Invokana 300 mg filmtabletta alkalmazási előírás

1. A GYÓGYSZER NEVE

Invokana 100mg filmtabletta Invokana 300mg filmtabletta

2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL

Invokana100mg filmtabletta 100mg kanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrátot tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 39,26mg laktózt tartalmazfilmtablettánként.

Invokana 300mg filmtabletta 300mg kanagliflozinnak megfelelő kanagliflozin-hemihidrátot tartalmazfilmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag 117,78mg laktózt tartalmazfilmtablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta (tabletta)

Invokana 100mg filmtabletta Sárga, kapszula alakú, kb. 11mm hosszú tabletta, azonnali hatóanyag-felszabadulású filmtabletta, egyik oldalán „CFZ”, a másik oldalán „100” jelzéssel.

Invokana 300mg filmtabletta Fehér, kapszula alakú, kb. 17mm hosszú tabletta, azonnali hatóanyag-felszabadulású filmtabletta, egyik oldalán „CFZ”, a másik oldalán „300” jelzéssel.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

AzInvokana a nem megfelelően kontrollálható 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedőfelnőttek, illetve 10éves és annál idősebb gyermekek kezelésérejavallott, a diéta és a testmozgás mellett:

• monoterápiaként, amikor a metformin alkalmazását intolerancia vagy ellenjavallatok miatt nem

tartják megfelelőnek;

• kiegészítő kezelésként más, diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerekkel.

A kezelések kombinációira, a glykaemiáskontrollra, a cardiovascularis és renalis eseményekre, valamint a vizsgált populációkravonatkozó vizsgálati eredményeket lásd 4.4, 4.5 és 5.1pontban.

4.2 Adagolás és alkalmazás

Adagolás

Akanagliflozinajánlott kezdő dózisa naponta egyszer 100mg. A100mgkanagliflozint toleráló betegeknél, akiknek a számított glomerulusfiltrációs rátája (estimated glomerular filtration rate; eGFR) 2 ≥60ml/perc/1,73m vagykreatinin-clearance (CrCl)értéke≥60ml/perc,a dózis naponta egyszer

300mg-ra emelhető, amennyiben szorosabb szénhidrát-anyagcsere kontrollra van szükség (lásd 4.4pont).Az eGFR szerinti dózismódosításokért olvassa el az 1.táblázatot.

Elővigyázatossággalkell eljárni a dózis emelésekor ≥75éves betegeknél, ismert kardiovaszkuláris betegségben szenvedőbetegeknél vagy olyan betegeknél, akiknéla kanagliflozináltal kiváltott kezdeti diurézis kockázatot jelent(lásd 4.4pont).A kanagliflozin-kezelés megkezdése előtt az olyan betegeknél, akiknél volumendeplécióáll fenn,az állapot korrigálásajavasolt (lásd4.4pont).

Amikor a kanagliflozintkiegészítő kezeléskét alkalmazzák inzulinnal vagyegy, az inzulinszekréciót fokozó hatóanyaggal (pl. szulfonilurea),akkora hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében megfontolandóaz inzulin vagy azinzulinszekréciótfokozó gyógyszerkisebb dózisban történő adása (lásd 4.5 és 4.8pont).

Különleges betegcsoportok

Idősek A vesefunkciót és a volumendepléció kockázatát figyelembe kell venni (lásd 4.4pont).

Vesekárosodás A diabeteses vesebetegség kezelésére, a standard kezelés (pl. ACE-gátlók vagy angiotenzinreceptor-blokkolók [ARB])kiegészítéseként naponta egyszer egy 100mg-os kanagliflozin dózist kell alkalmazni (lásd 1.táblázat). Mivel a kanagliflozin glykaemia-csökkentő hatásossága a közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél csökkent, és a súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg hiányzik, ezért ha a szénhidrát-anyagcsere további kontrollja szükséges, akkor más antihyperglykaemiásszerek kiegészítő adása mérlegelendő. Az eGFR szerinti dózismódosításokért olvassa el az 1.táblázatot.

1.táblázat: Felnőttekre, illetve 10éves és annál idősebb gyermekekre vonatkozó

a

dózismódosítási ajánlások

2

eGFR (ml/perc/1,73m ) A kanagliflozin napi összdózisa

vagy CrCl (ml/perc)

Kezdés 100mg-mal.

≥60 A 100mg-ot toleráló betegeknél, akiknél a szénhidrátanyagcsere további kontrolljaszükséges, a dózis 300mg-ra emelhető. b 30–<60 Alkalmazzon 100mg-ot. A már Invokana-t szedő betegeknél 100mg-mal kell d b folytatni . , c <30

Az Invokana-t nem szabad elkezdeni. a Lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2pont. b Ha a szénhidrát-anyagcseretovábbi kontrolljaszükséges, akkor más antihyperglykaemiásszerek kiegészítő adása mérlegelendő. c ˃300mg/nap vizelet albumin/kreatinin aránymellett d Az adagolást a dialízisig vagy a vesetranszplantációig folytatni kell.

Májkárosodás Enyhe vagy közepesen súlyosfokú májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása.

Akanagliflozintsúlyos fokú májkárosodában szenvedő betegek körében nem vizsgálták,ésilyen betegnél alkalmazása nem ajánlott(lásd 5.2pont).

Gyermekekés serdülők 2-es típusú diabetes mellitus kezeléséhez 10éves és idősebb gyermekeknél nincs szükség a dózis módosítására (lásd 5.1 és5.2pont).Az 50kilogrammnál kisebb testtömegű gyermekek esetében a

dózis 300mg-ra történő feltitrálásakor óvatosan kell eljárni, mivel a biztonságossági adatok korlátozottak (lásd 4.4pont).

Az Invokana biztonságosságát és hatásosságát 10évesnél fiatalabb gyermekek esetében még nem igazolták.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra. Az Invokana-tnaponta egyszerszájon át,lehetőleg a napi első étkezést megelőzően kell bevenni. A tablettákat egészbenkell lenyelni.

Ha egy dózis kimaradt, azt a lehető leghamarabb pótolni kell, amint a beteg észreveszi, azonban ugyanazon a napon nem szabad kétszeres dózist bevenni.

4.3 Ellenjavallatok

 A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános figyelmeztetés 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében a kanagliflozin nem alkalmazható (lásd 4.4pont, „Diabeteses ketoacidosis”).

Vesekárosodás

Glykaemiáskontroll esetén a kanagliflozinhatásossága függ a veseműködéstől,és hatásossága kisebb az olyan betegeknél, akik közepesen súlyosfokú vesekárosodásban szenvednek, és az olyan betegeknél valószínűleg hiányzik, akikneksúlyosvesekárosodásuk van (lásd 4.2pont).

2 Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknek azeGFR-értéke<60ml/perc/1,73m vagy CrCl-értéke <60ml/perc volt,nagyobb gyakorisággal jelentettek volumendeplécióvalösszefüggő mellékhatásokat (pl.:posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio), főképpen a 300mg-os dózissal. Továbbá ezeknél a betegeknél több esetben jelentettek emelkedett káliumszintetés a szérumkreatinin, illetve a vér urea nitrogén (blood urea nitrogen, BUN)nagyobb mértékű emelkedését(lásd 4.8pont).

Ezért naponta egyszer 100mg-ra kell korlátozni a kanagliflozindózisátaz olyan betegeknél, akiknek 2 azeGFR-értéke <60ml/perc/1,73m vagy CrCl-e <60ml/perc(lásd 4.2pont).

Tekintet nélkül a kezelés előtti eGFR-re, a kanagliflozint kapó betegeknél az eGFR kezdeti esését tapasztalták, ami ezt követően idővel csökkent (lásd 4.8 és 5.1pont).

A veseműködés monitorozásaaz alábbiak szerint javasolt:

• akanagliflozinelkezdése előtt és azt követően legalább évente(lásd 4.2, 4.8, 5.1és5.2pont);
• az olyan gyógyszeregyidejű alkalmazásának elkezdése előtt, ami csökkenti a veseműködést,

majd azt követően rendszeres időközönként.

Mind az albuminuriával járó és mind az albuminuria nélküli diabeteses vesebetegség 2 (eGFR≥30ml/perc/1,73 m )kezelésére van tapasztalat a kanagliflozinnal, felnőttek esetében. Bár mindkét betegcsoport számára előnyös a kanagliflozin-kezelés, az albuminurában szenvedő betegek számára előnyösebb lehet.

Alkalmazás olyan betegeknél, akiknél fennáll a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások kockázata

Hatásmechanizmusa miatt akanagliflozina glükóz vizelettel történő kiválasztódásának (urinary glucose excretion; UGE) növelésévelozmotikus diurézist okoz,ami csökkentheti az intravaszkuláris térfogatot és a vérnyomást(lásd 5.1pont). Akanagliflozinfelnőttekkel végzett kontrollos klinikai vizsgálataiban emelkedett a volumendeplécióvalkapcsolatos mellékhatások(pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) száma, amelyeketa 300mg-os dózis alkalmazásakor gyakrabban figyeltek meg, és leggyakrabban a kezelés első három hónapjában léptek fel(lásd 4.8pont).

Elővigyázatosság szükséges olyan betegeknél, akiknél kockázatot jelenthet a kanagliflozináltal kiváltott vérnyomás esés, mint például az ismerten kardiovaszkuláris betegségben szenvedő, eGFR 2 <60ml/perc/1,73m értékű, kórelőzményében hypotensio és vérnyomáscsökkentő kezelést kapó, diuretikus kezelésben részesülő vagy idős (≥65éves) betegek (lásd 4.2 és 4.8pont).

A volumendepléciókövetkeztében többnyire azeGFR átlagánakkismértékű csökkenését figyelték meg felnőtteknél akanagliflozin-kezelés megkezdését követő első 6hétben. Az ismertetett intravaszkuláris térfogatcsökkenésre érzékenyebben reagáló betegeknél néha azeGFR nagyobb mértékű csökkenését (>30%) figyelték meg, amiidővel javult,és ritkán vezetett a kanagliflozin-kezelés megszakításhoz (lásd 4.8pont).

A betegekek figyelmét fel kell hívni arra, hogy jelentsék a volumendepléciótüneteit. Nem ajánlott a kanagliflozinalkalmazása kacs-diuretikummal kezelt betegeknél(lásd 4.5pont) vagy akiknél volumendepleció állfenn, pl.akut betegségmiatt(pl.gastrointestinalis betegség).

Kanagliflozinnal kezelt betegeknél, olyan társuló állapotokesetében, melyekvolumendepléciót eredményezhetnek(mint pl. gastrointestinalisbetegség), a volumen státusz (pl. fizikális vizsgálat, vérnyomásmérés, vesefunkciót ellenőrző vizsgálatokat is magában foglaló laboratóriumi vizsgálatok) és a szérumelektrolitok gondos monitorozásaajánlott.Olyan betegeknél, akiknél a kanagliflozin-kezelés mellett volumendepléció alakul ki, az állapot rendeződéséig megfontolandó a kanagliflozin-kezelés átmeneti megszakítása. A kezelés megszakítása esetén a glükóz gyakoribb monitorozása szükséges.

Diabeteses ketoacidosis Diabeteses ketoacidosis (DKA) ritka eseteit, köztük életveszélyes és halálos eseteket is jelentettek az SGLT2-inhibitorokkal kezelt betegeknél, beleértve a kanagliflozint is. Számos esetben az állapot megjelenése atípusos volt, a vércukorértékek mindössze közepes mértékű, 14mmol/l (250mg/dl) alatti emelkedésével. Nem ismert, hogy a diabeteses ketoacidosis nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a nagyobb kanagliflozin dózisok alkalmazása esetén, beleértve az50kg alatti testtömegű gyermekeknél történő alkalmazást is, mivel esetükben a 300mg-os dózisnakmegfelelő expozíció meghaladhatja a felnőtteknél megfigyelt szinteket(lásd 4.2pont).A DKAkockázata magasabbnak tűnik a közepesen súlyosvagysúlyos vesekárosodásban szenvedőolyan betegeknél, akik inzulint igényelnek.

A diabeteses ketoacidosis kockázatát a nem specifikus tünetek, mint például a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, fokozott szomjúság, nehézlégzés, zavartság, szokatlan fáradtság vagy álmosság esetén mérlegelni kell. Ezeknek a tüneteknek a megjelenése esetén –a vércukorszintre való tekintet nélkül –a betegeknél a ketoacidosist azonnal vizsgálni kell.

Azoknál a betegeknél, akiknél diabeteses ketoacidosisra van gyanú, vagy azt diagnosztizálták, az Invokana-kezelést azonnal abbakell hagyni.

A kezelést akut, súlyos betegség miatt hospitalizált betegeknél meg kell szakítani. Amennyiben lehetőség van rá, nagy műtéti beavatkozás előtt, beleértve a hasi és bariátriai műtéteket, vagy bármely más, hosszan tartó koplalással járó invazív beavatkozásokat, megfelelő időtartamra (napokra) fel kell

függeszteni az Invokana alkalmazását. Javasolt a ketontestek szérumszintjét monitorozni. Alternatív antihyperglykaemiás kezelésmegfontolandó, beleértve az inzulinkezelést is.

A ketontestek mennyiségének meghatározása a vérszintbőlelőnyben részesítendő a vizeletszintből történőmeghatározásához képest. AzInvokana-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontestkoncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott.

AzInvokana-kezeléselkezdésekor a beteg anamnézisében szereplő, a ketoacidosisra esetleg predisponáló tényezőket mérlegelni kell.

Egyes betegeknél a diabeteses ketoacidosis elhúzódhat az Invokana-kezelés abbahagyása után, azaz tovább tarthat, mint az a kanagliflozin plazma felezési ideje alapján várható lenne (lásd 5.2pont). Elhúzódó glucosuriát figyeltek meg tartós diabeteses ketoacidosissal együtt. Kanagliflozin-tól független faktorok szerepet játszhatnak a diabeteses ketoacidosisos periódusokelhúzódásában. Az inzulinhiányis hozzájárulhat az elhúzódó diabeteses ketoacidosis kialakulásához, és ha ez beigazolódik, akkorkorrigálás szükséges.

A következők tartozhatnak azok közé a betegek közé, akiknél magasabb lehet a diabeteses ketoacidosis kockázata: alacsony béta-sejt funkciós rezerv kapacitású betegek (pl. 2-es típusú diabeteses, alacsony C-peptidszintű betegek vagy látens autoimmun diabetes felnőtteknél (LADA) vagy olyan betegek, akiknek az anamnézisében pancreatitis szerepel), olyan betegségben szenvedő betegek, ami korlátozott táplálékbevitelhez vagy súlyos dehydratióhoz vezet, azok a betegek, akiknél lecsökkentették az inzulin dózisokat, valamint azok a betegek, akiknél egy akut betegség, műtét vagy alkoholabúzus miatt fokozott az inzulinigény. Az SGLT2-inhibitorokat ezeknél a betegeknél elővigyázatosan kell alkalmazni.

Az SGLT2-inhibitor-kezelés ismételt elkezdése azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi SGLT2-inhibitor-kezelés alatt diabeteses ketoacidosis alakult ki, nem javasolt, csak akkor, ha egy egyértelmű kiváltó tényezőt azonosítottak, és megszüntették azt.

A kanagliflozin biztonságosságát és hatásosságát az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél nem igazolták, és a kanagliflozint nem szabad 1-es típusú diabetesben szenvedő beteg kezelésére alkalmazni. A klinikai vizsgálatokból származó, korlátozott mennyiségű adat arra utal, hogy a diabeteses ketoacidosis előfordulása gyakori, amikor az 1-es típusú diabetesben szenvedő betegeket SGLT2-inhibitorokkal kezelik.

Alsó végtagi amputációk

Az igazoltancardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél a kanagliflozin hosszú távú klinikai vizsgálataiban az Invokana a placebóhoz képest (0,63esemény/100betegév) az alsó végtagi amputáció emelkedett kockázatával járt (0,34esemény/100betegév), és ez az emelkedés elsősorban a nagylábujjés lábközépcsontokterületén fordult elő (lásd 4.8pont). Egy2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett hosszú távúklinikai vizsgálatban a placebóhoz képest nem észlelték az alsó végtagi amputáció kockázatában mutatkozó különbséget a 100mg kanagliflozinnal kezelt betegeknél. Ebben a vizsgálatban az alább ismertetett óvintézkedéseket alkalmazták. Mivel a háttérmechanizmust nem állapították meg, az amputáció általános kockázati tényezőin kívüli kockázati tényezők nem ismertek.

Az Invokana-kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell a beteg kórelőzményében az amputáció kockázatát növelőtényezőket. Óvintézkedésként mérlegelni kell az amputációsesemények magasabb kockázatával bíró betegek körültekintő monitorozását, és a betegeknek szóló, a rutinszerű, megelőző lábápolás és a megfelelőhidratálás fontosságáról nyújtott tanácsadást. Az Invokana-kezelés leállítása is mérlegelhető az olyan betegeknél, akiknél amputáció előtti események alakulnak ki, mint például az alsó végtag bőrének ulcusa, fertőzés, osteomyelitis vagy gangraena.

A gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát necrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel.

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a necrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni az Invokana szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást).

Emelkedett hematokrit-érték Kanagliflozin-kezelés mellett emelkedett hematokrit-értéket figyeltek meg (lásd 4.8pont), ezért az emelkedett hematokrit-értékű betegeknél gondos megfigyelés indokolt.

Idősek Idősbetegeknéla volumendepléció kockázata magasabb lehet, nagyobb valószínűséggel kezelik őket diuretikumokkal és vesekárosodásuk lehet. A ≥75éves betegeknél a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) magasabb incidenciáját jelentették. Továbbá azeGFR nagyobb mértékű csökkenését jelentettékezeknél a betegeknél(lásd 4.2 és 4.8pont).

Gombás genitális fertőzések Összehangban a nátrium-glükóz kotranszporter2 (sodium glucose co-transporter 2; SGLT2) gátló hatásmechanizmussal, és a glükóz vizelettel történő fokozott kiválasztódásával,a kanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban nőknél vulvovaginalis candidiasist, férfiaknál balanitis vagy balanoposthitis jelentettek (lásd 4.8pont). A fertőzés nagyobb valószínűséggel alakult ki korábban gombás genitális fertőzésben szenvedő nőknél és férfiaknál. Balanitis vagy balanoposthitis elsősorban circumcisión át nem esett férfiaknál fordult elő, ami bizonyos körülmények közöttphimosistés/vagy circumcisiót eredményezett. A gombás genitális fertőzések többségét az Invokana-kezelés folytatása mellett az orvos által rendelt vagy a beteg által választott helyi gombaellenes készítményekkel kezelték.

Húgyúti fertőzések A kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzések eseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozatalt követően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek. Komplikált húgyúti fertőzésekben szenvedő betegeknél meg kell fontolni a kanagliflozinkezelés átmeneti megszakítását.

Szívelégtelenség A NYHA(New York Heart Association)III stádiumúbetegekkel szerzett tapasztalatkorlátozott, és nincs klinikai vizsgálatokban szerzett tapasztalat akanagliflozinalkalmazásávalNYHAIVstádiumú betegekesetén.

Laboratóriumi vizeletvizsgálatok Hatásmechanizmusa következtébenakanagliflozint szedőbetegek vizeleténekglükózvizsgálata pozitív.

Laktózintolerancia A tabletták laktózt tartalmaznak.Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium A készítmény kevesebb mint 1mmol (23mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Farmakodinámiáskölcsönhatások

Diuretikumok Akanagliflozinkiegészítheti adiuretikumok hatását,ésnövelheti adehidráció és ahypotensio kockázatát(lásd 4.4pont).

Inzulin és az inzulinszekréciót fokozó gyógyszerek Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó gyógyszerek, mint például a szulfonilureák hypoglykaemiát okozhatnak. Ezért kanagliflozinnal kombinált alkalmazás esetén a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében kisebb dózisú inzulinra vagy inzulinszekréciótfokozó gyógyszerrelehet szükség(lásd 4.2és 4.8pont).

Farmakokinetikai kölcsönhatások

Más gyógyszerek hatása a kanagliflozinra A kanagliflozinmetabolizmusa elsősorban az UDP-glükuronozil-transzferáz1A9(UGT1A9) és 2B4(UGT2B4) által mediált glükuronid konjugáción keresztül megy végbe. A kanagliflozint a P-glikoprotein(P-gp)és az emlőrák rezisztencia fehérje (Breast Cancer Resistance Protein; BCRP) transzportálja.

Enzim indukáló szerek (pl.:közönségesorbáncfű [Hypericum perforatum], rifampicin, barbiturátok, fenitoin, karbamazepin, ritonavir, efavirenz) csökkenthetik a kanagliflozinexpozícióját.A kanagliflozinés rifampicin (ami különböző aktív transzporterek és gyógyszer-metabolizáló enzimek induktora) egyidejű alkalmazását követően a kanagliflozinszisztémás expozíció (AUC) 51%-os, a csúcs plazmakoncentráció(Cmax) 28%-os csökkenését figyelték meg. A kanagliflozin-expozíciókilyen mértékű csökkenéseicsökkenthetik a hatásosságot.

Amikor kanagliflozint együtt kell alkalmazni ezen UGT enzimek és transzportproteinek kombinált induktoraival,akanagliflozinra adott válasz értékelésére a glykaemiásegyensúlymonitorozása szükséges.Amikorkanagliflozintezen UGT enzimek egy induktorával együtt kell alkalmazni, megfontolandó a dózis napi egyszeri 300mg-ra emelése, ha a beteg tolerálja a kanagliflozinnapi 2 egyszeri 100mg-os dózisát, az eGFRértéke≥60ml/perc/1,73m vagy CrCl-e >60ml/perc valamint 2 a glykaemiásegyensúly további beállítása szükséges. Az eGFR 45ml/perc/1,73m és 2 <60ml/perc/1,73m közötti vagy CrCl-e 45ml/perc és <60ml/perc közötti betegeknél, akik naponta egyszer 100mg kanagliflozinés egyidejű UGT enzim induktor kezelésben részesülnek más vércukorszint-csökkentő kezelést kell megfontolni,ha aglykaemiásegyensúly további beállítása szükséges (lásd 4.2 és 4.4pont).

A kolesztiramin potenciálisan csökkentheti a kanagliflozin-expozíciót. Az abszorpcióra kifejtett lehetséges kölcsönhatás minimalizálása érdekében a kanagliflozint egy epesavkötő szer bevétele előtt legalább 1órával vagy azt követően 4-6 órával kell adagolni.

Az interakciós vizsgálatok azt mutatják, hogy ametformin, hidroklorotiazid, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiolés levonorgesztrel), ciklosporin és/vagy probenecid nem módosítják a kanagliflozin, farmakokinetikáját.

A kanagliflozinmás gyógyszerekre gyakorolt hatásai

Digoxin A naponta egyszer, 7napon át adott 300mgkanagliflozinés a digoxinegyszeri 0,5mg-osdózisát 6napon át követő 0,25mg-osdózis együttes alkalmazása a digoxin AUC-érték 20%-os, a Cmax-érték 36%-os emelkedését eredményezte, feltehetően a P-gp gátlásamiatt.A kanagliflozinP-gp gátlását figyelték meg in vitro.Megfelelően monitorozni kell adigoxin vagy másszívglikozid (pl. digitoxin) kezelésben részesülő betegeket.

Lítium SGLT2-inhibitor lítiummal történő egyidejű alkalmazása csökkentheti a szérum lítiumkoncentrációját. A szérum lítium-koncentrációját szorosabban kell monitorozni a kanagliflozinkezelés során, különösen a kezelés megkezdésekor és az adagolás megváltoztatásakor.

Dabigatrán A kanagliflozin(gyenge P-gp gátló) hatását dabigatrán etexilát (P-gp szubsztrát) egyidejű alkalmazásakor nem vizsgálták. Mivel a dabigatrán koncentrációk emelkedhetnek kanagliflozin jelenlétében, dabigatrán és kanagliflozinegyidejű alkalmazásakor monitorozás (vérzés vagy anaemia jeleinek keresése) szükséges.

Szimvasztatin A naponta egyszer, 6napon át adott 300mg kanagliflozinés az egyszeri 40mgszimvasztatin (CYP3A4-szubsztrát) együttes alkalmazása a szimvasztatin AUC-érték 12%-os, a Cmax-érték 9%-os, a szimvasztatin-sav AUC-érték 18%-os, a Cmax-érték 26%-os emelkedését eredményezte. A szimvasztatin és szimvasztatin-sav expozíció emelkedésenem tekinthető klinikailag jelentősnek.

Nem zárható ki a kanagliflozinBCRP gátló hatása a vékonybélben, ezért BCRP által transzportált gyógyszerek, mint néhány sztatin, pl.: rozuvasztatin és bizonyos daganat ellenes gyógyszerek emelkedett expozíciója fordulhat elő.

Interakciós vizsgálatokban a kanagliflozindinamikus egyensúlyiállapotban nincs klinikailag jelentős hatással a metformin, orális fogamzásgátlók (etinil-ösztradiolés levonorgesztrel), glibenklamid, paracetamol, hidroklorotiazid vagy warfarin farmakokinetikájára.

A gyógyszer/laboratóriumi vizsgálatok eredményeire kifejtett zavaró hatás

1,5-anhidroglucitol mérése (1,5-AG) Az Invokana által növelt,vizelettel történő glükóz excretio megtévesztően csökkentheti az 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG) szinteket, így az 1,5-anhidroglucitol mérése megbízhatatlan eredményt ad a glykaemiásegyensúly tekintetében. Ezért kanagliflozin-kezelésben részesülő betegeknél a glykaemiásegyensúly megítélésére az 1,5-AG mérése nem használható. A további részletek tekintetében javasolható az 1,5-AG teszt gyártójával való kapcsolatfelvétel.

Gyermekek és serdülők

Interakciós vizsgálatokat kizárólag felnőtteknél végeztek.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség A kanagliflozinterhes nőknél történő alkalmazásávalkapcsolatban nem áll rendelkezésre adat. Állatkísérleteksoránreproduktív toxicitást igazoltak(lásd5.3pont).

A kanagliflozint nem szabadalkalmazniterhesség alatt.Terhesség kimutatásakor a kanagliflozin-kezeléstabba kell hagyni.

Szoptatás Nem ismert, hogy a kanagliflozinvagy annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe.A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiaiadatok a kanagliflozin metabolitjainak kiválasztódásátigazolták az anyatejbe, valamint a szoptatott utódokra gyakorolt, farmakológiailag mediált hatások kialakulását igazolták(lásd 5.3pont).Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.A kanagliflozint nem szabadalkalmaznia szoptatás alatt.

Termékenység A kanagliflozinhumán termékenységre kifejtett hatásátnem vizsgálták. Állatkísérleteknél nem figyeltek meg a fertilitásra gyakorolt hatásokat (lásd 5.3pont).

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

A kanagliflozinnem, vagy csak elhanyagolható mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.Azonban a betegeket figyelmeztetni kell a hypoglykaemia kockázatára, amikora kanagliflozint inzulinhoz vagy egy inzulinszekréciót fokozó gyógyszerhez adják kiegészítésként,továbbáa volumendeplécióvalösszefüggő mellékhatások, mint a posturalis szédülés fokozottkockázatára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása Akanagliflozinbiztonságosságát 22645,2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegesetében értékelték, beleértve a kanagliflozinnalkezelt 13278 és komparátorral kezelt 9367beteget, akik a gyógyszert,15kettősvak, kontrollosIII.fázisúés IV.fázisúklinikai vizsgálat során kapták.Összesen 10134felnőtt betegetkezeltek két dedikált cardiovascularis vizsgálatban, ahol az expozíció átlagos időtartama149hét volt (a CANVAS vizsgálatban 223 és a CANVAS-R vizsgálatban 94héten keresztül) és 8114felnőtt beteget kezeltek 12kettősvak, kontrollos,III.fázisú és IV.fázisú vizsgálatban, ahol az expozíció átlagos időtartama49hét volt.Egy dedikált renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban összesen 4397, 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegnél az expozíció átlagos időtartama 115hét volt.

A biztonságosság és tolerálhatóság elsődleges értékelését négy, felnőttekkel végzett 26hetes placebokontrollos klinikai vizsgálat (monoterápia és metformint, metformin ésegyszulfonilureát valamint metformin és pioglitazont kiegészítő kezelés) összesített adatával(n=2313) végezték. A kezelés alatt leggyakrabban jelentett mellékhatások voltak: hypoglykaemia inzulinnal vagy egy szulfonilureával kombinált kezelés esetén, vulvovaginalis candidiasis, húgyúti fertőzés és polyuria vagy pollakisuria (azaz: gyakori vizelés).A mellékhatások, amelyek ezekben a vizsgálatokban az összeskanagliflozin-kezelést kapó felnőtt beteg ≥5%-ánál vezettek a kezelés abbahagyásához: vulvovaginalis candidiasis (nők 0,7%-a) és balanitis vagy balanoposthitis (férfiak 0,5%-a)voltak. A jelentett mellékhatások értékelésére, a mellékhatások beazonosítsása érdekében további biztonságossági értékeléseket akanagliflozinteljes vizsgálati programjából (placebo-és aktív kontrollos vizsgálatok)származó adatok (beleértve a hosszútávú adatokat)felhasználásával végeztek (2.táblázat) (lásd 4.2, 4.4pont).

A mellékhatások táblázatos felsorolása

A placebo-és aktívkontrollos vizsgálatokösszesített elemzésekor az alábbi, 2.táblázatban felsorolt mellékhatásokat azonosították. A kanagliflozin forgalomba hozatalát követő,világszerte történő alkalmazásasorán jelentett mellékhatásokat szintén a táblázat tartalmazza. Az alább felsorolt mellékhatások gyakoriság és szervrendszeri kategória szerint kerültek osztályozásra. A gyakoriság meghatározása: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100-<1/10), nem gyakori (≥1/1000-<1/100), ritka (≥1/10000-<1/1000) és nagyon ritka (<1/10000), nem ismert (a gyakoriság arendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

e e

2.táblázat:A placebo- és aktívkontrollos vizsgálatokban és a forgalomba hozataltkövetően

észlelt mellékhatások (MedDRA) táblázatos felsorolása

Szervrendszer Mellékhatás

Gyakoriság

Fertőző betegségek és parazitafertőzések

b, j nagyon gyakori vulvovaginalis candidiasis b,k gyakori balanitis vagy balanoposthitis , húgyúti c fertőzés (pyelonephritist és urosepsist jelentettek a forgalomba hozatalt követően)

d nem ismert a gát necrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena)

Immunrendszeri betegségek és tünetek

ritka anaphylaxiás reakció

Anyagcsere-és táplálkozási betegségek és tünetek

nagyon gyakori hypoglykaemia inzulinnal vagy szulfonilureával c együtt alkalmazva a nem gyakori dehidráció b ritka diabeteses ketoacidosis

Idegrendszeri betegségek és tünetek

a a nem gyakori posturalis szédülés , ájulás

Érbetegségek és tünetek

a a nem gyakori hypotensio, orthostaticus hypotensio

Emésztőrendszeri betegségek és tünetek

f gyakori székrekedés, szomjúság, hányinger

A bőr és a bőr alattiszövet betegségei és tünetei

g nem gyakori fotoszenzitivitás, bőrkiütés , urticaria ritka angiooedema

A csont-és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei

h nem gyakori csonttörés

Vese-és húgyúti betegségek és tünetek

i gyakori polyuria vagy pollakisuria nem gyakori veseelégtelenség (elsősorban volumendeplécióval összefüggésben)

Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei

l b,m gyakori dyslipidaemia, emelkedett hematokrit-érték , b,n nem gyakori emelkedett szérumkreatinin-szint , emelkedett b,o szérumhúgysavszint , emelkedett b,p szérumkáliumszint , emelkedett q szérumfoszfátszint

Sebészeti és egyéb orvosi beavatkozások és eljárások

nem gyakori alsó végtagi amputációk (elsősorban nagylábujj és lábközépcsont-szintű) különösen a szívbetegség nagy kockázatának kitett b betegeknél a Volumendeplécióval összefüggő; lásd 4.4pont és lásd a mellékhatás leírását alább. b Lásd 4.4pont és lásd a mellékhatás leírását alább. c Lásd a mellékhatás leírását alább. d Lásd 4.4pont. e A biztonságossági adatok akulcsfontosságú(pivotális)vizsgálatokból (beleértve aközepesen súlyos fokú vesekárosodásban szenvedő betegek; idős betegek [≥55-től ≤80 éves korig]; emelkedett kardiovaszkulásris és renalis kockázatú betegek bevonásával végzett vizsgálatok) a mellékhatások általánosságban azonosak voltak a táblázatban foglalt mellékhatásokkal. f Szomjúság tartalmazza: szomjúság, szájszárazság és polydipsia meghatározásait. g A bőrkiütés tartalmazza: erythematosus bőrkiütés, generalizált bőrkiütés, macularis bőrkiütés, maculo-papuláris bőrkiütés, papularis bőrkiütés, viszkető bőrkiütés és vesicularis bőrkiütés meghatározásokat. h Csonttöréssel összefüggő; lásd a mellékhatás leírását alább. i Polyuria vagy pollakisuria tartalmazza: polyuria, pollakisuria, sürgető vizelési inger, nocturia és megnövekedett vizeletmennyiség meghatározásokat. j A vulvovaginális candidiasis tartalmazza: vulvovaginális candidiasis, vulvovaginális gombás fertőzés, vulvovaginitis, vaginális fertőzés, vulvitis és gombás genitális fertőzés meghatározásokat. k Balanitis vagy balanoposthitis tartalmazza: balanitis, balanoposthitis, balanitis candida és gombás genitális fertőzések meghatározásokat. l A kindulási értékhez képest mért %-os átlagos emelkedések kanagliflozin 100mg, kanagliflozin 300mg versus placebo voltak: összkoleszterin 3,4% és 5,2% versus0,9%; HDL-koleszterin 9,4% és 10,3% versus4,0%; LDL-koleszterin 5,7% és 9,3% versus1,3%; nem-HDL-koleszterin 2,2% és 4,4% versus 0,7%; trigiceridek 2,4% és 0,0% versus7,6%. m A hematokrit átlagos változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 2,4% és 2,5% volt a kanagliflozin 100mg és 300mg, míg 0,0% a placebo esetén.

n A kreatinin átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 2,8% és 4,0% volt a kanagliflozin 100mg és 300mg, míg 1,5% a placebo esetén. o A vér urea nitrogén átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 17,1% és 18,0% volt a kanagliflozin 100mg és 300mg, míg 2,7% a placebo esetén. p A szérumkálium átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 0,5% és 1,0% volt a kanagliflozin 100mg és 300mg, míg 0,6% a placebo esetén. q A szérumfoszfát átlagos %-os változása a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest 3,6% és 5,1% volt a kanagliflozin 100mg és 300mg, míg 1,5% a placebo esetén.

Kiválasztott mellékhatások leírása

Diabeteses ketoacidosis

Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegek bevonásával végzett, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a diabeteses ketoacidosis (DKA) igazoltesemények előfordulási gyakoriságának aránya 100mg kanagliflozin esetén 0,21 (0,5%, 12/2200) és placebo esetén 0,03 (0,1%, 2/2197) volt 100követésibetegévenként. A DKA-banszenvedő 14beteg közül 8 (7beteg 100mg kanagliflozint és 1beteg placebót kapott) betegnél volt a kezelés előtti 2 eGFR30–˂45ml/perc/1,73m (lásd 4.4pont).

Alsó végtagi amputáció Az igazoltancardiovascularis betegségben szenvedő vagy a cardiovascularis betegségek legalább két kockázati tényezőjével rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a kanagliflozin az alsó végtagi amputáció kockázatának emelkedésével járt, amint az a két nagyméretű, hosszú távú randomizált, placebokontrollos, 10134 felnőtt beteget értékelő vizsgálatból, a CANVAS-ból és CANVAS-R-ből álló Integrált CANVAS Programban kiderült. Az aránytalanság már az első 26hetes kezelés alatt megjelent. A CANVAS-vizsgálatban a betegeket átlagosan 5,7évig, míg a és a CANVAS-R-vizsgálatban részt vevő betegeket átlagosan 2,1évig követték. Tekintet nélkül a kanagliflozin-vagyaplacebokezelésre, az amputáció kockázata azoknál a betegeknél volta legmagasabb, akiknél a vizsgálat megkezdésekor felvett anamnézisben korábbi amputáció, perifériás érbetegség és neuropathia szerepelt. Az alsó végtagi amputáció kockázata nem volt dózisfüggő. Az Integrált CANVAS Program amputációs eredményeit a 3.táblázat mutatja.

Nem volt különbség az alsó végtagi amputáció kockázatában a 100mg kanagliflozin alkalmazása mellett(1,2esemény/100betegév)a placebóhoz képest (1,1esemény/100betegév[HR: 1,11; 95%-os CI: 0,79-tól1,56-ig]) a 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő, 4397 felnőtt beteg hosszú távú, renalis kimenetelt értékelő CREDENCE-vizsgálatában (lásd 4.4pont). Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe 8114felnőtt betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, a kontrollokhoz képest nem észleltek az alsó végtagi amputáció kockázatában megmutatkozó különbséget.

3.táblázat: Az amputáció integrált analízise a CANVAS-és a CANVAS-R-vizsgálatban

placebo kanagliflozin

N=4344 N=5790

Az összes olyan beteg száma, akiknél 47 (1,1) 140 (2,4) esemény következett be, n (%) Incidencia arány (100 betegévenként) 0,34 0,63 HR (95%-os CI) vs. placebo 1,97 (1,41–2,75) * Minor amputáció, n (%) 34/47 (72,3) 99/140 (70,7) † Major amputáció, n (%) 13/47 (27,7) 41/140 (29,3) Megjegyzés: Az előfordulási gyakoriság azoknak a betegeknek a számán alapul, akiknek legalább egy amputációjuk volt, és nem az összes amputációseseményszámán.A betegek követését az 1.naptól az első amputációsesemény dátumáig számították. A betegek egy részénél egynél több amputáció történt. A minor és a major amputációk százalékaránya minden egyes betegnél a legmagasabb szintű amputáción alapul.

• Nagylábujjés lábközépcsont-szintű

† Boka, térd alatti és térd feletti

ACANVAS Programon belül, azok közül a betegek közül, akiknek amputációjuk volt, a nagylábujjés lábközépcsont-szintű volt a leggyakoribb lokalizáció (71%) mindkét terápiás csoportban (3.táblázat).

Többszörös amputációt (melyek némelyike mindkét alsó végtagot érintette) nem gyakran, és mindkét terápiás csoportban hasonló arányban figyeltek meg.

Az alsó végtagi fertőzések, diabeteses lábfekélyek, a perifériás verőérbetegség és a gangraena voltak azoka leggyakoribb orvosiesemények, amelyekmindkét terápiás csoportban szükségessé tettékaz amputációt (lásd 4.4pont).

A volumendeplécióvalösszefüggő mellékhatások

A négy, 26hetes, felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálat összesített elemzésekor a volumendeplécióvalösszefüggő összes mellékhatás (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio, dehidráció és syncope)gyakorisága 100mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,2%, 300mg kanagliflozin-kezelés mellett 1,3% és aplacebokezelés mellett 1,1% volt. Akét,aktívkontrollos vizsgálatban a kanagliflozin-kezeléssel összefüggő gyakoriság a komparátorokéhoz hasonló volt.

Az egyik, a kanagliflozinnal végzett, hosszú távú cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS), amelyben a felnőtt betegek általában idősebbek voltak, és a diabetesszel összefüggő szövődmények aránya magasabb volt, a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások incidencia aránya a napi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 2,3, a 300mg kanagliflozin mellett 2,9 és a placebo esetén 1,9esemény volt, 100betegévre vetítve.

Az ezekkel a mellékhatásokkal összefüggő kockázati tényezők értékelésére 13, kontrollos, III.fázisú és IV.fázisú, a kanagliflozin mindkét dózisával folytatott vizsgálat felnőtt betegeinek nagyobb összesített elemzését (N=12441) végeztékel. Ebben az összesített elemzésben ezeknek a mellékhatásoknak a gyakorisága általában magasabb volt kacs-diuretikumokkal kezelt betegek, a 2 2 vizsgálat megkezdésekor 30ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m eGFR-értékű betegek, illetvea 75éves vagy annál idősebb betegek esetén. A kacs-diuretikumokkal kezelt betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 5,0, a 300mg kanagliflozin mellett 5,7, míg a kontrollcsoportban 4,7esemény volt, 100betegévnyi expozícióra vetítve. A vizsgálat 2 2 megkezdésekor 30ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m eGFR-értékű betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 5,2, a 300mg kanagliflozin mellett 5,4, míg a kontrollcsoportban 3,1esemény volt, 100betegévnyi expozícióra vetítve. A75éves vagy annál idősebb betegeknél az előfordulási gyakoriság aránya a napi egyszeri 100mg kanagliflozin mellett 5,3, a 300mg kanagliflozin mellett 6,1, míg a kontrollcsoportban 2,4esemény volt, 100betegévnyi expozícióra vetítve (lásd 4.2 és 4.4pont).

Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegekkel végzett hosszú távú, renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a volumendeplécióval összefüggőesemények előfordulási gyakoriságának aránya a 100mg kanagliflozin esetén 2,84 esemény/100betegév és placebo esetén 2,35esemény/100betegév volt.Megfigyelték, hogy az előfordulási gyakorisági arány az eGFR csökkenésével emelkedett. Azoknál azalanyoknál, akiknél az eGFR 30 – 2 <45ml/perc/1,73m , a volumendepléció előfordulási gyakoriságának aránya magasabb volt a kanagliflozin-csoportban (4,91esemény/100betegév), mint a placebocsoportban 2 (2,60esemény/100betegév). Ugyanakkor az eGFR ≥ 45 –<60 és eGFR 60 –<90ml/perc/1,73m alcsoportban a csoportok közötti előfordulási gyakoriság arány hasonló volt.

A kizárólagosan cardiovascularis irányúvizsgálatban és a nagyobb összesített elemzésben, valamint egydedikáltan renalis kimenetelt értékelő, felnőttekkel végzettvizsgálatban,nem emelkedett a kanagliflozin-kezelés mellett a volumendepléciómiatt abbahagyott kezelések és avolumendeplécióval összefüggő súlyos mellékhatások száma.

Hypoglykaemia inzulinhoz vagy inzulinszekréciót fokozó gyógyszerhezkiegészítéskéntadottkezelés esetén

A hypoglykaemia gyakorisága alcsony (megközelítőleg 4%) volt a kezelési csoportokban, beleértve a placebótis, amikor monoterápiaként vagy kiegészítő kezelésként metforminhoz adták. Amikor a kanagliflozintinzulinhoz adták, hypoglykaemiát 49,3%, 48,2%, és 36,8%-ban figyeltek meg 100mg

kanagliflozinnal, 300mg kanagliflozinnal,illetve placebóvalkezelt felnőtt betegeknél, és súlyos fokú hypoglykaemia 1,8%, 2,7%, és 2,5%-ban fordult elő100mg kanagliflozinnal, 300mg kanagliflozinnal,illetve placebóvalkezelt felnőtt betegeknél. Amikor akanagliflozintegy szulfonilureával végzett kezeléshezadták,hypoglykaemiát 4,1%, 12,5%, és 5,8%-ban figyeltek meg 100mg kanagliflozinnal, 300mg kanagliflozinnal,illetve placebóvalkezelt felnőtt betegeknél (lásd 4.2 és 4.5pont).

Gombás genitális fertőzések

Vulvovaginális candidiasist (beleértve a vulvovaginitist és a vulvovaginális gombás fertőzést) jelentettek 100mg kanagliflozinnalés300mg kanagliflozinnalkezelt felnőtt nőbetegek 10,4%,illetve 11,4%-ánál a placebóvalkezelt nőbetegek 3,2%-ához képest. A jelentett vulvovaginalis candidiasis többségea kanagliflozin-kezelés első négy hónapjában fordultelő. Akanagliflozintszedő nőbetegek 2,3%-a tapasztalt egynél több fertőzést. Összességében vulvovaginalis candidiasis miatt az összes nőbeteg 0,7%-a hagyta abba akanagliflozin-kezelést (lásd 4.4pont).A CANVAS Programban a fertőzés medián időtartama hosszabb volt a kanagliflozin csoportban, mint a placebocsoportban.

Candida balanitis (2,98esemény/100betegév) vagy balanoposthitis fordult elő (0,79esemény/100betegév) a felnőtt férfi betegeknéla kanagliflozin és a placebo mellett. A kanagliflozint szedő férfi betegek 2,4%-ának volt egynél több fertőzése. A kanagliflozin férfi betegek általi, candida balanitis vagy balanoposthitis miatti abbahagyása 0,37esemény/100betegév arányban fordult elő. Phimosisról 0,39esemény/100betegév arányban számoltak be kanagliflozin mellett, míg a placebo mellett ez az arány 0,07esemény/100betegév volt. Circumcisiót kanagliflozin mellett 0,31esemény/100betegév arányban, míg placebo mellett 0,09esemény/100betegév arányban végeztek (lásd 4.4pont).

Húgyúti fertőzések

Felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatokban húgyúti fertőzéseket gyakrabban jelentettek kanagliflozin 100mg (5,9%) és 300mg (4,3%) eseténa placebo 4,0%-hoz képest. A fertőzések többségeenyhe vagy közepesen súlyosfokú volt, súlyos mellékhatások megjelenésének növekedésenélkül. Ezekben a vizsgálatokban akanagliflozin-kezelés folytatása mellett a betegek reagáltak a standard kezelésekre.

Mindemellett, kanagliflozinnal kezelt betegeknél komplikált húgyúti fertőzésekeseteit, köztük pyelonephritist és urosepsist jelentették a forgalomba hozataltkövetően, melyek gyakran a kezelés megszakításához vezettek.

Csonttörés

Egy cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS) 4327, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt felnőtt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,6, 1,8 és1,1 volt 100 követési betegév alatt a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a placebo esetén, és a csonttörés kapcsán megfigyelhető aránytalanság kezdetben a kezelés első 26hetében alakult ki.

Két másik, hosszú távú, felnőttekkel végzettvizsgálatban, valamint a diabeteses átlagpopulációban felnőttekkel végzett vizsgálatokban a kontrollhoz képest, akanagliflozinmellett nem figyeltek mega töréskockázatában mutatkozó különbséget. Egy második cardiovascularis vizsgálatban (CANVAS-R) 5807, igazolt vagy a cardiovascularis betegségek legalább két cardiovascularis kockázatával bíró, kezelt felnőtt beteg esetén az összes, igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,1 és 1,3esemény volt 100 követésibetegév alatt a kanagliflozin és a placebo esetén.

Egy 2-es típusú diabetes és diabeteses vesebetegség miatt kezelt 4397felnőtt alanyrenalis kimenetelt értékelő vizsgálatában az összes igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya 1,2esemény/100utánkövetési betegév volt mind a 100mg kanagliflozin, mind a placebo esetén. Egy másik, kanagliflozinnal 2-es típusú diabetesben végzett vizsgálatban, amelybe egy 7729felnőtt betegből álló, diabeteses átlagpopulációt vontak be, és ahol a csonttöréseket igazolták,az összes,

igazolt csonttörés előfordulási gyakoriságának aránya sorrendben 1,2 és 1,1esemény volt 100 követési betegév alatt a kanagliflozin és a kontroll esetén.A kanagliflozin 104hetes kezelést követően nem befolyásolta károsan a csont ásványianyag-sűrűségét.

Különlegesbetegcsoportok

Idősek Tizenhárom,placebokontrollos és aktívkontrollos vizsgálat összevont elemzéskorazidősbetegek biztonságossági profiljaáltalánosságban azonos volt a fiatalabb betegekével. A ≥75éves betegeknél magasabb a volumendeplécióval összefüggőmellékhatások (pl. posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) előfordulási gyakorisága5,3, 6,1 és 2,4esemény/100betegévnyi expozíció volt a napi egyszeri 100mg kanagliflozin, a napi egyszeri 300mg kanagliflozin, illetve a 2) kontrollcsoportban. Az eGFR csökkenését jelentették a 100mg kanagliflozin (-3,4 ml/perc/1,73m és

1. 2

a 300mg kanagliflozin mellett (-4,7ml/perc/1,73m , a kontrollcsoporthoz (-4,2ml/perc/1,73m ) 2 képest. Az átlagos kiindulási eGFR sorrendben 62,5, 64,7 és 63,5ml/perc/1,73m volt a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a kontrollcsoport esetén (lásd 4.2 és 4.4pont).

Vesekárosodása nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegeknél 2 Azoknál a felnőtt betegeknél, akiknél a kiindulási eGFR <60ml/perc/1,73m , magasabb volt a volumendeplécióval összefüggő mellékhatások (például a posturalis szédülés, orthostaticus hypotensio, hypotensio) gyakorisága, így 100mg kanagliflozinesetén 5,3,300mg kanagliflozin esetén 5,1 és placebo esetén3,1esemény/100betegévnyi expozíció volt(lásd 4.2 és 4.4pont).

Az emelkedett szérumkáliumszint teljes előfordulási gyakoriságának aránya magasabb volt a közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, így 100mg kanagliflozin esetén 4,9, 300mg kanagliflozinesetén 6,1 és a placebo esetén5,4esemény/100betegévnyi expozíció volt. Általánosságban az emelkedések átmeneti jellegűek voltak, és nem tettek szükségessé speciális kezelést.

A közepesensúlyos vesekárosodásban szenvedőbetegeknél a szérumkreatinin-szint 9,2µmol/l-es és a vér karbamid-nitrogénszintjének megközelítőleg 1,0mmol/l-es emelkedését figyelték meg a kanagliflozin mindkét dózisa mellett.

Az eGFR kezelés alatt bármikor bekövetkező, nagyobb csökkenése (>30%) előfordulási gyakoriságának aránya 100mg kanagliflozinesetén 7,3,a 300mg kanagliflozinesetén 8,1és a placebo esetén6,5esemény/100betegévnyi expozíció volt.Az utolsó, kiindulási utáni érték mellett az ilyen csökkenés előfordulási gyakoriságának aránya 3,3volt a 100mg kanagliflozinnal, 2,7volt a 300mg kanagliflozinnal, és 3,7esemény/100betegévnyi expozíció volt a placebo esetén (lásd 4.4pont).

A kanagliflozinnal kezelt betegeknél, tekintet nélkül a kiindulási eGFR-re, az átlagos eGFR kezdeti esését tapasztalták. Ezt követően az eGFR fennmaradt, vagy a tartós kezelés alatt fokozatosan emelkedett. Az átlagos eGFR a kezelés abbahagyása után visszatért a kiindulási szintre, ami arra utal, hogy a hemodinamikai változások szerepet játszhatnak ezekben a vesefunkcióban bekövetkező változásokban.

Vesekárosodás a 2-es típusú diabetes mellitusban és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegeknél Egy 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben szenvedő felnőtt betegekkel végzett hosszú távú, a renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a vesékkel összefüggőesemények incidenciája mindkét csoportban gyakori volt, de kevésbé volt gyakori a kanagliflozin-csoportban (5,71esemény/100betegév), mint a placebocsoportban (7,91esemény/100betegév). A súlyos és a vesékkel összefüggő súlyosesemények alacsonyabbak voltak a kanagliflozin-, mint a placebocsoportban. A vesékkel összefüggőesemények incidenciaarányaimindhárom eGFR stratumban alacsonyabbakvoltaka kanagliflozin, mint a placebo mellett. A vesékkel

2 összefüggőesemények legmagasabb incidenciaarányát a 30 –<45ml/perc/1,73m eGFR stratumban észlelték (kanagliflozinesetén 9,47, a placebo esetén12,80esemény/100betegév).

A hosszú távú renalis kimenetelt értékelő vizsgálatban a 100mg kanagliflozin mellett a placebóhoz képest nem észleltek különbséget a szérumkáliumszintben, emelkedést a hyperkalaemia nemkívánatoseseményben, valamint emelkedést az abszolút (> 6,5mEq/l) vagy relatív (> a normálérték felső határa és >15%-os emelkedés a kiindulási értékhez képest) szérumkáliumszintben.

Általánosságban nem figyeltek megaránytalanságot a terápiás csoportok között a foszfátszint eltérések esetén, sem az összes, sem egyetlen eGFR kategória esetén sem (45 –<60 vagy 30 – 2 <45ml/perc/1,73m [CrCl45–<60 vagy 30 –<45ml/perc]).

Gyermekek és serdülők A DIA3018 vizsgálatban 171,2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő, 10éves és annál idősebb gyermek kapott kezelést: a résztvevők közül 84kapott kanagliflozint és 87kapott placebót (lásd 5.1pont). Összességében a mellékhatások gyakorisága, típusa és súlyossági foka a 10éves és annál idősebb gyermekeknél hasonló volt a felnőtt populációban megfigyelthez.A következő, a kezeléssel összefüggően megjelenőnemkívánatos események gyermekeknél gyakrabban fordultak elő a kanagliflozinnál, mint a placebónál: fejfájás, nasopharyngitis, húgyúti fertőzés és hányás.Gombás vagy bakteriális eredetű genitális fertőzést kis számban jelentettek a kanagliflozint kapóknál, és egy esetet sem jelentettek a placebóval kapcsolatban. A kezeléssel összefüggően megjelenő nemkívánatos események egyike sem volt súlyosvagy súlyoskövetkezményekkel járó.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékbentalálható elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

Egészséges alanyoknál azegyszeri,1600mg-ig terjedőkanagliflozindózisok,illetve 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél12héten át naponta kétszer alkalmazott 300mg kanagliflozindózis általában jól tolerálható volt.

Terápia Túladagolás esetén ésszerű az általános szupportív intézkedések alkalmazása pl.afel nem szívódott anyag eltávolítása az emésztőrendszerből, klinikai monitorozás ésszükség esetén vizsgálatok végzése. A kanagliflozinelhanyagolható mértékben volt eltávolítható 4órás hemodialízissel. Nem várható, hogy a kanagliflozin peritoneális dialízisseldializálható.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Antidiabetikus terápia, vércukorszint-csökkentő gyógyszerek, kivéve inzulinok, ATC-kód: A10BK02.

Hatásmechanizmus A proximális renális tubulusokban expresszált SGLT2-transzporter felelős a tubulusokban filtrálódott glükóz reabszorpciójának legnagyobb részéért. A diabetes mellitusban szenvedő betegeknél kimutatták a megemelkedett renális glükóz-reabszorpciót, ami hozzájárulhat a tartósan emelkedett vércukorszintekhez. A kanagliflozinaz SGLT2 orálisanaktív inhibitora. Az SGLT2 gátlásával a kanagliflozincsökkenti a filtrálódott glükóz reabszorpcióját, valamint a glükóz renális küszöbértékét (renal threshold for glucose; RTG),és ezáltal növeli azUGE-t, ezzel az inzulintól független

mechanizmussal csökkentve az emelkedett vércukorszinteketa 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. Az SGLT2 gátlássalmegnövekedett UGE egyúttal ozmotikus diurézishez, a diuretikus hatás pedig a szisztolés vérnyomás csökkenéséhez vezet. Az UGE-növekedés kalóriavesztést ésezáltaltesttömegcsökkenést eredményez, amint azt kimutatták 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegekkel végzett vizsgálatokban.

A kanagliflozinUGE növelőhatása, amely közvetlenül csökkenti a vércukorszintet, független az inzulintól. Akanagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatokban vegyes étkezés általkiváltott, a béta-sejt funkciót értékelő homeosztázis modellben (HOMA béta-sejt) bekövetkező javulást,és javuló béta-sejt inzulinszekréciós választ figyeltek meg.

A III.fázisúvizsgálatokban 300mg kanagliflozinétkezés előtti adagolásaa posztprandiális glükózszint-ingadozás nagyobb mértékű csökkenését eredményezte, a 100mg-os dózis esetében megfigyelthez képest. A kanagliflozin300mg-os dózisának ezen hatása részben az intestinalis SGLT1 (a belekben található fontos glükóztranszporter) helyi gátlása miatt következhet be,a gyógyszer felszívódását megelőzően,a belekben fellépő átmeneti,magas kanagliflozinkoncentrációkkal összefüggésben (a kanagliflozinalacsony potenciálú SGLT1-transzporterinhibitor). A vizsgálatok a kanagliflozinesetében nem mutattak glükóz malabszorpciót.

A kanagliflozin az SGLT2-függő glükóz-és nátriumreabszorpció gátlásával növeli a nátrium disztális tubulusokba történő szállítását, ennek következtében növekszik a tubuloglomerularis visszacsatolás, ami a diabetes preklinikai modellekben és klinikai vizsgálatokban az intraglomerularis nyomás csökkenésével és a hyperfiltratio csökkenésével társult.

Farmakodinámiás hatások

A kanagliflozinegyszeri vagy többszöri orális dózisát követően a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegeknél az RTGdózisfüggő csökkenését és az UGE növekedését figyelték meg. Az RTGkb. 13mmol/l kezdő értékétől kiindulva, a 300mg-os napi dózis mellett a 24-órás átlagos RTG maximális szupressziója kb. 4mmol/l–5mmol/l-t eredményezett 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél azI.fázisúvizsgálatokban, ami a kezelés által indukált hypoglykaemia alacsony kockázatára utal. Az I.fázisú vizsgálatokban, az akár 100mg, akár 300mg kanagliflozinnal kezelt 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő vizsgálati alanyoknál az RTG csökkenésekmegnövekedett UGE-t eredményeztek 77g/nap–119g/nap tartományban. Amegfigyelt UGE 308kcal/nap– 476kcal/nap kalóriavesztésnek felelmeg. A 26hetes adagolási időszak alatt az RTG csökkenései és az UGE növekedései fennmaradtak a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél. A napi vizeletvolumen mérsékelt növekedése (általában <400ml–500ml) volt megfigyelhető, ami a több napi adagolássorán mérséklődött. A kanagliflozinátmenetileg fokozta a vizelettel történő húgysav-kiválasztást (az első napona kiinduláshoz képest 19%-kal emelkedett, majd a 2.napon 6%-ra, a 13.napon 1%-ramérséklődött). Ehhez a szérumhúgysav-koncentrációnak kb.20%-os tartós csökkenése társult.

A 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt betegekkel egyszeri dózissal végzett vizsgálatban a vegyes étkezés előtt alkalmazott 300mg-os kezelés egy renális és egy nemrenális mechanizmus révén is késleltette az intesztinális glükózabszorpciót,és csökkentette a posztprandiális glükózszintet.

Klinikai hatásosság és biztonságosság

A glykaemiáskontrollban bekövetkező javulás és a cardiovascularis és renális morbiditás és mortalitás csökkenése integrált részét képezi a 2-es típusú diabetes kezelésének.

Glykaemiáshatásosság és biztonságosságfelnőtt betegeknél Tíz, az Invokana glykaemiásegyensúlyragyakorolt hatását értékelő kettősvak, kontrollos klinikai hatásossági és biztonságossági vizsgálatban összesen 10501, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtt beteg vett részt. A rasszok szerinti megoszlás a következő volt: 72% fehér, 16% ázsiai, 5% fekete bőrű és 8% egyéb csoportba tartozó. A betegek 17%-a volt hispán. A betegek 58%-a volt férfi. A betegek átlagos életkora 59,5év volt (21évestől 96éves tartományban), 3135beteg

életkora volt ≥65év, és 513 betegé volt ≥75év. A testtömegindex (Body Mass Index; BMI) a 2 betegek 58%-ánál volt ≥30ttkg/m . A klinikai fejlesztési programban 1085beteget értékeltek, akiknél 2 2 a vizsgálat megkezdésekor az eGFR-érték 30ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m volt.

Placebokontrollosvizsgálatok

Akanagliflozintvizsgálták monoterápiában, kettős terápiában metforminnal, kettős terápiában egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és egy szulfonilureával, hármas terápiában metforminnal és pioglitazonnal és kiegészítő terápiaként inzulin mellett (4.táblázat). Általában a kanagliflozinklinikailag és statisztikailag szignifikáns (p<0,001) eredményeket mutatott a placebóhoz viszonyítva a glykaemiáskontroll terén, beleértve a HbA1c-t, a HbA1c <7% értéket elérő betegek százalékát, azéhomi vércukorszint (fasting plasma glucose;FPG) vizsgálat megkezdésekor mértértékéhez képest mért változását és az étkezés után 2órával mért vércukorszintet (postprandial glucose, PPG). Emellett,a placebóval összevetve a testtömegés a szisztolés vérnyomás csökkenését figyelték meg.

Ezen kívül a kanagliflozint hármas terápiában metforminnal és szitagliptinnel vizsgálták, és titrációs kezelési rendbenadagolták, 100mg-os kezdő dózist alkalmazva, amit már a 6.héten 300mg-ra titráltak azoknál a kiegészítő glykaemiáskontrollt igénylő betegeknél, akiknek megfelelő volt az eGFR-jük, és tolerálták a 100mg kanagliflozint (4.táblázat). A titrációs kezelési rendben adagolt kanagliflozin a placebóhoz képest klinikailag és statisztikailag szignifikáns (p<0,001) glykaemiás kontrollt eredményezett, beleértve a HbA1c-t és az éhomi plazma glükózszint (FPG) kiindulási értékhez viszonyított változását, valamint a 7% alatti HbA1c-t elérő betegek százalékarányában bekövetkezett statisztikailag szignifikáns (p<0,01)javulást is. Emellett a testtömeg és a szisztolés vérnyomás placebóhoz viszonyított csökkenését figyelték meg.

a

4.táblázat: Hatásossági eredmények a placebokontollosvizsgálatok alapján

Monoterápia (26hét)

Kanagliflozin

100mg 300mg placebo

(N=195) (N=197) (N=192)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,06 8,01 7,97 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -0,77 -1,03 0,14 mért értékhez képest (korrigált átlag) b b -0,91 -1,16 c Különbség a placebóhoz képest (-1,09-tól-0,73- (-1,34-tól-0,98- N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) ig) ig) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 44,5 62,4 20,6

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért 85,9 86,9 87,5 érték (átlag) ttkg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest -2,8 -3,9 -0,6 (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -2,2 -3,3 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-2,9-től -1,6-ig) (-4,0-től -2,6-ig)

Kettős kezelés metforminnal (26hét)

Kanagliflozin+ metformin placebo +

100mg 300mg metformin

(N=368) (N=367) (N=183)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 7,94 7,95 7,96 érték (átlag)

Változás a vizsgálat megkezdésekor -0,79 -0,94 -0,17 mértértékhez képest (korrigált átlag) b b -0,62 -0,77 c Különbség a placebóhoz képest (-0,76-tól–0,48- (-0,91-tól-0,64- N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) ig) ig) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 45,5 57,8 29,8

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért 88,7 85,4 86,7 érték (átlag) ttkg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest -3,7 -4,2 -1,2 (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -2,5 -2,9 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-3,1-től -1,9-ig) (-3,5-től -2,3-ig)

Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával (26hét)

Kanagliflozin+ metformin placebo +

és szulfonilurea metformin és

100mg 300mg szulfonilurea

(N=157) (N=156) (N=156)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,13 8,13 8,12 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -0,85 -1,06 -0,13 mértértékhez képest (korrigált átlag) b b -0,71 -0,92 c Különbség a placebóhoz képest (-0,90-től-0,52- (-1,11-tól-0,73- N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) ig) ig) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 43,2 56,6 18,0

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért 93,5 93,5 90,8 érték (átlag) ttkg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest -2,1 -2,6 -0,7 (korrigált átlag) b b Különbség a placebóhoz képest -1,4 -2,0 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-2,1-től -0,7-ig) (-2,7-től -1,3-ig)

d

Inzulinhoz hozzáadott kezelés (18hét)

Kanagliflozin+ inzulin placebo +

100mg 300mg inzulin

(N=566) (N=587) (N=565)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,33 8,27 8,20 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -0,63 -0,72 0,01 mértértékhez képest (korrigált átlag) b b -0,65 -0,73 c Különbség a placebóhoz képest (-0,73-tól-0,56- (-0,82-tól-0,65- N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) ig) ig) b b

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 19,8 24,7 7,7

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért 96,9 96,7 97,7 érték (átlag) ttkg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest -1,8 -2,3 0,1 (korrigált átlag)

b b Különbség a placebóhoz képest -1,9 -2,4 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-2,2-től -1,5-ig) (-2,8-től -2,0-ig)

e

Hármas kezelés metforminnal és szitagliptinnel (26 hét)

Kanagliflozin + Placebo +

g

metformin és szitagliptin metformin és szitagliptin

(N=107) (N=106)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,53 8,38 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -0,91 -0,01 mért értékhez képest (korrigált átlag) A placebóhoz viszonyított különbség b -0,89 (korrigált átlag) (-1,19-tól -0,59-ig) (95%-os CI) f

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 32 12

Éhomi plazma glükózszint (mg/dl)

A vizsgálat megkezdésekor mért 186 180 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -30 -3 mért értékhez képest (korrigált átlag) b A placebóhoz viszonyított különbség -27 (95%-os CI) (-40-től -14-ig)

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért 93,8 89,9 érték (átlag) ttkg-ban megadva %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest -3,4 -1,6 (korrigált átlag) b Különbség a placebóhoz képest -1,8 (korrigált átlag) (95%-os CI) (-2,7-től -0,9-ig) a A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glykaemiássürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva. b p<0,001 placebóval összehasonlítva. c Nem értelmezhető. d Kanagliflozinmint inzulinhoz hozzáadott kiegészítőterápia (egyéb vércukorszint-csökkentő gyógyszerekkel vagy azok nélkül). e 100mg kanagliflozin 300mg-ra feltitrálva. f p<0,01 placebóval összehasonlítva. g A kanagliflozin-csoport betegeinek 90,7%-ánál a dózist feltitrálták300mg-ra.

A fentiekben bemutatott vizsgálatok mellett egy 18hetes, egy szulfonilureával végzett kettős terápiás alvizsgálatban és egy 26hetes, metforminnal és pioglitazonnal végzett hármas terápiás alvizsgálatban megfigyelt glykaemiás hatásossági eredmények általábanhasonlóak voltak az egyéb vizsgálatokban megfigyeltekkel.

Aktívkontrollos vizsgálatok Akanagliflozintmetforminnal kettős kezelésként adott glimepiriddel és metforminnal ésegy szulfonilureával hármas kezelésként adott szitagliptinnel hasonlították össze (5.táblázat). A kanagliflozin100mg kettős kezelésként metforminnal a HbA1chasonló csökkenését eredményezte a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest, illetve a 300mg-os dózis a HbA1cnagyobb (p<0,05) csökkenését eredményezte a glimepiridhez képest, így igazolvaa non-inferioritást. A kanagliflozin 100mg-os és a kanagliflozin300mg-os dózisaival kezelt felnőtt betegek kisebb arányban (5,6%, illetve 4,9%) tapasztaltaklegalább egy hypoglykaemiás epizódot/eseményt a kezelés 52hete alatt a glimepiriddel kezelt csoporttal (34,2%) összehasonlítva. Egy, akanagliflozin300mg-os dózisát metforminnal és egy szulfonilureával hármas terápiában adott szitagliptin 100mg-os dózisával összehasonlító vizsgálatban a kanagliflozinesetében non-inferioritás igazolódott(p<0,05) és nagyobb mértékű (p<0,05) HbA1ccsökkenést eredményezett, minta szitagliptin. A kanagliflozin300mg és a

szitagliptin 100mg dózisa mellett a hypoglykaemiás epizódok/eseményekincidenciája40,7%, illetve 43,2% volt. Mind a glimepiriddel, mind a szitagliptinnel összevetve szignifikáns javulás volt továbbá megfigyelhető a testtömeg és a szisztolés vérnyomás csökkenésében.

a

5.táblázat: Hatásossági eredmények aktív kontrollos vizsgálatok alapján

Kettős kezelés metforminnal glimepiridhez képest (52hét)

Kanagliflozin+ metformin Glimepirid

(titrált) +

100mg 300mg metformin

(N=483) (N=485) (N=482)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 7,78 7,79 7,83 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -0,82 -0,93 -0,81 mértértékhez képest (korrigált átlag) b b -0,01 -0,12 c Különbség a placebóhoz képest (−0,11-tól0,09- (−0,22-tól N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) ig) −0,02-ig)

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 53,6 60,1 55,8

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva 86,8 86,6 86,6 %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest -4,2 -4,7 1,0 (korrigált átlag) b -5,7 b c Különbség a placebóhoz képest -5,2 (−6,2-től−5,1- N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (−5,7-től −4,7-ig) ig)

Hármas kezelés metforminnal és szulfonilureával szitagliptinhez képest (52hét)

Szitagliptin

100mg +

Kanagliflozin300mg + metformin és

metformin és szulfonilurea szulfonilurea

(N=377) (N=378)

HbA1c(%)

A vizsgálat megkezdésekor mért 8,12 8,13 érték (átlag) Változás a vizsgálat megkezdésekor -1,03 -0,66 mértértékhez képest (korrigált átlag) b Különbség a placebóhoz képest -0,37 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-0,50-től -0,25-ig)

HbA1c<7% elérő betegek aránya (%) 47,6 35,3

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva 87,6 89,6 %-os változás a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest -2,5 0,3 (korrigált átlag) d Különbség a placebóhoz képest -2,8 c N/A (korrigált átlag) (95%-os CI) (-3,3-től -2,2-ig) a A beválasztás szerinti populáció (intent to treat population) a glykaemiássürgősségi terápia előtti utolsó vizsgálati megfigyelést használva. b p<0,05. c Nem értelmezhető. d p<0,001.

A kanagliflozin mint bevezető kombinációs terápia metforminnal

A kanagliflozint bevezető kombinációs terápiaként metforminnal kombinálva értékelték olyan, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél, akiknél sikertelen volt a diéta és a testmozgás. A metforminXR-relkombinált 100mg kanagliflozin és 300mg kanagliflozin a HbA1Cstatisztikailag szignifikánsan nagyobb mértékű javulását eredményezte az önmagában adott, megfelelő kanagliflozin dózisokhoz (100mg és 300mg) vagy az önmagában adott metformin XR-hez képest (6.táblázat).

6.táblázat: A kanagliflozinnal, mint metforminnal kombinált bevezető terápival végzett

*

26hetes aktívkontrollos klinikai vizsgálat eredményei

Kanagliflo

zin 300mg

Kanagliflozin +

Metformin Kanagliflozin Kanagliflozin 100mg + Metformi

Hatásossági XR 100mg 300mg Metformin XR n XR

paraméter (N=237) (N=237) (N = 238) (N=237) (N=237)

HbA1c(%)

Avizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) 8,81 8,78 8,77 8,83 8,90 Változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag) -1,30 -1,37 -1,42 -1,77 -1,78 Különbség a 100mg kanagliflozinhoz ‡ képest (korrigált -0,40 átlag) (95%-os (-0,59-tól -0,21- † CI) ig) Különbség a 300mg ‡ kanagliflozinhoz -0,36 képest (korrigált (-0,56átlag) (95%-os tól-0,17- † CI) ig) Különbség a ‡ metformin -0,48 ‡ ‡ ‡ XR-hez képest -0,06 -0,11 -0,46 (-0,67- (korrigált átlag) (-0,26-tól (-0,31-tól (-0,66-tól -0,27- tól -0,28- † (95%-os CI) 0,13-ig) 0,08-ig) ig) ig)

HbA1c<7% elérő

betegek

§§ §§

százalékaránya 43 39 43 50 57

Testtömeg

A vizsgálat megkezdésekor mért érték (átlag) ttkg-ban megadva 92,1 90,3 93,0 88,3 91,5

%-os változás a vizsgálat megkezdésekor mért értékhez képest (korrigált átlag) -2,1 -3,0 -3,9 -3,5 -4,2 Különbség a metformin §§ § ‡ XR-hez képest -0,9 -1,8 -2,1 ‡ (korrigált átlag) (-1,6-tól -0,2- (-2,6-tól-1,1- -1,4 (-2,9- † (95%-os CI) ig) ig) (-2,1-től -0,6-ig) től -1,4-ig)

• Beválasztás szerinti populáció

† A kovariánsokra, köztük a kiindulási értékre és a stratifikációs tényezőre korrigált legkisebb négyzetes becslés átlaga ‡ Korrigált p=0,001 § Korrigált p<0,01 §§ Korrigált p<0,05

Különleges betegcsoportok

2 2 A különleges betegcsoportokkal (idős betegek, 30ml/perc/1,73m –<50ml/perc/1,73m eGFRértéket mutató betegek és kardiovaszkulárisbetegségben szenvedő, vagy kardiovaszkuláris betegség magas kockázatával élő betegek) végzett három vizsgálatban a betegek aktuális,stabil antidiabetikus kezeléséhez (diéta, monoterápia vagy kombinált terápia) adták hozzáa kanagliflozint.

Idősek Összesen 714 olyan ≥55-≤80éves beteg (227, 65-<75évesbeteg és 46, 75-<80évesbeteg) vett részt egy kettősvak, placebokontrollos, 26hetes vizsgálatban, akiknek az aktuális antidiabetikus kezelése (vércukorszint-csökkentő gyógyszerek és/vagy diéta és testmozgás) nem biztosított kielégítő glykaemiásegyensúlyt. A HbA1ca vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest statisztikailag szignifikáns(p<0,001),-0,57%-os és-0,70%-os változása volt megfigyelhető100mg-os és 300mg-os dózis mellett a placebóhoz képest(lásd 4.2 és 4.8pont).

2 Felnőtt betegek<60ml/perc/1,73m eGFR-értékkel 2 2 Egy, a vizsgálat megkezdésekor45ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m eGFR-értékkel rendelkező felnőtt betegek(N=721)összevont elemzésében akanagliflozina HbA1cklinikailag jelentős csökkenését eredményezte a placebóhoz képest, amia kanagliflozin100mg-os dózisával-0,47%, illetve a kanagliflozin300mg-osdózisával-0,52% volt. A kanagliflozin100mg-os és 300mg-os 2 2 dózisával kezelt, a vizsgálat megkezdésekor 45ml/perc/1,73m –<60ml/perc/1,73m eGFRértékkelrendelkező betegeknél a testtömeg százalékos változásának átlagos javulása a placebóhoz képest-1,8%, illetve-2,0% volt.

2 Egy, a vizsgálat megkezdésekor<45ml/perc/1,73m eGFR-értékkel rendelkező felnőtt betegek (N=348) összevont elemzésébena kanagliflozin a HbA1ckismértékű csökkenését eredményezte a placebóhoz képest, ami a kanagliflozin 100mg-os dózisával -0,23%, illetve a kanagliflozin 300mg-os dózisával -0,39% volt.

2 A vizsgálat megkezdésekor60ml/perc/1,73m eGFR-értékkel rendelkezőbetegek többsége inzulin és/vagy egy szulfonilurea-kezelést kapott. A hypoglykaemia várt növekedésével összhangban, amikor kiegészítésként hypoglykaemiával kapcsolatba nem hozható gyógyszert adtak az inzulin és/vagy szulfonilurea mellé, a hypoglykaemiás epizódok/eseményeknövekedése akkor volt megfigyelhető, amikor az inzulint és/vagy egy szulfonilureát kanagliflozinnal egészítették ki (lásd 4.8pont).

Éhomi plazma glükózszint

Négy,felnőttekkel végzett placebokontrollosvizsgálatban a kanagliflozin-kezeléstmonoterápiaként alkalmazva vagyegy vagy két orális vércukorszint-csökkentő gyógyszerhez hozzáadva,avizsgálat megkezdésekor mértértékhez képestcsökkentetteaz FPG-t placebóval összehasonlítva;a

kanagliflozin100mg alkalmazása mellett-1,2mmol/l-től-1,9mmol/l-ig illetve a kanagliflozin 300mg alkalmazása mellett-1,9mmol/l-től-2,4mmol/l-ig terjedően.Ezek a csökkenések a kezelés időtartama alatt fennmaradtak,és közel maximálisak voltak a kezelés első napját követően.

Posztprandiális glükózszint

Vegyes étkezés mellett a kanagliflozin-kezelésmonoterápiaként alkalmazva vagyegy vagy két orális vércukorszint-csökkentőgyógyszerhez hozzáadva, aplacebóhoz viszonyítva a vizsgálat megkezdésekor mértértékhez képest az étkezés előtti vércukorszint-csökkenése és a csökkent posztprandiális glükózszint-ingadozások következtében csökkentettea PPG-t, a kanagliflozin100mg alkalmazása mellett -1,5mmol/l-től-2,7mmol/l-ig,illetve a kanagliflozin300mgalkalmazása mellett -2,1 mmol/l-től -3,5 mmol/l-ig.

Testtömeg

A kanagliflozin100mg és 300mg-osdózisa monoterápiában és kettős vagy hármas kiegészítő terápiában a testtömeg statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte a 26.hétre a placebóhoz képest. Két,52hetes, felnőttekkel végzettaktívkontrollos vizsgálatban, amelyekben a kanagliflozint a glimepiriddel és a szitagliptinnel hasonlították össze, a kanagliflozinmetformin mellett kiegészítésként alkalmazva a testtömeg tartós és statisztikailag szignifikáns átlagos csökkenését eredményezte, ami a kanagliflozin100mg és 300mg dózisa esetén-4,2%,illetve-4,7% volt a glimepirid és a metformin kombinációjával összevetve(1,0%), és a metforminnal és egy szulfonilureával kombináltkanagliflozin300mg esetén -2,5%volt a metforminnal és egy szulfonilureával kombinált szitagliptinnel összevetve(0,3%).

A metforminnal végzett aktívkontrollos, kettős terápiás vizsgálatban résztvevő felnőtt betegek egy alcsoportja (N=208), akiknél kettős röntgenfoton abszorpciometria(DXA)és hasi komputer tomográfiás(CT)vizsgálatokat végeztek a testösszetétel megállapítására, azt mutatta, hogy a kanagliflozinnal elért testtömegcsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be, hasonló mennyiségű visceralis és abdominális subcutan zsírvesztés mellett.Kétszáztizenegy(211) beteg vett részt az idős betegek részvételével végzett klinikai vizsgálatból a DXA elemzéssel végzett testösszetétel alvizsgálatban. Ez azt mutatta, hogy a placebóhoz képest a kanagliflozinnalösszefüggő testtömegcsökkenés kb. kétharmada a zsírtömeg csökkenése miatt következett be. A csontsűrűség nem változott jelentősen a trabecularis és a corticalis régiókban.

Vérnyomás

A felnőttekkel végzett placebokontrollos vizsgálatokban a 100mg és 300mg kanagliflozin-kezelés sorrendben a szisztolés vérnyomás átlagosan -3,9Hgmm-es és -5,3Hgmm-es csökkenését eredményezte a placebóhoz képest (-0,1Hgmm), és kisebb hatása volt a diasztolés vérnyomásra, az átlagos változás a 100mg és a 300mg kanagliflozin esetén sorrendben -2,1Hgmm és -2,5Hgmm volt, a placebóhoz képest (-0,3Hgmm). A szívverésszámban nem volt figyelemre méltó változás.

Betegek, akiknél a kiindulási HbA1c>10% -≤12%

A kanagliflozin-monoterápiával egy olyan, felnőttbetegekkel végzett alvizsgálatban, akiknél a kiindulási HbA1c>10% -≤12% volt, a vizsgálat megkezdésétől a HbA1csorrendben (nem placebóra korrigált) -2,13%-os és -2,56%-os csökkenését eredményezte a 100mg és a 300mg kanagliflozin esetén.

Cardiovascularis eredményeka CANVAS Programban

A CANVAS Programban értékelték (a CANVAS-és a CANVAS-R-vizsgálat integrált analízise) a kanagliflozinhatását a cardiovasculariseseményekre olyan 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtteknél, akiknek igazolt cardiovascularis betegségük volt, vagy akiknél a cardiovascularis betegségek kockázata állt fenn(kétvagy több cardiovascularis kockázati tényező).Ezek multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettősvak, párhuzamos csoportú vizsgálatok voltak,

hasonló beválogatási és kizárási kritériumok és betegpopulációk mellett. A CANVAS Program összehasonlította a definíció szerint cardiovascularis eredetű halálozás, a nem végzetes myocardialis infarctus és a nem végzetes stroke összességéből álló jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény (Major Adverse Cardiovascular Event –MACE) előfordulásának a kockázatát a diabetes és az atheroscleroticus eredetű cardiovascularis betegség miatt hagyományos háttérkezelés mellé adott kanagliflozin és a placebo esetén.

A CANVAS-vizsgálatban a betegeket random módon, 1:1:1 arányban 100mg kanagliflozinra, 300mg kanagliflozinra, vagy ezeknek megfelelő placebóra állították be. A CANVAS-Rvizsgálatban a betegeket random módon, 1:1 arányban 100mg kanagliflozinra vagy ennek megfelelő placebóra állították be, és 13hét után (a tolerabilitás és a glykaemiásszükségletek alapján) megengedett volt a 300mg-ra történő emelés. Az egyidejűleg adottantidiabetikus és atherosclerosis elleni kezeléseket ezen betegségek hagyományos kezelésének megfelelően módosítani lehetett.

Összesen 10134felnőtt beteget kezeltek (4327-et a CANVAS, és 5807-et a CANVAS-R-vizsgálatban; összesen 4344-et randomizáltak placebóra, és 5790-et kanagliflozinra), és az átlagos expozíciós időtartam 149hétvolt(223hét volt a CANVAS-, és 94hét volt a CANVAS-R-vizsgálatban). A vitális státuszt a vizsgálatok betegeinek 99,6%-ánál regisztrálták. Az átlagéletkor 63év volt, és 64%-uk volt férfi. A betegek 66%-ának anamnézisében szerepelt igazolt cardiovascularis betegség, 56%-ának az anamnézisében szerepelt coronaria betegség, 19%-nál cerebrovascularis kórkép, és 21%-nálperifériás érbetegség, 14%-ának a kórelőzményében volt szívelégtelenség.

A vizsgálat megkezdésekor az átlagos HbA1c8,2% volt, és a diabetes fennállásának átlagos időtartama 13,5év volt.

2 A vizsgálatba való belépéskor a betegeknek >30ml/perc/1,73m eGFR-értékkel kellett rendelkezniük. A vizsgálat megkezdésekora betegek 80%-ánaknormálvolt a vesefunkciójavagy enyhevesekárosodásban szenvedtek, és a betegek 20%-a szenvedettközepesen súlyos 2 vesekárosodásban(átlagos eGFR 77ml/perc/1,73m ). A vizsgálat megkezdésekor a betegeket egy vagy több antidiabetikummalkezelték, köztük metforminnal (77%), inzulinnal (50%) és szulfonilureával (43%).

A CANVAS Program elsődleges végpontja egy jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény első megjelenéséig eltelt idő volt. Egy szekvenciális kondícionális hipotézis-vizsgálaton belül másodlagos végpont volt az összmortalitás és a cardiovascularis mortalitás.

Az összesített kanagliflozin-csoportokban (a 100mg kanagliflozin, a 300mg kanagliflozin és a 100mg-ról 300mg-ra megemelt kanagliflozin összesített analízise) lévő betegeknél alacsonyabb volt a jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemények aránya:(2,69beteg 100betegévenként), mint a placebo esetén(3,15beteg 100betegévenként), az összesített analízis relatív hazárdja (HR): 0,86; 95%-os CI (0,75-től0,97-ig).

A jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény első megjelenésének alább bemutatott Kaplan– Meier-félepontdiagramja alapján a jelentős cardiovascularis nemkívánatosesemény csökkenését a kanagliflozin-csoportban már a 26.héten megfigyelték, ami a vizsgálat hátralévő részében mindvégig fennmaradt (lásd 1.ábra).

1.ábra: A MACE első megjelenéséig eltelt idő

2 2 2011felnőtt betegnél volt az eGFR30 –<60ml/perc/1,73m. A 30-<60ml/perc/1,73m, a 2 2 30-<45ml/perc/1,73m és a 45to <60ml/perc/1,73m alcsoportokbana MACE eredmények konzisztensek voltak az összes eredménnyel.

Minden egyes MACE komponens pozitívan járult hozzá az összes összetevőhöz, amint azt a 2.ábra mutatja. A 100mg és 300mg kanagliflozin dózisokra vonatkozó eredmények konzisztensek voltak a kombinált dóziscsoportok eredményeivel.

2.ábra: Az elsődleges összetett végpontra és annak összetevőire gyakorolt terápiás hatás

1 A szuperioritásra vonatkozó p-érték (2-oldalas) = 0,0158.

Összmortalitása CANVAS Programban

A kombináltkanagliflozin-csoportban az összmortalitás placebóhoz viszonyított relatív hazárdja 0,87 volt, a 95%-os CI(0,74-tól1,01-ig).

Hospitalizációt igénylő szívelégtelenséga CANVAS Programban

A kanagliflozin a placebóhoz képest csökkentette a hospitalizációt igénylő szívelégtelenség kockázatát (HR: 0,67; 95%-os CI [0,52-tól0,87-ig]).

Renalis végpontoka CANVAS Programban

Az első igazolt nephropathia eseményig (szérumkreatinin megduplázódása, vese-helyettesítő terápia szükségessége, és vesehalál) eltelt idő relatív hazárdja 0,53 (95%-os CI: 0,33-tól0,84-ig) a kanagliflozinnál 0,15esemény 100betegévenként, szemben a placebo 0,28eseményével 100betegévenként. Továbbá, a normo-vagy microalbuminuriás betegeknél a kanagliflozin csökkentette az albuminuria progresszióját 25,8%-kal szemben a placebo 29,2%-ával (HR: 0,73; 95%-os CI: 0,67-tól0,79-ig).

Renalis kimenetel a CREDENCE-vizsgálatban

A 100mg kanagliflozin renaliseseményekre gyakorolt hatását olyan 2-es típusú diabetesben és diabeteses vesebetegségben (diabetic kidney disease–DKD) szenvedő felnőtteknél értékelték a Canagliflozin and Renal Events in Diabetes with Established Nephropathy Clinical Evaluation (CREDENCE) vizsgálatban, akiknél a becsültglomerulusfiltrációs ráta (eGFR) 30 – 2 <90ml/perc/1,73m volt, és albuminuriájuk volt (kreatinin ˃ 300 –5000mg/g). Ez egy multicentrikus, multinacionális, randomizált, kettősvak,eseményvezérelt, placebokontrollos, párhuzamos csoportú vizsgálat volt. A CREDENCE-vizsgálat a diabeteses vesebetegség hagyományos háttérkezelése, köztük az angiotenzin konvertáló enzim-inhibitorok (ACEi-ok) vagy az angiotenzin-receptor-blokkoló (ARB) mellett adott 100mg kanagliflozin és a placebo között hasonlította össze a végstádiumú vesebetegség, a szérumkreatinin-szint megduplázódása és a renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás kompozit végpontok által definiált diabeteses vesebetegség kockázatát. A 300mg kanagliflozint ebben a vizsgálatban nem vizsgálták.

A CREDENCE-vizsgálatban a betegeket random módon sorolták 1:1 arányban 100mg kanagliflozinra vagy placebóra, és stratifikálták a szűrővizsgálat alkalmával kapott eGFR alapján, a következők 2 szerint: 30 –<45, 45 –<60, 60 –<90ml/perc/1,73m . A 100mg kanagliflozin-kezelést a dialízis elkezdéséig vagy a vesetranszplantációeseményig folytatták a betegeknél.

Összesen 4397felnőttbeteget kezeltek, és az átlagos expozíció 115hét volt. Az átlagéletkor 63év volt, és 66%-uk volt férfi.

A kiindulásiátlagos HbA1c8,3% volt, és a kiindulási átlagos vizeletalbumin/kreatinin 927mg/g volt. A kiinduláskora leggyakrabban alkalmazott antihyperglykaemiás szerek az inzulin (65,5%), a biguanidok (57,8%) és a szulfonilureák voltak (28,8%). A randomizációkor majdnem az összes beteg (99,9%) ACE-inhibitor-vagy ARB-kezelésben részesült. A kiinduláskor az alanyokmegközelítőleg 92%-a álltcardiovascularis kezelésalatt(az ACE-gátlón/ARB-ken kívül), és körülbelül 60%-a szedett egy antithromboticus szert (beleértve az acetilszalicilsavat is), és 69%-uk sztatinokat.

2 A kiindulási átlagos eGFR 56,2ml/perc/1,73m volt, és a populáció megközelítőleg 60%-ánál volt a 2 kiindulásieGFR <60ml/perc/1,73m . A korábban cardiovascularis megbetegedésben szenvedő alanyokaránya 50,4% volt, és 14,8%-uk kórelőzményében szerepelt szívelégtelenség.

A CREDENCE-vizsgálatban az elsődleges összetett végpont a végstádiumú vesebetegség első 2 megjelenéséig eltelt idő (meghatározása szerint az eGFR <15ml/perc/1,73m , a krónikus dialízis elkezdése vagy a vesetranszplantáció), a szérumkreatinin-szint megduplázódása és a renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás volt.

A 100mg kanagliflozin szignifikánsan csökkentette a végstádiumú vesebetegség, a szérumkreatininszint megduplázódása és a renalis vagy cardiovascularis eredetű halálozás elsődleges összetett végpont első megjelenésének a kockázatát [p <0,0001; HR: 0,70; 95%-os CI: 0,57, 0,84] (lásd 4.ábra). A terápiás hatás konzisztens volt az alcsoportok között, beleértve mindhárom eGFR stratumot, valamint azokat az alanyokatis, akiknek a kórelőzményében cardiovascularis megbetegedés szerepelt, és azokat is, akiknél nem.

Az elsődleges összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő alább bemutatottKaplan– Meier-félepontdiagramja alapján a 100mg kanagliflozin melletti terápiás hatás nyilvánvaló volt az 52.héttől kezdve, és ez a vizsgálat végéig fennmaradt (lásd 3.ábra).

A 100mg kanagliflozin szignifikánsan csökkentette a cardiovascularis másodlagos végpontok kockázatát, amint azt a 4.ábra mutatja.

3.ábra: CREDENCE: Az elsődleges összetett végpont első megjelenéséig eltelt idő

• Az elsődleges végpont 95%-os RCI-a (Repeated Confidence Interval–ismételt konfidenciaintervallum) esetén a

családdal kapcsolatos I-es típusú hibaarányt 0,05-os 2-oldalas szignifikanciaszint mellett kontrollálták.

4.ábra: Terápiás hatás az elsődleges összetett végpont és összetevői, valamint a másodlagos

végpontok esetén

CI: konfidenciaintervallum; ESKD:végstádiumú vesebetegség; CV:cardiovascularis; NS,:nem szignifikáns; HHF:szívelégtelenség miatti hospitalizáció; MI:myocardialis infarctus.

• Az elsődleges végpont 95%-os RCI-a (Repeated Confidence Interval–ismételt konfidenciaintervallum) esetén a

családdal kapcsolatos I-es típusú hibaarányt 0,05-os 2-oldalas szignifikanciaszint mellett kontrollálták. Az elsődleges és másodlagos hatásossági végpontok tesztelését 2-oldalas,sorrendben 0,022 és 0,038-es alfa szinttel végezték. † A cardiovascularis eredetű halálozás az elsődleges összetett végpont egy összetevője és egy másodlagos végpont, ami átesett a formális hipotézis-vizsgálaton.

Amint azt az 5.ábra mutatja, a placebóval kezelt betegeknél az eGFR az idő múlásával egy progresszív, lineáris csökkenést mutatott. Ezzel szemben a kanagliflozin-csoport egy akut csökkenést mutatott a 3.héten, amit idővel egy gyengülő csökkenés követett. Az 52.hét után az eGFR legkisebb négyzetek átlagában bekövetkező csökkenés kisebb volt a kanagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban, és a terápiás hatás a kezelés végéig fennmaradt.

5.ábra: A kiindulási eGFR legkisebb négyzetes becslés különbségében idővel bekövetkezett

átlagos változás (kezelés közbeni analízishalmaz)

A CREDENCE-vizsgálatban a vesékkel összefüggő nemkívánatosesemények előfordulási gyakoriságának aránya alacsonyabb volt a100mg kanagliflozin-csoportban, mint a placebocsoportban (sorrendben 5,71 és 7,91 100betegévenként a 100mg kanagliflozin, illetve a placebo esetén).

Gyermekekés serdülők

Glykaemiás hatásosság és biztonságosság10éves és annál idősebb gyermekeknél ADIA3018 vizsgálat egy randomizált, kettősvak, placebokontrollos, kétkarú, párhuzamos csoportos, multicentrikus vizsgálat volt, aminek időtartama52hét volt, melynek során egy 26hetes kettős vak fő kezelési szakaszt egy 26hetes kettős vak kiterjesztettkezelési szakasz követett. A vizsgálatba 10éves és annál idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő és nem megfelelő glikémiás kontrollal rendelkező (HbA1c≥6,5%–≤11,0%) gyermekeket vontak be, akik a szűrést megelőzően vagy kizárólagdiétán voltak és testmozgást végeztek, vagy a diéta és a testmozgás mellettmetformint is kaptak állandódózisban(inzulinnal vagy anélkül),vagy állandóinzulin-monoterápiát kaptak. Két kezelési csoportba (100mg Invokana vagy placebo) összesen 171beteget randomizáltak.A betegek átlagéletkora 14,3év volt, 47,4%-uk pedig 15év alatti.Az Invokana-t kapó 84beteg közül azt a 2 33beteget, akiknél a 12.héten a HbA1c≥7,0% és az eGFR≥60ml/perc/1,73m volt, a 13.héten újrarandomizálták, melynek eredményeképpen 16-an továbbra is100mg-otkaptak, 17-nekpedig az adagját feltitrálták 300mg-ra. A vizsgálat kezdetekor az átlagos HbA1c-érték8,0% volt (8,3%a placebocsoportban és 7,8% a kanagliflozin-csoportban).A 26.héten a kanagliflozin (N=77) és a placebo (N=80) esetében mért HbA1c-értékek korrigált átlagos változása közötti -0,76%-os különbség klinikailag jelentős és statisztikailag szignifikáns volt (95%-osCI:-1,25;-0,27; p=0,002).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

A kanagliflozinfarmakokinetikája alapvetően hasonló az egészséges alanyok és a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetén. Egészséges alanyoknak adott egyszeri 100mg és 300mg orális dózis után a kanagliflozingyorsan felszívódott, a csúcs plazmakoncentrációt (medián tmax) a dózis beadása után 1–2órávalérte el. A kanagliflozinplazma Cmaxés az AUC 50mg és 300mg között a dózissal arányos módon emelkedett. A látszólagos terminális felezési idő(t1/2) (a középérték ± normál szórással megadva) 10,6±2,13óra, illetve 13,1±3,28óra volt 100mg és 300mg dózis esetén. A dinamikus egyensúlyi állapot 4-5napig tartó időszakután állt be 100–300mg kanagliflozinnapi egyszeri adagolásakor. A kanagliflozinnem mutat időfüggő farmakokinetikai tulajdonságokat, és a többszöri 100mg és 300mg dózis alkalmazását követőenlegfeljebb 36%-ban halmozódik fel a plazmában.

Felszívódás A kanagliflozinátlagos abszolút orális biohasznosulása kb. 65%. A kanagliflozinmagaszsírtartalmú étellel történő együttes adása nem volt hatással a kanagliflozinfarmakokinetikájára, ezért az Invokana bevehető étkezés közbenvagy attól függetlenülis. Mindazonáltal annak alapján, hogy a késleltetett glükózabszorpció következtében képes csökkenteni a posztprandiális plazma-glükózszint ingadozásait, ajánlott az Invokana napi első étkezés előtti bevétele (lásd 4.2 és 5.1pont).

Eloszlás Egészséges alanyoknál a kanagliflozinátlagos eloszlási térfogata dinamikus egyensúlyi állapotban egyszeri intravénás infúziót követően83,5liter volt, ami kiterjedtszöveti eloszlásra utal. A kanagliflozinerőteljesen kötődik a plazmafehérjékhez (99%), legfőképpen az albuminhoz. A fehérjekötődés független a kanagliflozinplazmakoncentrációjától. A plazmafehérjéhez való kötődés nem módosul jelentősen vese-vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél.

Biotranszformáció A kanagliflozinlegfőbb metabolikus eliminációs útvonala az O-glükuronidáció, a kanagliflozint elsősorban az UGT1A9 és az UGT2B4 glükuronidálja két inaktív O-glükuronid metabolittá. A kanagliflozinCYP3A4-mediált (oxidatív) metabolizmusa embereknélminimális (kb.7%).

Invitrovizsgálatokban a kanagliflozina terápiásnál magasabb koncentrációknál nem gátolta a citokróm P450 CYP1A2,CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, vagy CYP2E1, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9-et, és nem indukálta a CYP1A2, CYP2C19, CYP2B6, CYP3A4-et.In vivoa CYP3A4-re gyakorolt, klinikailag releváns hatás nem volt megfigyelhető (lásd 4.5pont).

Elimináció 14 Egészséges alanyoknál egyszeri orális C-pal jelölt kanagliflozindózis alkalmazását követően az alkalmazott radioaktív dózis 41,5%-át, 7,0%-át és 3,2%-át nyerték visszaa székletben kanagliflozinként, hidroxilált metabolitként, illetve O-glükuronid metabolitként. A kanagliflozin enterohepatikus körforgása elhanyagolható volt.

Az alkalmazott radioaktív dózisnak kb. 33%-a választódott ki a vizeletben, elsősorban O-glükuronid metabolitok formájában (30,5%). A dózis kevesebb mint 1%-a választódott ki változatlanul kanagliflozinként a vizeletben. A kanagliflozin100mg és 300mg dózis renális clearance-eaz 1,30ml/perc–1,55ml/perc tartományba esett.

A kanagliflozinalacsony clearance-ű hatóanyag, melynek az átlagos szisztémás clearance-e kb. 192ml/perc egészséges alanyoknál intravénás alkalmazást követően.

Különleges betegcsoportok

Vesekárosodás Egy egyszeri dózissal végzett nyílt vizsgálat a (CrCl felhasználásával, a Cockroft-Gault-egyenlet alapján osztályozott) különböző mértékűvesekárosodásban szenvedő felnőtt alanyokesetén a kanagliflozin200mg-jának farmakokinetikáját vizsgáltaegészséges vizsgálati alanyokkal összevetve.

A vizsgálatban 8normál veseműködésű (CrCl≥80ml/perc) felnőtt alany, 8enyhefokú vesekárosodásban (CrCl50ml/perc–<80ml/perc) szenvedőalany, 8közepesen súlyosfokú vesekárásodásban (CrCl30ml/perc–<50ml/perc) szenvedőalany és 8súlyosvesekárásodásban (CrCl<30ml/perc) szenvedőalany, valamint 8hemodializált, ESKD-ben szenvedő alany vett részt.

A kanagliflozinCmax-értéke az enyhe(13%), közepesen súlyosfokú(29%) és súlyos(29%) vesekárosodásban szenvedő alanyok eseténmérsékelten,a hemodializált alanyok esetében azonban nememelkedett. Egészséges alanyokkal összevetve a kanagliflozinAUC-értéke enyhe(17%), közepesen súlyosfokú (63%) és súlyos(50%) vesekárosodásban szenvedő alanyok esetén emelkedett, és hasonló volt az ESKD alanyoknálés az egészséges alanyoknál.

A hemodialízis elhanyagolható mértékben távolította el a kanagliflozint.

Májkárosodás Normál májműködésű felnőtt alanyokkal összevetve a kanagliflozinCmaxés AUC∞értékre vonatkozó geometriai átlag aránya 107%, illetve 110% volt Child-PughA stádiumú (enyhe fokú májkárosodás), és 96%, illetve 111% volt Child-PughB stádiumú (közepesen súlyosfokú) alanyoknál a kanagliflozin egyszeri 300mg-os dózisának alkalmazását követően.

Ezek a különbségek nem tekinthetőekklinikailag jelentősnek. Child-PughC stádiumú(súlyos) májkárososdásban szenvedőbetegekeseténnincs klinikai tapasztalat.

Idősek Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a kanagliflozinfarmakokinetikájára (lásd 4.2, 4.4 és 4.8pont).

Gyermekekés serdülők A kanagliflozin 10éves és annál idősebb, 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermekek bevonásával végzett I.és III.fázisúvizsgálataiból gyűjtött farmakokinetikai és farmakodinámiás adataitvizsgálták. A kanagliflozin szájon át történő alkalmazása 100mg és 300mg dózisban a felnőtt betegeknél tapasztalt terápiás válaszokhoz hasonlóválaszt eredményezett. A farmakometriai modellezés azt sugallja, hogy az alacsony testtömegű (<50kg) gyermekeknél a napi egyszeri 300mg dózis beadása után az expozíció meghaladhatja az azonos dózissal felnőtteknél elért expozíciót (lásd még 4.2 és 4.4pont).

Egyéb különleges betegcsoportok Farmakogenetika Mind az UGT1A9, mind pedig az UGT2B4 genetikai polimorfizmusnak vannak kitéve. Klinikai adatoknak egy összevont analízisében a kanagliflozinAUC-jének 26%-os és 18%-osnövekedését figyelték meg az UGT1A9*1/*3 allélt illetve az UGT2B4*2/*2 allélt hordozóknál. Nem várható, hogy akanagliflozinexpozíciójának ezen növekedéseiklinikailag relevánsak legyenek. A homozigóta hatás (UGT1A9*3/*3, frekvencia <0,1%) valószínűleg kifejezettebb, mindazonáltal azt nem vizsgálták.

Egy populációs farmakokinetikai elemzés alapján a nem, rassz/etnikai hovatartozás vagy a testtömegindex nincsklinikailag jelentős hatássala kanagliflozinfarmakokinetikájára.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A hagyományos –farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitásiés genotoxicitási vizsgálatokból származó nemklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható.

A kanagliflozinnem mutatott hatást a fertilitásra és a korai embrionális fejlődésre patkányoknála maximális ajánlott humán dózis (maximum recommended human dose; MRHD) expozíciójánál legfeljebb 19-szer nagyobb expozíció mellett.

Egy, patkányokkalvégzett embrio-foetalis fejlődési vizsgálatban a lábközépcsontok késői csontosodását figyelték meg a 100mg-os és 300mg-os dózisok klinikai expozíciójának 73-szor,ill. 19-szer nagyobb szisztémás expozícióinál. Nem ismert, hogy a késői csontosodás a kanagliflozin, felnőtt patkányoknál megfigyelt kalcium homeosztázisra való hatásának tulajdonítható-e.Késői csontosodást a kanagliflozinés metformin kombináció esetében is megfigyeltek,mely a kanagliflozin 100mg-os és 300mg-os dózisok klinikai expozícióinál 43-szor, illetve 12-szer nagyobb expozíciók mellett kifejezettebb volt,mint az önmagában adottmetformin esetén.

Egy pre-, illetve postnatalis fejlődési vizsgálatban a vemhesség 6.napjától a szoptatás 20.napjáig a nőstény patkányoknál alkalmazottkanagliflozina hím és nőstény utódoktesttömegénekcsökkenését eredményezte az anyaállatnál toxikus>30mg/ttkg/nap dózisok mellett (a kanagliflozinmaximális ajánlott humán dózisa [maximum recommended human dose; MRHD] esetén a humán expozíciós szint≥5,9-szeresének megfelelő expozíció). Az anyai toxicitás hatása a csökkent testtömegnövekedésre korlátozódott.

A felnőtt patkányoknálmegfigyelt hatásokkal összevetve fiatal patkányoknála születés 21.napjától a 90.napig alkalmazottkanagliflozinnal végzett vizsgálat nem mutatott megnövekedett érzékenységet. Mindamellett a megfigyelhető hatással még nem rendelkező szintnél (No Observable Effect Level; NOEL) a vesemedence dilatatióját figyelték meg a 100mg-os és 300mg-os dózisok klinikai expozícióinak 2,4-szeres,illetve0,5-szeres expozíciói mellett,és nem fejlődtek teljesen vissza a kb. 1hónapos gyógyulási periódus alatt. A fiatal patkányoknál észlelt maradandó renális leletek nagy valószínűséggel a fejlődő patkányvese kanagliflozinmiattmegnövekedett vizeletmennyiség kezelésének csökkent képességének tulajdonítható, mivel a patkányvese funkcionális kifejlődése 6hetes korig tart.

Egy kétéves, 10, 30és100mg/ttkg dózissal végzett vizsgálatban a kanagliflozinhím és nőstény egereknél nem növelte a daganatok előfordulásának gyakoriságát. A legmagasabb, 100mg/ttkg-os dózis az AUC-expozíció alapján a 300mg-osklinikai dózis legfeljebb 14-szerese. Hím patkányok esetén a kanagliflozinmindegyik vizsgált dózis (10, 30 és 100mg/ttkg)esetén növelte a herék Leydig-sejtes daganatainak incidenciáját; a legalacsonyabb, 10mg/ttkg-osdózis az AUC-expozíció alapján a 300mg-osklinikai dózis legfeljebb 1,5-szerese. Hím és nőstény patkányoknál a kanagliflozinnagyobb dózisai (100mg/ttkg) növelték a pheochromocytomák és a renális tubuláris daganatok incidenciáját; az AUC-expozíció alapján, pheochromocytomákés renális tubuláris daganatok esetén 30mg/ttkg/nap mellett a NOEL a 300mg-osnapi klinikai dózis melletti expozíció 4,5-szerese. Preklinikai és klinikai mechanisztikus vizsgálatok alapján a Leydig-sejtes daganatokat, a renális tubuláris daganatokat és a pheochromocytomákatpatkány-specifikusnak tekintik. Úgy tűnik, hogy patkányoknála kanagliflozináltal indukált renális tubuláris daganatokat és pheochromocytomákat a szénhidrát malabszorpció idézi elő a kanagliflozina patkányok bélben történő SGLT1 gátlásánakkövetkeztében. Amechanisztikus klinikai vizsgálatok a maximális ajánlott klinikai dózis legfeljebb kétszeresének megfelelő kanagliflozindózisaimellettembernélnem igazolták a szénhidrát malabszorpciót. A Leydig-sejtes-daganatoka luteinizáló hormon (LH) növekedéséhez kapcsolódnak, amely patkányok esetén a Leydig-sejtes daganatok kifejlődésének ismert mechanizmusa. Egy 12hetes klinikai vizsgálatban a stimulálatlan LH nem növekedettkanagliflozinnal kezelt hím patkányoknál.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

laktóz mikrokristályos cellulóz(E460[i]) hidroxipropilcellulóz(E463) kroszkarmellóz-nátrium(E468) magnézium-sztearát(E572)

Filmbevonat

Invokana 100mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)(E1203) titán-dioxid(E171) makrogol/PEG3350(E1521) talkum(E553b) sárga vas-oxid(E172)

Invokana 300mg filmtabletta

poli(vinil-alkohol)(E1203) titán-dioxid (E171) makrogol/PEG3350(E1521) talkum(E553b)

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3év

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Polivinil klorid/Aluminium (PVC/Al) adagonként perforált buborékcsomagolás. Kiszerelési egységek:10×1, 30×1, 90×1 és100×1db filmtabletta.

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Janssen-Cilag International NV Turnhoutseweg 30 B-2340 Beerse Belgium

8. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

Invokana 100mg filmtabletta EU/1/13/884/001 (10filmtabletta) EU/1/13/884/002 (30filmtabletta) EU/1/13/884/003 (90filmtabletta)

EU/1/13/884/004 (100filmtabletta)

Invokana 300mg filmtabletta EU/1/13/884/005 (10filmtabletta) EU/1/13/884/006 (30filmtabletta) EU/1/13/884/007 (90filmtabletta) EU/1/13/884/008 (100filmtabletta)

9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalombahozatali engedély első kiadásának dátuma: 2013. november 15. A forgalombahozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma:2018. július 26.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.