1. A GYÓGYSZER NEVE

A

g

INVIRASE 500 mg fiylmtabletta

g

y

2. MINŐSÉGI ÉS MENNsYzISÉGI ÖSSZETÉTEL

e

Egy filmtabletta 500 mg szakinavirnark kmegfelelő szakinavir-mezilátot tartalmaz.

é

I s

smert hatású segédanyag: 38,5 vízmentes lakztóz.

ít

m

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. é

n

y

f

3. GYÓGYSZERFORMA o

Filmtabletta a

V m

ilágos narancssárga, szürkés, vagy barnás narancssárga színű, ovális-hengeres, bbikonvex alakú filmtabletta, „SQV 500”jelzéssel az egyik oldalon és „ROCHE”jelzéssel a másikona.

o

4 z

. KLINIKAI JELLEMZŐK a

4.1 Terápiás javallatok li

e

n

Az Invirase HIV­1 fertőzött felnőtt betegek kezelésére javallott. Az Invirase csak ritonavirrel vagy más antiretrovirális szerekkel kombinációban adható (lásd 4.2 pont). e

é

4 ly

.2 Adagolás és alkalmazás e

A m

dagolás

A e

z Invirase terápiát HIV­fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie. g

sz

Ritonavirrel kombinálva ű Az Invirase ajánlott adagja 1000 mg (2 x 500 mg filmtabletta) naponta kétszer, 100 mg naponta n

k t

étszer adott ritonavirrel és egyéb retrovírusellenes szerekkel kombinálva. Invirase/ritonvir-kezelést kezdő, korábban kezelésben nem részesült betegeknél a kezelés első 7 napjában az Invirase javasolt kezdő adagja naponta kétszer 500 mg (1 x 500 mg filmtabletta), naponta kétszer 100 mg ritonavirrel, egyéb retrovírusellenes szerekkel kombinálva (lásd INVIRASE 500 mg filmtabletta alkalmazási előírását). Hét nap után az Invirase javasolt kezdő adagja naponta kétszer 1000 mg, naponta kétszer 100 mg ritonavirrel és egyéb retrovírusellenes szerekkel kombinálva. Más proteáz inhibitorral együtt adott ritonavirről vagy nem-nukleozid reverztranszkriptáz inhibitor alapú terápiáról közvetlenül átállított betegek kezelése – a rilpivirin kivételével (lásd 4.5 pont) - kimosási periódus nélkül elkezdhető, és az Invirase a naponta kétszer 100 mg ritonavirrel kiegészített, napi kétszer 1000 mg-os javasolt standard adaggal folytatható.

Vesekárosodás:

Enyhe vagy közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges az adagolás módosítása. Óvatosan kell eljárni súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 pont).

Májkárosodás:

Enyhe májkárosodásban szenvedő, HIV-fertőzött betegek esetén nem kell az adagot módosítani. Közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, a korlázott számú adat alapján nem tűnik indokoltnak az adag módosítása. Az expozíció nagyobb változékonysága miatt a biztonságosság (beleértve a szívritmuszavar jeleit) és a virológia válasz szoros monitorozása ajánlott ebben a

betegcsoportban. Az Invirase/ritonavir ellenjavallt dekompenzált májkárosodás esetén (lásd 4.3 és 4.4

p A

ont).

g

G y

yermekek: ó

A ritonavirrel támogatott sgzakinavir biztonságosságát és aktivitását 2 évesnél fiatalabb HIV-fertőzött

y

betegeknél nem vizsgálták. 2 évsezs vagy annál idősebb gyermekeknek nem határozható meg olyan javasolt dózis, amely mind hatásos,e mind pedig a QT- és PR-intervallum megnyúlást okozó határérték alatt van. rk

é

6 s

0 év feletti felnőttek: z

6 ít

0 évesnél idősebb felnőtteknél az Invirase-zal szemrzett tapasztalat korlátozott.

é

Az alkalmazás módja n

A y

z Invirase filmtablettákat egészben kell lenyelni, és a ritonav irrel egyidőben kell bevenni, étkezés közben vagy étkezés után (lásd 5.2 pont). fo

4.3 Ellenjavallatok a

A m

z Invirase ellenjavallt az alábbi esetekben: b

• a készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyaagával szembeni

túlérzékenység h

• dekompenzált májkárosodásban (lásd 4.4 pont) o

• congenitalis vagy dokumentált, szerzett QT-megnyúlás t

• elektrolitzavar, főként a nem korrigált hypokalaemia a

• li

klinikailag jelentős bradycardia e

• klinikailag jelentős szívelégtelenség csökkent bal kamrai ejekciós frakcióval n

• g

az anamnaesisben szereplő, tüneteket okozó arrhythmiák e

• egyidejű kezelés a következő gyógyszerek bármelyikével, melyekkel kölcsönhatásba lépve d

p é

otenciálisan életveszélyes nemkívánatos hatások léphetnek fel (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont): ly

- gyógyszerek, amelyek QT- és/vagy PR-intervallum megnyúlást okoznak (lásd 4.4 és e

4

.5 pont) m

• szájon át alkalmazott midazolám (a parenterálisan adott midazolám esetén szükséges e

elővigyázatosság, lásd 4.5), triazolám (megnyúlt, vagy fokozott nyugtató hatás, g

l sz

égzésdepresszió), ű

• szimvasztatin, lovasztatin (myopathia fokozott veszélye, beleértve a rhabdomyolysist is), n
• ergot alkaloidok (pl. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, és metilergonovin) (akut t

ergotmérgezés lehetősége miatt),

• rifampicin (súlyos hepatocelluláris toxicitás veszélye) (lásd 4.4, 4.5 és 4.8 pont).
• kvetiapin (kóma veszélye, lásd 4.5 pont)
• lurazidon (hozzájárulhat a súlyos és/ vagy életveszélyes reakciók kialakulásához, lásd

4.5 pont)

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Az Invirase terápia megkezdésekor szükséges megfontolások: az Invirase nem adható egyedüli

proteázgátlóként. Az Invirase-kezelés csak ritonavirrel kombinált terápiaként kezdhető meg (lásd 4.2 pont). Az Invirase kobicisztáttal kombinációban történő alkalmazása nem javasolt, mert erre a kombinációra vonatkozóan nincs megállapított adagolási javaslat. A betegeket tájékoztatni kell, hogy a szakinavir nem gyógyítja meg a HIV­fertőzést és továbbra is megkaphatnak olyan betegségeket, melyek együtt járnak az előrehaladott HIV­fertőzéssel, beleértve az opportunista fertőzéseket is. Azt is tudatni kell a beteggel, hogy az együtt adott gyógyszerek nemkívánatos hatásai megjelenhetnek.

Cardiális ingerületvezetési és repolarizációs zavarok:

R A

itonavirrel támo gatott Invirase-t kapó egészséges önkénteseknél a QT- és PR-intervallum dózisfüggő

megnyúlását észlelgték,(lásd 5.1 pont). Emiatt a ritonavirrel támogatott Invirase egyidejű

a y

lkalmazása olyan gyóógyszerekkel, amelyek QT- és/vagy PR-intervallum megnyúlást okoznak,

e g

llenjavallt (lásd 4.3 pont). y

sz

Mivel a szakinavir-koncentráció nöevekedésével a QT- és PR-intervallum megnyúlás mértéke is nő, a ritonavirrel támogatott Invirase javasorltk dózisa nem léphető túl. A napi egyszer 100 mg ritonavirrel támogatott Invirase napi egyszer 2000 mgé-os dózisa esetén a QT-intervallum megnyúlásának

k s

ockázatát nem vizsgálták, és adása nem javaszolt. Más olyan gyógyszereket, amelyek ismerten emelik

a ít

ritonavirrel támogatott Invirase plazmakoncentrámcióját, óvatosan kell alkalmazni.

é

A nők és az idősek hajlamosabbak lehetnek a gyógyszer nokozta QT- és/vagy PR-intervallum

v y

áltozásokra.

• r

Betegvezetés: g

A kezelés megkezdése előtti és a kezelés megkezdése utáni kontroll EKaG-vizsgálatok elvégzése egfontolandó például az olyan betegeknél, akik egyidejűleg a szakinavir exmpozícióját ismerten növelő gyógyszereket szednek (lásd 4.5 pont). Ha szívritmuszavarra utaló panaszbok vagy tünetek jelentkeznek, folyamatos EKG monitorozást kell végezni. A ritonavirrel támogatotta Invirase-kezelést abba kell hagyni, ha ritmuszavar mutatható ki, vagy ha a QT- és PR-intervallumok me ghnyúlása tapasztalható. o

R t

itonavirrel támogatott Invirase-kezelést kezdő betegek: a

• A kezelés megkezdése előtt minden betegnél EKG-vizsgálatot kell végezni: ritonavirrall i

t e

ámogatott Invirase nem alkalmazható olyan betegeknél, akiknél a QT-intervallum n >450 msec. Azoknál a betegeknél, akiknél a QT-intervallum <450 msec, a kezelés ideje g

a e

latt EKG vizsgálat elvégzése javasolt. d

• Azoknál a korábban kezelésben nem részesült betegeknél, akiknél Invirase/ritonavir é

k ly

ezelést indítanak a kezelés első 7 napjában naponta kétszer 500/100 mg dózisban, majd e 7 nap után naponta kétszer 1000 mg Invirase és naponta kétszer 100 mg ritonavir m adagolásával, és a kiindulási QT-intervallum <450 msec, a kezelés ideje alatt, kb.

1 e

0 nappal a kezelés megkezdése után EKG vizsgálat elvégzése javasolt. g

• Azoknál a betegeknél, akiknél a QT- intervallum a kezelés következtében 480 msec-nál sz

hosszabbra vagy a kezelés előtti értékhez képest több mint 20 msec-mal megnyúlik, a ű

r n

itonavirrel támogatott Invirase-kezelést le kell állítani. t

Ritonavirrel támogatott Invirase kezeléssel egyensúlyban lévő betegek, akiknél a szakinavir

expozíciójának pontenciális megnyúlását okozó gyógyszer együttadása szükséges, vagy a

szakinavir-expozíció pontenciális megnyúlását okozó gyógyszert szedő betegeknél, akiknél

ritonavirrel támogatott Invirase kezelés szükséges, és alternatív kezelés nem elérhető, valamint

az előnyök meghaladják a kockázatokat:

• Az egyidejű kezelés megkezdése előtt EKG-vizsgálatot kell végezni: az egyidejű kezelés

nem kezdhető el olyan betegnél, akiknél a QT-intervallum >450 msec (lásd 4.5 pont).

• Olyan betegeknél, akiknél a kiindulási QT-intervallum <450 msec, a kezelés alatt

EKG-vizsgálat elvégzése javasolt. Azoknál a betegeknél, akiknél a QT-intervallum az egyidejű kezelés következtében 480 msec-nál hosszabbra vagy a kezelés előtti értékhez képest több mint 20 msec-mal megnyúlik, a kezelőorvosnak a lehető legkedvezőbb klinikai döntés alapján kell leállítani a ritonavirrel támogatott Invirase kezelést vagy a kísérő terápiát, esetleg mindkettőt.

• BetegekneAk szóló fontos információk:

A gyógyszert felír ó orvosnak gondoskodnia kell arról, hogy a beteget teljes mértékben tájékoztassa a

k g

övetkező, cardiális inygerületvezetési és repolarizációs zavarokkal kapcsolatos információkról:

• Az olyan beótegnek, aki ritonavirrel támogatott Invirase-kezelést kezd, fel kell hívni a

f g

igyelmét a QT- yés PR-intervallum megnyúlással társuló arrhythmogén kockázatra, és meg kell kérni, hogsyz minden szívritmuszavarra (pl. mellkasi palpitáció, syncope, presyncope) gyanús paenaszt és tünetet jelentsen a kezelőorvosának.

• A kezelőorvosnak mindenr,k a beteg családjában ismert, fiatal korban bekövetkező hirtelen

halálesetről tájékozódnia kellé, mivel ez a QT-intervallum veleszületett megnyúlására

u s

talhat. zí

• A beteget tájékoztatni kell annak fonttomsságáról, hogy a javasolt dózist ne lépje túl.
• Minden beteget (vagy annak gondviselőjété) emlékeztetni kell arra, hogy olvassa el az

Invirase dobozában található betegtájékoztatnót.

y

f

Májbetegség: a szakinavir/ritonavir hatásosságát és biztonságossoágát nem vizsgálták olyan betegeken,

a r

kiknek jelentős fennálló májbetegségük van, ezért a szakinavir/ritongavir csak körültekintően alkalmazható ebben a betegpopulációban. Az Invirase/ritonavir ellenjavaallt dekompenzált ájkárosodásban szenvedő betegeknek (lásd 4.3 pont). A krónikus B vagy Cm hepatitises betegeken, akik kombinált retrovírusellenes kezelést kapnak, fokozott a veszélye a súlyos, ébs potenciálisan halálos kimenetelű hepatikus mellékhatás kialakulásának. A hepatitis B vagy C egyidejű anativirális-kezelése esetén figyelembe kell venni ezen gyógyszerek alkalmazási előírását is. h

o

M z

ár meglévő májműködési zavar esetén, ideértve a krónikus aktív hepatitist is, kombinált a

a t

ntiretrovirális terápia során gyakrabban észlelhető kóros májfunkció, ezért a betegeket a szokásoas gyakorlatnak megfelelően kell ellenőrizni. Ha az ilyen betegek májbetegsége romlik, a kezelést megl i

k e

ell szakítani, vagy véglegesen abba kell hagyni. n

g

K e

özepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, a korlázott számú adat alapján nem d tűnik indokoltnak az adag módosítása. Az expozíció nagyobb változékonysága miatt a biztonságosság é

( ly

beleértve a szívritmuszavar jeleit) és a virológia válasz szoros monitorozása ajánlott ebben a e betegcsoportban (lásd 4.2 és 5.2 pont). Közlemények beszámoltak a krónikus májkárosodás – m beleértve portális hipertenzió, hepatitis B vagy C, cirrhosis vagy egyéb meglévő májkárosodás –

s e

úlyosbodásáról. g

sz

Vesekárosodás: a vesén keresztül csak nagyon kis mértékben ürül, a szakinavir metabolizmus és ű

e n

limináció fő helye a máj. Vesekárosodás esetén tehát nem szükséges a kezdeti dózis módosítása. t Súlyos vesekárosodásban szenvedőkön azonban nem végeztek vizsgálatokat, ezért ilyen betegek esetében óvatosan kell eljárni a szakinavir/ritonavir alkalmazásakor.

Krónikus hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegek: nincs információ támogatott

szakinavir-kezeléssel kapcsolatosan és csak kevés biztonságossági és hatékonysági adat áll rendelkezésre az egyedül adott szakinavirral kapcsolatosan krónikus hasmenésben vagy felszívódási zavarban szenvedő betegeken. Nincs tudomásunk arról, hogy ezekben a betegekben a szakinavir szubterápiás koncentrációt érne el. Gyermekek: A ritonavirrel támogatott szakinavir biztonságosságát és aktivitását 2 évesnél fiatalabb HIV-fertőzött betegeknél nem vizsgálták. 2 éves vagy annál idősebb gyermekeknek nem határozható meg olyan javasolt dózis, amely mind hatásos, mind pedig a QT- és PR-intervallum megnyúlást okozó határérték alatt van. Emiatt az alkalmazás ebben a populációban nem javasolt. 60 év feletti felnőttek: 60 évesnél idősebb felnőtteknél az Invirase-zal szerzett tapasztalat korlátozott. Az idős betegek hajlamosabbak lehetnek a gyógyszer okozta QT- és/vagy PR-intervallum változásokra. Laktóz intolerancia: az Invirase 500 mg filmtabletta laktózt tartalmaz. Azok a betegek nem kaphatnak Invirase-kezelést, akiknek ritka, öröklött galaktóz intoleranciájuk van, ilyen a laktóz-intolerancia, vagy glükóz-galaktóz felszívódási zavar.

H A

emofíliás betege k: proteázgátlóval kezelt, A és B típusú hemofíliás betegeken a vérzékenység fokozódását figyeltgék meg spontán bőr suffusio és haemarthros formájában. Voltak betegek, akiknek

e y

zen felül még VIII. fakótort is kellett adni. A közölt esetek több mint felében a proteázgátló-kezelést folytatták, vagy a megszakgított kezelést újra elkezdték. Oki összefüggés feltételezhető, bár a

y

hatásmechanizmus nem ismert.s Az hemofíliás betegeket ezért tájékoztatni kell, hogy náluk fennáll a fokozott vérzés veszélye. e

Testtömeg és anyagcsere-paraméterek é

A s

z antiretrovirális terápia során testtömeg-növzekedés, vérlipid- és vércukorszint-emelkedés fordulhat

e ít

lő. Ezek a változások részben összefügghetnek a bmetegség kontrolljával és az életmóddal. A lipideknél egyes esetekben bizonyíték van a kezelés haétására vonatkozóan, míg a testtömeg-emelkedés kapcsán nincs erős bizonyíték, hogy ez összefüggene bárnmely konkrét kezeléssel. A vérlipid- és a

v y

ércukorszintek rendszeres ellenőrzését illetően lásd a rendelk ezésre álló HIV-kezelési irányelveket. A lipid-rendellenességeket klinikailag megfelelő módon kell kezeflnoi.

Osteonecrosis: A multifaktoriálisnak gondolt etiológia ellenére (beleératve a kortikoszteroidok

h lo

asználatát, az alkoholfogyasztást, a súlyos immunszuppressziót, a magasabbm test-tömeg indexet) osteonecrosis eseteket jellemzően olyan betegeknél jelentettek, akik előrehaladotbt HIV betegségben szenvedtek és/vagy hosszú ideje kombinált antiretrovirális-kezelésben részesültek (aCART). A betegeket tajékoztatni kell, hogy ízületi fájdalom, ízületi merevség vagy mozgási neh ézhség esetén forduljanak orvoshoz. o

Immunreaktivációs szindróma: súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a ta kombinált antiretrovirális terápia (combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a li tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami e

n

súlyos klinikai állapot kialakulásához, vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót g általában a CART indítása utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a e cytomegalovírus retinitis, a generalizált és/vagy fokális mycobaktérium fertőzések, valamint a é

P ly

neumocystis carinii okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve

s e

zükség esetén kezelni kell.

m

A e

utoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az g immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és sz ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak. ű

n

C t

YP3A4 interakciók: a szakinavir kölcsönhatásba léphet és módosíthatja más gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek a CYP3A4 és/vagy a P-gp szubsztrátjai, ezért óvatosan kell alkalmazni. Ennek megfelelően, egyéb gyógyszerek, amelyek a CYP3A4-et indukálják, csökkenthetik a szakinavir plazmaszintjét is. Indokolt lehet a szakinavir plazmakoncentrációjának monitorozása. Lásd a 4.5 pont alatti 1. táblázatot, amely specifikus ajánlásokat és azoknak a hatóanyagoknak a listáját tartalmazza, amelyek a szakinavirrel ismerten és/vagy potenciálisan kölcsönhatásba léphetnek. Kölcsönhatás ritonavirrel: az Invirase és ritonavir ajánlott adagja 1000 mg Invirase plusz 100 mg ritonavir naponta kétszer. A ritonavir nagyobb dózisai növelték a mellékhatások előfordulásának gyakoriságát. A két szer együttadása súlyos mellékhatásokat válthat ki, főleg diabeteses ketoacidózist és májműködési zavart, különösen a már korábban is májbetegségben szenvedők esetén. Kölcsönhatás tipranavirrel: Duplán támogatott kezelési sémában, melyben az együtt adott szakinavirt és tipranavirt alacsony dózisú ritonavirrel kombinálva adták, szignifikánsan csökkent a szakinavir plazma koncentrációja (lásd 4.5 pont). Ezért alacsony dózisú ritonavirrel nem ajánlott együttadni a támogatott szakinavir és tipranavir kombinációt. Kölcsönhatás HMG CoA reduktáz inhibitorokkal: óvatosan kell eljárni, ha az Invirase/ritonavirt együtt adják atorvastatinnal, melyet a CYP3A4 kisebb mértékben metabolizál. Ebben az esetben megfontolandó az atorvasztatin adagjának csökkentése. Ha HMG-CoA reduktáz-kezelésre van

szükség, pravasztatin, vagy fluvasztatin adása körültekintő monitorozás mellett javasolt (lásd 4.5

p A

ont).

g

O y

rális fogamzásgátlók:ó mivel az etinilösztradiol koncentráció csökkenhet, ha együtt adják Invirase/ritonavirrel, más, gvagy kiegészítő fogamzásgátló módszert kell alkalmazni, ha ösztrogén

y

alapú orális fogamzásgátlókat aslkzalmaznak (lásd 4.5 pont).

e

Glükokortikoidok: ritonavirrel támogratkott szakinavir és flutikazon vagy más CYP3A4 által metabolizált glükokortikoidok együttadáséa nem ajánlott, kivéve ha a kezelésből származó előny

m s

eghaladja a szisztémás kortikoszteroid hatász kockázatát, beleértve a Cushing-szindrómát és a

m ít

ellékvese szuppressziót (lásd 4.5 pont). m

é

Kölcsönhatás efavirenzzel: kimutatták, hogy a szakinavinr és ritonavir efavirenzzel történő

k y

ombinációja a májtoxicitás kockázatának növekedésével járt , ezért a májfunkciót monitorozni kell a szakinavir és ritonavir efavirenzzel történő együttadásakor. Egéfsozséges önkénteseken vagy HIV-fertőzött betegeken végzett vizsgálatok során nem tapasztaltakr gklinikailag jelentős változást sem a szakinavir, sem az efavirenz koncentrációjában (lásd 4.5 pont). a

4 m

.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók b

A legtöbb szakinavir gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatot ritonavirrel nem támogatott I nhvirase-zal vagy ritonavirrel nem támogatott szakinavir lágy kapszulával végezték. Csak kevés vizsgálatoto végeztek

r z

itonavirrel támogatott Invirase zal, vagy ritonavirrel támogatott szakinavir lágy kapszulával. a

Azon gyógyszerkölcsönhatás vizsgálatokból származó megfigyelések, melyeket ritonavirrel nem li támogatott szakinavirral végeztek, valószínűleg nem egyeznek azokkal a hatásokkal, melyeket e

n

szakinavir/ritonavir terápia során figyeltek meg. Továbbá, a szakinavir lágy kapszulákkal kapott g eredmények valószínűleg nem jelzik előre a kölcsönhatások nagyságát Invirase/ritonavirrel. e

é

A ly

szakinavirt a citokróm P450, ami egy specifikus izoenzim, a CYP 3A4 segítségével metabolizálja,

m e

ely a májmetabolizmus 90%-ért felelős. Ezen kívül, in vitro vizsgálatokban kimutatták, hogy a

s m

zakinavir szubsztrátja és gátlója a P-glikoproteinnek (P-gp). Ezért azok a gyógyszerkészítmények,

m e

elyek szintén ezen az úton metabolizálódnak, vagy melyek módosítják a CYP 3A4 és/vagy P-gp g aktivitást (lásd Egyéb lehetséges kölcsönhatások), módosíthatják a szakinavir farmakokinetikáját. sz Hasonló módon, a szakinavir is módosíthatja olyan egyéb gyógyszerkészítmények farmakokinetikáját, ű melyek szubsztrátjai a CYP 3A4-nek vagy P-gp-nek. n

t

A ritonavir befolyásolhatja más gyógyszerek farmakokinetikáját, mert a CYP 3A4 enzim és a P-gp hatékony gátlója. Ezért, ha a szakinavirt együtt adják ritonavirrel, megfontolandó a ritonavir más gyógyszerkészítményekre gyakorolt esetleges hatása (lásd a Norvir alkalmazási előírását). Az Invirase/ritonavir-kezelés mellett egészséges önkénteseknél észlelt dózisfüggő QT- és PRmegnyúlás alapján (lásd 4.3, 4.4 és 5.1 pont) a QT- és PR-megnyúlást okozó hatás összeadódhat. Emiatt a ritonavirrel támogatott Invirase és a QT- és/vagy a PR-intervallum megnyúlását okozó egyéb gyógyszerek egyidejű alkalmazása ellenjavallt. Az Invirase/ritonavir kombinációja nem javasolt olyan gyógyszerekkel, amelyek ismerten növelik a szakinavir expozícióját, és kerülendő, ha alternatív kezelési lehetőségek elérhetőek. Ha az együttadás feltétlenül szükséges, mert a beteg esetén a lehetséges előny meghaladja a kockázatot, fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4.4 pont; az egyes gyógyszerekre vonatkozó információkat lásd az 1. táblázatban).

1 . táblázat: Interakciók és javasolt dózisok más gyógyszerek együttes alkalmazása esetén

A

g

Terápiás területenkyénti Interakció Együttadásra vonatkozó

gyógyszer (a ó javaslatok

v g

izsgálatban y

alkalmazott Invirase sz

dózisa) e

R r

etrovírus-ellenes szerek k

N é

ukleozid reverztranszkriptáz-gátlók (NRsTI-k)

• Zalcitabin és/vagy - A farmakokinzetíikai kölcsönhatás - Dózismódosítás nem

zidovudin vizsgálatok mégt nmem zárultak le. szükséges.

• A zalcitabinnal és/vagéy

zidovudinnal együtt adontt, nem

t y

ámogatott szakinavir alkalm afzását felnőtteknél tanulmányozták. Aoz

e r

gyes gyógyszerek felszívódása, g loszlása és eliminációja l

v o

áltozatlan maradt, amikor együtt m alkalmazták őket. b

a

- h

A zalcitabinnal való kölcsönhatás a

m o

etabolizmus és a kiválasztódás z eltérő útvonalai miatt nem a

v ta

alószínű. l Zidovudin (200 mg 8 óránként) i

A e

UC 25%-os csökkenéséről n számoltak be, ha ritonavirrel g

( e

300 mg 6 óránként) kombinálták. d A ritonavir farmakokinetikája nem é

v ly

áltozott. e Egyetlen 400 mg-os szakinavir AUC ↓ 30% Dózismódosítás nem szükséges. m didanozin szakinavir Cm ↓ 25% ax e adag (szakinavir/ritonavir szakinavir Cm ↔ g in s 1600/100 mg naponta z egyszer) ű

T n

enofovir-dizoproxil- szakinavir AUC ↓ 1% Dózismódosítás nem szükséges. t fumarát 300 mg naponta szakinavir Cm ↓ 7% ax egyszer szakinavir Cm ↔ in (szakinavir/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer)

y

Nem-nukleozid reverztranszksrizptáz-gátlók (NNRTI-k)

• Delavirdin - Inveirase/ritonavirrel való

( r

szakinavir/ritonavir) kölcsönkhatását nem vizsgálták.

• Delavirdin - Szakinaviér AUC ↑ 348%. - Ha ezt a kombinációt rendelik,

sz

(nem támogatott A biztonságossáígra vonatkozó adat a hepatocelluláris változásokat szakinavir) kevés, hatékonystágmi adat nem áll gyakran kell ellenőrizni. rendelkezésre ennek a é kombinációnak az alkalmnazásával

k y

apcsolatosan. Egy kisméretű , f előzetes vizsgálatban a delavirdion

é r

s szakinavir kombinációs kezelés g lső néhány hetében a l

h o

epatocelluláris enzimek m emelkedését figyelték meg a b betegek 13%-ánál (6%, 3. vagy 4. a

f

okozat). h

E o

favirenz 600 mg Szakinavir ↔ Dózismódosítás nemz szükséges. naponta egyszer Efavirenz ↔ A májfunkciót monitoraozni kell

( ta

szakinavir/ritonavir (lásd 4.4 pont). l 1600/200 mg naponta i

e e

gyszer, vagy n szakinavir/ritonavir g

1 e

000/100 mg naponta d kétszer, vagy é

s ly

zakinavir/ritonavir e 1200/100 mg naponta m egyszer) e Rilpivirin A rilpivirint tartalmazó terápiáról g közvetlenül Invirase/ritonavirre sz történő átállás ellenjavallt, mivel ű

a n

z egyidejű alkalmazás t potenciálisan életet veszélyeztető szívritmuszavart okozhat (lásd 4.3 és 4.4 pont).

• Nevirapin - Invirase/ritonavirrel való

(szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták.

• Nevirapin - Szakinavir AUC ↓ 24% - Dózismódosítás nem

(nem támogatott Nevirapin AUC ↔ szükséges. szakinavir)

HIV proteázgátlók (PI-k)

Atazanavir 300 mg	Szakinavir AUC ↑ 60%	Az életveszélyes szívritmuszavar
naponta egyszer	Szakinavir Cmax ↑ 42%	lehetősége miatt az
(szakinavir/ritonavir	Ritonavir AUC ↑ 41%	Invirase/ritonavirrel történő
1600/100 mg naponta	Ritonavir Cmax ↑ 34%	kombináció ellenjavallt (lásd 4.3
egyszer)	Atazanavir ↔	és 4.4 pont).

Nincsenek klinikai adatok a napi kétszeri szakinavir/ritonavir 1000/100 mg és atazanavir együtt adásáról.

y

Fozamprenavir Sszazkinavir AUC ↓ 15% Az Invirase/ritonavir dózis 700 mg naponta kétszer Szakienavir Cm ↓ 9% módosítása nem szükséges. r ax (szakinavir/ritonavir Szakinavikr Cm ↓ 24% (a hatásos éin 1000/100 mg naponta terápiához szüskséges küszöbérték kétszer) felett maradt.) zí

- t

Indinavir - Kis adagban adott mritonavir növeli A megnövekedett (szakinavir/ritonavir) az indinavir-koncentráéciót. indinavir-koncentráció

n n

y ephrolithiasist okozhat.

• Indinavir 800 mg - Szakinavir 4,6-7,2-szeres AU Cf ↑

naponta háromszor o Indinavir ↔ r (egyszeri Ezzel a kombinációval g

6 a

00-1200 mg-os kapcsolatosan nem állnak lo szakinavir adag) rendelkezésre biztonságossági és m hatékonysági adatok. A b kombinációban alkalmazandó a dózisokat nem határozták meg. o Lopinavir/ritonavir Szakinavir ↔ Az életveszélyes szívzritmuszavar

4 a

00/100 mg naponta Ritonavir ↓ (a hatása támogató lehetősége miatt az t

k a

étszer szerként nem változott). Invirase/ritonavirrel történő l

( i

szakinavir 1000 mg Lopinavir ↔ (nem támogatott kombináció ellenjavallt (lásd 4.3e naponta kétszer, 2 vagy 3 liponavirral történt korábbi és 4.4 pont). n

N g

RTI-val kombinálva) összehasonlítás alapján) e

- d

Nelfinavir 1250 mg - Szakinavir AUC ↑ 13% - A kombináció nem javasolt. é naponta kétszer (90% CI: 27↓ - 74↑) ly (szakinavir/ritonavir Szakinavir C ↑ 9% e max 1000/100 mg naponta m (90% CI: 27↓ - 61↑) kétszer) e Nelfinavir AUC ↓ 6% g (90% CI: 28↓ - 22↑) s

zű

Nelfinavir Cmax ↓ 5%

n

(90% CI: 23↓ - 16↑) t

Ritonavir 100 mg	Szakinavir ↑	Ez az elfogadott kombinációs
naponta kétszer	Ritonavir ↔	séma. Dózismódosítás nem
(szakinavir 1000 mg	HIVfertőzött betegeken az Invirase	szükséges.

naponta kétszer) vagy szakinavir lágy kapszula ritonavirrel kombinálva 1000/100 mg napi kétszeri adagolás mellett hasonló vagy magasabb szisztémás szakinavir-koncentrációt eredményez 24-órás periódus alatt, mint a naponta háromszor adott 1200 mg szakinavir lágy kapszula (lásd 5.2 pont). Tipranavir/ritonavir Szakinavir Cmin ↓ 78% A tipranavir egyidejű adása (szakinavir/ritonavir) Többszörösen kezelt HIV-pozitív alacsony dózisú ritonavirrel és felnőtteken végzett duplán támogatott szakinavir/ritonavirrel nem proteázgátló kombinációs terápia. ajánlott. Ha a kombináció alkalmazása szükséges, a szakinavir plazmaszintjének monitorozása feltétlenül szükséges (lásd 4.4 pont).

y

HIV fúziógátló sz

Enfuvirtid Szakienavir ↔ Dózismódosítás nem szükséges.

( r

szakinavir/ritonavir Enfuvirtidk ↔ 1000/100 mg naponta é Klinikailag jelsentős kölcsönhatást nem kétszer) észleltek. zí

H tm

IV CCR5 antagonista

Maravirok 100 mg Maravirok AUC12 ↑ 8,77é A szakinavir/ritonavir dózis

n n

aponta kétszer Maravirok Cmax: ↑ 3,78 y módosítása nem szükséges. (szakinavir/ritonavir Szakinavir/ritonavir koncentráci ófját A maravirok dózisát napi kétszer

1 o

000/100 mg naponta nem mérték, kölcsönhatás nem r 150 mg-ra kell csökkenteni kétszer) várható. gmonitorozás mellett.

a

Kobicisztátot tartalmazó gyógyszerek lo

Kobicisztát Invirase/ritonavirrel történő Az Invmirase/ritonavir egyidejű interakciót nem vizsgálták. A alkalmazábsa kobicisztátot

k a

obicisztát alkalmazása ritonavirt tartalmazó gyó gyszerekkel nem

t h

artalmazó terápiával nem javasolt, javasolt (lásd 4.4 poont). mert a kobicisztát és ritonavir hasonló z

h a

atást fejt ki a CYP3A-ra. t

E a

gyéb gyógyszerek li

Alfa-1 adrenoreceptor antagonista e

Alfuzozin Az alfuzozin és szakinavir/ritonavir Az alfuzozin koncentrációjának n

e g

gyidejű alkalmazása várhatóan emeli potenciális emelkedése miatt, e az alfuzozin plazmaszintjét. amely hypotensiót és d

p é

otenciálisan életet veszélyeztető ly szívritmuszavart okozhat, az e

I

nvirase/ritonavirrel történő m kombináció ellenjavallt. e

A g

ntiarrhythmiás szerek s

Bepridil A bepridil, szisztémás lidokain, A potenciálisan életveszélyes zű Lidokain (szisztémás) kinidin vagy a hidrokinidin szívritmuszavar miatt az n

K t

inidin koncentrációja emelkedhet, ha Invirase/ritonavirrel történő Hidrokinidin Invirase/ritonavirrel adják együtt őket. kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 (szakinavir/ritonavir) és 4.4 pont).

Amiodaron	Az amiodaron, flekainid vagy	Potenciálisan életet
flekainid	propafenon koncentrációja	veszélyeztető arrhythmia
propafenon	emelkedhet, ha Invirase/ritonavirrel	fellépése miatt, az amiodaron, a
(szakinavir/ritonavir)	adják együtt.	flekainid és propafenon adása

ellenjavallt Invirase/ritonavirrel (lásd 4.3 pont). Dofetilid Az Invirase/ritonavir és döntően a A potenciálisan életveszélyes (szakinavir/ritonavir) CYP3A4 útvonalon keresztül szívritmuszavar miatt az

metabolizálódó gyógyszerek egyidejű	Invirase/ritonavirrel történő
alkalmazása esetén megemelkedhet	kombináció ellenjavallt (lásd 4.3
ezen gyógyszerek	és 4.4 pont).

plazmakoncentrációja, bár erre vonatkozó specifikus vizsgálatokat nem végeztek.

y

Ibutilid sz Az életveszélyes szívritmuszavar Szotalol e lehetősége miatt az

( r

szakinavir/ritonavir) k Invirase/ritonavirrel történő é kombináció ellenjavallt (lásd 4.3

sz é

í s 4.4 pont).

Antikoagulánsok tm

Warfarin A warfarin-koncentrációjéa változhat, Az INR (international (szakinavir/ritonavir) ha együtt alkalmazzák n normalised ratio) ellenőrzése

I y

nvirase/ritonavirrel. f javasolt.

Antikonvulzív szerek o

- rg

Karbamazepin - Az Invirase/ritonavir és ezen Körültekintően kell alkalmazni.

F a

enobarbitál szerek közötti kölcsönhatást nem lo Fenitoin tanulmányozták. A szakminavir (szakinavir/ritonavir) Ezek a gyógyszerek indukálják a plazmakobncentrációjának CYP 3A4 enzimet, és emiatt monitorozásaa javasolt (lásd

c h

sökkenhet a 4.4 pont).

s o

zakinavir-koncentráció. z

A a

ntidepresszánsok t

Triciklikus Az Invirase/ritonavir növelheti a A potenciálisan életveszélyaes antidepresszánsok triciklikus antidepresszánsok szívritmuszavar miatt az e (pl. amitriptilin, koncentrációját. Invirase/ritonavirrel történő n

i g

mipramin, klomipramin) kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 e (szakinavir/ritonavir) és 4.4 pont). d

M é

aprotilin Úgy tűnik, hogy a maprotilin A potenciálisan életveszélyes ly metabolizációjában a citokróm P450 szívritmuszavar miatt az e CYP2D6 és CYP1A2 izoenzimjei Invirase/ritonavirrel történő m vesznek részt. kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 e Alkalmazása a QTc intervallum és 4.4 pont). g

m s

egnyúlásával jár. z

- ű

Nefazodon - Invirase/ritonavirrel való A kombináció nem javasolt. n (szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. Óvatosan kell alkalmazni a t

A nefazodon gátolja a CYP 3A4	lehetséges szívritmuszavarok
enzimet. A szakinavir-	miatt. A szakinavir toxicitásának
koncentrációja növekedhet	monitorozása javasolt (lásd 4.4

pont). Trazodon A trazodon plazmakoncentrációja A potenciálisan életveszélyes (szakinavir/ritonavir) növekedhet. szívritmuszavar miatt az

Ritonavir és trazodon együttadását	Invirase/ritonavirrel történő
követően nemkívánatos hatásként	kombináció ellenjavallt (lásd 4.3
hányingert, szédülést, hypotoniát és	és 4.4 pont).

eszméletvesztést figyeltek meg.

y

Köszvényellenes szerek sz

Kolhicin A kolehicin és szakinavir/ritonavir A kolhicinnel összefüggő

e r

gyidejű aklkalmazása várhatóan emeli toxicitás (neuromuscularis

a é

kolhicin plazsmaszintjét mivel a események, köztük proteáz inhibitorz gíátolja a P-gp-t rhabdomyolysis) lehetséges és/vagy CYP3A4-ett. m növekedése miatt a kolhicin é együttadása n szakinavirrel/ritonavirrel nem

y j

f avasolt, különösen vese- vagy o májkárosodásban szenvedő

r b

g etegeknél (lásd 4.4 pont).

A a

ntihisztaminok lo

Terfenadin	Terfenadin AUC ↑, és a	Az élmetveszélyes
Asztemizol	QTc-intervallumok megnyúlnak.	szívritmusbzavar lehetősége miatt
(szakinavir/ritonavir)	Hasonló kölcsönhatás asztemizollal is	az Invirase/raitonavirrel történő

v h

alószínű. kombináció ellenjaovallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). z

M a

izolasztin Az életveszélyes szívritmtuszavar (szakinavir/ritonavir) lehetősége miatt az a Invirase/ritonavirrel történő e kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 n

é g

s 4.4 pont). e

Fertőzés ellenes szerek d

K é

laritromicin Invirase/ritonavirrel való Az életveszélyes szívritmuszavar ly (szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. lehetősége miatt az e A klaritromicin a CYP3A4 Invirase/ritonavirrel történő m szubsztrátja és alkalmazása a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 e QT-szakasz megnyúlásával jár. és 4.4 pont). g

s

Klaritromicin - Szakinavir AUC ↑ 177% Az életveszélyes szívritmuszavar zű 500 mg naponta kétszer Szakinavir Cmax ↑ 187% lehetősége miatt az n (nem támogatott Klaritromicin AUC ↑ 40% Invirase/ritonavirrel történő t szakinavir 1200 mg Klaritromicin Cmax ↑ 40% kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 naponta háromszor) és 4.4 pont). Eritromicin Invirase/ritonavirrel való Az életveszélyes szívritmuszavar (szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. lehetősége miatt az Az eritromicin a CYP3A4 szubsztrátja Invirase/ritonavirrel történő és alkalmazása a QT-szakasz kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 megnyúlásával jár. és 4.4 pont). Eritromicin Szakinavir AUC ↑ 99% Az életveszélyes szívritmuszavar

250 mg naponta négyszer Szakinavir Cmax ↑ 106%	lehetősége miatt az
(nem támogatott	Invirase/ritonavirrel történő
szakinavir 1200 mg	kombináció ellenjavallt (lásd 4.3
naponta háromszor)	és 4.4 pont).

Fuzidsav - Nem vizsgálták. Fuzidsav és (szakinavir/ritonavir) Invirase/ritonavir együttadása mind a fuzidsav, mind a szakinavir/ritonavir plazmakoncentrációjának növekedését okozhatja.

y

• Sztreptogramin - sIznvirase/ritonavirrel való Körültekintően kell alkalmazni

antibiotikumok kölecsönhatását nem vizsgálták. szívritmuszavar lehetséges

r k

(szakinavir/ritonavir) - Sztreptkogramin antibiotikumok, ialakulása miatt. A szakinavir mint példéául a toxicitásának monitorozása

sz j

quinuprisztin/daílfoprisztin gátolja avasolt (lásd 4.4 pont). CYP3A4-et. A sztamkvinavir koncentrációja növekeédhet.

• Halofantrin n Az életveszélyes szívritmuszavar

P y

entamidin lehetősége miatt az

S fo

parfloxacin Invirase/ritonavirrel történő

( r

szakinavir/ritonavir) gkombináció ellenjavallt (lásd 4.3 aés 4.4 pont).

Gombaellenes szerek m

Ketokonazol 200 mg Szakinavir AUC ↔ Szakinavibr/ritonavir és naponta egyszer Szakinavir Cm ↔ ketokonazola ≤ 200 mg/nap ax (szakinavir/ritonavir Ritonavir AUC ↔ kombináció esethén

1 o

000/100 mg naponta Ritonavir Cm ↔ dózismódosítás nem zszükséges. ax a kétszer) Ketokonazol AUC ↑ 168% Ketokonazol nagy dózisbtan (> 200 mg/nap) való adásaa nem (90% CI 146%-193%) l K ajánlott. i etokonazol Cmax ↑ 45% e (90% CI 32% -59%) n

- g

Itrakonazol - Invirase/ritonavirrel való e (szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. d

é

• Az itrakonazol közepesen potens Szívritmuszavarok lehetséges ly

CYP3A4 izoenzim-inhibitor. kialakulása miatt körültekintően e

K

ölcsönhatás lehetséges. kell alkalmazni. A szakinavir m toxicitásának monitorozása e javasolt (lásd 4.4 pont). g

sz

Flukonazol/mikonazol Invirase/ritonavirrel való Szívritmuszavarok lehetséges ű (szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. kialakulása miatt körültekintően n Mindkét gyógyszer CYP3A4 gátló és kell alkalmazni. A szakinavir t növelheti a szakinavir toxicitásának monitorozása plazmakoncentrációját. javasolt (lásd 4.4 pont).

Mycobacterium-ellenes szerek

Rifampicin 600 mg	Egy klinikai vizsgálatban, 17	Rifampicin ellenjavallt
naponta egyszer	egészséges önkéntesből 11-nél (65%)	Invirase/ritonavir kombinációval
(szakinavir/ritonavir	15 nap együttes alkalmazás után, a	(lásd 4.3 pont).

1000/100 mg naponta normálérték felső határát akár több kétszer) mint 20-szorosan meghaladó transzaminázszint emelkedéssel járó súlyos hepatocelluláris toxicitás alakult ki.

y

Rifabutin 150 mg három Sszakinavir AUC0 ↓ 13% Tuberkulózis és HIV z -12 naponta (90% eCI: 31↓ - 9↑) társfertőzésben szenvedő

( r

szakinavir/ritonavir Szakinavikr Cm ↓ 15% betegeknél a éax 1000/100 mg naponta (90% CI: 32↓ s- 7↑) rifabutin-rezisztencia kialakulás kétszer) egészséges z lehetőségének megelőzésére Ritonavir AUC0-12 í↔t önkénteseknél ( m a rifabutin javasolt dózisa 90% CI: 10↓ - 9↑) R é 150 mg minden másnap vagy itonavir Cmax ↔ n h áromszor egy héten a (90% CI: 8↓ - 7↑) y s zakinavir/ritonavir változatlan

f a

R o dagjával (1000/100 mg naponta ifabutin aktív alkotórész* r k A g étszer). UC0-72 ↑ 134% a (90% CI 109%-162%) Alo R rifambutin expoziciójának ifabutin aktív alkotórész* C várható nöbvekedése miatt a max ↑ 130% ( neutropenia aés a 90% CI 98%-167%) m R ájenzimszintekh monitorozása ifabutin AUC0-72 ↑ 53% j o ( avasolt. z 90% CI 36%-73%) a Rifabutin Cmax ↑ 86% ta (90% CI 57%-119%) li

• rifabutin + 25-O-dezacetil e

rifabutin metabolit összessége n

g

Antipszichotikumok e

L d

urazidon A szakinavir/ritonavir CYP3A-gátló Invirase és lurazidon együttadása é hatása következtében a lurazidon ellenjavalt, mivel a lurazidon ly koncentrációja várhatóan növekedni okozta toxicitás növekedhet (lásd e

f m

og. 4.3 pont). Kvetiapin A szakinavir/ritonavir CYP3A-gátló Invirase és kvetiapin együttadása e

h g

atása következtében a kvetiapin ellenjavalt, mivel a kvetiapin s koncentrációja várhatóan növekedhet. okozta toxicitás növekedhet. A zű kvetiapin megnövekedett n plazmakoncentrációja kómához t vezethet (lásd 4.3 pont). Pimozid A pimozid koncentrációja emelkedhet, Az Invirase/ritonavirrel történő (szakinavir/ritonavir) ha Invirase/ritonavirrel adják együtt. kombináció ellenjavallt, mivel

A pimozide a CYP3A4 enzim	életet veszélyeztető
szubsztrátja és alkalmazása	szívritmuszavart okozhat (lásd
összefüggésbe hozható a QT-szakasz	4.3 és 4.4 pont).

meghosszabbodásával.

Klozapin	Az Invirase/ritonavirrel történő
Haloperidol	kombináció ellenjavallt, mivel
Klórpromazin	életet veszélyeztető
Mezoridazin	szívritmuszavart okozhat (lásd
Fenotiazinok	4.3 és 4.4 pont).

Szertindol Szultoprid Tioridazin Ziprazidon (szakinavir/ritonavir)

y

Benzodiazepinek sz

Midazolám 7,5 mg Midazeolám AUC ↑ 12,4-szeres Az Invirase/ritonavir orális

e r

gyszeri adag (orális) Midazolámk Cmax ↑ 4,3-szeres midazolámmal történő (szakinavir/ritonavir Midazolam ét ↑ 4,7 óráról 14,9 órára együttadása ellenjavallt (lásd 4.3 1/2s 1000/100 mg naponta Nem állnak rendzelíkezésre adatok a pont). Az Invirase és a kétszer) ritonavirrel támogattomtt szakinavir parenterális midazolám intravénás midazolámmaél történt együttadása esetén együttadásáról. Más CYP3An körültekintően kell eljárni. Az

y I

modulátorokkal és iv. midazolám mal nvirase parenterális

fo m

végzett vizsgálatok a midazolám idazolámmal történő

r e

plazmaszintjének 3-4-szeresére g gyüttadását csak intenzív történő lehetséges emelkedésére aosztályon vagy hasonló utalnak. körülmmények között szabad végezni, abhol a szoros klinikai monitorozása és a megfelelő

s

zakorvosi ellátáhs biztosítható, ha légzésdepresszioó és/vagy elhúzódó sedatio lép fel. Az adag

m t

ódosítása mérlegelendő, a

k li

ülönösen akkor, ha több mint

e e

gy midazolám adag kerül n alkalmazásra. g

A e

lprazolám Ezeknek a gyógyszereknek a Indokolt a betegekre gyakorolt d Klorazepát koncentrációja emelkedhet, ha szedatív hatás gondos é

D ly

iazepám Invirase/ritonavirrel adják együtt. megfigyelése Szükséges lehet a e Flurazepám benzodiazepin adagjának m (szakinavir/ritonavir) csökkentése. e Triazolám A triazolám-koncentrációja Együttadása Invirase/ritonavirrel g (szakinavir/ritonavir) emelkedhet, ha Invirase/ritonavirrel a tartós vagy fokozott szedáció sz adják együtt. és légzésdepresszió ű

k n

ialakulásának kockázata miatt t ellenjavallt. (lásd 4.3 pont).

Kálcium-csatorna blokkolók

Felodipin, nifedipin, Ezeknek a gyógyszereknek a Indokolt az óvatosság, javasolt a nikardipin, diltiazem, koncentrációja emelkedhet, ha betegek klinikai megfigyelése. nimodipin, verapamil, Invirase/ritonavirrel adják együtt. amlodipin, niszoldipin, iszradipin (szakinavir/ritonavir)

Kortikoszteroidok

• Dexametazon - Invirase/ritonavirrel való Óvatosan kell alkalmazni. A

(szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. szakinavir plazmakoncentrációjának monitorozása javasolt (lásd 4.4 pont).

• A dexametazon indukálja a

CYP3A4 izoenzimet és csökkentheti a szakinavirkoncentrációt.

y

Flutikazon-propionát Fslutzikazon-propionát ↑ Támogatott szakinavir és 50 µg naponta négyszer, Intrinesic kortizolszintek ↓ 86% flutikazon-propionát és más, a

i r

ntranazálisan (90% CI 8k2%-89%) P450 3A által metabolizált (ritonavir 100 mg Nagyobb haétás várható a kortikoszteroidok (pl.

n sz

aponta kétszer) flutikazon-propioníát belélegzésekor. budezonid) együttadása nem

Szisztémás kortikostzmteroid hatásokat,	ajánlott, kivéve, ha a kezelésből
köztük Cushing-szindróméát és	származó előny meghaladja a
mellékvese szuppressziót jenlentettek	szisztémás kortikoszteroid hatás

y k

ritonavir és inhalációs vagy ockázatát (lásd 4.4 pont).

f M

intranazális flutikazon-propionát- o érlegelendő a glükokortikoid

r a

kezelésben részesülő betegeknél, és ez g dagjának csökkentése a lokális más, a P450 3A által metabolizált és la szisztémás hatások fokozott elleonőrzése mellett, vagy egy kortikoszteroidok (pl. budezonid) m esetében is előfordulhat. olyan glükbokortikoidra történő A magas flutikazon szisztémás áttérés, amelay nem szubsztrátja a CYP3A4-nak ( pl. expozíció hatása a ritonavir h plazmaszintjére még nem ismert. beklometazon). A o

g za

lükokortikoid-kezelést az

a t

dagok fokozatos csökkentaésével

h li

osszabb idő alatt lehet

m e

egszüntetni. n

Endotelin receptor antagonista g

B e

oszentán Nem vizsgálták. Boszentán és A boszentán dózismódosítására d szakinavir/ritonavir egyidejű lehet szükséges. Boszentán és é

a ly

lkalmazása emelheti a boszentán szakinavir/ritonavir egyidejű e plazmaszintjét, és csökkentheti a alkalmazásakor a betegnél a m szakinavir/ritonavir plazmaszintjét. boszentán tolerálhatóságát e monitorozni kell. Javasolt a g beteg HIV-ellenes kezelését is sz monitorozni. ű

G n

yógyszerek, melyek a P-glikoprotein szubsztrátjai t

Digitálisz-glikozidok

Digoxin 0,5 mg	Digoxin AUC0-72 ↑ 49%	Körültekintően kell eljárni az
egyszeri adag	Digoxin Cmax ↑ 27%	Invirase/ritonavir digoxinnal
(szakinavir/ritonavir	A digoxinszintek az időben	történő együttadásakor. A
1000/100 mg naponta	változhatnak. A digoxinszint	digoxin szérumkoncentrációt

kétszer) nagymértékű növekedése várható, ha a monitorozni kell, és szükség digoxin-kezelés alatt álló betegnek esetén megfontolandó a digoxin szakinavir/ritonavirt adnak. dózisának csökkentése.

Hisztamin H2-receptor antagonisták

• Ranitidin - Invirase/ritonavirrel való

(szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták.

• Ranitidin - Szakinavir AUC ↑ 67% - Az emelkedés nem volt

(nem támogatott klinikailag jelentős. Nem szakinavir) szükséges a szakinavir dózismódosítása.

y

HMG-CoA reduktázgátlók sz

Pravasztatin A kölecsönhatást nem vizsgálták. A Kölcsönhatás nem ismert. Ha

F r

luvasztatin pravasztatkin és fluvasztatin nincs más alternatív kezelési (szakinavir/ritonavir) metabolizmuésa nem függ a CYP3A4- mód, akkor gondos ellenőrzés

sz

től. A transzport-píroteinekre kifejtett mellett használható (lásd 4.4 hatásokon keresztülti minterakció nem pont). zárható ki. é Szimvasztatin Szimvasztatin ↑↑ n A szimvasztatin és lovasztatin

L y

ovasztatin Lovasztatin ↑↑ f megnövekedett koncentrációja (szakinavir/ritonavir) A plazmakoncentrációk o rhabdomyolysist okozhat.

n r

agymértékben függnek a CYP3A4- gEzeknek a gyógyszereknek az n keresztül zajló metabolizmustól. eglyüttadása Invirase/ritonavirrel

e o

llenjamvallt (lásd 4.3 pont). Atorvasztatin Az atorvasztatin metabolizmusa Ha Invirasbe/ritonavirrel adják (szakinavir/ritonavir) kevésbé függ a CYP3A4-től. együtt, a lehaető legkisebb adag

a h

torvasztatint kell adni, és a

b o

etegnél gondosan elzlenőrizni kell a myopathia tüneteait

( ta

izomgyengeség, izomfájdalolm, a plazma kreatininkináz- i

s e

zintjének emelkedése, lásd 4.4 n pont). g

I e

mmunszuppresszánsok

Takrolimusz A takrolimusz a CYP3A4 és Az életveszélyes szívritmuszavar é P-glikoprotein szubsztrátja. A lehetősége miatt az e takrolimusz és szakinavir/ritonavir Invirase/ritonavirrel történő m egyidejű alkalmazásakor a kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 e takrolimusz plazmakoncentrációjának és 4.4 pont). g növekedése várható. z A takrolimusz adása torsade de ű

p n

ointes-t okozhat. t Ciklosporin Ezekenek a gyógyszereknek a Ezeknek az koncentrációja többszörösére immunszuppresszánsoknak a Rapamicin emelkedik, ha Invirase/ritonavirrel gondos terápiás (szakinavir/ritonavir) adják együtt. gyógyszermonitorozása szükséges, ha együtt adják Invirase/ritonavirrel.

Hosszú hatású beta-2 adrenerg agonista

Szalmeterol Szalmeterol és szakinavir/ritonavir Nem javasolt az egyidejű egyidejű alkalmazása várhatóan emeli alkalmazás, mivel megnőhet a a szalmeterol plazmaszintjét. szalmeterollal kapcsolatos cardiovascularis események, így a QT-megnyúlás, a palpitáció és a sinus tachycardia kockázata (lásd 4.4 pont).

Kábító-fájdalomcsillapítók

Metadon 60-120 mg	Metadon AUC ↓ 19%	Az életveszélyes szívritmuszavar
naponta egyszer	(90% CI 9% - 29%)	lehetősége miatt az
(szakinavir/ritonavir	12 beteg közül egynél sem	Invirase/ritonavirrel történő
1000/100 mg naponta	jelentkeztek megvonási tünetek.	kombináció ellenjavallt (lásd 4.3

kétszer) és 4.4 pont).

y

Orális fogamzásgátlók sz

Etinilösztradiol Az etienilösztradiol-koncentrációja Más, vagy kiegészítő

( r

szakinavir/ritonavir) csökkenhekt, ha Invirase/ritonavirrel fogamzásgátló módszereket kell adják együtté. alkalmazni, ha ösztrogén alapú

sz

í orális fogamzásgátlókat adnak tm egyidejűleg (lásd 4.4 pont).

5-ös típusú foszfodieszteráz (PDE5) gátlók é

• Szildenafil - Invirase/ritonavirrel valón

szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgáltá kf.

• Szildenafil 100 mg - Szakinavir ↔ o - Az életveszélyes

( rg

egyszeri adag) Szildenafil Cmax ↑ 140% szívritmuszavar lehetősége

( a

nem támogatott Szildenafil AUC ↑ 210% lmoiatt az Invirase/ritonavirrel szakinavir 1200 mg - A szildenafil a CYP3A4 törmténő kombináció naponta háromszor) szubsztrátja. ellenjabvallt (lásd 4.3 és 4.4 pont). a

V h

ardenafil A vardenafil-koncentráció Az életveszélyes sozívritmuszavar (szakinavir/ritonavir) emelkedhet, ha Invirase/ritonavirrel lehetősége miatt az z adják együtt. Invirase/ritonavirrel töraténő

k ta

ombináció ellenjavallt (lásdl 4.3 és 4.4 pont). i

T e

adalafil A tadalafil-koncentráció emelkedhet, Az életveszélyes szívritmuszavar n (szakinavir/ritonavir) ha Invirase/ritonavirrel adják együtt. lehetősége miatt az g

e

Invirase/ritonavirrel történő d kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 é és 4.4 pont). e

Protonpumpa-gátlók m

Omeprazol 40 mg Szakinavir AUC ↑ 82% A kombináció nem javasolt. e naponta egyszer (90% CI 44-131%) g

( s

szakinavir/ritonavir Szakinavir Cmax ↑ 75% z

1 ű

000/100 mg naponta (90% CI 38-123%) n kétszer) Ritonavir ↔ t Egyéb protonpumpa- Egyéb protonpumpa-gátlók A kombináció nem javasolt.

gátlók	Invirase/ritonavirrel történő
(szakinavir/ritonavir	együttadására vonatkozó adatok nem
1000/100 mg naponta	állnak rendelkezésre.

kétszer)

Tirozin-kináz inhibítorok

Minden, a QT-szakasz Invirase /ritonavirrel való Az életveszélyes szívritmuszavar meghosszabbodásának kölcsönhatását nem vizsgálták. lehetősége miatt az

kockázatával járó tirozin-	Invirase/ritonavirrel történő
kináz inhibitor, pl:	kombináció ellenjavallt (lásd 4.3
dazatinib	és 4.4 pont).

szunitinib

y

Egyéb sz

Ergot-alkaloidok (pl. Az Inevirase/ritonavir emelheti az Az Invirase/ritonavir és az ergot-

e r

rgotamin, ergotalkalkoidok vérszintjét, ennek alkaloidok együttadása dihidroergotamin, következtébéen növeli az akut ergot ellenjavallt (lásd 4.3 pont).

sz

ergonovin és toxicitás lehetőségíét. metilergonovin) tm (szakinavir/ritonavir) é

• Grapefruit-lé - Invirase /ritonavirrel valnó

szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgáltá kf.

• Grapefruit-lé - Szakinavir ↑ 50% (normál o - A növekedést nem tartják

( r

egyszeri adag) töménységű grapefruit-lé) g klinikailag jelentősnek.

( a

nem támogatott - Szakinavir ↑ 100% (kétszeres lDózismódosítás nem

s o

zakinavir) töménységű grapefruit-lé) szümkséges.

• Fokhagyma kapszula - Invirase /ritonavirrel való a

( h

szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták.

- o

Fokhagyma kapszula - Szakinavir AUC ↓ 51% - A szakinavirral kezzelt (az adag kb. napi betegek a a Szakinavir Ctrough ↓ 49% t kettő 4 g-os (8 órával az adagolás után) plazmakoncentráció a

f li

okhagyma gerezdnek Szakinavir Cmax ↓ 54%. csökkenése, a virológiai e felel meg) válasz elmaradása és az n (nem támogatott antiretrovirális-kezelés egy g

s e

zakinavir 1200 mg vagy több komponensével d naponta háromszor) szemben kialakuló é rezisztencia lehetősége miatt e nem szedhetnek fokhagyma m kapszulát. e

• Orbáncfű - Invirase /ritonavirrel való g

( s

szakinavir/ritonavir) kölcsönhatását nem vizsgálták. z

• Orbáncfű - A szakinavir (nem támogatott) - Az Invirase-t tilos együtt adni ű

n

(nem támogatott plazmakoncentrációja csökkenhet, orbáncfüvet tartalmazó t szakinavir) ha orbáncfüvet (Hypericum gyógynövénykészítményekke

perforatum) tartalmazó	l. Ha egy beteg már alkalmaz
gyógynövénykészítménnyel adják	orbáncfüvet, a szedését abba
együtt. Ez a hatás annak	kell hagyni, ellenőrizni kell a
köszönhető, hogy az orbáncfű	vírusszintet és ha lehet, a
indukálja a metabolizáló enzimeket	szakinavir-szintet is. Az
és/vagy a transzport proteineket.	orbáncfű szedésének

abbahagyásakor a szakinavir szint emelkedhet, ezért előfordulhat, hogy a szakinavir dózisát módosítani kell. Az orbáncfű indukáló hatása a kezelés elhagyása után akár még két hétig is fennállhat.

y

Egyéb lehetséges kölcsönhatássozk

CYP 3A4-szubsztrát gyógyszerek e

p r

1. dapszon, dizopiramid, Bár specifkikus vizsgálatokat nem A potenciálisan életveszélyes

kinin, fentanil és végeztek, a főksént a CYP 3A4 enzim szívritmuszavar miatt az alfentanil által metabolizálzódíó gyógyszerek Invirase/ritonavirrel történő plazmakoncentrációtjam emelkedhet, ha kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 Invirase/ritonavirrel adjáék együtt őket. és 4.4 pont).

Gastrointestinalis gyógyszerek n

M y

etoklopramid Nem ismert, hogy azok a f gyógyszerek, amelyek csökkentik ao

s r

zakinavir tranzit-idejét a g

t a

ápcsatornában, csökkentike a l

s o

zakinavir plazmakoncentrációját. m Ciszaprid Az Invirase/ritonavir és döntően a A potencibálisan életveszélyes (szakinavir/ritonavir) CYP3A4 útvonalon keresztül szívritmuszaavar miatt az

m h

etabolizálódó gyógyszerek egyidejű Invirase/ritonavirrel történő

a o

lkalmazása esetén megemelkedhet kombináció ellenjavazllt (lásd 4.3 ezen gyógyszerek és 4.4 pont). a

p ta

lazmakoncentrációja, bár erre l vonatkozó specifikus vizsgálatokat i

n e

em végeztek. n Difemanil A potenciálisan életveszélyes g

( e

szakinavir/ritonavir) szívritmuszavar miatt az d Invirase/ritonavirrel történő é kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 e és 4.4 pont). m

Vazodilatátorok (perifériás) e

Vinkamin iv. Az életveszélyes szívritmuszavar g

l s

ehetősége miatt az z Invirase/ritonavirrel történő ű

n

kombináció ellenjavallt (lásd 4.3 t és 4.4 pont). Jelmagyarázat: ↓ csökkenés, ↑ növekedés, ↔ nincs változás, ↑↑ jelentős növekedés

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség: az állatkísérletek nem mutattak direkt vagy indirekt káros hatást sem az embrio vagy foetus fejlődésére, a gestatio lefolyására, sem a peri­ és postnatalis fejlődésre. Kevés klinikai tapasztalat áll rendelkezésre a terhes nőkön való alkalmazás esetén. Veleszületett fejlődési rendellenességek, születési rendellenességek és más zavarok (veleszületett fejlődési rendellenességek nélkül) ritkán fordultak elő azoknál a terhes nőknél, akiket szakinavir és egyéb retrovírus ellenes szerek kombinációjával kezeltek. Az eddigi adatok azonban nem elégségesek annak eldöntésére, hogy a kezelés milyen veszélyt jelent a magzat számára. Ezért szakinavir terhességben csak akkor adható, ha a várt előny meghaladja a magzatra vonatkozó kockázatot (lásd 5.3 pont). Szoptatás: nincsenek állatkísérletes és humán adatok arról, hogy a szakinavir átjut-e az anyatejbe. Az esetleges mellékhatások veszélye nem értékelhető szoptatott csecsemőkön, ezért a szoptatást a szakinavir adagolás megkezdése előtt abba kell hagyni. A HIV-fertőzés csecsemőre való átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV­fertőzött nők ne szoptassák csecsemőjüket.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A

g

Az Invirase kismértékyben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges készségeket. Az Invirasóe-kezelés során szédülést, fáradtságot és látáskárosodást tapsztaltak. A készítménynek a gépjárműgvezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló

y

hatásait nem vizsgálták. sz

e

4.8 Nemkívánatos hatások, mellérkkhatások

é

a s

. A biztonságossági profil összefoglalása z

ít

m

Korlátozott számú adat áll rendelkezésre két olyan vizségálatból, amelyekben 311 betegnek legalább 48 hétig adott szakinavir lágy kapszula (1000 mg napontna kétszer) és alacsony dózisú ritonavir 100 mg naponta kétszer) kombináció biztonságosságát vizsgá lták.

Azok a leggyakoribb nemkívánatos hatások (azaz mellékhatások) mreglyek lehetséges, hogy összefüggenek a ritonavirrel támogatott szakinavir-kezeléssel a követkeazők voltak: émelygés,

h lo

asmenés, fáradtság, hányás, flatulencia és hasi fájdalom. m

A következő, legmagasabb (3-as és 4-es) súlyossági fokozatú nemkívánatos eseménayeket jelentették: anaemia, diabetes mellitus, hasmenés, émelygés, hányás és fáradékonyság. h Az átfogó dózismódosítási ajánlásokra és a gyógyszerrel kapcsolatos mellékhatásokra vonoatkozóan, az

o z

rvosnak figyelembe kell vennie a ritonavir és a szakinavirral együttadott gyógyszerkészítménayek alkalmazási előírásait is. ta

b. Mellékhatások táblázatos felsorolása e

n

g

A 2. táblázatban kerülnek összefoglalásra azok a mellékhatások, amelyeket két olyan, pivotális e vizsgálatból jelentettek, ahol a legalább 48 hétig adott szakinavir lágy kapszula (1000 mg naponta é

k ly

étszer) és alacsony dózisú ritonavir (100 mg naponta kétszer) kombinációjának alkalmazását

v e

izsgálták. Ezek között azok a forgalomba hozatalt követő, spontán mellékhatás jelentésekben

s m

zereplő, súlyos és nem súlyos mellékhatások is fel vannak tüntetve, amelyeknél nem zárható ki a

s e

zakinavir oki szerepe. g

sz

A felsorolt mellékhatások a MedDRA szervrendszeri kategóriák szerint kerültek feltüntetésre. A ű MedDRA rendszer szerinti gyakorisági kategóriák: nagyon gyakori (≥1/10); gyakori (≥1/100 - <1/10); n

n t

em gyakori (≥1/1000 - <1/100); ritka (≥1/10 000 - <1/1000); nagyon ritka (<1/10 000); nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

1. táblázat: Klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozatalt követően felnőtt betegeknél jelentett

mellékhatások és jelentős laboratóriumi eltérések incidenciája

Szervrendszer Mellékhatás

Az esemény gyakorisága

Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Csökkent vérlemezkeszám Gyakori Anaemia, csökkent hemoglobinszint, csökkent lymphocytaszám, csökkent fehérvérsejtszám Nem gyakori Neutropenia Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori Látáskárosodás Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység

Szervrendszer Mellékhatás

A A

z esemény gyak orisága

A g

nyagcsere- és táplálykozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori ó Emelkedett koleszterinszint a

g v

y érben, emelkedett sz trigliceridszint a vérben Gyakori e Diabetes mellitus, anorexia,

r m

k egnövekedett étvágy

N é

em gyakori s Csökkent étvágy Pszichiátriai kórképek zí

G t

yakori m Libidó csökkenés, alvászavar Idegrendszeri betegségek és tünetek é

G n

yakori y Paresthesia, perifériás f neuropathia, szédülés, o ízérzészavar, fejfájás Nem gyakori Aaluszékonyság, konvulziók Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek lo Gyakori Dyspnmoe Emésztőrendszeri betegségek és tünetek b

N a

agyon gyakori Hasmenés, éme lygés

G h

yakori Hányás, haspuffadáos, hasi fájdalom, felhasi fájdazloam, székrekedés, szájszárazságt,a dyspepsia, böfögés, flatulential,i ajakszárazság, laza széklet e Nem gyakori Pancreatitis n

g

Máj- és epebetegségek, illetve tünetek e

N d

agyon gyakori Emelkedett alanin é aminotranszferáz-, emelkedett ly aszpartát aminotranszferáz-, e

e m

melkedett alacsony denzitású lipoproteinszint e

G g

yakori Emelkedett bilirubinszint a s vérben, emelkedett amilázszint zű a vérben n

N t

em gyakori Hepatitis, sárgaság Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Emelkedett kreatininszint a vérben Nem gyakori Vesekárosodás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Alopecia, száraz bőr, ekcéma, lipoatrophia, pruritus, bőrkiütés Nem gyakori Stevens-Johnson szindróma, dermatitis bullosa A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Izomgörcs Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Asthenia, fáradtság, megnövekedett zsírszövetmennyiség, rossz közérzet Nem gyakori Nyálkahártya fekélyek

c. Kiválasztott mellékhatások leírása

A

g

Anyagcsere-paraméteyrek Antiretrovirális terápia sóorán a testtömeg és a vérlipid- és vércukorszint megemelkedhet (lásd 4.4 pont). g

y

sz

Beszámoltak fokozott vérzésről, beeleértve a spontán bőr hematómát és hemarthrosist is, proteázgátló gyógyszerekkel kezelt A és B típusú hrekmofíliás betegeken (lásd 4.4 pont).

é

E s

melkedett CPK-szint, myalgia, myositis és riztkán rhabdomyolysis fordult elő proteázgátló-kezelés

s ít

orán, különösen akkor, ha nukleozid analógokkal mkombinációban adták.

é

Osteonecrosisos esetekről számoltak be, különösen az áltnalánosan ismert rizikófaktorú betegek, az

e y

lőrehaladott HIV-betegségben szenvedők és a hosszútávú ko mbinált antiretrovirális terápiában (CART) részesült betegek esetében. Ennek gyakorisága nem isfmoert (lásd 4.4 pont).

Súlyos immunhiányos HIV-fertőzött betegeken a kombinált antiretroviarális-kezelés (CART) egkezdésekor a tünetmentes, vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemmben gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepabtitis) előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változaó, és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont). h

o

d z

. Gyermekek a

Korlátozott számú biztonságossági adat érhető el egy gyermekgyógyászati vizsgálatból (NV20911, li n = 18), amelyben a szakinavir kemény kapszula (50 mg/kg naponta kétszer, maximum naponta e

n

kétszer 1000 mg) és az alacsony dózisú ritonavir belsőleges oldat (5 - <15 kg testtömegre 3 mg/kg g naponta kétszer, 15- 40 kg testtömegre 2,5 mg/kg naponta kétszer, >40 kg testtömegre 100 mg naponta d kétszer) kombinációját vizsgálták, 4 hónapos - 6 éves korú gyermekeknél. é

A e

vizsgálatban 4 betegnél észleltek 5 nemkívánatos eseményt, amelyek a vizsgálati kezeléssel voltak

ö m

sszefüggésben. Ezek az események a hányás (3 beteg), hasi fájdalom (1 beteg) és hasmenés (1 beteg)

v e

oltak. Ebben a vizsgálatban nem tapasztaltak nem várt nemkívánatos eseményeket. g

sz

Feltételezett mellékhatások bejelentése ű A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez n

f t

ontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Szakinavir túladagolással kapcsolatban kevés adat áll rendelkezésre. Önmagában a szakinavir akut vagy krónikus túladagolása nem okozott jelentős problémákat, de más proteáz inhibitorokkal együttadva a túladagolás következő tüneteit és jeleit figyelték meg: általános gyengeség, fáradtság, hasmenés, hányinger, hányás, hajhullás, szájszárazság, hyponatraemia, testtömeg-csökkenés és orthostaticus hypotonia. A szakinavir túladagolásnak nincs specifikus ellenszere. A szakinavir túladagolás kezelésének általános szupportív intézkedésekből kell állnia, mint az életfunkciók és az EKG monitorozása, a beteg klinikai állapotának megfigyelése. Szükség esetén a további felszívódás megakadályozása megfontolandó. Mivel a szakinavir nagymértékben kötődik fehérjéhez, nem valószínű, hogy a hatóanyag hatékony eltávolításában a dialízis előnyös lenne.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

A

g

5.1 Farmakodinámyiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: vgírusellenes szer, ATC kód: J05A E01.

y

sz

Hatásmechanizmus: A HIV proteáez a vírusban található fontos enzim, mely a virális gag és gag-pol poliproteinek specifikus hasításához srzükkséges. A szakinavir szelektíven gátolja a HIV proteázt, ezáltal megakadályozza érett, fertőző víruésrészecskék keletkezését.

sz

Q ít

T- és PR-intervallum megnyúlás az elektrokardmiogramon: Egy négyszeresen keresztezett,

kettős-vak, placebo- és aktív kontrollos (moxifloxacin é400 mg), 18 és 55 év közötti, egészséges férfi és női önkénteseken (N = 59) végzett vizsgálatban elemenzték az Invirase/ritonavir kombinációnak a

Q y

T-intervallumra kifejtett hatását terápiás (naponta kétszer 10 00/100 mg) és szupraterápiás adagok (naponta kétszer 1500/100 mg) mellett. Az adagolás 3. napján 2f0o órás időszakon keresztül végeztek EKG méréseket. Az elemzésre azért választották a 3. napot, mert ergyg korábbi, 14 napos, többszöri adagolású farmakokinetikai vizsgálatban a maximális farmakokinetikaia expozíció ekkor alakult ki. Az

á lo

tlagos Cmax-értékek a 3. napon az Invirase/ritonavir terápiás és szupraterápiáms adagja mellett sorrendben kb. 3-szor ill. 4-szer nagyobbak voltak, mint a HIV fertőzött betegeknbél dinamikus egyensúlyi állapotban észlelt átlagos Cmax-érték a terápiás dózis beadása mellett. A a3. napon a gyógyszerbevétel előtti, a kiindulási szívritmusra korrigált QTcS időnek (vizsgálat-sp ehcifikus, szívfrekvenciára korrigált QT) az aktív gyógyszer és a placebo-kar közötti maximális átlaogos

k z

ülönbségének a felső egyoldalas 95%-os konfidencia intervalluma 10 msec-nál nagyobb volta a két, ritonavirrel támogatott Invirase-kezelési csoportnál (az eredményeket lásd a 3. táblázatban).Ugytana az Invirase/ritonavir szupraterápiás adagja nagyobb mértékben befolyásolta a QT-intervallumot, mint alzi Invirase/ritonavir terápiás adagja, nem biztos, hogy a két dózis maximális hatása megfigyelhető volt. e

n

A terápiás és szupraterápiás karon a vizsgálati alanyok 11% és 18%-ánál a QTcS 450 msec és g 480 msec között volt. A vizsgálatban nem volt 500 msec-nál nagyobb QT-megnyúlás és torsade de e pointes (lásd még 4.4 pont). é

† e

1. táblázat. A ddQTcS (msec) 3. napon mért maximális átlaga egészséges önkénteseknél az

I m

nvirase/ritonavir terápiás adagja, az Invirase/ritonavir szupraterápiás adagja és az aktív

k e

ontroll moxifloxacin adása mellett a Thorough QT (TQT) vizsgálatban g

sz

Kezelés A Átlagos Standard A ddQTcS felső ű

g n

yógyszerbevétel ddQTcS hiba 95%-os CI-a t

óta eltelt idő

Invirase/ritonavir 12 óra 18,86 1,91 22,01 1000/100 mg naponta kétszer Invirase/ritonavir 20 óra 30,22 1,91 33,36 1500/100 mg naponta kétszer Moxifloxacin^ 4 óra 12,18 1,93 15,36 † gyógyszerbevétel előtti, a kiindulási szívritmusra korrigált QTcS számított különbsége az aktív kezelési- és a placebo-karok között ^ csak a 3. napon adtak 400 mg-ot 0,319 0,337 Megjegyzés: A QTcS ebben a vizsgálatban QT/RR volt férfiak és QT/RR nők esetén, amely 0,333 hasonló a Fridericia-féle korrekcióhoz (QTcF = QT/RR ). Ebben a vizsgálatban 200 msec-nál nagyobb PR-intervallumot is észleltek a betegek 40%-ánál, ill. 47%-ánál a naponta kétszer adagolt 1000/100 mg Invirase/ritonavir, ill. naponta kétszer adagolt 1500/100 mg Invirase/ritonavir adása mellett a 3. napon. 200 msec-nál nagyobb PR-intervallumot az aktív kontrollos (moxifloxacin) karon a vizsgálati személyek 3%-ánál, a placebo-karon pedig 5%-ánál észleltek. A PR-intervallum gyógyszerbevétel előtti kiindulási értékhez viszonyított maximális átlagos

változása 25 msec, ill. 34 msec volt a két ritonavirrel támogatott Invirase kezelési csoportban

( A

1000/100 mg nap onta kétszer, ill. 1500/100 mg naponta kétszer) (lásd még 4.4 pont).

g

S y

yncope és presyncope óesetek a vártnál nagyobb százalékban jelentkeztek, és gyakoribbak voltak a szakinavir-kezelés alatt (1g3-ból 11). Nem tisztázott, hogy ezen, egészséges önkénteseknél végzett

y

vizsgálat eredményei mennyibesnz relevánsak az Invirase/ritonavirrel kezelt, HIV-fertőzött betegekre, azonban a naponta kétszer 1000/10e0 mg-os Invirase/ritonavir adag túllépését kerülni kell.

A kezelés első 7 napjában 2 NRTI-vel komébinálva naponta kétszer adott 500 /100 mg

I s

nvirase/ritonavir, majd az ezt követő 7 nap sozrán 2 NRTI-vel kombinálva naponta kétszer adott

1 ít

000 /100 mg Invirase/ritonavir adagolási séma szemrint indított kezelés QTc-intervallumra, farmakokinetikára és vírusterhelésre gyakorolt hatását éegy kéthetes, nyílt, megfigyeléses vizsgálatban értékelték 23, HIV-1 fertőzött, korábban kezelésben nem részesült, Invirase/ritonavir terápiát kezdő

b y

etegnél. A módosított Invirase/ritonavir kezelés mellett a kez elés 3., 4., 7., 10. és 14. napján gyűjtöttek EKG és farmakokinetikai adatokat. A vizsgálat elsődfloeges végpontja a QTcF denz dózis beadás előtt mért kiindulási értékéhez képest bekövetkezett legnagyrobb változása (ΔQTcF ) volt. Egy g átl másik populáción végzett vizsgálatokat összehasonlítva a kezelés első haetében a módosított séma

s lo

zerint adagolt Invirase/ritonavir kezelés mellett az átlagos maximális ΔQTcFmátl kisebbnek bizonyult, mint a standard adagolású Invirase/ritonavir kezelést kapó egészséges önkéntesebk esetében a kezelés

1. napján mért érték a TQT vizsgálatban (4. táblázat). A módosított kezelési sémájúa Invirase/ritonavir

beadását követően a korábban kezelésben nem részesült, HIV-1 fertőzött betegpopulá chióban – valamennyi vizsgálati napot figyelembe véve - a 21 beteg közül csak kettő betegnél (9%)o tapasztaltak

≥ z

30 ms maximális QTcF változást a denz dózis bevétel előtti, kiindulási értékhez képest, és a aQTcF átlagos maximális változása a denz dózis bevétel előtti, kiindulás értékhez viszonyítva valamenntyai vizsgálati napon <10 ms volt. Ezen eredmények szerint - a különböző populációk vizsgálatok közöttlii összehasonlítása alapján (4. táblázat) - az Invirase/ritonavir kezelés módosított adagolási sémája e

n

mellett csökken a QTc-intervallum megnyúlásának veszélye. Azon betegek aránya, akiknél ebben a g vizsgálatban a PR intervallum >200 ms meghosszabbodásáról számoltak be, 3/22 (14%) (3. nap) és e 8/21 (38%) (14. nap) között változott. é

M ly

ódosított Invirase/ritonavir adagolási séma esetén a ritonavir indukciós hatása mellett a

s e

zakinavir-expozíció csúcsa az első héten a harmadik napon volt megfigyelhető, majd a 7. napra

c m

sökkent a legalacsonyabb szintre, míg a szakinavir 14. napon mért farmakokinetikai paraméterei (a

m e

ásodik hét során az Invirase/szakinavir teljes dózisban történő adagolását követően) megközelítették g a szakinavir vonatkozásában HIV-1 fertőzött betegeknél dinamikus egyensúlyi állapotban korábban sz mért átlagos értékeket (9. táblázat). Az Invirase HIV-1 fertőzött betegeknél mért átlagos Cmax értékei ű az Invirase/ritonavir módosított adagolása mellett az egyes vizsgálati napokon kb. 53-83%-kal voltak n

a t

lacsonyabbak a TQT vizsgálatban egészséges önkénteseknél a kezelés 3. napján mért átlagos Cmax értéknél. Minden betegnél, aki korábban nem részesült kezelésben, és a kéthetes kezelési periódus során az Invirase/ritonavir kezelést a módosított adagolási séma szerint kapta, a HIV-RNS szint folyamatos csökkenése volt megfigyelhető, ami HIV vírus szuppresszió fennállására utal a vizsgálat időtartama alatt. A hosszú távú hatásosságot a módosított adagolási séma vonatkozásában nem vizsgálták.

1. táblázat. Korábban kezelésben nem részesült, HIV-1 fertőzött, Invirase/ritonavir kezelést kezdő

etegek módosíto tt Invirase/ritonavir adagolási séma mellett megfigyelt elektrokardiogram paramétereinek össgzefoglalása

y

P ó

araméter g3. nap 4. nap 7. nap 10. nap 14. nap TQT

5y00/100 500/100 500/100 1000/100 1000/100 vizsgálat

sz

mg e mg mg mg mg 3. nap*

(n=22) rk(n=21) (n=21) (n=21) (n=21) (n=57)

Á é

tlagos maximális 3,26 ± 0,52s ± 7,13 ± 11,97 ± 7,48 ± 32,2 ± 13,4

7 z

ΔQTcFá ms (SD) ,01 9,25 í 7,36 11,55 8,46

tl tm

A ≥30 ms maximális 0 0 0 é 2/21 (9%) 0 29/57

Δ n

QTcF -t mutató (51%) átl y betegek (%) f

o

*Az egészséges önkéntesek körében végzett thorough QT vizsgálartbgól származó korábbi adatok

a

I lo

n vitro antivirális hatás: A szakinavir antivirális hatást mutatott a HIV-1 vímrus számos laboratóriumi törzsével és klinikai izolátumával szemben, sorrendben 1-10 nmol és 5-50 nmol btartományba eső, típusos EC50-, ill. EC90-értékekkel, és nem volt nyilvánvaló különbség a B altípus ill. a nem B kládok között. A megfelelő szérumhoz (50%-os humán szérum) korrigált EC5 -érték 25 és 25 0 nmol között

0 h

volt. A HIV-2 klinikai izolátumainak EC50-értékei 0,3 és 2,4 nmol között voltak. o

Rezisztencia ta

Antivirális hatékonyság a kiindulási genotípus és fenotípus szerint: e

n

g

A ritonavirrel támogatott szakinavir-kezelés klinikai hatékonyságát jelző genotípusos és fenotípusos e „cut-off”-értékeket egyrészt a RESIST 1 és 2 klinikai vizsgálat retrospektív elemzésével, másrészt é

e ly

gy nagy kórházi kohorsz (Marcelin és munkatársai, 2007.) eredményeinek elemzése alapján

h e

atározták meg.

m

A e

kiindulási szakinavir-fenotípus (a referenciához viszonyított érzékenység-változás, PhenoSense g assay) a virológiai kimenetel szempontjából prediktív tényezőnek bizonyult. A virológiai válasz sz csökkenését először akkor észlelték, amikor a változás meghaladta a 2,3-szoros értéket, 12-szeres ű változás feletti érték esetén pedig már nem észleltek virológiai hatást. n

t

Marcelin és munkatársai (2007.) kilenc olyan proteáz-kodont azonosítottak (L10F/I/M/R/V, I15A/V, K20I/M/R/T, L24I, I62V, G73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M), amelyek 138, szakinavirral még nem kezelt beteg esetében összefüggésben voltak a szakinavir/ritonavirra (1000/100 mg naponta kétszer) adott virológiai válasz csökkenésével. Három vagy több mutáció jelenléte a szakinavir/ritonavir válasz csökkenését eredményezte. A szakinavir-kezeléssel összefüggő rezisztens mutációk száma és a virológiai válasz közötti kapcsolatot egy független klinikai vizsgálat során igazolták (RESIST 1 és 2), amelybe egy előzetesen már több kezelésben részesült betegpopulációt vontak be, ahol a betegek 54%a korábban szakinavir-kezelést kapott (p = 0,0133, lásd 5. táblázat). A G48V mutáció, melyet korábban in vitro mint szakinavir-jelző mutációt azonosítottak, a vizsgálat megkezdésekor három betegből származó vírusban jelen volt, akik közül senki sem reagált a kezelésre.

1. táblázat: Szakinavir/ritonavirra adott virológiai válasz a szakinavir-rezisztenciát okozó mutációk

s A

záma szerint

g

y

Szakinavir- Marceólin és munkatársai (2007) RESIST 1 & 2

r g

ezisztenciát Szakinaviyrral (SQV) még nem Szakinavirral (SQV) még nem

okozó kezelst zpopuláció kezelt/már kezelt populáció

mutációk A kiinedulási plazma A

k r kiindulási plazma

iindulási N HIV-1 RkNS-szint

s =138 é N=114 HIV-1 RNS-szint változása

záma változása a 12-2s0. héten a

z 4. héten

0 ít

35 -2,24 m 2 -2,04 1 29 -1,88 é 3 -1,69 2 24 -1,43 n14 -1,57

3 y

30 -0,52 28 f -1,41 4 9 -0,18 40 o -0,75 5 6 -0,11 17 a -0,44 6 5 -0,30 9 lo 0,08 7 0 - 1 m0,24

• A szakinavir mutációs spektrumának mutációi: L10F/I/M/R/V, I15A/V, K2b0I/M/R/T, L24I, I62V,

G a

73S/T, V82A/F/S/T, I84V, L90M h

o

Még nem kezelt és már kezelt betegeken végzett vizsgálatok klinikai eredményei za

A MaxCmin 1 vizsgálatban a szakinavir lágy kapszula/ritonavir 1000/100 mg naponta kétszer és li

2 e

NRTI/nem nukleozid reverztranszkriptáz gátló (NNRTI) biztonságosságát és hatásosságát

h n

asonlították össze indinavir/ritonavir 800/100 mg (naponta kétszer) és 2 NRTI/NNRTI-t kapó több g mint 300 (proteázgátlóval még nem vagy már kezelt) betegen. A szakinavir és ritonavir kombináció e

j d

obb virológiai hatást mutatott, mint az indinavir és ritonavir kombináció, amikor az eredeti kezelésről é való áttérés virológiai hatástalanság miatt történt. ly

e

A m

MaxCmin2 vizsgálatban a szakinavir lágy kapszula/ritonavir 1000/100 mg (naponta kétszer) és 2 NRT/NNRTI biztonságosságát és hatásosságát hasonlították össze lopinavir/ritonavir 400/100 mg e

( g

naponta kétszer) és 2 NRTI/NNRTI-kezeléssel 324 (proteázgátlóval még nem vagy már kezelt) s betegen. A lopinavir/ritonavir karban lévő betegek közül egy sem kapott lopinavirt a randomizáció zű előtt, míg a szakinavir/ritonavir karban 16 személy kapott előzőleg szakinavirt. n

t

1. táblázat: A betegek demográfiai adatai MaxCmin1 és MaxCmin2†

MaxCmin1 MaxCmin2

SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r

N=148 N=158 N=161 N=163

Nem

Férfi	82%	74%	81%	76%
Rassz (Fehér/Fekete/Ázsiai) %	86/9/1	82/12/4	75/19/1	74/19/2
Kor, median, évek	39	40	40	40
CDC C kategória (%)	32%	28%	32%	31%
Antiretrovirális-kezelést nem	28%	22%	31%	34%

kapott (%)

PI-vel nem kezelt (%)	41%	38%	48%	48%
Median kiindulási HIV-1 RNA,	4,0	3,9	4,4	4,6
log10 kópia/ml (IQR)	(1,7-5,1)	(1,7-5,2)	(3,1-5,1)	(3,5-5,3)

+ Median kiindulási CD4 sejtszám, 272 280 241 239 3 sejt/mm (IQR) (135-420) (139-453) (86-400) (95-420) † adatok a klinikai vizsgálati jelentésből

1. táblázat: Eredmények a 48. héten MaxCmin1 and MaxCmin2†

A

g

Eredmények y MaxCmin1 MaxCmin2

g SQV/r IDV/r SQV/r LPV/r

Megkezdett tervezett kezelésy 148 158 161 163

sz

n (%)	(9e4%)	(99%)	(94%)	(98%)
Abbahagyott tervezett	40 rk	64	48	23
kezelés, n (%)	(27%) é	(41%)	(30%)	(14%)

P=0,01 sz P=0,001 Virologiai hatástalanság 36/148 (24%) ít41/158 (26%) 53/161 (33%) 29/163 (18%)

# m

ITT/e*

é

P=0,76 n P=0,002 VL arány < 50 97/144 106/154y 90/158 106/162

k # f

ópia/ml a 48. héten, ITT/e (67%) (69%) o (57%) (65%) ‡ r P >0,05 gP=0,12 VL arány< 50 82/104 73/93 84a/113 97/138 kópia/ml a 48.héten, (79%) (78%) (74%) m (70%) A kezelés alatt b ‡ P>0,05 P=0,48 a

A

CD4 sejtszám median 85 73 110 h106

n o

övekedése a 48.héten z ( 3 a sejt/mm ) t

• Mindkét vizsgálatra vonatkozóan: VL <200 kópia/ml értékkel a vizsgálatba kerülő betegekrae

v li

onatkozóan, a definiált VF >200 kópia/ml. MaxCmin1: azokra vonatkozóan akik VL >200 e kópia/ml-rel léptek be, a VF definíciója bármely növekedés >0,5 log és/vagy VL >50 000 n kópia/ml a 4. héten, >5000 kópia/ml a 12. héten, vagy >200 kópia/ml a 24. héten vagy utána. g

M e

axCmin2: bármely emelkedés >0,5 log egy bizonyos vizitnél; <0,5 log csökkenés ha d VL >200 kópia/ml a 4. héten; <1,0 log csökkenés a kiinduláshoz képest ha VL >200 kópia/ml a é

1 ly

1. héten; és VL >200 kópia/ml a 24. héten. e

# ITT/e = kezelni szándékozott/kezelt m † Adatok a klinikai vizsgálati jelentésből e ‡ adatok a MaxCmin1 közleményből g

sz

Gyermekgyógyászati vizsgálatokból származó klinikai eredmények ű

n

t

A szakinavir farmakokinetikáját, hatásosságát és aktivitását egy nyílt, multicentrikus vizsgálatban 18, 4 hónapos és kevesebb, mint 6 éves kor közötti gyermeknél értékelték, akiknek a szakinavirt (naponta kétszer 50 mg/kg, maximum a naponta kétszer 1000 mg-os felnőtt dózisig) ritonavir belsőleges oldattal (5 - <15 kg-os testtömeg esetén 3 mg/kg naponta kétszer, 15 – 40 kg-os testtömeg esetén 2,5 mg/kg naponta kétszer és 40 kg-nál nagyobb testtömeg esetén 100 mg naponta kétszer) legalább 2 antiretrovirális szerrel végzett háttérkezelés mellett kombinációban adták. Az újszülötteket és fiatal gyermekeket 2 csoportba osztották: az A-csoport a „Fiatal Korcsoport” a 4 hónapos és kevesebb, mint 2 éves kor közöttiek (n = 5),és a B-csoport az „Idősebb Korcsoport” a 2 évestől a kevesebb, mint 6 évesig (n = 13). Az „Idősebb Korcsoportú” csoportban 13 beteg közül 11-nek a vírus száma < 400 kópia/ml volt a

1. héten. Ugyanazon időszakban 13 beteg közül 9-nek a vírus száma < 50 kópia/ml volt. A CD4

limfocita-szám (átlagos CD4 %-ban kifejezve) átlagosan 2,9%-ot emelkedett ugyanazon 48-hetes periódus alatt. A vizsgálati populáció mérete túl kicsi volt ahhoz, hogy klinikai előnyökre lehetne következtetni belőle.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A szakinavirt teljes mértékben a CYP3A4 metabolizálja. A ritonavir gátolja a szakinavir metabolizmusát így a szakinavir plazmaszintjét növeli („ritonavirrel támogatott szakinavir”).

Felszívódás: HIV-fertőzött felnőtt betegeken az Invirase, vagy szakinavir lágy kapszula ritonavirrel

k A

ombinálva 1000/ 100 mg adagban naponta kétszer adva, ugyanolyan, vagy magasabb szisztémás szakinavir vérszintegt eredményez 24 órás periódus alatt, mint a naponta háromszor adott 1200 mg

s y

zakinavir lágy kapszulaó (lásd 8. táblázat). A szakinavir farmakokinetikája a tartós kezelés során stabil. g

y

sz

1. táblázat: Átlagos (%CV) AUC,e Cmax és Cmin szakinavir értékek többször adott Invirase, szakinavir

lágy kapszula, Invirase/rritkonavir és szakinavir lágy kapszula/ritonavir-kezelés után.

é

K s

ezelés N AUCτ zí AUC0-24 Cmax Cmin

t ( †

(ng•h/ml) mng•h/ml) (ng/ml) (ng/ml)

Invirase (kemény 10 866 (62) é2,598 197 (75) 75 (82) kapszula) 600 mg n

n y

aponta 3x f szakinavir lágy 31 7,249 (85) 21,747 o 2,181 (74) 216 (84)

k r

apszula g

1 a

200 mg naponta 3x l

I o

nvirase (tabletta) 22 10,320 20,640 1509m 313 †† 1000 mg naponta 2x (2,530 30,327) (355 4,101)b (70 1,725) + ritonavir 100 mg a

n h

aponta 2x*

( o

éhomi állapot) z Invirase (tabletta) 22 34,926 69,852 5208 1,1a79

t

1 a†† 000 mg naponta 2x (11,826-105,992) (1,536-14,369) (334-5,176) l + ritonavir i

1 e

00 mg naponta 2x* n (nagy zsírtartalmú g

é e

tkezés) d

τ é

=adagolási intervallum, pl. 8 óra naponta háromszor és 12 óra naponta kétszer történő adás esetén. l

C y

min =a megfigyelt plazmakoncentráció az adagolási intervallum végén. e

• az eredmények geometriai átlagok (min. – max.) m

† napi kétszeri vagy háromszori adagolási sémából származik e †† Cmaradék értékek

sz

Az abszolút biohasznosulás átlagosan 4% volt (CV 73%, tartomány: 1% 9%) 8 egészséges ű

n

önkéntesen, akik egyszeri 600 mg Invirase t (3x200 mg kemény kapszula) kaptak bőséges reggeli t után. Az alacsony biohasznosulás egyrészt a nem teljes felszívódásnak másrészt az extenzív first-pass metabolizmusnak köszönhető. Étkezéskor adva, a biohasznosulás nagyfokú növekedésében a gyomor pH-ja csak kis szerepet játszik. A ritonavirrel együttadott szakinavir abszolút biohasznosulását nem határozták meg emberben. Az Invirase kemény kapszulát és a filmtablettát ritonavirrel kombinálva kiadós étkezés után bioekvivalensnek találták. Eddig még nem kezelt betegeken hatékony terápia esetén a Cmin kb. 50 ng/ml, az AUC0-24 kb. 20 000 ng•h/ml. Már kezelt betegeken hatékony terápia esetén a Cmin kb. 100 ng/ml, az AUC0-24 kb. 20 000 ng•h/ml. Azoknál a korábban nem kezelt, HIV-1 fertőzött betegeknél, akiknél a módosított Invirase/ritonavir adagolási séma szerint indítottak Invirase/ritonavir kezelést (a kezelés első 7 napjában naponta kétszer 500 mg Invirase naponta kétszer 100 mg ritonavirrel, majd az ezt követő 7 nap során a dózist megemelve naponta kétszer 1000 mg Invirase naponta kétszer 100 mg ritonavirrel), a szisztémás szakinavir-expozíciók az egyes vizsgálati napokon általában megközelítették vagy meg is haladták az Invirase/ritonavir standard, naponta kétszer 1000 mg/100 mg dózisú adagolása mellett kialakult dinamikus egyensúlyi állapotban korábban mért értéktartományt (lásd 9. és 8. táblázat).

1. táblázat: Korábban kezelésben nem részesült, HIV-1 fertőzött, Invirase/ritonavir kezelést kezdő

etegek módosíto tt Invirase/ritonavir adagolási séma mellett mért átlagos farmakokinetikai (CV%) paraméterei g

y

P ó

araméter 3. nap g 4. nap 7. nap 10. nap 14. nap

500/100 myg 500/100 mg 500/100 mg 1000/100 mg 1000/100 mg

(n=22) z (n=21) (n=21) (n=21) (n=21)

e

AUC0-12 27 100 (35,7) 20 k300 (39,9) 12 600 (54,5) 34 200 (48,4) 31 100 (49,6)

(ng•h/ml) é

sz

Cmax (ng/ml) 4030 (29,1) 2960 (40,2)í t 1960 (53,3) 5300 (36,0) 4860 (46,8)

m

C12 (ng/ml) 899 (64,9) 782 (62,4) 4é16 (98,5) 1220 (91,6) 1120 (80,9)

n

y

I

n vitro vizsgálatok azt mutatták, hogy a szakinavir a P-glikoprfootein (P-gp) szubsztrátja.

Az étkezés hatása: Egy 22 HIV-fertőzött betegen végzett keresztezett ealrendezésű vizsgálatban, amelyben a betegek napi kétszeri 1000 mg/100 mg Invirase/ritonavir adagloolás mellett három egymást követő adagot kaptak éhomi állapotban vagy nagy zsír- és kalóriatartalmú (4m6 g zsír, 1,091 Kcal) étkezés után, a szakinavir AUC , C és C értékek éhomi állapotban kb.b 70%-kal voltak 0-12 max maradék a alacsonyabbak, mint nagy zsírtartalmú étkezés esetén. Egy kivétellel mindegyik beteg ha terápiás küszöbérték (100 ng/ml) feletti szakinavir Cmaradék értéket ért el éhomi állapotban. Nem voolt klinikailag jelentős különbség a ritonavir farmakokinetikai profiljában éhezéskor illetve étkezés után, dze aa ritonavir Cmaradék (geometriai átlagérték 245 szemben a 348 ng/ml-rel) alacsonyabb volt éhomi ta állapotban, mint az étkezéssel együtt történő alkalmazás során. Az Inviraset/ritonavirt étkezés közbelni

v

agy étkezés után kell bevenni. e

n

g

Eloszlás felnőtteken: a szakinavir nagymértékben szétoszlik a szövetekben. Az átlagos egyensúlyi e

m d

egoszlási térfogat 12 mg szakinavir intravénás adása után 700 l (CV 39%) volt. Kimutatták, hogy a é szakinavir 30 µg•h/ml ig mintegy 97%­ban kötődik a plazmafehérjékhez. Két, naponta háromszor ly 600 mg Invirase kapszulát kapó betegnél a szakinavir koncentrációja a cerebrospinális folyadékban e

e m

lhanyagolható volt a hozzátartozó plazmaminták koncentrációjához hasonlítva.

e

B g

iotranszformáció és elimináció felnőtteken: in vitro tanulmányokban, humán máj mikroszómákat s használva kimutatták, hogy a szakinavir metabolizmusában a citokróm P450 specifikus izoenzime, a zű CYP3A4 vesz részt, ami a májban zajló metabolizmus több mint 90%­áért felelős. In vitro vizsgálatok n

a t

lapján a szakinavir gyorsan metabolizálódik egy sor mono , és dihidroxilált inaktív vegyületté. Egy 14 tömegegyensúly vizsgálatban, melyben 600 mg orálisan adott C szakinavirt használtak, a beadás után 4 napon belül (n =8) 88%­ot nyertek vissza a faecesből és 1%­ot a vizeletből. További négy 14 esetben 10,5 mg C szakinavirt adtak intravénásan, melyből a beadás után 4 napon belül 81% ot nyertek vissza a faecesből és 3%­ot a vizeletből. A keringő szakinavir 13% a változatlan vegyület, a többi pedig metabolitok formájában volt jelen a plazmában orális adás után. Intravénás adás után a keringő szakinavir 66% a van jelen a plazmában változatlan vegyület, míg a többi metabolitok formájában, ami arra utal, hogy a szakinavir kiterjedt first pass metabolizmuson megy keresztül. In vitro vizsgálatokban a szakinavir máj metabolizmusa 2 µg/ml koncentráció felett telíthetővé válik. A szakinavir szisztémás clearance-e magas 1,14 l/h/kg (CV 12%) volt, kissé magasabb, mint a máj plazma-átáramlása, és állandó volt 6, 36 és 72 mg intravénás adása után. A szakinavir átlagosan 7 óra hosszan (n =8) tartózkodott a szervezetben.

Különleges populációk

A biológiai nemek hatása az Invirase/ritonavir-kezelésre: A nemek között különbséget találtak abban

a biológiai egyenértékűségi vizsgálatban, melyben a ritonavirrel kombinációban adott Invirase 500 mg filmtablettát az Invirase 200 mg kemény kapszulával hasonlították össze. A szakinavir expozíciója nők esetében magasabb volt, mint férfiaknál (AUC átlagosan 56%-nál magasabb, Cmax átlagosan 26%-nál magasabb). Ebben a vizsgálatban nem találtak arra bizonyítékot, hogy ezt a nemi különbséget a kor és a testsúly magyarázta volna. A jóváhagyott adagolási sémát alkalmazva, kontrollos klinikai

vizsgálatokból rendelkezésre álló korlátozott mennyiségű adat nem utal komoly különbségre a iztonságossági p rofilban és hatásosságban nők és férfiak között.

g

M y

ájkárosodásban szenvóedő betegek: a májkárosodásnak a szakinavir/ritonavir (naponta kétszer 1000 mg/100 mg, 14 napigg) dinamikus egyensúlyi állapotú farmakokinetikájára gyakorolt hatását 7,

y

közepes fokú májkárosodásbans (Czhild-Pugh B stádium, 7-9 pont) szenvedő, HIV-fertőzött betegnél vizsgálták. A vizsgálatban résztveveő kontroll-csoport 7, normális májfunkciójú, HIV-fertőzött betege korban, nemben, testtömegben és dohránkyzási szokásait tekintve megfelelt a májkárosodásban szenvedő betegeknek. Az átlagos (zárójelében a %-os variációs együttható) AUC0 - és C -értékek s -12 max sorrendben 24,3 µg·óra/ml (102%) és 3,6 µg/mzl (83%) voltak közepesen súlyos májkárosodásban

s ít

zenvedő, HIV-fertőzött betegeknél. Az ennek megmfelelő értékek a kontroll-csoportban 28,5 µg·óra/ml (71%) és 4,3 µg/ml (68%) voltak. A geometriai átlag aérány (a májkárosodásban szenvedő betegek és a normál májfunkciójú betegek farmakokinetikai paramétenreinek egymáshoz viszonyított aránya) (90%-

o y

s konfidencia intervallum) 0,7 (0,3 - 1,6) volt mind az AUC0 -12-, mind a Cmax-értékek esetén, ami közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a farmfaokokinetikai expozició kb. 30%-os csökkenésére utal. Az eredmények a teljes (fehérjéhez kötött és fehrégrjéhez nem kötött) koncentrációra vonatkoznak. Dinamikus egyensúlyi állapot mellett a nem kötött konceantrációkat nem mérték.

K lo

özepesen súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén, a korlátozott smzámú adat alapján nem tűnik indokoltnak az adag módosítása. Az expozíció nagyobb változékonysága mbiatt a biztonságosság (beleértve a szívritmuszavar jeleit) és a virológia válasz szoros monitorozása ajánloatt ebben a betegcsoportban. (lásd 4.2 és 4.4 pont). h

o

G z

yermekek: Az NV20911-vizsgálatból a dinamikus egyensúlyi állapotra vonatkozó farmakokainetikai információ rendelkezésre áll HIV-fertőzött gyermekkorú betegeknél. Ebben a vizsgálatban 5 bettega 2 éves kor alatti, 13 beteg pedig 2 és 6 év közötti volt, és 50 mg/kg szakinavirt kaptak naponta kétszerl i (maximum napi kétszer 1000 mg-ot) ritonavirrel támogatva 3 mg/kg dózisban 5 és 15 kg közötti e

n

testtömeg esetén, vagy 2,5 mg/kg dózisban 15 és 40 kg közötti testtömeg esetén (maximum napi g kétszer 100 mg-ot). Tizennyolc gyermek közül 16 nem tudta lenyelni az Invirase kemény kapszulát, e ők a kapszula kinyitásával és tartalmának különböző vivőanyagokkal történő összekeverésével kapták é

m ly

eg a gyógyszert. Az „Idősebb Korcsoport” farmakokinetikai expozíciós paraméterei az alábbi,

1 e

1. táblázatban vannak felsorolva. A „Fiatal Korcsoport”-ra vonatkozó eredmények a csoport kis

m m

érete miatt nem kerülnek feltüntetésre.

e

g

sz

1. táblázat A szakinavir dinamikus egyensúlyi farmakokinetikai paraméterei HIV fertőzött ű

gyermekkorú betegeknél n

t

Átlag ± SD (%CV) szakinavir

farmakokinetikai paraméterek*

Vizsgálat Korcsoport N AUC0-12h Cmin (ng/ml) Cmax (ng/ml)

(Évek) (ng•h/ml)

NV20911 2-től 6 éves 13 38 000 ± 1860 ± 1060 5570 ± 2780 korig 18 100 (57%) (50%) (48%)

* Az összes paraméter az 50 mg/kg-os dózisra normalizálva A gyermekgyógyászati vizsgálatokban lényegesen magasabb dinamikus egyensúlyi szakinavir expozíció volt megfigyelhető a felnőttek korábbi adataihoz képest, akiknél dózis- és expozició-függő QT- és PR-intervallum megnyúlást tapasztaltak (lásd 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Akut és krónikus toxicitás: az orális akut és krónikus toxikológiai vizsgálatok egéren, patkányon, kutyán és fehér selyemmajmon jó szakinavir-toleranciát mutattak.

Mutagenezis: metabolikus aktivációval, ha arra szükség volt vagy anélkül végzett mutagenitási és enotoxikus vizsg álatok azt mutatták, hogy in vitro a szakinavirnak sem baktérium (Ames teszt), sem emlős sejteken (kíngai hörcsög tüdő V79/HPRT teszt) nincs mutagén hatása. A szakinavir in vivo az

e y

gér mikronukleusz-vizsógálatban vagy in vitro a humán perifériás-vér limfocitákban nem okoz kromoszóma-károsodást égs nem indukál elsődleges DNS-károsodást in vitro a be nem tervezett

y

DNS-szintézis vizsgálatban. z

e

Karcinogenezis: szakinavir mezilát 9r6 k 104 hétig történő adagolása után patkányoknál és egereknél nem figyeltek meg karcinogén hatást. A pélazma-expozíciók (AUC-értékek) patkányoknál (maximális

a s

dag 1000 mg/kg/nap) és egereknél (maximálzis adag 2500 mg/kg/nap) alacsonyabbak voltak azoknál a

v ít

árt plazma-expozícióknál, amiket a ritonavirrel támmogatott Invirase ajánlott klinikai adagjának beadása után embereknél tapasztaltak. é

n

R y

eproduktív toxicitás: patkányok vagy nyulak esetén a fertili tás, a peri­ és posztnatális fejlődés érintetlen maradt, és nem figyeltek meg embriotoxikus teratogéfno hatást olyan plazmaszint esetén, amely alacsonyabb volt, mint amit a ritonavirrel támogatott Invirasre gajánlott klinikai adagolása mellett embereknél tapasztaltak. Ezeken a specieseken végzett megoszlási vizsagálatok azt mutatták, hogy a

s lo

zakinavir kismértékben jut át a placentán (kevesebb, mint az anyai plazmakomncentráció 5% a).

Biztonságossági farmakológia: 30 µmol szakinavir in vitro 75%-kal gátolta a klónaozott humán kardiális kálium csatornákon (hERG) keresztüli áramlást. A szakinavir mind a hERG áhramot mind p ++ o edig az L-típusú Ca csatorna áramot sorrendben 4,7 µmol-os és 6,3 µmol-os IC50-értékkezl gátolta. Egy patkányokon végzett, a myocardialis eloszlást elemző vizsgálat azt mutatta, hogy a szakinaavir és a ritonavir egyidejű alkalmazásakor a szakinavir akkumulációja kb. kétszer nagyobb a szívben, mitnat a plazmában. Ezen preklinikai eredmények klinikai jelentősége nem ismert, azonban embereknél li kombinált szakinavir- és ritonavir-kezelés esetén a szív ingerületvezetési és repolarizációs zavarát e

n

észlelték (lásd 4.4 és 5.1 pont). g

e

é

6 ly

. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK e

6 m

.1 Segédanyagok felsorolása

e

g

Tabletta mag: sz mikrokristályos cellulóz, ű kroszkarmellóz nátrium, n

p t

ovidon, laktóz-monohidrát, magnézium sztearát. Tabletta bevonat: hipromellóz, titán dioxid (E171), talkum, glicerin-triacetát, sárga és vörös vas oxid (E172).

6.2 Inkompatibilitások

Nincsenek.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A

g

Ez a gyógyszer nem iygényel különleges tárolást.

6 g

.5 Csomagolás típusa ésy kiszerelése

sz

Műanyag tartály (HDPE), mely 120e filmtablettát tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó küélönleges óvintézkedések

sz

A ít

megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különlmeges előírások

é

n

7 y

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOG OSULTJA

R r

oche Registration GmbH g Emil-Barell-Strasse 1. a

7 lo

9639 m Grenzach-Wyhlen b Németország a

o

8 z

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA a

EU/1/96/026/002 li

e

n

g

9 e

. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ d

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA é

A e

forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1996. október 4. m A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2006. október 04.

e

g

sz

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA ű

n

t

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.