, bikonvex, hosszúkás tabletta, egyik oldalán „T200” mélynyomással.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az INTELENCE hatásfokozott (boosted) proteázgátlókkal és más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban antiretrovirális kezelésben már részesült felnőtt betegek és antiretrovirális kezelésben már részesült 2éves vagy idősebb gyermekek humán immundeficiencia vírus 1 (HIV-1) fertőzésének kezelésére javallott(lásd 4.4, 4.5 és 5.1pont).
4.2 Adagolás és alkalmazás
A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell kezdeményeznie.
Adagolás
Az INTELENCE-et mindig más antiretrovirális gyógyszerekkel kombinációban kell adni.
Felnőttek Az etravirin ajánlott adagja felnőtteknek 200mg (1db 200mg-os tabletta vagy 2db 100mg-os tabletta) naponta kétszer, étkezés után szájon át bevéve (lásd 5.2pont).
Gyermekekés serdülők (2-<18éves) Az etravirinajánlott adagja gyermekeknek (2-<18éves és legalább 10kg testtömegű) a testtömegen alapul (lásd az alábbi táblázat). Az INTELENCE tablettá(ka)t szájon át kell bevenni, étkezés után (lásd 5.2pont).
1.táblázat: Az etravirinajánlott adagja gyermekeknek és serdülőknek (2-<18éves)
Testtömeg Adag Tabletták száma
≥10-<20kg 100mg naponta 4db25mg-os tabletta naponta kétszer vagy kétszer 1db100mg-os tabletta naponta kétszer ≥20-<25kg 125mg naponta 5db25mg-os tabletta naponta kétszer vagy kétszer 1db100mg-os és 1db25mg-os tabletta naponta kétszer ≥25-<30kg 150mg naponta 6db25mg-os tabletta naponta kétszer vagy kétszer 1db100mg-os és 2db25mg-os tabletta naponta kétszer ≥30kg 200mg naponta 8db25mg-os tabletta naponta kétszer vagy kétszer 2db100mg-os tabletta naponta kétszer vagy 1db200mg-os tabletta naponta kétszer
Kihagyott adag
Ha a beteg elmulaszt bevenni egy INTELENCE adagot, de ez a szokásos bevételi időponthoz képest 6órán belül eszébe jut, akkor amint lehetséges, vegye be étkezést követően és ezután a következő adagot a szokásos időpontban vegye be. Ha a beteg elmulasztja egy adag bevételét, és ez a szokásos bevételi időponthoz képest több mint 6óra elteltével jut eszébe, a kihagyott adagot ne vegye be, egyszerűen folytassa a szokásos adagolási rendet.
Ha egybeteg a gyógyszer bevételét követő 4órán belülhányna, egy másik INTELENCE adagot kell bevennieétkezést követően, amint lehetséges.Ha egy beteg több mint 4órával a gyógyszer bevételét követően hányna,nem szükséges egy másik adagot bevennie a következő szokásos időpontig.
Idősek Kevés információ áll rendelkezésre 65évesnél idősebb betegeknél (lásd 5.2pont) az INTELENCE használatával kapcsolatban, ezért ennél a populációnál óvatosan kell eljárni.
Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú (Child-Pugh A vagy B stádium) májkárosodásban szenvedő betegeknél nem tanácsolt az adag módosítása, de közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknek az
INTELENCE-et óvatosan kell adni. Az etravirin farmakokinetikájátnem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegeknél, ezért az INTELENCE súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknek nem ajánlott (lásd 4.4 és 5.2pont).
Vesekárosodás Nincs szükség az adag módosítására károsodott veseműködésű betegek esetén (lásd 5.2pont).
Gyermekek(2évesnél fiatalabb) Az INTELENCE 2évesnél fiatalabb gyermekeknél nem alkalmazható. Az 1 és 2éves életkor közötti gyermekekre vonatkozójelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8, 5.1 és 5.2pontban található, és ezek arra utalnak, hogy az előnyök nem haladják meg a kockázatokat ebben a korcsoportban. Az 1évesnél fiatalabb gyermekekre vonatkozóannem állnak rendelkezésre adatok.
Az alkalmazás módja
Szájon át történő alkalmazás. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy a tablettá(ka)t egészben, folyadékkal,például vízzel, nyeljék le. Azok a betegek, akik nem képesek az INTELENCE tablettát egészben lenyelni, egy pohár vízben diszpergálhatják(lásd 4.4pont).
A gyógyszer bevétele előtti diszpergálásra vonatkozó utasításokat lásd a 6.6pontban.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
Együttadás elbasvir/grazoprevirkombinációval (lásd 4.5pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Az INTELENCE-et optimálisan kell kombinálni más antiretrovirális szerekkel, melyek a beteget megfertőző vírussal szemben hatást mutatnak (lásd 5.1pont).
Etravirinnel szembeni csökkent virális válaszkészséget figyeltek meg olyan betegekben, akik a következő mutációk közül legalább hármat hordozó vírussal fertőzöttek: V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V és G190A/S (lásd 5.1pont).
Az egyes mutációk vagy mutációs mintázatok relevanciájával kapcsolatos megállapítások további adatok függvényében változhatnak és javasolt, hogy a rezisztencia vizsgálatok eredményeinek elemzéséhez mindig a legfrissebb interpretációs rendszert kövessék.
Az etravirin raltegravirral vagy maravirokkal való kombinációján kívül más gyógyszerkölcsönhatási adatok nem állnak rendelkezésre (lásd 4.5pont).
Súlyos bőr-és túlérzékenységi reakciók
Bőrt érintő, súlyos mellékhatásokat jelentettek etravirinnel kapcsolatban. A klinikai vizsgálatokban Stevens–Johnson-szindrómát és erythema multiformét ritkán (<0,1%) jelentettek. Az INTELENCE-kezelést abba kell hagyni, ha súlyos bőrreakció jelentkezik.
Korlátozott számú klinikai adat áll rendelkezésre és a bőrreakciók fokozott kockázata nem zárható ki olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében NNRTI-khez társult bőrreakció előfordult. Ezen betegek esetén óvatosan kell eljárni, főleg ha kórtörténetükben súlyos, bőrt érintő gyógyszerreakció szerepel.
Súlyos, néha fatális túlérzékenységi szindrómák eseteit -beleértve az eosinophiliával és szisztémás tünetekkel kísért, gyógyszer okozta bőrkiütést (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms
–DRESS) és toxicus epidermalis necrolysist (TEN) is –jelentették etravirinalkalmazása során (lásd 4.8pont). A DRESS-szindrómát bőrkiütés, láz, eosinophilia és szisztémás érintettség (beleértve, de nem kizárólag a súlyos bőrkiütést vagy a láz, általános rossz közérzet, fáradtság, izom-vagy ízületi fájdalom, hólyagos kiütések, szájnyálkahártya-elváltozások, kötőhártya-gyulladás, hepatitis és eosinophilia) jellemzi. A tünetek rendszerint a kezelés 3-6.hete körül jelentkeznek és az esetek többségében kimenetelük a kezelés abbahagyását és kortikoszteroid terápia megkezdését követően kedvező.
A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha súlyos bőrkiütés vagy túlérzékenységi reakciók lépnek fel. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során túlérzékenységi reakciót diagnosztizáltak, azINTELENCE alkalmazását azonnal abba kell hagyni.
Az INTELENCE-kezelésnek a súlyos bőrkiütés megjelenését követő késedelmes abbahagyása életveszélyes reakciót eredményezhet.
Azoknál a betegeknél, akiknél túlérzékenységi reakciók miatt hagyták abba a kezelést, az INTELENCE terápiát nem szabad újrakezdeni.
Bőrkiütés
Etravirinnelösszefüggésben kiütéseket jelentettek. A kiütés leggyakrabban enyhe vagy közepes súlyossági fokú volt, a kezelés második hetében jelentkezett,és nem volt gyakori a kezelés negyedik hetét követően. A kiütés legtöbbször magától javult, ésáltalában 1–2hét alatt elmúlt a kezelés folytatása mellett.Amikor INTELENCE-et nőknek írnak fel, a felíró orvosnak tisztában kell lennie azzal, hogy a kiütés gyakorisága magasabb volt nőknél (lásd 4.8pont).
Gyermekek és serdülők
Azoknak a gyermekeknek, akik nem tudják egészben lenyelni a tablettá(ka)t, a tabletta/tabletták folyadékban diszpergálhatók. Ezt csak akkor szabad mérlegelni, ha a gyermek valószínűleg a tabletta/tabletták teljes dózisát folyadékban oldva veszi be (lásd 4.2 és 6.6pont). A túl alacsony expozíció és a virológiai válasz hiányának elkerülése érdekében a teljes dózis bevételének fontosságát ki kell hangsúlyozni a gyermek és a gondozója számára. Ha bármilyen kétség merül fel azzal kapcsolatban, hogy a gyermek a folyadékban diszpergált tabletta/tabletták teljes adagját be fogja venni, akkor mérlegelni kell egy másik antiretrovirális készítménnyel való kezelést.
Idősek
Az idős betegekkel kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak: a III. fázisú klinikai vizsgálatokban 6,legalább 65éves és 53, 56-64év közötti beteg kapott etravirint. Az 55évnél idősebb betegeknél a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a fiatalabb betegeknél megfigyeltekhez (lásd 4.2 és 5.2pont).
Terhesség
Tekintettel a terhesség alatti emelkedett etravirin-expozícióra, elővigyázatosság szükséges azoknál a terhes betegeknél, akiknél egyidejűleg más gyógyszerek adására is szükség van, vagy olyan kísérőbetegségeikvannak, amelyek tovább növelhetik az etravirin-expozíciót.
Egyidejű betegségekben szenvedő betegek
Májkárosodás Az etravirin elsősorban a máj által metabolizálódik és eliminálódik, és erősen kötődik a plazmafehérjékhez. A kötésben nem lévő frakció expozíciójára gyakorolt hatások várhatóak (nem vizsgálták), és ezért óvatosság javasolt közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegek esetén. Az etravirintnem vizsgálták súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C stádium) szenvedő betegek esetén, ezért alkalmazása ebben a betegcsoportban nem ajánlott (lásd 4.2 és 5.2pont).
HB-V (hepatitis B-vírus) vagy HCV- (hepatitis C-vírus) társfertőzés Gondos mérlegelés szükséges hepatitisB-vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegeknél, mert a jelenleg rendelkezésre álló adatok korlátozottak. A májenzimszintek emelkedésének esetleges fokozott kockázata nem zárható ki.
Testtömeg és anyagcsere-paraméterek Az antiretrovirális terápia során testtömeg-növekedés, vérlipid-és vércukorszint-emelkedés fordulhat elő. Ezek a változások részben összefügghetnek a betegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés hatására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bármely konkrét kezeléssel. A vérlipid-és a vércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelkezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezelni.
Immunreaktivációs szindróma
Súlyosan immunhiányos, HIV-fertőzött betegekben a CART megkezdésekor gyulladásos reakció jelentkezhet tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben és súlyos klinikai állapotok kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciókat jellemző módon a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Idevágó példák a cytomegalovirus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobacterium fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveciokozta pneumonia. Valamennyi gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén el kell kezdeni a kezelést.
Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.8pont).
Osteonecrosis
Bár az etiológiát multifaktoriálisnak tekintik (beleértve a kortikoszteroidok használatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabb testtömeg-indexet), osteonecrosis eseteket jelentettek, különösen előrehaladott HIV-betegségben szenvedő betegek és/vagy hosszútávú kombinált antiretrovirális terápia esetén. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, az ízületek merevségét vagy mozgásnehezítettséget észlelnek.
Gyógyszerkölcsönhatások
Az etravirin és a tipranavir/ritonavir kombináció együttadása nem ajánlott az erőteljes farmakokinetikai interakció (az etravirin AUC76%-kal csökken) miatt, ami jelentősen rontja az etravirinre adott virológiai választ.
Az etravirin ésdaklatasvir, atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztátkombinációja nem javasolt (lásd 4.5pont).
A gyógyszerkölcsönhatásokkal kapcsolatos további információk a4.5pontban találhatók.
Laktóz-intolerancia és laktázhiány
INTELENCE 25mg tabletta Minden tabletta 40mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
INTELENCE 100mg tabletta Minden tabletta 160mg laktóz-monohidrátot tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Az etravirin-expozíciót befolyásoló gyógyszerek
Az etravirin a CYP3A4, CYP2C9 és a CYP2C19 révén metabolizálódik, amit a metabolitok uridin-difoszfát glükuronoziltranszferáz (uridine diphosphate glucuronosyl transferase -UDPGT) általi glükuronidációja követ. A CYP3A4-et, CYP2C9-et vagy a CYP2C19-et serkentő gyógyszerek fokozhatják az etravirin clearance-ét, ezáltal csökkent etravirin plazmakoncentrációt eredményezve. Az etravirinegyüttadása CYP3A4-et, CYP2C9-et vagy a CYP2C19-et gátló gyógyszerekkel csökkentheti az etravirin clearance-ét és az etravirin emelkedett plazmaszintjét eredményezheti.
Gyógyszerek, melyeket az etravirin használata befolyásol
Az etravirin a CYP3A4 gyenge induktora. Az etravirinegyüttadása elsősorban a CYP3A4 révén metabolizálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek csökkent plazmaszintjét eredményezheti, mely csökkentheti vagy rövidítheti terápiás hatásukat. Az etravirin a CYP2C9 és a CYP2C19 gyenge inhibitora. Az etravirin a P-glikoproteinnek is gyenge inhibitora. Együttadása elsősorban CYP2C9 vagy CYP2C19 révén metabolizálódó vagy P-glikoprotein által transzportálódó gyógyszerekkel ezen gyógyszerek emelkedett plazmaszintjét eredményezheti, mely fokozhatja vagy meghosszabbíthatja terápiáshatásukat vagy megváltoztathatja nemkívánatos hatásaik megjelenési módját.
Válogatott antiretrovirális szerekkel és nem antriretrovirális gyógyszerekkel való ismert és elméleti interakciók az 1.táblázatban vannak felsorolva.A táblázat nem teljes.
Interakciós táblázat Az etravirin és az együttadott gyógyszerek közötti kölcsönhatásokat a 2.táblázat tartalmazza (növekedés „↑”, csökkenés „↓”, nincs változás „↔”, nem végezték el „ND”, konfidenciaintervallum „CI”).
2.táblázat: Interakciók más gyógyszerekkel és adagolási ajánlások
Gyógyszerek terápiás Hatás a gyógyszerszintre Ajánlások az együttadásra
csoport szerint Legkisebb négyzetekátlagarány vonatkozóan
(90%-os CI; 1,00 = Nincs hatás)
FERTŐZÉS ELLENI GYÓGYSZEREK
Antiretrovirális szerek
NRTI-k
| didanozin | didanozin | Nem észleltek jelentős hatást |
| 400mg naponta | AUC ↔ 0,99(0,79-1,25) | a didanozin és az etravirin |
| egyszer | CminND | farmakokinetikai |
| Cmax↔ 0,91(0,58-1,42) | paramétereiben. Az |
| etravirin | INTELENCE és a didanozin |
| AUC ↔ 1,11(0,99-1,25) | dózismódosítás nélkül is |
| Cmin↔ 1,05 (0,93-1,18) | alkalmazható együtt. |
Cmax↔ 1,16 (1,02-1,32) Tenofovir-dizoproxil tenofovir Nem észleltek jelentős hatást 245mg naponta AUC ↔ 1,15(1,09-1,21) a tenofovir és az etravirin b egyszer Cmin↑ 1,19(1,13-1,26) farmakokinetikai
| Cmax↑ 1,15(1,04-1,27) | paramétereiben. Az |
| etravirin | INTELENCE és a tenofovir |
| AUC ↓ 0,81(0,75-0,88) | dózismódosítás nélkül is |
| Cmin↓ 0,82(0,73-0,91) | alkalmazható együtt. |
Cmax↓ 0,81(0,75-0,88)
egyéb NRTI-k Nem vizsgálták, de az egyéb NRTI-k (pl, Az INTELENCE
| abakavir, emtricitabin, lamivudin, stavudin és | alkalmazható ezekkel a |
| zidovudin) elsődleges, renális kiürülése miatt | NRTI-kkel együtt |
| interakció nem várható. | adagmódosítás nélkül. |
NNRTI-k
| efavirenz | Két NNRTI kombinációja nem bizonyult | Az INTELENCE együttadása |
| nevirapin | előnyösnek. Az etravirin egyidejű adása | egyéb NNRTI-kel nem |
| rilpivirin | efavirenzzel vagy nevirapinnal az etravirin | ajánlott. |
plazmakoncentrációjának jelentős csökkenését és az etravirin terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. Az etravirin egyidejű adása rilpivirinnel a rilpivirin plazmakoncentrációjának csökkenését és a rilpivirin terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. HIV proteázgátlók(PI-k)–nem hatásfokozott(azaz alacsony dózisú ritonavir együttadása nélkül) indinavir Az etravirin egyidejű adása indinavirral az Az INTELENCE együttadása indinavir plazmakoncentrációjának jelentős indinavirral nem ajánlott. csökkenését és az indinavir terápiás hatásának megszűnését eredményezheti. HIV PI-k -hatásfokozó alacsony dózisú ritonavirral együtt
| atazanavir/ritonavir | atazanavir | Az INTELENCE |
| 300/100mg naponta | AUC ↓ 0,86(0,79-0,93) | atazanavir/ritonavir |
| egyszer | Cmin↓ 0,62(0,55-0,71) | kombinációval együtt |
Cmax↔ 0,97(0,89-1,05) adagmódosítás nélkül etravirin alkalmazható. AUC ↑ 1,30(1,18-1,44) Cmin↑ 1,26(1,12-1,42) Cmax↑ 1,30(1,17-1,44)
| darunavir/ritonavir | darunavir | Az INTELENCE és a |
| 600/100mg naponta | AUC ↔ 1,15(1,05-1,26) | darunavir/ritonavir |
| kétszer | Cmin↔ 1,02(0,90-1,17) | kombináció dózismódosítás |
Cmax↔ 1,11(1,01-1,22) nélkül is alkalmazható együtt etravirin (lásd még 5.1pont). AUC ↓ 0,63(0,54-0,73) Cmin↓ 0,51(0,44-0,61) Cmax↓ 0,68(0,57-0,82)
| fozamprenavir/ | amprenavir | Az amprenavir/ritonavir és a |
| ritonavir | AUC ↑ 1,69(1,53-1,86) | fozamprenavir/ritonavir |
| 700/100mg naponta | Cmin↑ 1,77(1,39-2,25) | kombináció adagjának |
| kétszer | Cmax↑ 1,62(1,47-1,79) | csökkentésére lehet szükség |
etravirin az INTELENCE-szel való a AUC ↔ együttadáskor. a Cmin↔ Dózismódosítás esetén a a Cmax↔ belsőleges oldat alkalmazása megfontolható.
| lopinavir/ritonavir | lopinavir | Az INTELENCE és a |
| (tabletta) | AUC ↔ 0,87(0,83-0,92) | lopinavir/ritonavir |
| 400/100mg naponta | Cmin↓ 0,80(0,73-0,88) | kombináció dózismódosítás |
| kétszer | Cmax↔0,89(0,82-0,96) | nélkül is alkalmazható |
etravirin együtt. AUC ↓ 0,65(0,59-0,71) Cmin↓ 0,55(0,49-0,62) Cmax↓ 0,70(0,64-0,78)
| szakvinavir/ritonavir | szakvinavir | Az INTELENCE és a |
| 1000/100mg naponta | AUC ↔ 0,95(0,64-1,42) | szakvinavir/ritonavir |
| kétszer | Cmin↓ 0,80(0,46-1,38) | kombináció dózismódosítás |
Cmax↔ 1,00(0,70-1,42) nélkül is alkalmazható etravirin együtt. AUC ↓ 0,67 (0,56-0,80) Cmin↓ 0,71 (0,58-0,87) Cmax↓ 0,63 (0,53-0,75)
| tipranavir/ritonavir | tipranavir | Az INTELENCE együttadása |
| 500/200mg naponta | AUC ↑ 1,18(1,03-1,36) | tipranavir/ritonavir |
| kétszer | Cmin↑ 1,24(0,96-1,59) | kombinációval nem ajánlott |
Cmax↑ 1,14(1,02-1,27) (lásd 4.4pont). etravirin AUC ↓ 0,24(0,18-0,33) Cmin↓ 0,18(0,13-0,25) Cmax↓ 0,29(0,22-0,40) HIV PI-k -hatásfokozó kobicisztáttal együtt Atazanavir/kobicisztát Nem vizsgálták. Etravirin és INTELENCE és Darunavir/ kobicisztát atazanavir/kobicisztát vagy atazanavir/kobicisztát vagy darunavir/kobicisztát együttadása csökkentheti darunavir/kobicisztát a PI és/vagy kobicisztát plazmakoncentrációkat, együttadása nem javasolt. ami a terápiás hatás csökkenésétés rezisztencia kialakulását eredményezheti. CCR5 antagonisták
| maravirok | maravirok | A maravirok ajánlott adagja |
| 300mg naponta | AUC ↓ 0,47(0,38-0,58) | INTELENCE-szel és egy |
| kétszer | Cmin↓ 0,61(0,53-0,71) | PI-ral történő kombináció |
| Cmax↓ 0,40(0,28-0,57) | esetén150mg naponta |
| etravirin | kétszer, kivéve a |
| AUC ↔ 1,06(0,99-1,14) | fozamprenavir/ritonavirt, ami |
| Cmin↔ 1,08(0,98-1,19) | maravirokkal nem javasolt. |
| Cmax↔ 1,05(0,95-1,17) | Az INTELENCE adagjának |
| maravirok* | módosítása nem szükséges. |
maravirok/darunavir/ AUC ↑ 3,10(2,57-3,74) Lásd még 4.4pont.
| ritonavir | Cmin↑ 5,27(4,51-6,15) |
| 150/600/100mg | Cmax↑ 1,77(1,20-2,60) |
| naponta kétszer | * összehasonlítva 150mg naponta kétszer |
maravirokkal Fúziógátlók enfuvirtid etravirin* Interakció sem az a 90mg naponta kétszer AUC ↔ INTELENCE-nél sem az a C0h↔ enfuvirtidnél nem várható Enfuvirtid koncentrációkat nem vizsgáltak és együttadásuk esetén. hatás nem várható.
- populációs farmakokinetikai elemzések
alapján
Integráz lánctranszfer gátlók dolutegravir dolutegravir Az etravirin szignifikánsan 50mg naponta egyszer AUC ↓ 0,29 (0,26-0,34) csökkentette adolutegravir
| Cmin↓ 0,12 (0,09-0,16) | plazmakoncentrációját. Az |
| Cmax↓ 0,48 (0,43-0,54) | etravirin dolutegravir |
| etravirin | plazmakoncentrációra |
a AUC ↔ kifejtett hatását mérsékelte a a Cmin↔ darunavir/ritonavir vagy a Cmax↔ lopinavir/ritonavir egyidejű adása, és ez a mérséklés dolutegravir + dolutegravir várható atazanavir/ritonavir darunavir/ritonavir AUC↓ 0,75 (0,69-0,81) esetén is. 50mg naponta egyszer Cmin↓ 0,63 (0,52-0,77) + 600/100mg naponta Cmax↓ 0,88 (0,78-1,00) Az INTELENCE kétszer etravirin dolutegravirral kizárólag a AUC ↔ atazanavir/ritonavir, a Cmin↔ darunavir/ritonavir vagy a Cmax↔ lopinavir/ritonavir egyidejű alkalmazása esetén adható.
| dolutegravir + | dolutegravir | Ez a kombinált kezelés |
| lopinavir/ritonavir | AUC↔ 1,11(1,02-1,20) | adagmódosítás nélkül |
| 50mg naponta egyszer | Cmin↑ 1,28 (1,13-1,45) | alkamazható. |
+ 400/100mg naponta Cmax↔ 1,07 (1,02-1,13) kétszer etravirin a AUC ↔ a Cmin↔ a Cmax↔
| raltegravir | raltegravir | Az INTELENCE és a |
| 400mg naponta | AUC ↓ 0,90(0,68-1,18) | raltegravir dózismódosítás |
| kétszer | Cmin↓ 0,66(0,34-1,26) | nélkül is alkalmazható |
Cmax↓ 0,89(0,68-1,15) együtt. etravirin AUC ↔ 1,10(1,03-1,16) Cmin↔ 1,17(1,10-1,26) Cmax↔ 1,04(0,97-1,12)
ANTIARITMIÁS SZEREK
digoxin digoxin Az INTELENCE és a 0,5mg egyszeri adag AUC ↑ 1,18(0,90-1,56) digoxin dózismódosítás CminND nélkül is alkalmazható. A Cmax↑ 1,19(0,96-1,49) digoxinszint monitorozása javasolt, ha a digoxint INTELENCE-szel kombinálják.
| amiodaron | Nem vizsgálták. Az INTELENCE várhatóan | Óvatosság szükséges és |
| bepridil | csökkenti ezen antiarrhythmiás szerek | lehetőség szerint az |
| dizopiramid | plazmakoncentrációját. | antiarrhythmiás szerek |
| flekainid | terápiás koncentrációjának |
| lidokain (szisztémás) | monitorozása ajánlott |
| mexiletin | INTELENCE-szel való |
| propafenon | együttadás során. |
kinidin
ANTIBIOTIKUMOK
azitromicin Nem vizsgálták. Az azitromicin biliáris Az INTELENCE és az eliminációs útja alapján az azitromicin és az azitromicin dózismódosítás INTELENCE között gyógyszerinterakciók nem nélkül is alkalmazható. várhatók.
| klaritromicin | klaritromicin | Az etravirin csökkentette a |
| 500mg naponta | AUC ↓ 0,61(0,53-0,69) | klaritromicin-expozíciót, az |
| kétszer | Cmin↓ 0,47(0,38-0,57) | aktív metabolit |
| Cmax↓ 0,66(0,57-0,77) | 14-OH-klaritromicin |
| 14-OH-klaritromicin | koncentrációja azonban |
| AUC ↑ 1,21(1,05-1,39) | emelkedett. Mivel a |
| Cmin↔ 1,05(0,90-1,22) | 14-OH-klaritromicin |
| Cmax↑ 1,33(1,13-1,56) | aktivitása Mycobacterium |
| etravirin | aviumcomplex-szel (MAC) |
| AUC ↑ 1,42(1,34-1,50) | szemben kisebb, ezen |
| Cmin↑ 1,46(1,36-1,58) | kórokozóval szemben az |
| Cmax↑ 1,46(1,38-1,56) | összhatás megváltozhat, ezért |
a MAC kezelésére a klaritromicin-kezelés alternatíváját meg kell fontolni.
ANTIKOAGULÁNSOK
warfarin Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan emeli a Warfarin és INTELENCE warfarin plazmakoncentrációját. együttadása során a nemzetközi normalizált ráta (INR -international normalised ratio) monitorozása ajánlott.
ANTIKONVULZÍV SZEREK
karbamazepin Nem vizsgálták. A karbamazepin, a Az együttadás nem ajánlott. fenobarbitál fenobarbitál és a fenitoin várhatóan csökkenti fenitoin az etravirin plazmaszintjét.
ANTIFUNGÁLIS SZEREK
flukonazol flukonazol Az INTELENCE és a 200mg egyszer reggel AUC ↔ 0,94(0,88-1,01) flukonazol adagmódosítás Cmin↔ 0,91(0,84-0,98) nélkül adhatók együtt. Cmax↔ 0,92(0,85-1,00) etravirin AUC ↑1,86(1,73-2,00) Cmin↑ 2,09(1,90-2,31) Cmax↑ 1,75(1,60-1,91)
| itrakonazol | Nem vizsgálták. A pozakonazola CYP3A4 erős | Az INTELENCE és ezek az |
| ketokonazol | gátlója és növelheti az etravirin plazmaszintjét. | antifungális szerek |
| pozakonazol | Az itrakonazolés a ketokonazola CYP3A4 | adagmódosítás nélkül |
erős gátlói és szubsztrátjai. Itrakonazol vagy adhatók együtt. ketokonazol és etravirin egyidejű szisztémás adása emelheti az etravirin plazmaszintjét. Egyidejűleg az etravirin csökkentheti az itrakonazol vagy a ketokonazol plazmaszintjét.
| vorikonazol | vorikonazol | Az INTELENCE és a |
| 200mg naponta | AUC ↑ 1,14(0,88-1,47) | vorikonazol adagmódosítás |
| kétszer | Cmin↑ 1,23(0,87-1,75) | nélkül adhatók együtt. |
Cmax↓ 0,95(0,75-1,21) etravirin AUC ↑ 1,36(1,25-1,47) Cmin↑ 1,52(1,41-1,64) Cmax↑ 1,26(1,16-1,38)
MALÁRIAELLENES SZEREK
| artemeter/ | artemeter | A maláriaellenes válasz |
| lumefantrin | AUC ↓ 0,62(0,48-0,80) | szoros monitorozása |
| 80/480mg, 6adag: 0., | Cmin↓ 0,82(0,67-1,01) | szükséges az INTELENCE |
| 8., 24., 36., 48. és | Cmax↓ 0,72(0,55-0,94) | és artemeter/lumefantrin |
| 60.órában | dihidroartemizinin | együttadása esetén, mivel az |
| AUC ↓ 0,85(0,75-0,97) | artemeter és aktív |
| Cmin↓ 0,83(0,71-0,97) | metabolitja, a dihidro- |
| Cmax↓ 0,84(0,71-0,99) | artemizinin expozíció |
| lumefantrin | jelentős csökkenését |
| AUC ↓ 0,87(0,77-0,98) | figyelték meg, és ez csökkent |
| Cmin↔ 0,97(0,83-1,15) | maláriaellenes hatást |
| Cmax↔ 1,07(0,94-1,23) | eredményezhet. Az |
| etravirin | INTELENCE adagját |
| AUC ↔ 1,10(1,06-1,15) | módosítani nem szükséges. |
Cmin↔ 1,08(1,04-1,14) Cmax↔ 1,11(1,06-1,17
ANTIMYCOBACTERIALIS SZEREK
rifampicin Nem vizsgálták. A rifampicin és a rifapentin Az együttadás nem ajánlott. rifapentin várhatóan csökkenti az etravirin plazmaszintjét. Az INTELENCE-et hatásfokozott proteázgátlókkal kombinációban kell alkalmazni. A rifampicin és a hatásfokozott proteázgátlók kombinációja ellenjavallt.
| rifabutin | Hozzáadott hatásfokozott proteázgátlóval: | A proteázgátlóval |
| 300mg naponta | Interakciós vizsgálatot nem végeztek. Korábbi | hatásfokozott INTELENCE |
| egyszer | adatok alapján az etravirin-expozíció | és rifabutin kombinációja a |
| csökkenése, míg a rifabutin-és főleg a 25-O- | csökkent etravirin-expozíció, |
| dezacetil-rifabutin-expozíció növekedése | valamint a fokozott rifabutin- |
| várható. | és 25-O-dezacetil-rifabutin- |
expozíciók kockázata miatt
| Hozzáadott hatásfokozott proteázgátló nélkül | óvatosan alkalmazandó. |
| (az etravirin ajánlott javallataitól eltérően): | A virológiai válasz és a |
| rifabutin | rifabutinnal összefüggő |
| AUC ↓ 0,83(0,75-0,94) | mellékhatások gondos |
| Cmin↓ 0,76(0,66-0,87) | megfigyelése ajánlott. |
| Cmax↓ 0,90(0,78-1,03) | Kérjük, a rifabutin adagjának |
| 25-O-dezacetil-rifabutin | módosításával kapcsolatban |
| AUC ↓0,83(0,74-0,92) | olvassa el a hozzáadott |
| Cmin↓0,78(0,70-0,87) | hatásfokozott proteázgátló |
| Cmax↓0,85(0,72-1,00) | alkalmazási előírását. |
etravirin AUC ↓ 0,63(0,54-0,74) Cmin↓ 0,65(0,56-0,74) Cmax↓ 0,63(0,53-0,74)
BENZODIAZEPINEK
diazepám Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan növeli a A diazepám alternatívái diazepám plazmaszintjét. megfontolandóak.
KORTIKOSZTEROIDOK
dexametazon Nem vizsgálták. A dexametazon várhatóan A szisztémás dexametazont (szisztémás) csökkenti az etravirin plazmaszintjét. óvatosan kell alkalmazni vagy alternatíváit meg kell fontolni, főként krónikus alkalmazás esetén.
ÖSZTROGÉN-ALAPÚFOGAMZÁSGÁTLÓK
| etinilösztradiol | etinilösztradiol | INTELENCE és ösztrogén |
| 0,035mg naponta | AUC ↑ 1,22(1,13-1,31) | és/vagy progeszteron alapú |
| egyszer | Cmin↔ 1,09(1,01-1,18) | fogamzásgátlók |
| noretindron | Cmax↑ 1,33(1,21-1,46) | adagmódosítás nélkül |
| 1mg naponta egyszer | noretindron | adhatók együtt. |
AUC ↔ 0,95(0,90-0,99) Cmin↓0,78(0,68-0,90) Cmax↔ 1,05(0,98-1,12) etravirin a AUC ↔ a Cmin↔ a Cmax↔
HEPATITISC-VIRUS (HCV) KÖZVETLENÜL HATÓ VIRUSELLENES SZEREK
ribavirin Nem vizsgálták, de a ribavirin renális Az INTELENCE és a eliminációs útja alapján interakció nem várható. ribavirin kombinációja adagmódosítás nélkül adható. daklatasvir Nem vizsgálták. Az etravirin daklatasvirrel Az INTELENCE történő együttadása csökkenthetia daktalasvir daklatasvirrel történő koncentrációit. együttadása nem javasolt. elbasvir/grazoprevir Nem vizsgálták. Az etravirinés Az együttadás ellenjavallt elbasvir/grazoprevir együttadásacsökkentheti (lásd 4.3pont). az elbasvir és grazoprevir koncentrációit, ami az elbasvir/grazoprevir csökkent terápiás hatásához vezet.
GYÓGYNÖVÉNYKÉSZÍTMÉNYEK
orbáncfű (Hypericum Nem vizsgálták. Az orbáncfű várhatóan Az együttadás nem ajánlott. perforatum) csökkenti az etravirin plazmaszintjét.
HMG-CoA-REDUKTÁZ GÁTLÓK
atorvasztatin atorvasztatin INTELENCE és 40mg naponta egyszer AUC ↓0,63(0,58-0,68) atorvasztatin kombinációja
| CminND | adagmódosítás nélkül adható, |
| Cmax↑ 1,04(0,84-1,30) | azonban az atorvasztatin |
| 2-OH-atorvasztatin | adagjának módosítására a |
| AUC ↑1,27(1,19-1,36) | klinikai válasz alapján |
| CminND | szükség lehet. |
Cmax↑ 1,76(1,60-1,94) Etravirin AUC ↔ 1,02(0,97-1,07) Cmin↔ 1,10(1,02-1,19) Cmax↔ 0,97(0,93-1,02)
| fluvasztatin | Nem vizsgálták. Pravasztatinés etravirinközött | Ezen HMG-CoA-reduktáz |
| lovasztatin | interakció nem várható. A lovasztatin,a | gátlók adagjának módosítása |
| pravasztatin | roszuvasztatin és a szimvasztatin CYP3A4 | szükséges lehet. |
roszuvasztatin szubsztrátok és együttadásuk etravirinnel a szimvasztatin HMG-CoA-reduktáz gátlók alacsonyabb plazmaszintjét eredményezheti. A fluvasztatin és a roszuvasztatina CYP2C9 révén metabolizálódik és együttadása etravirinnel a HMG-CoA-reduktáz gátlók magasabb plazmaszintjét eredményezheti.
H2-RECEPTOR ANTAGONISTÁK
| ranitidin | etravirin | Az INTELENCE |
| 150mg naponta | AUC ↓0,86(0,76-0,97) | adagmódosítás nélkül adható |
| kétszer | CminND | együtt H2-receptor |
Cmax↓ 0,94(0,75-1,17) antagonistákkal.
IMMUNSZUPPRESSZÁNSOK
| ciklosporin | Nem vizsgálták. Az etravirin várhatóan | Az INTELENCE óvatosan |
| szirolimusz | csökkenti a ciklosporin, a szirolimusz és a | adandó szisztémás |
| takrolimusz | takrolimusz plazmaszintjét. | immunszupresszánsokkal |
egyidejűleg, mert együttadása befolyásolhatja a ciklosporin, a szirolimusz és a takrolimusz plazmaszintjét.
OPIOID FÁJDALOMCSILLAPÍTÓK
metadon R(-)metadon Az INTELENCE együttadása az egyes adagok 60mg AUC ↔ 1,06(0,99-1,13) során vagy azt követően a
| és 130mg között | Cmin↔ 1,10(1,02-1,19) | klinikai státusz alapján nem |
| változnak naponta | Cmax↔ 1,02(0,96-1,09) | volt szükség a metadon |
| egyszer | S(+) metadon | adagolásának módosítására. |
AUC ↔ 0,89(0,82-0,96) Cmin↔ 0,89(0,81-0,98) Cmax↔ 0,89(0,83-0,97) etravirin a AUC ↔ a Cmin↔ a Cmax↔
5-ÖS TÍPUSÚ FOSZFODIÉSZTERÁZ-GÁTLÓK (PDE-5)
| szildenafil 50 mg | szildenafil | A PDE-5 gátlók és az |
| egyszeri adagja | AUC ↓0,43(0,36-0,51) | INTELENCE egyidejű adása |
| tadalafil | CminND | a PDE-5 gátló dózisának |
| vardenafil | Cmax↓ 0,55(0,40-0,75) | módosítását igényelheti a |
N-dezmetil-szildenafil kívánt klinikai hatás AUC ↓0,59(0,52-0,68) eléréséhez. CminND Cmax↓ 0,75(0,59-0,96)
VÉRLEMEZKE AGGREGÁCIÓ GÁTLÓK
klopidogrél In vitro adatok azt mutatják, hogy az Elővigyázatosságból nem
| etravirinnek CYP2C19-et gátló tulajdonságai | ajánlott az etravirin és a |
| vannak. Emiatt lehetséges, hogy in vivoaz | klopidogrél egyidejű |
| etravirin a CYP2C19 ilyen típusú gátlásával | alkalmazása. |
gátolhatja a klopidogrél aktív metabolittá történő metabolizmusát. Ennek az interakciónak a klinikai jelentősége nem bizonyított.
PROTONPUMPA GÁTLÓK
omeprazol etravirin Az INTELENCE 40mg naponta egyszer AUC ↑ 1,41(1,22-1,62) adagmódosítás nélkül adható CminND együtt protonpumpa Cmax↑ 1,17(0,96-1,43) gátlókkal.
SZELEKTÍV SZEROTONIN REUPTAKE-GÁTLÓK (selective serotonine reuptake inhibitor -SSRI)
paroxetin paroxetin Az INTELENCE 20mg naponta egyszer AUC ↔ 1,03(0,90-1,18) adagmódosítás nélkül adható Cmin↓0,87(0,75-1,02) együtt paroxetinnel. Cmax↔ 1,06(0,95-1,20) etravirin AUC ↔ 1,01(0,93-1,10) Cmin↔ 1,07(0,98-1,17) Cmax↔ 1,05(0,96-1,15) a Az összehasonlítás korábbi vizsgálatok eredményein alapul. b A vizsgálatot napi egyszeri 300mg tenofovir-dizoproxil-fumaráttalvégezték. Megjegyzés: A gyógyszerinterakciós vizsgálatok során különböző etravirin gyógyszerformulákat és/vagy adagokat alkalmaztak, melyek hasonló expozíciókat eredményeztek, ezért az egyikgyógyszerformula interakciói vonatkoznak a többire is.
Gyermekekés serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség
Általános szabályként, amikor terhes nők HIV-fertőzésének kezelésére és ezzel együtt a HIV újszülöttre történő vertikális transzmissziója kockázatának csökkentésére antiretrovirális gyógyszerek alkalmazásáról döntenek, akkor a magzattal összefüggő biztonságosság jellemzése érdekében figyelembe kell venni az állatkísérletes adatokat és a terhes nőkkel kapcsolatos klinikai tapasztalatokat is.
Vemhes patkányon placenta-transzfert észleltek, de nem ismert, hogy terhes nőknél az etravirinátjut-e a placentán. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3pont).Az állatkísérletek alapján a humán kongenitális malformáció kockázata nem valószínű. A klinikai adatok nem vetnek fel biztonságossági aggályt, mindamellett igen korlátozottan állnak rendelkezésre.
Szoptatás
Az etravirin kiválasztódik a humánanyatejbe. Anyatejjel tápláltcsecsemőkesetébenanemkívánatos események lehetséges előfordulása miatt figyelmeztetni kella nőket, hogy ne szoptassanak, ha INTELENCE-t kapnak. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.
Termékenység
Nincsenek humán adatok az etravirin termékenységre kifejtett hatására vonatkozóan.Az etravirinkezelés patkányokon nem hatott sem a párzásra, sem a termékenységre (lásd 5.3pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az INTELENCE kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Nem végeztek vizsgálatokataz INTELENCEgépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásaira vonatkozólag. Mellékhatásokat, mint például aluszékonyság és vertigojelentetteketravirinnelkezelt betegek esetén, amit figyelembe kell venni amikor abeteg gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeitértékelik(lásd 4.8pont).
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása
Az etravirinnel kapcsolatbanleggyakrabban (gyakoriság ≥10%) jelentett, bármilyen erősségű mellékhatás a kiütés, a hasmenés, a hányinger és a fejfájás volt. A III.fázisú vizsgálatokban a bármilyen mellékhatás miatti kezelésmegszakítás aránya 7,2% volt az etravirint kapó betegek körében. A leggyakoribb kezelésmegszakítást eredményező mellékhatás a kiütés volt.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az etravirinnelkezelt betegek körében jelentett mellékhatásokat a 3.táblázat összegzi. A mellékhatások szervrendszerek és gyakoriság szerint csoportosítva vannak felsorolva. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyongyakori(≥1/10), gyakori(≥1/100–<1/10), nem gyakori(≥1/1000–<1/100), ritka(≥1/10000–<1/1000) és nagyon ritka(<1/10000).
3.táblázat: A klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövetően etravirinnel
megfigyelt mellékhatások
Szervrendszer Gyakorisági Mellékhatás
kategória
Vérképzőszervi és gyakori thrombocytopenia, anaemia, csökkent neutrofilek nyirokrendszeri nem gyakori csökkent fehérvérsejtszám betegségek és tünetek
| Immunrendszeri | gyakori | gyógyszer-túlérzékenység |
| betegségek és tünetek | nem gyakori | immunreaktivációs szindróma |
| Anyagcsere-és | gyakori | diabetes mellitus, hyperglykaemia, |
táplálkozási betegségek hypercholesterinaemia, emelkedett alacsony sűrűségű és tünetek lipoproteinszint (low density lipoprotein –LDL), hypertriglyceridaemia, hyperlipidaemia, dyslipidaemia, anorexia Pszichiátriai kórképek gyakori szorongás, álmatlanság, alvászavarok nem gyakori zavart elmeállapot, dezorientáció, rémálmok, idegesség, szokatlan álmok Idegrendszeri nagyon gyakori fejfájás betegségek és tünetek gyakori perifériás neuropathia, paraesthesia, hypaesthesia, amnesia, aluszékonyság nem gyakori convulsio, ájulás, tremor, hypersomnia, figyelemzavar Szembetegségek és gyakori homályos látás szemészeti tünetek A fül és az egyensúly- nem gyakori vertigo érzékelő szerv betegségei és tünetei Szívbetegségek és a gyakori myocardialis infarctus szívvel kapcsolatos nem gyakori pitvarfibrilláció, angina pectoris tünetek Érbetegségek és tünetek gyakori hypertonia a ritka haemorrhagiás stroke Légzőrendszeri, gyakori terhelésre jelentkező dyspnoe mellkasi és nem gyakori bronchospasmus mediastinalis betegségek és tünetek Emésztőrendszeri nagyon gyakori hasmenés, hányinger betegségek és tünetek gyakori gastrooesophagealis reflux betegség, hányás, hasi fájdalom, haspuffadás, flatulencia, gastritis, székrekedés, szájszárazság, stomatitis, emelkedett lipázszint, a vér amilázszintének emelkedése nem gyakori pancreatitis, haematemesis, öklendezés Máj-és epebetegségek, gyakori emelkedett glutamát-piruvát-transzamináz (GPT) illetve tünetek [alanin-aminotranszferázszint –ALT], emelkedett glutamát-oxálacetát transzamináz (GOT) [aszpartát-aminotranszferázszint –AST] nem gyakori hepatitis, steatosis hepatitis, cytolyticus hepatitis, hepatomegalia A bőr és a bőr alatti nagyon gyakori kiütés szövet betegségei és gyakori éjszakai izzadás, száraz bőr, prurigo a tünetei nem gyakori angioneuroticus oedema , arcduzzanat, hyperhidrosis, a a ritka Stevens–Johnson-szindróma , erythema multiforme a b nagyon ritka toxicus epidermalis necrolysis , DRESS Vese-és húgyúti gyakori veseelégtelenség, emelkedett kreatininszinta vérben betegségek és tünetek
A nemi szervekkel és az nem gyakori gynaecomastia emlőkkel kapcsolatos betegségek éstünetek Általános tünetek, az gyakori fáradtság alkalmazás helyén nem gyakori lassú felfogás fellépő reakciók
a Ezeket amellékhatásokat a DUET-1 és DUET-2 klinikai vizsgálatokon túl egyéb klinikai vizsgálatokban figyelték meg. b Ezeket amellékhatásokat az etravirin forgalomba hozatalát követően azonosították.
Kiválasztott mellékhatások leírása
Kiütés A kiütés leggyakrabban enyhe-közepes fokú volt, általában macularis-maculopapularis vagy erythematosus, főként a terápia második hetében jelentkezett, és a 4.hét után nem volt gyakori. A kiütés legtöbbször magától javult, ésáltalában 1–2hét alatt elmúlt a terápia folytatása mellett(lásd 4.4pont). A kiütés gyakorisága a DUET-vizsgálatokban az etravirin-karon nagyobb voltnőknél, mint férfiaknál (≥2-es súlyossági fokú kiütést jelentettek 9/60[15,0%] esetben nőknélvs. 51/539[9,5%] esetben férfiaknál; a kezelés megszakítását kiütés miatt 3/60[5,0%] esetben nőknél vs.10/539[1,9%] esetben férfiaknál) jelentettek (lásd 4.4pont). A súlyosság vagy a kiütés miatti kezelésmegszakítás tekintetében nem volt a nemek közt különbség. A klinikai adatok korlátozottak,és a bőrreakciók fokozott kockázata nem zárható ki olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében NNRTI-hez társult bőrreakció előfordult (lásd 4.4pont).
Anyagcsere-paraméterek Antiretrovirális terápia során a testtömeg és a vérlipid-és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4pont).
Immunreaktivációs szindróma Súlyos immunhiányos, HIV-fertőzött betegeknél a kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor tünetet nem okozó vagy reziduális opportunista kórokozókkal szemben gyulladásos reakció jelentkezhet. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kórés autoimmun hepatitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4pont).
Osteonecrosis Osteonecrosis eseteit jelentették, főként az általánosan elfogadott kockázati tényezőkkel rendelkező betegeknél, előrehaladott HIV-betegség vagy tartós kombinációs antiretrovirális terápia esetén. Gyakorisága ismeretlen (lásd 4.4pont).
Gyermekekés serdülők (1-<18éves)
Gyermekeknél és serdülőknél a biztonságossági értékelés két egykaros vizsgálaton alapul. A PIANO (TMC125-C213) egy II.fázisúvizsgálat, melyben 101, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 6éves és 18évesnél fiatalabb életkor közötti gyermekgyógyászati beteg kapott INTELENCE-t, más antiretrovirális szerekkel kombinálva. A TMC125-C234/IMPAACT P1090 egy I/II.fázisúvizsgálat, melyben 26, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1-fertőzött, 1éves és 6évesnél fiatalabb életkorközötti gyermekgyógyászati beteg kapott INTELENCE-t, más antiretrovirális szerekkel kombinálva (lásd 5.1pont).
A PIANO-és a TMC125-C234/IMPAACT P1090-vizsgálatbana mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossága gyermekeknél hasonló volt a felnőttekéhez. A PIANO-vizsgálatban a kiütést gyakrabban jelentették nőknél,mint férfiaknál (≥2-es súlyossági fokú kiütést jelentettek 13/64[20,3%] esetben nőknélvs. 2/37[5,4%] esetben férfiaknál; a kezelés megszakítását kiütés miatt 4/64[6,3%] esetben nőknél vs.0/37[0%] férfiaknál) jelentettek (lásd 4.4pont). A kiütés leggyakrabban enyhe-közepes súlyossági fokú, macularis/papularis típusú volt valamint a kezelés második hetében jelentkezett. A kiütés legtöbbször magától javult, ésáltalában 1héten belül elmúlt a terápia folytatása mellett.
Egy, a forgalomba hozatalt követő, retrospektív kohorsz vizsgálatban, ami HIV-1-fertőzött, más HIV-1-retrovírus elleni szerek mellett etravirint kapó gyermekeknél és serdülőknél (n=182) az etravirin hosszú távú biztonságossági profiljának bizonyítását célozta, a Stevens–Johnson-szindrómát magasabb előfordulási gyakorisággal (1%) jelentették, mint amiről a felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban számoltak be (<0,1%).
Egyéb különleges betegcsoportok
Hepatitis B-és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzésben szenvedő betegek A DUET-1és DUET-2vizsgálatok összesített értékelésében a hepaticus események előfordulása gyakoribbnak tűnt az etravirinnelkezelt, társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a placebocsoport társfertőzésben szenvedő betegeinél. Az INTELENCE-et ezeknek a betegeknek óvatosan kell adni (lásd még 4.4 és 5.2pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni.Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Nincsenek rendelkezésre álló adatok az etravirintüneteket okozó túladagolására vonatkozóan, de az etravirinleggyakoribb mellékhatásai,mint kiütés, diarrhoea, hányinger és fejfájás lehetnek a leggyakrabban jelzett tünetek. Az etravirintúladagolásának nincs specifikus antidotuma. Az INTELENCE túladagolás kezelése átalános szupportív intézkedésekből áll, beleértve az életjelek monitorozását és a beteg klinikai státuszának megfigyelését. Mivel az etravirin erősen kötődik a plazmafehérjékhez, a dialízis valószínűleg nem eredményez lényeges hatóanyag-eltávolítást.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Szisztémás vírusellenes szerek, nem nukleozid reverz transzkriptáz gátlók, ATC kód: J05AG04.
Hatásmechanizmus
Az etravirin az 1-es típusú humán immundeficiencia vírus (HIV-1)NNRTI-je. Az etravirin közvetlenül a reverz transzkriptázhoz kötődik és gátolja az RNS-függő és a DNS-függő DNSpolimeráz aktivitását az enzim katalitikus helyének roncsolásával.
In vitro antivirális aktivitás
Az etravirin aktivitást mutat a vad típusú HIV-1ellen T-sejt vonalakban és elsődleges sejtekben 0,9és 5,5nM között változó medián EC50értékekkel. Az etravirin aktivitást mutat az M-csoportú HIV-1ellen (A-, B-, C-, D-, E-, F-és G-altípus) 0,3és 1,7nM közé eső EC50értékekkel és az Ocsoportú HIV-1elsődleges izolátumok ellen, 11,5-től 21,7nM-ig terjedő EC50értékkel. Bár az etravirin aktivitást mutat a vad típusú HIV-2-vel szemben in vitro 5,7-től 7,2M-ig terjedő medián EC50értékekkel, a HIV-2fertőzés etravirinnel történő kezelése klinikai adatok hiányában nem ajánlott. Az etravirin megtartja aktivitását a nukleozid reverz transzkriptáz-és/vagy proteázgátlóval szemben rezisztens HIV-1vírustörzsekkel szemben. Mindezeken túl az etravirin a 6171NNRTI-rezisztens klinikai izolátumok 60%-ával szemben EC50≤3-as változási értéket (FC –fold change) mutatott.
Rezisztencia
Az etravirin hatásosságát a kiindulási NNRTI rezisztencia függvényében főleg az etravirin darunavir/ritonavir kombinációjában vizsgálták (DUET-1és DUET-2). Hatásfokozott proteázgátlók, mint a darunavir/ritonavir, a rezisztenciával szembeni nagyobb ellenállást mutatnak más antiretrovirális gyógyszercsaládokhoz képest. Az etravirin csökkent hatásosságának határértékei akkor érvényesek (>2etravirinhez társult mutáció kiinduláskor, lásd a klinikai vizsgálatok eredményeire vonatkozó részt), amikor az etravirint hatásfokozott proteázgátlókkal együtt alkalmazzák. Ez a határérték kisebb lehet akkor, ha az antriretrovirális kombinációs kezelés hatásfokozott proteázgátlót nem tartalmaz.
A III. fázisú DUET-1és DUET-2vizsgálatokban az etravirin-tartalmú kezelési sémára vírus változás miatti terápiás sikertelenséggel reagáló betegekben előforduló leggyakoribb mutációk a V108I, V179F, V179I, Y181C és Y181Ivoltak, amelyek rendszerint többszörös, más NNRTI rezisztenciával összefüggő mutáció (resistance-associated mutation –RAM) hátterében jelentkeztek. Az összes többi vizsgálatban, amit etravirinnelHIV-1-fertőzött betegeken végeztek, leggyakrabban a következő mutációk jelentkeztek: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C és H221Y.
Keresztrezisztencia
Az etravirin tartalmú kezelési séma vírus változás miatti terápiás sikertelensége után a betegek kezelése efavirenzzel és/vagy nevirapinnal nem ajánlott.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Előzőleg már kezelt felnőtt betegek Pivotális vizsgálatok Az etravirinhatásosságának bizonyítéka 2, III.fázisú vizsgálat, a DUET-1és DUET-2 48hetes adatain alapul. Ezek a vizsgálatok azonos elrendezésűek voltak, és az etravirinmindkét vizsgálatban hasonló hatásosságot mutatott. Az alábbi eredmények a két vizsgálatból összesített adatok.
Vizsgálati jellemzők
- Elrendezés: randomizált (1:1), kettős vak, placebokontrollos.
- Kezelés: etravirinvsplacebo; darunavir/ritonavirt (DRV/rtv), a vizsgáló által választott
N(t)RTI-ket és opcionálisan enfuvirtidet (ENF) tartalmazó háttérkezelés (background regimen - BR) mellett.
- Fő beválasztási kritériumok:
szűréskor a plazma HIV-1vírusterhelése >5000HIV-1RNSkópia/ml, egy vagy több NNRTI rezisztenciával összefüggő mutáció (RAM) szűréskor vagy egy korábbi genotipizálásból(azaz archivált rezisztencia), szűréskor három vagy több elsődleges PI mutáció, legalább 8hete stabil antiretrovirális kezelés.
- Stratifikáció: a randomizációt a háttérkezelésben tervezett ENF-felhasználás, az előzetes
darunavir használat, valamint a szűréskor mért vírusterhelés szerint stratifikálták.
- A virológiai választ a bizonyítottan kimutathatatlan vírusterhelés (<50HIV-1RNSkópia/ml)
elérésében határozták meg.
A hatásossági eredmények összefoglalója
4.táblázat: A DUET-1és DUET-2vizsgálatok összesített 48hetes eredményei
Etravirin+BR Placebo+BR Kezelések közti
N=599 N=604 különbség
(95%-os CI)
Kiindulási jellemzők Medián plazma HIV-1RNS 4,8log10kópia/ml 4,8log10kópia/m l 6 6 Medián CD4-sejtszám 99×10 sejt/l 109×10 sejt/l
Kimenetel Bizonyítottan kimutathatatlan vírusterhelés a (<50HIV-1RNSkópia/ml) n(%) 20,9% Összesen 363(60,6%) 240(39,7%) d (15,3%; 26,4%) 12,8% de novoENF 109(71,2%) 93(58,5%) f (2,3%; 23,2%) 23,9% Nem de novoENF 254(57,0%) 147 (33,0%) f (17,6%; 30,3%) a <400HIV-1RNSkópia/ml 24,1% 428(71,5%) 286(47,4%) d n(%) (18,7%; 29,5%) HIV-1RNS log10átlag változás a -0,6 b -2,25 -1,49 c kiindulástól (log10 kópia/ml) (-0,8; -0,5) CD4-sejtszám átlagos változása a 24,4 6 +98,2 +72,9 b c kiindulástól (×10 /l) (10,4; 38,5) Bármilyen AIDS-et meghatározó -3,9% 35(5,8%) 59(9,8%) e betegség és/vagy halál n(%) (-6,9%; -0,9%) a A TLOVR algoritmusnak megfelelő hozzárendelés (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response: a virológiai hatás elvesztéséig eltelt idő). b A vizsgálatot be nem fejező beteg hibás hozzárendelése. c A kezelési különbségek az ANOVA-modell Legkisebb Négyzet Átlagán alapulnak, beleértve a besorolási (stratifikációs) faktorokat is. A HIV-1RNS átlagos csökkenésének P-értéke <0,0001;a CD4-sejtszám átlagos változásának P-értéke=0,0006. d A válaszarányok észlelt különbsége körüli konfidencia intervallum: P-érték: <0,0001 a logisztikai regressziómodell alapján, beleértve a besorolási (stratifikációs) faktorokat. e A válaszarányok észlelt különbsége körüli konfidencia intervallum: P-érték=0,0408. f A válaszarányok észlelt különbsége körüli konfidencia intervallum a besorolási faktorokat ellenőrző CMH-tesztből: P-érték=0,0199 a de novo, és P-érték<0,0001 a nem de novo esetekben.
Mivel szignifikáns interakciós hatás volt a kezelés és az ENF között, az elsődleges analízist 2ENF csoportra készítették el (betegek, akik ismét használtak vagy nem használtak ENF-et és betegek, akik de novohasználtak ENF-et). A DUET-1és DUET-2összesített analízisének 48hetes eredményei azt bizonyították, hogy az etravirin-kar jobb a placebo-karnál, függetlenül attól, hogy de novohasználtake ENF-et (p=0,0199) vagy nem (p<0,0001). Ezen ENF-csoport szerinti analízis eredményeit (48hetes adatok) a3. táblázat tartalmazza.
Az etravirin-karon szignifikánsan kevesebb beteg jutott el a klinikai végponthoz (AIDS-et meghatározó betegség és/vagy halál) a placebo-karral összehasonlítva (p=0,0408).
A kiindulási vírusterhelés és kiindulási CD4-szám szerinti 48.heti virológiai válasz (amit a vírusterhelés <50HIV-1RNSkópia/ml értékben határoztak meg) alcsoport analízisének eredményeit (összesített DUET adatok) a 5.táblázat mutatja be.
5.táblázat: Összesített DUET-1és DUET-2adatok
HIV-1RNS <50kópia/ml értékű betegek aránya a
48.héten
Alcsoportok
Etravirin+BR Placebo+BR
N=599 N=604
Kiindulási HIV-1RNS
| <30000kópia/ml | 75,8% | 55,7% |
| ≥30000és <100000kópia/ml | 61,2% | 38,5% |
| ≥100000kópia/ml | 49,1% | 28,1% |
6 Kiindulási CD4-sejtszám (×10 /l)
| <50 | 45,1% | 21,5% |
| ≥50és <200 | 65,4% | 47,6% |
| ≥200és <350 | 73,9% | 52,0% |
| ≥350 | 72,4% | 50,8% |
Megjegyzés: A TLOVR algoritmusnak megfelelő hozzárendelés (TLOVR = Time to Loss of Virologic Response: a virológiai hatás elvesztéséig eltelt idő)
Kiindulási genotípus vagy fenotípus és virológiai kimenetel analízisek A DUET-1és DUET-2vizsgálatokban a kiinduláskor a következő mutációk közül: V90I, A98G, L100I, K101E, K101P, V106I, V179D, V179F, Y181C, Y181I, Y181V, G190A és G190S, (etravirinRAM) 3vagy több jelenléte összefüggésben volt az etravirinre adott csökkent virológiai válasszal (lásd az 5. táblázatot). Ezek az egyedi mutációk más NNRTI RAM-ok jelenlétében fordultak elő. V179F soha nem fordult elő Y181C nélkül.
Az adott mutáció vagy mutációs mintázatok relevanciáját érintő következtetések további adatok függvényében változhatnak, ezért a rezisztenciateszt eredmények kiértékeléséhez mindig naprakész értékelő rendszerek használata ajánlott.
6.táblázat: A <50HIV-1RNSkópia/ml-es betegek aránya a 48.héten a kiindulási etravirin
RAM számok függvényében az összesített DUET-1és DUET-2vizsgálatok
populációjában, amiből a nem vírus változás miatti sikertelenség eseteit kizárták
Etravirin RAM-ok Etravirin karok
száma kiinduláskor* N=549
Ismételt ENF használat/nem De novoENF használt ENF Összes érték 63,3%(254/401) 78,4%(109/139) 0 74,1%(117/158) 91,3%(42/46) 1 61,3%(73/119) 80,4%(41/51) 2 64,1%(41/64) 66,7%(18/27) ≥3 38,3%(23/60) 53,3%(8/15)
Placebo-karok
N=569
Összes érték 37,1%(147/396) 64,1%(93/145)
- Etravirin RAM-ok = V90I, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V, G190A/S
Megjegyzés: a DUET vizsgálatokban résztvevő valamennyi beteg darunavir/ritonavir-, a vizsgáló által választott NRTI-, és opcionálisan enfuvirtid tartalmú háttérkezelést kapott.
A DUET-1és DUET-2vizsgálatokban a kiinduláskor leggyakoribb K103N jelű NNRTI-mutáció jelenlétéről nem mutatták ki, hogy önmagában az etravirin-rezisztenciával összefüggésbe hozható lenne. Továbbá e mutáció jelenléte önmagában nem befolyásolta a hatást az etravirin-karban. További adatok szükségesek a más NNRTI-mutációval társult K103N befolyásának megállapítására.
A DUET vizsgálatokból származó adatok arra utalnak, hogy a kiindulási változási érték (fold change - FC) az etravirin EC50-ben a virológiai kimenetel prediktív faktora volt; fokozatosan csökkenő válaszok voltak megfigyelhetők az FC3és FC13felett. Az FC alcsoportok a DUET-1és DUET-2vizsgálatok beválogatott betegpopulációin alapultak és nem jelentenek definitív klinikai érzékenységi határértékeket etravirinrenézve.
Feltáró, közvetlen öszehasonlítás proteázgátlóval, proteázgátló-kezelésben még nem részesült betegekben (TMC125-C227vizsgálat) A TMC125-C227egy feltáró, randomizált, aktív-kontrollos, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, ami az etravirinhatásosságát és biztonságosságát vizsgálta a jelenlegi indikációban el nem fogadott kezelési sémában. A TMC125-C227vizsgálatban etravirint(N=59) adtak 2, a vizsgáló által kiválasztott NRTI mellé (azaz ritonavirral hatásfokozott PI nélkül) és ezt hasonlították össze a vizsgáló által kiválasztott PI-t és 2NRTI-t tartalmazó kombinációval (N=57). A vizsgálati populációt PI-kezelésben még nem,
de NNRTI-kezelésben már részesült betegek alkották, akiknek bizonyítottan volt NNRTI rezisztenciájuk.
A 12.hétena virológiai válasz nagyobb volt a kontroll PI-karon (-2,2log10kópia/ml a kiindulástól; n=53) összehasonlítva az etravirin-karral (-1,4log10kópia/ml a kiindulástól; n= 40). A kezelési karok közötti különbség statisztikailag szignifikáns volt.
Ezen vizsgálati eredmények alapján az etravirinnem ajánlott kizárólag N(t)RTI-okat tartalmazó kombinációkban olyan betegeknek, akiknél NNRTI-és N(t)RTI tartalmú kezelés mellett vírus változás miatti terápiás sikertelenséget tapasztaltak.
Gyermekekés serdülők
Antiretrovirális kezelésben már részesült gyermekekés serdülők(6-<18évesek) A PIANO egy-karú, II.fázisú vizsgálat, melyben értékeltékaz etravirinfarmakokinetikáját, biztonságosságát, tolerabilitását és hatásosságát 101antiretrovirális kezelésben már részesült, HIV-1fertőzött, 6–<18év közötti és legalább 16kg testtömegű gyermeken. A vizsgálatba bevont betegek stabil, de virológiailag sikertelen antiretrovirális kezelésben részesültek, megerősített vírusterhelésük ≥500kópia/ml HIV-1 RNS volt. A vírusnak az etravirinre érzékenynek kellett lennie szűréskor.
A HIV-1 RNS kiindulási medián értéke 3,9log10kópia/ml, a CD4+ sejtszámkiindulási medián értéke 6 385x10 sejt/l volt.
7.táblázat: Virológiai válaszadás (ITT–TLOVR), a vírusterhelés log10 (NC=F) változása a
kiindulástól, a CD4 (NC=F) százalékos és sejtszám változása a kiindulástól a 24.héten a
TMC125-C213 és összesített DUET vizsgálatokban
összesített DUET
vizsgálat TMC125-C213 TMC125-C213 TMC125-C213 vizsgálatok
életkor a szűréskor 6-<12éves 12-<18éves 6-<18éves ≥18éves
kezelési csoport ETR ETR ETR ETR
N=41 N=60 N=101 N=599
virológiai paraméterek
vírusterhelés a 24.héten <50HIV-1RNSkópia/ml, 24(58,5) 28(46,7) 52(51,5) 363(60,6) n(%)
vírusterhelés a 24.héten <400HIV-1RNSkópia/ml, 28(68,3) 38(63,3) 66(65,3) 445(74,3) n(%)
≥1 log10csökkenés a 24.héten 26(63,4) 38(63,3) 64(63,4) 475(79,3) a kiindulástól, n(%)
log10változás a 24.héten a -1,62(0,21) -1,44(0,17) -1,51(0,13) -2,37(0,05) kiindulástól, átlag(SE) és -1,68 (-4,3; 0,9) -1,68 (-4,0; 0,7) -1,68 (-4,3; 0,.9) -2,78 (-4,6; 1,4) medián(értéktartomány)
immunológiai paraméterek
CD4-sejtszám átlagos 6 változása a kiindulástól (×10 125(33,0) 104(17,5) 112(16,9) 83,5(3,64) sejt/l), átlag(SE) és 124(-410; 718) 81(-243; 472) 108(-410; 718) 77,5(-331; 517) medián(értéktartomány)
CD4 változása a kiindulástól, 4% 3% 4% 3% százalék, (-9; 20) (-4; 14) (-9; 20) (-7; 23) medián(értéktartomány) N = adattal rendelkező betegek száma; n = megfigyelések száma.
A 48.héten az összes gyermek 53,8%-ánál igazoltak kimutathatósági szint alatti, <50HIV-1 RNS kópia/ml vírusterhelést a TLOVR algoritmus szerint. A <400HIV-1 RNS kópia/ml értékű gyermekek aránya 63,4% volt. A kiindulási értékhez képest a szérum HIV-1 RNS átlagos változása a
48.héten -1,53log10kópia/ml, a CD+4 sejszám emelkedése a kiindulási értékhez képest 6 156x10 sejt/l volt.
Korábban kezelésben már részesült gyermekgyógyászati betegek (1éves és 6évesnél fiatalabb életkor között)
A TMC125-C234/IMPAACT P1090 egy I/II.fázisúvizsgálat,ami az INTELENCE farmakokinetikáját, biztonságosságát,tolerabilitását és hatásosságát értékeli 20, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, 2éves és 6évesnél fiatalabb életkor közötti, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegnél (I.kohorsz), és 6, korábban antiretrovirális kezelésben már részesült, 1éves és 2évesnél fiatalabb életkor közötti, HIV-1-fertőzött gyermekgyógyászati betegnél (II.kohorsz). Nem vontak be betegeket a III.kohorszba (≥ 2hónap –< 1év). A vizsgálatba olyan betegeket vontak be, akik virológiai sikertelenséget mutattak a legalább 8hetes antiretrovirális terápiás rendre, vagy a kezelést legalább 4hétre megszakították, és az anamnézisükben virológiai sikertelenség szerepel egy antiretrovirális terápiás rendmellett, akiknek az igazolt HIV-1-RNS plazma vírusterhelése nagyobb volt mint 1000kópia/ml, és akiknél a szűréskor nem volt az etravirinnel szembeni fenotípusos rezisztenciára utaló bizonyíték.
A 8.táblázat a TMC125-C234/IMPAACT P1090-vizsgálat virológiai válasz eredményeit foglalja össze.
8.táblázat: Virológiai válaszok (ITT-FDA pillanatkép*) a 48.héten a TMC125-C234/IMPAACT
P1090-vizsgálatban
I.kohorsz II. kohorsz
≥2–<6év ≥1–<2év
(N=20) (N=6)
Kiindulási állapot Plazma HIV-1 RNS 4,4 log10kópia/ml 4,4 log10kópia/ml 6 6 Medián CD4+ sejtszám 817,5 × 10 sejt/l 1491,5 × 10 sejt/l Medián CD4+ százalékos (27,6%) (26,9%) arány a kiindulási állapotban 48.hét Virológiai válasz (plazma 16/20 1/6 vírusterhelés < 400 HIV-1 (80,0%) (16,7%) RNSkópia/ml) A plazma medián HIV-1-RNS-ben a vizsgálat megkezdésétől a 48.hétig -2,31 log10kópia/ml -0,665 log10kópia/ml bekövetkezett medián változás A kiindulási értékhez 6 6 298,5 10 sejt/l 0 10 sejt/l viszonyított medián CD4+ (5,15%) (-2,2%) változás N = a betegek terápiás csoportonkénti száma.
- Beválogatás szerinti-FDA pillanatkép megközelítés.
Az alcsoport-analízisek azt mutatták, hogy a 2éves és 6évesnél fiatalabb betegek esetén a virológiai válasz [HIV RNS < 400kópia/ml] 100,0%-os volt [6/6] azoknál avizsgálati személyeknél, akik az etravirin tablettát egészben nyelték le, 100%-os volt [4/4] azoknál avizsgálati személyeknél, akik kombinálva szedték a folyadékban diszpergált etravirint és az egész etravirin tablettát, és60%-os volt [6/10] azoknál avizsgálati személyeknél, akik folyadékban diszpergált etravirint szedtek. Abból a 4betegből, aki nem mutatott virológiai választ, és az etravirint folyadékban diszpergálva szedte, 3mutatott virológiai sikertelenséget, és problémás volt a kezeléshez való adherenciájuk, és egy beteg a 48.hét előtt biztonságossági okokból abbahagyta a vizsgálatot.
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynálhalasztást engedélyez az INTELENCE vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően humán immundeficiencia vírussal fertőzött, a gyermekgyógyászati vizsgálati tervben (Paediatric Investigation Plan-PIP)
foglaltaknak megfelelőenszabályozva (lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Terhesség és a szülést követő időszak
Az etravirint (naponta kétszer 200mg) más, retrovírus ellenes szerrel kombinálva a terhességük második és harmadik trimeszterében vagy a szülést követő időszakban lévő 15terhes nővel végzett vizsgálatban értékelték, ami azt igazolta, hogy a teljes etravirin-expozíció általában magasabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban, és kisebb volt a nem kötött etravirin expozíciója esetén (lásd 5.2pont). Ebben a vizsgálatban nem volt új, klinikailag jelentős gyógyszerbiztonságossági eredmény sem az anyáknál, sem az újszülötteknél.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az etravirin farmakokinetikai tulajdonságait egészséges felnőtteken, valamint felnőtt és gyermek, korábban már kezelt, HIV-1-fertőzött betegeken vizsgálták. Az etravirin-expozíció kisebb volt (35-50%) a HIV-1-fertőzött betegekben, mint az egészséges egyénekben.
9.táblázat: Az etravirin 200mg naponta kétszer populációs farmakokinetikai becslése HIV-1-
fertőzött felnőttek esetén (fázisIII vizsgálatok 48.heti integrált adata)*
Paraméter Etravirin 200mg naponta kétszer
N=575
AUC12ó (ng•óra/ml) geometriai átlag±standard deviáció 4,522±4,710 medián (értéktartomány) 4,380(458-59,084) C0ó (ng/ml) Geometriai átlag±standard deviáció 297±391 medián (értéktartomány) 298(2-4,852)
- A fázisIII klinikai vizsgálatokba bevont minden HIV-1-fertőzött beteg naponta kétszeri darunavir/ritonavir
600/100mg kezelést kapott a háttérkezelés részeként. Következésképpen a táblázatban bemutatott farmakokinetikai paraméter becslés az etravirin farmakokinetikai paramétereinek csökkenésével számol az etravirin darunavir/ritonavir együttadás következtében. Megjegyzés: in vitroHIV-1/IIIB fertőzött MT4-sejtek plazmafehérjekötődés mediánnal korrigált EC50-értéke=4ng/l.
Felszívódás
Az etravirin intravénás gyógyszerformában nem áll rendelkezésre, ezért az etravirin abszolút biohasznosulása nem ismert. Szájon át, étkezés közbentörténő bevételt követően az etravirin maximális plazmakoncentrációját általában 4órán belül éri el. Egészséges egyénekben az etravirin felszívódását nem befolyásolta az együtt alkalmazott orális ranitidin vagy omeprazol, mely gyógyszerekről ismert, hogy a gyomor pH-t emelik.
Az étel hatása a felszívódásra Az etravirin szisztémás expozíciója (AUC) körülbelül 50%-kal csökkent, ha az etravirint éhgyomorra alkalmazták, szemben az étkezés után történő alkalmazással. Ezért az INTELENCE-et étkezés után kell bevenni.
Eloszlás
Az etravirin in vitrokb. 99,9%-ban kötődik a plazmafehérjékhez, elsősorban az albuminhoz (99,6%) és az α1-savas glikoproteinhez (97,66%-99,02%). Az etravirin eloszlását plazmán kívül egyéb folyadékterekbe (pl.cerebrospinális folyadék, ivarszervi szekrétumok) nem vizsgálták emberen.
Biotranszformáció
Humán máj mikroszóma frakción végzett in vitrokísérletek azt jelzik, hogy az etravirin elsősorban oxidatív metabolizáción megy keresztül a máj citokróm CYP450 (CYP3A) rendszerén és kisebb mértékben a CYP2C családon, amit glükuronidáció követ.
Kiválasztás
14 Radioaktív C-etravirin adag alkalmazása után a beadott dózis sorrendben 93,7%-a, illetve 1,2%-a volt visszanyerhető a székletből illetve a vizeletből. A székletben a beadott dózis 81,2-86,4%-át a változatlan etravirin tette ki. A székletben a változatlan etravirin valószínűleg a fel nem szívódott hatóanyag. Változatlan etravirin a vizeletben nem volt kimutatható. Az etravirin terminális eliminációs felezési ideje kb30-40óra.
Speciális betegcsoportok
Gyermekekés serdülők(1-<18éves) 122, korábban már kezelt,HIV-1-fertőzött, 1-<18 éves gyermeken végzett etravirin farmakokinetikai vizsgálat azt mutatta, hogy a testtömeg alapú etravirin adagolással elért expozíció összemérhető volt a felnőtteknél történt naponta kétszeri etravirin200mg adagolással elérttel (lásd 4.2 és 5.2pont). Az etravirin becsült populációs farmakokinetikai értékeit, AUC12óés C0óaz alábbi táblázat összegzi.
10.táblázat:Az etravirin farmakokinetikai paraméterei a korábban kezelésben már részesült,
1éves kor és 18évesnél fiatalabb életkor közötti, HIV-1-fertőzött
gyermekgyógyászati betegeknél (TMC125-C234/IMPAACT P1090-[48hetes
analízis, intenzív farmakokinetika] és PIANO-vizsgálat [48hetes analízis,
populációs farmakokinetika])
Életkor tartomány (évek) ≥1–<2év ≥2–<6év 6–<18év
(II.kohorsz) (I.kohorsz)
Paraméter Etravirin Etravirin Etravirin
N=6 N=15 N=101
AUC12h (ng•h/ml) Geometriai átlag±standard 3328±3138 3824±3613 3729±4305 deviáció Medián (tartomány) 3390 (1148–9989) 3709 (1221–12999) 4560 (62–28865) C0h (ng/ml) Geometriai átlag±standard 193±186 203±280 205±342 deviáció a Medián (tartomány) 147 (0 –503) 180 (54–908) 287 (2–2276)
a A II.kohorszban az intenzív farmakokinetikai kontrollvizsgálat alkalmával az adagolás előtti etravirin-koncentráció egy vizsgálati személynéla kimutathatósági határ alatt volt.
Idősek HIV-fertőzött betegek populációs farmakokinetikai analízise kimutatta, hogy az etravirin farmakokinetikája nem különbözött számottevően az értékelt korcsoportban (18–77éves), amelyben 6beteg 65éves vagy idősebb volt (lásd 4.2 és 4.4pont).
Nem Férfiak és nők között nem figyeltek meg jelentős farmakokinetikai különbségeket. A vizsgálatokba korlátozott számú nőt vontak be.
Rassz HIV-fertőzött betegek körében az etravirin populációs farmakokinetikai analízise azt mutatta, hogy az etravirin-expozícióban nincsenek nyilvánvaló különbségek a kaukázusi, a spanyol és a feketebőrű egyének között. A farmakokinetikát más rasszokban nem vizsgálták kielégítően.
Májkárosodás Az etravirin elsősorban a májban metabolizálódik és választódik ki. Egy vizsgálatban 8, enyhe májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) beteget hasonlítottak össze 8, illesztett kontroll beteggel, valamint 8közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő beteget (Child-Pugh B stádium) 8illesztett kontroll beteggel és azt találták, hogy az etravirin többszöri adagolású farmakokinetikai diszpozíciója az enyhe-közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegekben nem változott. A
szabad frakciót azonban nem vizsgálták. A szabad frakció emelkedett expozíciója várható. Adagolásmódosítás nem ajánlott, de a közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél óvatosság javasolt. Az INTELENCE-et nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeken (Child-PughC stádium), ezért alkalmazása nem ajánlott (lásd 4.2 és 4.4pont).
Hepatitis B- és/vagy hepatitis C-vírus okozta társfertőzés A DUET-1és DUET-2vizsgálatok populációs farmakokinetikai analízise HIV-1-fertőzött és hepatitis B-és/vagy hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegeknél az etravirincsökkent clearance-ét mutatta (ami potenciálisan megnövekedett expozícióhoz és a biztonságossági profil megváltozásához vezet). Tekintettel arra, hogy hepatitis B-és/vagy hepatitis C-társfertőzésben szenvedő betegekre vonatkozóan csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre, különleges figyelemmel kell eljárni ezen betegek INTELENCE kezelésénél (lásd 4.4 és 4.8pont).
Vesekárosodás Az etravirin farmakokinetikáját nem vizsgálták veseelégtelenségben szenvedő betegeknél. A 14 radioaktív C-etravirinnel végzett tömegegyensúlyi vizsgálatok eredményei azt mutatták, hogy az alkalmazott etravirin adag <1,2%-a választódik ki a vizeletben. A vizeletből változatlan hatóanyag nem volt kimutatható, így a vesekárosodáshatása az etravirin kiválasztódására várhatóan minimális. Az etravirin nagymértékben kötődik a plazmafehérjékhez, ezért nem valószínű, hogy hemodialízissel vagy peritoneális dialízissel jelentős mértékben eltávolítható (lásd 4.2pont).
Terhesség és a szülést követő időszak A TMC114HIV3015-vizsgálat a más, retrovírus ellenes szerekkel kombinálva a terhességük második és harmadik trimeszterében vagy a szülést követő időszakban lévő, 15terhes nő esetén értékelte a naponta kétszer adott 200mg etravirint. A retrovírus elleniprotokoll részeként szedett, naponta kétszer 200mg etravirin bevétele utáni etravirin-expozíció rendszerint magasabb volt a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban (lásd 11.táblázat). Ez a különbség kevésbé volt kifejezett a nem kötött etravirin expozíciója esetén. A naponta kétszer 200mg etravirint kapó nőknél a Cmax, AUC12hés Cminmagasabb átlagértékeit észlelték a terhesség alatt, mint a szülést követő időszakban. A terhesség 2.és 3.trimesztere alatt ezeknek a paramétereknek az átlagértékei hasonlóak voltak.
11.táblázat: Az összes etravirin farmakokinetikai eredményei a retrovírus elleni
protokollrészeként, naponta kétszer 200mg etravirin alkalmazása után, a
terhesség 2.trimesztere, a terhesség 3.trimesztere, valamint a szülést követő
időszak alatt.
Az etravirin Naponta kétszer Naponta kétszer Naponta kétszer
farmakokinetikai 200mg etravirin, 200mg etravirin 200mg etravirin
tulajdonságai (átlag ± postpartum 2.trimeszter 3.trimeszter
a
SD, medián) N=10 N=13 N=10
Cmin,ng/ml 269±182(284) 383±210(346) 349±103(371) Cmax,ng/ml 569±261(528) 774±300(828) 785±238(694) AUC12h, h*ng/ml 5004±2521(5246) 6617±2766(6836) 6846±1482(6028) a n=9 az AUC12hesetén
Minden egyes vizsgálati alany a saját kontrolljaként szolgált, és az egyénsaját magával történő összehasonlítása során az összes etravirin Cmin-, Cmax-és AUC12h-érték sorrendben 1,2-szer, 1,4-szer és 1,4-szer magasabb volt a terhesség 2.trimesztere, mint a szülést követő időszak alatt, és sorrendben 1,1-szer, 1,4-szer és 1,2-szer magasabb volt a terhesség 3.trimesztere, mint a szülést követő időszak alatt.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Toxicitási vizsgálatokat etravirinnel egéren, patkányon, nyúlon és kutyánvégeztek. Egérben az azonosított célszervek a máj és a véralvadási rendszer voltak. Vérzéses cardiomyopathiát csak hím egérben figyeltek meg, és K-vitamin-függő, súlyos coagulopathia következményének tekintették. Patkányban az azonosított célszervek a máj, a pajzsmirigy és a véralvadási rendszer voltak. Egérben az
expozíció azonos volt a humán expozícióval, míg patkányban ez az ajánlott dózisnak megfelelő klinikai expozíciónál kisebb volt. Kutyában elváltozásokat figyeltek meg a májban és az epehólyagban olyan expozíciók esetén, amelyek az ajánlott adagnál (200mgnaponta kétszer) megfigyelt humán expozíció kb.8-szorosának felelnek meg.
Patkányon végzett vizsgálatban az ajánlott humán klinikai adagnak megfelelő expozíciós szinteken nem észleltek hatást a párzásra vagy a termékenységre. Patkányban és nyúlban az etravirin nem volt teratogén olyan expozíciós szinteken, amelyek az ajánlott humán klinikai adag esetén megfigyelteknek feleltek meg. Az ajánlott klinikai adagnak megfelelő anyai expozíciós szinteken az etravirinnek nem volt hatása az utódok fejlődésére a szoptatás alatt vagy az elválasztást követően.
Az etravirin nem volt karcinogén patkányban és hím egérben. Hepatocellularis adenomák és carcinomák gyakoriságának emelkedését figyelték meg nőstény egérben. A nőstény egérben megfigyelt hepatocellularis elváltozások általában rágcsáló specifikusnak tekintendők, májenzim indukcióval társultak és emberre vonatkozóan relevanciájuk korlátozott. A legnagyobb vizsgált adagokban az etravirin szisztémás expozíciója (az AUC-érték alapján) az ajánlott humán terápiás adagnál (naponta 2×200mg) megfigyeltnek a 0,6-szerese (egérben) és 0,2-0,7-szerese (patkányban) volt. Az etravirin invitroés invivovizsgálataiban mutagén potenciálra utaló bizonyítékot nem találtak.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
INTELENCE 25mgtabletta
Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Laktóz-monohidrát
INTELENCE 100mgtabletta
Hipromellóz Mikrokristályos cellulóz Vízmentes kolloid szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát Laktóz-monohidrát
INTELENCE 200mgtabletta
Hipromellóz Szilikátos mikrokristályos cellulóz Mikrokristályos cellulóz Vízmentes,kolloid,szilícium-dioxid Kroszkarmellóz-nátrium Magnézium-sztearát
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
INTELENCE 25mgtabletta
2év. 8hét a tartály felbontása után.
INTELENCE 100mgtabletta
2év
INTELENCE 200mgtabletta
2év. 6hét a tartály felbontása után.
6.4 Különleges tárolási előírások
Az eredeti tartályban tárolandóés anedvességtől való védelem érdekében a tartályt tartsa jól lezárva! Ne vegye ki a nedvszívó tasakokat!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
INTELENCE 25mgtabletta
Polipropilén (PP), gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) műanyag tartály, melyben 120tabletta és 2nedvszívó tasak van. Minden doboz egy tartályt tartalmaz.
INTELENCE 100mgtabletta
Polipropilén (PP), gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) műanyag tartály, melyben 120tabletta és 3nedvszívó tasak van. Minden doboz egy tartályt tartalmaz.
INTELENCE 200mgtabletta
Polipropilén (PP), gyermekbiztonsági zárókupakkal ellátott nagysűrűségű polietilén (HDPE) műanyag tartály, melyben 60tabletta és 3nedvszívó tasak van. Minden doboz egy tartályt tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedésekés egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Azok a betegek, akik nem képesek az INTELENCE tablettát egészben lenyelni, egy pohár vízben diszpergálhatják. A beteg figyelmét fel kell hívni arra, hogy:
- helyezze a tablettá(ka)t 5ml (1teáskanál) vízbe vagy legalább annyi folyadékba, ami elfedi a
gyógyszert,
- jól keverje el a vízben addig, amíg tejszerű nem lesz,
- ha úgy kívánja, adjon hozzá több vizet vagy narancslevet vagy tejet (ne tegye a tablettákat
narancslébe vagy tejbe anélkül, hogy először vizet tett volna hozzá),
- azonnal igya meg,
- öblítse át a poharat néhányszor vízzel, narancslével vagy tejjel és az öblítéshez használt
folyadékot is mind igya meg, hogy biztosan bevegye a teljes adagot.
A folyadékban diszpergált INTELENCE tablettá(ka)t az egyéb, esetleg egyidejűleg szedni szükséges antiretrovirális folyadékok előtt kell bevenni.
A beteget és a gondozóját arra kell utasítani, hogy forduljon a gyógyszert felíró orvoshoz, ha nem képes lenyelni a folyadékban diszpergált teljesdózist(lásd 4.4 pont).
A meleg (>40ºC) vagy szénsavas italok használatát kerülni kell.
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-CilagInternationalNV Turnhoutseweg30 B-2340Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
25mg: EU/1/08/468/003 100mg: EU/1/08/468/001 200mg: EU/1/08/468/002
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ
KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2008. augusztus 28.
A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. augusztus 23.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletesinformáció az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.