Intuniv 2 mg retard tabletta alkalmazási előírás

Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.

1. A GYÓGYSZER NEVE

Intuniv 1 mg retard tabletta Intuniv 2 mg retard tabletta Intuniv 3 mg retard tabletta Intuniv 4 mg retard tabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Intuniv 1 mg retard tabletta 1 mg guanfacint tartalmaz (guanfacin-hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag 22,41 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként. Intuniv 2 mg retard tabletta 2 mg guanfacint tartalmaz (guanfacin-hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag 44,82 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként. Intuniv 3 mg retard tabletta 3 mg guanfacint tartalmaz (guanfacin-hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag 37,81 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként. Intuniv 4 mg retard tabletta 4 mg guanfacint tartalmaz (guanfacin-hidroklorid formájában) tablettánként. Ismert hatású segédanyag 50,42 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Retard tabletta Intuniv 1 mg retard tabletta 7,14 mm-es, kerek, fehér-törtfehér tabletta egyik oldalán mélynyomású „1MG”, másik oldalán „503” jelöléssel ellátva.

Intuniv 2 mg retard tabletta 12,34 mm × 6,10 mm-es, hosszúkás alakú, fehér-törtfehér tabletta egyik oldalán mélynyomású „2MG”, másik oldalán „503” jelöléssel ellátva. Intuniv 3 mg retard tabletta 7,94 mm-es, kerek, zöld tabletta egyik oldalán mélynyomású „3MG”, másik oldalán „503” jelöléssel ellátva. Intuniv 4 mg retard tabletta 12,34 mm × 6,10 mm-es, hosszúkás alakú, zöld tabletta egyik oldalán mélynyomású „4MG”, másik oldalán „503” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az Intuniv olyan 6-17 éves gyermekek és serdülők figyelemhiányos hiperaktivitás-zavarának (ADHD) kezelésére javallott, akiknél stimulánsok nem alkalmazhatók, nem tolerálják azokat, illetve hatástalannak bizonyultak. Az Intuniv-ot átfogó kezelési program részeként kell alkalmazni, amelybe jellemzően pszichológiai, nevelési és szociális intézkedések tartoznak bele.

4.2 Adagolás és alkalmazás

A kezelést a gyermekkori és/vagy serdülőkori viselkedészavarokban képzett szakorvos felügyelete alatt kell megkezdeni. Kezelést megelőző szűrés A gyógyszer felírása előtt el kell végezni egy kezdeti értékelést, amelynek célja az aluszékonyság és szedáció, valamint a hypotonia, a bradycardia, a QT-intervallum megnyúlással járó arrhythmia és a testtömeg-növekedés/obesitas fokozott kockázatának kitett betegek felismerése. Ennek a vizsgálatnak ki kell terjednie a beteg cardiovascularis állapotára, beleértve a vérnyomást és a pulzusszámot, az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek, a korábbi és aktuálisan fennálló belgyógyászati és pszichiátriai társbetegségek, illetve tünetek, valamint a hirtelen szívhalál/tisztázatlan eredetű halálozás családi előfordulásának teljes körű dokumentálására, továbbá a kezelés megkezdése előtti testmagasság és testtömeg növekedési grafikonon történő pontos regisztrálására (lásd 4.4 pont). Adagolás A kezelés kezdetén gondos dózistitrálás és monitorozás szükséges, mivel a klinikai javulás és több, klinikailag jelentős mellékhatás (ájulás, hypotonia, bradycardia, aluszékonyág és szedáció) kockázata dózis- és expozíció-függő. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy aluszékonyság és szedáció jelentkezhet, különösen a kezelés korai szakaszában, illetve dózisemeléskor. Ha az aluszékonyságot és a szedációt klinikailag aggasztónak vagy tartósan fennállónak ítélik, meg kell fontolni a dóziscsökkentést vagy a kezelés abbahagyását. Az ajánlott kezdő dózis valamennyi beteg számára 1 mg guanfacin, amit naponta egyszer, szájon át kell bevenni. A dózis legfeljebb heti 1 mg-os lépésekben módosítható. A dózist egyénre kell szabni a beteg által mutatott terápiás válasz és a tolerálhatóság függvényében.

Az ajánlott fenntartó dózis tartománya napi 0,05-0,12 mg/ttkg a beteg guanfacinra adott terápiás válasza és a tolerálhatóság függvényében. A gyermekeknél és serdülőknél ajánlott dózistitrálás az alábbiakban van megadva (lásd 1. és 2. táblázat). Az első dózis után a terápiás válasz klinikai megítélése és a tolerálhatóság alapján egyhetes különbségekkel bármikor végezhető az ajánlott optimális, életkorra korrigált dózistartományon belüli dózismódosítás (növelés vagy csökkentés) a maximális tolerálható dózisig. Ellenőrzés a titrálás során A dózistitrálás során hetente el kell végezni az aluszékonyság és szedáció, hypotonia és bradycardia okozta jelek és tünetek előfordulásának ellenőrzését. Folyamatos ellenőrzés A kezelés első évében a betegnél legalább 3 havonta vizsgálni kell a következőket:  A következőkkel kapcsolatos jelek és tünetek:

o	aluszékonyság és szedáció;
o	hypotonia;
o	bradycardia;

 testtömeg-növekedés/obesitas kockázata. Ebben az időszakban ajánlott értékelni a klinikai képet. Ezután 6 havonta, illetve ha bármilyen dózismódosítás történik, akkor gyakrabban kell ellenőrzést végezni (lásd 4.4 pont).

1. táblázat

A dózistitrálás menete 6-12 éves gyermekeknél

Testtömeg-tartomány 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 25 kg és annál nagyobb 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg Maximális dózis = 4 mg

2. táblázat

A dózistitrálás menete serdülőknél (13-17 évesek)

Testtömega 1. hét 2. hét 3. hét 4. hét 5. hét 6. hét 7. hét tartomány

34–41,4 kg Maximális 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg dózis = 4 mg 41,5–49,4 kg Maximális 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg dózis = 5 mg 49,5–58,4 kg Maximális 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg dózis = 6 mg 58,5 kg és annál nagyobb b 1 mg 2 mg 3 mg 4 mg 5 mg 6 mg 7 mg Maximális dózis = 7 mg a A serdülőkorú betegek testtömegének legalább 34 kg-nak kell lennie. b Az 58,5 kg, valamint ennél nagyobb testtömegű serdülők napi 7 mg-os dózisra titrálhatók, miután a betegnél lezajlott legalább 1 hetes kezelés napi 6 mg-os dózissal, és az orvos elvégezte a betegnél a tolerálhatóság és hatásosság alapos értékelését.

Annak az orvosnak, aki hosszabb (több mint 12 hónapos) időszakra választja a guanfacin-kezelést, az első évben 3 havonta, azt követően pedig legalább évente újra kell értékelnie a guanfacin hasznosságát a klinikai kép alapján (lásd 4.4 pont), és meg kell fontolni egy időre megpróbálni elhagyni a gyógyszert, hogy értékelni lehessen a beteg farmakoterápia nélküli funkcióit, lehetőleg iskolai szünetek alatt. Az adag csökkentése és a kezelés abbahagyása Fel kell hívni a betegek/gondozók figyelmét, hogy ne hagyják abba a guanfacin alkalmazását anélkül, hogy kezelőorvosukkal megbeszélték volna. A kezelés leállításakor a dózist fokozatosan kell leépíteni, 3–7 naponta legfeljebb 1 mg-mal, a vérnyomást és a pulzusszámot pedig a potenciális megvonási hatások – különösen a vérnyomás- és pulzusszám-emelkedés – minimálisra történő csökkentése érdekében ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont). Egy hatásosság-fenntartási vizsgálatban a guanfacinról placebóra történő váltáskor 158 közül 7 betegnél (4,4%) tapasztaltak 5 Hgmm-t meghaladó vérnyomás-emelkedést, ami a kor, nem és alkat szerinti 95. percentilis értéket is meghaladta (lásd 4.8 és 5.1 pont). Kimaradt adag Amennyiben kimarad egy adag, a felírt adagolás másnap folytatható. Ha két vagy több egymást követő adag marad ki, akkor ismételt titrálás javasolt, a guanfacin betegnél tapasztalható tolerálhatóságától függően. Váltás a guanfacin más gyógyszerformáiról Az azonnali hatóanyagleadású guanfacin tabletta az eltérő farmakokinetikai profilok miatt nem helyettesíthető mg/mg alapon. Különleges betegcsoportok Felnőttek és idősek A guanfacin biztonságosságát és hatásosságát ADHD-s felnőttek és idősek esetében nem igazolták. Ezért ebben a csoportban a guanfacin nem alkalmazható. Májkárosodás Különböző fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél dóziscsökkentésre lehet szükség (lásd 5.2 pont). Gyermekeknél és serdülőknél (6-17 éves kor között) nem vizsgálták a májkárosodás hatását a guanfacin farmakokinetikájára. Vesekárosodás Súlyos fokú vesekárosodásban (GFR: 29-15 ml/perc) és végstádiumú vesebetegségben szenvedő (GFR: <15 ml/perc vagy dialízis-igény) betegeknél dóziscsökkentés lehet szükséges. Gyermekeknél és serdülőknél (6-17 éves kor között) nem vizsgálták a vesekárosodás hatását a guanfacin farmakokinetikájára (lásd 5.2 pont). 6 évesnél fiatalabb gyermekek A guanfacin biztonságosságát és hatásosságát 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.

CYP3A4- és CYP3A5-inhibitorokkal/-induktorokkal kezelt betegek A CYP3A4/5-inhibitorokról kimutatták, hogy együttadásuk esetén jelentős hatást fejtenek ki a guanfacin farmakokinetikájára. Közepesen erős/erős CYP3A4/5-inhibitorok (például ketokonazol, grépfrútlé) vagy erős CYP3A4-indukotork (például karbamazepin) egyidejű alkalmazása esetén dózismódosítás ajánlott (lásd 4.5 pont). Erős és közepesen erős CYP3A4-inhibitorok egyidejű alkalmazása esetén a guanfacin-adag 50%-os csökkentése ajánlott. Az interakció hatásában fennálló variabilitás miatt további dózistitrálásra lehet szükség (lásd fent). Amennyiben a guanfacint erős enziminduktorokkal kombinációban alkalmazzák, szükség esetén mérlegelhető az ismételt titrálás a dózis 7 mg-os maximális napi dózisig történő emeléséhez. Ha az induktorral végzett kezelés véget ért, a következő hetekben ismételt titrálás ajánlott a guanfacin-dózis csökkentésére (lásd 4.5 pont). Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. A guanfacint naponta egyszer, reggel vagy este kell bevenni. A tablettát lenyelése előtt nem szabad összetörni, szétrágni vagy eltörni, mivel ez fokozza a guanfacin felszabadulásának sebességét. A kezelés csak olyan gyermekek számára javasolt, akik nehézség nélkül, egészben le tudják nyelni a tablettát. A guanfacin alkalmazható étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül, ugyanakkor a fokozott expozíció miatt nem szabad magas zsírtartalmú ételekkel együtt bevenni (lásd 4.5 és 5.2 pont). A guanfacin nem alkalmazható együtt grépfrútlével (lásd 4.5 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Hypotonia, bradycardia és syncope A guanfacin syncopét, hypotoniát és bradycardiát okozhat. A syncope elesések vagy balesetek kockázatával járhat, ami súlyos sérülést eredményezhet (lásd 4.8 és 4.7 pont). A hypotonia, a bradycardia és a QT-intervallum megnyúlása/arrhythmia tekintetében kockázatnak kitett betegek felismerése érdekében a kezelés megkezdése előtt fel kell mérni a beteg cardiovascularis státuszát, beleértve a szívfrekvenciát és a vérnyomást, valamint a hirtelen szívhalál/tisztázatlan eredetű halál családi előfordulását. A szívfrekvencia és a vérnyomás ellenőrzését a dózistitrálási és -stabilizálási időszakban is tovább kell végezni heti gyakorisággal, majd az első évben legalább 3 havonta, figyelembe véve a klinikai képet. Ezután 6 havonta, illetve, ha bármilyen dózismódosítás történik, akkor gyakrabban kell ellenőrzést végezni. Óvatosság ajánlott olyan betegek guanfacinnal történő kezelésekor, akiknek az anamnézisében hypotonia, szívblokk, bradycardia vagy cardiovascularis betegség szerepel, illetve akinek az anamnézisében syncope vagy olyan állapot szerepel, amely syncopéra hajlamosíthat, például hypotonia, orthostaticus hypotonia, bradycardia vagy dehydratio. Olyan betegek kezelésekor is óvatosság ajánlott, akik antihipertenzív gyógyszerekkel vagy olyan egyéb gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelésben részesülnek, amelyek csökkenthetik a vérnyomást vagy a szívfrekvenciát, illetve

növelhetik a syncope kockázatát (lásd 4.5 pont). Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy bőséges folyadékfogyasztás javasolt. A vérnyomás és pulzusszám emelkedése a kezelés abbahagyásakor A guanfacin-kezelés abbahagyása után emelkedhet a vérnyomás és a pulzusszám. A forgalomba hozatalt követően hypertensiv encephalopathiát nagyon ritka esetekben jelentettek a kezelés hirtelen abbahagyása után (lásd 4.8 pont). A gyógyszer abbahagyását követően kialakult vérnyomás-emelkedés kockázatának csökkentése érdekében a napi összdózist fokozatosan kell leépíteni, 3–7 naponta legfeljebb 1 mg-mal (lásd 4.2 pont). A vérnyomást és a pulzusszámot a dózis csökkentésekor, illetve a kezelés abbahagyásakor ellenőrizni kell. QTc-intervallum Randomizált, II-III. fázisú, kettős vak monoterápiás vizsgálatokban a kiindulási QTc-intervallum 60 ms-ot meghaladó megnyúlásának előfordulása Fridericia-féle korrekció alkalmazása esetén 0 (0,0%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegek körében, míg Bazett-féle korrekció alkalmazásakor 2 (0,3%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegek körében. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról (lásd 4.8 pont). Amennyiben QT-megnyúlás látható az elektrokardiogramon (EKG), klinikai megítélés alapján fontolóra vehető a dózis csökkentése vagy a kezelés leállítása (lásd 4.2 pont). Óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint olyan betegnek írják fel, akinek a kórelőzményében a QT-intervallum megnyúlása vagy torsade de pointes típusú szívritmuszavar kockázati tényezői (például szívblokk, bradycardia, hypokalaemia) szerepelnek, illetve akik olyan gyógyszereket szednek, amelyekről ismert, hogy a QT-intervallum megnyúlását idézik elő (lásd 4.5 pont). Ezeknél a betegeknél a klinikai kép függvényében további kardiológiai kivizsgálás szükséges (lásd 4.8 pont). Szedáció és aluszékonyság A guanfacin aluszékonyságot és szedációt idézhet elő, amely túlnyomórészt a kezelés kezdetén jelentkezik, és jellemzően 2-3 hétig, illetve néhány esetben hosszabb ideig tarthat. Ezért javasolt a betegek szoros ellenőrzése, amit a dózistitrálási és -stabilizálási időszakban hetente (lásd 4.2 pont), az első évben pedig 3 havonta kell végezni, figyelembe véve a klinikai képet. Mielőtt a guanfacint bármilyen egyéb, centrálisan ható depresszánssal (például alkohollal, szedatívumokkal, fenotiazinokkal, barbiturátokkal vagy benzodiazepinekkel) együtt alkalmaznák, mérlegelni kell az additív szedatív hatások lehetőségét (lásd 4.5 pont). A guanfacin szedése alatt a betegek nem ihatnak alkoholt. Fel kell hívni a betegek figyelmét, hogy ne kezeljenek nehézgépeket, és ne vezessenek vagy kerékpározzanak, amíg nem tudják, hogyan reagálnak a guanfacin-kezelésre (lásd 4.7 pont). Öngyilkossági gondolatok A guanfacinnal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően beszámoltak öngyilkossággal kapcsolatos eseményekről (beleértve az öngyilkossági gondolatokat, kísérleteket és befejezett öngyilkosságot). A legtöbb esetben a betegek pszichiátriai alapbetegségben szenvedtek. Emiatt ajánlott, hogy a gondozók és a kezelőorvosok megfigyeljék a betegeket az öngyilkossággal kapcsolatos események jeleinek észlelése érdekében, többek között az adagolás megkezdésekor, a dózis optimalizálásakor és a gyógyszer alkalmazásának abbahagyásakor is. A betegeket és gondozóikat arra kell bátorítani, hogy nyugtalanító gondolataikat vagy érzéseiket bármikor jelentsék a beteg gondozását végző egészségügyi szakembernek. Agresszió

A guanfacinnal kapcsolatos klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően agresszív vagy ellenséges viselkedést jelentettek. A guanfacinnal kezelt betegeknél figyelni kell az agresszív vagy ellenséges viselkedés megjelenésére. A testmagasságra, testtömegre és testtömegindexre (body mass index, BMI) gyakorolt hatások A guanfacinnal kezelt gyermekeknél és serdülőknél növekedhet a BMI. Ezért el kell végezni a testmagasság, a testtömeg és a BMI ellenőrzését a terápia megkezdése előtt, majd az első évben 3 havonta, figyelembe véve az eset klinikai megítélését. Ezután 6 havonta, illetve ha bármilyen dózismódosítás történik, akkor gyakrabban kell ellenőrzést végezni. Segédanyagok Az Intuniv laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz-intoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Amennyiben a guanfacint CYP3A4/5-inhibitorokkal vagy -induktorokkal egyidejűleg alkalmazzák, a guanfacin plazmakoncentrációja emelkedhet, illetve csökkenhet, ami potenciálisan befolyásolhatja a guanfacin hatásosságát és biztonságosságát. A guanfacin megemelheti a CYP3A4/5-izoenzimeken keresztül metabolizálódó, egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációját (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). A guanfacin a MATE1 in vitro gátlója, és a MATE1-gátlás klinikai relevanciája nem zárható ki. A guanfacin MATE1-szubsztrátokkal való egyidejű alkalmazása ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának emelkedéséhez vezethet. Ezenkívül in vitro vizsgálatok alapján a guanfacin az OCT1 gátlója lehet maximális portális vénás koncentrációk esetén. A guanfacin hasonló tmax-értékkel rendelkező OCT1-szubsztrátokkal (például metforminnal) való egyidejű alkalmazása ezen gyógyszerek cmax-értékének emelkedéséhez vezethet. A guanfacin farmakodinámiás hatása additív lehet, amennyiben ismerten szedációt, hypotoniát vagy QT-intervallum megnyúlást okozó egyéb készítményekkel együtt szedik (lásd 4.4 pont). Gyógyszerinterakciós vizsgálatot kizárólag felnőtteknél végeztek. Azonban az eredmények várhatóan hasonlóak lennének a javallatban szereplő gyermekek és serdülők életkor-tartományában. A QT-intervallum megnyúlását okozó gyógyszerek A guanfacin a szívfrekvencia csökkenését idézi elő. A guanfacin szívfrekvenciára gyakorolt hatásából adódóan a guanfacin és a QT-intervallum megnyúlását előidéző gyógyszerek egyidejű alkalmazása általában nem javasolt (lásd 4.4 pont). CYP3A4- és CYP3A5-inhibitorok Óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint ketokonazolt és egyéb közepes, illetve erős CYP3A4/5-inhibitort szedő betegnél alkalmazzák, és a guanfacin dózisának csökkentése javasolt az ajánlott dózistartományon belül (lásd 4.2 pont). A guanfacin és a CYP3A4/5-izoenzimek közepes, illetve erős inhibitorainak együttes alkalmazása emeli a guanfacin plazmakoncentrációját, és fokozza a mellékhatások, így például a hypotonia, a bradycardia és a szedáció kockázatát. Ketokonazollal együtt alkalmazva jelentősen növekedett a guanfacin-expozíció üteme és mértéke. A guanfacin maximális plazmakoncentrációja (cmax) 2-szeresére, az expozíció (AUC) pedig 3-szorosára emelkedett. Az egyéb CYP3A4/5-inhibitoroknak hasonló hatásuk lehet. A 3. táblázat bemutat egy listát a CYP3A4/5-izoenzim közepes és erős inhibitorairól, ez a lista azonban nem teljes körű.

CYP3A4-induktorok Amennyiben a betegek CYP3A4-induktorral együtt szedik a guanfacint, a guanfacin dózisának növelése javasolt az ajánlott dózistartományon belül (lásd 4.2 pont). A CYP3A4-induktor rifampicinnel együtt alkalmazva a guanfacin-expozíció ütemének és mértékének jelentős csökkenése következett be. A guanfacin maximális plazmakoncentrációja (cmax) 54%-kal, expozíciója (AUC) pedig 70%-kal csökkent. Az egyéb CYP3A4-induktoroknak hasonló hatásuk lehet. A 3. táblázat bemutat egy listát a CYP3A4/5-izoenzim induktorairól, ez a lista azonban nem teljes körű.

3. táblázat

Közepesen erős Erős CYP3A4/5-inhibitorok CYP3A4-induktorok

CYP3A4/5-inhibitorok

aprepitant	boceprevir	bozentán
atazanavir	klóramfenikol	karbamazepin
ciprofloxacin	klaritromicin	efavirenz
krizotinib	indinavir	etravirin
diltiazem	itrakonazol	modafinil
eritromicin	ketokonazol	nevirapin
flukonazol	pozakonazol	oxkarbazepin
foszamprenavir	ritonavir	fenobarbitál
imatinib	szakvinavir	fenitoin
verapamil	szuboxon	primidon
grépfrútlé	telaprevir	rifabutin

telitromicin rifampicin közönséges orbáncfű Az adagolásra vonatkozó további ajánlásokat lásd a 4.2 pontban. Valproinsav A guanfacin és valproinsav együttes alkalmazása a valproinsav emelkedett koncentrációját eredményezheti. Az interakció mechanizmusa nem ismert, ugyanakkor a guanfacin és a valproinsav egyaránt glükuronidációval metabolizálódik, ami esetlegesen kompetitív gátlást eredményezhet. Amennyiben a guanfacint valproinsavval együtt alkalmazzák, a betegeknél ellenőrizni kell a potenciálisan additív központi idegrendszeri hatások előfordulását, és megfontolandó a szérum valproinsav-koncentráció ellenőrzése. Együttes alkalmazás esetén indokolt lehet a valproinsav és a guanfacin dózisának módosítása. Antihipertenzív gyógyszerek Az additív farmakodinámiás hatások, például a hypotonia és a syncope lehetősége miatt óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint antihipertenzív gyógyszerekkel egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Központi idegrendszeri depressziót okozó gyógyszerek Az additív farmakodinámiás hatások, például a szedáció és az aluszékonyság lehetősége miatt óvatosság szükséges, amennyiben a guanfacint központi idegrendszeri depressziót okozó gyógyszerekkel (például alkohol, szedatívumok, altatók, benzodiazepinek, barbiturátok és antipszichotikumok) egyidejűleg alkalmazzák (lásd 4.4 pont). Orális metilfenidát

Egy interakciós vizsgálatban sem a guanfacin, sem az ozmotikus felszabadulású orális rendszerű (Osmotic Release Oral System, OROS) elnyújtott hatóanyagleadású metilfenidát-hidroklorid nem befolyásolta a másik gyógyszer farmakokinetikáját, amikor a gyógyszereket kombinálva szedték. Liszdexamfetamin-dimezilát Egy gyógyszerinterakciós vizsgálatban a guanfacin liszdexamfetamin-dimeziláttal kombinációban történő alkalmazása a guanfacin maximális plazmakoncentrációjának 19%-os növekedését idézte elő, míg az expozíció (AUC) 7%-kal növekedett. Ezek a kis változások klinikailag várhatóan nem lesznek számottevőek. Ebben a vizsgálatban nem figyeltek meg a d-amfetamin-expozícióra gyakorolt hatást a guanfacin és a liszdexamfetamin-dimezilát kombinációjának alkalmazását követően. Kölcsönhatás ételekkel A guanfacin a fokozott expozíció miatt nem alkalmazható együtt magas zsírtartalmú ételekkel, mivel kimutatták, hogy a magas zsírtartalmú ételek jelentős hatást fejtenek ki a guanfacin abszorpciójára (lásd 4.2 pont).

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A guanfacin terhes nőknél történő alkalmazásáról nincsenek adatok, vagy korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre. Az állatokkal végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). A guanfacin alkalmazása nem javasolt terhesség alatt és olyan fogamzóképes nők esetében, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Nem ismert, hogy a guanfacin és a guanfacin metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatokkal végzett vizsgálatok során nyert farmakodinámiás / toxikológiai adatok a guanfacin és a guanfacin metabolitjainak kiválasztódását igazolták a laktáló állatok tejébe (lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált csecsemő vonatkozásában a kockázatot nem lehet kizárni. A guanfacin alkalmazása előtt el kell dönteni, hogy a szoptatást függesztik fel, vagy a guanfacinkezelést szakítják meg / halasztják el – figyelembe véve a szoptatás előnyét a gyermek, illetve a kezelés előnyét az anya szempontjából. Termékenység A termékenységre gyakorolt hatás tekintetében a guanfacin humán alkalmazásából származó információ nem, vagy csak korlátozott mennyiségben áll rendelkezésre. Állatkísérletek a hímek termékenységére gyakorolt hatást jeleznek (lásd 5.3 pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A guanfacin közepes mértékben vagy nagymértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A guanfacin szédülést és aluszékonyságot okozhat. Ezek a hatások túlnyomórészt a kezelés megkezdésekor jelentkeznek, és a kezelés folytatásával előfordulásuk ritkulhat. Syncopét is megfigyeltek. A betegek figyelmét fel kell hívni ezekre a lehetséges hatásokra, és azt kell tanácsolni számukra, hogy amennyiben érintettek, kerüljék ezeket a tevékenységeket (lásd 4.4 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása A leggyakrabban jelentett mellékhatások közé tartozik az aluszékonyság (40,6%), a fejfájás (27,4%), a fáradékonyság (18,1%), a gyomortáji fájdalom (12,0%) és a szedáció (10,2%). A gyakran jelentett legsúlyosabb mellékhatások közé tartozik a hypotonia (3,2%), a testtömeg-növekedés (2,9%), a bradycardia (1,5%) és a syncope (0,7%). A mellékhatások közül az aluszékonyság és a szedáció túlnyomórészt a kezelés kezdetén jelentkezik, és jellemzően 2-3 hétig, illetve néhány esetben hosszabb ideig tarthat. A mellékhatások táblázatos felsorolása A következő táblázat bemutatja az összes mellékhatást a klinikai vizsgálatok és spontán jelentések adatai alapján. A forgalomba hozatalt követően tapasztalt valamennyi mellékhatás dőlt betűvel szerepel. A gyakoriságra az alábbiakban alkalmazott kifejezésekre a következő meghatározások vonatkoznak: nagyon gyakori (>1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥1/10 000

• <1/1000), nagyon ritka (<1/10 000) és nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból a gyakoriság nem

állapítható meg).

4. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória

Mellékhatás

Immunrendszeri betegségek és tünetek

Túlérzékenység Nem gyakori

Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek

Csökkent étvágy Gyakori

Pszichiátriai kórképek

Depresszió	Gyakori
Szorongás	Gyakori
Érzelmi labilitás	Gyakori
Insomnia	Gyakori
Felébredés az éjszaka közepén	Gyakori
Rémálom	Gyakori

Nyugtalanság	Nem gyakori
Agresszió	Nem gyakori
Hallucináció	Nem gyakori

Idegrendszeri betegségek és tünetek

Aluszékonyság Nagyon gyakori Fejfájás Nagyon gyakori

Szedáció	Gyakori
Szédülés	Gyakori
Letargia	Gyakori

Convulsio	Nem gyakori
Ájulás/eszméletvesztés	Nem gyakori
Felálláskor jelentkező szédülés	Nem gyakori

Hypersomnia Ritka

Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos

tünetek

Bradycardia Gyakori

4. táblázat: Mellékhatások

Szervrendszeri kategória Gyakorisági kategória

Mellékhatás

Első fokú atrioventricularis blokk	Nem gyakori
Tachycardia	Nem gyakori
Sinus arrhythmia	Nem gyakori

Érbetegségek és tünetek

Hypotonia Gyakori Orthostaticus hypotonia Gyakori Sápadtság Nem gyakori Hypertonia Ritka Hypertensiv encephalopathia Nagyon ritka

Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek

Asztma Nem gyakori

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

Hasi fájdalom Nagyon gyakori

Hányás	Gyakori
Hasmenés	Gyakori
Hányinger	Gyakori
Székrekedés	Gyakori
Hasi/gyomortáji diszkomfort	Gyakori
Szájszárazság	Gyakori

Dyspepsia Nem gyakori

A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei

Kiütés Gyakori Pruritus Nem gyakori

Vese- és húgyúti betegségek és tünetek

Enuresis Gyakori Pollakisuria Nem gyakori

A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek

Erectilis dysfunctio Nem ismert

Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók

Fáradékonyság Nagyon gyakori Ingerlékenység Gyakori Gyengeség Nem gyakori Mellkasi fájdalom Nem gyakori Rossz közérzet Ritka

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

Csökkent vérnyomás Gyakori Testtömeg-gyarapodás Gyakori

QT-megnyúlás az EKG-n	Nem gyakori
Emelkedett vérnyomás	Nem gyakori
Csökkent szívfrekvencia	Nem gyakori
Emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint	Nem gyakori

Kiválasztott mellékhatások leírása Aluszékonység/szedáció, hypotonia, bradycardia és syncope A guanfacinnal kezelt összes beteg 40,6%-nál lépett fel aluszékonyság, és 10,2%-nál szedáció. A guanfacinnal kezelt összes beteget tekintve bradycardia 1,5%-nál, hypotonia 3,2%-nál, syncope pedig 0,7%-nál lépett fel. Az aluszékonyság/szedáció és a hypotonia jelentkezése a kezelés első néhány hetében volt a legkifejezettebb, azt követően fokozatosan mérséklődött. A testmagasságra, testtömegre és testtömegindexre (body mass index, BMI) gyakorolt hatások A testtömeg gondos nyomon követése arra utal, hogy azoknál a gyermekeknél és serdülőknél, akik a vizsgálat során guanfacint szedtek (vagyis egész évben heti 7 nap részesültek kezelésben), 1 év alatt 4,3-es átlagos változás következett be a korra és nemre normalizált BMI percentilisben (az átlagos percentilis a vizsgálat kezdetén 68,3, míg 12 hónap elteltével 73,1 volt). Közvetkezésképpen a rutin ellenőrzés keretében mérni kell a testmagasságot, a testtömeget és a BMI-t a kezelés kezdetén, majd az első évben 3 havonta, ezt követően pedig 6 havonta, és a növekedési grafikon vezetése mellett figyelembe kell venni az eset klinikai megítélését. QT/QTc intervallum megnyúlása Az azonnali hatóanyagleadású guanfacin kétféle dózisszintjének (4 mg és 8 mg) QT-intervallumra gyakorolt hatását egy kettős vak, randomizált, placebo- és aktív kontrollos keresztezett, részletes QT/QTc-vizsgálat során értékelték egészséges felnőttek bevonásával. Az átlagos QTc észrevehető növekedését mindkét dózis esetében megfigyelték. Ennek az eredménynek nincs ismert klinikai jelentősége. Randomizált, II-III. fázisú, kettős vak monoterápiás vizsgálatokban a kiindulási QTc-intervallum 60 ms-ot meghaladó megnyúlásának előfordulása Fridericia-féle korrekció alkalmazása esetén 0 (0,0%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegek körében, míg Bazett-féle korrekció alkalmazásakor 2 (0,3%) volt a placebóval kezelt és 1 (0,1%) a guanfacinnal kezelt betegek körében. A forgalomba hozatalt követően beszámoltak a QT/QTc-intervallum megnyúlásáról, ami a dózis csökkentése vagy a guanfacin-kezelés leállítása után normalizálódott (lásd 4.4 pont). A vérnyomás és pulzusszám emelkedése a guanfacin-kezelés abbahagyásakor A guanfacin-kezelés abbahagyása után emelkedhet a vérnyomás és a pulzusszám. A forgalomba hozatalt követően hypertensiv encephalopathiát nagyon ritka esetekben jelentettek a guanfacin-kezelés hirtelen abbahagyása után (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők körében végzett hatásosság-fenntartási vizsgálatokban a guanfacin-kezelés abbahagyásakor az átlagos szisztolés vérnyomásérték 3 Hgmm-rel, az átlagos diasztolés vérnyomásérték pedig 1 Hgmm-rel emelkedett a vizsgálat kezdetekor mért eredeti értékhez képest. Egyes betegeknél azonban az értékek nagyobb mértékben is emelkedhetnek, mint amit az átlagos változások tükröznek. Egyes betegeknél a vérnyomás emelkedését a követési időszak végén figyelték meg az utolsó adagot követő 3. és 26. hét között (lásd 4.2 és 5.1 pont). Felnőtt betegek A guanfacint ADHD-s felnőtteknél nem vizsgálták. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A túladagolás okozta jelek és tünetek közé tartozhat a hypotonia, kezdeti hypertonia, bradycardia, letargia, QT-megnyúlás az EKG-n és légzésdepresszió. Az ajánlott napi dózis 3-szorosának megfelelő guanfacin-adaggal történt túladagolás hemodinamikai instabilitással is járt. A guanfacin-túladagolás kezelésének részeként monitorozni kell ezeknek a jeleknek és tüneteknek az előfordulását, valamint kezelni kell azokat. Azokat a gyermekeket és serdülőket (6-17 éves gyermekeket és serdülőket is beleértve), akiknél letargia alakul ki, 24 órán át megfigyelés alatt kell tartani a súlyosabb toxikus hatások, köztük kóma, bradycardia és hypotonia kialakulásának észlelése érdekében, mivel ezek a tünetek később jelentkezhetnek. A túladagolás kezelésének részét képezheti a gyomormosás, amennyiben a gyógyszerbevételt követően rövid időn belül elvégezhető. Az aktív szén hasznos lehet a felszívódás korlátozására. A guanfacin nem dializálható klinikailag jelentős mennyiségben (2,4%).

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vérnyomáscsökkentők, központi hatású antiadrenerg anyagok, ATC kód: C02AC02. Hatásmechanizmus A guanfacin szelektív alfa2A-adrenerg receptor agonista, tekintve, hogy 15-20-szor nagyobb affinitást mutat a receptorok ezen altípusa iránt, mint az alfa2B- vagy alfa2C-altípusok iránt. A guanfacin nem stimuláns szer. A guanfacin ADHD-ban kifejtett hatásának mechanizmusa nem teljesen tisztázott. A preklinikai kutatások arra utalnak, hogy a guanfacin modulálja a prefrontalis kéregben és a basalis ganglionokban zajló jelátvitelt, közvetlenül módosítva a szinaptikus noradrenalin-transzmissziót az alfa2A-adrenerg receptorokon. Farmakodinámiás hatások A guanfacin ismert antihipertenzív szer. A guanfacin az alfa2A-adrenerg receptorok serkentésével csökkenti a vasomotor központból származó, a szimpatikus idegrendszeren keresztül a szívet és az ereket érő ingerületeket. Ez a perifériás érellenállás és a vérnyomás csökkenését, valamint a szívfrekvencia csökkentését eredményezi. Klinikai hatásosság és biztonságosság A guanfacin ADHD kezelésében kifejtett hatásait 5, gyermekek és serdülők (6-17 évesek) bevonásával végzett kontrollos vizsgálatban értékelték, ezek közül 3 vizsgálat 6-17 éves gyermekek és serdülők bevonásával végzett rövid távú kontrollos vizsgálat, 1 vizsgálat 13-17 éves serdülők bevonásával végzett rövid távú kontrollos vizsgálat, és 1 vizsgálat pedig olyan 6-17 éves gyermekek és serdülők bevonásával végzett randomizált megvonásos vizsgálat volt, akiknél teljesültek az ADHD DSM-IV-TR kritériumai. A betegek többségénél sikerült elérni a napi 0,05-0,12 mg/ttkg közötti optimalizált dózist. A kulcsfontosságú (pivotális) SPD503-316 III. fázisú vizsgálatban 337, 6-17 éves betegnél értékelték a napi egyszeri adagolás (gyermekek: 1-4 mg/nap, serdülők: 1-7 mg/nap) biztonságosságát és hatásosságát. Ebben a 12 hetes (6-12 évesek) vagy 15 hetes (13-17 évesek) randomizált, kettős vak,

párhuzamos csoportos, placebo- és aktív referencia (atomoxetin) kontrollos dózistitrálási vizsgálatban az ADHD értékelő skálán (ADHD Rating Scale, ADHD-RS) a vizsgáló által elvégzett értékelések alapján a guanfacin szignifikánsan jobb hatásosságot mutatott az ADHD tünetei tekintetében, mint a placebo. Az ADHD értékelő skála az ADHD fő tüneteinek mérésére szolgál. Az 5. táblázat mutatja be az elsődleges végpontra vonatkozó eredményeket.

5. táblázat: Az SPD503-316 vizsgálat elsődleges hatásossági végpontjának összefoglalása:

ADHD-RS-IV

Kezelési N Kiindulás Változás a Különbség Reszpondere Különbség

csoportok i ADHD- kiindulási placebóhoz k placebóhoz

RS-IV értékhez képest képest (95%-os

(SD) képest (95%-os CI) CI)

(SD) Hatásméret

Guanfacin 114 43,1 (5,5) -23,9 -8,9 (-11,9, - 64,3% 21,9% (9,2; (12,4) 5,8) 34,7) Atomoxeti 112 43,7 (5,9) 0,8 55,4% n -18,6 -3,8 (-6,8, -0,7) 13,0% (0,0; 111 43,2 (5,6) (11,9) 0,3 42,3% 26,0) Placebo NA -15,0 NA (13,1) A másodlagos végpontok eredményei összhangban voltak az elsődleges végponttal. Azoknak a betegeknek a százalékos aránya, akiknél teljesültek a terápiás válasz kritériumai (az ADHD-RS-IV összpontszámban a kiinduláshoz képest bekövetkezett ≥30%-os csökkenés, valamint 1-es vagy 2-es CGI-I érték) 64,3% volt a guanfacin, 55,4% az atomoxetin és 42,3% a placebo esetében. A guanfacin a WFIRS-P-pontszám alapján mérve szignifikáns javulást mutatott a tanulásban, az iskolai és családi szerepek tekintetében is. Ezenkívül a guanfacin (1-7 mg/nap) ADHD kezelésében mutatott hatásosságának, biztonságosságának és tolerálhatóságának igazolására végeztek egy 15 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos dózisoptimalizálási vizsgálatot (SPD503-312) 13-17 éves (n = 314) serdülők bevonásával. A guanfacin az ADHD-RS-IV összpontszám szignifikánsan nagyobb mértékű javulását okozta, mint amit a placebót kapó betegeknél észleltek. A guanfacinnal kezelt betegek a placebóval kezelt betegekhez képest statisztikailag szignifikáns mértékben jobb állapotban voltak a végpontban a súlyosságra vonatkozó klinikai összbenyomás (clinical global impression of severity, CGI-S) alapján mért funkcionális eredmények tekintetében. A WFIRS-P-pontszám család és iskola, valamint tanulási domének tekintetében nem igazolták a placebóhoz viszonyított szuperioritást (statisztikai szignifikancia) ebben a vizsgálatban. Az SPD503-315 vizsgálat az ADHD kezelésére alkalmazott guanfacin napi egyszeri adagolását (gyermekek: 1-4 mg/nap, serdülők: 1-7 mg/nap) jellemző hatásosság, biztonságosság és tolerálhatóság értékelése céljából, gyermek- és serdülőkorú betegek (6-17 évesek, a 17 éveseket is beleértve) bevonásával végzett (a nyílt elrendezésű fázisban n = 526 és a kettős vak, randomizált megvonási fázisban n = 315) hosszú távú, 41 hetes hatásosság fenntartó vizsgálat volt, amely magába foglalt egy (13 hétig tartó) nyílt elrendezésű fázist, amelyet egy (26 hétig tartó) kettős vak, placebokontrollos, randomizált megvonási fázis követett. A guanfacin a sikertelen kezelések kumulatív aránya alapján mérve ADHD-s gyermekek és serdülők hosszú távú kezelésében előnyösebb hatású volt, mint a placebo (49,3% guanfacin, és 64,9% placebo esetében, p = 0,006). Sikertelen kezelésnek tekintették az ADHD-RS-IV összpontszám legalább 50%-os emelkedését és a CGI-S pontszám legalább 2 pontos növekedését a kettős vak vizsgálat kiindulási vizitén meghatározott vonatkozó pontszámokhoz képest. A placebocsoporthoz képest a guanfacin-csoportba tartozó betegek a kettős vak kezelésük végére szignifikánsan nagyobb arányban értek el normális vagy határértéken lévő eredményt a súlyosságra vonatkozó klinikai összbenyomás (CGI-S) alapján mérve, amely a funkcionalitás értékelését is magában foglalja. A WFIRS-P-pontszám család és iskola, valamint tanulási alrészei tekintetében nem

sikerült következetesen igazolni a placebóhoz viszonyított szuperioritást (statisztikai szignifikancia) ebben a vizsgálatban. A guanfacin ADHD kezelésében mutatott hatásossága tekintetében hasonló eredményeket állapítottak meg 2 randomizált, kettős vak, placebokontrollos, fix dózisú (dózistartomány: 1-4 mg/nap) monoterápiás vizsgálatban, amelyeket gyermekek és serdülők bevonásával végeztek (6-17 éves gyermekek és serdülők, a 17 éveseket is beleértve). Az SPD503-301 vizsgálat 8 hetes, az SPD503-304 vizsgálat pedig 9 hetes volt, és mindkettőt az Egyesült Államokban végezték. A guanfacin esetében placebóhoz képest mindkét vizsgálatban szignifikánsan nagyobb mértékű volt az ADHD értékelő skálán (ADHD-RS-IV) kapott pontszámban a kiindulástól a kezelés alatt végzett végső értékelésig bekövetkezett javulás (a legkisebb négyzetátlagokban bekövetkezett, placebóra korrigált csökkenés 5,4 és 10,0 között mozgott, p<0,02). Az SPD503-314 vizsgálatot 6-12 éves gyermekek bevonásával végezték, a naponta egyszer, reggel vagy este adagolt guanfacin (1-4 mg) hatásosságának értékelése céljából. Ez egy 9 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos dózisoptimalizációs vizsgálat volt, amelyet az Egyesült Államokban és Kanadában végeztek. Az ADHD tüneteit az ADHD értékelő skálán (ADHD-RS-IV) kapott összpontszámokban a kiindulási pontszámhoz képest a 8. hétre (a kezelés alatt végzett utolsó értékelés) bekövetkezett változás alapján értékelték. A guanfacin esetében a placebóhoz képest szignifikánsan nagyobb mértékű javulás mutatkozott, a gyógyszer alkalmazásának időpontjától (délelőtt vagy délután) függetlenül (a placebóra korrigált legkisebb négyzetek átlagának módszerével meghatározott különbség -9,4 a délelőtti, és -9,8 a délutáni adagolás esetében, p<0,001). Együttes alkalmazás pszichostimulánsokkal A pszichostimulánsokkal együtt történő alkalmazás hatását egy kiegészítő vizsgálat során értékelték, amelyet a pszichostimulánsokra részleges terápiás választ adó betegek bevonásával végeztek. A vizsgálat 9 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos, multicentrikus, dózisoptimalizációs vizsgálat volt. A vizsgálat felépítését úgy tervezték meg, hogy értékelni lehessen a guanfacin (1, 2, 3 és 4 mg/nap) hatásosságát és biztonságosságát hosszú hatású pszichostimulánsokkal (amfetamin, liszdexamfetamin, metilfenidát, dexmetilfenidát) együtt, olyan 6-17 éves gyermekeknél és serdülőknél alkalmazva, akiknél ADHD-t diagnosztizáltak, és akik pszichostimulánsokra szuboptimális, parciális választ mutattak. A szuboptimális válasz meghatározása a szűréskor és a vizsgálat kezdetén kapott legalább 24-es ADHD-RS-IV összpontszám és legalább 3-as CGI-S pontszám volt. Az elsődleges hatásossági értékelés az ADHD-RS-IV összpontszám volt. Az eredmények azt mutatták, hogy a guanfacin kiegészítő kezelésben részesülő betegeknél nagyobb mértékű volt az ADHD-RS-IV javulása, mint azoknál, akik kiegészítésként placebót kaptak (20,7 (12,6) pont vs. 15,9 (11,8) pont; különbség: 4,9 (95%-os CI: 2,6, 7,2). Az ADHD-RS-IV-válasz tekintetében nem figyeltek meg életkori különbségeket. Ellenszegülés tüneteivel járó ADHD vizsgálata Az SPD503-307 vizsgálat 9 hetes, kettős vak, randomizált, placebokontrollos dózisoptimalizációs vizsgálat volt, amelyet ADHD-s, ellenszegülés tüneteit mutató 6-12 éves gyermekek bevonásával (n = 217) végeztek a guanfacinnal (1-4 mg/nap). Az ellenszegülési tüneteket a Conners-féle szülői értékelő skála ellenszegülést értékelő alskálájának átdolgozott, hosszabb változatán (Oppositional Subscale of the Conners’ Parent Rating Scale – revised Long Form, CPRS-R:L) kapott pontszámokban a kiindulási pontszámhoz képest a végpontra bekövetkezett változás alapján értékelték. Az eredmények a CPRS-R:L ellenszegülést mérő alskáláján kapott kiindulási pontszámok statisztikailag szignifikánsan (p≤0,05) nagyobb mértékű átlagos csökkentését mutatták a végpontban a (ami javulást jelez) a guanfacin-csoportban, mint placebo mellett (10,9 pont guanfacin vs. 6,8 pont placebo mellett), és a hatásméret 0,6 volt (p<0,001). Ez a csökkenés 56%-ot jelent a guanfacin esetében, ezzel szemben 33%-ot placebo mellett.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás A guanfacin azonnal felszívódik, gyermekeknél és serdülőknél (6-17 éves gyermekek és serdülők, a 17 éveseket is beleértve) szájon át történő beadás után körülbelül 5 óra elteltével éri el maximális plazmakoncentrációját. Felnőtteknél fokozódott az átlagos guanfacin-expozíció (cmax ~75% és AUC ~40%), amikor a guanfacint magas zsírtartalmú étellel együtt alkalmazták, ahhoz képest, mint amikor a bevétel éhgyomri állapotban történt (lásd 4.2 pont). Eloszlás A guanfacin közepes mértékben (körülbelül 70%-ban) kötődik plazmafehérjékhez, függetlenül a hatóanyag koncentrációjától. Biotranszformáció A guanfacin a CYP3A4/5 enzimek által mediált oxidáció útján metabolizálódik, amit szulfatálás és glükuronidáció típusú II. fázisú reakciók követnek. A fő keringő metabolit a 3-OH-guanfacin-szulfát, amelynek nincs farmakológiai hatása. A guanfacin a CYP3A4 és CYP3A5 szubsztrátja, és expozícióját befolyásolják a CYP3A4 és CYP3A5 induktorai és inhibitorai. Humán máj mikroszómákban a guanfacin nem gátolta az egyéb fő citokróm P450 izoenzimek (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, illetve CYP3A5) aktivitását. A guanfacin várhatóan induktora sem lesz a CYP3A, a CYP1A2 és a CYP2B6 izoenzimeknek. Transzporterek In vitro vizsgálatok alapján a guanfacin az OCT1 és az OCT2 szubsztrátja, viszont a BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 és MATE2 transzportereknek nem szubsztrátja. A guanfacin nem gátolja a BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 vagy MATE2K transzportereket, a MATE1-et viszont igen, továbbá az OCT1 gátlója lehet maximális portális vénás koncentrációk esetén. Elimináció A guanfacint a vesék választják ki filtráció és aktív szekréció útján, valamint a máj eliminálja. Az aktív renalis szekréciót az OCT2-transzporter mediálja. A guanfacin clearance-ének legalább 50%-a májon kersztül történik. A vesén keresztüli kiválasztódás az elimináció fő útja (80%), a kiindulási hatóanyag teszi ki a vizelettel kiválasztódó radioaktivitás 30%-át. A vizeletben található fő metabolitok a 3-hidroxi-guanfacin-glükuronid, a guanfacin-dihidrodiol, valamint a 3-hidroxi-guanfacin-szulfát. A guanfacin eliminációs felezési ideje körülbelül 18 óra. A guanfacin farmakokinetikája az ADHD-s gyermekeknél (6-12 évesek) és serdülőknél (13-17 évesek), valamint az egészséges felnőtt önkénteseknél hasonló volt. Különleges betegcsoportok Hat évesnél fiatalabb ADHD-s gyermekeknél nem végeztek vizsgálatokat a guanfacinnal. Testtömeg-kilogrammra vonatkoztatva azonos dózis (mg/ttkg) alkalmazása esetén a szisztémás guanfacin-expozíció hasonló a férfiaknál és a nőknél. A rassz tekintetében szakmai szabályoknak megfelelő farmakokinetikai vizsgálatokat nem végeztek. Nincs jele annak, hogy az etnikai hovatartozás bármilyen hatást fejtene ki a guanfacin farmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Egereknél napi 10 mg/ttkg-ig terjedő adagok alkalmazásával végzett 78 hetes vizsgálatok során nem figyeltek meg karcinogén hatást a guanfacin esetében. A pancreas szigetsejtes adenomák előfordulási gyakoriságának szignifikáns fokozódását figyelték meg napi 5 mg/ttkg guanfacinnal 102 héten át kezelt hím patkányoknál, nőstény patkányoknál azonban nem. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. A guanfacin nem bizonyult genotoxikus hatásúnak különféle tesztmodellekben, például az Ames-tesztben, valamint egy in vitro kromoszóma-aberrációs tesztben. A guanfacinnal végzett kezelés során állatoknál (patkány, kutya) megfigyelt általános toxikus hatások közé tartozott a nem korrigált QT-intervallum megnyúlása (szív), az atrófiás lép és a csökkent fehérvérsejtszámok, májérintettség, amelybe beletartozott az emelkedett bilirubin- és GPT (ALAT)-szint, a bélirritáció és -gyulladás, emelkedett kreatinin- és vér karbamid nitrogén-szint (vese), corneahomály (szem) csak patkánynál és egérnél, valamint alveolaris makrofág infiltráció és pneumonitis, illetve csökkent spermatogenesis. 2 Egy nőstény patkányoknál végzett fertilitás vizsgálat során a mg/m alapon számított ajánlott maximális humán dózis 22-szereséig terjedő adagok mellett nem figyeltek meg káros hatásokat. 2 A hímek fertilitása a legalacsonyabb vizsgált dózis, napi 8 mg/ttkg mellett – ami mg/m alapon számított 0,12 mg/ttkg-os ajánlott maximális humán dózis 10,8-szeresének felel meg – érintett volt. Megfelelő toxikokinetikai adatok hiányában a humán klinikai expozícióval való összehasonlítása nem volt lehetséges. A guanfacin – anyai toxicitás fennállása mellett – embryofoetalis fejlődési toxicitást mutatott egereknél és patkányoknál (mellékhatást még nem okozó szint: napi 0,5 mg/ttkg), valamint nyulaknál (mellékhatást még nem okozó szint: napi 3,0 mg/ttkg). Megfelelő toxikokinetikai adatok hiányában a humán klinikai expozícióval való összehasonlítása nem volt lehetséges.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

hipromellóz 2208 metakrilsav-etil-akrilát-kopolimer laktóz-monohidrát povidon „A” típusú kroszpovidon mikrokristályos cellulóz vízmentes, kolloid szilícium-dioxid nátrium-lauril-szulfát poliszorbát 80 fumársav glicerin-dibehenát A 3 mg-os és 4 mg-os retard tabletták a következőket is tartalmazzák: indigókármin alumínium lakk (E 132) sárga vas-oxid (E 172)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

4 év.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

A buborékcsomagolás 2 rétegből áll, egy átlátszó, hővel formázható merev filmből, amely PCTFE-vel PVC hátlapra van laminálva, erre pedig alumíniumfólia van ragasztva, amelyen keresztül kinyomható a tabletta. A buborékcsomagolások papírdobozban találhatók. Intuniv 1 mg retard tabletta Kiszerelései: 7 vagy 28 db tabletta. Intuniv 2 mg retard tabletta Kiszerelései: 7, 28 vagy 84 db tabletta. Intuniv 3 mg retard tabletta Kiszerelései: 28 vagy 84 db tabletta. Intuniv 4 mg retard tabletta Kiszerelései: 28 vagy 84 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Takeda Pharmaceuticals International AG Ireland Branch Block 2 Miesian Plaza 50-58 Baggot Street Lower Dublin 2 D02 HW68 Írország medinfoEMEA@takeda.com

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI

Intuniv 1 mg retard tabletta EU/1/15/1040/001-002

Intuniv 2 mg retard tabletta EU/1/15/1040/003-005 Intuniv 3 mg retard tabletta EU/1/15/1040/006-007 Intuniv 4 mg retard tabletta EU/1/15/1040/008-009

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2015. szeptember 17. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2020. június 25.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.