Ez a gyógyszer fokozott felügyelet alatt áll, mely lehetővé teszi az új gyógyszerbiztonsági információk gyors azonosítását. Az egészségügyi szakembereket arra kérjük, hogy jelentsenek bármilyen feltételezett mellékhatást. A mellékhatások jelentésének módjairól a 4.8 pontban kaphatnak további tájékoztatást.
1. A GYÓGYSZER NEVE
Iqirvo 80 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
80 mg elafibranort tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Kerek, narancssárga, körülbelül 8 mm átmérőjű tabletta, egyik oldalán ’ELA 80’ jelzéssel ellátva.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Iqirvo primer biliaris cholangitis (PBC, más néven primer biliaris cirrhosis) kezelésére javallt urzodezoxikólsavval (UDCA) kombinálva olyan felnőtteknél, akik nem reagálnak megfelelően az UDCA-ra, vagy monoterápiaként olyan betegeknél, akik nem tolerálják az UDCA-t.
4.2 Adagolás és alkalmazás
Adagolás Az ajánlott adag naponta egyszer 80 mg. Kihagyott adag Ha a beteg elfelejtette bevenni az elafibranort, ne vegye be a kihagyott adagot, hanem a szokásos időben vegye be a következő adagját. A beteg ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására. Idősek A 65 évesnél idősebb betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Gyermekek és serdülők Az elafibranornak nincs releváns alkalmazása gyermekeknél és serdülőknél (18 éves kor alatt) PBC indikációban. Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra (lásd 5.2 pont). Májkárosodás Enyhe (Child-Pugh A) vagy közepes fokú (Child-Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az elafibranor biztonságosságát és hatásosságát nem igazolták súlyos májkárosodás esetén PBC-ben szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknél alkalmazása nem javasolt (lásd 5.2 pont).
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra.
4.3 Ellenjavallatok
- A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni
túlérzékenység.
- Ismert vagy feltételezett terhesség esetén és fogamzóképes korú nőknél, akik nem használnak
fogamzásgátlást (lásd 4.6 pont).
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Májjal kapcsolatos események Az elafibranort kapó betegeknél a máj biokémiai paramétereinek, köztük a transzaminázok és a bilirubin szintjének emelkedéséről számoltak be. A májfunkció klinikai és laboratóriumi vizsgálatát az elafibranor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően a beteg rutin kezelésének megfelelően el kell végezni. Ha a máj biokémiai paramétereinek emelkedését és/vagy májműködési zavart észlelnek, javasolt az ok azonnali kivizsgálása, és mérlegelni kell az elafibranor-kezelés megszakítását. Emelkedett szérum kreatin-foszfokinázszint és izomkárosodás A szérum kreatin-foszfokináz (CPK) szintjének emelkedéséről számoltak be az elafibranort kapó betgeknél (lásd 4.8 pont). A CPK-t az elafibranor-kezelés megkezdése előtt, majd azt követően a beteg rutin kezelésének megfelelően értékelni kell. Az elafibranor-kezelést megkezdő betegeknél megfontolandó a CPK rendszeres mérése, különösen az egyidejűleg HMG-CoA-reduktázinhibitorokat szedő betegeknél. Ha a CPK-szint emelkedése vagy az izomkárosodás megmagyarázhatatlan jelei és tünetei figyelhetők meg, javasolt az ok azonnali kivizsgálása, és mérlegelni kell az elafibranor-kezelés megszakítását (lásd 4.8 pont). Embrionális-magzati toxicitás Állatkísérletekből származó adatok alapján az elafibranorról azt feltételezik, hogy veleszületett fejlődési rendellenességeket okoz és csökkenti a magzati túlélést, ha terhes nőnek adják (lásd 4.6 pont). Ezért az elafibranor ellenjavallt olyan nőknél, akiknél ismert vagy feltételezhető terhesség áll fenn, valamint olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást (lásd 4.3 pont). A fogamzóképes nőket erről tájékoztatni kell. Segédanyagok A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
In vitro és in vivo vizsgálatok alapján nem várható klinikailag jelentős gyógyszerkölcsönhatás az elafibranor más gyógyszerekkel történő együttadása esetén (lásd 5.2 pont).
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Termékenység Az elafibranor termékenységre gyakorolt hatásáról nem áll rendelkezésre humán adat. Az állatkísérletek nem utalnak a termékenységre vagy a szaporodási képességre vonatkozó semmilyen közvetlen vagy közvetett hatásra. Fogamzóképes nők/fogamzásgátlás nőknél A fogamzóképes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az elafibranor-kezelés alatt és az utolsó adag bevételét követően még legalább 3 hétig. A fogamzóképes korú betegek terhességi állapotát az elafibranor-kezelés megkezdése előtt ellenőrizni kell (lásd 4.4 pont).
Terhesség Korlátozott mennyiségű adat áll rendelkezésre az elafibranor terhes nőkön történő alkalmazásáról. Vemhes állatokon elafibranorral végzett vizsgálatok reprodukciós toxicitást (magzati veszteség, fejlődési rendellenességek, halvaszületések és/vagy perinatális halálozás) mutattak ki klinikailag jelentős expozíció mellett (lásd 5.3 pont). Az elafibranor terhesség alatt ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Ha a beteg teherbe esik, az elafibranorkezelést abba kell hagyni. Szoptatás Nem ismert, hogy az elafibranor vagy metabolitjai kiválasztódnak-e az anyatejbe. Nincs információ az elafibranornak vagy metabolitjainak az állati anyatejbe történő kiválasztódásáról, de mellékhatásokat észleltek az utódok esetében, amikor nőstény patkányokat vemhesség és laktáció idején klinikailag releváns expozíciónak tettek ki (lásd 5.3 pont). A szoptatott gyermekre vonatkozó kockázat nem zárható ki. Az elafibranor nem alkalmazható szoptatás alatt és nem szabad szoptatni az utolsó elafibranor adag beadása után még legalább 3 hétig.
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az elafibranor nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Az elafibranor-kezeléssel kapcsolatos leggyakrabban jelentett mellékhatások (n = 108), amelyek a betegek több mint 10%-ánál fordultak elő, és nagyobb gyakorisággal, mint a placebocsoportban (n = 53; eltérés > 1%), a hasi fájdalom (11,1 % versus 5,7%), a hasmenés (11,1% versus 9,4%), a hányinger (11,1% versus 5,7%) és a hányás (11,1% versus 1,9%) voltak. Ezek nem voltak súlyosak, csak enyhék vagy közepesen súlyosak, a kezelés korai szakaszában jelentkeztek, és általában dózismódosítás vagy támogató intézkedések nélkül napokon vagy néhány héten belül megszűntek. A kezelés abbahagyásához vezető leggyakoribb mellékhatás a vér CPK-szintjének emelkedése volt (3,7%). A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatásokat a MedDRA szervrendszeri és gyakorisági kategóriái szerint soroljuk fel: nagyon gyakori (≥1/10), gyakori (≥1/100 – <1/10), nem gyakori (≥1/1000 – <1/100), ritka (≥ 1/10 000 – <1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (gyakorisága a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).
Szervrendszer Nagyon gyakori G yakori N em gyakori
Idegrendszeri betegségek és fejfájás tünetek a Emésztőrendszeri betegségek hasi fájdalom székrekedés és tünetek hasmenés hányinger hányás Máj- és epebetegségek, cholelithiasis illetve tünetek A bőr és a bőr alatti szövet viszkető kiütés betegségei és tünetei A csont- és izomrendszer, myalgia valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Laboratóriumi és egyéb a szérum CPK- a szérum vizsgálatok eredményei szintjének kreatininszintjének emelkedése emelkedése
a magában foglalja a gyomortáji és az alhasi fájdalmat Kiválasztott mellékhatások leírása Fejfájás A pivotális, III. fázisú ELATIVE vizsgálatban az elafibranor-csoportban 9 (8,3%) és a placebocsoportban 6 (11,3%) résztvevő tapasztalt fejfájást. A vizsgálati kezelés első 10 napjában azonban az elafibranor-csoportban több résztvevő tapasztalt fejfájást, mint a placebocsoportban (3,7% a 0%-hoz képest). Szérum CPK-szintjének emelkedése A pivotális, III. fázisú ELATIVE vizsgálatban az elafibranor-csoportban 4 (3,7%) résztvevőnél, a placebocsoportban pedig egyetlen résztvevőnél sem volt a gyógyszer abbahagyásához vezető klinikailag szignifikáns szérum CPK-szintemelkedés. A 4 résztvevő közül 2-nél a CPK-szint >5szöröse volt a normál érték felső határának (ULN). Minden esemény nem súlyos, hanem enyhe vagy közepes intenzitású volt. A résztvevők közül ketten a myalgia kapcsolódó tünetét is tapasztalták. Kiinduláskor az átlagos CPK-értékek hasonlóak voltak a kezelési csoportok között, és a normál tartományon belül voltak; az 52. héten mért értékek mindkét csoportban a normál tartományon belül maradtak. Az átlagos (standard deviáció) változás a kiindulási értékhez képest az 52. héten 6,2 (38,1) U/l volt az elafibranor-csoportban és 12,3 (67,0) U/l a placebocsoportban. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
Túladagolás gyanúja esetén a betegeket gondosan meg kell figyelni, és megfelelő tüneti és szupportív kezelést kell kezdeni.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Epe- és májterápia, Egyéb epegyógyszerek ATC kód: A05AX06 Hatásmechanizmus Az elafibranor és fő aktív metabolitja, a GFT1007 kettős peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor (PPAR)α/δ agonisták. A PPAR α/δ vélhetően az epesav homeosztázis, a gyulladás és a fibrózis kulcsfontosságú szabályozói. A PPARα és PPARδ aktiválása csökkenti az epe toxicitását és javítja a cholestasist az epesav- (bile acid, BA) szintézis, a méregtelenítés és a transzporterek modulálásával. A PPARα és PPARδ aktiválása gyulladáscsökkentő hatással is rendelkezik, mivel különböző utakon hat. Farmakodinámiás hatás A pivotális, III. fázisú ELATIVE vizsgálatban az elafibranorral végzett kezelés az alkalikus foszfatázszint (ALP) jelentős csökkenését eredményezte már 4 hét után, ami az 52. hétig fennmaradt. Elafibranor-kezelés kapcsán a megfigyelt biokémiai válasznak megfelelően a BA-szintézis biomarkereinek nagyobb csökkenését észlelték, beleértve a BA-prekurzort, az alfa-hidroxi-4-
koleszten-3-ont (C4) és a fibroblaszt növekedési faktor-19-et (FGF-19), amely egy BA-szintézis szabályozó. Szív elektrofiziológia Az elafibranor QT (TQT) szakaszra gyakorolt hatásának részletes analízise kizárta a QT/QTcintervallum megnyúlását 300 mg-ig terjedő, 14 napon keresztül történő ismételt adagok esetén. A klinikai vizsgálatok során az elafibranorral kezelt betegeknél nem figyeltek meg klinikailag jelentős változást az életjelekben vagy az elektrokardiogramban (EKG) (beleértve a QTc-intervallumot is). Klinikai hatásosság Az elafibranor hatásosságát a GFT505B-319-1 (ELATIVE) vizsgálatban, egy III. fázisú, randomizált, kettős vak (double blind, DB) placebokontrollos vizsgálatban értékelték 161 PBC-ben szenvedő, UDCA-val szembeni nem megfelelő választ vagy intoleranciát mutató felnőtt részvételével. A résztvevőket 2:1 arányban randomizálták két tényező az (ALP >3 × ULN vagy total bilirubin (TB) >ULN és PBC legrosszabb viszketés numerikus értékelési skála, azaz Worst Itch Numeric Rating Scale, WI-NRS pontszám ≥4) alapján, hogy naponta egyszer 80 mg elafibranort vagy placebót kapjanak legalább 52 héten keresztül. Amennyiben alkalmazható volt, a résztvevők folytatták a vizsgálat előtti UDCA terápiájukat a vizsgálat során. Azokat a résztvevőket vonták be a vizsgálatba, akiknek ALP-jük ≥ 1,67 × ULN és TB ≤ 2 × ULN volt. A dekompenzált cirrhosisban vagy más májbetegségben szenvedőket kizárták a vizsgálatból. Összességében az átlagéletkor 57,1 év, az átlagos testtömeg 70,8 kg volt. A vizsgált populáció túlnyomórészt nőkből (96%) és fehérekből (91%) állt. A kiindulási átlagos ALP-koncentráció 321,9 U/l volt, a résztvevők 39%-ának a kiindulási ALP-koncentrációja a normálérték felső határának (ULN) 3-szorosa volt, és a résztvevők 35%-ának a kiinduláskor előrehaladott betegsége volt, amelyet 10 kPa-nál nagyobb májmerevségként és/vagy áthidaló fibrosisként vagy cirrhosisként határoztak meg szövettanilag. A medián expozíciós időtartam az elafibranor-csoportban 63,07 hét, míg a placebocsoportban 61,00 hét volt. Az átlagos kiindulási TB-koncentráció 9,6 µmol/l volt, és a résztvevők 96%-ának a kiindulási TBkoncentrációja kisebb vagy egyenlő volt, mint az ULN. Az átlagos kiindulási májmerevség mérés tranziens elasztográfiával 10,1 kPa volt. Kiinduláskor a PBC WI-NRS átlag pontszáma 3,3 volt, és 41%-ban volt mérsékelttől súlyosig terjedő viszketés a kiinduláskor (PBC WI-NRS pontszám ≥4); a közepestől súlyosig terjedő viszketésben szenvedőknél a kiindulási átlagos PBC WI- NRS pontszám az elafibranor 80 mg-os csoportjában 6,2 és a placebocsoportban résztvevőknél 6,3 volt. A résztvevők többsége (95%) UDCA-val kombinált kezelést kapott, illetve a résztvevők 5%-a részesült monoterápiában, akik az UDCA-t nem tolerálták. Az elsődleges végpont a cholestasis válasz volt az 52. héten, az összetett végpontként meghatározottak szerint: ALP < 1,67 × ULN és TB ≤ ULN és az ALP csökkenés ≥ 15%. A kulcsfontosságú másodlagos végpont az ALP normalizálódása az 52. héten, valamint a viszketés változása a kiindulási állapottól az
- hétig, illetve a 24. hétig a PBC WI-NRS pontszáma alapján azoknál a résztvevőknél, akiknél
mérsékelt vagy súlyos pruritus volt a kiinduláskor. Az 1. táblázat a cholestasis válasz elsődleges összetett végpontját és az ALP normalizálódásának kulcsfontosságú másodlagos végpontját mutatja be.
1. táblázat: A PBC-ben szenvedő felnőtt résztvevők százalékos aránya, akik elérték a cholestasis
válasz elsődleges hatásossági összetett végpontját és az ALP normalizálódás kulcsfontosságú
másodlagos hatásossági végpontját az 52. héten
Elafibranor Placebo Kezelési Esély- P-érték [4] 80 mg (N=53) különbség hányados
Populációs (N=108) (95%-os (95%-os CI) [3] [4] analízis CI)
[1] Elsődleges összetett végpont: Cholestasis válasz 47% 37,6 ITT 51% 4% <0,0001 (32; 57) (7,6; 302,2)
[2] Kulcsfontosságú másodlagos végpont: ALP normalizálódás Végtelenség 15% ITT 15% 0 (2,8; 0,0019 (6; 23) végtelenség) ITT: Beválasztás szerinti populáció (Intention-to-treat) [1] A cholestsis válasz meghatározása: az ALP <1,67× ULN és a TB ≤ULN és az ALP ≥ 15%-os csökkenése a kiindulási értékhez képest az 52. héten. Azok a résztvevők, akik idő előtt abbahagyták a vizsgálati kezelést (1. interkurrens esemény) vagy mentőterápiát alkalmaztak PBC-re (2. interkurrens esemény) az 52. hét előtti értékelést non-respondereknek tekintették. Abban az esetben, ha az 52. héten hiányoztak az adatok olyan résztvevők esetében, akiknél nem volt interkurrens esemény, a DB kezelési időszak legközelebbi nem hiányzó értékelését vették figyelembe. [2] Az ALP normalizálódása az 52. héten azon résztvevők arányaként definiálva, akiknek ALP-je ≤1,0 × ULN. Az interkurrens események vagy hiányzó adatok kezelésének megközelítése ugyanaz, mint az elsődleges végpont esetében. [3] A kezelési csoportok közötti válaszarány-különbségeket és a 95%-os CI-t Newcombe-módszerrel számították ki a cholestasis válasz esetén a randomizációs rétegek szerint, és stratifikáció nélkül az ALP normalizálódása esetén. [4] A válaszarányok és a kezelések összehasonlítására szolgáló p-értékek Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) tesztből származtak a randomizációs rétegek szerinti stratifikációval. Az ALP szignifikáns csökkenése a kiindulási értékhez képest már a 4. héten megfigyelhető volt, és az 52 hetes kezelés alatt is fennmaradt az elafibranor-csoportban a placebóval összehasonlítva (1. ábra).
1. ábra: Az ALP átlagos változása (legkisebb négyzetek módszere, Least Squares (LS)-átlag
95%-os CI-vel) a kiinduláshoz képest az idő függvényében – ITT-analízis
A cholestasis válasz elsődleges végpontját azoknál a résztvevőknél, akiknél a kiindulási ALP ≤ 3 × ULN vagy TB < ULN, az elafibranort szedő résztvevők 71%-ánál érték el, szemben a placebóval kezelt résztvevők 6%-ával, míg akiknél a kiindulási ALP > 3 × ULN vagy TB > ULN volt, az elafibranorral kezelt résztvevők 21%-ánál értek el cholestasis választ, míg a placebóval kezeltek 0%-ánál.
Az 54 előrehaladott betegségben szenvedő résztvevő közül az elafibranor-csoportban 16/35 (46%), míg a placebóval kezelt résztvevők közül 0/19-e (0%) érte el a cholestasis válasz elsődleges végpontját. Az előrehaladott betegségben szenvedő résztvevők korlátozott száma miatt ezeket az eredményeket fenntartással kell értelmezni. A betegek által jelentett eredmények Azoknál a résztvevőknél, akiknél a kiinduláskor mérsékelt vagy súlyos pruritus jelentkezett, a PBC WI-NRS-pontszám kiindulási értékéhez viszonyított csökkenése nagyobb volt az 52. és a 24. héten az elafibranorra randomizált résztvevőknél a placebóhoz képest, de ez nem érte el a statisztikai szignifikanciát (2. táblázat).
2. táblázat: A pruritus változása a kiindulási állapottól az 52. és 24. hétig a PBC WI-NRS mérése
szerint azoknál, akiknél a kiinduláskor mérsékelt-súlyos pruritus jelentkezett
Elafibranor 80 mg Placebo Kezelési P- (N=44) (N=22) k ülönbség érték
[1] Második kulcsfontosságú végpont: változás az 52. hétre A legkisebb négyzetek –1,9 (–2,6; –1,3) –1,1 (–2,1; –0,2) –0,8 (–2,0; 0,4) 0,1970 átlaga (95%-os CI)
[1] Harmadik kulcsfontosságú végpont: változás a 24. hétre A legkisebb négyzetek –1,6 (–2,2; –1,0) –1,3 (–2,2; –0,3) –0,3 (–1,5; 0,8) átlaga (95%-os CI)
[1] Az elemzés "vegyes modell ismételt mérésekhez" (MMRM) használt, ahol a kezelést,a 4 hetes időszakot,és a kezelést a 4 hetes időszakkal való interakciót rögzített tényezőként vették figyelembe, és a kiindulási PBC Worst Itch NRS értékének és ALP >3 × ULN vagy a TB >ULN stratifikációs tényezőjének igazításával számította. Egy keretrendszer nélküli, korrelációs struktúrát alkalmazva. A kezelés hatása az 52. és a 24. hétig az NRS pontszám változásainak átlagos kezelési hatásai a kiindulási értékhez képest az első tizenhárom 4 hetes periódusban, illetve az első hat 4 hetes periódusban. Azon betegeknél, akik előzetesen abbahagyták a vizsgálati kezelést, vagy mentőterápiát vettek igénybe pruritis miatt, hiányzónak minősültek és nem kerültek a PBC Worst Itch NRS pontszám értékelésébe. Az elafibranor-kezelés a viszketés javulásával járt, amit a PBC-40 pruritus és az 5-D pruritus összpontszámának csökkenése bizonyít a placebóhoz képest az 52. héten (3. táblázat).
3. táblázat: A viszketés változása a kiindulási állapotról az 52. hétre, a PBC-40 pruritus és az 5-
D pruritus összpontszám vonatkozásában azoknál, akiknél a kiinduláskor mérsékelt-súlyos
pruritus jelentkezett
Elafibranor 80 mg Placebo Kezelési (N=44) (N=22) különbség
[1] PBC-40 pruritus összpontszám: változás az 52. hétre A legkisebb négyzetek –2,5 (–3,4; –1,6) –0,1 (–1,6; 1,3) –2,3 (–4,0; –0,7) átlaga (95%-os CI)
[1] 5-D pruritus összpontszám: változás az 52. hétre A legkisebb négyzetek –4,2 (–5,6; –2,9) –1,2 (–3,3; 0,9) –3,0 (–5,5; –0,5) átlaga (95%-os CI)
[1] Az elemzés a "vegyes modellt ismételt mérésekhez" (MMRM) használta a kezeléssel, látogatásokkal (az 52. hétre) és a kezelés-látogatás interakcióval, mint rögzített tényezőkkel, a kiindulási pontszám és az ALP > 3 × ULN vagy TB > ULN stratifikációs tényező igazításával. Lipidparaméterek Az elafibranor kedvező hatással volt a lipidparaméterekre. A nagyon alacsony sűrűségű lipoproteinkoleszterin (VLDL-C) és a trigliceridek (TG) szintjének átlagos csökkenése nagyobb volt az elafibranorral kezelt résztvevőknél, mint a placebónál az 52. héten. Az LS átlagkülönbsége a placebóhoz képest a VLDL-C-ben –0,1 mmol/l [(95%-os CI: –0,2; –0,1); p<0,001] és a TG esetében –
0,3 mmol/l [(95%-os CI: –0,4; –0,1)]; p<0,001] volt. A nagy sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-
- stabil maradt az elafibranor-kezelés során.
Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek és serdülők esetén minden korosztálynál eltekint az Iqirvo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségétől primer biliaris cholangitisben (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk). Ezt a gyógyszert „feltételes jóváhagyással” engedélyezték, ami azt jelenti, hogy a gyógyszerre vonatkozóan további adatokat kell benyújtani. Az Európai Gyógyszerügynökség legalább évente felülvizsgálja az erre a gyógyszerre vonatkozó új információkat, és szükség esetén ez az alkalmazási előírás is módosul.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az elafibranor plazmaexpozíciója (AUC) arányosan 50-ről 360 mg-ra nő (az ajánlott adag 0,6-4,5szerese esetén). Az egyensúlyi állapot a napi egyszeri adagolást követő 14. napon alakul ki. Az elafibranor és fő aktív metabolitja, a GFT1007 farmakokinetikája (PK) nem bizonyult időfüggőnek 16 napos ismételt alkalmazás után. Az elafibranor és aktív metabolitjának expozícióját a PBC-ben szenvedő résztvevőkben a 4. táblázat mutatja.
4. táblázat: Elafibranor és GFT1007 expozíciók PBC-ben szenvedő résztvevőknél egyensúlyi
állapotban 80 mg naponta egyszeri adagolása után
Cmax,ss (ng/ml) AUC0-24 (ng × óra/ml) Akkumulációs ráta Elafibranor 802 3758 2,9 GFT1007 2058 11985 1,3 Felszívódás PBC-ben szenvedő betegeknél ismételt per os adagolást követően az elafibranor és a GFT1007 átlagos plazmacsúcsszintje 80 mg-os dózist alkalmazva 1,25 órán belül következik be. Ha magas zsírtartalmú és kalóriadús étkezéssel együtt adták be, az elafibranor tmax-értéke 30 perccel, a GFT1007 metabolité pedig 1 órás késéssel jelentkezett étkezés közben, az éhezési értékekhez képest. Az elafibranor plazmaexpozíciója (AUC) 15%-kal csökkent, míg a GFT1007 plazma AUC értéke nem változott. Tekintettel arra, hogy a keringésben a GFT1007 farmakológiailag aktív metabolit plazmaszintje magasabb az elafibranorhoz viszonyítva, a táplálékfelvételnek korlátozott klinikai hatása van az anyavegyület és az aktív metabolit teljes expozíciójára. Eloszlás Az elafibranor és a GFT1007 plazmafehérjékhez (főleg szérumalbuminhoz) való kötődése körülbelül 99,7%-os. Az elafibranor átlagos látszólagos megoszlási térfogata (Vd/F) emberben 4731 liter, az elafibranor egyszeri, 80 mg-os adagját követően éhgyomorra. Biotranszformáció In vitro az elafibranort a 15-ketoprosztaglandin 13-Δ reduktáz (PTGR1) metabolizálja. In vitro sem az elafibranor, sem a GFT1007 nem metabolizálódik jelentős mértékben a fő citokróm P450 (CYP) és az uridin-difoszfát (UDP)-glükuronil-transzferáz (UGT) izoformái révén. 14 A C izotóppal jelzett elafibranor per os adagolását követően gyorsan hidrolizálódott GFT1007 aktív metabolittá. A plazmában két fő metabolitot azonosítottak, a GFT1007-et (aktív metabolit) és a glükuronid konjugátumokat (inaktív metabolitok). Elimináció Egyszeri 80 mg-os dózis éhgyomorra történő beadását követően az átlagos eliminációs felezési idő 68,2 óra az elafibranor és 15,4 óra a GFT1007 metabolit vonatkozásában. Az elafibranor átlagos látszólagos teljes clearance-e (CL/F) 50,0 l/óra volt, egyszeri 80 mg-os dózis éhgyomorra való beadását követően.
Kiürülés 14 Egészséges résztvevőknél C-jelzett elafibranor egyszeri 120 mg-os orális beadását követően a dózis körülbelül 77,1%-a volt kimutatható a székletben, elsősorban elafibranor (a beadott adag 56,7%-a) és aktív metabolitja, GFT1007 (a beadott dózis 6,08%-a) formájában. Körülbelül 19,3%-a volt visszanyerhető a vizeletben, elsősorban glükuronid konjugátumként. Különleges betegcsoportok Nem volt bizonyíték arra, hogy az életkor (18-80 év), a nem, a rassz, a testtömeg-index (BMI) és a veseállapot klinikailag jelentős hatással volt az elafibranorra és a GFT1007 PK-ra. Májkárosodás Az anyavegyület és az aktív metabolit teljes gyógyszerexpozíciója nem különbözött szignifikánsan a normál májfunkciójú és a májkárosodásban szenvedő résztvevők között (Child Pugh A, B és C). Enyhe (Child Pugh A) vagy közepes fokú (Child Pugh B) májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség dózismódosításra. Az elafibranor és a GFT1007 kötetlen frakciója azonban körülbelül háromszorosára nőtt a súlyos (Child Pugh C) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Az elafibranor nem javasolt súlyos májkárosodásban (Child-Pugh C) szenvedő betegeknek. Gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások In vitro vizsgálatok alapján kimutatták, hogy a CYP és az UGT enzimek nem játszanak jelentős szerepet az elafibranor metabolizmusában. A gyógyszer-gyógyszer interakciók (DDI) várhatóan minimálisak olyan gyógyszerekkel, amelyek jelentősen megváltoztatják a CYP vagy az UGT aktivitását. Klinikai vizsgálatok Warfarin (CYP2C9 szubsztrát): Az elafibranor warfarinnal történő egyidejű alkalmazása nem eredményezte a warfarin expozíciójának (AUC, Cmax) növekedését, és nem volt különbség a nemzetközi normalizált arányban (International Normalized Ratio, INR) az önmagában alkalmazott warfarinhoz képest. Szimvasztatin (CYP3A, Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), szerves aniont szállító polipeptidek 1B1 (OATP1B1) és OATP1B3 szubsztrátok és atorvasztatin (CYP3A, szerves aniont szállító polipeptidek 1B1 (OATP1B1) és OATP1B3 szubsztrátok): Az elafibranor ismételt dózisainak szimvasztatinnal vagy atorvasztatinnal történő egyidejű alkalmazása nem eredményezte a szimvasztatin vagy β-hidroxisav metabolitja vagy az atorvasztatin expozíciójának (AUC, Cmax) növekedését. Szitagliptin (dipeptidil-peptidáz-IV- (DPP-IV) inhibitor): Nem figyeltek meg klinikailag szignifikáns hatást a GLP-1 vérszintjére, amikor 100 mg elafibranort DDI vizsgálati anyagként, 15 napon át naponta egyszer, egyetlen orális 100 mg-os szitagliptin adaggal együtt adtak be étkezési teszt során. In vitro vizsgálatok A citokróm P450 (CYP) gátlása és indukciója: Az elafibranor és a GFT1007 nem számít a fő CYP-ek inhibitorainak. Időfüggő CYP-gátlást nem figyeltek meg. Az elafibranor és a GFT1007 nem váltott ki CYP1A2-, CYP2B6- és CYP3A4-indukciót. UGT-gátlás: Az in vitro adatok alapján az elafibranor és a GFT1007 klinikailag szignifikáns koncentrációban nem gátolják a fő UGT-ket. Transzport rendszerek: Az elafibranor az OATP1B3 és a BCRP inhibitora volt. A szimvasztatinnal és atorvasztatinnal végzett in vivo vizsgálatok alapján az OATP1B3 és a BCRP gátlásának nem várható klinikai következménye.
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
A hagyományos farmakológiai biztonságossági, ismételt dózistoxicitási, genotoxicitási és karcinogenitási vizsgálatokból származó nem klinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény nem jelent különleges veszélyt az emberre. Reprodukciós és fejlődési toxicitás Az elafibranor fejlődési toxicitást mutatott patkányok és nyulak esetében is. A patkányokon végzett pre- és posztnatális vizsgálatokban az elafibranor anyai expozíciója (a maximális humán ajánlott dózis (MHRD) AUC-expozíció 2-szerese vagy annál nagyobb mértékű) csökkentette a kölykök túlélését, késleltett fejlődéshez vagy thrombosishoz vezetett. Vemhes nyulakban az elafibranor anyai expozíciója (az MHRD AUC-expozíció háromszorosa) jelentős anyai toxicitást, fokozott embrió letalitást, csökkent magzati súlyt és a foetális malformációk alacsony incidenciáját okozta.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz povidon kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat polivinil-alkohol, részben hidrolizált titán-dioxid (E171) makrogol talkum sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év.
6.4 Különleges tárolási előírások
Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
40 ml-es nagy sűrűségű polietilén (HDPE) tartály polipropilén gyermekbiztos csavaros kupakkal. 30 filmtablettát tartalmaz tartályonként. Az alábbi kiszerelések állnak rendelkezésre: 30 db filmtabletta és 90 db (3×30 db) tablettát tartalmazó multipack (többszörös) kiszerelés. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges tárolási előírások és egyéb, a készítmény
kezelésével kapcsolatos információk
Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Ipsen Pharma 70 rue Balard 75015 Párizs Franciaország
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
EU/1/24/1855/001 (30 db tabletta) EU/1/24/1855/002 (90 db [3×30 db] tabletta)
9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2024. szeptember 19
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (http://www.ema.europa.eu) található.