1. A GYÓGYSZER NEVE
INVEGA 3mg retard tabletta INVEGA 6mg retard tabletta INVEGA 9mg retard tabletta INVEGA 12mg retard tabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
3mg paliperidon retard tablettánként. 6mg paliperidon retard tablettánként. 9mg paliperidon retard tablettánként. 12mg paliperidon retard tablettánként.
Ismert hatású segédanyag A 3mg-os tabletták13,2mg laktózt tartalmaznak.
A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Retard tabletta.
Háromrétegű, kapszula formájú, fehér, 11mm hosszú és 5mm átmérőjű,„PAL3” jelzésű tabletta. Háromrétegű, kapszula formájú, bézs színű, 11mm hosszú és 5mm átmérőjű, „PAL6” jelzésű tabletta. Háromrétegű, kapszula formájú, rózsaszín, 11mm hosszú és 5mm átmérőjű, „PAL9” jelzésű tabletta. Háromrétegű, kapszula formájú, sárga, 11mm hosszú és 5mm átmérőjű, „PAL12” jelzésű tabletta.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az INVEGA schizophrenia kezelésére felnőttekvalamint 15éves vagy idősebb serdülőkszámára javallott.
Az INVEGA a schizoaffectívzavarok kezelésérejavallottfelnőttek számára.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás
Schizophrenia(felnőttek) A schizophrenia kezeléséreaz INVEGA javasolt adagjafelnőttekneknaponta egyszer 6mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet alacsonyabb vagy magasabb dózis adása a javasolt napi egyszeri 3mg-12mg dózistartományon belül. Ha szükséges, az adagot csak a klinikai státusz ismételt értékelése utánszabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3mg/naposütemben,és általában több mint 5napos időközönként megtenni.
Schizoaffectívzavarok(felnőttek) A schizoaffectívzavarok kezeléséreaz INVEGA javasolt adagja felnőtteknek naponta egyszer 6mg, reggel bevéve. Kezdeti dózistitrálás nem szükséges. Néhány betegnél előnyös lehet magasabb dózis adása a javasolt napi egyszeri 6mg-12mg dózistartományon belül. Ha szükséges, az adagot csak a klinikai státusz ismételt értékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3mg/napos ütemben,és általában több mint 4napos időközönként megtenni.
Átállítás más antipszichotikumokra Speciálisanaz INVEGA-ról más antipszichotikumra átállítottbetegektőlszisztematikusan összegyűjtött adatoknem állnak rendelkezésre. Az antipszichotikumok eltérő farmakodinámiásés farmakokinetikai tulajdonságai miatt orvosi ellenőrzés szükséges, ha a más antipszichotikumra történő átállítás orvosi szempontból indokolt.
Idősek Normál vesefunkciójú (≥80ml/perc) idős betegek adagolási javaslatai azonosak a normál vesefunkciójú felnőtt betegekével. Az idős betegek veseműködése azonban csökkent lehet, ezért a vesefunkció állapotának függvényében a dózis módosítására lehet szükség (lásd: Vesekárosodás). Idős, demens betegeknél a stroke kockázata esetén az INVEGA-t óvatosan kell alkalmazni (lásd 4.4pont). Az INVEGA biztonságosságát és hatásosságát a 65évesnél idősebb schizoaffectívzavarban szenvedő betegeknél nem vizsgálták.
Májkárosodás Enyhe vagy közepes fokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adag módosítására. Mivel az INVEGA-t nem vizsgálták súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, ilyen betegeknél óvatosság ajánlott.
Vesekárosodás Enyhe vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥50 -<80ml/perc) szenvedő betegeknél az ajánlott kezdő adag naponta egyszer 3mg. Az adag a klinikai válasz és tolerabilitás függvényében naponta egyszer 6mgra emelhető.
Közepes fokú vagy súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance ≥10 -<50ml/perc) szenvedő betegeknél az INVEGA ajánlott kezdő adagja 3mgminden másnap, mely naponta egyszer 3mg-ra emelhető a klinikai státusz ismételt értékelése után. Mivel az INVEGA-t nem vizsgálták olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 10ml/perc alatt volt, ilyen betegeknél alkalmazása nem ajánlott.
Gyermekekés serdülők Schizophrenia: A schizophrenia kezelésére az INVEGA javasolt adagja15éves vagy idősebb serdülőknek naponta egyszer 3mg, reggel bevéve.
Serdülők 51kg alatti testsúllyal: az INVEGA ajánlott maximális napi adagja 6mg.
Serdülők legalább 51kg testsúllyal: az INVEGA ajánlott maximális napi adagja 12mg.
Ha indokolt, az adagot csak abeteg egyedi szükségletén alapulóklinikai státusz ismételt értékelése után szabad módosítani. Ha dózisemelés szükséges, azt ajánlott 3mg/naposütemben,és általában több mint 5napos időközönként megtenni.Az INVEGA schizofreniakezelése soránmutatottbiztonságosságát és hatásosságát 12-14éves serdülőkesetében nem igazoltákA jelenleg rendelkezésre álló adatok leírása a 4.8 és 5.1pontban található, de nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.Az INVEGA-nak 12évesnél fiatalabb gyermekeknélnincs releváns alkalmazása.
Schizoaffectív zavarok: Az INVEGA schizoaffectívzavarok kezelése során mutatott biztonságosságát és hatásosságát 12-17éves betegekesetében nem vizsgálták vagy nem igazolták.Az INVEGA-nak 12évesnél fiatalabb gyermekeknélnincs releváns alkalmazása.
Egyéb különlegesbetegcsoportok Nem, rassz vagy dohányzási státusz alapján nincs szükség azINVEGA adagjának módosítására.
Az alkalmazás módja Az INVEGA szájon át alkalmazandó. Az INVEGA-t egészben, folyadékkal együtt kell bevenni, nem szabad szétrágni, eltörni vagy összezúzni. A hatóanyag egy fel nem szívódó héjban található, melyet abból a célból terveztek, hogy a hatóanyagotszabályozott ütembenszabadítsafel. A tabletta héja az egyéb nem oldódó magösszetevőkkel együtt ürül ki a szervezetből. A betegeknek nem kell aggódniuk, ha alkalmanként székletükben tablettának látszó dolgot vesznek észre.
Az INVEGA étkezéshez viszonyított bevételén nem szabad változtatni (lásd 5.2pont). A betegnek meg kell mondani, hogy az INVEGA-t mindig éhgyomorra vagy mindig reggelivel együtt vegye be, és ne váltogassa az éhgyomorra vagy étkezéssel együtt történő bevételt.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával,a riszperidonnal vagya 6.1pontban felsoroltbármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
A paliperidonnal kezelt schizoaffectívzavarban szenvedő betegeket gondosan monitorozni kell a lehetséges mániás-depresszív tünetváltás felismerése érdekében.
QT-távolság Óvatosan kell eljárni, ha az INVEGA-t olyan betegeknek írják fel, akik ismert szív-és érrendszeri betegségben szenvednek vagy a családi kórtörténetükben QT-megnyúlás fordult elő, továbbá ha más, feltételezetten QT-megnyúlást okozó gyógyszereket is használnak egyidejűleg.
Neuroleptikus malignus szindróma Neuroleptikus malignus szindrómát (Neuroleptic Malignant Syndrome,NMS) –melynek jellemzői a hyperthermia, izommerevség, autonóm instabilitás, az öntudat zavara és a szérum emelkedett kreatinin-foszfokinázszintje–jelentettek a paliperidon alkalmazása esetén. További klinikai jelek lehetnek a myoglobinuria (rhabdomyolysis) és az akut veseelégtelenség. Ha a betegnél NMS-re utalójelek vagy tünetek jelentkeznek, minden antipszichotikum adását meg kell szakítani, köztük az INVEGA-ét is.
Tardív diszkinézia/extrapiramidális tünetek A dopaminreceptor-antagonista tulajdonságokkal rendelkező gyógyszereket összefüggésbe hozták elsősorban a nyelv és/vagy az arc ritmikus, akaratlan mozgásaival jellemzett tardív diszkinézia indukciójával. Ha a tardív diszkinézia jelei és tünetei megjelennek, valamennyi antipszichotikum, köztük az INVEGA adásának megszakítása megfontolandó.
Óvatosság szükséges azoknál a betegeknél, akik pszichostimulánst (pl. metilfenidát) és paliperidont kapnak egyidejűleg, mivel extrapiramidális tünetek jelentkezhetnek az egyik vagy mindkét gyógyszer beállításakor. A stimuláns kezelés fokozatos abbahagyása javasolt (lásd 4.5pont).
Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis Leukopenia, neutropenia és agranulocytosis eseményeketjelentettek az antipszichotikumokmellett, beleértve az INVEGA-tis. Nagyon ritkán (<1/10000beteg) jelentettek agranulocytosist a forgalomba hozatalt követő megfigyelések során. A kezelés első néhány hónapjában monitorozni kell azokat a betegeket, akiknek a kórtörténetébenklinikailag jelentős alacsony fehérvérsejtszámvagy gyógyszer indukálta leukopenia/neutropenia fordult elő, és a fehérvérsejtszám egyéb oki tényezők nélküli,klinikailag jelentős csökkenéseelső jelénél meg kell fontolni az INVEGA abbahagyását. Klinikailag jelentős neutropeniás betegeknél a lázat vagya fertőzésre utalóegyéb tüneteket vagy panaszokatkörültekintően kell monitorozni,és a beteget azonnal kezelni kell, ha ilyen tünetek vagy panaszokelőfordulnak. Súlyos 9 neutropeniás (abszolút neutrofilszám <1x10 /l) betegeknél az INVEGA-t abba kell hagyni,és a fehérvérsejtszámot annak rendeződéséig ellenőriznikell.
Hyperglykaemiaés diabetes mellitus Paliperidon-kezelés során hyperglykaemiáról, diabetes mellitusról ésa már meglévődiabetes súlyosbodásáról számoltak be. Néhány esetben előzetes testsúlygyarapodást jelentettek, amely prediszponáló faktor lehet. Nagyon ritkán ketoacidózis, ritkán diabeteses kóma társulását jelentették. Megfelelő klinikai monitorozás ajánlott a hatályos antipszichotikumok alkalmazására vonatkozó ajánlásoknak megfelelően. Bármilyen atípusos antipszichotikummal, köztükaz INVEGA-valkezelt betegeknél monitorozni kell a hyperglykaemia tüneteit (mint polydipsia, polyuria, polyphagia és gyengeség), valamint a diabeteses betegeknél rendszeresen ellenőrizni kell, hogy nem romlott-e a glükóz-kontroll.
Súlygyarapodás INVEGA alkalmazásakor jelentős súlygyarapodást figyeltek meg. A testsúlyt rendszeresen ellenőrízni kell.
Hyperprolactinaemia Szövettenyészeten végzett vizsgálatok arra utalnak, hogy a prolaktin stimulálhatja a sejtosztódást a humán emlődaganatokban. Bár a klinikai és epidemiológiai vizsgálatok eddig nem mutattak az antipszichotikumok alkalmazásával való egyértelmű összefüggést, a releváns kórtörténettel rendelkező betegeknél óvatosság ajánlott. A paliperidont óvatosan kell alkalmazni azoknál a betegeknél, akiknél prolaktin-függő daganatok valószínűsíthetőek.
Orthostaticus hypotensio A paliperidon alfa-blokkoló aktivitása miatt néhány betegnél orthostaticus hypotensiót okozhat. Az INVEGA-val (3, 6, 9 és 12mg) végzetthárom, placebokontrollos, 6-hetes, rögzített dózisú vizsgálat összesített adatai alapján, az INVEGA-val kezelt betegek 2,5%-ánál jelentettek orthostaticus hypotensiót, összehasonlítva a placebóval kezeltek 0,8%-ával. Az INVEGA-t óvatosan kell alkalmazni ismert kardiovaszkuláris betegségben (pl. szívelégtelenség, myocardialis infarctus vagy ischaemia, ingerületvezetési zavarok), cerebrovaszkuláris betegségben vagy olyan állapotokban, amelyek a beteget hypotensióra hajlamossá teszik (pl. dehidráció és hypovolaemia).
Görcsrohamok Az INVEGA-t óvatosan kell alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kórtörténetében görcsrohamok fordultak elő, vagy egyéb olyan állapotokban, melyek a görcsroham-küszöböt potenciálisan csökkentik.
Gasztrointesztinális obstrukció lehetősége Mivel az INVEGA tabletta nem deformálódik és nem változtatja meg észrevehetően az alakját a tápcsatornában, az INVEGA-t rendszerint nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek súlyos gasztrointesztinális szűkülete (patológiás vagy iatrogén) van, vagy dysphagiában szenvednek, vagy akiknél a tabletták lenyelése jelentős nehézséget okoz. Ritkán beszámoltak obstruktív tünetekről ismert
szűkülettel rendelkező betegeknél, akik nem deformálódó, szabályozott hatóanyag-leadású készítményt szedtek. A gyógyszerforma szabályozott hatóanyag-leadású kialakítása miatt az INVEGA-t csak olyan betegeknél szabad alkalmazni, akik képesek a tablettát egészben lenyelni.
A gasztrointesztinális tranzitidő csökkenésével járó állapotok Olyan állapotok, melyek rövidebb gasztrointesztinális tranzitidővel járnak, pl. krónikus, súlyos hasmenéssel társuló betegségek, a paliperidon csökkent felszívódását eredményezhetik.
Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél a paliperidon plazmakoncentrációja emelkedik, ezért egyes betegeknél szükség lehet a dózis módosítására (lásd 4.2 és 5.2pont). 10ml/perc alatti kreatininclearance-ű betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Paliperidont nem szabad alkalmazni olyan betegeknél, akiknek kreatinin-clearance-e 10ml/perc alatt van.
Májkárosodás Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh Cstádium) szenvedő betegekről nem állnak rendelkezésre adatok. Óvatosság ajánlott, ha ilyen betegeknél paliperidont alkalmaznak.
Demenciában szenvedő idős betegek Az INVEGA-t nem vizsgálták demenciában szenvedő idős betegeken. Ariszperidonnal nyert tapasztalatok érvényesnek tekinthetők paliperidonra is.
Általános mortalitás Más atípusos antipszichotikumokkal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal és kvetiapinnal kezelt, demenciában szenvedőidős betegek 17,kontrollosklinikai vizsgálatának metaanalízise során a mortalitás megnövekedett kockázatát tapasztalták a placebóhoz viszonyítva. A riszperidonnal kezeltek körében a mortalitás 4%, míg a placebóval kezelteknél 3,1%volt.
Cerebrovaszkuláris mellékhatások Néhány atípusos antipszichotikummal, köztük riszperidonnal, aripiprazollal, olanzapinnal kezelt, demenciában szenvedő betegcsoport randomizált, placebokontrollos klinikai vizsgálataiban a cerebrovaszkuláris mellékhatások kockázatának kb. 3-szoros növekedését figyelték meg. Ennek a fokozott kockázatnak a mechanizmusa nem ismert. Az INVEGA-t óvatosan kell alkalmazni stroke-kockázati tényezőkkel rendelkező idős, demens betegeknél.
Parkinson-kór és Lewy-testes demencia Az INVEGAfelírásakor az orvosoknak mérlegelniük kell az előny/kockázat arányát a Parkinson-kórban vagy a Lewy-testes demenciában szenvedő betegek esetében, mivel mindkét csoportban a neuroleptikus malignus szindróma fokozott kockázatával, valamint az antipszichotikumok iránti fokozott érzékenységgel lehet számolni. Az extrapiramidális tüneteken túl a megnövekedett érzékenység megnyilvánulási formája lehet a zavartság, a tompultság és a gyakori elesésekkel járó testtartási instabilitás.
Priapismus Alfa-adrenerg-blokkoló hatású antipszichotikus gyógyszerekmellett (beleértve a riszperidont is) beszámoltak priapismus kialakulásáról. A forgalomba hozatalt követően paliperidonnal, a riszperidon aktív metabolitjávalkapcsolatban is jelentettek priapismust. A betegeket figyelmeztetni kell, hogy kérjenek sürgősségi orvosi ellátást, ha a priapismus 3-4 órán belül nem múlik el.
A testhőmérséklet szabályozása Az antipszichotikus gyógyszereknektulajdonítják, hogy megzavarják a szervezet maghőmérsékletcsökkentő képességét. Megfelelő óvatosság ajánlott, ha az INVEGA-t olyan betegeknek írják fel, akiknél előfordulnak olyan állapotok, amelyek hozzájárulhatnak a test maghőmérsékletének emelkedéséhez, mint pl. kimerítő testedzés, extrém hőexpozíció, antikolinerg aktivitással rendelkező gyógyszerek egyidejű szedése vagy dehidráció-expozíció.
Vénás thromboembolia Beszámoltak vénás thromboembolia (VTE) eseteiről antipszichotikus gyógyszerek alkalmazásakor. Mivel az antipszichotikumokkal kezelt betegeknél gyakran megjelennek a VTE szerzett kockázati tényezői, az INVEGA-kezelés előtt és alatt a VTE összes lehetséges kockázati tényezőjét azonosítani kell, és megelőző intézkedéseket kell tenni.
Antiemetikus hatás Paliperidonnal végzett preklinikai vizsgálatokban antiemetikus hatást figyeltek meg. Ez a hatás, amennyiben emberben előfordul, elfedheti bizonyos gyógyszerek túladagolásának jeleit és tüneteit, vagy olyan állapotokat mint a bélelzáródás, a Reye-szindróma és az agydaganat.
Gyermekekés serdülők Az INVEGA szedatív hatását szorosan monitorozni kell ebben a betegcsoportban. Az INVEGA-val kezelteknél a szedatív hatást javíthatja az INVEGA adagolási időpontjának megváltoztatása.
A tartós hyperprolactinaemia serdülők növekedésére és szexuális érésére kifejtett lehetséges hatása miatt meg kell fontolni az endokrinológiai státuszrendszeres klinikai értékelését, beleértve a testsúly, testmagasság mérését, a szexuális érés, a menstruációs működés monitorozását és további, aprolactinnal potenciálisan összefüggő hatás értékelését.
Az INVEGA kezelés alatt elkell végeznimég az extrapiramidális tünetek és további mozgászavarok vizsgálatát is.
A gyermekekre vonatkozó különleges adagolási útmutatásokat lásd a 4.2pontban.
Intraoperatív floppy iris szindróma (IFIS) Katarakta-műtét során intraoperatív floppy iris szindrómát (IFIS) figyeltek meg α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekkel, mint például az INVEGA-val kezelt betegeknél (lásd 4.8pont).
Az IFIS növelheti a műtét alatt és azt követően fellépő, a szemmel összefüggő komplikációk kockázatát. A műtétet megelőzően a szemsebésznek tudnia kell a jelenleg vagy korábban szedett α1a-adrenerg antagonista hatású gyógyszerekről. A katarakta műtét előtt megszakított α1-blokkoló kezelés lehetséges előnyét nem igazolták, azt az antipszichotikus kezelés megszakításával járó kockázattal szemben mérlegelni kell.
Segédanyagok Laktóz tartalom(csak a 3mg-os tablettákra vonatkozik) Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, Lapp laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.
Nátrium tartalom A készítmény kevesebb, mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz adagonként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Óvatosság ajánlott, ha az INVEGA-t olyan gyógyszerekkel együtt rendelik, amelyekről tudott, hogya QT-távolság megnyúlását okozzák, mint pl. IA. osztályba tartozó antiaritmiás szerekkel (pl. kinidin, dizopiramid), III. osztályba sorolt antiaritmiás szerekkel (amiodaron, szotalol), néhány antihisztaminnal, néhány más antipszichotikummal és néhány maláriellenes készítménnyel (pl. meflokvin).
Az INVEGA potenciális hatása más készítményekre A paliperidon várhatóan nem okoz klinikailag jelentős farmakokinetikai interakciókat olyan gyógyszerekkel, melyeket a citokróm P450 izoenzimek metabolizálnak.Az in vitrokísérletek eredményei szerint a paliperidon nem indukálja a CYP1A2 aktivitását.
A paliperidon elsődleges központi idegrendszeri hatásai miatt (lásd 4.8pont) az INVEGA-t más központi idegrendszerre ható készítményekkel pl. anxiolitikumokkal, a legtöbb antipszichotikummal, hipnotikumokkal, ópiátokkal, stb. vagy alkohollal együtt óvatosan kell alkalmazni.
A paliperidon antagonizálhatja a levodopa és más dopamin-agonisták hatását. Ha ezt a kombinációt szükségesnek ítélik, különösen a Parkinson-kór végstádiumában, minden ilyen gyógyszer legalacsonyabb hatásos adagját kell felírni.
Potenciális orthostaticus hypotensiót okozó (lásd 4.4pont) hatása miatt additív hatás figyelhető meg, ha az INVEGA-t más ilyen hatású készítményekkel,pl. egyéb antipszichotikumokkalvagytriciklikus antidepresszánsokkal együtt alkalmazzák.
Óvatosság ajánlott, ha paliperidont más olyan gyógyszerekkel együttalkalmazzák, amelyekről tudott, hogy a görcsroham-küszöböt csökkentik (fenotiazinok, vagy butirofenonok, klozapin, triciklikus antidepresszánsok vagy szelektív szerotoninvisszavétel-gátlók (SSRI), tramadol, meflokvin, stb.).
Az INVEGA és lítium közötti interakciót nem tanulmányozták, mindemellett nem valószínű, hogy farmakokinetikai interakcióba lépnének egymással.
A naponta egyszeri 12mgINVEGA egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával (naponta egyszer500mg-2000mg) nem befolyásolta a valproát egyensúlyi állapotúfarmakokinetikáját. Az INVEGA egyidejű alkalmazása nátrium-divalproát retard tablettával fokozta a paliperidon-expozíciót (lásd alább).
Más készítmények potenciális hatása az INVEGA-ra In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogya CYP2D6 és a CYP3A4 minimálisan részt vehetnek a paliperidon metabolizmusában, de sem in vitrosem in vivonincsenek arra utaló jelek, hogy ezek az izoenzimek jelentős szerepet játszanak a paliperidon metabolizmusában. Az INVEGA paroxetinnel, egyhatékony CYP2D6-gátlóval történő egyidejű alkalmazása nem mutatott klinikailag jelentős hatást a paliperidon farmakokinetikájára. In vitrovizsgálatok azt mutatják, hogy a paliperidon P-glikoprotein-(P-gp-) szubsztrát.
Az INVEGA napi egyszeri és 200mg karbamazepin napi kétszeri együttes adása kb. 37%-kal csökkentette a paliperidon átlagos egyensúlyi állapotú Cmax-és AUC-értékét. Ezt a csökkenést jelentős mértékben a paliperidon renalis clearance-ének 35%-os növekedése okozta, valószínűleg a renális Pglikoprotein karbamazepin általi indukciójának eredményeként. A vizelettel változatlan formában ürülő hatóanyag mennyiségének kismértékű csökkenése arra utal, hogy a paliperidon CYP-metabolizmusát vagy biohasznosulását kis mértékben érintette a karbamazepin együttadása. A karbamazepin nagyobb adagjainál a paliperidon plazmaszintjeinek nagyobb mértékű csökkenése alakulhat ki.
Karbamazepin-kezelés megkezdésekor az INVEGA adagját újra kell értékelni, és szükség szerint emelni kell. Fordított esetben,karbamazepin-kezelés abbahagyásakor az INVEGA adagját ugyancsak újra kell értékelni, és szükség szerint csökkenteni kell. A teljes indukció eléréséhez kb. 2-3hét szükséges, és az induktor megszüntetésekor a hatás hasonló időtartamalatt cseng le. Más induktor gyógyszereknek vagy növényeknek, pl. rifampicin vagy orbáncfű (Hypericum perforatum) hasonló hatásai lehetnek a paliperidonra.
A gasztrointesztinális tranzitidőt befolyásoló gyógyszerek,pl. a metoklopramid,a paliperidon abszorpcióját befolyásolhatják.
Az egyszeri 12mg-os adag INVEGA egyidejű alkalmazása nátrium-divalproátretard tablettával (két 500mg-os tabletta naponta egyszer) a paliperidon Cmax-és AUC-értékénekmintegy 50%-os emelkedéséhez vezetett. Mérlegelni kell az INVEGA-adag csökkentését, amennyiben a klinikai értékelést követően az INVEGA-t valproáttal egyidejűleg alkalmazzák.
Az INVEGA riszperidonnal történő egyidejű alkalmazása Az INVEGA és orális riszperidon egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mivel a paliperidon a riszperidon aktív metabolitja, és a két szer kombinációja additív paliperidon-expozícióhoz vezethet.
Az INVEGA pszichostimulánsokkal történő egyidejű alkalmazása A pszichostimulánsok (pl. metilfenidát) és a paliperidon kombinált alkalmazása extrapiramidális tüneteket okozhat az egyik vagy mindkét kezelés megváltoztatásakor (lásd 4.4pont).
Gyermekekés serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincs megfelelő adat a paliperidon tekintetében. Állatokon végzett kísérletekben a paliperidonnak nem volt teratogén hatása, de a reproduktív toxicitás más típusait megfigyelték (lásd 5.3pont). Azoknál az újszülötteknél, akik a terhesség harmadik trimeszterében antipszichotikumok szedésének(így paliperidonnak) voltak kitéve, születésük után fennáll a mellékhatások (pl. extrapiramidális és/vagy elvonási tünetek) jelentkezésének kockázata, amelyek változó súlyosságúak és időtartamúak lehetnek. Beszámoltak izgatottság, fokozott izomtónus, csökkent izomtónus, remegés, aluszékonyság, légzési elégtelenség vagy táplálási zavarok előfordulásáról. Ezért az újszülötteket szoros megfigyelés alatt kell tartani.Az INVEGA-t a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, csak akkor, ha erre egyértelműen szükség van. Ha terhesség alatt a gyógyszer elhagyása szükséges, azt nem szabad hirtelen megtenni.
Szoptatás A paliperidon oly mértékben választódik ki az anyatejbe, hogy a szoptatott csecsemőre való hatása valószínű, ha a szoptató nőnek terápiás adagokat adnak. Az INVEGAnemalkalmazható a szoptatás alatt.
Termékenység A preklinikai vizsgálatok során lényegihatásokat nem figyeltek meg.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
A paliperidon kis-vagy közepes mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket,a lehetséges idegrendszeri és látást befolyásoló hatások miatt (lásd 4.8pont).
Ezért a betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy az INVEGA iránti egyéni érzékenységük megállapításáig ne vezessenek gépjárművet vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
Felnőttek A biztonságossági profil összefoglalása A felnőtteken végzett klinikai vizsgálatokban a leggyakrabban jelentett gyógyszer-mellékhatások a következő voltak:fejfájás, insomnia, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, tremor, dystonia, felső légúti fertőzés, szorongás, szédülés, súlynövekedés, hányinger, agitatio, constipatio, hányás, fáradtság, depressio, dyspepsia, diarrhoea, szájszárazság, fogfájás, csont-és izomrendszeri fájdalom, hypertensio, asthenia, hátfájdalom, QT-megnyúlással járóEKGés köhögés.
Dózisfüggőnek látszó gyógyszer-mellékhatások voltak: fejfájás, szedáció/somnolentia, parkinsonismus, akathisia, tachycardia, dystonia, szédülés, tremor, felső légúti fertőzés, dyspepsia valamintcsont-és izomrendszeri fájdalom.
A schizoaffectívzavarral kapcsolatos vizsgálatokban az INVEGA-val egyidejű antidepresszáns vagy hangulatjavító kezelésben részesülőcsoport egészének tagjai nagyobb arányban tapasztaltak nemkívánatos eseményeket, mint azok az alanyok, akik INVEGA-monoterápiában részesültek.
A mellékhatások táblázatos összefoglalása Az alábbiakban a felnőtteken végzett klinikai vizsgálatok során és forgalomba hozatal után jelentett,a paliperidonnal összefüggő összes gyógyszer-mellékhatás található, az INVEGA klinikai vizsgálataiból számított gyakorisági kategóriák szerint.A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori(≥1/10), gyakori (≥1/100 -<1/10), nem gyakori(≥1/1000 -<1/100), ritka(≥1/10000 -<1/1000), nagyon ritka (<1/10000) és nem ismert(a rendelkezésre álló klinikai vizsgálati adatokból nem állapítható meg).Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.
Szervezeten Mellékhatás
belüli Gyakoriság
szerv- Nagyon Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert
osztály gyakori
| Fertőző | bronchitis, felső | pneumonia, légúti | szemfertőzés, |
| betegségek és | légúti fertőzés, | fertőzés, cystitis, | onychomycosis, |
| parazitafertőzése | sinusitis, húgyúti | fülfertőzés, | cellulitis, |
| k | fertőzés, | tonsillitis | acarodermatitis |
influenza c
| Vérképzőszervi | csökkent | agranulocytosis , |
| és | fehérvérsejtszám, | neutropenia, |
| nyirokrendszeri | thrombocytopenia | emelkedett |
| betegségek és | ,anaemia, | eosinophilszám |
tünetek csökkent hematokritérték
| Immunrendszeri | anaphylaxiás |
| betegségek és | reakció, |
| tünetek | túlérzékenység |
Endokrin hyperprolactinae elégtelen a betegségek és mia antidiuretikus c tünetek hormonkiválasztás , cukor jelenlétea vizeletben
d Anyagcsere-és súlynövekedés, diabetes mellitus , vízmérgezés, hyperinsulinaemia táplálkozási étvágynövekedés, hyperglykaemia, diabeteses c betegségek és súlycsökkenés, megnövekedett ketoacidosis , tünetek étvágycsökkenés derékkörfogat, hypoglykaemia,
| anorexia, | polydipsia, |
| emelkedett | emelkedett plazma |
| plazma | koleszterinszint |
trigliceridszint e Pszichiátriai insomnia mania, agitatio, alvászavarok, catatonia, kórképek depressio, zavart állapot, somnambulismus, c szorongás csökkent libido, tompultság anorgasmia, idegesség, rémálmok b Idegrendszeri parkinsoni dystonia , tardív dyskinesia, neurolepticus b e betegségek és smus , szédülés, convulsio , malignus szindróma, b b tünetek akathisia , dyskinesia , syncope, cerebralis ischaemia, b szedáció/s tremor pszichomotoros nem reagálaz c omnolenti hiperaktivitás, ingerekre , a, fejfájás poszturális eszméletvesztés, c szédülés, csökkent tudatszint , c
| figyelemzavar, | diabeteses coma , |
| dysarthria, | egyensúlyzavar, |
| dysgeusia, | koordinációs zavar, |
c hypaesthesia, fej remegése paraesthesia Szembetegségek homályos látás photophobia, glaucoma, és szemészeti conjunctivitis, szemmozgási c tünetek száraz szem rendellenesség , c szemgolyó-forgás , fokozott könnyezés, kötőhártya hyperaemia A fül és az vertigo, tinnitus, egyensúly- fülfájdalom érzékelő szerv betegségei és tünetei
| Szívbetegségek | atrioventricularis | sinus arrhythmia, | pitvarfibrilláció, |
| és a szívvel | blokk, | rendellenesEKG, | posturalis |
| kapcsolatos | ingervezetési | palpitatio | orthostaticus |
tünetek zavar, tachycardia c QT-megnyúlással szindróma járó EKG, bradycardia, tachycardia Érbetegségek és orthostaticus hypotensio tüdőembólia, vénás tünetek hypotensio, thrombosis, hypertensio ischaemia, kipirulás Légzőrendszeri, pharyngolaryngea dyspnoe, sípoló alvási apnoe pulmonalis mellkasi és lis fájdalom, légzés, epistaxis szindróma, pangás mediastinalis köhögés, hyperventilatio, betegségek és orrdugulás aspirációs tünetek pneumonia, légutak pangása, dysphonia
c
| Emésztőrendszeri | hasi fájdalom, | nyelvduzzanat, | pancreatitis , |
| betegségek és | hasi diszkomfort, | gastroenteritis, | vékonybél- |
| tünetek | hányás, | dysphagia, | elzáródás,ileus, |
hányinger, flatulencia széklet constipatio, inkontinencia, c diarrhoea, faecaloma , cheilitis emésztési zavar, szájszárazság, fogfájás Máj-és emelkedett emelkedett icterus epebetegségek, transzamináz-szin gammailletve tünetek t glutamiltranszferá z-szint, emelkedett májenzimértékek A bőr és a bőr pruritus, urticaria, alopecia, angiooedema, alatti szövet bőrkiütés ekcéma, acne gyógyszerokozta c betegségei és bőrkiütés , tünetei hyperkeratosis, száraz bőr, erythema, bőrelszíneződés, seborrhoeás dermatitis, korpásodás c A csont-és csont-és emelkedett rhabdomyolysis , izomrendszer, izomrendszeri plazma kreatin- rendellenes c valamint a fájdalom, foszfokináz-szint, testtartás kötőszövet hátfájdalom, izomgörcsök, betegségei és arthralgia, ízületi merevség, tünetei ízületi duzzanat, izomgyengeség, nyaki fájdalom
| Vese-és húgyúti | vizelet- |
| betegségek és | inkontinencia, |
| tünetek | pollakisuria, |
vizeletretenció, dysuria
| A terhesség, a | újszülöttkori |
| gyermekágyi és a | gyógyszerelvonási |
| perinatális | tünetegyüttes (lásd |
c időszak alatt 4.6pont) jelentkező betegségek és tünetek c A nemi amenorrhoea erectilis priapismus c
| szervekkel és az | dysfunctio, | menstruáció késése , |
| emlőkkel | ejakulció zavara, | gynaecomastia, |
| kapcsolatos | menstruáció | emlők vérbősége, |
| betegségek és | zavara, | emlő |
c tünetek galactorrhoea, megnagyobbodása , sexuális emlőváladékozás, dysfunctio, hüvelyváladékozás emlőfájdalom, emlő diszkomfort
c Általános pyrexia, asthenia, arcödéma, hypothermia , e tünetek, az fáradtság oedema , csökkent c alkalmazás hidegrázás, testhőmérséklet , helyén fellépő emelkedett gyógyszermegvonás c reakciók testhőmérséklet, i szindróma , c rendellenes járás, induratio , szomjúság, mellkasi fájdalom, mellkasi diszkomfort, rossz közérzet Sérülés, mérgezés elesés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények a Lásd alább: hyperprolactinaemia. b Lásd alább: extrapiramidális tünetek. c Nem figyelték meg INVEGA-val végzett klinikai vizsgálatok során, de a forgalomba hozatalt követően paliperidonnal megfigyelték. d Placebokontrollos pivotálisvizsgálatokban az INVEGA-val kezelt betegek0,05%-ánál számoltak bediabetes mellitusról szembena placebocsoport 0%-os arányával. Az összes klinikai vizsgálatból származó össz-incidencia 0,14% volt az összes INVEGA-val kezelt betegnél. e
Az álmatlanságtartalmazza:elalvási és átalvási probléma; a convulsio tartalmazza: grand mal convulsio; az
oedema tartalmazza: generalizáltoedema, perifériás oedema, ujjbenyomatot megtartó oedema. A menstruáció zavaratartalmazza: rendszertelen menstruáció, oligomenorrhoea.
A riszperidon gyógyszerformákkal megfigyelt nemkívánatos hatások A paliperidon a riszperidon aktiv metabolitja, ezért ezeknek a hatóanyagoknak (beleértve azorális és az injekciós formát) mellékhatás profilja vonatkozik egymásra. Kiegészítvea fenti mellékhatásokat, a riszperidon készítmények alkalmazásakor a következő mellékhatásokat figyelték meg,és ezek előfordulhatnakINVEGA-val. Pszichiátriai kórképek:alvással összefüggő evési zavar
Idegrendszeri betegségek és tünetek:cerebrovascularis zavar
Szembetegségek és szemészeti tünetek:floppy iris szindróma(intraoperatív)
Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek:szörtyzörejek
A bőr ésa bőr alatti szövet betegségei és tünetei:Stevens–Johnson-szindróma/toxicus epidermalis
necrolysis
Kiválasztott mellékhatások leírása Extrapiramidális tünetek(extrapyramidal symptoms; EPS) A schizophreniás betegeken végzet klinikai vizsgálatokban nem figyeltek meg különbséget a placebo, illetve az INVEGA 3mg-os és 6mg-os adagja között. Az extrapiramidális tünetek dózisfüggőségét az INVEGA két magasabb adagjánál (9mg és 12mg) figyelték meg. A schizoaffectív zavarban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az extrapiramidális tünetek magasabb incidenciáját figyelték meg az összes dóziscsoportban a placebócsoporthoz viszonyítva, bár nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott adaggal.
Az extrapiramidális tünetek a következő esetekösszesített analízisén alapulnak: parkinsonismus (ide tartozik a fokozott nyálelválasztás, a musculoskeletalismerevség, parkinsonismus, nyáladzás, izomrigiditás fogaskerék-tünettel, bradykinesia, hypokinesia, lárvaarc, izomfeszesség, akinesia, tarkómerevség, izommerevség, parkinsonos járás és rendellenes glabella reflex,Parkinson-kórra jellemző
nyugalmi tremor) akathisia (ide tartozik az akathisia, nyugtalanság, hyperkinesia és a nyugtalan láb szindróma), dyskinesia (dyskinesia, izomrángatózás, choreoathetosis, athetosis és myoclonus), dystonia (ide tartozik a dystonia, hypertonia, torticollis, akaratlan izomösszehúzódások, izomkontraktúra, blepharospasmus, oculogyria, nyelvbénulás, facialis spasmus, laryngospasmus, myotonia, opisthotonus, oropharyngealis spasmus, pleurothotonus, nyelvspazmus és szájzár) és tremor.Megjegyzendő, hogy a tünetek szélesebb skálája került felsorolásra, amelyek nem feltétlenül extrapiramidális eredetűek.
Súlygyarapodás A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokban összehasonlították azon betegek arányát, akik elérték a7%-os testsúlynövekedésikritériumot: azt találták, hogy a súlygyarapodás gyakorisága az INVEGA 3mg-osés 6mg-os adagjánál a placebóhoz hasonló, míg a placebóval összehasonlítva az INVEGA 9mg-osés 12mg-os adagjánál a testsúlygyarapodás gyakoribb volt.
A schizoaffectív zavarban szenvedő betegeken végzett klinikai vizsgálatokban az INVEGA-val kezelt betegek nagyobb arányban (5%) tapasztaltak 7%-os testsúlygyarapodást,mint a placebóval kezelt alanyok (1%). A két dóziscsoportot vizsgáló klinikai vizsgálatban (lásd5.1pont)a7%-os testsúlygyarapodás az alacsonyabb dózisú (3mg-6mg) csoportban 3%-ban, a magas dózisú(9mg-12mg) csoportban 7%-ban, a placebocsoportban pedig 1%-banfordult elő.
Hyperprolactinaemia A schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatokbana szérum prolaktinszint-értékének emelkedését figyelték meg az INVEGA-val kezelt betegek 67%-ánál. Esetleges prolaktinszintemelkedésre utaló mellékhatásokat(pl. amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) a betegek összesen 2%-ánál jelentettek. A szérum prolaktinszintjénekmaximális átlagos növekedését általában a kezelés 15. napján figyelték meg, de a prolaktin a kiindulási szint felett maradt a vizsgálat végén is.
A gyógyszercsoportra jellemző hatások QT-megnyúlás, kamrai aritmiák (kamrafibrilláció, ventricularis tachycardia), hirtelen bekövetkező megmagyarázhatatlan halál, szívmegállás és torsade de pointeselőfordulhatnak antipszichotikumok alkalmazásakor.Vénás thromboemboliaeseteit, köztüktüdőembóliaés mélyvénás trombóziseseteit jelentették az antipszichotikus készítményekesetén. Gyakoriságuk nem ismert.
A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. A riszperidon biztonságossági profilja alkalmazhatóa paliperidonra.
Idősek Schizophreniában szenvedő idős betegeken végzett vizsgálatban a biztonságossági profil hasonló volt, mint nem idős betegek esetében. Idős, demens betegeken az INVEGA-val nem végeztek vizsgálatokat. Néhány más atípusos antipszichotikummal végzett klinikai vizsgálat során a halálozásés cerebrovaszkuláris eseményekmegnövekedett kockázatárólszámoltak be (lásd 4.4pont).
Gyermekekés serdülők A biztonságossági profil összefoglalása Az általánosbiztonságossági profil hasonló volt a felnőtteknél megfigyelthez a paliperidon retard tabletta egy rövid távúés két hosszú távú, 12éves és idősebb, schizophreniában szenvedő serdülőkönvégzett vizsgálatában.Az összesített, schizophreniában szenvedő, INVEGA-val kezeltserdülő populáció(12éves ésidősebb, N=545)esetén a mellékhatások típusa és gyakorisága hasonló volt a felnőttekéhez, kivéve az alább felsoroltakat, ezekgyakrabban fordultak elő INVEGA-val kezelt serdülőknél, mint INVEGA-val kezelt felnőtteknél (ésgyakrabban fordultak elő,minta placebóval kezelteknél): serdülőknél nagyon gyakoriként(≥1/10) jelentették: szedáció/somnolentia, parkinsonismus, súlynövekedés, felső légúti
fertőzés,akathisia és tremor,valamintserdülőknél gyakoriként(≥1/100) jelentették: hasi fájdalom, galactorrhoea, gynaecomastia, akne, dysarthria, gastroenteritis, epistaxis, fül fertőzése, emelkedett trigliceridszinta vérben és vertigo.
Extrapiramidális tünetek(extrapyramidal symptoms; EPS) A serdülőkön végzett, rövid távú, placebokontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatban az EPS gyakoribb volt az INVEGA összes adagja eseténa placebóhoz képest,ésa nagyobb adagoknál az incidencia magasabb volt. Az összes,serdülőkön végzett vizsgálatot figyelembe véve az EPS gyakoribb volt serdülőknél,mint felnőtteknél azINVEGA minden adagja esetén.
Súlygyarapodás A serdülőkön végzett rövid távú, placebokontrollos, fix dózisú klinikai vizsgálatbana≥7%-os súlygyarapodást elérő betegek százalékos előfordulása nagyobb voltaz INVEGA-val kezeltcsoportban(a dózistól függően 6%-19%) a placebóval kezeltekhez képest (2%). Nem találtak egyértelmű összefüggést az alkalmazott adaggal. Mérsékelt (4,9kg) súlygyarapodást jelentettek a kétéves, hosszú távú vizsgálatban mindkét, a kettősvak,illetve a nyílt elrendezésbenINVEGA-val kezelteknél.
Serdülőknél a súlygyarapodást a normál növekedéssel járó súlygyarapodással összevetve kell értékelni.
Prolaktinszint Az INVEGA schizophreniában szenvedőserdülőkön végzett, 2évig tartó nyílt vizsgálatában az emelkedett szérum prolaktinszintnők 48%-ánál és férfiak 60%-ánál fordult elő. Olyan mellékhatást, amely emelkedett prolaktinszintet feltételez (pl.: amenorrhoea, galactorrhoea, menstruációs zavarok, gynaecomastia) összességében a betegek 9,3%-ánál jelentettek.
Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A várható jelek és tünetek általában a paliperidon ismert farmakológiai hatásainak fokozódásából származnak, mint pl. álmosság és szedáció, tachycardia és hypotensio, QT-megnyúlás és extrapiramidális tünetek. Túladagolással kapcsolatban torsades de pointes-et és kamrafibrillációt jelentettek. Akut túladagolás esetén gondolni kell arra, hogy többféle gyógyszer is szóba kerülhet.
A túladagolás kezelésének megtervezésekor és a gyógyulás során figyelembe kell venni a gyógyszer retard jellegét. A paliperidonnak nincs specifikus antidotuma. Általános támogató kezelést kell alkalmazni. A légutak átjárhatóságát biztosítani kell, és azt fent kell tartani adekvát oxigénellátás és lélegeztetés mellett. Azonnal el kell kezdeni a kardiovaszkuláris monitorozást, beleértve a folyamatos EKG-monitorozást is, az esetlegesen előforduló aritmiák miatt. A hypotensiót és a keringés összeomlását megfelelő beavatkozásokkal, például intravénás folyadékpótlással és/vagy szimpatomimetikumok adásával kell kezelni. Aktív szén, valamint hashajtó együttes adása megfontolandó. Súlyos extrapiramidális tünetek esetén antikolinerg szereket kell adni. A közelimegfigyelést és ellenőrzést a beteg felépüléséig folytatni kell.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: psycholepticumok,egyéb antipszichotikumok ATC kód: N05AX13
Az INVEGA a (+)-és (-)-paliperidon racém keverékét tartalmazza.
Hatásmechanizmus A paliperidon a monoamin-hatások szelektív gátlószere, amelynek farmakológiai tulajdonságai különböznek a klasszikus neuroleptikumokétól. A paliperidon erősen kötődik a szerotoninerg 5-HT2-és a dopaminerg D2-receptorokhoz. A paliperidon blokkolja az alfa1-adrenerg receptorokat is, és kisebb mértékben a H1-hisztaminerg és alfa2-adrenerg receptorokat. A (+)-és (-)-paliperidon enantiomérek farmakológiai aktivitása minőségileg és mennyiségileg azonos.
A paliperidon nem kötődik kolinerg receptorokhoz. Ugyan a paliperidon erős D2-antagonista, amelyről feltételezik, hogy enyhítia schizophrenia pozitív tüneteit, kevesebb katalepsziát okoz, és kisebb mértékben csökkenti a motoros funkciót, mint a hagyományos neuroleptikumok. A domináló központi szerotonin-antagonizmus csökkentheti annak esélyét, hogy a paliperidon extrapiramidális mellékhatásokat okozzon.
Klinikai hatásosság Schizophrenia Az INVEGA hatásosságát a schizophrenia kezelésében három multicentrikus, placebokontrollos, kettős vak, 6-hetes vizsgálatban értékelték olyan betegeken, akik megfeleltek a schizophrenia DSM-IV kritériumainak. Az INVEGA adagjai, amelyek különbözőek voltak a három vizsgálat során, naponta egyszeri3mg és 15mg között változtak. Az elsődleges hatásossági végpontot a teljes Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) pontszámának csökkenéseként definiálták, amint az alábbi táblázat mutatja. A PANSS egy olyan validált többtételes leltár, amely a pozitív tünetek, a negatív tünetek, az összefüggéstelen gondolatok, a nem kontrollált ellenségesség/izgatottság, és a szorongás/depresszió értékelésére szolgáló öt tényezőt tartalmaz.Az INVEGA valamennyi vizsgált adagja a 4. napon vált külön a placebóétól (p<0,05). Az előre meghatározott másodlagos végpontok a Személyes és Szociális Funkcionális Skála (Personal and Social Performance (PSP) scale)és az Összesített Klinikai Benyomás – Súlyosság Skála (Clinical Global Impression –Severity (CGI-S) scale)voltak. Mindhárom vizsgálatban az INVEGA a PSP és CGI-S alapján jobb volt a placebónál.Ahatásosságot is mérték–a PANSS össz pontszám ≥30%-os csökkenéseként definiált –kezelésre adott válasz másodlagos végpontkéntvaló kiszámításával.
Schizophreniás betegeken végzett klinikai vizsgálatok: Schizophrenia Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) összpontszám –változások a vizsgálat megkezdéseés a végpont között –LOCF (az utolsó megfigyelési adat továbbvitelével) az R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 és R076477-SCH-305 vizsgálatokban: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis alapján Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA 3mg 6mg 9mg 12mg R076477-SCH-303 (N=126) (N=123) (N=122) (N=129) Kiindulási átlagérték (SD) 94,1 (10,74) 94,3 (10,48) 93,2 (11,90) 94,6 (10,98) Átlagos változás (SD) -4,1 (23,16) -17,9 (22,23) -17,2 (20,23) -23.3 (20,12) P-érték (placebóval <0,001 <0,001 <0,001 szemben) Az LS átlagok különbsége -13,7 (2,63) -13,5 (2,63) -18,9 (2,60) (SE)
R076477-SCH-304 (N=105) (N=111) (N=111) Kiindulási átlagérték (SD) 93,6 (11,71) 92,3 (11,96) 94,1 (11,42) Átlagos változás (SD) -8,0 (21,48) -15,7 (18,89) -17,5 (19,83) P-érték (placebóval 0,006 <0,001 szemben) Az LS átlagok különbsége -7,0 (2,36) -8,5 (2,35) (SE)
R076477-SCH-305 (N=120) (N=123) (N=123) Kiindulási átlagérték (SD) 93,9 (12,66) 91,6 (12,19) 93,9 (13,20) Átlagos változás (SD) -2,8 (20,89) -15,0 (19,61) -16,3 (21,81) P-érték (placebóval <0,001 <0,001 szemben) Az LS átlagok különbsége -11,6 (2,35) -12,9 (2,34) (SE)
Megjegyzés: A pontszámok negatív változása javulásra utal. Mindhárom vizsgálatban aktív kontrollt (10mg olanzapint) alkalmaztak. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele). A Pozitív és Negatív Szindróma Skála1-től 7-igterjedő változatát alkalmazták. Az R076477-SCH-305 vizsgálatban 15mg-os adagot is alkalmaztak, de az eredmények nincsenek feltüntetve, mivel ez a maximális ajánlott napi 12mgos adag felett van.
Klinikai schizophrenia-vizsgálatok: a reagáló betegek aránya az R076477-SCH-303, R076477-SCH-304 és R076477-SCH-305 vizsgálatokbanaz LOCF végponton: Intent-to-Treat(beválogatás szerinti betegek) analízis Placebo INVEGA INVEGA INVEGA INVEGA 3mg 6mg 9mg 12mg
R076477-SCH-303
N 126 123 122 129 Reagálóbetegek, n(%) 38 (30,2) 69 (56,1) 62 (50,8) 79 (61,2) Nem reagáló betegek, n (%) 88 (69,8) 54 (43,9) 60 (49,2) 50 (38,8) P-érték (placebóval -- <0,001 0,001 <0,001 szemben)
R076477-SCH-304
N 105 110 111 Reagáló betegek, n (%) 36 (34,3) 55 (50,0) 57 (51,4) Nem reagáló betegek, n (%) 69 (65,7) 55 (50,0) 54 (48,6) P-érték (placebóval -- 0,025 0,012 szemben)
R076477-SCH-305
N 120 123 123 Reagáló betegek, n (%) 22 (18,3) 49 (39,8) 56 (45,5) Nem reagáló betegek, n (%) 98 (81,7) 74 (60,2) 67 (54,5) P-érték (placebóval -- 0,001 <0,001 szemben)
Egy hosszútávú vizsgálatban, ahol a hatás fennmaradását kívánták felmérni, az INVEGA a placebóhoz képest szignifikánsan hatásosabb volt a tünetmentesség fenntartásában és a schizophrenia relapszusának késleltetésében. Miután a betegeket INVEGA-val (naponta egyszer 3mg-15mg dózistartományban) 6 hétig kezelték akut epizód miatt, és további 8hétig stabilizálták, kettősvak módszerrel randomizálták őket vagy az INVEGA-kezelés folytatására vagy placebo adására mindaddig, amíg a schizophrenia tünetei ki nem újultak. Hatásossági okokból a vizsgálatot korábban leállították, mert az INVEGA-val kezelt betegeknél a kiújulásig tartó idő szignifikánsan hosszabb volt a placebóval összehasonlítva (p=0,0053).
Schizoaffectívzavar Az INVEGA hatásosságát a schizoaffectívzavar pszichotikus vagy mániás tüneteinek akut kezelésében kétplacebokontrollos, 6hetes klinikai vizsgálatban nem időskorú felnőtt betegeken vizsgálták. A vizsgálatba bevont egyének 1.) megfeleltek a DSM-IVosztályozásschizoaffectívzavarra vonatkozó kritériumainak, amit a DSM-IV zavarokkal kapcsolatos strukturált klinikai interjúval támasztottak alá,2.) a Pozitív és Negatív Szindróma Skála (PANSS) szerinti összpontszámuk legalább 60 volt és 3.) feltűnő hangulati tüneteik voltak, amit a Young-féle mániaskálán (Young Mania Rating Scale –YMRS) és/vagy a 21-es Hamilton Depresszió Skálán (Hamilton Rating Scale for Depression –HAM-D21) elért legalább 16-os pontszám igazolt. A populáció a schizoaffectívbipoláris és depresszív típusokat is magába foglalta. Az egyik ilyen klinikai vizsgálatban a hatásosságot 211 olyan alanynál vizsgálták, akik az INVEGA-t változó adagolásban (napi 3mg-12mgközötti adagban) kapták. A másik vizsgálatban a hatásosságot 203alany esetében vizsgálták, akiketkét különböző adagINVEGA-val kezeltcsoportegyikébesoroltak be: az egyik csoport adagja napi 6mgvolt, 3mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n=105), a másikban napi 12mg-ot kaptak, 9mg-ra történő csökkentés lehetőségével (n=98). Mindkét tanulmányban voltak olyan alanyok, akik az INVEGA-t monoterápiában kapták, illetve kombinációban hangulatjavítókkalés/vagy antidepresszánsokkal. A betegek a gyógyszereket reggel vették be, étkezéstől függetlenül. A hatásosságot a PANSS segítségével mérték fel.
A PANSS alapján a 6.héten, a változó adagolású (napi 3mg-12mgközötti adagok, az átlagos modális adag napi 8,6mgvolt) klinikai vizsgálatbeli INVEGA csoportban illetve a 2adagszintes vizsgálatbeli magasabb adagos (napi 12mg, 9mg-ra történő csökkentés lehetőségével) csoportbana hatásosság egyaránt nagyobb volt, mint a placebocsoportban. A 2adagszintes vizsgálatbeli alacsonyabb adagos (napi 6mg, 3mg-ra történő csökkentés lehetőségével)csoportban az INVEGA nem különbözött szignifikánsan a placebocsoporttóla PANSS-mérések értelmében.Mindkét vizsgálatban csupán néhány alany kapott 3mg-os adagot, így e dózis hatásosságát nem lehetett megállapítani.AzYMRS (másodlagos hatásossági skála) mérések alapján a mániástünetek statisztikailag jelentősebbjavulását figyelték meg a változó dózisú vizsgálatban résztvevő betegeknél, illetve a második vizsgálatbanmagasabb INVEGA dózissal kezeltegyéneknél.
A két vizsgálat eredményeit egybevetve(összesített vizsgálati adatok), a placebóhoz viszonyítva a monoterápiában vagy hangulatjavítókkal és/vagy antidepresszánsokkal egyidejűleg alkalmazott INVEGA enyhítette a schizoaffectívzavar pszichotikus és mániás tüneteit a végponton.Összességében azonban a monoterápiában alkalmazott gyógyszer hatásának mértéke, figyelembe véve a PANSS és YMRS eredményeit,meghaladta az antidepresszánsokkal és/vagy hangulatjavítókkal egyidejűleg történő alkalmazás esetében megfigyelt hatást. Másfelől a vizsgált összpopulációban az egyidejűleg hangulatjavítót és antidepresszánsokat kapó betegeknél az INVEGA nem volt hatásos a pszichotikus tünetekre, de ez a populáció kisebb volt (30 reagáló a paliperidon csoportban és 20 a placebocsoportban). Továbbá az SCA-3001 vizsgálatban az ITT populációban a PANSS-sal mért hatás a pszichotikus tünetekre érthetően kevésbé volt nyilvánvaló,és nem mutat statisztikai jelentőséget az egyidejűleg hangulatjavítókat és/vagy antidepresszánsokat kapó betegeknél.Az INVEGA hatását a depresszív tünetekre ezekben a vizsgálatokban nem igazolták, azonban igazolást nyert hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszúhatású injekció gyógyszerformájával kapcsolatban (továbbileírás a fejezetben később található).
Az alcsoportok vizsgálata nem fedett fel semmilyen adatot, amely azt igazolta volna, hogy a gyógyszerre adott válasz nemtől, kortólvagy földrajzi régiótólfüggene. Nem állt rendelkezésre elég adat a gyógyszerre adott válasz rassz szerinti eltéréseinek vizsgálatához. Ahatásosságotis felbecsülték a kezelésre adott–a PANSS összpontszám 30%-os vagy annál nagyobb és a CGI-C pontszám 2ponttal vagy annál kevesebbel történő csökkenéseként definiált–válasz másodlagos végpontkéntvaló kiszámítása révén.
Klinikai schizoaffectívzavar-vizsgálatok: elsődleges hatásosságiparaméter, PANSS összpontszám változása a kiindulási értékhezképest az R076477-SCA-3001 és R076477-SCA-3002 vizsgálatokban: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek)analízis Placebo INVEGA INVEGA INVEGA változó alacsonyabb magasabb dózis dózis (3-12mg) dózis (9-12mg) (3-6mg) R076477-SCA-3001 (N=107) (N=105) (N=98) Kiindulási átlagérték (SD) 91,6 (12,5) 95,9 (13,0) 92,7 (12,6) Átlagos változás(SD) -21,7 (21,4) -27,4 (22,1) -30,6 (19,1) P-érték (placebóval 0,187 0,003 szemben) -3,6 (2,7) -8,3 (2,8) Az LS átlagok különbsége (SE)
R076477-SCA-3002 (N=93) (N=211)
Kiindulási átlagérték (SD) 91,7 (12,1) 92,3 (13,5) Átlagos változás (SD) -10,8(18,7) -20,0 (20,23) P-érték (placebóval <0,001 szemben) -13,5 (2,63) Az LS átlagok különbsége (SE)
Megjegyzés:A pontszámok negatívváltozása javulásra utal. LOCF = last observation carried forward (az utolsó megfigyelési adat továbbvitele).
Klinikai schizoaffectívzavar-vizsgálatok: másodlagos hatásossági paraméter, a reagáló betegek aránya az R076477-SCA-3001 ésR076477-SCA-3002vizsgálatok LOCF végpontján: Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis Placebo INVEGA INVEGA INVEGA változó alacsonyabb magasabb dózis dózis dózis (9-12mg) (3-12mg) (3-6mg)
R076477-SCA-3001
N 107 104 98 Reagáló betegek,n (%) 43 (40,2) 59 (56,7) 61 (62,2) Nem reagáló betegek, n (%) 64 (59,8) 45 (43,3) 37 (37,8) P-érték (placebóval -- 0,008 0,001 szemben)
R076477-SCA-3002
N 93 210 Reagáló betegek,n (%) 26 (28,0) 85 (40,5) Nem reagáló betegek, n (%) 67 (72,0) 125 (59,5) P-érték (placebóval -- 0,046 szemben) A kezelésre adott választ a PANSS összpontszámnak≥30%-os, továbbáa CGI-C pontszámnak≤2 ponttal a kiindulási érték alá történő csökkenéseként definiálták.
Egy, a hatás fenntartásának értékelését célzó hosszú távú vizsgálatban a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformája a skizoaffektív zavar tünet kontroll fenntartása,valamint a pszichotikus, mániás és depresszív relapszus késleltetésése tekintetében szignifikánsan hatásosabb volt a placebóhoz képest. Az akut pszichotikus vagy hangulati zavar 13hetes paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával (50mg-tól 150mg-ig terjedő adagokkal) történt sikeres kezelését követő további 12hetes stabilizálást követően a betegeket a vizsgálat 15hónapos, kettős vak relapszus pervenciós periódusára randomizálták, a betegek folytattáka paliperidon hosszúhatású injekciós
gyógyszerformájával vagy a placebóval történő kezelést mindaddig, amíg a schizoaffektív tünetek megjelenését nem észlelték. Ez a klinikai vizsgálat szignifikánsan hosszabbnak mutatta a relapszusig eltelt időt a paliperidon hosszú hatású injekciós gyógyszerformájával kezelt betegeknél a placebóval kezeltekhez képest (p<0,001).
Gyermekekés serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint az INVEGA vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől a schizoaffectívzavarok kezelését illetően. Lásd 4.2pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk.
A schizophrenia kezelése esetén az INVEGA hatásosságát 12-14 éves serdülőkesetén nem igazolták.
Az INVEGA schizophreniában szenvedő serdülők kezelésében mutatott hatásosságát (INVEGA N = 149, placebo N = 51) egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, 6hetes, a testsúlyalapjánfix adagolású vizsgálatban értékelték, amelyben 1,5mg/nap-tól 12mg/nap-ig terjedőadagokat alkalmaztak a kezelési csoportokban.A bevont betegek 12-17évesek voltak, a schizophreniadiagnózisaDSMIV-nek megfelelő volt. A hatásosságot a PANSS alkalmazásávalértékelték. Ez a vizsgálat a közepes dóziscsoportban igazolta INVEGA hatásosságát a schizophreniában szenvedő serdülőknél. A másodlagos, adagolás alapján végzett értékelés a naponta egyszer adott 3mg, 6mg és 12mg adagok hatásosságát igazolta.
Serdülők schizophrenia vizsgálataR076477-PSZ-3001: 6hetes, fix dózisú,placebokontrollos, Intent-to-Treat Analysis (beválogatás szerinti betegek)analízis, LOCF végpont változása a kiindulási értékhez képest. Placebo INVEGA INVEGA INVEGA Alacsonydózis Közepes dózis Magas dózis 1,5mg 3 vagy6mg* 6vagy12mg** N=51 N=54 N=48 N=47
PANSS pontszám változása
Kiindulási átlagérték(SD) 90,6 (12,13) 91,6 (12,54) 90,6 (14,01) 91,5 (13,86) Átlagos változás(SD) -7,9 (20,15) -9,8 (16,31) -17,3 (14,33) -13,8 (15,74) P-érték(vs.Placebo) 0,508 0,006 0,086 Az LS átlagok különbsége(SE) -2,1 (3,17) -10,1 (3,27) -6,6 (3,29)
Reszponder Értékelés
Reszponder,n (%) 17 (33.3) 21 (38.9) 31 (64.6) 24 (51.1) Nem reagáló betegek, n (%) 34 (66.7) 33 (61.1) 17 (35.4) 23 (48.9) P-érték(vs.placebo) 0.479 0.001 0.043 Reszponder meghatározása: PANSS összpontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest: ≥20% Megjegyzés: A pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele.
- Közepes dózisúcsoport: 3mg a< 51kgtestsúlyú betegek részére, 6mga ≥ 51kgtestsúlyú betegek részére.
** Magas dózisúcsoport: 6mg a < 51kgtestsúlyú betegek részére, 12mg a ≥ 51kgtestsúlyú betegek részére.
Az INVEGA schizophreniában szenvedő serdülők(12éves vagy idősebb) kezelése során mutatott hatásosságát egy rugalmas adagolású, 3mg-tól 9mg-ig terjedő adagokat alkalmazó, (INVEGA:N = 112, aripiprazol:N = 114) randomizált, kettősvak, aktív-kontrollos,8hetes, akut fázisú és 18hetes,kettősvak, fenntartó fázisú vizsgálatban értékelték. A PANSS összpontszám kiindulási értékhez viszonyított változásaszámértékét tekintve hasonlóvolt a 8hetes,illetvea26hetes értékektekintetében az INVEGA és az aripiprazol kezelési csoportokban. Továbbá a ≥20%PANSSösszpontszám javulást mutató betegek százalékos különbségének számértéke azonos volt a 26. héten akét kezelési csoportban.
Serdülők schizophrenia vizsgálata: R076477-PSZ-3003: 26-hetes, rugalmas adagolású, aktív-kontrollos, Intent-to-Treat (beválogatás szerinti betegek) analízis, LOCF végpont változása a kiindulási értékhez képest. INVEGA aripiprazol 3-9 mg 5-15mg N=112 N=114
PANSS pontszám változása
8hét,akut végpont
Kiindulási átlagérték(SD) 89,6 (12,22) 92,0 (12,09) Átlagos változás(SD) -19,3 (13,80) -19,8 (14,56) P-érték(vs.aripiprazol) 0,935 Az LS átlagok különbsége(SE) 0,1 (1,83)
PANSS összpontszám
változása
26hét, vépont 89,6 (12,22) 92,0 (12,09) Kiindulási átlagérték(SD) -25,6 (16,88) -26,8 (18,82) Átlagos változás(SD) 0,877 P-érték (vs. aripiprazol) -0,3 (2,20) Az LS átlagok különbsége(SE)
Reszponder Értékelés
26hét,végpont
Reszponder,n (%) 86 (76,8) 93 (81,6) Nem reagáló betegek, n (%) 26 (23,2) 21 (18,4) P-érték(vs.aripiprazol) 0,444 Reszponder meghatározása: PANSS összpontszám csökkenés a kiindulási értékhez képest: ≥20% Megjegyzés: A pontszám negatív változása javulást jelez. LOCF (last observation carried forward) = az utolsó megfigyelési adat továbbvitele.
5.2. Farmakokinetikai tulajdonságok
Az ajánlott klinikai dózistartományban az INVEGA alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikája dózisfüggő.
Felszívódás Egyszeri dózist követően az INVEGA kioldódási sebessége fokozatosan emelkedik, így a paliperidon plazmakoncentrációja egyenletesen növekedve megközelítőleg az adag bevétele után 24órával éri el a plazmabelicsúcskoncentrációt (Cmax). Az INVEGA napi egyszeri adása során a paliperidon egyensúlyi állapotú plazmakoncentrációját a legtöbb egyénnél 4-5 nap alatt éri el.
A paliperidon a riszperidon aktív metabolitja. Az INVEGA hatóanyagleadási profilja minimális csúcspont-mélypont fluktuációt eredményez, összehasonlítva az azonnali hatóanyagleadású riszperidonkészítménynél megfigyelttel (fluktuációs index: 38% szemben a125%-kal).
Az INVEGA alkalmazását követően a paliperidon abszolút orális biohasznosulása 28% (a 90%-os konfidencia intervallum 23-33%-ánál).
A paliperidon retard tablettát standard magas zsír-és kalóriatartalmú étellel adva a Cmaxés az AUC akár 50-60%-kal is magasabblehet, mint éhgyomorra történő bevétel esetén.
Eloszlás A paliperidon eloszlása gyors. Látszólagos eloszlási térfogata 487l. A paliperidon plazmafehérje-kötődése 74%-os;elsősorban az α1-glikoproteinsavhoz és albuminhoz kötődik.
Biotranszformáció éselimináció 14 C-gyel jelölt, azonnali hatóanyagleadású paliperidon egyszeri, 1mg-os orális dózisát egy héttel követően az adag 59%-a változatlan formában választódott ki a vizeletbe, ami arra utal, hogy a paliperidon májmetabolizmusának mértéke nem jelentős. A bevitt radioaktivitás megközelítőleg 80%-a volt kimutatható a vizeletben,és 11%-a a székletben. In vivonégy metabolikus utat azonosítottak (dealkilálás, hidroxilálás, dehidrogenálás, benzizoxazol-hasadás), egyiken sem bomlik le a dózisnak több mint6,5%-a. Habár az in vitro vizsgálatok alapján felmerült, hogy a CYP2D6 és CYP3A4 izoenzimeknek szerepe lehet a paliperidon lebontásában, invivovizsgálatok szerint nincs jelentős szerepük a paliperidon metabolizmusában. Populációs farmakokinetikai elemzések szerint az INVEGA alkalmazása után nincs kimutatható különbség a paliperidon látszólagos clearance-ében a CYP2D6-szubsztrátokatextenzíven avagykis hatásfokkalmetabolizálók között. Emberi máj mikroszómákkal végzett in vitrovizsgálatok szerint a paliperidon érdemben nem gátolja a citokróm P450-izoenzimek (CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, és CYP3A5) által metabolizálódó gyógyszerek lebomlását. A paliperidon terminális eliminációs felezési ideje kb. 23óra.
In vitrovizsgálatok során kimutatták, hogy a paliperidon egy P-glikoprotein szubsztrát, és magas koncentrációban a P-glikoprotein gyenge inhibitora. In vivoadatok nem állnak rendelkezésre, és a klinikai jelentőség ismeretlen.
Májkárosodás A paliperidon nem metabolizálódik jelentősen a májban. Közepes fokú májkárosodásban (Child-Pugh B stádium) szenvedő betegeken végzett vizsgálatban a szabad paliperidon plazmakoncentrációi hasonlóak voltak az egészséges személyekéhez. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (Child-Pugh C stádium) nincsenek adatok.
Vesekárosodás A paliperidon eliminációja csökken a vesefunkció csökkenésével. A paliperidon teljes clearance-e 32%kal csökkent az enyhe (kreatinin-clearance CrCl=50 -<80ml/perc), 64%-kal a közepes fokú (CrCl=30 -<50ml/perc), 71%-kal a súlyos (CrCl=<30ml/perc) vesekárosodásban szenvedő betegeknél. A paliperidon átlagos terminális eliminációs felezési ideje sorrendben 24, 40, ill. 51óra volt enyhe, közepes, illetve súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél a normálvesefunkciójú (CrCl ≥80ml/perc) egyéneknél mért 23órához képest.
Idősek Egy idős betegeken (≥65év, n=26) végzett farmakokinetikai vizsgálat adatai szerint az INVEGA alkalmazását követően mért paliperidon látszólagos egyensúlyi állapotú clearance-e 20%-kal alacsonyabb volt, mint a nem időskorú (18-45év, n=28) vizsgálati populációban. Szkizofrén betegeket bevonó, populációs farmakokinetikai elemzésben azonban a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésének korrekciója után az életkornak nem volt kimutatható hatása.
Serdülők A paliperidon szisztémás expozíciója serdülőknél (15éves és idősebb) azonos volt a felnőttekével. A <51kg testsúlyú serdülők 23%-ánál figyeltek meg magasabb expozíciót az ≥51kg testsúlyú serdülőkhöz képest. Az életkor önmagában nem befolyásolta a paliperidon expozíciót.
Rassz Populációs farmakokinetikai elemzés nem talált rassz-függő különbségeket az INVEGA alkalmazását követően a paliperidon farmakokinetikájában.
Nem Az INVEGA alkalmazását követően mért látszólagos paliperidon-clearance megközelítőleg 19%-kal alacsonyabb nőknél, mint férfiaknál. Ez a különbség nagymértékben magyarázható a zsírmentes testtömegben és a kreatinin-clearance-ben mutatkozó nemi különbségekkel.
Dohányzás Emberi májenzimekkel végzett in vitrovizsgálatok szerint a paliperidon nem szubsztrátja a CYP1A2-nek, ezért a dohányzás várhatóan nincs hatással a paliperidon farmakokinetikájára. Egy populációs farmakokinetikai analízis a dohányzóknál a paliperidon kissé alacsonyabb expozícióját mutatta a nem dohányzókkal szemben. Mindemellett nem valószínű, hogy az eltérésnek klinikai jelentősége lenne.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Paliperidonnal patkányon és kutyán végzett, ismételt dózistoxicitási vizsgálatok főként farmakológiai hatásokat mutattak, mint pl. a szedáció és az emlőmirigyekben és a genitáliákban mutatkozó prolaktinfüggő hatások. A paliperidon patkányban és nyúlban nem volt teratogén. Riszperidonnal, mely patkányban és emberben nagymértékben paliperidonná alakul, patkányon végzett reprodukciós vizsgálatok során csökkenést észleltek az utódok születési súlyában és túlélésében. Más dopamin-antagonisták, amikor azokat vemhes állatoknál alkalmazták, negatív hatással voltak az utódok tanulási képességére és motoros fejlődésére. A paliperidon nem volt genotoxikus egy tesztsorozatban. Patkánnyal és egérrel végzett orális riszperidon-karcinogenitási vizsgálatok (egérnél) hipofízis-adenoma, (patkánynál) pancreas szigetsejtadenoma, (mindkét fajnál) emlőmirigy-adenoma növekedését mutatták. Ezek a daganatok kapcsolatba hozhatók a tartós D2dopaminreceptor-antagonizmussal és a hyperprolactinaemiával. A rágcsálók ezen daganatos elváltozásainak relevanciája az emberi alkalmazás kockázata szempontjából nem ismert.
Egy juvenilis patkányonvégzett 7hetes toxicitási vizsgálat során a szájon át 2,5mg/kg/nap adagig alkalmazott paliperidon az AUC-n alapuló, klinikai expozícióval megközelítőleg azonos expozíciót eredményezett,és nem volt hatással a növekedésre, szexuális érésre,valamint reproduktív teljesítőképességet figyeltek meg. Hímeknél apaliperidon 2,5mg/kg/nap-ig alkalmazottadagjainem befolyásolták az idegrendszer-és viselkedés fejlődését. Nőstényeknél a 2,5mg/kg/nap adag esetén tanulási képességre és memóriára kifejtett hatást figyeltek meg. A kezelés megszakítását követően ezt a hatást nem figyelték meg. Egy kutyákon végzett 40hetes juvenilis toxicitási vizsgálatban a risperidon 5mg/kg/nap orális adagja (amely nagymértékben paliperidonná alakul), az AUC-n alapuló, klinikai expozíció háromszoros értéke felett a szexuális érésre, a hosszú csontok növekedésére és a femur csontsűrűségre fejtett ki hatást.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
3mg
Tabletta mag polietilén-oxid 200K nátrium-klorid povidon (K29-32) sztearinsav butil-hidroxitoluol (E321) vas-oxid (sárga) (E172) polietilén-oxid 7000K vas-oxid (vörös) (E172)
hidroxietil-cellulóz polietilén-glikol 3350 cellulóz-acetát
Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) laktóz-monohidrát triacetin karnauba viasz
Jelölő festék vas-oxid (fekete) (E172) propilén-glikol hipromellóz
6mg
Tabletta mag polietilén-oxid 200K nátrium-klorid povidon (K29-32) sztearinsav butil-hidroxitoluol (E321) polietilén-oxid 7000K vas-oxid (vörös) (E172) hidroxietil-cellulóz polietilén-glikol 3350 cellulóz-acetát
Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) polietilén-glikol 400 vas-oxid (sárga) (E172) vas-oxid (vörös) (E172) karnauba viasz
Jelölő festék vas-oxid (fekete) (E172) propilén-glikol hipromellóz
9mg
Tabletta mag polietilén-oxid 200K nátrium-klorid povidon (K29-32) sztearinsav butil-hidroxitoluol (E321) polietilén-oxid 7000K vas-oxid (vörös) (E172)
vas-oxid (fekete) (E172) hidroxietil-cellulóz polietilén-glikol 3350 cellulóz-acetát
Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) polietilén-glikol 400 vas-oxid (vörös) (E172) karnauba viasz
Jelölő festék vas-oxid (fekete) (E172) propilén-glikol hipromellóz
12mg
Tabletta mag polietilén-oxid 200K nátrium-klorid povidon (K29-32) sztearinsav butil-hidroxitoluol(E321) polietilén-oxid 7000K vas-oxid (vörös) (E172) vas-oxid (sárga) (E172) hidroxietil-cellulóz polietilén-glikol 3350 cellulóz-acetát
Tabletta bevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) polietilén-glikol 400 vas-oxid (sárga) (E172) karnauba viasz
Jelölőfesték vas-oxid (fekete) (E172) propilén-glikol hipromellóz
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
2év
6.4 Különleges tárolási előírások
Tartály: Legfeljebb 30C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekébena tartályt tartsa jól lezárva. Buborékcsomagolás: Legfeljebb 30C-on tárolandó. Anedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
Tartály: Fehér, nagysűrűségű polietilén (HDPE) tartály indukciós zárógyűrűvel és gyermekbiztos, propilén kupakkal lezárva. Minden tartályban kettő darab 1g-nyi szárító szilikagél (szilícium-dioxid) tartalmú tasak van (a tasak élelmiszerbiztonsági szempontból engedélyezett polietilén).
30db és 350db retard tabletta.
Buborékcsomagolás: Orientált poliamid (OPA)-alumínium-polivinil-klorid (PVC)/alumínium kinyomható gyermekbiztos buborékcsomagolás. 14, 28, 49, 56, és 98 db retard tabletta.
Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium
8. A FORGALOMBA HOZATALIENGEDÉLY SZÁMA(I)
3mg
EU/1/07/395/041- 044 EU/1/07/395/057- 058 EU/1/07/395/067
6mg
EU/1/07/395/045 -048 EU/1/07/395/059 -060 EU/1/07/395/070
9mg
EU/1/07/395/049 -052
EU/1/07/395/061 -062 EU/1/07/395/073
12mg
EU/1/07/395/053 -056 EU/1/07/395/063 -064 EU/1/07/395/076
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/MEGÚJÍTÁSÁNAK
DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. június 25. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2012. május 14.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
ÉÉÉÉ. hónap
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu)található.