1. A GYÓGYSZER NEVE
Intrarosa 6,5 mg hüvelykúp
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
6,5 mg praszteront tartalmaz hüvelykúponként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Hüvelykúp Fehér vagy törtfehér színű, lövedék formájú, körülbelül 28 mm hosszú és a legszélesebb részénél 9 mm átmérőjű hüvelykúp.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Intrarosa közepesen súlyos, illetve súlyos tüneteket mutató, postmenopausában lévő nők vulva- és vaginaatrophiájának kezelésére javallott.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag 6,5 mg praszteron (egy hüvelykúp) naponta egyszer, lefekvéskor alkalmazva. A postmenopausalis tünetek kezelésére az Intrarosa alkalmazása csak olyan tünetek esetén kezdhető meg, amelyek negatívan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben a kockázatok és előnyök alapos felmérése szükséges legalább 6 havonta, és az Intrarosa alkalmazását csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot. Ha egy adag kimaradt, a lehető leghamarabb pótolni kell, amint azt a beteg észreveszi. Ha azonban a következő adag kevesebb mint 8 órán belül esedékes, a betegnek ki kell hagynia az elfelejtett hüvelykúpot. Nem szabad két hüvelykúpot alkalmazni az elfelejtett adag pótlása céljából. Különleges betegcsoportok Idősek Idős nőknél nem szükséges a dózis módosítása. Vese- és/vagy májkárosodás Mivel az Intrarosa lokálisan hat a hüvelyben, nem szükséges a dózis módosítása vese- vagy májkárosodásban, illetve bármilyen más szisztémás rendellenességben vagy betegségben szenvedő, postmenopausában lévő nőknél. Gyermekek és serdülők Az Intrarosa-nak lánygyermekeknél semmilyen korosztályban nincs javallata a menopauza miatti vulva- és vaginaatrophia kezelésére vonatkozóan.
Az alkalmazás módja Hüvelyi alkalmazásra Az Intrarosa ujjal vagy a csomagolásban található applikátorral vezethető be a hüvelybe. A hüvelykúpot csak addig szabad bevezetni a hüvelybe, ameddig az kényelmesen, erőltetés nélkül lehetséges. Amennyiben applikátorral történik a bevezetés, a következő lépéseket kell követni:
| 1. | Használat előtt az applikátort aktiválni kell (a dugattyú hátrahúzásával). |
| 2. | A hüvelykúp lapos végét az aktivált applikátor nyitott végébe kell helyezni. |
| 3. | Az applikátort a hüvelybe kell vezetni – egészen addig, ameddig az kényelmesen, erőltetés |
nélkül lehetséges. 4. Az applikátor dugattyúját meg kell nyomni, így az elengedi a hüvelykúpot. 5. Ezt követően az applikátort vissza kell húzni és szétszerelni, az applikátor két darabját 30 másodpercig folyó vízben leöblíteni, majd papírtörölközővel szárazra törölni, és összeszerelni. Az applikátor a következő használatig tiszta helyen tartandó. 6. Egy hét használat után minden (addig használt) applikátort ki kell dobni (két további applikátor található a csomagolásban).
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység;
| • | Nem tisztázott genitális vérzés; |
| • | Ismert, korábbi vagy feltételezett emlőrák; |
| • | Ismert vagy feltételezett, ösztrogéndependens, malignus tumorok (például endometrium |
carcinoma);
- Kezeletlen endometrium hyperplasia;
- Akut májbetegség, vagy májbetegség a kórelőzményben, ha a májfunkciós vizsgálatok
eredményei még nem normalizálódtak;
- Korábbi vagy fennálló vénás thromboembolia (VTE) (mélyvénás thrombosis, tüdőembólia);
- Ismert thrombophiliás betegségek (például protein C-, protein S- vagy antitrombin-hiány, lásd
4.4 pont);
- Aktív, vagy a közelmúltban fennálló artériás thromboemboliás betegség (például angina,
myocardialis infarctus);
- Porphyria.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A postmenopausalis tünetek kezelésére az Intrarosa alkalmazása csak olyan tünetek esetén kezdhető meg, amelyek negatívan befolyásolják az életminőséget. Minden esetben a kockázatok és előnyök alapos felmérése szükséges legalább 6 havonta, és az Intrarosa alkalmazását csak addig szabad folytatni, amíg az előny meghaladja a kockázatot, az orvossal történt egyeztetést követően.
Orvosi vizsgálat/követés
Az Intrarosa alkalmazásának megkezdése előtt fel kell venni a teljes egyéni és családi anamnézist. A fizikális vizsgálatot (beleértve a kismedence és az emlő vizsgálatát is) ennek, valamint az ellenjavallatok és az alkalmazáshoz kapcsolódó különleges figyelmeztetések és óvintézkedések alapján, az orvos döntése szerint kell végezni. A kezelés alatt időszakos kontrollvizsgálatok javasoltak az adott nőbetegnél, megfelelő gyakorisággal és jelleggel. Fel kell hívni a nők figyelmét arra, hogy az emlőt érintő milyen elváltozásokkal kell orvosukhoz vagy a gondozást végző egészségügyi szakemberhez fordulniuk (lásd lent az „Emlőrák” pontban). Megfelelő vizsgálatokat, köztük
Papanicolaou-tesztet és vérnyomásmérést kell végezni a jelenleg elfogadott szűrési gyakorlatnak megfelelően, az egyén klinikai szükségleteire szabottan.
Felügyeletet igénylő állapotok
- Ha az alábbi állapotok valamelyike fennáll, korábban előfordult és/vagy terhesség vagy korábbi
hormonkezelés során súlyosbodott, a beteget szoros megfigyelés alatt kell tartani. Figyelembe kell venni, hogy ezek az állapotok visszatérhetnek vagy súlyosbodhatnak az Intrarosa-kezelés alatt, különösen az alábbiak:
| – | Leiomyoma (myoma uteri) vagy endometriosis |
| – | Thromboemboliás kórképek kockázati tényezői (lásd alább) |
| – | Ösztrogéndependens tumorok kockázati tényezői, például első fokú rokonság az emlőrák |
esetén
| – | Magas vérnyomás |
| – | Májbetegségek (például máj-adenoma) |
| – | Diabetes mellitus vascularis szövődménnyel vagy anélkül |
| – | Cholelithiasis |
| – | Migrén vagy (súlyos) fejfájás |
| – | Szisztémás lupus erythematosus |
| – | Endometrium hyperplasia a kórelőzményben (lásd alább) |
| – | Epilepsia |
| – | Asthma |
| – | Otosclerosis |
A kezelés azonnali leállításának indokai Fel kell függeszteni a kezelést, ha ellenjavallat merül fel, továbbá az alábbi helyzetekben:
| – | Sárgaság vagy a májfunkció romlása |
| – | Jelentős vérnyomás-emelkedés |
| – | Újonnan fellépő, migrén típusú fejfájás |
| – | Terhesség |
Endometrium hyperplasia és carcinoma
- Az ösztrogén a praszteron metabolitja. Intact uterusszal rendelkező nőknél az endometrium
hyperplasia és carcinoma kockázata növekszik, ha exogén ösztrogéneket alkalmaznak hosszabb ideig. Nem jelentették endometrium hyperplasia előfordulását a klinikai vizsgálatok során az 52 hétig kezelt nőknél. Az Intrarosa-t nem vizsgálták endometrium hyperplasiában szenvedő nőknél.
- A hüvelyi alkalmazásra szánt ösztrogénkészítmények mellett, amelyek esetében a szisztémás
ösztrogénexpozíció a normális postmenopausalis tartományban van, nem ajánlott progesztogén adása.
- A lokálisan, hüvelyi úton, hosszú távon alkalmazott praszteron endometriumra vonatkozó
biztonságosságát egy évnél tovább nem vizsgálták. Ezért ismételt alkalmazás esetén a kezelés legalább évenkénti felülvizsgálata szükséges.
- Ha a kezelés alatt bármikor vérzés vagy pecsételő vérzés jelentkezik, annak okát ki kell
vizsgálni, amely magában foglalhatja az endometrium malignitás kizárását szolgáló endometrium-biopsziát is.
- A nem ellensúlyozott ösztrogénstimuláció az endometriosis reziduális gócainak premalignus
vagy malignus transzformációját okozhatja. Ezért elővigyázatosság indokolt, ha ezt a készítményt olyan nőknél alkalmazzák, akiknél endometriosis miatt végeztek hysterectomiát, különösen akkor, ha ismert, hogy reziduális endometriosis áll fenn, mivel az intravaginalis praszteront nem vizsgálták endometriosisban szenvedő nőknél. A praszteron ösztrogénvegyületekké alakul át. A következő kockázatokat a szisztémás hormonpótló kezelésekkel hozták összefüggésbe, és csak kisebb mértékben vonatkoznak a hüvelyi alkalmazásra szánt ösztrogénkészítményekre, amelyeknél a szisztémás ösztrogénexpozíció a normális
postmenopausalis tartományban van. Ugyanakkor a készítmény hosszú távú vagy ismételt alkalmazásakor mérlegelni kell ezeket. Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatára utalnak a kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelést, és valószínűleg a csak ösztrogént tartalmazó, szisztémás hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. A többletkockázat néhány éves alkalmazás után válik nyilvánvalóvá, azonban a kezelés leállítását követően néhány (legfeljebb öt) éven belül visszatér a kiindulási értékre. Az Intrarosa-t nem vizsgálták jelenleg vagy korábban emlőrákban szenvedő nőknél. Egy emlőrákos esetről tettek jelentést az 52. héten 1196, 6,5 mg-os dózist kapott nő közül, amely a hasonló korú átlagpopulációban megfigyelt előfordulási gyakoriság alatt van. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akiknél csak ösztrogént tartalmazó, szisztémás hormonpótló kezelést alkalmaznak. Az emelkedett kockázat 5 éve tartó alkalmazás után válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Az Intrarosa-t nem vizsgálták jelenleg vagy korábban petefészekrákban szenvedő nőknél. Egy petefészekrákos esetről tettek jelentést 1196, 6,5 mg-os dózist kapott nő közül, amely a hasonló korú átlagpopulációban megfigyelt előfordulási gyakoriság alatt van. Megjegyzendő, hogy ennél az esetnél a betegség fennállt a kezelés megkezdése előtt, és a beteg BRCA1-mutáció-hordozó volt. Kóros Papanicolaou-teszt Az Intrarosa-t nem vizsgálták kóros (nem meghatározott jelentőségű atípusos laphámsejtek (Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance, ASCUS)) vagy súlyosabb Papanicolaou-tesztet mutató nőknél. ASCUS-nak vagy enyhe fokú intraepithelialis laphámeredetű léziónak (Low Grade Squamous Intraepithelial Lesion, LSIL) megfelelő, kóros Papanicolaou-teszt előfordulásáról tettek jelentést a 6,5 mg-os dózissal kezelt nőknél („gyakori” gyakoriság). Vénás thromboembolia Az Intrarosa-t nem vizsgálták jelenleg vagy korábban vénás thromboemboliás betegségben szenvedő nőknél.
- A szisztémás hormonpótló kezelés 1,3-3-szoros kockázatot jelent a VTE, azaz mélyvénás
thrombosis vagy tüdőembólia kialakulására. Egy ilyen esemény nagyobb valószínűséggel jelentkezik a hormonpótló kezelés első évében, mint később (lásd 4.8 pont).
- Ismert thrombophiliás állapot esetén a VTE kockázata fokozott, és a hormonpótló kezelés
növelheti ezt a kockázatot. Ezért ezeknél a betegeknél a hormonpótló kezelés ellenjavallt (lásd 4.3 pont).
- A VTE általánosan ismert kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az
idősebb életkor, a komolyabb műtéti beavatkozás, a tartós immobilizáció, a túlsúly 2 (BMI > 30 kg/m ), a terhesség/gyermekágyi időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs egyetértés a varicosus vénák lehetséges szerepéről a VTE vonatkozásában. Mint minden, műtéten átesett betegnél, profilaktikus intézkedéseket kell megfontolni a műtét után kialakuló VTE megelőzése céljából. Ha elektív műtét után tartós immobilizáció várható, a hormonpótló kezelést javasolt 4-6 héttel korábban felfüggeszteni. A kezelést csak a nőbeteg komplett mobilizációja után lehet újrakezdeni.
- Olyan betegek számára, akik egyéni anamnézisében nem szerepel VTE, de elsőfokú rokonnál,
fiatal életkorban thrombosis alakult ki, felkínálható a szűrővizsgálat, annak korlátait illető,
gondos felvilágosítást követően (csupán a thrombophiliás rendellenességek egy részét lehet szűréssel azonosítani). Ha olyan thrombophiliás rendellenességet azonosítanak, amely a családtagoknál thrombosisként jelenik meg, vagy ha a rendellenesség „súlyos” (például antithrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, illetve a rendellenességek kombinációja), a hormonpótló kezelés ellenjavallt.
- Folyamatban lévő, tartós antikoaguláns-kezelés esetén a hormonpótló kezelés előnyeinek és
kockázatainak gondos mérlegelése szükséges.
- Ha VTE alakul ki a kezelés megkezdése után, az Intrarosa alkalmazását fel kell függeszteni. Fel
kell hívni a betegek figyelmét, hogy azonnal forduljanak kezelőorvosukhoz, ha bármilyen lehetséges thromboemboliás tünet (például a láb fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, nehézlégzés) jelentkezik. A klinikai vizsgálatok során egy tüdőembóliás esetről tettek jelentést a 6,5 mg-os csoportban és egyről a placebocsoportban. Koszorúér-betegség/hypertonia Az Intrarosa-t nem vizsgálták a nem kontrollált hypertoniában (140/90 Hgmm feletti vérnyomás) és a cardiovascularis betegségben szenvedő nőknél. Klinikai vizsgálatokban hypertensio eseteit jelentették „nem gyakori” gyakorisággal, és hasonló előfordulási gyakoriságokat figyeltek meg mindkét csoportban (6,5 mg praszteron és placebo). A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be koszorúérbetegség előfordulásáról. Ischaemiás stroke A csak ösztrogént tartalmazó szisztémás kezelés az ischaemiás stroke akár másfélszer magasabb kockázatával társul. A relatív kockázat nem változik az életkorral vagy a menopauza óta eltelt idővel. Ugyanakkor, mivel a stroke kiindulási kockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél az életkorral növekszik (lásd 4.8 pont). Az Intrarosa-t nem vizsgálták jelenleg vagy korábban artériás thromboemboliás betegségben szenvedő nőknél. A klinikai vizsgálatok során nem számoltak be artériás thromboemboliás betegség előfordulásáról.
A hormonpótló kezeléssel kapcsolatban megfigyelt, egyéb betegségek
- Az ösztrogének folyadék-visszatartást okozhatnak, ezért a szív- vagy veseműködési zavarban
szenvedő betegek gondos felügyeletet igényelnek.
- A fennálló hypertriglyceridaemiát mutató nőket szorosan követni kell az ösztrogénpótló vagy
hormonpótló kezelés alatt, mivel ilyenkor ritka esetekben a plazma-trigliceridszint nagyfokú növekedése által kiváltott pancreatitisről számoltak be az ösztrogénkezelés mellett.
- Az ösztrogének növelik a tiroxinkötő globulin (TBG) mennyiségét, ami az összes keringő
pajzsmirigyhormon szintjének növekedéséhez vezet a fehérjéhez kötött jód (PBI), T4-szint (oszlop- vagy radioimmun-assay-vel) vagy T3-szint (radioimmun-assay-vel) mérése alapján. A T3-gyanta-felvétel csökken, ami a magasabb TBG-t tükrözi. A szabad T4 és szabad T3 koncentrációi változatlanok. Más kötőfehérjék, például a kortikoidkötő globulin (CBG) és a nemihormonkötő globulin (SHBG) szintje is emelkedhet a szérumban, ami ennek megfelelően a keringő kortikoszteroidok, illetve nemi szteroidok szintjének növekedéséhez vezet. A szabad vagy biológiailag aktív hormonok koncentrációi nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje is növekedhet (angiotenzin/renin-szubsztrát, alfa-1-antitripszin, cöruloplazmin).
- A hormonpótló kezelés nem javítja a kognitív funkciót. Vannak bizonyítékok a valószínűsített
dementia fokozott kockázatára azoknál a nőknél, akik 65 éves életkor felett kezdenek alkalmazni folyamatos, kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést. A klinikai vizsgálatok során az Intrarosa alkalmazása kapcsán ezen állapotok egyikét sem figyelték meg. A hüvelyi fertőzésben szenvedő nőknek megfelelő antimikrobiális kezelésben kell részesülniük az Intrarosa-kezelés megkezdése előtt.
A segédanyagként jelen lévő szilárd zsír megolvadása miatt, amely hozzáadódik a kezelés következtében megnövekedett hüvelyi szekrécióhoz, hüvelyi váladékozás léphet fel, de emiatt nem kell megszakítani Intrarosa-kezelést (lásd 4.8 pont). Az Intrarosa latexből készült kondommal, pesszáriummal vagy méhszájsapkával való egyidejű alkalmazását kerülni kell, mivel a készítmény a gumi károsodását okozhatja. Az Intrarosa-t nem vizsgálták hormonális kezelés – hormonpótló kezelés (ösztrogének, monoterápiában vagy progesztogénekkel kombinációban) vagy androgénkezelés – alatt álló nőknél.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Szisztémás hormonpótló kezelés (csak ösztrogén vagy ösztrogén-progesztogén kombináció vagy androgén-kezelés) vagy vaginális ösztrogének egyidejű alkalmazását nem vizsgálták, ezért az nem javasolt.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Az Intrarosa nem javallt fogamzóképes korú, premenopausalis nőknél, beleértve a terhes nőket is. Amennyiben az Intrarosa-kezelés során terhesség jön létre, a kezelést azonnal abba kell hagyni. Az Intrarosa terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ. A reproduktív toxicitásra vonatkozóan nem végeztek állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). Az emberekre gyakorolt potenciális kockázat nem ismert. Szoptatás A szoptatás ideje alatt nem javallt az Intrarosa alkalmazása. Termékenység Az Intrarosa nem javallt fogamzóképes nőknél.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Intrarosa nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban megfigyelt mellékhatás a hüvelyi váladékozás volt. Ez a segédanyagként alkalmazott szilárd zsír megolvadása miatt jelentkezik, amely hozzáadódik a kezelés következtében várhatóan megnövekvő hüvelyi szekrécióhoz. Hüvelyi váladékozás jelentkezése esetén nem szükséges abbahagyni az Intrarosa-kezelést (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos listája A klinikai vizsgálatok során a 6,5 mg praszteront tartalmazó hüvelykúppal kapcsolatban megfigyelt mellékhatásokat az alábbi, 1. táblázat tartalmazza.
1. táblázat: Klinikai vizsgálatok során 6,5 mg praszteront tartalmazó pesszárium alkalmazása
mellett megfigyelt mellékhatások
Szervrendszer (MedDRA) Gyakori (≥1/100 – <1/10) Nem gyakori (≥1/1000 –
<1/100) Általános tünetek, az Az alkalmazás helyén fellépő alkalmazás helyén fellépő váladékozás reakciók A nemi szervekkel és az Kóros Papanicolaou-teszt Méhnyak-/méhtestpolipok emlőkkel kapcsolatos (főként ASCUS vagy LSIL) betegségek és tünetek Emlődaganat (jóindulatú) Laboratóriumi és egyéb Testtömegingadozás vizsgálatok eredményei
Emlőrák kockázata
- A több mint 5 évig kombinált ösztrogén-progesztogén kezelésben részesülő nőknél az emlőrák
kialakulásának akár kétszeres kockázatról számoltak be.
- A csak ösztrogént tartalmazó kezelést alkalmazók fokozott kockázata jelentősen kisebb, mint az
ösztrogén-progesztogén kombináció esetén.
- A kockázat szintje függ az alkalmazás időtartamától (lásd 4.4 pont).
- A legnagyobb randomizált, placebokontrollos vizsgálat (WHI-vizsgálat) és a legnagyobb
epidemiológiai vizsgálat (MWS) eredményei alább találhatók.
Million Women Study (MWS) – Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után
Többletesetek száma Többletesetek száma 1000, Életkor- 1000, hormonpótló Kockázati arány és hormonpótló kezelést alkalmazó tartomány kezelést soha nem 95%-os CI# nőre vetítve 5 év alatt (év) alkalmazó nőre vetítve, [konfidenciaintervallum] 1 (95%-os CI) 5 éves időtartam alatt*
Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés
50-65 9-12 1,2 1-2 (0-3)
# Teljes kockázati arány. A kockázati arány nem állandó, hanem az alkalmazás időtartamának növekedésével párhuzamosan növekszik.
Megjegyzés: Mivel az emlőrák háttér-incidenciája eltér az egyes EU-országokban, az emlőrák többleteseteinek száma is arányosan változni fog.
USA WHI-vizsgálatok – Az emlőrák többletkockázata 5 éves alkalmazás után
Életkor- Incidencia 1000 nőre Többletesetek száma 1000, Kockázati arány tartomány vetítve a placebokaron, hormonpótló kezelést alkalmazó és 95%-os CI (év) 5 év alatt nőre vetítve 5 év alatt (95%-os CI)
CEE csak ösztrogén
2 50-79 21 0,8 (0,7 – 1,0) -4 (-6 – 0)*
Petefészekrák
A csak ösztrogént tartalmazó vagy a kombinált ösztrogén-progesztogén hormonpótló kezelés alkalmazása a petefészekrák diagnózisának fokozott kockázatával járt (lásd 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os CI 1,31–1,56). Az 5 évig hormonpótló
1 * A fejlett országokban tapasztalható kiindulási incidencia alapján 2 * WHI-vizsgálat olyan, hysterectomián átesett nőkkel, akik nem mutatták az emlőrák fokozott kockázatát.
kezelést kapó, 50–54 éves nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva körülbelül 1 további esetet eredményez. Az 50–54 éves, hormonpótló kezelést nem kapó nőknél 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt.
Vénás thromboembolia kockázata
A hormonpótló kezelés 1,3-3-szoros relatív kockázatot jelent a VTE, azaz mélyvénás thrombosis vagy tüdőembólia kialakulására. Egy ilyen esemény nagyobb valószínűséggel jelentkezik a hormonpótló kezelés első évében (lásd 4.4 pont). A WHI-vizsgálatok eredményei az alábbiakban kerülnek ismertetésre:
WHI-vizsgálatok – A VTE többletkockázata 5 éves alkalmazás után
Életkortartomány Incidencia Kockázati arány és Többletesetek száma (év) 1000 nőre vetítve a 95%-os CI 1000, hormonpótló placebokaron, 5 év alatt kezelést alkalmazó nőre vetítve 3 Szájon át alkalmazott ösztrogén-monoterápia* 50-59 7 1,2 (0,6 – 2,4) 1 (-3 – 10)
Koszorúér-betegség kockázata
- A koszorúér-betegség kockázata kismértékben emelkedett a kombinált ösztrogén-progesztogén
hormonpótló kezelésben részesülő, 60 év feletti nőknél (lásd 4.4 pont).
Ischaemiás stroke kockázata
- A csak ösztrogént tartalmazó kezelés, illetve az ösztrogén-progesztogén kezelés az ischaemiás
stroke akár másfélszer magasabb relatív kockázatával társul. A vérzéses stroke kockázata nem növekszik a hormonpótló kezelés alkalmazása alatt.
- A relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, azonban mivel a
stroke kiindulási kockázata erősen életkorfüggő, a stroke általános kockázata a hormonpótló kezelésben részesülő nőknél az életkorral növekszik, lásd 4.4 pont. 4
WHI-vizsgálatok kombinálva – Az ischaemiás stroke* többletkockázata 5 éves alkalmazás után
Többletesetek száma Incidencia Életkortartomány Kockázati arány és 1000, hormonpótló 1000 nőre vetítve a (év) 95%-os CI kezelést alkalmazó nőre placebokaron, 5 év alatt vetítve, 5 év alatt 50-59 8 1,3 (1,1-1,6) 3 (1-5) Egyéb mellékhatásokról is beszámoltak az ösztrogén-progesztogén kezelés kapcsán:
- Húgyhólyagbetegség
- A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: chloasma, erythema multiforme, erythema
nodosum, vascularis purpura.
- Valószínű dementia 65 éves kor felett (lásd 4.4 pont).
Feltételezett mellékhatások bejelentése
A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. 3 *Hysterectomián átesett nőkkel végzett vizsgálat 4 *Nem tettek különbséget az ischaemiás és a vérzéses stroke között.
4.9 Túladagolás
Túladagolás esetén hüvelyöblítés ajánlott.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Egyéb nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai, ATC-kód: G03XX01. Hatásmechanizmus Az Intrarosa hatóanyaga a praszteron, azaz dehidroepiandroszteron (DHEA), amely biokémiailag és biológiailag azonos az endogén humán DHEA-val, egy szteroid prekurzorral, amely önmagában inaktív, és ösztrogénekké, illetve androgénekké alakul. Az Intrarosa ezért különbözik az ösztrogénkészítményektől, mivel androgén metabolitok is származnak belőle. A superficialis és az intermedier sejtek számának ösztrogénmediált emelkedését, valamint a parabasalis sejtek számának csökkenését figyelték meg a hüvely nyálkahártyájában. Továbbá a hüvely pH-ja a normális tartomány irányába csökkent, ami elősegítette a normális baktériumflóra növekedését. Klinikai hatásosság Fiziológiai válaszok (objektív mérések)
A hatásossági adatokat két amerikai és egy kanadai, randomizált, kettős vak, placebokontrollos, multicentrikus, III. fázisú, kulcsfontosságú vizsgálatból (ERC-231/1. vizsgálat és ERC-238/2. vizsgálat) nyerték, amelyeket 40-80 éves (átlagéletkor 58,6 év az 1. vizsgálatban és 59,5 év a 2. vizsgálatban), vulva- és vaginaatrophiában (VVA) szenvedő, postmenopausában lévő nőknél végeztek. A vizsgálatok megkezdésekor ≤ 5,0% superficialis sejt volt a hüvelyi kenetben, ˃ 5,0 volt a hüvelyi pH, és a VVA legzavaróbb tünetének a (közepes vagy súlyos) dyspareunia bizonyult. 12 hétig tartó, 6,5 mg-os praszteron-hüvelykúppal történő, naponkénti kezelést követően (n = 81 az
- vizsgálatban és n = 325 a 2. vizsgálatban) a változások a kiindulási helyzethez képest, a
placebokezeléssel összehasonlítva (n = 77 az 1. vizsgálatban és n = 157 a 2. vizsgálatban) mindkét vizsgálatban jelentős javulást mutattak a három primer végpontban a placebóhoz képest, ezek nevezetesen a superficialis sejtek százalékos arányának emelkedése (p < 0,0001), a parabasalis sejtek százalékos arányának csökkenése (p < 0,0001), valamint a hüvelyi pH csökkenése (p < 0,0001) voltak. Tünetek (szubjektív értékelések)
A legzavaróbb tünetet, a dyspareuniát (primer végpont) a vizsgálat kezdetekor, valamint a 12. héten értékelték az alábbi súlyossági fokozatok szerint: nincs = 0, enyhe = 1, közepes = 2, súlyos = 3. A
- táblázat bemutatja a legzavaróbb tünet, a dyspareunia súlyossági fokában 12 hét elteltével
bekövetkezett átlagos változást, a kapcsolódó statisztikai próbákkal a placebóval szembeni különbségre vonatkozóan az 1. vizsgálatban (ERC-231), illetve a 2. vizsgálatban (ERC-238).
2. táblázat: Elsődleges hatásossági analízis – A vizsgálat kezdetétől a 12. hétig a legzavaróbb
tünet, a dyspareunia terén bekövetkezett változások (kezelni kívánt populáció
[ITT]; az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével [LOCF])
Vizsgálat Dyspareunia
Intrarosa 6,5 mg Placebo p-érték
- vizsgálat -1,27 -0,87 0,0132
- vizsgálat -1,42 -1,06 0,0002
A 3. táblázat azoknak az alanyoknak a százalékos arányát mutatja, akik a vizsgálat kezdetétől a
- hétig változásról számoltak be a legzavaróbb tünetük, a dyspareunia terén. A „javulás”-t a
súlyossági pontszám legalább 1 pontos csökkenéseként határozták meg. Az „enyhülés”-t a 12. hétre megszűnt vagy csak enyhén jelentkező tünetekként határozták meg. A „jelentős javulás”-t azokra a betegekre szűkítették, akiknél a legzavaróbb tünet a vizsgálat kezdetekor közepesen súlyos vagy súlyos volt, és a súlyos tünet enyhére változott, illetve akiknél a súlyos vagy közepesen súlyos tünet megszűnt.
3. táblázat: A legzavaróbb tünet, a dyspareunia terén javulást, enyhülést vagy jelentős
javulást mutató betegek százalékos aránya 12 hét Intrarosa-kezelést
követően, placebóhoz képest (ITT, LOCF)
Javulás Enyhülés Jelentős javulás
Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo Intrarosa Placebo
- vizsgálat 72,8% 58,4% 58,0% 44,2% 43,2% 29,9%
(Intrarosa: n = 81) (p = 0,0565) (p = 0,0813) (p = 0,0821) (Placebo: n = 77)
- vizsgálat 80,3% 65,0% 68,6% 51,6% 47,1% 35,7%
(Intrarosa: n = 325) (p = 0,0003) (p = 0,0003) (p = 0,0179) (Placebo: n = 157) Klinikai biztonságosság A két fő, III. fázisú, 12 hetes klinikai vizsgálat mellett egy egy évig tartó, nem összehasonlító, nyílt elrendezésű biztonságossági vizsgálatból is nyertek az Intrarosa-ra vonatkozó biztonságossági adatokat. Emlő- és petefészekrák eseteit jelentették az 52 hétig 6,5 mg praszteronnal kezelt nőknél (lásd 4.4 pont). Kóros Papanicolaou-teszt, ASCUS vagy LSIL eseteiről számoltak be „gyakori” gyakorisággal az 52 hétig Intrarosa-val kezelt nőknél (lásd 4.4 pont). Biztonságosság az endometrium szempontjából Az 52 hetes Intrarosa-kezelést követően végzett, 389 értékelhető, vizsgálatvégi endometrium-biopszia alapján nem észleltek a biopsziás mintákban szövettani elváltozásokat. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az Intrarosa vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
ng/ml Felszívódás A hüvelyi úton alkalmazott praszteron egy inaktív prekurzor, amely bejut a hüvely sejtjeibe, és a sejten belül sejtspecifikusan kis mennyiségű ösztrogénné, illetve androgénné alakul, az adott sejt által kifejezett enzimek szintjétől függően. A vulva- és vaginaatrophia tüneteire gyakorolt jótékony hatások a hüvelyben lévő ösztrogén- és androgénreceptorok aktiválása révén alakulnak ki.
Egy postmenopausában lévő nőknél végzett vizsgálatban az Intrarosa hüvelykúp napi egyszeri alkalmazása 7 napon keresztül átlagosan 4,4 ng/ml Cmax-ot, illetve 56,2 ng·óra/ml 0-24 órás görbealattiterület-eredményt (AUC0-24) hozott, amelyek szignifikánsan magasabbak voltak a placebóval kezelt csoport eredményeinél (4. táblázat; 1. ábra). A metabolitok, a tesztoszteron és az ösztradiol Cm - és AUC -értékei szintén ennygh/mél n magasabbak voltak az Intrarosa hüvelykúppal ax 0-24 kezelt nőknél, mint a placebót kapóknál, de mind a postmenopausában lévő nőkre vonatkozó normálértékek között maradtak (< 10 pg ösztradiol/ml; < 0,26 ng tesztoszteron/ml) a validált tömegspektrometrián alapuló vizsgálatok mérési eredményei szerint a vizsgált minták és a referenciaértékek tekintetében egyaránt.
4. táblázat: A praszteronra, tesztoszteronra és ösztradiolra vonatkozó Cmax és AUC0-24
a placebo vagy Intrarosa napi alkalmazását követő 7. napon (átlag ± SD)
Placebo (N = 9) Intrarosa (N = 10)
Cmax (ng/ml) 1,60 (±0,95) 4,42 (±1,49)
Praszteron
AUC0-24 (ng·h/ml) 24,82 (±14,31) 56,17 (±28,27)
pg/ml 1 Cmax (ng/ml) 0,12 (±0,04) 0,15 (±0,05)
Tesztoszteron
1 AUC0-24 (ng·h/ml) 2,58 (±0,94) 2,79 (±0,94)
Cmax (pg/ml) 3,33 (±1,31) 5,04 (±2,68)
Ösztradiol
AUC0-24 (pg·h/ml) 66,49 (±20,70) 96,93 (±52,06)
1 : N = 8
A- Praszteron B- Tesztoszteron C- Ösztradiol (E2)
Placebo Intrarosa
Adagolás után eltelt idő (óra)
1. ábra: A praszteron (A), a tesztoszteron (B) és az ösztradiol (C) 24 órán keresztül
mért szérumkoncentrációi a placebo vagy Intrarosa napi alkalmazását
követő 7. napon (átlag ± SD)
Eloszlás Az intravaginalis (exogén) praszteron főként lokális eloszlást mutat, azonban a szisztémás expozíció némi emelkedését figyelték meg, különösen a metabolitok tekintetében, ám az értékek a normális tartományban maradtak.
Biotranszformáció Az exogén praszteron az endogén praszteronnal megegyező módon metabolizálódik. A szisztémás metabolizmust specifikusan ennél az alkalmazásnál nem vizsgálták. Elimináció A szisztémás eliminációt specifikusan ennél az alkalmazásnál nem vizsgálták.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A praszteron nem bizonyult mutagénnek vagy klasztogénnek a standard in vivo és in vitro vizsgálatsorozatokban. Karcinogenitási, valamint reprodukciós és fejlődéstoxicitási vizsgálatokat nem végeztek.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Szilárd zsír (adeps solidus)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 30 °C-on tárolandó. Nem fagyasztható!
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Buborékcsomagolás, amelynek külső rétegét PVC, belső rétegét LDPE alkotja. LDPE-ből és 1% színezékből (titán-dioxid) készült applikátor. A doboz 28 db hüvelykúpot és 6 db applikátort tartalmaz.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Endoceutics SA Rue Belliard 40 1040 Brüsszel Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/17/1255/001
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2018. január 08. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2022. szeptember 15.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu).