Isentress 400 mg filmtabletta alkalmazási előírás

Utolsó frissítés: 2026. 04. 07.

Eredeti dokumentum (EMA)

ISENTRESS 400 mg filmtabletta

400 mg raltegravirt tartalmaz (kálium formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok) 26,06 mg laktózt tartalmaz (monohidrát formájában) tablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Rózsaszín, ovális tabletta, egyik oldalán „227” jelöléssel ellátva.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ISENTRESS egyéb retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva a humán immundeficiencia vírus-fertőzés (HIV-1) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőttek

A javasolt adag 400 mg (egy tabletta), naponta kétszer adva.

Gyermekek és serdülők Legalább 25 kg testtömegű gyermekek esetén a javasolt adag 400 mg (egy tabletta), naponta kétszer adva. Ha a gyermek nem tud tablettát lenyelni, mérlegelni kell a rágótabletta adását.

További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek:

Az ISENTRESS rágótabletta formájában, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában is elérhető. További adagolási információkat lásd még a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásaiban. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát koraszülött (< 37. terhességi hét) és alacsony születési súlyú (< 2000 g) újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ebben a betegcsoportban, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

A rágótabletta legnagyobb adagja naponta kétszer 300 mg. Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os tabletta vagy a 600 mg-os tabletta sem a rágótablettákkal sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont).

A rágótablettákat és a granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz HIV-fertőzött serdülőknél (12–18 év),

illetve felnőtteknél nem vizsgálták.

Az ISENTRESS felnőttek és (legalább 40 kg testtömegű) gyermekek és serdülők részére is elérhető

600 mg-os tabletta formájában, amely a korábban nem kezelt betegeknél vagy a kezdő kezelésként naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó, virológiailag szuppresszált betegeknél naponta egyszer 1200 mg-os (két 600 mg-os tabletta) adagban alkalmazandó. Nem szabad a 400 mg-os tablettát a naponta egyszeri 1200 mg-os adag beadására alkalmazni. További adagolási információkat lásd a

600 mg-os tabletta alkalmazási előírásában.

Idősek

Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban

(lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell

alkalmazni.

Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták. Ennek megfelelően az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az ISENTRESS 400 mg tabletták étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők.

A farmakokinetikai jellemzőkben várhatóan végbemenő változások miatt nem szabad szétrágni,

összetörni vagy eltörni a tablettákat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja

meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV-fertőzött vérrel történő

átterjedését másokra.

A raltegravir a rezisztencia szempontjából viszonylag alacsony genetikai korláttal rendelkezik, ezért a raltegravirt, amikor lehetséges, mindig két másik, aktív retrovírus elleni kezeléssel együttesen kell alkalmazni, hogy a virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulásának lehetősége minimalizálható legyen (lásd 5.1 pont).

Korábban nem kezelt betegekben a raltegravir használatára vonatkozó klinikai vizsgálati adatok csak a raltegravir és két nukleotid reverz transzkriptáz-gátló (NRTI) (emtricitabin és tenofovir-dizoproxil-fumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak.

Depresszió

Beszámoltak depresszióról, ideértve az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást, főként

olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében.

Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség

szerepel a kórtörténetében.

Májkárosodás

Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb

gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során, és az

általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása

bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását.

A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos mellékhatások kockázatának.

Osteonecrosis

Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat,

alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt és/vagy hosszan tartó, kombinált retrovírus elleni terápiában részesültek. A betegeket tájékoztatni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget tapasztalnak.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia

(combination antiretroviral therapy, CART) megkezdésekor a tünetmentes vagy reziduális opportunista patogénekkel szemben gyulladásos reakció léphet fel, ami súlyos klinikai állapot kialakulásához vagy a tünetek súlyosbodásához vezethet. Ilyen reakciót általában a CART indítása

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

generalizált és/vagy fokális mycobacterium-fertőzések, valamint a Pneumocystis jiroveci (korábbi nevén Pneumocystis carinii) okozta pneumonia. Bármilyen gyulladásos tünetet ki kell vizsgálni, illetve szükség esetén kezelni kell.

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az

immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és

ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Antacidumok

A raltegravir együttadása alumínium és magnézium tartalmú antacidumokkal csökkent raltegravir plazmaszintet eredményezett. A raltegravir együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Rifampicin

A raltegravir és az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 erős induktorainak

(pl. rifampicin) együttadásánál körültekintően kell eljárni. A rifampicin csökkenti a raltegravir

plazmaszintjét, a raltegravir hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen. Mindazonáltal, ha a

rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható a raltegravir

dózisának megkétszerezése. A raltegravir és a rifampicin 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő együttes alkalmazására vonatkozóan nincs iránymutatásul szolgáló adat (lásd 4.5 pont).

Myopathia és rhabdomyolysis

Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy

rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más

gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél,

necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek

jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ideértve a májelégtelenséget

voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos

bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános rossz közérzettel, fáradtsággal, izom- vagy ízületi fájdalmakkal, hólyagokkal, oralis laesióval, kötőhártya-gyulladással, arc-oedemával, hepatitisszel, eosinophiliával, angiooedemával együtt járó kiütések). A beteg klinikai állapotát – ideértve a hepaticus aminotranszferázok szintjét is –

figyelemmel kell kísérni, és meg kell kezdeni a szükséges terápiát. Ha a súlyos bőrkiütés fellépését

követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved, életveszélyes reakció alakulhat ki.

Kiütések

Olyan, korábban már kezelt betegekben, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt raltegravir nélkül kapó betegekben (lásd 4.8 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes

laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

Az in vitro vizsgálatok alapján a raltegravir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP) enzimeknek, nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeket, nem gátolja az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 és 2B7 enzimeket, nem indukálja a CYP3A4 enzimet és nem gátolja a P-glikoprotein-mediált transzportot. Ezen adatok alapján nem várható, hogy a raltegravir hatással lenne azon gyógyszerek farmakokinetikájára, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy a P-glikoproteinnek szubsztrátjai.

In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs

metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki.

A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg.

A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Az interakciós vizsgálatok során a raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a maravirok, a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára.

Néhány vizsgálatban a raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe csökkenést eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. Ennek hatásmechanizmusa nem ismert. A

raltegravir hatása a darunavir plazmakoncentrációira azonban nem tűnik klinikailag jelentősnek.

Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára

Mivel a raltegravir elsősorban az UGT1A1 enzim által metabolizálódik, a raltegravir és az

erős UGT1A1-induktorok (pl. rifampicin) együttadásakor körültekintően kell eljárni. A rifampicin csökkenti a raltegravir plazmaszintjét; a raltegravir hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen.

Mindazonáltal ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható

a raltegravir dózisának megkétszerezése. A raltegravir és a rifampicin 18 évesnél fiatalabb betegeknél történő együttes alkalmazására vonatkozóan nincs iránymutatásul szolgáló adat (lásd 4.4 pont). Más

erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint a fenitoin és fenobarbitál, hatása az UGT1A1

enzimre ismeretlen. A kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glükokortikoidok, orbáncfű, pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak.

A raltegravir és az ismerten erős UGT1A1-inhibitorok, pl. atazanavir együttadása növelheti a raltegravir plazmakoncentrációját. A kevéssé potens UGT1A1-inhibitorok (pl. indinavir, szakvinavir) szintén megemelhetik a raltegravir plazmakoncentrációját, de az atazanavirral összehasonlítva csak kisebb mértékben. Emellett a tenofovir-dizoproxil-fumarát is növelheti a raltegravir plazmakoncentrációját, aminek azonban a hatásmechanizmusa nem tisztázott (lásd 1. táblázat). A

klinikai vizsgálatok során a betegek jelentős hányada atazanavirt és/vagy

tenofovir-dizoproxil-fumarátot használt az optimalizált alapkezelés részeként, melyek a raltegravir plazmaszintjének növekedését okozzák. Azoknál a betegeknél, akik atazanavirt és/vagy tenofovirdizoproxil-fumarátot használtak, a biztonságossági profil általánosságban hasonló volt azon

betegekéhez, akik nem használták ezeket a szereket. Ennek megfelelően dózismódosításra nincsen

szükség.

A raltegravir és két vegyértékű fémkationokat tartalmazó antacidumok együttadása kelátképződés miatt csökkentheti a raltegravir felszívódását, mely csökkent raltegravir plazmaszintet eredményez. Alumínium és magnézium tartalmú antacidum bevétele a raltegravir alkalmazásának időpontjától számított 6 órán belül jelentős mértékben csökkentette a raltegravir plazmaszintjét. Ezért a raltegravir együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt. A raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú antacidum együttadása csökkentette a raltegravir plazmaszintjét, azonban ez az interakció nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Ezért raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú antacidumok együttadásakor nincs szükség dózismódosításra.

A raltegravir együttadása a gyomor pH-t növelő egyéb szerekkel (pl. omeprazol és famotidin) növelheti a raltegravir felszívódási sebességét, és emelkedett raltegravir plazmaszintet eredményezhet (lásd 1. táblázat). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban protonpumpa gátlókat vagy H2-antagonistákat kapó betegek alcsoportjaiban a biztonságossági profil hasonló volt azokéhoz, akik nem szedték ezeket

a savcsökkentőket. Ezért protonpumpa gátlók vagy H2 antagonisták alkalmazása esetén nem

szükséges a dózis módosítása.

Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték.

1. táblázat

Farmakokinetikai interakciós adatok

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

RETROVÍRUS ELLENI SZEREK

Proteáz-inhibitorok (PI) atazanavir /ritonavir raltegravir AUC  41% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  77% nem szükséges. 12h

raltegravir Cmax  24%

(UGT1A1-gátlás)

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert) tipranavir /ritonavir raltegravir AUC  24% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  55% nem szükséges. 12h

raltegravir Cmax  18%

(UGT1A1-indukció)

Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI) efavirenz raltegravir AUC  36% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  21% nem szükséges. 12h adagban) raltegravir Cmax  36%

(UGT1A1-indukció) etravirin raltegravir AUC  10% Sem a raltegravir, sem az

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  34% etravirin esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  11%

(UGT1A1-indukció)

etravirin AUC  10%

etravirin C12h  17%

etravirin Cmax  4%

Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok tenofovir-dizoproxil-fumarát raltegravir AUC  49% Sem a raltegravir, sem a

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  3% tenofovir-dizoproxil-fumarát 12h raltegravir C ↑ 64% dózismódosítása nem max szükséges.

(interakció mechanizmusa

ismeretlen)

tenofovir AUC  10%

tenofovir C24h  13% tenofovir Cmax ↓ 23% CCR5-inhibitorok maravirok raltegravir AUC  37% Sem a raltegravir, sem a

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  28% maravirok esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  33%

(az interakció mechanizmusa

ismeretlen)

maravirok AUC  14%

maravirok C12h  10% maravirok Cmax ↓ 21%

HEPATITIS C-VÍRUS ELLENI SZEREK

NS3/4A proteáz inhibitorok (PI) boceprevir raltegravir AUC  4% Sem a raltegravir, sem a (raltegravir 400 mg egyszeri adag) raltegravir C  25% boceprevir esetében nem 12hr szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  11%

(az interakció mechanizmusa

ismeretlen)

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

ANTIMIKRÓBÁS SZEREK

Antimycobacteriális szerek rifampicin raltegravir AUC  40% A rifampicin csökkenti a

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  61% raltegravir plazmaszintjét. Ha a 12h adagban) rifampicinnel történő raltegravir Cmax  38% együttadás elkerülhetetlen, megfontolható a raltegravir (UGT1A1 indukció) dózisának megkétszerezése (lásd 4.4 pont).

SZEDATÍVUMOK

midazolám midazolám AUC  8% Sem a raltegravir, sem a (400 mg raltegravir naponta kétszer) midazolám Cm ↑ 3% midazolám dózismódosítása ax nem szükséges.

Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem induktora, se nem inhibitora a

CYP3A4 enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir

befolyásolja azon gyógyszerek

farmakokinetikáját, amelyek a

CYP3A4enzim szubsztrátjai.

FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK

együttadása alumínium és/vagy 2 órával a raltegravir előtt magnézium tartalmú raltegravir AUC  51% antacidumokkal nem javasolt. raltegravir C12 h  56%

raltegravir Cmax  51%

2 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  30%

raltegravir C12 h  57%

raltegravir Cmax  24%

6 órával a raltegravir előtt

raltegravir AUC  13%

raltegravir C12 h  50%

raltegravir Cmax  10%

6 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  11%

raltegravir C12 h  49%

raltegravir Cmax  10%

(kelátképződés fémkationokkal) kalcium-karbonát tartalmú raltegravir AUC  55% A raltegravir dózismódosítása antacidum raltegravir C  32% nem szükséges. 12 h (raltegravir 400 mg naponta kétszer) raltegravir Cmax  52%

(kelátképződés fémkationokkal)

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

Egyéb FÉMKATIONOK

Vas-sók Várhatóan: Az egyidejűleg alkalmazott

raltegravir AUC  vas-sók várhatóan csökkentik a raltegravir plazmaszintjét. Amennyiben a vas-sók bevétele (fémsók kelátképződése) legalább két óra eltéréssel történik meg a raltegravir alkalmazásához képest, mérsékelhető ez a hatás.

H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK

omeprazol raltegravir AUC ↑ 37% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C12 h ↑ 24% nem szükséges.

raltegravir Cmax ↑ 51%

(fokozott szolubilitás)

famotidin raltegravir AUC ↑ 44% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C12 h ↑ 6% nem szükséges.

raltegravir Cmax ↑ 60%

(fokozott szolubilitás)

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol Etinil-ösztradiol AUC  2% Sem a raltegravir sem az Norelgesztromin Etinil-ösztradiol Cm ↑ 6% (ösztrogén- és/vagy ax (400 mg raltegravir naponta kétszer) Norelgesztromin AUC ↑ 14% progeszteron-alapú) hormonális Norelgesztromin Cm ↑ 29% fogamzásgátlók ax dózismódosítása nem szükséges.

OPIOID ANALGETICUMOK

metadon metadon AUC ↔ Sem a raltegravir, sem a (400 mg raltegravir naponta kétszer) metadon Cmax ↔ metadon esetében nem

szükséges dózismódosítás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

Nagy mennyiségű adat – 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén az első trimeszterben

lévő terhes nőknél (több mint 1000 leendő terhességből származó vizsgálati eredmény) – azt igazolja,

hogy a raltegravirnak nincs malformatív toxikus hatása.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Közepes mennyiségű adat – 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén a második és/vagy

harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél (300–1000 leendő terhességből származó vizsgálati

eredmény) – azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs föto/neonatalis toxikus hatása.

A naponta kétszer adott 400 mg raltegravir terhesség alatt klinikailag indokolt esetben alkalmazható.

Retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisa Azon terhességek anyai és magzati kimenetelének figyelemmel kísérése érdekében, ahol a raltegravir véletlenül terhesség alatt került beadásra, létrehoztak egy retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességekkel kapcsolatos adatbázist. A kezelőorvosoknak ajánlott betegeiket regisztrálni ebben az adatbázisban.

Általános szabály, hogy amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról döntünk terhes nők HIV-fertőzésének kezelése, és következésképpen az újszülöttkori vertikális HIV-fertőződés

kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleti adatokat és a terhes nőknél megfigyelt klinikai

tapasztalatokat kell figyelembe venni a magzatra vonatkozó biztonságosság meghatározásához.

Szoptatás

A raltegravir/a raltegravir metabolitjai oly mértékben választódik ki/választódnak ki a humán anyatejbe, hogy valószínűleg hatással van/vannak az anyatejjel táplált újszülött gyermekre/csecsemőre. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert farmakodinámiás/toxikológiai adatok a raltegravir/a raltegravir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák

csecsemőjüket.

Termékenység

Legfeljebb napi 600 mg/ttkg-os adagig, mely a javasolt humán dózis expozíciót 3-szoros mértékben meghaladó expozíciót eredményezett, nem mutatkozott a termékenységre gyakorolt hatás hím és

nőstény patkányokban történő alkalmazás során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Néhány esetben beszámoltak szédülésről raltegravirt tartalmazó protokoll alkalmazása során. A szédülés befolyásolhatja néhány beteg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

Randomizált klinikai vizsgálatokban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt fix vagy optimalizált alapterápiában adott kezelési sémákkal kombinációban alkalmazták korábban nem kezelt (N = 547) és korábban már kezelt (N = 462) felnőtteknél legfeljebb 96 hétig. További 531, korábban nem kezelt felnőtt kapott naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt emtricitabinnal és tenofovir-dizoproxil-fumaráttal legfeljebb 96 hétig. Lásd 5.1 pont.

A kezelés során leggyakrabban jelentett mellékhatások a fejfájás, a hányinger és a hasi fájdalom voltak. A leggyakrabban jelentett súlyos mellékhatás az immunrekonstitúciós szindróma és a kiütések voltak. A raltegravir szedésének mellékhatások miatt történő abbahagyásának aránya 5% vagy kevesebb volt a klinikai vizsgálatokban.

A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő alkalmazás során nem gyakran jelentett súlyos mellékhatás volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat szervrendszerek szerinti besorolásban tartalmazza azokat a mellékhatásokat, amelyek a vizsgálóorvosok szerint okozati összefüggésben álltak (az önmagában vagy egyéb retrovírus elleni kezeléssel kombinációban adott) raltegravirral, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során megfigyelt mellékhatásokat is. A gyakorisági kategóriák: gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Fertőző betegségek és Nem gyakori herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes

parazitafertőzések simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster,

influenza, nyirokcsomótályog, molluscum contagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés Jó-, rosszindulatú és nem Nem gyakori bőr papilloma meghatározott típusú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Nem gyakori anaemia, vashiányos anaemia, nyirokrendszeri betegségek és nyirokcsomó-fájdalom, lymphadenopathia, tünetek neutropenia; thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori immunrekonstitúciós szindróma, tünetek gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori étvágycsökkenés betegségek és tünetek Nem gyakori cachexia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterinaemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, étvágynövekedés, polydipsia, testzsír rendellenesség Pszichiátriai kórképek Gyakori különös álmok, álmatlanság, rémálmok, rendellenes viselkedés, depresszió

Nem gyakori mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, szorongás, zavartság, hangulatromlás, major depresszió, elalvási problémák, megváltozott kedélyállapot, pánikroham, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás (különösen azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi anamnézisben pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és Gyakori szédülés, fejfájás, pszichomotoros hiperaktivitás tünetek Nem gyakori amnesia, carpal tunnel-szindróma, cognitiv zavar, figyelemzavar, posturalis szédülés, dysgeusia, hypersomnia, hypaesthesia, letargia, memóriazavar, migrén, peripheriás neuropathia, paraesthesia, somnolentia, tensiós fejfájás, tremor, rossz

alvásminőség

Szembetegségek és szemészeti Nem gyakori látáscsökkenés tünetek A fül és az egyensúly-érzékelő Gyakori vertigo szerv betegségei és tünetei Nem gyakori tinnitus Szívbetegségek és a szívvel Nem gyakori palpitatio, sinus bradycardia, ventricularis kapcsolatos tünetek extrasystolék Érbetegségek és tünetek Nem gyakori hőhullám, hypertonia Légzőrendszeri, mellkasi és Nem gyakori dysphonia, epistaxis, orrdugulás mediastinalis betegségek és tünetek

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Emésztőrendszeri betegségek és Gyakori hasi puffadás, hasi fájdalom, hasmenés, flatulentia, tünetek hányinger, hányás, dyspepsia

Nem gyakori gastritis, hasi discomfort, felhasi fájdalom, hasi érzékenység, anorectalis discomfort, szorulás, szájszárazság, epigastrialis discomfort, erosiv duodenitis, böfögés, gastroesophagealis reflux betegség, gingivitis, glossitis, odynophagia, acut pancreatitis, pepticus fekély, végbélvérzés Máj- és epebetegségek, illetve Nem gyakori hepatitis, hepaticus steatosis, alkoholos hepatitis, tünetek májelégtelenség

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori kiütés betegségei és tünetei

Nem gyakori acne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság,

erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés,

maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio,

urticaria, xeroderma, Stevens–Johnson-szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)

A csont- és izomrendszer, Nem gyakori arthralgia, arthritis, hátfájás, lágyékfájdalom, valamint a kötőszövet mozgásszervi fájdalom, myalgia, nyakfájás, betegségei és tünetei osteopenia, végtagfájdalom, tendinitis, rhabdomyolysis

Vese- és húgyúti betegségek és Nem gyakori veseelégtelenség, nephritis, nephrolithiasis, tünetek nocturia, veseciszta, vesekárosodás, tubulointerstitialis nephritis A nemi szervekkel és az Nem gyakori erectilis dysfunctio, gynaecomastia, menopausalis

emlőkkel kapcsolatos tünetek

betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori asthenia, fáradtság, pyrexia

alkalmazás helyén fellépő

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Laboratóriumi és egyéb Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz, atípusos vizsgálatok eredményei lymphocyták, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedése

Nem gyakori csökkent abszolút neutrofilszám, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint, a vér albuminszintjének csökkenése, a vér amilázszintjének emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér emelkedett koleszterinszintje, a vér kreatininszintjének emelkedése, emelkedett vércukorszint, a vér karbamidszintjének emelkedése, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, az éhomi vércukorszint emelkedése, cukor jelenléte a vizeletben, a high density lipoprotein szintjének emelkedése, a nemzetközi normalizált arány (INR) értékének emelkedése, a low density lipoprotein szintjének emelkedése, csökkent thrombocyta-szám, vörösvértest jelenléte a vizeletben, a derék-körfogat növekedése, súlygyarapodás, csökkent fehérvérsejtszám Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori véletlen túladagolás beavatkozással kapcsolatos

szövődmények

A kiválasztott mellékhatások leírása

Korábban már kezelt és nem kezelt betegeknél, akik egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt kezdték el a raltegravir-kezelést, daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos betegségek fajtái és aránya jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a rák kifejlődésének kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban.

A raltegravir-kezelésben részesülő betegek laboratóriumi értékeiben 2-4-es fokozatú kreatin-kináz eltérés volt tapasztalható. Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Körültekintően kell eljárni azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél

jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek

ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont).

Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő

HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában

jelentkezett: herpes genitalis, anaemia, immunrekonstitúciós szindróma, depresszió,mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, gastritis, hepatitis, veseelégtelenség, véletlen túladagolás.

Korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül – a raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelési protokoll mellett gyakrabban észleltek kiütést, mint a darunavir nélkül raltegravirt vagy a raltegravir nélkül darunavirt tartalmazó kezelési protokollok esetén. A vizsgálóorvos által a gyógyszerrel összefüggésbe hozhatónak ítélt kiütés hasonló

arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában)

sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések

esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai

vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a

vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegek

Klinikai vizsgálatokban 79 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis B-vírussal fertőzött, 84 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis C-vírussal fertőzött, és 8 olyan beteg volt egyidejűleg hepatitis B- és Cvírussal fertőzött, aki raltegravir-kezelést kapott egyéb HIV-1 elleni szerrel kombinációban. Általánosságban a raltegravir biztonságossági profilja hasonló volt a hepatitis B- és/vagy C-vírus

társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B- és/vagy C-vírus társfertőzésben nem

szenvedő betegeknél, habár a kóros GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) értékek aránya valamivel magasabb volt a hepatitis B- és/vagy a hepatitis C-vírus társfertőzésben szenvedők alcsoportjában.

A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A 240. héten a korábban nem kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (2–18 éves korig)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 126, előzőleg már

antiretrovirális kezelésben részesült, HIV-1-gyel fertőzött, 2-18 éves gyermeken és serdülőn vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). A 126 betegből 96 kapta a raltegravir javasolt dózisát.

Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonó.

Egy beteg gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatásként 3. fokozatú pszichomotoros hiperaktivitást, rendellenes viselkedést és álmatlanságot tapasztalt; egy betegnél pedig 2. fokozatú,

súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel.

Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú GOT [ASAT] és

3. fokozatú GPT [ALAT]) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek.

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig) A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 26, 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekhez.

Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés leállításához vezetett.

HIV-1 expozíció újszülötteknél

Az IMPAACT P1110 vizsgálatba (lásd 5.2 pont) a legalább 37 hetes gesztációs korú és a legalább

2 kg testtömegű csecsemők voltak beválaszthatóak. Tizenhat (16) újszülött kapott 2 adag Isentress-t a

születés utáni első két hétben, és 26 újszülött kapott napi adagolásban Isentress-t 6 héten keresztül, a

követés mindkét esetben 24 héten át tartott. Nem fordultak elő gyógyszerrel összefüggő klinikai

mellékhatások, és a három, gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi mellékhatást - az egyik egy

átmeneti, 4-es fokozatú neutropenia volt (egy olyan vizsgálati alanynál, aki az anyáról gyermekre

történő átvitel megelőzéseként (PMTCT) zidovudint tartalmazó kezelést kapott), a másik kettő pedig

bilirubinszint-emelkedés volt (egy 1-es fokozatú és egy 2-es fokozatú) - nem tekintették súlyosnak és

olyannak, amely specifikus terápiát igényel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ.

Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem

szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve

elektrokardiogram készítését) és szükség esetén támogató kezelést kezdeni. Figyelembe kell venni, hogy a raltegravir klinikai használatban káliumsóként kerül alkalmazásra. A raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen.

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, integráz inhibitorok, ATC kód: J05AJ01.

Hatásmechanizmus

A raltegravir egy integráz szál transzfer inhibitor, mely a humán immundeficiencia vírus (HIV-1) ellen hatásos. A raltegravir az integráz katalitikus aktivitását gátolja. Az integráz egy HIV által kódolt enzim, amely a vírusreplikációhoz szükséges. Az integráz gátlása megakadályozza a HIV genom kovalens inzertálódását és beépülését a gazdasejt genomjába. Ha a HIV genom nem képes beépülni,

akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása

megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.

In vitro vírus elleni aktivitás

A raltegravir 31  20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%-os gátlását (IC95) eredményezte (egy

kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket a

sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket

a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt, nem-B altípusból

származó, illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő

fertőzést gátolt meg, melyek között 5, nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC50 értékkel rendelkező,

cirkuláló rekombináns forma volt.

Rezisztencia

Azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir

kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának az integrázban történő megjelenése miatt magas szintű

raltegravir rezisztenciával rendelkezett. A legtöbb vírus a 155. aminosavon (N155 H-ra változott), a 148. aminosavon (Q148 H, K vagy R-re változott) vagy a 143. aminosavon (Y143 H, C vagy R-re változott) mutatott jellegzetes mutációt, további egy vagy több integráz mutáció mellett (pl.: L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R, S230R). A jellegzetes mutációk csökkentik a vírusok raltegravirral szembeni érzékenységét, és a további mutációk megjelenése a raltegravir iránti érzékenység további csökkenését eredményezi. A rezisztencia kialakulásának esélyét csökkentő tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni szerek használata. A raltegravirral szemben rezisztens mutációk általában rezisztenciát mutatnak az integráz szál transzfer inhibitor elvitegravirral szemben is. A 143. aminosavon jelentkező mutációk nagyobb rezisztenciát mutatnak a raltegravirral, mint az elvitegravirral szemben, valamint az E92Q mutáció nagyobb rezisztenciát mutat az elvitegravirral, mint a raltegravirral szemben. A 148. aminosavon mutáns vírusok egy vagy több egyéb, raltegravirra rezisztens mutációval együtt, szintén klinikailag jelentős rezisztenciát mutathatnak a dolutegravirral szemben.

Klinikai tapasztalat

A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két, korábban antiretrovirális kezelést kapó,

HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos,

vizsgálat (BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésén, valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben

szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, vizsgálat (STARTMRK,

021-es protokoll) 240. heti adatainak elemzésén alapult.

Hatásosság

Korábban már kezelt felnőtt betegek A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos

vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid

reverztranszkriptáz-inhibitorok, nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok, proteáz inhibitorok) mindegyikében legalább egy gyógyszerre dokumentáltan rezisztens betegek esetén értékelték a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és retrovírus elleni aktivitását a placebóval szemben optimalizált alapkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált alapterápiát a vizsgáló a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékei hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg ralegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen

használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év (középérték) volt. Az optimalizált alapkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt.

A 48. heti és 96. heti elemzések eredményei A BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2 vizsgálatban az ajánlott naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó betegek összesített, tartós eredményeit (48. és 96. hét) a 2. táblázat tartalmazza.

2. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

† Minden beteg 72 (68, 76) 37 (31, 44) 62 (57, 66) 28 (23, 34) ‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 62 (53, 69) 17 (9, 27) 53 (45, 61) 15 (8, 25) ≤ 100 000 kópia/ml 82 (77, 86) 49 (41, 58) 74 (69, 79) 39 (31, 47)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)

3 > 200 sejt/mm 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)

1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)

2 és afelett 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

† Minden beteg 62 (57, 67) 33 (27, 39) 57 (52, 62) 26 (21, 32) ‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 48 (40, 56) 16 (8, 26) 47 (39, 55) 13 (7, 23) ≤ 100 000 kópia/ml 73 (68, 78) 43 (35, 52) 70 (64, 75) 36 (28, 45)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)

3 > 200 sejt/mm 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

§ Érzékenységi Érték (GSS) 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 és afelett 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI),

sejt/mm

‡ Minden beteg 109 (98, 121) 45 (32, 57) 123 (110, 137) 49 (35, 63) ‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 126 (107, 144) 36 (17, 55) 140 (115, 165) 40 (16, 65) ≤ 100 000 kópia/ml 100 (86, 115) 49 (33, 65) 114 (98, 131) 53 (36, 70)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)

3 > 200 sejt/mm 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)

1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)

2 és afelett 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)

† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.

§ A Genotípusos Érzékenységi Érték az optimális alapkezelés részeként adott összes antivirális gyógyszer száma, amelyekkel szemben a betegből izolált vírus genotípusos szenzitivitást mutatott a genotípusos rezisztenciavizsgálatok alapján. Az enfuvirtid használatát az optimalizált alapkezelésben enfuvirtid-naiv betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe. Hasonlóképpen a darunavir használatát az optimalizált alapkezelésben darunavir-naív betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe.

A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a

betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el

HIV RNS < 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis

rebound lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási

vírusterhelés és olyan optimalizált alapkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot.

Áttérés a raltegravirra A SWITCHMRK 1 és 2 (032-es és 033-as protokollok) vizsgálatokban olyan HIV-fertőzött betegeket vizsgáltak, akik 200 mg lopinavirből + 50 mg ritonavirből (naponta kétszer 2 tabletta) és legalább 2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóból álló szuppresszív kezelésben részesültek (szűréskor mért RNS értékük < 50 kópia/ml HIV volt; és > 3 hónapja nem kellett változtatni a kezelési tervüket). Őket 1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta lopinavir + ritonavir szedését (n=174 és n=178), a másik csoport a lopinavir + ritonavir helyett naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapott (n=174 és n=176). Nem kerültek kizárásra azok a betegek

sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések

számát sem korlátozták.

E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem

tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A két vizsgálat adatai alapján a 24. héten a HIV RNS szuppresszió (kevesebb mint 50 kópia/ml) a raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek 90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív

hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot.

Korábban nem kezelt felnőtt betegek

A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos) vizsgálat olyan

HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását a lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel összehasonlítva, akik > 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem r észesültek ilyen irányú kezelésben (mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤50 000 kópia/ml; és > 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban.

A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei

Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a

HIV RNS < 50 kópia/ml értéket, 241/280 (86,1%) volt a raltegravirt kapó csoportban, és 230/281 (81,9%) az efavirenzt kapó csoportban. A (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 4,2% volt 95%-os CI (-1,9; 10,3) mellett, mely bizonyítja, hogy a raltegravir non-inferior az efavirenzhez viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten a (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 9,5% volt 95%-os CI (1,7; 17,3) mellett. A STARTMRK vizsgálat során a javasolt naponta kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti eredményei a 3. táblázatban találhatóak.

3. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 240. héten

STARTMRK vizsgálat 48. hét 240. hét

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Paraméter

400 mg naponta 600 mg 400 mg naponta 600 mg

kétszer lefekvés előtt kétszer lefekvés előtt

(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a

betegek %-a (95%-os CI)

† Minden beteg 86 (81, 90) 82 (77, 8 6) 71 (65, 76) 61 (55, 67) ‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) kópia/ml ≤ 100 000 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)

> 50 és ≤ 200 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) 3 sejt/mm

3 > 200 sejt/mm 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)

B-törzs vírus altípus 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Nem B-törzs 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Átlagos CD4 sejt változás (95%-

os CI), sejt/mm

† Minden beteg 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339) ‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) kópia/ml ≤ 100 000 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 és ≤ 200 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)

3 sejt/mm

3 > 200 sejt/mm 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359) B-törzs vírus altípus 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Nem B-törzs 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)

† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe. Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul. A raltegravirt és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.

Gyermekek és serdülők

2-18 éves gyermekek és serdülők Az IMPAACT P1066 egy I/II. fázisú, nyílt, többcentrumos vizsgálat, mely a raltegravir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálja HIV-fertőzött gyermekek esetében. A vizsgálatba 126, korábban már kezelt, 2-18 éves gyermeket és serdülőt vontak

be. A betegeket életkor szerint stratifikálták, először a serdülőket vonták be, majd ezt követően a

fiatalabb gyermekeket. A betegek vagy a 400 mg tabletta gyógyszerformát (6-18 éves korig) vagy a rágótabletta gyógyszerformát (2 éves-kevesebb, mint12 éves korig) kapták. A raltegravirt optimalizált alapkezelés mellett alkalmazták.

A kezdeti dóziskereső szakasz intenzív farmakokinetikai értékelést foglalt magában. A dózisválasztás

alapjául a felnőtteknél megfigyelthez hasonló raltegravir plazmaexpozíció és minimális

plazmakoncentráció elérése és az elfogadható rövid távú biztonságosság szolgált. A dózisválasztást követően további betegeket vontak be a hosszú távú biztonságosság, tolerálhatóság és hatásosság értékelése érdekében. A 126 betegből 96 a raltegravir javasolt dózisát kapta (lásd 4.2 pont).

4. táblázat

Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági

eredményei

(2-18 éves kor)

Végső dózis populáció

Paraméter

N=96

Demográfiai adatok

Életkor (év), középérték [korcsoport] 13 [2 – 18]

Férfi 49%

Rassz

Kaukázusi 34% Fekete bőrű 59%

Kiindulási jellemzők

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml), átlag [tartomány] 4,3 [2,7 – 6]

3 CD4-sejtszám (sejt/mm ), középérték [tartomány] 481 [0 – 2361] CD4 százalékos arány, középérték [tartomány] 23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml 8%

CDC HIV kategória B vagy C 59%

Korábbi ART alkalmazás osztály szerint

NNRTI 78% PI 83%

Válasz 24. hét 48. hét

A kiindulási értékhez képest ≥1 log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el 72% 79%

Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket 54% 57%

(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a kiindulási 3 3 119 sejt/mm 156 sejt/mm értékhez képest (3,8%) (4,6%)

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

Az IMPAACT P1066 vizsgálatban 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, olyan HIV-fertőzött csecsemők és kisgyermekek is részt vettek, akik korábban antiretrovirális terápiában részesültek akár az anyáról

gyermekre történő átvitel megelőzésére szolgáló profilaxisként és/vagy a HIV-fertőzés kezelésére

alkalmazott kombinációs antiretrovirális terápiaként. A raltegravirt granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában, étkezéstől függetlenül alkalmazták, optimalizált alapkezelés mellett, mely a betegek kétharmadánál lopinavirt és ritonavirt tartalmazott.

5. táblázat

Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági

eredményei

(4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korúak)

Paraméter N=26

Demográfiai adatok

Életkor (hét), középérték [korcsoport] 28 [4 - 100]

Férfi 65%

Rassz

Kaukázusi 8% Fekete bőrű 85%

Kiindulási jellemzők

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml), átlag [tartomány] 5,7 [3,1 - 7]

3 CD4-sejtszám (sejt/mm ), középérték [tartomány] 1400 [131 - 3648] CD4 százalékos arány, középérték [tartomány] 18,6% [3,3 – 39,3]

HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml 69%

CDC HIV kategória B vagy C 23%

Korábbi ART alkalmazás osztály szerint

NNRTI	73%
NRTI	46%
PI	19%

Válasz 24. hét 48. hét

A kiindulási értékhez képest ≥1 log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el 91% 85%

Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket 43% 53%

(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a 3 3 500 sejt/mm (7,5%) 492 sejt/mm (7,8%) kiindulási értékhez képest

Virológiai hatástalanság 24. hét 48. hét

Nem reagáló 0 0

Rebounder 0 4

* Elérhető genotípus szám 0 2

* Egy betegnél mutáció jelentkezett a 155. pozíción.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A raltegravirt egyszeri, szájon át adott dózisban, éhgyomorra kapó egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján a raltegravir gyorsan felszívódik, a tmax hozzávetőlegesen 3 órával a bevétel után alakul ki. A raltegravir AUC- és Cmax-értéke a 100 mg – 1600 mg közötti dózistartományon belül dózisarányosan növekszik. A raltegravir C12h-értéke a 100 mg – 800 mg dózistartományon belül dózisarányosan nő, míg a 100 mg - 1600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé kevésbé nő. A dózisarányosság betegeknél nem került megállapításra.

Naponta kétszeri adagolásnál a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot gyorsan beáll,

hozzávetőlegesen az adagolás első 2 napján. Az AUC- és Cmax-értékekben kismértékű akkumuláció lép

fel vagy nincs akkumuláció, a C12h-értékben kismértékű akkumuláció mutatkozott. A raltegravir

abszolút biohasznosulása nem került megállapításra.

A raltegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A raltegravir kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági vizsgálatokban ételtől függetlenül került beadásra a HIV-fertőzött betegeknek. A raltegravir több dózisának beadása egy közepes zsírtartalmú étkezést követően nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raltegravir AUC-értékét, a növekedés 13%-os volt az éhomi bevételhez képest. A raltegravir C12h-értéke 66%-kal, és Cmax-értéke 5%-kal volt magasabb egy közepes zsírtartalmú étkezést követően az éhomihoz képest. A raltegravir AUC és Cmax-értékeit egy

magas zsírtartalmú étkezést követő adagolás hozzávetőlegesen kétszeresére emeli, a C12h-értéket pedig

4,1-szeresére. A raltegravir beadása alacsony zsírtartalmú étkezést követően az AUC értéket 46%-kal,

a Cmax-értéket pedig 52%-kal csökkentette, a C12h-érték alapvetően változatlan maradt. Az étel növelni látszik a farmakokinetikai variábilitást az éhomi értékekhez képest.

Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős variábilitás volt megfigyelhető. A

BENCHMRK 1 és 2 vizsgálatban megfigyelt C12h esetén a variációs együttható (coefficient of variation, CV) az alanyok közötti variábilitásra = 212% és a CV az alanyokon belüli variábilitásra = 122%. A variábilitás oka lehet az a különbség, amely az étellel és más gyógyszerekkel való együttszedésben mutatkozik.

Eloszlás

A raltegravir megközelítőleg 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez a 2 és 10 µM közötti

koncentrációtartományban. A raltegravir könnyen átjutott a placentán patkányokban, de nem jutott be az agyba értékelhető mértékben.

Két, HIV-1-gyel fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban, melyek során a betegek naponta kétszer

400 mg raltegravirt kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban. Az

első vizsgálatban (n=18) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a

vonatkozó plazmakoncentráció 5,8%-a volt (1% - 53,5% tartomány). A második vizsgálatban (n=16) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a vonatkozó plazmakoncentráció 3%-a volt (1% - 61% tartomány). Ezek a középérték-arányok hozzávetőleg 3-6-szor alacsonyabbak, mint a plazma raltegravir szabad frakciója.

Biotranszformáció és kiválasztás

A raltegravir látszólagos terminális felezési ideje megközelítőleg 9 óra, ahol is az α-fázis felezési ideje

rövidebb (~1 óra), amely az AUC nagy részéért felelős. Radioaktív izotóppal jelzett raltegravir

egyszeri, szájon át adott dózisának beadását követően a dózis hozzávetőlegesen 51%-a ürült ki a

széklettel, és 32%-a a vizelettel. A székletben csak a raltegravir volt jelen, aminek nagy része valószínűleg a raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, ami az epébe választódik ki, amint azt a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajoknál megállapították. Két összetevő, nevezetesen a raltegravir és a raltegravir-glükuronid, kimutatható volt a vizeletben, és hozzávetőlegesen a dózis 9 és

23%-át tették ki. A legnagyobb mennyiségben keringő összetevő a raltegravir volt, és

hozzávetőlegesen a teljes radioaktivitás 70%-át adta, a plazma maradék radioaktivitását a raltegravir-glükuronid tette ki. Azok a vizsgálatok, amelyekben izoforma-szelektív kémiai inhibitorokat és cDNS-expresszált UDP-glükuroniltranszferázt (UGT) használtak, azt mutatják, hogy az UGT1A1 a fő enzim, amely a raltegravir-glükuronid kialakulásáért felelős. Így az adatok azt jelzik,

hogy a raltegravir kiürülésének legfőbb mechanizmusa emberben az UGT1A1-mediált glükuronidáció.

UGT1A1 polimorfizmus Egy összehasonlító elemzésben, amelyben 30, *28/*28 genotípusú személyt hasonlítottak össze 27, vad típusú genotípussal rendelkező személlyel, az AUC geometriai átlagértéke (90%-os CI) 1,41 (0,96; 2,09) volt, a C12h geometriai átlagértéke pedig 1,91 (1,43; 2,55). Dózismódosításra nincs szükség genetikai polimorfizmus miatt csökkent UGT1A1-aktivitással bíró alanyoknál.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett gyógyszerforma-összehasonlító vizsgálat alapján a

rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz oralis biohasznosulása magasabb a 400 mg-os

tablettáénál. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele az

éhomi bevételhez képest átlagosan 6%-os csökkenéshez vezetett az AUC, 62%-os csökkenéshez a Cmax és 188%-os növekedéshez a C12h értékekben. A rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt

történő bevétele nem változtatja meg a raltegravir farmakokinetikáját klinikailag számottevő

mértékben, és a rágótablettát ételtől függetlenül lehet szedni. Az étkezés hatását a granulátumra

belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgálták.

A 6. táblázat a 400 mg-os tabletta, a rágótabletta, és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz farmakokinetikai paramétereit tünteti fel testtömeg alapján.

6. táblázat

Testtömegfüggő adagolás, ld. adagolási táblázat a ≥25 kg Rágótabletta rágótablettához 9 22,1 (36%) 113 (80%) 11 kg - Testtömegfüggő adagolás, kevesebb mint ld. adagolási táblázat a 25 kg Rágótabletta rágótablettához 13 18,6 (68%) 82 (123%) Testtömegfüggő adagolás,

*A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma. †

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a vizsgált

korcsoportban (19 és 84 év között, ahol kevés személy volt 65 év felett) egészséges vizsgálati

alanyoknál és HIV-1 fertőzött betegeknél.

Nem, rassz és BMI

Felnőtteknél nem voltak klinikailag jelentős eltérések a nem, a rassz és a testtömegindex (body mass

index, BMI) tekintetében.

Vesekárosodás

A gyógyszer változatlan formában történő vesén keresztüli kiválasztása a kiürülés kevésbé jelentős

útja. Felnőtteknél nem volt klinikailag fontos farmakokinetikai eltérés a súlyos veseelégtelenségben szenvedő és az egészséges alanyok között (lásd 4.2 pont). Mivel a raltegravir dializálhatóságának

mértéke ismeretlen, a dialízis előtti gyógyszeradás kerülendő.

Májkárosodás

A raltegravir elsődlegesen májban történő glükuronidáción keresztül ürül ki. Felnőtteknél nem volt

klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérés a közepes elégtelenségben szenvedő és az egészséges alanyok között. A súlyos májelégtelenség hatásait a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A raltegravir nem-klinikai hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, fejlődésre kifejtett toxicitási és gyermekkori toxicitási – vizsgálatait egereken, patkányokon, kutyákon és nyulakon végezték el. A klinikai expozíciós szinteket jóval meghaladó expozíciós szinteken jelentkező hatások nem jelentenek különleges kockázatot humán vonatkozásban.

Mutagenitás

Nem mutattak ki mutagenitást vagy genotoxicitást in vitro mikróbás mutagenezis (Ames) vizsgálatokban, in vitro alkáli elúciós DNS-töréstesztekben és in vitro, valamint in vivo kromoszóma aberráció-vizsgálatokban.

Karcinogenitás

A raltegravir egy egereken végzett karcinogenitási vizsgálata nem igazolt karcinogén potenciált. A legmagasabb adagok mellett, azaz 400 mg/ttkg/nap a nőstényeknél, és 250 mg/ttkg/nap a hímeknél, a szisztémás expozíció a naponta kétszer adott 400 mg klinikai dózisnál tapasztalthoz hasonló volt. Patkányokban orr/orrgarat tumorokat (squamosus sejtes carcinoma) találtak napi 300 és 600 mg/ttkg dózisnál a nőstényeknél, illetve napi 300 mg/ttkg dózisnál a hímeknél. Az ilyen típusú neoplasia az oralis gyomorszonda-táplálással történő gyógyszeradagolás közben az orr/orrgarat nyálkahártyára lerakódott és/vagy a belélegzett gyógyszer, és az ennek következtében kialakuló krónikus irritáció és gyulladás következménye lehet. Valószínűleg ez a tervezett klinikai alkalmazás szempontjából korlátozott jelentőséggel bír. A mellékhatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció mértéke hasonló volt a naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztaltakhoz. A mutagenitás és klasztogenitás értékelésére végzett standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak lettek.

Fejlődési toxicitás

A raltegravir nem bizonyult teratogénnek patkányok és nyulak fejlődési toxicitás vizsgálatai során.

hozzávetőlegesen 4,4-szerese volt. Fejlődési toxicitás nem volt megfigyelhető az ajánlott humán dózis

melletti humán expozíció 3,4-szeresénél. Nyulaknál hasonló jelenségek nem voltak megfigyelhetők.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz
Laktóz-monohidrát
Vízmentes kalcium-hidrogénfoszfát
Hipromellóz 2208
Poloxamer 407
Nátrium-sztearil-fumarát
Magnézium-sztearát

Filmbevonat

Polivinil-alkohol
Titán-dioxid
Polietilén-glikol 3350
Talkum
Vörös vas-oxid
Fekete vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

30 hónap

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt a

nedvességmegkötővel együtt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE)-ből készült, gyermekbiztonsági polipropilén zárókupakkal,

indukciós zárófóliával és nedvességmegkötő szilikagéllel ellátott tartály. Kétféle kiszerelés létezik: 1 db, 60 tablettát tartalmazó tartály, és 180 tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 60 tablettát tartalmazó tartály).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/436/001 EU/1/07/436/002

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

ISENTRESS 600 mg filmtabletta

600 mg raltegravirt tartalmaz (kálium formájában) filmtablettánként.

Ismert hatású segédanyag(ok) 5,72 mg laktózt tartalmaz 600 mg-os tablettánként (monohidrát formájában).

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Filmtabletta.

Sárga színű, ovális, 19,1 mm × 9,7 mm × 6,1 mm-es, egyik oldalán „242” jelöléssel és MSD vállalati

logóval ellátva, a másik oldalán jelöletlen.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ISENTRESS 600 mg-os filmtabletta egyéb retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinációban

alkalmazva felnőttek valamint legalább 40 kg testtömegű gyermekek és serdülők humán

immundeficiencia vírus-fertőzésének (HIV-1) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Felnőttek, gyermekek és serdülők

A javasolt adag naponta egyszer 1200 mg (két 600 mg-os tabletta) felnőtt és (legalább 40 kg testtömegű) gyermek és serdülő, korábban nem kezelt betegeknél vagy virológiailag szuppresszált, kezdő kezelésként naponta kétszer 400 mg ISENTRESS-t kapó betegeknél.

További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek:

Az ISENTRESS 400 mg-os tabletta formájában is elérhető naponta kétszeri alkalmazásra

HIV-fertőzött felnőtteknek vagy legalább 25 kg testtömegű gyermekeknek és serdülőknek. Nem

szabad a 400 mg-os tablettát a napi 1200 mg-os adag beadására alkalmazni (olvassa el a 400 mg-os

tabletta alkalmazási előírását).

Az ISENTRESS rágótabletta formájában, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában is elérhető. További adagolási információkat lásd még a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásaiban. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát koraszülött (< 37 terhességi hét) és alacsony születési súlyú (< 2000 g) újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ebben a betegcsoportban, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

A rágótabletta legnagyobb adagja naponta kétszer 300 mg. Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os tabletta vagy a 600 mg-os tabletta sem a

rágótablettával sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). A

rágótablettákat és a granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz HIV-fertőzött serdülőknél (12-18 év)

vagy felnőtteknél nem vizsgálták.

Idősek

Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban

(lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell

alkalmazni.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. A raltegravir

biztonságosságát és hatásosságát súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében nem igazolták. Ennek megfelelően az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

A 600 mg-os ISENTRESS filmtablettát nem szabad alkalmazni 40 kg-nál alacsonyabb testtömegű gyermekeknél.

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

A 600 mg-os ISENTRESS tabletták – 1200 mg-os naponta egyszeri adagként alkalmazva – étkezés

közben vagy attól függetlenül is bevehetők.

A farmakokinetikai jellemzőkben várhatóan végbemenő változások miatt nem szabad szétrágni,

összetörni vagy eltörni a tablettákat.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja

meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV, fertőzött vérrel történő

átterjedését másokra.

Depresszió

Beszámoltak depresszióról, ide értve az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást, főként olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében.

Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség

szerepel a kórtörténetében.

Májkárosodás

Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem

állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos

májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb

gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során, és az

általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása

bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását.

A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben

részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos

mellékhatások kockázatának.

Osteonecrosis

Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat,

alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit

mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt

és/vagy hosszan tartó, kombinált retrovírus elleni terápiában részesültek. A betegeket tájékoztatni kell, hogy forduljanak orvoshoz, ha ízületi fájdalmat, ízületi merevséget vagy mozgásbeli nehézséget tapasztalnak.

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az

immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és

ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Atazanavir

A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir atazanavirral történő együttes alkalmazása

emelkedett raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Tipranavir/ritonavir

A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir tipranavirral/ritonavirral történő együttes alkalmazása csökkent raltegravir minimális plazmaszinteket eredményezhet, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Antacidumok

A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir kalcium-karbonáttal és alumínium/magnézium

tartalmú antacidumokkal történő együttes alkalmazása csökkent raltegravir plazmaszinteket

eredményezett, ezért az együttes alkalmazás nem javasolt (lásd 4.5 pont).

Erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok

Az erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorokat (pl. rifampicin) nem vizsgálták az 1200 mg-os

naponta egyszer alkalmazott raltegravirral, de csökkent raltegravir minimális plazmaszinteket eredményezhet, ezért az 1200 mg-os naponta egyszer alkalmazott raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt.

Myopathia és rhabdomyolysis

Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél,

akik raltegravirt szedtek; az esetek többségében olyan egyéb gyógyszerekkel egyidejűleg, melyek összefüggésbe hozhatóak ezekkel a reakciókkal. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek

jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ideértve a májelégtelenséget

voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos

bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek

között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános

rossz közérzettel, fáradtsággal, izom- vagy ízületi fájdalmakkal, hólyagokkal, oralis laesióval, kötőhártya-gyulladással, arc-oedemával, hepatitisszel, eosinophiliával, angiooedemával együtt járó kiütések). A beteg klinikai állapotát – ideértve a hepaticus aminotranszferázok szintjét is –

figyelemmel kell kísérni, és meg kell kezdeni a szükséges terápiát. Ha a súlyos bőrkiütés fellépését

követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved,

életveszélyes reakció alakulhat ki.

Kiütések

Olyan, korábban már kezelt betegeknél, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben

részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt

raltegravir nélkül kapó betegeknél (lásd 4.8 pont).

Laktóz

Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes

laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro, a raltegravir az OAT1 (IC50 = 109 µM) és OAT3 (IC50 = 18,8 µM) organikus anion-transzporter gyenge inhibitora. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és szenzitív OAT1 és/vagy OAT3 szubsztrátok együttes alkalmazásakor körültekintés javasolt.

Az in vitro vizsgálatok alapján a raltegravir nem szubsztrátja a citokróm P450 (CYP) enzimeknek, nem gátolja a CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 vagy CYP3A enzimeket, nem gátolja az UDP-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 és 2B7 enzimeket, nem indukálja a CYP3A4 enzimet, és nem inhibitora a P-glikoproteinnek (P-gp), az emlőrák-rezisztencia fehérjének (BCRP), az OATP1B1 és OATP1B3 organikus anion-transzporter polipeptidnek, az OCT1 és OCT2 organikus kation-transzporternek vagy a MATE1 és MATE2-K multidrog és toxin extrúzió fehérjének. Ezen

adatok alapján nem várható, hogy a raltegravir hatással lenne azon gyógyszerek farmakokinetikájára, amelyek ezeknek az enzimeknek vagy transzportereknek szubsztrátjai.

In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki.

A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg.

A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral végzett gyógyszerinterakciós vizsgálatok során a

raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a maravirok, a

tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára. Ezek az eredmények kiterjeszthetőek a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirra és ezeknél a hatóanyagoknál nincs szükség dózismódosításra

Néhány vizsgálatban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe, ám klinikailag jelentéktelen csökkenést eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál tapasztalt hatás mértéke alapján várható, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir valószínűleg nem gyakorol a darunavir plazmakoncentrációkra klinikailag jelentős hatást.

Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára

Gyógyszermetabolizáló enziminduktorok Az erős UGT1A1-induktor gyógyszereknek, mint például a rifampicinnek a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirra gyakorolt hatása ismeretlen, azonban az együttes alkalmazás a

naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál megfigyelt minimális koncentrációknál jelentkező

csökkenés alapján valószínűleg csökkenti a raltegravir minimális szintjeit, ezért a naponta egyszer

alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Az egyéb erős

gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint például a fenitoin és a fenobarbitál, UGT1A1 enzimre gyakorolt hatása ismeretlen, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazás nem javasolt. Gyógyszerinterakciós vizsgálatokban az efavirenznek nem volt klinikailag jelentős hatása a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir farmakokinetikájára,

ezért egyéb, kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, rifabutin, glükokortikoidok, orbáncfű,

pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak.

UGT1A1 inhibitorok A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir atazanavirral történő együttes alkalmazása jelentősen emelkedett raltegravir plazmaszinteket eredményezett, ezért a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és az atazanavir együttes alkalmazása nem javasolt.

Antacidumok A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir alumínium/magnézium és kalcium-karbonát

tartalmú antacidumokkal történő együttes alkalmazása várhatóan a raltegravir minimális

plazmaszintjeinek klinikailag jelentős csökkenését eredményezi. Az eredmények alapján az

alumínium/magnézium és kalcium-karbonát tartalmú antacidumok a naponta egyszer alkalmazott

1200 mg raltegravirral történő együttes alkalmazása nem javasolt.

Gyomor pH-t növelő szerek

A ONCEMRK (292-es protokoll) vizsgálatból származó populációs farmakokinetikai elemzés azt igazolta, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir protonpumpa gátlókkal vagy H2-

blokkolókkal történő együtes alkalmazása a raltegravir farmakokinetikájában nem eredményezett

klinikailag jelentős változásokat. Hasonló hatásossági és biztonságossági eredményeket értek el ezen

gyomor pH-t módosító szerek hiányában, illetve megléte esetén. Ezen adatok alapján a protonpumpa gátlók és H2-blokkolók együtt alkalmazhatóak a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral.

További tényezők

Nem végeztek vizsgálatot a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg (2 × 600 mg) raltegravirral együtt adott ritonavir, tipranavir/ritonavir, boceprevir vagy etravirin gyógyszerkölcsönhatásainak értékelésére. Míg a raltegravir expozíció változásának mértéke a ritonavirnak, a boceprevirnek vagy az etravirinnek a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirra gyakorolt hatása miatt kicsi volt, a tipranavir/ritonavir hatása miatti változás nagyobb volt (GMR [geometriai átlagérték] Cmin=0,45; GMR AUC=0,76). A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir és a tipranavir/ritonavir együttes alkalmazása nem javasolt.

A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral végzett korábbi vizsgálatok szerint a tenofovir-dizoproxil-fumarát (az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát egyik összetevője) növelte a raltegravir expozícióját. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir biohasznosulását az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát 12%-kal igazoltan növelte, azonban ennek hatása klinikailag nem számottevő. Ennél fogva az emtricitabin/tenofovir-dizoproxil-fumarát és a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir együttes alkalmazása megengedett.

Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték.

A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirral átfogó gyógyszerinterakciós vizsgálatokat végeztek, a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirral pedig korlátozott számú gyógyszerinterakciós vizsgálatot végeztek.

Az 1. táblázatban szerepel valamennyi rendelkezésre álló interakciós vizsgálati adat, valamint az együttadásra vonatkozó ajánlások.

1. táblázat

Farmakokinetikai interakciós adatok

Gyógyszerek csoportosítása Interakció Az együttadásra

terápiás osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ismert) vonatkozó ajánlások

RETROVÍRUS ELLENI SZEREK

Proteáz-inhibitorok (PI) atazanavir /ritonavir raltegravir AUC  41% A raltegravir (400 mg

(400 mg raltegravir naponta raltegravir C  77% naponta kétszer) 12h kétszer) dózismódosítása nem raltegravir Cmax  24% szükséges

(UGT1A1-gátlás)

atazanavir raltegravir AUC  67% A raltegravirral (1200 mg (1200 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  26% naponta egyszer) történő 24h adag) együttes alkalmazás nem raltegravir Cmax  16% javasolt.

(UGT1A1 gátlás) tipranavir /ritonavir raltegravir AUC  24% A raltegravir (400 mg

(400 mg raltegravir naponta raltegravir C  55% naponta kétszer) 12h kétszer) dózismódosítása nem raltegravir Cmax  18% szükséges.

(UGT1A1-indukció) A naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os adag A raltegravirral (1200 mg vizsgálatából extrapolálva naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nem javasolt.

Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI)

efavirenz raltegravir AUC  36%

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  21% 12h adagban) raltegravir Cmax  36% A raltegravir (400 mg

naponta kétszer és 1200 mg (UGT1A1-indukció)

Gyógyszerek csoportosítása Interakció Az együttadásra

terápiás osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ismert) vonatkozó ajánlások

efavirenz raltegravir AUC  14% naponta egyszer)

(1200 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  6% dózismódosítása nem 24hr adagban) szükséges. raltegravir Cmax  9%

(UGT1A1 indukció) etravirin raltegravir AUC  10% Sem a raltegravir (400 mg

(400 mg raltegravir naponta raltegravir C  34% naponta kétszer és 1200 mg 12h kétszer) naponta egyszer), sem az raltegravir Cmax  11% etravirin esetében nem szükséges dózismódosítás. (UGT1A1-indukció)

etravirin AUC  10%

etravirin C12h  17%

etravirin Cmax  4%

Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok

tenofovir-dizoproxil-fumarát raltegravir AUC  49%

(400 mg raltegravir naponta raltegravir C  3% 12h kétszer) raltegravir Cm ↑ 64% ax

(Az interakció mechanizmusa ismeretlen.)

tenofovir AUC  10%

tenofovir C24h  13% Sem a raltegravir (400 mg tenofovir Cmax ↓ 23% naponta kétszer és 1200 mg emtricitabin és Populációs farmakokinetikai (FK) vizsgálat naponta egyszer), sem a

tenofovir-dizoproxil-fumarát alapján az

tenofovir-dizoproxil-fumarát emtricitabinnak/tenofovir-dizoproxil-fumarátnak dózismódosítása nem (1200 mg [2 × 600 mg] raltegravir a raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt szükséges. naponta egyszer) hatása minimálisnak bizonyult (a relatív biohasznosulás 12%-os emelkedése), és statisztikailag vagy klinikailag nem volt jelentős.

(Az interakció mechanizmusa ismeretlen.)

CCR5-inhibitorok maravirok raltegravir AUC  37% Sem a raltegravir (400 mg

(400 mg raltegravir naponta raltegravir C  28% naponta kétszer és 1200 mg 12h kétszer) naponta egyszer), sem a raltegravir Cmax  33% maravirok esetében nem szükséges dózismódosítás. (az interakció mechanizmusa ismeretlen)

maravirok AUC  14%

maravirok C12h  10% maravirok Cmax ↓ 21%

HEPATITIS C-VÍRUS ELLENI SZEREK

NS3/4A proteáz inhibitorok (PI) boceprevir raltegravir AUC  4% Sem a raltegravir (400 mg

(raltegravir 400 mg egyszeri raltegravir C  25% naponta kétszer és 1200 mg 12hr adag) naponta egyszer), sem a raltegravir Cmax  11% boceprevir esetében nem szükséges dózismódosítás. (az interakció mechanizmusa ismeretlen)

Gyógyszerek csoportosítása Interakció Az együttadásra

terápiás osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ismert) vonatkozó ajánlások

ANTIMIKRÓBÁS SZEREK

Antimycobacteriális szerek rifampicin raltegravir AUC  40% A rifampicin csökkenti a

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  61% raltegravir plazmaszintjét. 12h adagban) Ha a rifampicinnel történő raltegravir Cmax  38% együttadás elkerülhetetlen, megfontolható a raltegravir (UGT1A1 indukció) (400 mg naponta kétszer) dózisának megkétszerezése. A naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os adag A raltegravirral (1200 mg vizsgálatából extrapolálva naponta egyszer) történő együttes alkalmazás nem javasolt.

SZEDATÍVUMOK

midazolám midazolám AUC  8% Sem a raltegravir (400 mg

(400 mg raltegravir naponta midazolám Cm ↑ 3% naponta kétszer és 1200 mg ax kétszer) naponta egyszer), sem a midazolám dózismódosítása nem szükséges.

Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem induktora, se nem inhibitora a CYP3A4

enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir befolyásolja azon gyógyszerek farmakokinetikáját, amelyek

a CYP3A4enzim

szubsztrátjai.

FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK

alumínium és raltegravir AUC  49%

magnézium-hidroxid tartalmú raltegravir C  63%

12 h

antacidum

raltegravir Cmax  44% (raltegravir 400 mg naponta kétszer) 2 órával a raltegravir előtt

raltegravir AUC  51%

raltegravir C12 h  56%

raltegravir Cmax  51%

2 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  30%

raltegravir C12 h  57% Az alumínium és

raltegravir Cmax  24% magnézium tartalmú antacidumok csökkentik a

6 órával a raltegravir előtt	raltegravir plazmaszintjét. A
raltegravir AUC  13%	raltegravir (400 mg naponta
raltegravir C1  50%	kétszer és 1200 mg naponta

2 h egyszer) együttadása raltegravir Cmax  10% alumínium és/vagy

magnézium tartalmú 6 órával a raltegravir után antacidumokkal nem raltegravir AUC  11% javasolt. raltegravir C12 h  49%

raltegravir Cmax  10%

(kelátképződés fémkationokkal)

Gyógyszerek csoportosítása Interakció Az együttadásra

terápiás osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ismert) vonatkozó ajánlások

alumínium/magnézium-hidroxid 12 órával a raltegravir alkalmazása után tartalmú antacidum raltegravir AUC  14% (1200 mg raltegravir egyszeri raltegravir C24 h  58% adagban) raltegravir Cmax  14%

(kelátképződés fém-ionokkal) kalcium-karbonát tartalmú raltegravir AUC  55% A raltegravir (400 mg

antacidum raltegravir C  32% naponta kétszer) 12 h (raltegravir 400 mg naponta dózismódosítása nem raltegravir Cmax  52% kétszer) szükséges. (kelátképződés fémionokkal)

kalcium-karbonát tartalmú raltegravir AUC  72% A raltegravirral (1200 mg antacidum raltegravir C  48% naponta egyszer) történő 24 h (1200 mg raltegravir egyszeri együttes alkalmazás nem raltegravir Cmax  74% adagban) javasolt.

12 órával a raltegravir alkalmazása után

raltegravir AUC  10%

raltegravir C24 h  57%

raltegravir Cmax  2%

(kelátképződés fémionokkal)

Egyéb FÉMKATIONOK

Vas-sók Várhatóan: Az egyidejűleg alkalmazott raltegravir AUC  vas-sók várhatóan csökkentik a raltegravir plazmaszintjét. Amennyiben (fémsók kelátképződése) a vas-sók bevétele legalább

két óra eltéréssel történik

meg a raltegravir alkalmazásához képest, mérsékelhető ez a hatás.

H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK

omeprazol	raltegravir AUC ↑37%
(400 mg raltegravir naponta	raltegravir C12 h ↑24%
kétszer)	raltegravir Cmax ↑51%

(fokozott szolubilitás)

famotidin	raltegravir AUC ↑44%
(400 mg raltegravir naponta	raltegravir C12 h ↑6%
kétszer)	raltegravir Cmax ↑60%

A raltegravir (400 mg

(fokozott szolubilitás) naponta kétszer és 1200 mg

gyomor pH-t növelő szerek:	Populációs farmakokinetikai (FK) vizsgálat	naponta egyszer)
protonpumpa gátlók (pl.	alapján a gyomor pH-t növelő szereknek a	dózismódosítása nem
omeprazol), H2-blokkolók (pl.	raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt hatása	szükséges.

famotidin, ranitidin, cimetedin) minimálisnak bizonyult (a relatív biohasznosulás 8,8%-os csökkenése), és statisztikailag vagy (1200 mg raltegravir) klinikailag nem volt jelentős.

(fokozott gyógyszer szolubilitás)

Gyógyszerek csoportosítása Interakció Az együttadásra

terápiás osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ismert) vonatkozó ajánlások

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol Etinil-ösztradiol AUC 2% Sem a raltegravir (400 mg

Norelgesztromin Etinil-ösztradiol Cm ↑6% naponta kétszer és 1200 mg ax (400 mg raltegravir naponta Norelgesztromin AUC ↑14% naponta egyszer), sem az kétszer) Norelgesztromin Cm ↑29% (ösztrogén- és/vagy ax progeszteron-alapú)

hormonális fogamzásgátlók dózismódosítása nem szükséges.

OPIOID ANALGETICUMOK

metadon metadon AUC ↔ Sem a raltegravir (400 mg (400 mg raltegravir naponta metadon Cmax ↔ naponta kétszer és 1200 mg kétszer) naponta egyszer), sem a metadon esetében nem szükséges dózismódosítás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A raltegravir (1200 mg naponta egyszer) terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll

rendelkezésre információ. Nagy mennyiségű adat – 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása

esetén az első trimeszterben lévő terhes nőknél (több mint 1000 leendő terhességből származó

vizsgálati eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs malformatív toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Közepes mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén a második és/vagy

harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél (300–1000 leendő terhességből származó vizsgálati

eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs föto/neonatális toxikus hatása.

A raltegravir 1200 mg-os adagjának alkalmazása nem javasolt terhesség alatt.

Retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisa

Azon terhességek anyai és magzati kimenetelének figyelemmel kísérése érdekében, ahol a raltegravir

véletlenül terhesség alatt került beadásra, létrehoztak egy retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő

terhességekkel kapcsolatos adatbázist. A kezelőorvosoknak ajánlott betegeiket regisztrálni ebben az

adatbázisban.

Általános szabály, hogy amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról döntünk terhes nők

HIV-fertőzésének kezelése, és következésképpen az újszülöttkori vertikális HIV-fertőződés

kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleti adatokat és a terhes nőknél megfigyelt klinikai

tapasztalatokat kell figyelembe venni a magzatra vonatkozó biztonságosság meghatározásához.

Szoptatás

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák

csecsemőjüket.

Termékenység

nőstény patkányokban történő alkalmazás során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Néhány esetben beszámoltak szédülésről raltegravirt tartalmazó protokoll alkalmazása során. A

szédülés befolyásolhatja néhány beteg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges

képességeit (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

nem kezelt felnőtt kapott naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt emtricitabinnal és

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal legfeljebb 96 hétig. Lásd 5.1 pont.

A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő alkalmazás során nem gyakran jelentett súlyos mellékhatás volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

követő tapasztalatok során megfigyelt mellékhatásokat is. A gyakorisági kategóriák: gyakori

(≥ 1/100 - < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 - < 1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Fertőző betegségek és Nem gyakori herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes

parazitafertőzések simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster,

influenza, nyirokcsomótályog, molluscum

contagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés

Jó-, rosszindulatú és nem Nem gyakori bőr papilloma meghatározott típusú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Vérképzőszervi és Nem gyakori anaemia, vashiányos anaemia, nyirokrendszeri betegségek és nyirokcsomó-fájdalom, lymphadenopathia, tünetek neutropenia, thrombocytopenia

Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori immunrekonstitúciós szindróma, tünetek gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori étvágycsökkenés

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Nem gyakori mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, szorongás, zavartság, lehangoltság, major depresszió, elalvási problémák, megváltozott kedélyállapot, pánikroham, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás (különösen azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi anamnézisben pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és Gyakori szédülés, fejfájás, pszichomotoros hiperaktivitás tünetek Nem gyakori amnesia, carpal tunnel-szindróma, cognitiv zavar, figyelemzavar, posturalis szédülés, dysgeusia, hypersomnia, hypaesthesia, letargia, memóriazavar, migrén, peripheriás neuropathia, paraesthesia, somnolentia, tensiós fejfájás, tremor, rossz

alvásminőség

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori kiütés

betegségei és tünetei

Nem gyakori acne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság,

erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés,

maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio,

urticaria, xeroderma, Stevens-Johnson-szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

emlőkkel kapcsolatos tünetek

betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori asthenia, fáradtság, pyrexia

alkalmazás helyén fellépő

reakciók Nem gyakori mellkasi discomfort érzés, hidegrázás, arc oedema, a zsírszövet mennyiségének növekedése, idegesség, általános rossz közérzet, submandibularis terime, peripheriás oedema, fájdalom Laboratóriumi és egyéb Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz-szint, atípusos vizsgálatok eredményei lymphocyták, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz-szint, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedése

Nem gyakori csökkent abszolút neutrofil-szám, emelkedett alkalikus foszfatáz-szint, a vér albuminszintjének csökkenése, a vér amilázszintjének emelkedése, a vér bilirubinszintjének emelkedése, a vér emelkedett koleszterinszintje, a vér kreatininszintjének emelkedése, emelkedett vércukorszint, a vér karbamid-nitrogén-szintjének emelkedése, emelkedett kreatin-foszfokináz-szint, az éhomi vércukorszint emelkedése, cukor jelenléte a vizeletben, a high density lipoprotein szintjének emelkedése, a nemzetközi normalizált arány (INR) értékének emelkedése, a low density lipoprotein szintjének emelkedése, csökkent thrombocyta-szám, vörösvértest jelenléte a vizeletben, a derék-körfogat növekedése, súlygyarapodás, csökkent fehérvérsejtszám Sérülés, mérgezés és a Nem gyakori véletlen túladagolás beavatkozással kapcsolatos

szövődmények

A kiválasztott mellékhatások leírása

A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt értékelő vizsgálatokban a korábban már kezelt és

nem kezelt, a raltegravir-kezelést egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt elkezdő betegeknél

daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos betegségek fajtái és azok aránya

jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a rák kialakulásának

kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban.

jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek

ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont).

Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert

rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált

retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő

HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában

arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában)

sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések

esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai

vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a

vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegek

társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B- és/vagy C-vírus társfertőzésben nem

szenvedő betegeknél, habár a kóros GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) értékek aránya valamivel magasabb volt a hepatitis B és/vagy a hepatitis C vírus társfertőzésben szenvedők alcsoportjában.

A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin

kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi

eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek

az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A 240. héten a korábban nem kezelt betegeknél a GOT,GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések a

raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések

a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Az ISENTRESS 600 mg-os tabletta gyógyszerformát gyermek- és serdülőkorú betegeknél nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).

Gyermekek és serdülők (2–18 évesek)

A naponta kétszer alkalmazott raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva

126, előzőleg már antiretrovirális kezelésben részesült, HIV-1-gyel fertőzött, 2-18 éves gyermeken és

serdülőn vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont). A 126 betegből 96 kapta a naponta kétszer alkalmazott raltegravir javasolt dózisát.

Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonló.

Egy beteg gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatásként 3. fokozatú pszichomotoros

hiperaktivitást, rendellenes viselkedést és álmatlanságot tapasztalt; egy betegnél pedig 2. fokozatú,

súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel.

Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú GOT [ASAT] és

3. fokozatú GPT [ALAT]) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek.

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

A naponta kétszer alkalmazott raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva

26, 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is

vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága hasonló volt a felnőtteknél megfigyeltekkel.

Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés

leállításához vezetett.

HIV-1 expozíció újszülötteknél

Az IMPAACT P1110 vizsgálatba (lásd 5.2 pont) a legalább 37 hetes gesztációs korú és a legalább

2 kg testtömegű csecsemők voltak beválaszthatóak. Tizenhat (16) újszülött kapott 2 adag Isentress-t a

születés utáni első két hétben, és 26 újszülött kapott napi adagolásban Isentress-t 6 héten keresztül, a

követés mindkét esetben 24 héten át tartott. Nem fordultak elő gyógyszerrel összefüggő klinikai

mellékhatások, és a három, gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi mellékhatást - az egyik egy

átmeneti, 4-es fokozatú neutropenia volt (egy olyan vizsgálati alanynál, aki az anyáról gyermekre

történő átvitel megelőzéseként (PMTCT) zidovudint tartalmazó kezelést kapott), a másik kettő pedig

bilirubinszint-emelkedés volt (egy 1-es fokozatú és egy 2-es fokozatú) - nem tekintették súlyosnak és

olyannak, amely specifikus terápiát igényel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ.

Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem

szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, integráz inhibitorok, ATC kód: J05AJ01.

Hatásmechanizmus

akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása

megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.

In vitro vírus elleni aktivitás

A raltegravir 31  20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%--os gátlását (IC95) eredményezte

(egy kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket

a sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a

vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket

a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt nem-B altípusból származó,

illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy

egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő fertőzést gátolt

meg, melyek között 5 nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC50 értékkel rendelkező, cirkuláló rekombináns forma volt.

Rezisztencia

Azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir

kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának az integrázban történő megjelenése miatt magas szintű

tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni

szerek használata. A raltegravirral szemben rezisztens mutációk általában rezisztenciát mutatnak az integráz szál transzfer inhibitor elvitegravirral szemben is. A 143. aminosavon jelentkező mutációk nagyobb rezisztenciát mutatnak a raltegravirral, mint az elvitegravirral szemben, valamint az E92Q mutáció nagyobb rezisztenciát mutat az elvitegravirral, mint a raltegravirral szemben. A 148. aminosavon mutáns vírusok egy vagy több egyéb, raltegravirra rezisztens mutációval együtt,

szintén klinikailag jelentős rezisztenciát mutathatnak a dolutegravirral szemben.

Klinikai tapasztalat

A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két, korábban antiretrovirális kezelést kapó,

HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos,

vizsgálat (BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésein; egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, vizsgálat (STARTMRK, 021-es protokoll) 240. heti adatainak elemzésén; valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem

részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív

kontrollos, vizsgálat (ONCEMRK, 292-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésén alapult.

Hatásosság

Korábban már kezelt felnőtt betegek (400 mg naponta kétszer)

A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos

vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid

reverztranszkriptáz-inhibitorok, nem-nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok, proteáz-inhibitorok) mindegyikében legalább egy gyógyszerre dokumentáltan rezisztens betegek esetén értékelték a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és retrovírus elleni aktivitását a placebóval szemben optimalizált alapkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált alapterápiát a vizsgálóorvos a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg ralegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen

használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év

(középérték) volt. Az optimalizált alapkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt.

2. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)

3 > 200 sejt/mm 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)

1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)

2 és afelett 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)

3 > 200 sejt/mm 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

§ Érzékenységi Érték (GSS) 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 és afelett 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI),

sejt/mm

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)

3 > 200 sejt/mm 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)

1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)

2 és afelett 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)

§ A Genotípusos Érzékenységi Érték az optimális alapkezelés részeként adott összes antivirális gyógyszer száma, amelyekkel szemben a betegből izolált vírus genotípusos szenzitivitást mutatott a genotípusos rezisztenciavizsgálatok alapján. . Az enfuvirtid használatát az optimalizált alapkezelésben enfuvirtid-naiv betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe. Hasonlóképpen a darunavir használatát az optimalizált alapkezelésben darunavir-naív betegek körében az optimalizált alapkezelés egy aktív gyógyszereként vették figyelembe.

A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a

betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el

HIV RNS< 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis

rebound lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási

vírusterhelés és olyan optimalizált alapkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot.

Áttérés a raltegravirra (400 mg naponta kétszer) A SWITCHMRK 1 és 2 (032-es és 033-as protokollok) vizsgálatokban olyan HIV-fertőzött betegeket vizsgáltak, akik 200 mg lopinavirből + 50 mg ritonavirből (naponta kétszer 2 tabletta) és legalább

2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóból álló szuppresszív kezelésben részesültek (szűréskor mért

HIV RNS értékük < 50 kópia/ml volt; és > 3 hónapja nem kellett változtatni a kezelési tervüket). Őket

1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta

lopinavir + ritonavir szedését (n=174 és n=178), a másik csoport a lopinavir + ritonavir helyett naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapott (n=174 és n=176). Nem kerültek kizárásra azok a betegek

sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések

számát sem korlátozták.

E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem

tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A

raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek

90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív

hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot.

Korábban nem kezelt felnőtt betegek (400 mg naponta kétszer)

A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos) vizsgálat olyan

HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir

biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel

összehasonlítva, akik > 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem részesültek ilyen

irányú kezelésben (mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤50 000 kópia/ml; és > 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban.

A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei

Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a

HIV RNS < 50 kópia/ml értéket, 241/280 (86,1%) volt a raltegravirt kapó csoportban, és 230/281 (81,9%) az efavirenzt kapó csoportban. Az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 4,2% volt

viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti

kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti eredményei a 3. táblázatban találhatóak.

3. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 240. héten

STARTMRK vizsgálat 48. hét 240. hét

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Paraméter

400 mg naponta 600 mg 400 mg naponta 600 mg

kétszer lefekvés előtt kétszer lefekvés előtt

(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a

betegek %-a (95%-os CI)

†

‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) kópia/ml ≤ 100 000 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)

> 50 és ≤ 200 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) 3 sejt/mm

> 200 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) 3 sejt/mm

B-törzs vírus altípus 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Nem B-törzs 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Átlagos CD4 sejt változás

(95%-os CI), sejt/mm

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 és ≤ 200 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)

3 sejt/mm > 200 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)

3 sejt/mm B-törzs vírus altípus 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333) Nem B-törzs 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398) † A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe. Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul. A raltegravirt és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.

Korábban nem kezelt felnőtt betegek (1200 mg [2 × 600 mg] naponta egyszer)

A korábban nem kezelt, HIV RNS > 1000 kópia/ml értékkel rendelkező HIV-fertőzött betegek

bevonásával végzett ONCEMRK (multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos,

292-es protokoll) vizsgálat a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir + emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumarát biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását értékelte az emtricitabin (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal kombinációban naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirhoz képest. A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤100 000 kópia/ml; és > 100 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

egyszer 1200 mg raltegravirt kapó és a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban.

A 48. és 96. heti elemzések eredményei

Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a

HIV RNS < 40 kópia/ml értéket, 472/531 (88,9%) volt a naponta egyszer 1200 mg raltegravirt kapó csoportban, és 235/266 (88,3%) a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban. A kezelések közti különbség (raltegravir 1200 mg naponta egyszer-raltegravir 400 mg naponta kétszer) 0,5% volt 95%-os CI (-4,2; 5,2) mellett, mely bizonyítja, hogy a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir non-inferior a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirhoz viszonyítva.

A 96. héten a HIV RNS < 40 kópia/ml értéket elérő betegek aránya 433/531 (81,5%) volt a naponta egyszer 1200 mg raltegravirt kapó csoportban és 213/266 (80,1%) a naponta kétszer 400 mg raltegravirt kapó csoportban. A kezelések közti különbség (raltegravir 1200 mg naponta egyszer-raltegravir 400 mg naponta kétszer) 1,5% volt 95%-os CI (-4,4; 7,3) mellett. A ONCEMRK vizsgálat 48. és 96. heti eredményei a 4. táblázatban találhatóak.

4. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten

ONCEMRK vizsgálat 48. hét 96. hét

Raltegravir Raltegravir Raltegravir Raltegravir

Paraméter

600 mg (1200 mg 400 mg 600 mg (1200 mg 400 mg

naponta egyszer) naponta kétszer naponta naponta kétszer

(N = 531) (N = 266) egyszery) (N = 266)

(N = 531)

HIV-RNS < 40 kópia/ml-t elérő

betegek %-a (95%-os CI)

† 88,9 (85,9; 91,4) 88,3 (83,9; 91,9) 81,5 (78,0; 84,8) 80,1 (74,8; 84,7) Minden beteg

‡ Kiindulási érték

HIV-RNS 86,7 (80,0; 91,8) 83,8 (73,4; 91,3) 84,7 (77,5; 90,3) 82,9 (72,0; 90,8)

> 100 000 kópia/ml 97,2 (94,9; 98,7) 97,7 (94,3; 99.4) 91,9 (88,5; 94,5) 93,0 (89,1; 97,1)

≤ 100 000 kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 200 sejt/mm 85,1 (74,3; 92,6) 87,9 (71,8; 96,6) 79,0 (66,8; 88,3) 80 (61,4; 92,3)

3 > 200 sejt/mm 95,6 (93,2; 97,3) 94,5 (90,6; 97,1) 91,4 (88,3; 93,9) 92,2 (87,6; 95,5)

B-törzs vírus altípus 94,6 (91,4; 96,8) 93,7 (89,0; 96,8) 90,0 (86,0; 93,2) 88,9 (83,0; 93,3)

Nem B-törzs 93,6 (89,1; 96,6) 93,2 (84,9; 97,8) 89,5 (84,1; 93,6) 94,4 (86,2; 98,4)

Átlagos CD4 sejt változás

(95%-os CI), sejt/mm

‡ Minden beteg 232 (215; 249) 234 (213; 255) 262 (243; 280) 262 (236; 288)

‡ Kiindulási érték

HIV-RNA 276 (245; 308) 256 (218; 294) 297 (263; 332) 281 (232; 329) > 100 000 kópia/ml

214 (194; 235) 225 (199; 251) 248 (225; 270) 254 (224; 285) ≤ 100 000 kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 200 sejt/mm 209 (176; 243) 209 (172; 245) 239 (196; 281) 242 (188; 296)

3 > 200 sejt/mm 235 (216; 255) 238 (214; 262) 265 (245; 286) 265 (237; 294)

B-törzs vírus altípus 232 (209; 254) 240 (213; 266) 270 (245; 296) 267 (236; 297)

Nem B-törzs 233 (205, 261) 226 (191; 261) 246 (219; 274) 259 (211; 307)

† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 40 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg és a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A raltegravirt egyszeri, szájon át adott dózisban, éhgyomorra kapó egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján a raltegravir gyorsan felszívódik, a tmax hozzávetőlegesen 3 órával a bevétel után alakul ki. A raltegravir AUC- és Cmax-értéke a 100 mg – 1600 mg közötti dózistartományon belül dózisarányosan növekszik. A raltegravir C12 h-értéke a 100 mg – 800 mg dózistartományon belül dózisarányosan nő, míg a 100 mg - 1600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé kevésbé

nő.

Naponta kétszeri adagolásnál a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot gyorsan beáll,

hozzávetőlegesen az adagolás első 2 napján. Az AUC- és Cmax-értékekben kismértékű akkumuláció lép

fel vagy nincs akkumuláció, a C12h-értékben kismértékű akkumuláció mutatkozott. A raltegravir

abszolút biohasznosulása nem került megállapításra.

Az éhgyomorra adott, naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravir szintén gyorsan felszívódik Tmax ~1,5-2 óra középértékkel és meredekebb abszorpciós csúcsot eredményez, amely gyakrabban magasabb Cmax-értékkel jár, mint a naponta kétszer alkalmazott raltegravir (1×400 mg tabletta naponta kétszer). Ezen felül a 400 mg-os raltegravir gyógyszerformához képest a naponta egyszer adott 1200 mg-os dozírozásban (2 × 600 mg) alkalmazott 600 mg-os gyógyszerforma magasabb relatív biohasznosulással (21-66%-kal) rendelkezik. Felszívódás után mindkét hatáserősségű raltegravir készítmény hasonló szisztémás farmakokinetikát mutat. Betegeknél a naponta egyszer alkalamazott 1200 mg raltegravir adása után a dinamikus egyensúlyi AUC0-24-érték 53,7 h·μM, a C24-érték 75.6 nM, valamint a medián Tmax-érték 1,50 óra volt.

A naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A

raltegravir kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági vizsgálatokban ételtől függetlenül került

beadásra a HIV-fertőzött betegeknek. A raltegravir több dózisának beadása egy közepes zsírtartalmú

étkezést követően nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raltegravir AUC-értékét, a

növekedés 13%-os volt az éhomi bevételhez képest. A raltegravir C12h-értéke 66%-kal, és Cmax-értéke

5%-kal volt magasabb egy közepes zsírtartalmú étkezést követően az éhomihoz képest. A raltegravir

AUC- és Cmax-értékeit egy magas zsírtartalmú étkezést követő adagolás hozzávetőlegesen kétszeresére

emeli, a C12h-értéket pedig 4,1-szeresére. A raltegravir beadása alacsony zsírtartalmú étkezést követően az AUC értéket 46%-kal, a Cmax-értéket pedig 52%-kal csökkentette, a C12h-érték alapvetően változatlan maradt. Az étel növelni látszik a farmakokinetikai variábilitást az éhomi értékekhez képest.

A 600 mg-os (2×600 mg naponta egyszer) raltegravir tabletták bevehetők étkezés közben vagy attól

függetlenül. Az ételnek az egyszeri adagra gyakorolt hatását értékelő vizsgálat kimutatatta, hogy a

naponta kétszer adott 400 mg-hoz képest a naponta egyszer adott 1200 mg-ra az étel hasonló vagy csekélyebb hatást gyakorolt magas zsírtartalmú és alacsony zsírtartalmú étkezésekkel vizsgálva. Az alacsony zsírtartalmú étellel naponta egyszer adott 1200 mg raltegravir az AUC0-t-érték 42%-os csökkenését, Cmax-érték 52%-os csökkenését, és a C24h-érték 16%-os csökkenését eredményezte. A magas zsírtartalmú étel adása az AUC0-t-érték 1,9%-os emelkedését, a Cmax-érték 28%-os csökkenését és a C24h-érték 12%-os csökkenését ereményezte.

Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős variábilitás volt megfigyelhető. A

BENCHMRK 1 és 2 vizsgálatban megfigyelt C12h-érték esetén a variációs együttható (coefficient of variation, CV) az alanyok közötti variábilitásra = 212% és a CV az alanyokon belüli variábilitásra = 122%. A variábilitás oka lehet az a különbség, amely az étellel és más gyógyszerekkel való együttszedésben mutatkozik.

Eloszlás

A raltegravir megközelítőleg 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez a 2 és 10 µM közötti

koncentrációtartományban.

A raltegravir könnyen átjutott a placentán patkányokban, de nem jutott be az agyba értékelhető

mértékben.

Két, HIV-1-gyel fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban, melyek során a betegek naponta kétszer

400 mg raltegravirt kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban. Az

első vizsgálatban (n=18) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a

Biotranszformáció és kiválasztás

A raltegravir látszólagos terminális felezési ideje megközelítőleg 9 óra, ahol is az α-fázis felezési ideje

rövidebb (~1 óra), amely az AUC nagy részéért felelős. Radioaktív izotóppal jelzett raltegravir

egyszeri, szájon át adott dózisának beadását követően a dózis hozzávetőlegesen 51%-a ürült ki a széklettel, és 32%-a a vizelettel. A székletben csak a raltegravir volt jelen, aminek nagy része

valószínűleg a raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, ami az epébe választódik ki, amint azt

a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajoknál megállapították. Két összetevő, nevezetesen a

raltegravir és a raltegravir-glükuronid, kimutatható volt a vizeletben, és hozzávetőlegesen a dózis 9 és

23%-át tették ki. A legnagyobb mennyiségben keringő összetevő a raltegravir volt, és hozzávetőlegesen a teljes radioaktivitás 70%-át adta, a plazma maradék radioaktivitását a raltegravir-glükuronid tette ki. Azok a vizsgálatok, amelyekben izoforma-szelektív kémiai inhibitorokat és cDNS-expresszált UDP-glükuroniltranszferázt (UGT) használtak, azt mutatják, hogy

az UGT1A1 a fő enzim, amely a raltegravir-glükuronid kialakulásáért felelős. Így az adatok azt jelzik,

hogy a raltegravir kiürülésének legfőbb mechanizmusa emberben az UGT1A1-mediált glükuronidáció.

UGT1A1 polimorfizmus Egy összehasonlító elemzésben, amelyben 30, *28/*28 genotípusú személyt hasonlítottak össze 27,

vad típusú genotípussal rendelkező személlyel, az AUC geometriai átlagértéke (90%-os CI) 1,41

(0,96; 2,09) volt, a C12h geometriai átlagértéke pedig 1,91 (1,43; 2,55). Dózismódosításra nincs szükség genetikai polimorfizmus miatt csökkent UGT1A1-aktivitással bíró alanyoknál.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett gyógyszerforma-összehasonlító vizsgálat alapján a

rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz oralis biohasznosulása magasabb a 400 mg-os

tablettáénál. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele az

éhomi bevételhez képest átlagosan 6%-os csökkenéshez vezetett az AUC, 62%-os csökkenéshez a Cmax és 188%-os növekedéshez a C12h-értékekben. A rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt

történő bevétele nem változtatja meg a raltegravir farmakokinetikáját klinikailag számottevő

mértékben, és a rágótablettát ételtől függetlenül lehet szedni. Az étkezés hatását a granulátumra

belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgálták.

Az 5. táblázat a 400 mg-os tabletta, a rágótabletta, és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

farmakokinetikai paramétereit tünteti fel testtömeg alapján.

5. táblázat

≥ 25 kg Filmtabletta 400 mg naponta kétszer 18 14,1 (121%) 233 (157%) Testtömegfüggő adagolás, ld. adagolási táblázat a ≥ 25 kg Rágótabletta rágótablettához 9 22,1 (36%) 113 (80%) 11 kg - Testtömegfüggő adagolás, kevesebb mint ld. adagolási táblázat a 25 kg Rágótabletta rágótablettához 13 18,6 (68%) 82 (123%) Testtömegfüggő adagolás,

*A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma. †

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a naponta kétszer

alkalmazott 400 mg raltegravirral vizsgált korcsoportban. Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a naponta egyszer alkalmazott 1200 mg (2×600 mg) raltegravirt vizsgáló ONCEMRK vizsgálatban.

Nem, rassz, etnikai hovatartozás és testtömeg

Nem voltak klinikailag jelentős eltérések a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás vagy a testtömeg

tekintetében felnőtteknél a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravirnál, és nem következtettek a

raltegravir farmakokinetikájára gyakorolt klinikailag számottevő hatásra sem A naponta egyszer

alkalmazott 1200 mg raltegravir (2×600 mg) esetében a populációs farmakokinetikai vizsgálat szintén azt igazolta, hogy a nem, a rassz, az etnikai hovatartozás és a testtömeg hatásai klinikailag nem

számottevőek.

Vesekárosodás

A gyógyszer változatlan formában történő vesén keresztüli kiválasztása a kiürülés kevésbé jelentős

útja. Felnőtteknél nem volt klinikailag fontos farmakokinetikai eltérés a súlyos veseelégtelenségben

szenvedő és az egészséges alanyok között (lásd a naponta kétszer alkalmazandó 400 mg-os tabletta alkalmazási előírásának 4.2 pontját). Mivel a raltegravir dializálhatóságának mértéke ismeretlen, a dialízis előtti gyógyszeradás kerülendő. A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt nem

vizsgálták vesekárosodásban szenvedő betegek bevonásával, azonban a naponta kétszer alkalmazott

400 mg-os tablettánál tapasztaltak alapján nem várható klinikailag számottevő hatás.

Májkárosodás

A raltegravir elsődlegesen májban történő glükuronidáción keresztül ürül ki. Felnőtteknél nem volt

klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérés a közepesen súlyos májelégtelenségben szenvedő és az

egészséges alanyok között. A súlyos májelégtelenség hatását a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd a naponta kétszer adott 400 mg-os tabletta alkalmazási előírásának 4.2 és 4.4 pontját). A naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt nem vizsgálták májkárosodásban szenvedő betegek bevonásával, azonban a naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os tablettánál tapasztaltak alapján az enyhe vagy közepesen súlyos májkárosodás esetében nem várható klinikailag számottevő hatás.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

A raltegravir nem-klinikai hagyományos – farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású

dózistoxicitási, genotoxicitási, fejlődésre kifejtett toxicitási és gyermekkori toxicitási – vizsgálatait

egereken, patkányokon, kutyákon és nyulakon végezték el. A klinikai expozíciós szinteket jóval meghaladó expozíciós szinteken jelentkező hatások nem jelentenek különleges kockázatot humán vonatkozásban.

Mutagenitás

Karcinogenitás

oralis gyomorszonda-táplálással történő gyógyszeradagolás közben az orr/orrgarat nyálkahártyára

lerakódott és/vagy a belélegzett gyógyszer, és az ennek következtében kialakuló krónikus irritáció és

gyulladás következménye lehet. Valószínűleg ez a tervezett klinikai alkalmazás szempontjából

korlátozott jelentőséggel bír. A mellékhatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció mértéke

hasonló volt a naponta egyszeri 1200 mg-os klinikai dózisnál tapasztaltakhoz. A mutagenitás és klasztogenitás értékelésére végzett standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak lettek.

Fejlődési toxicitás

A raltegravir nem bizonyult teratogénnek patkányok és nyulak fejlődési toxicitás vizsgálatai során.

hozzávetőlegesen 4,4-szerese volt. Fejlődési toxicitás nem volt megfigyelhető az ajánlott humán dózis

melletti humán expozíció 3,4-szeresénél. Nyulaknál hasonló jelenségek nem voltak megfigyelhetők.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Tablettamag

Mikrokristályos cellulóz
Hipromellóz 2910
Magnézium-sztearát
Kroszkarmellóz-nátrium

Filmbevonat

Laktóz-monohidrát
Hipromellóz 2910
Titán-dioxid
Triacetin
Sárga vas-oxid
Fekete vas-oxid

A tabletta nyomokban karnauba pálmaviaszt is tartalmazhat.

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

2 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt a nedvességmegkötővel együtt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE)-ből készült, gyermekbiztonsági polipropilén zárókupakkal, indukciós zárófóliával és nedvességmegkötő szilikagéllel ellátott tartály. Kétféle kiszerelés létezik: 1 db, 60 tablettát tartalmazó tartály és 180 tablettát tartalmazó gyűjtőcsomagolás (3 db, egyenként 60 tablettát tartalmazó tartály).

Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/436/006 EU/1/07/436/007

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

ISENTRESS 25 mg rágótabletta ISENTRESS 100 mg rágótabletta

25 mg raltegravirt tartalmaz (kálium formájában) rágótablettánként. 100 mg raltegravirt tartalmaz (kálium formájában) rágótablettánként.

Ismert hatású segédanyagok - 25 mg Legfeljebb 0,54 mg fruktózt, 0,47 mg aszpartámot (E 951), 3,5 mg szacharózt és 1,5 mg szorbitot (E 420) tartalmaz rágótablettánként.

Ismert hatású segédanyagok - 100 mg Legfeljebb 1,07 mg fruktózt, 0,93 mg aszpartámot (E 951), 7 mg szacharózt és 2,9 mg szorbitot (E 420) tartalmaz rágótablettánként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Rágótabletta

Rágótabletta - 25 mg Halványsárga színű, kerek rágótabletta, az egyik oldalán MSD vállalati logóval, a másik oldalon pedig

„473” jelzéssel.

Rágótabletta -100 mg

Halvány narancssárga színű, ovális, mindkét oldalán felezővonallal ellátott rágótabletta, egyik oldalán

MSD vállalati logóval, illetve „477” jelzéssel, a másik oldalán pedig jelzés nélkül.

A tabletta két egyenlő, 50 mg-os adagra osztható.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ISENTRESS egyéb retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva a humán immundeficiencia vírus-fertőzés (HIV-1) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont). A rágótabletta legnagyobb adagja naponta kétszer 300 mg.

Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os vagy a

600 mg-os tabletta sem a rágótablettákkal, sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz nem helyettesíthető (lásd 5.2 pont). A rágótablettákat és a granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz

HIV-fertőzött serdülőknél (12-18 év) illetve felnőtteknél nem vizsgálták.

Gyermekek és serdülők Legalább 11 kg testtömegű gyermekeknél: testtömegfüggő, legfeljebb 300 mg-os rágótabletta adag, naponta kétszer, az 1. és 2. táblázatban feltüntetettek szerint. A rágótabletták 25 mg-os és felezhető,

100 mg-os hatáserősségben elérhetőek.

A jelen adagolási ajánlások alapjául szolgáló korlátozott adatokat lásd az 5.2 pontban.

1. táblázat

Az ISENTRESS rágótabletta ajánlott adagja* legalább 25 kg testtömegű gyermekeknél

Testtömeg Adag Rágótabletták száma

(kg)

25 – kevesebb mint 28 naponta kétszer 150 mg 1,5 × 100 mg† naponta kétszer 28 – kevesebb mint 40 naponta kétszer 200 mg 2 × 100 mg naponta kétszer Legalább 40 naponta kétszer 300 mg 3 × 100 mg naponta kétszer

* A testtömeg alapján megállapított javasolt adagolás a rágótabletta esetén körülbelül 6 mg/kg/adag naponta kétszer (lásd 5.2 pont). † A 100 mg-os rágótabletta két egyenlő, 50 mg-os adagra osztható. A tabletta széttörését azonban amikor csak lehet, el kell kerülni.

Ha a beteg legalább 4 hetes és testtömege legalább 3 kg, de kevesebb, mint 25 kg: a testtömeg alapján

megállapított adagolást lásd a 2. táblázatban.

A 11-20 kg testtömegű betegeknél a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz egyaránt

alkalmazható a 2. táblázatban előírtak szerint. A 20 kg-os testtömeg eléréséig a beteg maradhat a

belsőleges szuszpenzió alkalmazásánál. A megfelelő adagolást lásd a 2. táblázatban (lásd 5.1 pont).

2. táblázat

Az ISENTRESS granulátum belsőleges szuszpenzióhoz és rágótabletta ajánlott adagja* legalább

4 hetes és 3-25 kg testtömegű gyermekeknél

Testtömeg Szuszpenzió beadandó Rágótabletták

(kg) mennyisége (adagja) száma

3 – kevesebb mint 4 naponta kétszer 2,5 ml (25 mg)

4 – kevesebb mint 6	naponta kétszer 3 ml (30 mg)
6 – kevesebb mint 8	naponta kétszer 4 ml (40 mg)
8 – kevesebb mint 11	naponta kétszer 6 ml (60 mg)

† 11 – kevesebb mint 14 naponta kétszer 8 ml (80 mg) naponta kétszer

3 × 25 mg

† 14 – kevesebb mint 20 naponta kétszer 10 ml (100 mg) naponta kétszer

1 × 100 mg

20 – kevesebb mint 25 naponta kétszer ‡ 1,5 ×100 mg

*A testtömeg alapján megállapított javasolt adagolás a rágótablettára és a 10 ml vízben

elkészített belsőleges szuszpenzióra vonatkozóan körülbelül naponta kétszer

6 mg/ttkg/adagon alapul (lásd 5.2 pont).

† 11 és 20 kg testtömeg között bármely gyógyszerforma alkalmazható.

Megjegyzés: A rágótabletták 25 mg-os és 100 mg-os tabletták formájában érhetők el.

‡ A 100 mg-os rágótabletta két egyenlő, 50 mg-os adagra osztható.

A tabletta széttörését azonban amikor csak lehet, el kell kerülni.

Koraszülött újszülöttekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az ISENTRESS alkalmazása nem javasolt koraszülötteknél.

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy rendszeresen keressék fel kezelőorvosukat, mivel az

ISENTRESS adagját a gyermek növekedésének függvényében kell módosítani.

További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek

Az ISENTRESS 400 mg-os tabletta formájában, illetve granulátum belsőleges szuszpenzióhoz formájában is elérhető. A további adagolási információkat lásd a 400 mg-os tabletta és a granulátum

belsőleges szuszpenzióhoz alkalmazási előírásában.

A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát koraszülött (< 37 terhességi hét) és alacsony születési súlyú (< 2000 g) újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ebben a betegcsoportban, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

Az ISENTRESS felnőttek és (legalább 40 kg testtömegű) gyermekek és serdülők részére is elérhető

600 mg-os tabletta alkalmazási előírásában.

Idősek

Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban

(lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell

alkalmazni.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. Súlyos

májkárosodásban szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem

állapították meg. Ennek megfelelően az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az ISENTRESS rágótabletták étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehetők (lásd 5.2 pont).

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja

meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV fertőzött vérrel történő

átterjedését másokra.

Korábban nem kezelt betegekben a raltegravir használatára vonatkozó klinikai vizsgálati adatok csak a raltegravir és két nukleotid reverz transzkriptáz-gátló (NRTI) (emtricitabin és tenofovir-dizoproxilfumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak.

Depresszió

Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség

szerepel a kórtörténetében.

Májkárosodás

Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem

állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos

májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb

gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során, és az

általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása

bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását.

A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben

részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos

mellékhatások kockázatának.

Osteonecrosis

Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat,

alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit

mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az

immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és

ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Antacidumok

Rifampicin

A raltegravir és az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 erős induktorainak

(pl. rifampicin) együttadásánál körültekintően kell eljárni. A rifampicin csökkenti a raltegravir

plazmaszintjét, a raltegravir hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen. Mindazonáltal ha a

rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható a raltegravir

Myopathia és rhabdomyolysis

Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy

rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más

gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél,

necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek

jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ideértve a májelégtelenséget

voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos

bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek

között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános

figyelemmel kell kísérni, és meg kell kezdeni a szükséges terápiát. Ha a súlyos bőrkiütés fellépését

követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved,

életveszélyes reakció alakulhat ki.

Kiütések

Olyan korábban már kezelt betegekben, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben

részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt

raltegravir nélkül kapó betegekben (lásd 4.8 pont).

25 mg-os rágótabletta

Fruktóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 0,54 mg fruktózt tartalmaz tablettánként. A fruktóz károsíthatja a fogakat.

Szorbit

Ez a gyógyszer legfeljebb 1,5 mg szorbitot (E 420) tartalmaz tablettánként. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Aszpartám

Ez a gyógyszer aszpartámot (E 951) tartalmaz, ami egy fenilalanin forrás. Minden 25 mg-os rágótabletta legfeljebb 0,47 mg aszpartámot tartalmaz, ami megfelel legfeljebb 0,05 mg

fenilalaninnak. Ártalmas lehet fenilketonuriában szenvedő betegek esetén.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Szacharóz

Ez a készítmény legfeljebb 3,5 mg szacharózt tartalmaz 25 mg-os rágótablettánként. Fogkárosodást okozhat. Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban

vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

100 mg-os rágótabletta

Fruktóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 1,07 mg fruktózt tartalmaz tablettánként. A fruktóz károsíthatja a fogakat.

Szorbit

Ez a gyógyszer legfeljebb 2,9 mg szorbitot (E 420) tartalmaz tablettánként. A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb, szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Aszpartám

Ez a gyógyszer aszpartámot (E 951) tartalmaz, ami egy fenilalanin forrás. Minden 100 mg-os rágótabletta legfeljebb 0,93 mg aszpartámot tartalmaz, ami megfelel legfeljebb 0,10 mg

fenilalaninnak. Ártalmas lehet fenilketonuriában szenvedő betegek esetén.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

Szacharóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 7 mg szacharózt tartalmaz 100 mg-os rágótablettánként. Fogkárosodást okozhat.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban

vagy szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs

metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki.

A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg.

A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Az interakciós vizsgálatok során a raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a

maravirok, a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára.

Néhány vizsgálatban a raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe csökkenést eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. Ennek hatásmechanizmusa nem ismert. A raltegravir hatása a darunavir plazmakoncentrációira azonban nem tűnik klinikailag jelentősnek.

Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára

Mivel a raltegravir elsősorban az UGT1A1 enzim által metabolizálódik, a raltegravir és az

Mindazonáltal ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható

erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint a fenitoin és fenobarbitál, hatása az UGT1A1

enzimre ismeretlen. A kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin,

glükokortikoidok, orbáncfű, pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak.

A raltegravir és az ismerten erős UGT1A1 inhibitorok, pl. atazanavir együttadása növelheti a raltegravir plazmakoncentrációját. A kevéssé potens UGT1A1-inhibitorok (pl. indinavir, szakvinavir) szintén megemelhetik a raltegravir plazmakoncentrációját, de az atazanavirral összehasonlítva csak kisebb mértékben. Emellett a tenofovir-dizoproxil-fumarát is növelheti a raltegravir plazmakoncentrációját, aminek azonban a hatásmechanizmusa nem tisztázott (lásd 3. táblázat). A

klinikai vizsgálatok során a betegek jelentős hányada atazanavirt és/vagy

tenofovir-dizoproxil-fumarátot használt az optimalizált alapkezelés részeként, melyek a raltegravir plazmaszintjének növekedését okozzák. Azoknál a betegeknél, akik atazanavirt és/vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot használtak, a biztonságossági profil általánosságban hasonló volt azon

betegekéhez, akik nem használták ezeket a szereket. Ennek megfelelően dózismódosításra nincsen

szükség.

A raltegravir és két vegyértékű fémkationokat tartalmazó antacidumok együttadása kelátképződés

miatt csökkentheti a raltegravir felszívódását, mely csökkent raltegravir plazmaszintet eredményez. Alumínium és magnézium tartalmú antacidum bevétele a raltegravir alkalmazásának időpontjától

számított 6 órán belül jelentős mértékben csökkentette a raltegravir plazmaszintjét. Ezért a raltegravir

együttadása alumínium és/vagy magnézium tartalmú antacidumokkal nem javasolt. A raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú antacidum együttadása csökkentette a raltegravir plazmaszintjét, azonban

ez az interakció nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Ezért raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú

antacidumok együttadásakor nincs szükség dózismódosításra.

A raltegravir együttadása a gyomor pH-t növelő egyéb szerekkel (pl. omeprazol és famotidin) növelheti a raltegravir felszívódási sebességét, és emelkedett raltegravir plazmaszintet eredményezhet (lásd 3. táblázat). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban protonpumpa gátlókat vagy H2-antagonistákat kapó betegek alcsoportjaiban a biztonságossági profil hasonló volt azokéhoz, akik nem szedték ezeket a savcsökkentőket. Ezért protonpumpa gátlók vagy H2 antagonisták alkalmazása esetén nem szükséges a dózis módosítása.

Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték.

3. táblázat

Farmakokinetikai interakciós adatok felnőttekben

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

RETROVÍRUS ELLENI SZEREK

Proteáz-inhibitorok (PI) atazanavir /ritonavir raltegravir AUC  41% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  77% nem szükséges. 12h

raltegravir Cmax  24%

(UGT1A1-gátlás) tipranavir /ritonavir raltegravir AUC  24% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  55% nem szükséges. 12h

raltegravir Cmax  18%

(UGT1A1-indukció)

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI) efavirenz raltegravir AUC  36% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  21% nem szükséges. 12h adagban) raltegravir Cmax  36%

(UGT1A1-indukció) etravirin raltegravir AUC  10% Sem a raltegravir, sem az

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  34% etravirin esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  11%

(UGT1A1-indukció)

etravirin AUC  10%

etravirin C12h  17%

etravirin Cmax  4%

Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok tenofovir-dizoproxil-fumarát raltegravir AUC  49% Sem a raltegravir, sem a

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  3% tenofovir-dizoproxil-fumarát 12h raltegravir C ↑ 64% dózismódosítása nem max szükséges.

(interakció mechanizmusa

ismeretlen)

tenofovir AUC  10%

tenofovir C24h  13% tenofovir Cmax ↓ 23% CCR5-inhibitorok maravirok raltegravir AUC  37% Sem a raltegravir, sem a

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  28% maravirok esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  33%

(az interakció mechanizmusa

ismeretlen)

maravirok AUC  14%

maravirok C12h  10% maravirok Cmax ↓ 21%

HEPATITIS C-VÍRUS ELLENI SZEREK

(interakció mechanizmusa

ismeretlen)

ANTIMIKRÓBÁS SZEREK

Antimycobacteriális szerek rifampicin raltegravir AUC  40% A rifampicin csökkenti a (400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  61% raltegravir plazmaszintjét. Ha a 12h adagban) rifampicinnel történő raltegravir Cmax  38% együttadás elkerülhetetlen, megfontolható a raltegravir (UGT1A1-indukció) dózisának megkétszerezése (lásd 4.4 pont).

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

SZEDATÍVUMOK

midazolám midazolám AUC  8% Sem a raltegravir, sem a (400 mg raltegravir naponta kétszer) midazolám Cm ↑ 3% midazolám dózismódosítása ax nem szükséges.

Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem induktora, se nem inhibitora a

CYP3A4 enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir

befolyásolja azon gyógyszerek

farmakokinetikáját, amelyek a

CYP3A4enzim szubsztrátjai.

FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK

együttadása alumínium és/vagy 2 órával a raltegravir előtt magnézium tartalmú raltegravir AUC  51% antacidumokkal nem javasolt. raltegravir C12 h  56%

raltegravir Cmax  51%

2 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  30%

raltegravir C12 h  57%

raltegravir Cmax  24%

6 órával a raltegravir előtt

raltegravir AUC  13%

raltegravir C12 h  50%

raltegravir Cmax  10%

6 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  11%

raltegravir C12 h  49%

raltegravir Cmax  10%

(kelátképződés fémkationokkal)

Egyéb FÉMKATIONOK

Vas-sók Várhatóan: Az egyidejűleg alkalmazott

raltegravir AUC  vas-sók várhatóan csökkentik a

raltegravir plazmaszintjét. Amennyiben a vas-sók (fémsók kelátképződése) bevétele legalább két óra

eltéréssel történik meg a raltegravir alkalmazásához képest, mérsékelhető ez a hatás.

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK

omeprazol raltegravir AUC ↑ 37% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C12 h ↑ 24% nem szükséges.

raltegravir Cmax ↑ 51%

(fokozott szolubilitás)

famotidin raltegravir AUC ↑ 44% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C12 h ↑ 6% nem szükséges.

raltegravir Cmax ↑ 60%

(fokozott szolubilitás)

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Norelgesztromin Cm ↑ 29% hormonális fogamzásgátlók ax dózismódosítása nem szükséges.

OPIOID ANALGETICUMOK

metadon metadon AUC ↔ Sem a raltegravir, sem a (400 mg raltegravir naponta kétszer) metadon Cmax ↔ metadon esetében nem szükséges dózismódosítás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A raltegravir rágótabletta terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre

információ. Nagy mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén az első

trimeszterben lévő terhes nőknél (több mint 1000 leendő terhességből származó vizsgálati eredmény) -

azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs malformatív toxikus hatása. Állatkísérletek során reproduktív

toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Közepes mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén a második és/vagy

harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél (300-1000 leendő terhességből származó vizsgálati

eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs föto/neonatális toxikus hatása.

A raltegravir rágótablettát terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha a várható előny igazolja a

magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Az ajánlott adagolás a 4.2 pontban szerepel.

Retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisa

Azon terhességek anyai és magzati kimenetelének figyelemmel kísérése érdekében, ahol a raltegravir véletlenül terhesség alatt került beadásra, létrehoztak egy retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességekkel kapcsolatos adatbázist. A kezelőorvosoknak ajánlott betegeiket regisztrálni ebben az adatbázisban.

Általános szabály, hogy amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról döntünk terhes nők

HIV-fertőzésének kezelése, és következésképpen az újszülöttkori vertikális HIV-fertőződés

kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleti adatokat és a terhes nőknél megfigyelt klinikai

tapasztalatokat kell figyelembe venni a magzatra vonatkozó biztonságosság meghatározásához.

Szoptatás

adatok a raltegravir/a raltegravir metabolitjainak kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont).

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák

csecsemőjüket.

Termékenység

nőstény patkányokban történő alkalmazás során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

nem kezelt felnőtt kapott naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt emtricitabinnal és

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal legfeljebb 96 hétig. Lásd 5.1 pont.

A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő alkalmazás során nem gyakran jelentett súlyos mellékhatás volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Az alábbi táblázat tartalmazza azokat a mellékhatásokat szervrendszerek szerinti besorolásban, amelyek a vizsgálóorvosok szerint okozati összefüggésben álltak (az önmagában vagy egyéb retrovírus elleni kezeléssel kombinációban adott) raltegravirral, valamint a forgalomba hozatalt követő tapasztalatok során megfigyelt mellékhatásokat is. A gyakorisági kategóriák: gyakori (≥1/100 - <1/10), nem gyakori (≥1/1000 - <1/100) és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg).

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Fertőző betegségek és Nem gyakori herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes

parazitafertőzések simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster,

influenza, nyirokcsomótályog, molluscum

contagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés

Jó-, rosszindulatú és nem Nem gyakori bőr papilloma meghatározott típusú daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Vérképzőszervi és Nem gyakori anaemia, vashiányos anaemia, nyirokrendszeri betegségek és nyirokcsomó-fájdalom, lymphadenopathia, tünetek neutropenia; thrombocytopenia

alvásminőség

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori kiütés

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

betegségei és tünetei Nem gyakori acne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság,

erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés,

maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio,

urticaria, xeroderma, Stevens-Johnson szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)

emlőkkel kapcsolatos tünetek

betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori asthenia, fáradtság, pyrexia

alkalmazás helyén fellépő

reakciók Nem gyakori mellkasi discomfort érzés, hidegrázás, arc oedema, a zsírszövet mennyiségének növekedése, idegesség, általános rossz közérzet, submandibularis terime, peripheriás oedema, fájdalom Laboratóriumi és egyéb Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz, atípusos vizsgálatok eredményei lymphocyták, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedése

szövődmények

A kiválasztott mellékhatások leírása

Korábban már kezelt és nem kezelt betegeknél, akik egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt

kezdték el a raltegravir-kezelést, daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos

betegségek fajtái és aránya jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a

rák kifejlődésének kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban.

jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek

ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont).

Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert

rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált

retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő

HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában

Korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül –a raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelési protokoll mellett gyakrabban észleltek kiütést, mint a darunavir nélkül raltegravirt vagy a raltegravir nélkül darunavirt tartalmazó kezelési protokollok esetén. A vizsgálóorvos által a gyógyszerrel összefüggésbe hozhatónak ítélt kiütés hasonló

arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában)

sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések

esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai

vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a

vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegek

társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B- és/vagy C-vírus társfertőzésben nem

szenvedő betegeknél, habár a kóros GOT- (ASAT) és GPT- (ALAT) értékek aránya valamivel magasabb volt a hepatitis B- és/vagy a hepatitis C-vírus-társfertőzésben szenvedők alcsoportjában.

A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin

kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi

eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A 240. héten a korábban nem kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések az raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (2–18 évesek)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 126, előzőleg már

Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonó.

súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel.

Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú GOT [ASAT] és

3. fokozatú GPT [ALAT]) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek.

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 26, 4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is vizsgálták az IMPAACT P1066 vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága hasonó volt a felnőtteknél megfigyeltekhez.

Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés leállításához vezetett.

HIV-1 expozíció újszülötteknél

Az IMPAACT P1110 vizsgálatba (lásd 5.2 pont) a legalább 37 hetes gesztációs korú és a legalább

2 kg testtömegű csecsemők voltak beválaszthatóak. Tizenhat (16) újszülött kapott 2 adag Isentress-t a

születés utáni első két hétben, és 26 újszülött kapott napi adagolásban Isentress-t 6 héten keresztül, a

követés mindkét esetben 24 héten át tartott. Nem fordultak elő gyógyszerrel összefüggő klinikai

mellékhatások, és a három, gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi mellékhatást - az egyik egy

átmeneti, 4-es fokozatú neutropenia volt (egy olyan vizsgálati alanynál, aki az anyáról gyermekre

történő átvitel megelőzéseként (PMTCT) zidovudint tartalmazó kezelést kapott), a másik kettő pedig

bilirubinszint-emelkedés volt (egy 1-es fokozatú és egy 2-es fokozatú) - nem tekintették súlyosnak és

olyannak, amely specifikus terápiát igényel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ.

Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem

szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, integráz inhibitorok, ATC kód: J05AJ01.

Hatásmechanizmus

akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása

megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.

In vitro vírus elleni aktivitás

A raltegravir 31  20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%-os gátlását (IC95) eredményezte (egy

kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket a

sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a

vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket

a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt nem-B altípusból származó,

illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy

egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő fertőzést gátolt

meg, melyek között 5 nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC50 értékkel rendelkező, cirkuláló rekombináns forma volt.

Rezisztencia

Azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir

kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának az integrázban történő megjelenése miatt magas szintű

tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni

Klinikai tapasztalat

A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két, korábban antiretrovirális kezelést kapott, HIV-1

fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos, vizsgálat

(BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésén,

valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt

betegeken végzett randomizált, kettős vak, aktív kontrollos, vizsgálat (STARTMRK, 021-es protokoll) 240. heti adatainak elemzésén alapult.

Hatásosság

Korábban már kezelt felnőtt betegek

A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos

vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid

reverztranszkriptáz-inhibitorok, nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok, proteáz-inhibitorok) mindegyikében legalább egy gyógyszerre dokumentáltan rezisztens betegek esetén értékelték a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és retrovírus elleni aktivitását a placebóval szemben optimalizált alapkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált alapterápiát a vizsgáló a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen

használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év

(középérték) volt. Az optimalizált alapkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt.

4. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 96. héten

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)

3 > 200 sejt/mm 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)

1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)

2 és afelett 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)

3 > 200 sejt/mm 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

§ Érzékenységi Érték (GSS) 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 és afelett 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI),

sejt/mm

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)

3 > 200 sejt/mm 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)

1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)

2 és afelett 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)

A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a

betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el HIV

RNS< 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis rebound

lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási vírusterhelés és

olyan optimalizált alapkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot.

1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta

sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések

számát sem korlátozták.

E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem

tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A

raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek

90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív

hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot.

Korábban nem kezelt felnőtt betegek

A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos) vizsgálat olyan HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és antiretrovirális aktivitását lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel összehasonlítva, akik

> 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem részesültek ilyen irányú kezelésben (mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤50 000 kópia/ml; és > 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban.

A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei

Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a

HIV RNS < 50 kópia/ml értéket, 241/280 (86,1%) volt a raltergravirt kapó csoportban, és 230/281 (81,9%) az efavirenzt kapó csoportban. A (raltegravir-efavirenz) kezelések közti különbség 4,2% volt

viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten az (raltegravir-efavirenz) kezelések közti

kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti eredményei az 5. táblázatban találhatóak.

5. táblázat

Hatásossági eredmények a 48. és 240. héten

STARTMRK vizsgálat 48. hét 240. hét

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Paraméter

400 mg naponta 600 mg 400 mg naponta 600 mg

kétszer lefekvés előtt kétszer lefekvés előtt

(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a

betegek %-a (95%-os CI)

†

‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) kópia/ml ≤ 100 000 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66) kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)

> 50 és ≤ 200 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) 3 sejt/mm

> 200 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68) 3 sejt/mm

B-törzs vírus altípus 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Nem B-törzs 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

STARTMRK vizsgálat 48. hét 240. hét

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Paraméter

400 mg naponta 600 mg 400 mg naponta 600 mg

kétszer lefekvés előtt kétszer lefekvés előtt

(N = 281) (N = 282) (N = 281) (N = 282)

Átlagos CD4 sejt változás

(95%-os CI), sejt/mm

† Minden beteg 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)

‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) kópia/ml ≤ 100 000 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337) kópia/ml

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386)

> 50 és ≤ 200 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)

3 sejt/mm > 200 190 (168, 212) 157 (134, 181) 358 (321, 395) 316 (272, 359)

3 sejt/mm B-törzs vírus altípus 187 (170, 204) 164 (147, 181) 380 (346, 414) 303 (272, 333)

Nem B-törzs 189 (153, 225) 156 (121, 190) 332 (275, 388) 329 (260, 398)

† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.

Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul.

A raltegravirt és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.

Gyermekek és serdülők

2-18 éves gyermekek és serdülők

Az IMPAACT P1066 egy I/II. fázisú, nyílt, többcentrumos vizsgálat, mely a raltegravir farmakokinetikai profilját, biztonságosságát, tolerálhatóságát és hatásosságát vizsgálja HIV-fertőzött gyermekek esetében. A vizsgálatba 126, korábban már kezelt, 2–18 éves gyermeket és serdülőt vontak

be. A betegeket életkor szerint stratifikálták, először a serdülőket vonták be, majd ezt követően a

fiatalabb gyermekeket. A betegek vagy a 400 mg tabletta gyógyszerformát (6–18 éves korig) vagy a rágótabletta gyógyszerformát (2 éves-kevesebb, mint 12 éves korig) kapták. A raltegravirt optimalizált alapkezelés mellett alkalmazták.

A kezdeti dóziskereső szakasz intenzív farmakokinetikai értékelést foglalt magában. A dózisválasztás

alapjául a felnőtteknél megfigyelthez hasonló raltegravir plazmaexpozíció és minimális

plazmakoncentráció elérése és az elfogadható rövidtávú biztonságosság szolgált. A dózisválasztást

követően további betegeket vontak be a hosszútávú biztonságosság, tolerálhatóság és hatásosság

értékelése érdekében. A 126 betegből 96 a raltegravir javasolt dózisát kapta (lásd 4.2 pont).

6. táblázat

Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági

eredményei

(2-18 éves kor)

Végső dózis populáció

Paraméter

N=96

Demográfiai adatok

Életkor (év), középérték [korcsoport] 13 [2 – 18]

Férfi 49%

Rassz

Kaukázusi 34% Fekete bőrű 59%

Kiindulási jellemzők

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml), átlag [tartomány] 4,3 [2,7 – 6]

3 CD4-sejtszám (sejt/mm ), középérték [tartomány] 481 [0 – 2361] CD4 százalékos arány, középérték [tartomány] 23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml 8%

CDC HIV kategória B vagy C 59%

Korábbi ART alkalmazás osztály szerint

NNRTI 78% PI 83%

Válasz 24. hét 48. hét

A kiindulási értékhez képest ≥1 log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el 72% 79%

Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket 54% 57%

(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a kiindulási 3 3 119 sejt/mm 156 sejt/mm értékhez képest (3,8%) (4,6%)

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

gyermekre történő átvitel megelőzésére szolgáló profilaxisként és/vagy a HIV-fertőzés kezelésére

alkalmazott kombinációs antiretrovirális terápiaként. A raltegravirt granulátum belsőleges

szuszpenzióhoz formájában, étkezéstől függetlenül alkalmazták, optimalizált alapkezelés mellett, mely

a betegek kétharmadánál lopinavirt és ritonavirt tartalmazott.

7. táblázat

Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági

eredményei

(4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korúak)

Paraméter N=26

Demográfiai adatok

Életkor (hét), középérték [korcsoport] 28 [4 - 100]

Férfi 65%

Rassz

Kaukázusi 8% Fekete bőrű 85%

Kiindulási jellemzők

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml), átlag [tartomány] 5,7 [3,1 - 7]

3 CD4-sejtszám (sejt/mm ), középérték [tartomány] 1400 [131 - 3648] CD4 százalékos arány, középérték [tartomány] 18,6% [3,3 – 39,3]

HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml 69%

CDC HIV kategória B vagy C 23%

Korábbi ART alkalmazás osztály szerint

NNRTI	73%
NRTI	46%
PI	19%

Paraméter N=26

Válasz 24. hét 48. hét

A kiindulási értékhez képest ≥1 log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el 91% 85%

Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket 43% 53%

(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a 3 3 500 sejt/mm (7,5%) 492 sejt/mm (7,8%) kiindulási értékhez képest

Virológiai hatástalanság 24. hét 48. hét

Nem reagáló 0 0

Rebounder 0 4

* Elérhető genotípus szám 0 2

* Egy betegnél mutáció jelentkezett a 155. pozíción.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A raltegravirt egyszeri, szájon át adott dózisban, éhgyomorra kapó egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján a raltegravir gyorsan felszívódik, a tmax hozzávetőlegesen 3 órával a bevétel után alakul ki. A raltegravir AUC- és Cmax-értéke a 100 mg – 1600 mg közötti dózistartományon belül dózisarányosan növekszik. A raltegravir C12 h-értéke a 100 mg – 800 mg dózistartományon belül dózisarányosan nő, míg a 100 mg - 1600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé kevésbé

nő. A dózisarányosság betegeknél nem került megállapításra.

Naponta kétszeri adagolásnál a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot gyorsan beáll,

hozzávetőlegesen az adagolás első 2 napján. Az AUC- és Cmax-értékekben kismértékű akkumuláció lép

fel vagy nincs akkumuláció, a C12h-értékben kismértékű akkumuláció mutatkozott. A raltegravir

abszolút biohasznosulása nem került megállapításra.

A raltegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A raltegravir kulcsfontosságú biztonságossági és hatásossági vizsgálatokban ételtől függetlenül került beadásra a HIV-fertőzött betegeknek. A raltegravir több dózisának beadása egy közepes zsírtartalmú étkezést követően nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raltegravir AUC értékét, a növekedés 13%-os volt az éhomi bevételhez képest. A raltegravir C12h-értéke 66%-kal, és Cmax értéke 5%-kal volt magasabb egy közepes zsírtartalmú étkezést követően az éhomihoz képest. A raltegravir AUC és Cmax-értékeit egy

magas zsírtartalmú étkezést követő adagolás hozzávetőlegesen kétszeresére emeli, a C12h értéket pedig

4,1-szeresére. A raltegravir beadása alacsony zsírtartalmú étkezést követően az AUC-értéket 46%-kal,

a Cmax-értéket pedig 52%-kal csökkentette, a C12h érték alapvetően változatlan maradt. Az étel növelni

látszik a farmakokinetikai variábilitást az éhomi értékekhez képest.

Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős variábilitás volt megfigyelhető. A

Eloszlás

A raltegravir megközelítőleg 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez a 2 és 10 µM közötti

koncentrációtartományban.

A raltegravir könnyen átjutott a placentán patkányokban, de nem jutott be az agyba értékelhető

mértékben.

Két, HIV-1-gyel fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban, melyek során a betegek naponta kétszer

400 mg raltegravirt kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban. Az

első vizsgálatban (n=18) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a

vonatkozó plazmakoncentráció 5,8%-a volt (1% - 53,5% tartomány). A második vizsgálatban (n=16) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a vonatkozó

plazmakoncentráció 3%-a volt (1% - 61% tartomány). Ezek a középérték-arányok hozzávetőleg 3-6-szor alacsonyabbak, mint a plazma raltegravir szabad frakciója.

Biotranszformáció és kiválasztás

A raltegravir látszólagos terminális felezési ideje megközelítőleg 9 óra, ahol is az α-fázis felezési ideje

rövidebb (~1 óra), amely az AUC-érték nagy részéért felelős. Radioaktív izotóppal jelzett raltegravir

egyszeri, szájon át adott dózisának beadását követően a dózis hozzávetőlegesen 51%-a ürült ki a

széklettel, és 32%-a a vizelettel. A székletben csak a raltegravir volt jelen, aminek nagy része

valószínűleg a raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, ami az epébe választódik ki, amint azt

a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajoknál megállapították. Két összetevő, nevezetesen a

raltegravir és a raltegravir-glükuronid, kimutatható volt a vizeletben, és hozzávetőlegesen a dózis 9 és

23%-át tették ki. A legnagyobb mennyiségben keringő összetevő a raltegravir volt, és

hogy a raltegravir kiürülésének legfőbb mechanizmusa emberben az UGT1A1-mediált glükuronidáció.

UGT1A1 polimorfizmus Egy összehasonlító elemzésben, amelyben 30, *28/*28 genotípusú személyt hasonlítottak össze 27,

vad típusú genotípussal rendelkező személlyel, az AUC geometriai átlagértéke (90%-os CI) 1,41

(0,96, 2,09) volt, a C12h geometriai átlagértéke pedig 1,91 (1,43, 2,55). Dózismódosításra nincs szükség genetikai polimorfizmus miatt csökkent UGT1A1-aktivitással bíró alanyoknál.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett gyógyszerforma-összehasonlító vizsgálat alapján a

rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz oralis biohasznosulása magasabb a 400 mg-os

tablettáénál. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele az

történő bevétele nem változtatja meg a raltegravir farmakokinetikáját klinikailag számottevő

mértékben, és a rágótablettát ételtől függetlenül lehet szedni. Az étkezés hatását a granulátumra

belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgálták.

A 8. táblázat a 400 mg-os tabletta, a rágótabletta, és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz farmakokinetikai paramétereit tünteti fel testtömeg alapján.

8. táblázat

Testtömegfüggő adagolás, ≥25 kg Rágótabletta lásd 1. adagolási táblázat 9 22,1 (36%) 113 (80%) 11 kg kevesebb mint Testtömegfüggő adagolás, 25 kg Rágótabletta lásd 2. adagolási táblázat 13 18,6 (68%) 82 (123%) Testtömegfüggő adagolás,

*A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma. †

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a vizsgált

korcsoportban (19 és 84 év között, ahol kevés személy volt 65 év felett) egészséges vizsgálati

alanyoknál és HIV-1 fertőzött betegeknél.

Nem, rassz és BMI

Felnőtteknél nem voltak klinikailag jelentős eltérések a nem, a rassz és a testtömegindex (body mass

index, BMI) tekintetében.

Vesekárosodás

A gyógyszer változatlan formában történő vesén keresztüli kiválasztása a kiürülés kevésbé jelentős

útja. Felnőtteknél nem volt klinikailag fontos farmakokinetikai eltérés a súlyos veseelégtelenségben

szenvedő és az egészséges alanyok között (lásd 4.2 pont). Mivel a raltegravir dializálhatóságának

mértéke ismeretlen, a dialízis előtti gyógyszeradás kerülendő.

Májkárosodás

A raltegravir elsődlegesen májban történő glükuronidáción keresztül ürül ki. Felnőtteknél nem volt

klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérés a közepes májelégtelenségben szenvedő és az egészséges

alanyok között. A súlyos májelégtelenség hatásait a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás

Nem mutattak ki mutagenitást vagy genotoxicitást in vitro mikróbás mutagenezis (Ames) vizsgálatokban, in vitro alkáli elúciós DNS-törés tesztekben és in vitro, valamint in vivo kromoszóma aberráció-vizsgálatokban.

Karcinogenitás

oralis gyomorszonda-táplálással történő gyógyszeradagolás közben az orr/orrgarat nyálkahártyára

lerakódott és/vagy a belélegzett gyógyszer, és az ennek következtében kialakuló krónikus irritáció és

gyulladás következménye lehet. Valószínűleg ez a tervezett klinikai alkalmazás szempontjából

korlátozott jelentőséggel bír. A mellékhatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció mértéke

hasonló volt a naponta kétszeri 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztaltakhoz. A mutagenitás és klasztogenitás értékelésére végzett standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak lettek.

Fejlődési toxicitás

A raltegravir nem bizonyult teratogénnek patkányok és nyulak fejlődési toxicitás vizsgálatai során.

Patkányoknál a normális fejlődési folyamattól való eltérés, a többletbordákkal születés incidenciájának kismértékű emelkedése volt megfigyelhető olyan almokból származó foetusoknál, ahol a raltegravir expozíció az AUC0-24 h-érték alapján a humán expozíció hozzávetőlegesen 4,4-szerese volt naponta kétszer alkalmazott 400 mg esetén. Fejlődési toxicitás nem volt megfigyelhető, ha az AUC0-24 h-érték alapján a humán expozíció 3,4--szeres volt naponta kétszer alkalmazott 400 mg esetén. Nyulaknál

hasonló jelenségek nem voltak megfigyelhetők.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Rágótabletta – 25 mg

Hidroxipropilcellulóz
Szukralóz
Szacharin-nátrium
Nátrium-citrát-dihidrát
Mannit (E 421)
Monoammónium-glicirrizinát
Szorbit (E 420)
Fruktóz
Banán aroma
Narancs aroma

- Ízesítő aroma

Aszpartám (E 951)
Szacharóz
Kroszpovidon A-típus
Nátrium-sztearil-fumarát
Magnézium-sztearát
Hipromellóz 2910/6cP
Makrogol/PEG 400
Etilcellulóz 20cP
Ammónium-hidroxid
Közepes láncú trigliceridek
Olajsav
Sárga vas-oxid

Rágótabletta – 100 mg

Hidroxipropilcellulóz
Szukralóz
Szacharin-nátrium
Nátrium-citrát-dihidrát
Mannit (E 421)
Monoammónium-glicirrizinát
Szorbit (E 420)
Fruktóz
Banán aroma
Narancs aroma

- Ízesítő aroma

Aszpartám (E 951)
Szacharóz
Kroszpovidon A-típus
Nátrium-sztearil-fumarát
Magnézium-sztearát
Hipromellóz 2910/6cP
Makrogol/PEG 400
Etilcellulóz 20cP
Ammónium-hidroxid
Közepes láncú trigliceridek
Olajsav
Vörös vas-oxid
Sárga vas-oxid

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év

6.4 Különleges tárolási előírások

A nedvességtől való védelem érdekében a tartályt a nedvességmegkötővel együtt tartsa jól lezárva.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

Nagy sűrűségű polietilén (HDPE)-ből készült, gyermekbiztonsági polipropilén zárókupakkal,

indukciós zárófóliával és nedvességmegkötő szilikagéllel ellátott tartály: 60 db tabletta.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

A megsemmisítésre vonatkozóan nincsenek különleges előírások.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/436/003 – 25 mg EU/1/07/436/004 -100 mg

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

ISENTRESS 100 mg granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

100 mg raltegravirt tartalmaz (kálium formájában) tasakonként. A feloldást követően a belsőleges szuszpenzió koncentrációja 10 mg/ml.

Ismert hatású segédanyagok Legfeljebb 0,5 mg fruktózt, 1,5 mg szorbitot és 4,7 mg szacharózt tartalmaz tasakonként.

A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.

3. GYÓGYSZERFORMA

Granulátum belsőleges szuszpenzióhoz.

Fehér-törtfehér színű szemcsés por, amely sárga vagy sárgásbarna színű részecskéket tartalmazhat,

egyadagos tasakban.

4. KLINIKAI JELLEMZŐK

4.1 Terápiás javallatok

Az ISENTRESS egyéb retrovírus elleni gyógyszerekkel kombinációban alkalmazva a humán immundeficiencia vírus-fertőzés (HIV-1) kezelésére javallott (lásd 4.2, 4.4, 5.1 és 5.2 pont).

4.2 Adagolás és alkalmazás

A terápiát a HIV-fertőzés kezelésében jártas orvosnak kell megkezdenie.

Adagolás

Az ISENTRESS-t egyéb aktív retrovírus elleni kezelésekkel (antiretroviral therapy, ART) kombinációban kell alkalmazni (lásd 4.4 és 5.1 pont).

Mivel a gyógyszerformák eltérő farmakokinetikai profillal rendelkeznek, a 400 mg-os tabletta vagy a 600 mg-os tabletta sem a granulátummal belsőleges szuszpenzióhoz sem a rágótablettákkal nem

helyettesíthető (lásd 5.2 pont). A granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz és a rágótablettákat

HIV-fertőzött serdülőknél (12–18 év), illetve felnőtteknél nem vizsgálták.

Újszülöttek, csecsemők és kisgyermekek

Az adagolás testtömeg alapján kerül megállapításra a születéstől kezdődően, az 1. táblázatban és a

táblázatban leírtak szerint. A 20 kg-os testtömeg eléréséig a beteg maradhat a belsőleges

szuszpenzió alkalmazásánál.

A 11–20 kg testtömegű betegeknél a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz és a rágótabletta egyaránt

alkalmazható az 1. táblázatban előírtak szerint (lásd 5.2 pont). További adagolási információkat lásd a rágótabletta alkalmazási előírásában. A raltegravir biztonságosságát és hatásosságát koraszülött (< 37. terhességi hét) és alacsony születési súlyú (< 2000 g) újszülöttek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok ebben a betegcsoportban, és nincs az adagolásra vonatkozó javaslat.

1. táblázat

Az ISENTRESS granulátum belsőleges szuszpenzióhoz és rágótabletta ajánlott adagja* legalább

4 hetes korú és 3 -25 kg testtömegű gyermekeknél

Testtömeg Szuszpenzió beadandó Rágótabletták

(kg) mennyisége (adagja) száma

3 – kevesebb mint 4 naponta kétszer 2,5 ml (25 mg)

4 – kevesebb mint 6	naponta kétszer 3 ml (30 mg)
6 – kevesebb mint 8	naponta kétszer 4 ml (40 mg)
8 – kevesebb mint 11	naponta kétszer 6 ml (60 mg)

† 11 – kevesebb mint 14 naponta kétszer 8 ml (80 mg) naponta kétszer

3 × 25 mg

† 14 – kevesebb mint 20 naponta kétszer 10 ml (100 mg) naponta kétszer

1 × 100 mg

20 – kevesebb mint 25 naponta kétszer ‡ 1,5 × 100 mg

*A testtömeg alapján megállapított javasolt adagolás a rágótablettára és a 10 ml vízben elkészített belsőleges szuszpenzióra vonatkozóan körülbelül naponta kétszer

6 mg/ttkg/adagon alapul (lásd 5.2 pont).

† 11 és 20 kg testtömeg között bármely gyógyszerforma alkalmazható.

Megjegyzés: A rágótabletták 25 mg-os és 100 mg-os tabletták formájában érhetők el.

‡ A 100 mg-os rágótabletta két egyenlő, 50 mg-os adagra osztható.

A tabletta széttörését azonban amikor csak lehet, el kell kerülni.

2. táblázat

Az ISENTRESS granulátum belsőleges szuszpenzióhoz ajánlott adagja időre született

újszülötteknél (születestől 4 hetes [28 napos] korig)*

Megjegyzés: Ha az anya a szülést megelőző 2-24 órában Isentress-t kapott, az csecsemőnek az első

adagot a születést követő 24-48 órában kell megkapnia.

Testtömeg Szuszpenzió beadandó mennyisége

(kg) (adagja)

†

Születéstől az 1. hétig – Naponta egyszeri adagolás

2 – kevesebb mint 3	naponta egyszer 0,4 ml (4 mg)
3 – kevesebb mint 4	naponta egyszer 0,5 ml (5 mg)
4 – kevesebb mint 5	naponta egyszer 0,7 ml (7 mg)

‡

1-4. hét – Naponta kétszeri adagolás

2 – kevesebb mint 3	naponta kétszer 0,8 ml (8 mg)
3 – kevesebb mint 4	naponta kétszer 1 ml (10 mg)
4 – kevesebb mint 5	naponta kétszer 1,5 ml (15 mg)

*Koraszülött újszülöttekre vonatkozóan nincsenek rendelkezésre álló

adatok. Az ISENTRESS alkalmazása nem javasolt koraszülötteknél.

† Az adagolásra vonatkozó ajánlások hozzávetőlegesen

1,5 mg/ttkg/adagon alapulnak.

‡ Az adagolásra vonatkozó ajánlások hozzávetőlegesen 3 mg/ttkg/adagon

alapulnak.

A belsőleges oldat adagja legfeljebb 100 mg naponta kétszer.

Minden egyszerhasználatos tasak 100 mg raltegravirt tartalmaz, amelyet 10 ml vízben kell szuszpendálni, így a végső koncentráció 10 mg/ml lesz (lásd 6.6 pont).

A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy rendszeresen keressék fel kezelőorvosukat, mivel az ISENTRESS adagját a gyermek növekedésének függvényében kell módosítani.

További elérhető gyógyszerformák és hatáserősségek:

Az ISENTRESS 400 mg-os tabletta formájában is elérhető felnőttek és legalább 25 kg testtömegű

gyermekek számára, akik le tudnak nyelni egy tablettát; valamint 4 hetes, és legalább 3 kg, de

kevesebb, mint 20 kg testtömegű csecsemők és kisgyermekek számára granulátum belsőleges

szuszpenzióhoz formájában. További adagolási információkat lásd a 400 mg-os tabletta és a

rágótabletta alkalmazási előírásában.

Az ISENTRESS felnőttek és (legalább 40 kg testtömegű) gyermekek és serdülők részére is elérhető

600 mg-os tabletta alkalmazási előírásában.

Idősek

Idősek esetében korlátozott információ áll rendelkezésre a raltegravir alkalmazásával kapcsolatban

(lásd 5.2 pont). Ennek megfelelően az ISENTRESS-t ebben a betegcsoportban körültekintően kell

alkalmazni.

Vesekárosodás

Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében dózismódosításra nincs szükség (lásd 5.2 pont).

Májkárosodás

Enyhe vagy közepes mértékű májkárosodás esetén dózismódosításra nincs szükség. A raltegravir

biztonságosságát és hatásosságát súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében nem igazolták.

Ezért az ISENTRESS-t körültekintően kell alkalmazni súlyos májkárosodásban szenvedő betegek

esetén (lásd 4.4 és 5.2 pont).

Az alkalmazás módja

Szájon át történő alkalmazásra.

Az ISENTRESS granulátum belsőleges szuszpenzióhoz étkezés közben vagy attól függetlenül is bevehető (lásd 5.2 pont).

A szuszpenzió elkészítésének és alkalmazásának módját lásd a 6.6 pontban.

4.3 Ellenjavallatok

A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Általános

A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy a jelenleg alkalmazott retrovírus elleni terápia nem gyógyítja

meg a HIV-fertőzést és nem bizonyított, hogy megakadályozza a HIV fertőzött vérrel történő

átterjedését másokra.

A raltegravir a rezisztencia szempontjából viszonylag alacsony genetikai korláttal rendelkezik, ezért a raltegravirt, amikor lehetséges, akkor mindig két másik, aktív retrovírus elleni kezeléssel együttesen kell alkalmazni, hogy a virológiai hatástalanság és a rezisztencia kialakulásának lehetősége minimalizálható legyen (lásd 5.1 pont).

Korábban nem kezelt betegekben a raltegravir használatára vonatkozó klinikai vizsgálati adatok csak a raltegravir és két nukleotid reverz transzkriptáz-gátló (NRTI) (emtricitabin és tenofovir-dizoproxilfumarát) együttes alkalmazására korlátozódnak.

Depresszió

Beszámoltak depresszióról, ide értve az öngyilkossági gondolatokat és öngyilkos magatartást, főként

olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség szerepel a kórtörténetében.

Körültekintően kell eljárni az olyan betegeknél, akiknek depresszió vagy pszichiátriai betegség

szerepel a kórtörténetében.

Májkárosodás

Súlyos májbetegségben szenvedő betegek esetében a raltegravir biztonságosságát és hatásosságát nem

állapították meg. Ennek megfelelően a raltegravirt körültekintően kell alkalmazni súlyos

májkárosodásban szenvedő betegek esetében (lásd 4.2 és 5.2 pont).

Fennálló májműködési zavarban, beleértve a krónikus hepatitiszt, szenvedő betegeknél nagyobb

gyakorisággal alakul ki kóros májfunkciós eltérés a kombinált retrovírus elleni terápia során és az

általános gyakorlatnak megfelelően megfigyelés alatt kell őket tartani. Ha a májbetegség súlyosbodása

bizonyossá válik, meg kell fontolni a terápia megszakítását vagy abbahagyását.

A krónikus B vagy C típusú hepatitiszben szenvedő és kombinált retrovírus elleni kezelésben

részesülő betegek fokozottan ki vannak téve a súlyos és potenciálisan végzetes, májjal kapcsolatos

mellékhatások kockázatának.

Osteonecrosis

Bár az etiológiájában több tényező játszik szerepet (úgymint kortikoszteroid-használat,

alkoholfogyasztás, súlyos immunszuppresszió, magasabb testtömegindex), az osteonecrosis eseteit

mégis olyan betegeknél jelentették nagyobb számban, akiknek előrehaladott HIV-fertőzése volt

Immunreaktivációs szindróma

Súlyos immunhiányban szenvedő HIV-fertőzött betegekben a kombinált retrovírus elleni terápia

utáni első hetekben vagy hónapokban figyeltek meg. Főbb példák erre a cytomegalovírus retinitis, a

Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis) előfordulását jelentették az

immunreaktiváció során, azonban a jelentkezésig eltelt idő a bejelentések szerint rendkívül változó, és

ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak.

Antacidumok

Rifampicin

A raltegravir és az uridin-difoszfát-glükuroniltranszferáz (UGT) 1A1 erős induktorainak

(pl. rifampicin) együttadásánál körültekintően kell eljárni. A rifampicin csökkenti a raltegravir

plazmaszintjét, a raltegravir hatásosságára gyakorolt hatása ismeretlen. Mindazonáltal ha a

rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható a raltegravir

Myopathia és rhabdomyolysis

Jelentettek myopathiát és rhabdomyolysist. Azoknál a betegeknél, akik korábban myopathiában vagy

rhabdomyolysisben szenvedtek, vagy akiknél jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve más

gyógyszerek használatát, amelyek ezeket az állapotokat okozhatják, körültekintően kell eljárni (lásd 4.8 pont).

Súlyos bőr- és túlérzékenységi reakciók

Súlyos, potenciálisan életveszélyes és halálos kimenetelű bőrreakciókat jelentettek olyan betegeknél,

akik raltegravirt szedtek; az esetek többségében egyidejűleg olyan gyógyszerekkel, melyek összefüggésbe hozhatóak ezekkel a reakciókkal. Stevens–Johnson-szindróma és toxicus epidermalis

necrolysis esetek is előfordultak ezek között. Beszámoltak túlérzékenységi reakciókról is, melyek

jellemzői a kiütések, szisztémás eltérések és időnként szervi dysfunctio – ideértve a májelégtelenséget

voltak. A raltegravir és egyéb gyanúsítható szerek szedését azonnal abba kell hagyni, ha súlyos

bőrreakciók okozta panaszok vagy tünetek, illetve túlérzékenységi reakciók lépnek fel (melyek többek

között, de nem kizárólag, az alábbiakat foglalják magukba: súlyos bőrkiütés vagy lázzal, általános

követően a raltegravir vagy más gyanúsítható szerekkel történő kezelés leállítása késedelmet szenved,

életveszélyes reakció alakulhat ki.

Kiütések

Olyan korábban már kezelt betegekben, akik raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelésben

részesültek, gyakrabban fordult elő kiütés, mint a raltegravirt darunavir nélkül vagy a darunavirt

raltegravir nélkül kapó betegekben (lásd 4.8 pont).

Fruktóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 0,5 mg fruktózt tartalmaz tasakonként. A fruktóz károsíthatja a fogakat.

Szacharóz

Ez a gyógyszer legfeljebb 4,7 mg szacharózt tartalmaz tasakonként. A szacharóz fogkárosodást okozhat.

Ritkán előforduló, örökletes fruktózintoleranciában, glükóz-galaktóz malabszorpcióban vagy

szacharáz-izomaltáz hiányban a készítmény nem szedhető.

Szorbit

Ez a gyógyszer legfeljebb 1,5 mg szorbitot (E 420) tartalmaz tasakonként.

A szájon át alkalmazott gyógyszerek szorbittartalma befolyásolhatja az egyidejűleg alkalmazott egyéb,

szájon át alkalmazandó gyógyszerek biohasznosulását.

Nátrium

A készítmény kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tasakonként, azaz gyakorlatilag

„nátriummentes”.

4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók

In vitro és in vivo vizsgálatok alapján a raltegravir legfőképpen egy UGT1A1-mediált glükuronidációs

metabolizációs folyamaton keresztül választódik ki.

A raltegravir farmakokinetikájában jelentős inter- és intra-individuális variabilitást figyeltek meg.

A raltegravir hatása más gyógyszerek farmakokinetikájára

Az interakciós vizsgálatok során a raltegravirnak nem volt klinikailag jelentős hatása az etravirin, a

maravirok, a tenofovir-dizoproxil-fumarát, a hormonális fogamzásgátlók, a metadon, a midazolám vagy a boceprevir farmakokinetikájára.

Néhány vizsgálatban a raltegravir és a darunavir együttes alkalmazása enyhe csökkenést eredményezett a darunavir plazmakoncentrációiban. Ennek hatásmechanizmusa nem ismert. A

raltegravir hatása a darunavir plazmakoncentrációira azonban nem tűnik klinikailag jelentősnek.

Más gyógyszerek hatása a raltegravir farmakokinetikájára

Mivel a raltegravir elsősorban az UGT1A1 enzim által metabolizálódik, a raltegravir és az

Mindazonáltal ha a rifampicinnel történő együttadás elkerülhetetlen, felnőttek esetében megfontolható

a raltegravir dózisának megkétszerezése. A raltegravir és a rifampicin 18 évesnél fiatalabb betegeknél

történő együttes alkalmazására vonatkozóan nincs iránymutatásul szolgáló adat (lásd 4.4 pont). Más

erős gyógyszermetabolizáló enziminduktorok, mint a fenitoin és fenobarbitál, hatása az UGT1A1

enzimre ismeretlen. A kevésbé erős induktorok (pl. efavirenz, nevirapin, etravirin, rifabutin, glükokortikoidok, orbáncfű, pioglitazon) a raltegravir ajánlott dózisával alkalmazhatóak.

klinikai vizsgálatok során a betegek jelentős hányada atazanavirt és/vagy

tenofovir-dizoproxil-fumarátot használt az optimalizált alapkezelés részeként, melyek a raltegravir plazmaszintjének növekedését okozzák. Azoknál a betegeknél, akik atazanavirt és/vagy tenofovir-dizoproxil-fumarátot használtak, a biztonságossági profil általánosságban hasonló volt azon

betegekéhez, akik nem használták ezeket a szereket. Ennek megfelelően dózismódosításra nincsen

szükség.

A raltegravir és két vegyértékű fémkationokat tartalmazó antacidumok együttadása kelátképződés

számított 6 órán belül jelentős mértékben csökkentette a raltegravir plazmaszintjét. Ezért a raltegravir

ez az interakció nem tekinthető klinikailag jelentősnek. Ezért raltegravir és kalcium-karbonát tartalmú

antacidumok együttadásakor nincs szükség dózismódosításra.

A raltegravir együttadása a gyomor pH-t növelő egyéb szerekkel (pl. omeprazol és famotidin) növelheti a raltegravir felszívódási sebességét, és emelkedett raltegravir plazmaszintet eredményezhet (lásd 3. táblázat). A III. fázisú klinikai vizsgálatokban protonpumpa gátlókat vagy H2-antagonistákat kapó betegek alcsoportjaiban a biztonságossági profil hasonló volt azokéhoz, akik nem szedték ezeket

a savcsökkentőket. Ezért protonpumpa gátlók vagy H2-antagonisták alkalmazása esetén nem

szükséges a dózis módosítása.

Valamennyi interakciós vizsgálatot felnőtteken végezték.

3. táblázat

Farmakokinetikai interakciós adatok

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

RETROVÍRUS ELLENI SZEREK

Proteáz-inhibitorok (PI) atazanavir /ritonavir raltegravir AUC 41% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C1 77% nem szükséges. 2h

raltegravir Cmax 24%

(UGT1A1-gátlás) tipranavir /ritonavir raltegravir AUC 24% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C 55% nem szükséges. 12h

raltegravir Cmax 18%

(UGT1A1-indukció)

Nem nukleozid reverztranszkriptáz-inhibitorok (NNRTI) efavirenz raltegravir AUC  36% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  21% nem szükséges. 12h adagban) raltegravir Cmax  36%

(UGT1A1-indukció) etravirin raltegravir AUC  10% Sem a raltegravir, sem az

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  34% etravirin esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  11%

(UGT1A1-indukció)

etravirin AUC  10%

etravirin C12h  17%

etravirin Cmax  4%

Nukleozid/nukleotid reverztranszkriptáz-inhibitorok tenofovir-dizoproxil-fumarát raltegravir AUC  49% Sem a raltegravir, sem a

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  3% tenofovir-dizoproxil-fumarát 12h raltegravir C ↑ 64% dózismódosítása nem max szükséges.

(interakció mechanizmusa

ismeretlen)

tenofovir AUC  10%

tenofovir C24h  13% tenofovir Cmax ↓ 23%

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert) CCR5 inhibitorok

maravirok raltegravir AUC  37% Sem a raltegravir, sem a

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C  28% maravirok esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  33%

(az interakció mechanizmusa

ismeretlen)

maravirok AUC  14%

maravirok C12h  10% maravirok Cmax ↓ 21%

HEPATITIS C-VÍRUS ELLENI SZEREK

NS3/4A proteáz-inhibitorok (PI) boceprevir raltegravir AUC  4% Sem a raltegravir, sem a (raltegravir 400 mg egyszeri adag) raltegravir C  25% boceprevir esetében nem 12h szükséges dózismódosítás. raltegravir Cmax  11%

(interakció mechanizmusa

ismeretlen)

ANTIMIKRÓBÁS SZEREK

Antimycobacteriális szerek rifampicin raltegravir AUC  40% A rifampicin csökkenti a

(400 mg raltegravir egyszeri raltegravir C  61% raltegravir plazmaszintjét. Ha a 12h adagban) rifampicinnel történő raltegravir Cmax  38% együttadás elkerülhetetlen,

(UGT1A1-indukció) megfontolható a raltegravir dózisának megkétszerezése (lásd 4.4 pont).

SZEDATÍVUMOK

midazolám midazolám AUC  8% Sem a raltegravir, sem a (400 mg raltegravir naponta kétszer) midazolám Cmax ↑ 3% midazolám dózismódosítása nem szükséges.

Ezek az eredmények azt jelzik, hogy a raltegravir se nem

induktora, se nem inhibitora a

CYP3A4 enzimnek, így nem várható, hogy a raltegravir

befolyásolja azon gyógyszerek

farmakokinetikáját, amelyek a

CYP3A4enzim szubsztrátjai.

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

FÉMKATION TARTALMÚ ANTACIDUMOK

alumínium és magnézium-hidroxid raltegravir AUC  49% Az alumínium és magnézium tartalmú antacidum raltegravir C  63% tartalmú antacidumok 12 h (raltegravir 400 mg naponta kétszer) csökkentik a raltegravir raltegravir Cmax  44% plazmaszintjét. A raltegravir együttadása alumínium és/vagy 2 órával a raltegravir előtt magnézium tartalmú raltegravir AUC  51% antacidumokkal nem javasolt. raltegravir C12 h  56%

raltegravir Cmax  51%

2 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  30%

raltegravir C12 h  57%

raltegravir Cmax  24%

6 órával a raltegravir előtt

raltegravir AUC  13%

raltegravir C12 h  50%

raltegravir Cmax  10%

6 órával a raltegravir után

raltegravir AUC  11%

raltegravir C12 h  49%

raltegravir Cmax  10%

(kelátképződés fémkationokkal)

Egyéb FÉMKATIONOK

Vas-sók Várhatóan: Az egyidejűleg alkalmazott

raltegravir AUC  vas-sók várhatóan csökkentik a

raltegravir plazmaszintjét. Amennyiben a vas-sók bevétele (fémsók kelátképződése) legalább két óra eltéréssel

történik meg a raltegravir alkalmazásához képest, mérsékelhető ez a hatás

H2-BLOKKOLÓK ÉS PROTONPUMPA-GÁTLÓK

omeprazol raltegravir AUC ↑37% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C12 h ↑24% nem szükséges.

raltegravir Cmax ↑51%

(fokozott szolubilitás)

famotidin raltegravir AUC ↑ 44% A raltegravir dózismódosítása

(400 mg raltegravir naponta kétszer) raltegravir C12 h ↑ 6% nem szükséges.

raltegravir Cmax ↑60%

(fokozott szolubilitás)

Gyógyszerek csoportosítása terápiás Interakció Az együttadásra vonatkozó

osztály szerint (mechanizmus, amennyiben ajánlások

ismert)

HORMONÁLIS FOGAMZÁSGÁTLÓK

Etinil-ösztradiol Etinil-ösztradiol AUC  2% Sem a raltegravir sem az Norelgesztromin Etinil-ösztradiol Cm ↑ 6% (ösztrogén- és/vagy ax (400 mg raltegravir naponta kétszer) Norelgesztromin AUC ↑ 14% progeszteron-alapú) hormonális Norelgesztromin Cmax ↑ 29% fogamzásgátlók dózismódosítása nem szükséges.

OPIOID ANALGETICUMOK

metadon metadon AUC ↔ Sem a raltegravir, sem a (400 mg raltegravir naponta kétszer) metadon Cmax ↔ metadon esetében nem szükséges dózismódosítás.

4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás

Terhesség

A raltegravir granulátum belsőleges szuszpenzióhoz terhes nőknél történő alkalmazásra tekintetében

nem áll rendelkezésre információ. Nagy mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri

alkalmazása esetén az első trimeszterben lévő terhes nőknél (több mint 1000 leendő terhességből

származó vizsgálati eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs malformatív toxikus hatása.

Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont).

Közepes mennyiségű adat - 400 mg raltegravir naponta kétszeri alkalmazása esetén a második és/vagy

harmadik trimeszterben lévő terhes nőknél (300-1000 leendő terhességből származó vizsgálati

eredmény) - azt igazolja, hogy a raltegravirnak nincs föto/neonatális toxikus hatása.

A raltegravir granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz terhesség alatt csak akkor szabad alkalmazni, ha

a várható előny igazolja a magzatra gyakorolt potenciális kockázatot. Az ajánlott adagolás a

4.2 pontban szerepel.

Retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő terhességek adatbázisa

Azon terhességek anyai és magzati kimenetelének figyelemmel kísérése érdekében, ahol a raltegravir

véletlenül került beadásra terhesség alatt, létrehoztak egy retrovírus elleni kezelés mellett létrejövő

terhességekkel kapcsolatos adatbázist. A kezelőorvosoknak ajánlott betegeiket regisztrálni ebben az

adatbázisban.

Általános szabály, hogy amikor antiretrovirális szerek alkalmazásáról döntünk terhes nők

HIV-fertőzésének kezelése, és következésképpen az újszülöttkori vertikális HIV-fertőződés

kockázatának csökkentése érdekében, az állatkísérleti adatokat és a terhes nőknél megfigyelt klinikai

tapasztalatokat kell figyelembe venni a magzatra vonatkozó biztonságosság meghatározásához.

Szoptatás

Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni.

A HIV-fertőzés átvitelének elkerülése érdekében ajánlott, hogy a HIV-fertőzött nők ne szoptassák

csecsemőjüket.

Termékenység

nőstény patkányokban történő alkalmazás során.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Néhány esetben beszámoltak szédülésről raltegravirt tartalmazó protokoll alkalmazása során.A szédülés befolyásolhatja néhány beteg a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeit (lásd 4.8 pont).

4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások

A biztonságossági profil összefoglalása

nem kezelt felnőtt kapott naponta egyszer alkalmazott 1200 mg raltegravirt emtricitabinnal és

tenofovir-dizoproxil-fumaráttal legfeljebb 96 hétig. Lásd 5.1 pont.

A rhabdomyolysis a naponta kétszer alkalmazott 400 mg raltegravir forgalomba hozatalát követő alkalmazás során nem gyakran jelentett súlyos mellékhatás volt.

A mellékhatások táblázatos összefoglalása

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

Fertőző betegségek és Nem gyakori herpes genitalis, folliculitis, gastroenteritis, herpes

parazitafertőzések simplex, herpesvírus-fertőzés, herpes zoster,

influenza, nyirokcsomótályog, molluscum

contagiosum, nasopharyngitis, felső légúti fertőzés

Immunrendszeri betegségek és Nem gyakori immunrekonstitúciós szindróma, tünetek gyógyszer-túlérzékenység, túlérzékenység Anyagcsere- és táplálkozási Gyakori étvágycsökkenés

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

betegségek és tünetek Nem gyakori cachexia, diabetes mellitus, dyslipidaemia, hypercholesterinaemia, hyperglycemia, hyperlipidemia, hyperphagia, étvágynövekedés, polydipsia, testzsír rendellenesség Pszichiátriai kórképek Gyakori különös álmok, álmatlanság, rémálmok, rendellenes viselkedés, depresszió Nem gyakori mentális zavarok, öngyilkossági kísérlet, szorongás, zavartság, hangulatromlás, major depresszió, elalvási problémák, megváltozott kedélyállapot, pánikroham, alvászavar, öngyilkossági gondolatok, öngyilkos magatartás (különösen azoknál a betegeknél, akiknél a korábbi anamnézisben pszichiátriai betegség szerepel) Idegrendszeri betegségek és Gyakori szédülés, fejfájás, pszichomotoros hiperaktivitás tünetek Nem gyakori amnesia, carpal tunnel-szindróma, cognitiv zavar, figyelemzavar, posturalis szédülés, dysgeusia, hypersomnia, hypaesthesia, letargia, memóriazavar, migrén, peripheriás neuropathia, paraesthesia, somnolentia, tensiós fejfájás, tremor, rossz

alvásminőség

A bőr és a bőr alatti szövet Gyakori kiütés

betegségei és tünetei

Nem gyakori acne, alopecia, dermatitis acneiforme, bőrszárazság,

erythema, zsírvesztés az arcról, hyperhidrosis, lipoatrophia, szerzett lipodystrophia, lipohypertrophia, éjszakai izzadás, prurigo, pruritus, generalizált pruritus, macularis kiütés,

maculopapularis kiütés, viszkető kiütés, bőr lesio,

urticaria, xeroderma, Stevens-Johnson-szindróma, gyógyszer okozta kiütés eosinophiliával és szisztémás tünetekkel (DRESS)

Szervrendszer Gyakoriság Mellékhatások

Raltegravir (önmagában vagy egyéb ART-val

kombinációban adva)

emlőkkel kapcsolatos tünetek

betegségek és tünetek Általános tünetek, az Gyakori asthenia, fáradtság, pyrexia

alkalmazás helyén fellépő

reakciók Nem gyakori mellkasi discomfort érzés, hidegrázás, arc oedema, a zsírszövet mennyiségének növekedése, idegesség, általános rossz közérzet, submandibularis terime, peripheriás oedema, fájdalom Laboratóriumi és egyéb Gyakori emelkedett alanin-aminotranszferáz, atípusos vizsgálatok eredményei lymphocyták, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz, a vér trigliceridszintjének emelkedése, emelkedett lipáz-szint, a vér hasnyálmirigy-amiláz szintjének emelkedése

szövődmények

A kiválasztott mellékhatások leírása

Korábban már kezelt és nem kezelt betegeknél, akik egyéb antiretrovirális készítményekkel együtt

kezdték el a raltegravir-kezelést, daganatos megbetegedésekről számoltak be. Az egyes daganatos

betegségek fajtái és aránya jellemző volt a súlyosan immunhiányos populációra. E vizsgálatok során a

rák kifejlődésének kockázata hasonló volt a raltegravirt és a komparátor készítményt kapó csoportokban.

jelen van bármilyen hajlamosító tényező, beleértve az olyan más gyógyszerek használatát, amelyek

ezeket az állapotokat okozhatják (lásd 4.4 pont).

Jelentettek osteonecrosisos eseteket, különösképpen olyan betegeknél, akik általánosan ismert

rizikófaktorokkal rendelkeztek, előrehaladott HIV-fertőzésben szenvedtek vagy hosszú távú kombinált

retrovírus elleni kezelésben (Combination Antiretroviral Therapy, CART) részesültek. Ennek gyakorisága nem ismert (lásd 4.4 pont).

A kombinált antiretrovirális terápia (CART) megkezdésekor súlyos immunhiányban szenvedő

HIV-fertőzött betegeknél a tünetmentes vagy reziduális opportunista fertőzésekkel szemben

gyulladásos reakció léphet fel. Autoimmun betegségek (pl. Basedow-kór és autoimmun hepatitis)

előfordulását is jelentették, azonban a bejelentések szerint a jelentkezésig eltelt idő rendkívül változó,

és ezek az események a kezelés elkezdése után több hónappal is előfordulhatnak (lásd 4.4 pont).

A következő klinikai mellékhatások mindegyike legalább egy alkalommal súlyos formában

Korábban már kezelt betegekkel végzett klinikai vizsgálatok során – az ok-okozati összefüggéstől függetlenül –a raltegravirt és darunavirt tartalmazó kezelési protokoll mellett gyakrabban észleltek kiütést, mint a darunavir nélkül raltegravirt vagy a raltegravir nélkül darunavirt tartalmazó kezelési protokollok esetén. A vizsgálóorvos által a gyógyszerrel összefüggésbe hozhatónak ítélt kiütés hasonló

arányban fordult elő. A kiütések expozícióra korrigált aránya (minden okozati kategóriában)

sorrendben 10,9, 4,2 és 3,8 volt 100 betegévre vonatkoztatva, míg a gyógyszerrel összefüggő kiütések

esetében ez az arány sorrendben 2,4, 1,1 és 2,3 volt 100 betegévre vonatkoztatva. A klinikai

vizsgálatokban megfigyelt kiütések súlyossága az enyhétől a közepesig terjedt, és nem eredményezte a

vizsgálat felfüggesztését (lásd 4.4 pont).

Hepatitis B- és/vagy C-vírus-társfertőzésben szenvedő betegek

társfertőzésben szenvedő betegeknél, mint a hepatitis B- és/vagy C-vírus társfertőzésben nem

A 96. héten a korábban már kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin

kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb mértékű laboratóriumi

eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 29%, 34% ill. 13%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 11%, 10% ill. 9%-ban fordultak elő. A 240. héten a korábban nem kezelt betegeknél a GOT, GPT (ASAT, ALAT) vagy a teljes bilirubin kiinduláskor mért értékeinek romlását jelző II. fokú vagy annál nagyobb laboratóriumi eltérések a raltegravirral kezelt, társfertőzött betegek 22%, 44% ill. 17%-ánál jelentkeztek, míg ezek az eltérések a többi raltegravirral kezelt beteg esetében 13%, 13% ill. 5%-ban fordultak elő.

Gyermekek és serdülők

Gyermekek és serdülők (2–18 évesek)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 126, előzőleg már

Ennél a 96 gyermeknél és serdülőnél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága a felnőtteknél megfigyeltekhez volt hasonló.

Egy beteg gyógyszerrel összefüggő klinikai mellékhatásként 3. fokozatú pszichomotoros

hiperaktivitást, rendellenes viselkedést és álmatlanságot tapasztalt; egy betegnél pedig 2. fokozatú,

súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel.

Egy betegnél gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi rendellenességek (4. fokozatú GOT [ASAT] és

3. fokozatú GPT [ALAT]) léptek fel, melyek súlyosnak minősültek.

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korig)

A raltegravirt egyéb antiretrovirális szerekkel kombinációban alkalmazva 26, 4 hetestől 2 évesnél

fiatalabb korú, HIV-1-gyel fertőzött csecsemőnél és kisgyermeknél is vizsgálták az IMPAACT P1066

vizsgálatban (lásd 5.1 és 5.2 pont).

Ennél a 26 csecsemőnél és kisgyermeknél a 48. hétig fellépő gyógyszerrel összefüggő mellékhatások

gyakorisága, típusa és súlyossága hasonó volt a felnőtteknél megfigyeltekhez.

Egy betegnél 3. fokozatú, súlyos, gyógyszerrel összefüggő allergiás kiütés lépett fel, amely a kezelés

leállításához vezetett.

HIV-1 expozíció újszülötteknél

Az IMPAACT P1110 vizsgálatba (lásd 5.2 pont) a legalább 37 hetes gesztációs korú és a legalább

2 kg testtömegű csecsemők voltak beválaszthatóak. Tizenhat (16) újszülött kapott 2 adag Isentress-t a

születés utáni első két hétben, és 26 újszülött kapott napi adagolásban Isentress-t 6 héten keresztül, a

követés mindkét esetben 24 héten át tartott. Nem fordultak elő gyógyszerrel összefüggő klinikai

mellékhatások, és a három, gyógyszerrel összefüggő laboratóriumi mellékhatást - az egyik egy

átmeneti, 4-es fokozatú neutropenia volt (egy olyan vizsgálati alanynál, aki az anyáról gyermekre

történő átvitel megelőzéseként (PMTCT) zidovudint tartalmazó kezelést kapott), a másik kettő pedig

bilirubinszint-emelkedés volt (egy 1-es fokozatú és egy 2-es fokozatú) - nem tekintették súlyosnak és

olyannak, amely specifikus terápiát igényel.

Feltételezett mellékhatások bejelentése

A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez

fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen

kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a

hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.

4.9 Túladagolás

A raltegravir túladagolásának kezelésével kapcsolatban nem áll rendelkezésre specifikus információ.

Túladagolás esetén indokolt általános támogató intézkedéseket alkalmazni, tehát eltávolítani a fel nem

szívódott anyagot az emésztőrendszerből, kórházi megfigyelést alkalmazni (beleértve

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: szisztémás vírus elleni szerek, integráz inhibitorok, ATC kód: J05AJ01.

Hatásmechanizmus

akkor nem képes az új fertőző vírusrészecskék termelését irányítani, így a beépülés gátlása

megakadályozza a vírusfertőzés terjedését.

In vitro vírus elleni aktivitás

A raltegravir 31  20 nM koncentrációja a HIV-1 replikáció 95%-os gátlását (IC95) eredményezte (egy

kezeletlen vírusfertőzött sejtkultúrához viszonyítva) humán T-limfoid sejtkultúrákban, amelyeket a

sejtvonalhoz adaptált H9IIIB HIV-1 variánssal fertőztek meg. Emellett a raltegravir gátolta a

vírusreplikációt a perifériás vérből nyert, mitogén-aktivált humán mononukleáris sejtekben, amelyeket

a HIV-1 különböző primer klinikai izolátumaival fertőztek meg, köztük öt nem-B altípusból származó,

illetve a reverz transzkriptáz-inhibitorokra és proteáz-inhibitorokra rezisztens izolátumokkal. Egy

egyciklusos fertőzés vizsgálatban a raltegravir 23 olyan HIV izolátum által történő fertőzést gátolt

meg, melyek között 5 nem-B altípusú és 5, 5-12 nM IC50 értékkel rendelkező, cirkuláló rekombináns forma volt.

Rezisztencia

Azon vírusok nagy része, amelyeket olyan betegekből izoláltak, akik nem reagáltak a raltegravir

kezelésre, a vírus két vagy több mutációjának az integrázban történő megjelenése miatt magas szintű

érzékenység további csökkenését eredményezi. A rezisztencia kialakulásának esélyét csökkentő

tényezők közé tartozott az alacsonyabb szintű kiindulási vírusterhelés és más aktív retrovírus elleni szerek használata. A raltegravirral szemben rezisztens mutációk általában rezisztenciát mutatnak az integráz szál transzfer inhibitor elvitegravirral szemben is. A 143. aminosavon jelentkező mutációk nagyobb rezisztenciát mutatnak a raltegravirral, mint az elvitegravirral szemben, valamint az E92Q-mutáció nagyobb rezisztenciát mutat az elvitegravirral, mint a raltegravirral szemben. A 148. aminosavon mutáns vírusok egy vagy több egyéb, raltegravirra rezisztens mutációval együtt, szintén klinikailag jelentős rezisztenciát mutathatnak a dolutegravirral szemben.

Klinikai tapasztalat

A raltegravir hatásosságának bizonyítéka két korábban antiretrovirális kezelést kapott, HIV-1

fertőzésben szenvedő felnőtt betegeken végzett randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos, vizsgálat

(BENCHMRK 1 és BENCHMRK 2, 018-as és 019-es protokoll) 96. heti adatainak elemzésén,

valamint egy antiretrovirális kezelésben korábban nem részesülő, HIV-1 fertőzésben szenvedő felnőtt

betegeken végzett randomizált, kettős-vak, aktív-kontrollos, vizsgálat (STARTMRK, 021-es protokoll) 240. heti adatainak elemzésén alapult.

Hatásosság

Korábban már kezelt felnőtt betegek

A BENCHMRK 1 és a BENCHMRK 2 (multicentrumos, randomizált, kettős vak, placebokontrollos

vizsgálatok) 16 éves, vagy annál idősebb HIV-fertőzött, a három retrovírus elleni csoport (nukleozid

szemben optimalizált alapkezelés mellett. A randomizálás előtt az optimalizált alapterápiát a vizsgáló

a beteg terápiás anamnézise, valamint a kiindulási genotípusos és fenotípusos vírusrezisztencia teszt eredményei alapján választotta ki.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a placebo-kezelésben részesülő csoportban. A betegek előzetesen

használt retrovírus elleni gyógyszereinek száma 12 (középérték), a kezelés időtartama pedig 10 év

(középérték) volt. Az optimalizált alapkezelés alatt használt retrovírus elleni kezelések száma 4 (középérték) volt.

4. táblázat

Hatásossági eredmény a 48. és 96. héten

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

HIV-RNS < 400 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 61 (53, 69) 21 (13, 32) 51 (42, 60) 14 (7, 24)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 80 (73, 85) 44 (33, 55) 70 (62, 77) 36 (25, 48)

3 > 200 sejt/mm 83 (76, 89) 51 (39, 63) 78 (70, 85) 42 (30, 55)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 52 (42, 61) 8 (3, 17) 46 (36, 56) 5 (1, 13)

1 81 (75, 87) 40 (30, 51) 76 (69, 83) 31 (22, 42)

2 és afelett 84 (77, 89) 65 (52, 76) 71 (63, 78) 56 (43, 69)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek %-a

(95%-os CI)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 50 (41, 58) 20 (12, 31) 50 (41, 58) 13 (6, 22)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 67 (59, 74) 39 (28, 50) 65 (57, 72) 32 (22, 44)

3 > 200 sejt/mm 76 (68, 83) 44 (32, 56) 71 (62, 78) 41 (29, 53)

§ Érzékenységi Érték (GSS) 0 45 (35, 54) 3 (0, 11) 41 (32, 51) 5 (1, 13) 1 67 (59, 74) 37 (27, 48) 72 (64, 79) 28 (19, 39) 2 és afelett 75 (68, 82) 59 (46, 71) 65 (56, 72) 53 (40, 66)

BENCHMRK 1 és 2 összesítve 48. hét 96. hét

Raltegravir Placebo + Raltegravir Placebo +

Paraméter

400 mg optimalizált 400 mg optimalizált

naponta alapterápia naponta alapterápia

kétszer + (N = 237) kétszer + (N = 237)

optimalizált optimalizált

alapterápia alapterápia

(N = 462) (N = 462)

Átlagos CD4 sejt változás (95%-os CI),

sejt/mm

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 121 (100, 142) 33 (18, 48) 130 (104, 156) 42 (17, 67)

3 > 50 és ≤ 200 sejt/mm 104 (88, 119) 47 (28, 66) 123 (103, 144) 56 (34, 79)

3 > 200 sejt/mm 104 (80, 129) 54 (24, 84) 117 (90, 143) 48 (23, 73)

§ Érzékenységi Érték (GSS)

0 81 (55, 106) 11 (4, 26) 97 (70, 124) 15 (-0, 31)

1 113 (96, 130) 44 (24, 63) 132 (111, 154) 45 (24, 66)

2 és afelett 125 (105, 144) 76 (48, 103) 134 (108, 159) 90 (57, 123)

A raltegravir (a vizsgálatot be nem fejezők esetében hatástalanságként feldolgozva) a 16. héten a

betegek 61,7%-ánál, a 48. héten a betegek 62,1%-ánál és a 96. héten a betegek 57,0%-ánál ért el HIV RNS< 50 kópia/ml értékű virológiai választ. Néhány betegnél a 16. és 96. hét között viralis rebound

lépett fel. A hatástalansággal összefüggő tényezők közé tartozik a magas kiindulási vírusterhelés és

olyan optimalizált alapkezelés, mely nem tartalmazott legalább egy potens hatóanyagot.

2 nukleozid reverz transzkriptáz-gátlóból álló szuppresszív kezelésben részesültek (szűréskor mért

RNS értékük < 50 kópia/ml HIV volt; és > 3 hónapja nem kellett változtatni a kezelési tervüket). Őket

1:1 arányban a következőképpen randomizálták: az egyik csoport folytatta, a naponta kétszer 2 tabletta

sem, akiknél előzőleg virológiai hatástalanságot figyeltek meg, és az előzetes antiretrovirális kezelések

számát sem korlátozták.

E vizsgálatokat a 24. héten elvégzett elsődleges hatásossági elemzést követően leállították, mivel nem

tudták kimutatni a raltegravirnak a lopinavir + ritonavir kombinációval szembeni non-inferioritását. A

raltegravir-csoportban a betegek 84,4%-ban, míg a lopinavir + ritonavir-csoportban a betegek

90,6%-ában maradt fenn (a vizsgálatot be nem fejezők=hatástalanság). A raltegravir két másik aktív

hatóanyaggal történő együttes alkalmazásának szükségességéről lásd a 4.4 pontot.

Korábban nem kezelt felnőtt betegek

A STARTMRK (egy multicentrikus, randomizált, kettős vak, aktív kontrollos) vizsgálat olyan

HIV-fertőzött betegekben értékelte a naponta kétszer adott 400 mg raltegravir biztonságosságát és

antiretrovirális aktivitását lefekvéskor bevett 600 mg efavirenzzel összehasonlítva, akik > 5000 kópia/ml HIV RNS értékkel bírtak, és előzőleg nem részesültek ilyen irányú kezelésben

(mindkét szert emtricitabin + tenofovir-dizoproxil-fumarát kombinációval alkalmazva.). A randomizációs besorolás a HIV RNS-szintek felmérése (≤50 000 kópia/ml; és > 50 000 kópia/ml), ill. a hepatitis B- vagy C-státusz (pozitív vagy negatív) alapján történt.

A betegek demográfiai jellemzői (nem, kor és rassz) és kiindulási értékeik hasonlóak voltak a naponta

kétszer 400 mg raltegravirt kapó és a lefekvés előtt 600 mg efavirenz-t kapó csoportban.

A 48. heti és 240. heti elemzések eredményei

Az elsődleges hatásossági végpontra vonatkozóan, azon betegek aránya, akik a 48. héten elérték a

viszonyítva (non-inferioritás p-érték < 0,001). A 240. héten a (raltegravir-efavirenz) kezelések közti

kétszer 400 mg raltegravir dózist kapó betegek 48. heti és 240. heti tartós eredményei a 5. táblázatban találhatóak.

5. táblázat

Hatásossági eredmény a 48. és 240. héten

STARTMRK vizsgálat 48. hét 240. hét

Raltegravir Efavirenz Raltegravir Efavirenz

Paraméter

400 mg 600 mg 400 mg naponta 600 mg

naponta lefekvés előtt kétszer lefekvés előtt

kétszer (N = 282) (N = 281) (N = 282)

(N = 281)

HIV-RNS < 50 kópia/ml, a betegek

%-a (95%-os CI)

†

‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 91 (85, 95) 89 (83, 94) 70 (62, 77) 65 (56, 72) ≤ 100 000 kópia/ml 93 (86, 97) 89 (82, 94) 72 (64, 80) 58 (49, 66)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 84 (64, 95) 86 (67, 96) 58 (37, 77) 77 (58, 90)

> 50 és 89 (81, 95) 86 (77, 92) 67 (57, 76) 60 (50, 69) 3 ≤ 200 sejt/mm

3 > 200 sejt/mm 94 (89, 98) 92 (87, 96) 76 (68, 82) 60 (51, 68)

B-törzs vírus altípus 90 (85, 94) 89 (83, 93) 71 (65, 77) 59 (52, 65)

Nem B-törzs 96 (87, 100) 91 (78, 97) 68 (54, 79) 70 (54, 82)

Átlagos CD4 sejt változás

(95%-os CI), sejt/mm

† Minden beteg 189 (174, 204) 163 (148, 178) 374 (345, 403) 312 (284, 339)

‡ Kiindulási értékek HIV-RNS > 100 000 kópia/ml 196 (174, 219) 192 (169, 214) 392 (350, 435) 329 (293, 364) ≤ 100 000 kópia/ml 180 (160, 200) 134 (115, 153) 350 (312, 388) 294 (251, 337)

3 CD4-szám ≤ 50 sejt/mm 170 (122, 218) 152 (123, 180) 304 (209, 399) 314 (242, 386) > 50 és ≤ 200 193 (169, 217) 175 (151, 198) 413 (360, 465) 306 (264, 348)

3 sejt/mm

† A vizsgálatból kiesők sikertelennek számítottak: azokat a betegeket, akik a vizsgálat befejezése előtt abbahagyták a kezelést, sikertelennek nyilvánították. A reagáló betegek százalékát és a hozzá tartozó 95%-os konfidencia intervallumot közölték. ‡ A 400 és 50 kópia/ml alatti HIV-RNS százalékos arányának prognosztikai tényezők szerinti elemzésébe a betegeket virológiai hatástalanság esetén is beszámították. Az átlagos CD4 sejt-változások számításakor virológiai hatástalanság esetén a kiindulási értékeket vették figyelembe.

Megjegyzés: Az elemzés az összes rendelkezésre álló adaton alapul. A raltegravir és az efavirenzt emtricitabinnel (+) tenofovir-dizoproxil-fumaráttal együtt alkalmazták.

Gyermekek és serdülők

2–18 éves gyermekek és serdülők

be. A betegeket életkor szerint stratifikálták, először a serdülőket vonták be, majd ezt követően a

fiatalabb gyermekeket. A betegek vagy a 400 mg tabletta gyógyszerformát (6-18 éves korig) vagy a rágótabletta gyógyszerformát (2 éves-kevesebb, mint 12 éves korig) kapták. A raltegravirt optimalizált alapkezelés mellett alkalmazták.

A kezdeti dóziskereső szakasz intenzív farmakokinetikai értékelést foglalt magában. A dózisválasztás

alapjául a felnőtteknél megfigyelthez hasonló raltegravir plazmaexpozíció és minimális

6. táblázat

Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági

eredményei

(2–18 éves kor)

Végső dózis populáció

Paraméter

N=96

Demográfiai adatok

Életkor (év), középérték [korcsoport] 13 [2 – 18]

Férfi 49%

Rassz

Kaukázusi 34% Fekete bőrű 59%

Kiindulási jellemzők

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml), átlag [tartomány] 4,3 [2,7 – 6]

3 CD4-sejtszám (sejt/mm ), középérték [tartomány] 481 [0 – 2361] CD4 százalékos arány, középérték [tartomány] 23,3% [0 – 44]

HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml 8%

CDC HIV kategória B vagy C 59%

Korábbi ART alkalmazás osztály szerint

NNRTI 78% PI 83%

Válasz 24. hét 48. hét

A kiindulási értékhez képest ≥1 log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el 72% 79%

Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket 54% 57%

(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a kiindulási 3 3 119 sejt/mm 156 sejt/mm értékhez képest (3,8%) (4,6%)

Csecsemők és kisgyermekek (4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korúak)

gyermekre történő átvitel megelőzésére szolgáló profilaxisként és/vagy a HIV-fertőzés kezelésére

alkalmazott kombinációs antiretrovirális terápiaként. A raltegravirt granulátum belsőleges

szuszpenzióhoz formájában, étkezéstől függetlenül alkalmazták, optimalizált alapkezelés mellett, mely

a betegek kétharmadánál lopinavirt és ritonavirt tartalmazott.

7. táblázat

Az IMPAACT P1066 vizsgálat kiindulási jellemzői, valamint a 24. és 48. hét hatásossági

eredményei

(4 hetestől 2 évesnél fiatalabb korúak)

Paraméter N=26

Demográfiai adatok

Életkor (hét), középérték [korcsoport] 28 [4 - 100]

Férfi 65%

Rassz

Kaukázusi 8% Fekete bőrű 85%

Kiindulási jellemzők

Plazma HIV-1 RNS (log10 kópia/ml), átlag [tartomány] 5,7 [3,1 - 7]

3 CD4-sejtszám (sejt/mm ), középérték [tartomány] 1400 [131 - 3648] CD4 százalékos arány, középérték [tartomány] 18,6% [3,3 – 39,3]

HIV-1 RNS >100 000 kópia/ml 69%

CDC HIV kategória B vagy C 23%

Korábbi ART alkalmazás osztály szerint

NNRTI	73%
NRTI	46%
PI	19%

Válasz 24. hét 48. hét

A kiindulási értékhez képest ≥1 log10 HIV RNS csökkenést vagy <400 kópia/ml értéket ért el 91% 85%

Elérte a HIV RNS <50 kópia/ml értéket 43% 53%

(%)-ban mért átlagos CD4-sejtszám-növekedés a 3 3 500 sejt/mm (7,5%) 492 sejt/mm (7,8%) kiindulási értékhez képest

Virológiai hatástalanság 24. hét 48. hét

Nem reagáló 0 0

Rebounder 0 4

* Elérhető genotípus szám 0 2

* Egy betegnél mutáció jelentkezett a 155. pozíción.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás

A raltegravirt egyszeri, szájon át adott dózisban, éhgyomorra kapó egészséges önkénteseknél végzett vizsgálatok alapján a raltegravir gyorsan felszívódik, a tmax hozzávetőlegesen 3 órával a bevétel után alakul ki. A raltegravir AUC- és Cmax-értéke a 100 mg – 1600 mg közötti dózistartományon belül dózisarányosan növekszik. A raltegravir C12h-érték a 100 mg – 800 mg dózistartományon belül dózisarányosan nő, míg a 100 mg - 1600 mg dózistartományon belül a dózisarányosnál kissé kevésbé

nő. A dózisarányosság betegeknél nem került megállapításra.

Naponta kétszeri adagolásnál a farmakokinetikai dinamikus egyensúlyi állapot gyorsan beáll,

hozzávetőlegesen az adagolás első 2 napján. Az AUC és Cmax-értékekben kismértékű akkumuláció lép

fel vagy nincs akkumuláció, a C12h-értékben kismértékű akkumuláció mutatkozott. A raltegravir

abszolút biohasznosulása nem került megállapításra.

A raltegravir bevehető étkezés közben vagy attól függetlenül. A raltegravir kulcsfontosságú

biztonságossági és hatásossági vizsgálatokban ételtől függetlenül került beadásra a HIV-fertőzött

betegeknek. A raltegravir több dózisának beadása egy közepes zsírtartalmú étkezést követően nem

befolyásolta klinikailag jelentős mértékben a raltegravir AUC értékét, a növekedés 13%-os volt az éhomi bevételhez képest. A raltegravir C12h értéke 66%-kal, és Cmax értéke 5%-kal volt magasabb egy

közepes zsírtartalmú étkezést követően az éhomihoz képest. A raltegravir AUC és Cmax értékeit egy

magas zsírtartalmú étkezést követő adagolás hozzávetőlegesen kétszeresére emeli, a C12h értéket pedig

4,1-szeresére. A raltegravir beadása alacsony zsírtartalmú étkezést követően az AUC értéket 46%-kal,

a Cmax értéket pedig 52%-kal csökkentette, a C12h érték alapvetően változatlan maradt. Az étel növelni látszik a farmakokinetikai variábilitást az éhomi értékekhez képest.

Összességében a raltegravir farmakokinetikájában jelentős variábilitás volt megfigyelhető. A

Eloszlás

A raltegravir megközelítőleg 83%-ban kötődik a humán plazmafehérjéhez a 2 és 10 µM közötti

koncentrációtartományban.

A raltegravir könnyen átjutott a placentán patkányokban, de nem jutott be az agyba értékelhető

mértékben.

Két, HIV-1-gyel fertőzött betegekkel végzett vizsgálatban, melyek során a betegek naponta kétszer 400 mg raltegravirt kaptak, a raltegravir könnyen kimutatható volt a cerebrospinalis folyadékban. Az

első vizsgálatban (n=18) a cerebrospinalis folyadékban kimutatható koncentrációjának középértéke a

Biotranszformáció és kiválasztás

A raltegravir látszólagos terminális felezési ideje megközelítőleg 9 óra, ahol is az α-fázis felezési ideje

rövidebb (~1 óra), amely az AUC-érték nagy részéért felelős. Radioaktív izotóppal jelzett raltegravir

egyszeri, szájon át adott dózisának beadását követően a dózis hozzávetőlegesen 51%-a ürült ki a

széklettel, és 32%-a a vizelettel. A székletben csak a raltegravir volt jelen, aminek nagy része

valószínűleg a raltegravir-glükuronid hidrolíziséből származik, ami az epébe választódik ki, amint azt

a preklinikai vizsgálatokban tanulmányozott fajoknál megállapították. Két összetevő, nevezetesen a

raltegravir és a raltegravir-glükuronid, kimutatható volt a vizeletben, és hozzávetőlegesen a dózis 9 és

23%-át tették ki. A legnagyobb mennyiségben keringő összetevő a raltegravir volt, és

az UGT1A1 a fő enzim, amely a raltegravir-glükuronid kialakulásáért felelős. Így az adatok azt jelzik,

hogy a raltegravir kiürülésének legfőbb mechanizmusa emberben az UGT1A1-mediált glükuronidáció.

UGT1A1 polimorfizmus Egy összehasonlító elemzésben, amelyben 30, *28/*28 genotípusú személyt hasonlítottak össze 27,

vad típusú genotípussal rendelkező személlyel, az AUC geometriai átlagértéke (90%-os CI) 1,41

(0,96; 2,09) volt, a C12h geometriai átlagértéke pedig 1,91 (1,43; 2,55). Dózismódosításra nincs szükség genetikai polimorfizmus miatt csökkent UGT1A1-aktivitással bíró alanyoknál.

Különleges betegcsoportok

Gyermekek és serdülők

Egy egészséges felnőtt önkénteseken végzett gyógyszerforma-összehasonlító vizsgálat alapján a

rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz oralis biohasznosulása magasabb a 400 mg-os

tablettáénál. Ebben a vizsgálatban a rágótabletta magas zsírtartalmú étellel együtt történő bevétele az

történő bevétele nem változtatja meg a raltegravir farmakokinetikáját klinikailag számottevő

mértékben, és a rágótablettát ételtől függetlenül lehet szedni. Az étkezés hatását a granulátumra

belsőleges szuszpenzióhoz nem vizsgálták.

A 8. táblázat a 400 mg-os tabletta, a rágótabletta és a granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

farmakokinetikai paramétereit tünteti fel testtömeg alapján.

8. táblázat

beadását követően

*A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma. †

HIV-1 expozíció újszülötteknél

Az IMPAACT P1110 egy I. fázisú vizsgálat az anyáról gyermekre történő átvitel megelőzésére

standard terápiával együttesen alkalmazott raltegravir granulátum belsőleges szuszpenzióhoz

biztonságosságának és farmakokinetikájának értékelésére, amelyet időre született, HIV-1 expozícióval rendelkező újszülöttek bevonásával végeztek. Az 1. kohorszban (N=16, intrauterin 10 raltegravír expozícióval, 6 raltegravir expozíció nélkül) 2, egyszeri adag raltegravir granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz kaptak (a születés után 48 órán belül, és a 7-10. napon). A 2. kohorszban (N=26, valamennyi intrauterin raltegravir expozíció nélkül) 6 hétig kaptak raltegravir granulátumot belsőleges szuszpenzióhoz: 1,5 mg/ttkg-ot naponta egyszer a születést követő 48 órán belül megkezdve az

héten; 3 mg/ttkg-ot naponta kétszer a 2-4. héten; és 6 mg/ttkg-ot naponta kétszer az 5. és 6. héten.

A 9. táblázat mutatja be a 2. kohorszba tartozó újszülöttekre vonatkozó születéskori és 2 hetes kori farmakokinetikai paramétereket. A raltegravir emberben elsősorban az UGT1A1 által mediált útvonalon eliminálódik in vivo. Az UGT1A1 katalitikus aktivitása újszülött korban elhanyagolható és a születés után alakul ki. A kevesebb mint 4 hetes korú újszülöttekre vonatkozó adagolási javaslat

figyelembe veszi a gyorsan növekvő UGT1A1 aktivitást és a gyógyszer clearance-et születéstől

4 hetes korig.

9. táblázat

A raltegravir farmakokinetikai paraméterei az IMPAACT P1110 vizsgálatban a granulátum

belsőleges szuszpenzióhoz életkor- és testtömeg alapú adagolását követően

Geometriai átlag Geometriai átlag

† † Életkor (óra/nap) FK (%CV ) (% CV )

* mintavételkor Adag (lásd 2. táblázat) N AUC (mg*ó/l) Cmin (ng/ml)

‡ ‡ Születés – 48 óra naponta egyszer 1,5 mg/ttkg 25 38,2 (38,4%) 947,9 (64,2%)

§ § 15 - 18 nap naponta kétszer 3,0 mg/ttkg 23 14,3 (43,3%) 558 (83,7%)

*A végső javasolt adagnál intenzív farmakokinetikai (FK) eredményeket mutató betegek száma. † Geometriai variációs együttható.

‡AUC0-24ó (N = 24); C24ó

§AUC0-12ó; C12ó

Idősek

Az életkornak nem volt klinikailag jelentős hatása a raltegravir farmakokinetikájára a vizsgált

korcsoportban (19 és 84 év között, ahol kevés személy volt 65 év felett) egészséges vizsgálati alanyoknál és HIV-1-fertőzött betegeknél.

Nem, rassz és BMI

Felnőtteknél nem voltak klinikailag jelentős eltérések a nem, a rassz és a testtömegindex (body mass

index, BMI) tekintetében.

Vesekárosodás

A gyógyszer változatlan formában történő vesén keresztüli kiválasztása a kiürülés kevésbé jelentős

útja. Felnőtteknél nem volt klinikailag fontos farmakokinetikai eltérés a súlyos veseelégtelenségben

szenvedő és az egészséges alanyok között (lásd 4.2 pont). Mivel a raltegravir dializálhatóságának

mértéke ismeretlen, a dialízis előtti gyógyszeradás kerülendő.

Májkárosodás

A raltegravir elsődlegesen májban történő glükuronidáción keresztül ürül ki. Felnőtteknél nem volt

klinikailag jelentős farmakokinetikai eltérés a közepes májelégtelenségben szenvedő és az egészséges

alanyok között. A súlyos májelégtelenség hatásait a raltegravir farmakokinetikájára nem vizsgálták (lásd 4.2 és 4.4 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Mutagenitás

Nem mutattak ki mutagenitást vagy genotoxicitást in vitro mikróbás mutagenezis (Ames) vizsgálatokban, in vitro alkáli elúciós DNS-törés tesztekben és in vitro, valamint in vivo kromoszóma aberráció-vizsgálatokban.

Karcinogenitás

oralis gyomorszonda-táplálással történő gyógyszeradagolás közben az orr/orrgarat nyálkahártyára

lerakódott és/vagy a belélegzett gyógyszer, és az ennek következtében kialakuló krónikus irritáció és

gyulladás következménye lehet. Valószínűleg ez a tervezett klinikai alkalmazás szempontjából

korlátozott jelentőséggel bír. A mellékhatást még nem okozó szintnél a szisztémás expozíció mértéke hasonló volt a naponta kétszer alkalmazott 400 mg-os klinikai dózisnál tapasztaltakhoz. A mutagenitás és klasztogenitás értékelésére végzett standard genotoxicitási vizsgálatok negatívak lettek.

Fejlődési toxicitás

A raltegravir nem bizonyult teratogénnek patkányok és nyulak fejlődési toxicitás vizsgálatai során.

Patkányoknál a normális fejlődési folyamattól való eltérés, a többletbordákkal születés incidenciájának kismértékű emelkedése volt megfigyelhető olyan almokból származó foetusoknál, ahol a raltegravir expozíció az AUC0-24 h-érték alapján a humán expozíció hozzávetőlegesen 4,4-szerese volt naponta kétszer alkalmazott 400 mg esetén. Fejlődési toxicitás nem volt megfigyelhető, ha az AUC0-24 h-érték alapján a humán expozíció 3,4-szeres volt naponta kétszer alkalmazott 400 mg esetén . Nyulaknál

hasonló jelenségek nem voltak megfigyelhetők.

6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK

6.1 Segédanyagok felsorolása

Hidroxipropilcellulóz
Szukralóz
Mannit (E 421)
Monoammónium-glicirrizinát
Szorbit (E 420)
Fruktóz
Banán aroma
Szacharóz
Kroszpovidon, A-típus
Magnézium-sztearát
Hipromellóz 2910/6cP
Makrogol/PEG 400
Etilcellulóz 20cP
Ammónium-hidroxid
Közepes láncú trigliceridek
Olajsav
Mikrokristályos cellulóz
Karmellóz-nátrium

6.2 Inkompatibilitások

Nem értelmezhető.

6.3 Felhasználhatósági időtartam

3 év bontatlan tasak esetén. Feloldás után: 30 perc, legfeljebb 30°C-on tárolva.

6.4 Különleges tárolási előírások

Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A nedvességtől való védelem

érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban.

6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése

PET/alumínium/LLDPE tasakok Egy doboz 60 tasakot, 2 db 1 ml-es, 2 db 3 ml-es, és 2 db 10 ml-es adagoló szájfecskendőt és 2 db keverőedényt tartalmaz.

6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések

Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre

vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.

Minden egyszerhasználatos tasak 100 mg raltegravirt tartalmaz, amelyet 10 ml vízben kell feloldani, így a végső koncentráció 10 mg/ml lesz.

A szükséges mennyiség beadását követően a keverőedényben megmaradt szuszpenziót nem szabad újra felhasználni, ki kell dobni.

A szülők és/vagy gondozók figyelmét fel kell hívni arra, hogy mielőtt az ISENTRESS granulátumot

belsőleges szuszpenzióhoz elkészítik és beadják gyermekeknek, olvassák el a használati utasítást tartalmazó füzetet.

Az adagot az elegyítést követő 30 percen belül szájon át be kell adni.

A szuszpenzió elkészítésére és alkalmazására vonatkozó részletes leírást lásd a használati utasítást tartalmazó füzetben, amely a dobozban található.

7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA

Merck Sharp & Dohme B.V. Waarderweg 39 2031 BN Haarlem Hollandia

8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)

EU/1/07/436/005

9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/

MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA

A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2007. december 20.

A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. május 14.

10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA

A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján

(http://www.ema.europa.eu) található.

Ez a dokumentum a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származik. Tájékoztató jellegű, tartalma változhat, és nem helyettesíti az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt.

Eredeti dokumentum megnyitása

Valami nem stimmel? Segíts nekünk azzal hogy megírod!

Oldalunk egy független árösszehasonlító szolgáltatás, amelynek célja a piaci átláthatóság biztosítása. A Patikaradar kizárólag a gyógyszertárakban és webshopokban elérhető, nyilvánosan közzétett ajánlatok bemutatására szolgál. Nem értékesítünk termékeket, és nem veszünk részt a vásárlási folyamatban.

A Patikaradar.hu független piaci szereplő. Az oldalon megjelenő gyógyszertárak és webáruházak (ideértve azok védjegyeit és logóit) megjelenítése kizárólag a vásárlók tájékoztatását és a termék forrásának beazonosítását szolgálja. A megjelenített védjegyek, logók és márkanevek az adott jogtulajdonosok kizárólagos tulajdonát képezik, és nem utalnak a Patikaradar és a védjegy tulajdonosa közötti hivatalos partnerségre, támogatásra vagy egyéb üzleti kapcsolatra, kivéve, ha ez kifejezetten jelölve van.

A megjelenített árakat az egyes gyógyszertárak és webshopok biztosítják, illetve azok nyilvános weboldalairól kerülnek összegyűjtésre. Az általunk közvetített árak pontosságáért, érvényességéért, valamint az egyes termékek elérhetőségéért sem gyógyszertárakban, sem webshopokban felelősséget nem vállalunk.

A webshopok árai dinamikusan változhatnak, ezért kérjük, ellenőrizze a pontos árat és elérhetőséget közvetlenül a webshopban. A feltüntetett összegek bruttó fogyasztói árak, készlet erejéig vagy visszavonásig érvényesek és forintban értendők.

A vényköteles (Rx) gyógyszerek esetében megjelenített bruttó fogyasztói árak (BFA) és a társadalombiztosítási (TB) támogatási adatok a Nemzeti Egészségbiztosítási Alapkezelő (NEAK) publikus gyógyszeradatbázisából (PUPHA) származnak. Ezek az árak jogszabály által rögzítettek és minden gyógyszertárban azonosak.

Egyes vényköteles termékek oldalain megjelenített gyógyszertári elérhetőségi adatok a BENUVény.hu oldalról származnak. Ezen adatok kizárólag tájékoztató jellegűek, és nem garantálják a termék tényleges készleten lévő elérhetőségét. A „Foglalás" hivatkozás a BENUVény.hu oldalára irányít, ahol a felhasználó előzetesen lefoglalhatja a kívánt gyógyszert. A BENUVény.hu által közvetített elérhetőségi adatok pontosságáért és aktualitásáért felelősséget nem vállalunk.

A TB támogatás mértéke és a fizetendő térítési díj a felíró orvos által megjelölt jogcímtől (normatív, emelt vagy kiemelt támogatás) függ. Az oldalon megjelenített támogatási adatok tájékoztató jellegűek; a pontos térítési díjat a gyógyszertárban, a vény beváltásakor állapítják meg. A támogatási adatok változhatnak, kérjük, ellenőrizze a legfrissebb információkat a NEAK honlapján.

Gyógyszertári kedvezmények esetén: az ajánlatok a gyógyszertárak havi akciós újságaiból származnak, a százalékos kedvezmények a résztvevő patikák elmúlt 30 napra vetített legalacsonyabb bruttó fogyasztói árából kerülnek kiszámításra.

Webshop kedvezmények: a százalékos érték az adott termék elmúlt 30 napban mért átlagárából kerül kiszámításra, figyelembe véve az általunk listázott webshopok árait. Ez a kedvezmény százalék tájékoztató jellegű, és azt mutatja hogy mennyit takaríthat meg a vásárló ahhoz képest, ha az elmúlt 30 napban a terméket az átlagáron vásárolta volna meg.

A termékek képei és valódi megjelenésük eltérhetnek egymástól. Pontos részletekért, aktuális árakért és készletinformációért kérjük, érdeklődjön közvetlenül az adott gyógyszertárban vagy webshop oldalán!

A feltüntetett kedvezmények célja, hogy tájékoztatást nyújtson a felhasználóknak a különböző gyógyszertári és online ajánlatokról és megtakarítási lehetőségekről, nem az egyes termékek fogyasztására ösztönöznek.

Az oldalon található termékleírások és összefoglalók a hivatalos dokumentumok alapján kerültek összeállításra. Bár törekszünk a pontosságra, ezen tartalmak hibákat tartalmazhatnak. A leírások kizárólag a tájékozódást segítik, és nem tekinthetők hivatalos forrásnak vagy egészségügyi tanácsadásnak. Kérdés esetén mindig a hivatalos betegtájékoztató az irányadó, illetve kérje ki orvosa, gyógyszerésze véleményét.

A weboldalon megjelenő betegtájékoztatók, alkalmazási előírások és címkeszövegek a Nemzeti Népegészségügyi és Gyógyszerészeti Központ (NNGYK) nyilvános adatbázisából származnak. Ezen dokumentumok tájékoztató jellegűek, tartalmuk változhat, és nem helyettesítik az orvos vagy gyógyszerész személyre szabott tanácsát. Kérjük, mindig konzultáljon szakemberrel a gyógyszerek használata előtt, és ellenőrizze a legfrissebb információkat közvetlenül a hivatalos forrásnál.