1. A GYÓGYSZER NEVE
Isturisa 1 mg filmtabletta Isturisa 5 mg filmtabletta Isturisa 10 mg filmtabletta
2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL
Isturisa 1 mg filmtabletta 1 mg oszilodrosztátnak megfelelő oszilodrosztát-foszfátot tartalmaz filmtablettánként. Isturisa 5 mg filmtabletta 5 mg oszilodrosztátnak megfelelő oszilodrosztát-foszfátot tartalmaz filmtablettánként. Isturisa 10 mg filmtabletta 10 mg oszilodrosztátnak megfelelő oszilodrosztát-foszfátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban.
3. GYÓGYSZERFORMA
Filmtabletta (tabletta). Isturisa 1 mg filmtabletta Halványsárga, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán „1” mélynyomással. Átmérője megközelítőleg 6,1 mm. Isturisa 5 mg filmtabletta Sárga, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán „5” mélynyomással. Átmérője megközelítőleg 7,1 mm. Isturisa 10 mg filmtabletta Halvány narancssárgás barna, kerek, mindkét oldalán domború, metszett élű tabletta, törővonal nélkül, egyik oldalán „10” mélynyomással. Átmérője megközelítőleg 9,1 mm.
4. KLINIKAI JELLEMZŐK
4.1 Terápiás javallatok
Az Isturisa az endogén Cushing-szindróma kezelésére javallott felnőtteknél.
4.2 Adagolás és alkalmazás
A kezelést olyan, az endokrinológiában vagy a belgyógyászatban jártas szakorvosnak kell elkezdenie és felügyelnie, aki hozzáfér a biokémiai válaszreakció megfelelő monitorozására szolgáló eszközökhöz, mivel a dózist a beteg terápiás igényei alapján kell módosítani, amelyek a kortizolszintek normalizálódásán alapulnak.
Adagolás A javasolt kezdő dózis naponta kétszer 2 mg oszilodrosztát. Az ázsiai származású betegeknél napi kétszeri, 1 mg-os csökkentett dózis javasolt (lásd 5.2 pont). A dózis az egyéni válaszreakció és tolerabilitás alapján fokozatosan növelhető (kezdetben további 1 vagy 2 mg dózissal), azzal a céllal, hogy elérje a normális kortizolszintet. Az adekvát klinikai válaszreakció fennmaradásáig a kortizolszint (pl. 24 órás vizelet szabad kortizolszint, szérum/plazma kortizolszint) 1–2 hetenkénti monitorozása javasolt. Ezt követően ritkább monitorozás is mérlegelhető, amennyiben klinikailag indokolt, kivéve, ha további monitorozásra okot adó tényezők állnak fenn (lásd 4.4 és 4.5 pont). A dózis emelése nem történhet 1–2 hetenként egynél többször, és azt a kortizolszint vizsgálati eredmények és az egyéni válaszreakció alapján kell végezni. Az oszilodrosztát dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést átmenetileg meg kell szakítani, ha a kortizolszint a normálérték alsó határa alá csökken, vagy ha a kortizolszint gyorsan csökken a normál tartomány alsó felébe, vagy ha a betegnél a hypocortisolismusra utaló jelek vagy tünetek jelentkeznek (lásd 4.4 pont). A tünetek megszűnése után az Isturisa egy alacsonyabb dózissal újra kezdhető, feltéve, hogy a kortizolszint glukokortikoid pótlás nélkül is a normálérték alsó határa felett van. A kezelés alatt bármikor jelentkező egyéb, feltételezett mellékhatások kezelése is szükségessé teheti a dózis átmeneti csökkentését vagy a kezelés időleges megszakítását. A klinikai vizsgálatokban a szokásos fenntartó dózis naponta kétszer 2 és 7 mg között változott. Az Isturisa javasolt maximális dózisa naponta kétszer 30 mg. Ha egy adag kimarad, akkor a betegnek az előírt dózist a következő tervezett időpontban be kell venni. A következő adagot nem szabad megduplázni. Különleges betegcsoportok Idősek Nincs arra utaló bizonyíték, hogy a 65 éves vagy idősebb betegeknél a dózis módosítása szükséges. Ugyanakkor az oszilodrosztátnak az ebben a betegcsoportban történő alkalmazására vonatkozó adatok mennyisége korlátozott, ezért az Isturisa-t ebben a korcsoportban óvatosan kell alkalmazni. Vesekárosodás Vesekárosodás esetén a dózis módosítása nem szükséges (lásd 5.2 pont). A vizelet szabad kortizol- (urinary free cortisol – UFC) szintet a vizelet szabad kortizol csökkent exkréciója miatt óvatosan kell értelmezni közepes fokú és súlyos fokú vesekárosodás esetén. Ezeknél a betegeknél a kortizolszint monitorozásának alternatív módszereit kell mérlegelni. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő (Child-Pugh A stádium) betegeknél a dózis módosítása nem szükséges. A közepes mértékű májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh B stádium) a javasolt kezdő dózis naponta kétszer 1 mg. A súlyos májkárosodásban szenbedő betegeknél (Child-Pugh C stádium) a javasolt kezdő adag naponta egyszer, este 1 mg, kezdetben naponta kétszer 1 mg-ra történő dózisemeléssel (lásd 5.2 pont). A májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok mennyisége korlátozott. Májkárosodás esetén a dózistitráció alatt a mellékvesefunkció gyakoribb monitorozása lehet szükséges. Gyermekek és serdülők Az Isturisa biztonságosságát és hatásosságát 18 évesnél fiatalabb betegek esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok.
Az alkalmazás módja Szájon át történő alkalmazásra. Az Isturisa bevehető étellel vagy anélkül is.
4.3 Ellenjavallatok
A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység.
4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések
Hypocortisolismus A kortizolszintézis oszilodrosztáttal történő gátlása hypocortisolismussal összefüggő eseményekhez, például kortizol megvonási szindrómához (a kortizolszint tünetekkel járó csökkenése, de a szint még mindig a normálérték alsó határa felett van) és mellékvese-elégtelenséghez vezet (a kortizolszint a normál tartomány alatt). A kortizolszintet rendszeres időközönként monitorozni kell (lásd 4.2 pont), mivel a hypocortisolismussal összefüggő események a kezelés alatt és a kezelés megszakítása után bármikor jelentkezhetnek. Kiegészítő monitorozás javasolt, különösen a fokozott kortizoligénnyel járó állapotok alatt, ilyen például a fizikai és a pszichés stressz, vagy az olyan egyidejű gyógyszeres kezelések megváltozása alatt, amelyek befolyásolhatják az oszilodrosztát-expozíciót (lásd 4.5 pont). Olyan laboratóriumi módszerek alkalmazása javasolt, amelyek nem mutatnak jelentős kereszt-reaktivitást a kortizol prekurzorokkal, például a 11-deoxicortizollal, amelynek szintje megnövekedhet az oszilodrosztát-kezelés alatt. A betegeket figyelmeztetni kell a hypocortisolismussal járó jelekre és tünetekre (pl. hányinger, hányás, fáradtság, hasi fájdalom, étvágytalanság és szédülés). A tünetekkel bíró betegeknél monitorozni kell a hypotensiót, a hyponatraemiát, a hyperkalaemiát és/vagy a hypoglykaemiát. Ha hypocortisolismus feltételezhető, a kortizolszintet meg kell mérni, és mérlegelni kell a dózis átmeneti csökkentését vagy az oszilodrosztát-adagolás felfüggesztését. Az oszilodrosztát-kezelés abbahagyása után a kortizol-szupresszió hónapokig fennállhat, függetlenül a beadott oszilodrosztát-dózistól, és további megfigyelést igényelhet. Ha szükséges, kortikoszteroidszubsztitúciót kell kezdeni. A tünetek megszűnése után az Isturisa egy alacsonyabb dózissal újra kezdhető, feltéve, hogy a kortizolszint glukokortikoid pótlás nélkül is a normálérték alsó határa felett van. QTc-megnyúlás A QT-távolság részletes értékelésére irányuló vizsgálatban az oszilodrosztát a QT-távolság dózisfüggő megnyúlásával társult (az átlagos maximális becsült QTcF-emelkedés a legmagasabb javasolt, 30 mg-os dózis mellett +5,3 ms), ami szívritmuszavarokat okozhat (lásd 5.1 pont). A klinikai vizsgálatokban mellékhatásokként a QT-távolság megnyúlásáról és klinikailag jelentős EKGeltérésekről számoltak be. Az Isturisa-kezelés elkezdése előtt, a kezelés elkezdése után egy héten belül, majd azt követően akkor, amikor az klinikailag indokolt, elektrokardiogram (EKG) vizsgálatot kell végezni. Ha a QTc-távolság a kezelés előtt vagy alatt meghaladja a 480 ms-ot, kardiológiai konzílium javasolt. A dózis átmeneti csökkentésére vagy az adagolás felfüggesztésére lehet szükség. Az Isturisa alkalmazása előtt minden hypokalaemiát, a hypocalcaemiát vagy a hypomagnesaemiát korrigálni kell, és az elektrolitszinteket a kezelés alatt rendszeres időközönként ellenőrizni kell.
Az Isturisa-t óvatosan kell alkalmazni, és az előny-kockázat arányt körültekintően értékelni kell azoknál a betegeknél, akiknél fennállnak a QT-távolság megnyúlásának kockázati tényezői, mint például:
- a kongenitális hosszú QT-szindróma,
- a jelentős cardiovascularis betegség (beleértve a szívelégtelenséget, a közelmúltban
bekövetkezett myocardialis infarctust, az instabil anginát, a tartósan fennálló kamrai tachycardiát, az előrehaladott szívblokkot és a klinikailag jelentős bradyarrhythmiákat is), valamint,
- az azokkal a gyógyszerekkel végzett egyidejű kezelés, amelyekről ismert, hogy megnyújtják a
QT-távolságot (lásd 4.5 pont). Ha az Isturisa-t olyan betegeknél alkalmazzák, akiknél fennállnak ezek a kockázati tényezők, akkor gyakoribb EKG-monitorozás javasolt. Corticotrop daganatok növekedése Meg kell fontolni az oszilodrosztát-kezelés abbahagyását azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés során corticotrop daganat MRI-vel igazoltan invazívvá válik. Egyidejű alkalmazása erős enziminhibitorokkal és -induktorokkal Elővigyázatosság és szorosabb monitorozás javasolt az oszilodrosztát-kezelés alatt az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek elkezdésekor vagy abbahagyásakor, amelyek erősen gátolnak vagy indukálnak többféle enzimet (lásd 4.5 pont), mivel befolyásolhatják az oszilodrosztát expozícióját és nemkívánatos események kockázatát (az expozíció potenciális növekedése miatt) vagy a hatásosság csökkenését (az expozíció potenciális csökkenése miatt) eredményezhetik. Fogamzóképes nők Az Isturisa magzati károsodást okozhat. Az Isturisa-kezelés elkezdése előtt a fogamzóképes nőknél igazolni kell a terhességi állapotot, és ezeket a betegeket tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokról, valamint a hatékony fogamzásgátlás alkalmazásának szükségességéről a kezelés alatt és legalább egy hétig még a kezelés leállítását követően (lásd 4.6 pont). Nátrium-tartalom Ez a gyógyszer kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”.
4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók
Potenciális farmakodinámiás kölcsönhatások Az oszilodrosztát egyidejű alkalmazása más, olyan kezelésekkel, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a QT-távolságot, a QT-távolság megnyúlásához vezethet az olyan betegeknél, akiknek ismert szívritmuszavaruk van (lásd 4.4 és 5.1 pont). Egy kimosódási időszak megtartása mérlegelendő olyan készítményekről történő átállítás esetén, amelyekről ismert, hogy befolyásolják a QT-távolságot, mint például a pazireotid vagy a ketokonazol. Más gyógyszereknek az oszilodrosztát farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásai Alacsony a klinikai gyógyszerkölcsönhatások potenciálja az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek gátolják a transzportereket vagy egyetlen CYP- vagy UGT-enzimet (lásd 5.2 pont). Erős enzimgátlók Elővigyázatosság javasolt az oszilodrosztát-kezelés alatt az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek elkezdésekor vagy abbahagyásakor, amelyek erősen gátolnak többféle enzimet (lásd
4.4 pont). Erős enziminduktorok Elővigyázatosság javasolt az oszilodrosztát-kezelés alatt az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek elkezdésekor vagy abbahagyásakor, amelyek erősen indukálnak többféle enzimet (pl. rifampin) (lásd 4.4 pont). Az oszilodrosztát egyéb gyógyszerek farmakokinetikai tulajdonságaira gyakorolt hatásai Az oszilodrosztát és fő metabolitja, az M34.5 több enzimet és transzportert is gátolhat és/vagy indukálhat, ezért általános elővigyázatosság javasolt, amikor az oszilodrosztátot szűk terápiás indexű, szenzitív enzim- vagy transzporterszubsztrátokkal egyidejűleg adják. Az interakciókra vonatkozó elérhető adatok összefoglalása az alábbiakban olvasható (lásd még az 5.2 pontban). Klinikai vizsgálatok Egy egészséges önkéntesekkel (n = 20) végzett vizsgálatban az oszilodrosztát egyetlen 50 mg-os adagjának és egy tesztgyógyszer-koktélnak az alkalmazásakor azt találták, hogy az oszilodrosztát a CYP2D6 és a CYP3A4/5 enyhe inhibitora, a CYP2C19 enyhe, illetve közepesen erős inhibitora, és a CYP1A2 közepesen erős inhibitora.
- CYP2D6 – a görbe alatti terület (AUC) mértani átlagarány 1,5 volt dextrometorfán
(CYP2D6-szubsztrát) esetén oszilodrosztáttal együtt adagolva, az önmagában való alkalmazáshoz viszonyítva.
- CYP3A4 – az AUC mértani átlagarány 1,5 volt midazolám (CYP3A4-szubsztrát) esetén
oszilodrosztáttal együtt adagolva, az önmagában való alkalmazáshoz viszonyítva.
- CYP2C19 – az AUC mértani átlagarány 1,9 volt omeprazol (CYP2C19-szubsztrát) esetén
oszilodrosztáttal együtt adagolva, az önmagában való alkalmazáshoz viszonyítva. Ugyanakkor időfüggő gátlásra utaló in vitro jelet vettek észre, amely miatt nem egyértelműek az ismételt adagolás következményei. Az oszilodrosztátot óvatosan kell alkalmazni, amikor szűk terápiás indexű, szenzitív CYP2C19-szubsztrátokkal egyidejűleg adják.
- CYP1A2 – az AUC mértani átlagarány 2,5 volt koffein (CYP1A2-szubsztrát) esetén
oszilodrosztáttal együtt adagolva, az önmagában való alkalmazáshoz viszonyítva. Ugyanakkor CYP1A2-indukcióra utaló in vitro jelet vettek észre, amely miatt nem egyértelműek az ismételt adagolás következményei. Az oszilodrosztátot óvatosan kell alkalmazni, amikor szűk terápiás indexű, szenzitív CYP1A2-szubsztrátokkal, például teofillinnel és tizanidinnel egyidejűleg adják. Egy egészséges önkéntesekkel (n = 24) végzett vizsgálatban az oszilodrosztátnak (naponta kétszer 30 mg, 7 napig egy 0,03 mg etinil-ösztradiolt és 0,15 mg levonorgesztrelt tartalmazó kombinált orális fogamzásgátló egyidejű alkalmazásának megkezdése előtt, majd utána még 5 napig) nem volt klinikailag jelentős hatása az etinil-ösztradiol AUC-jére és a maximális szérumkoncentráció (Cmax) értékére (mértani átlagarány: 1,03, illetve 0,88) és a levonorgesztrel AUC-jére (mértani átlagarány: 1,02). A levonorgesztrel Cmax-értéke kevéssel a bioegyenértékűség elfogadhatósági tartományán kívül volt (mértani átlagarány: 0,86; 90%-os konfidencia intervallum: 0,737-1,00. Egy hosszabb indukciós periódusnak a hatásait, és egyéb hormonális fogamzásgátlókkal való kölcsönhatást nem vizsgálták (lásd még 4.4 és 4.6 pont). In vitro adatok Az oszilodrosztátra és fő metabolitjára, az M34.5-re vonatkozó in vitro adatok a CYP1A2, CYP2B6 és CYP3A4/5 esetén indukciós és inhibitoros potenciálra egyaránt, CYP2C19 esetén időfüggő inhibitoros potenciálra, CYP2E1 és UGT1A1 esetén pedig inhibitoros potenciálra utalnak. Nem zárható ki, hogy az oszilodrosztát ezeknek az enzimeknek az esetén befolyásolhatja a szenzitív szubsztrátok expozícióját. Az oszilodrosztátra és fő metabolitjára, az M34.5-re vonatkozó in vitro adatok az OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 és MATE1 esetén inhibitoros potenciálra utalnak. Nem zárható ki, hogy az oszilodrosztát ezeknek a transzportereknek az esetén befolyásolhatja a szenzitív szubsztrátok expozícióját.
4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás
Fogamzóképes nők A preklinikai adatok alapján az oszilodrosztát magzati károsodást okozhat, ha terhes nőknek adják. A fogamzóképes nőknél a kezelés elkezdése előtt egy terhességi teszt javasolt. Fogamzóképes korban lévő nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és az utolsó kezelést követően még legalább egy hétig. Ha etinilösztradiol és levonorgesztrel orális kombinációjától eltérő, egyéb hormonális fogamzásgátlókat alkalmaznak, akkor egy további, barrier típusú fogamzásgátló módszer is javasolt (lásd 4.5 pont). Az Isturisa nem alkalmazható olyan fogamzóképes korú nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Terhesség Az oszilodrosztát terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ vagy korlátozott mennyiségű információ áll rendelkezésre. Állatkísérletek során reproduktív toxicitást igazoltak (lásd 5.3 pont). Az Isturisa alkalmazása nem javasolt a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy az oszilodrosztát/annak metabolitjai kiválasztódnak-e a humán anyatejbe. Az anyatejjel táplált csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni. Az Isturisa alkalmazásának ideje alatt és még legalább egy hétig a kezelés után a szoptatást fel kell függeszteni. Termékenység Az oszilodrosztát humán fertilitásra gyakorolt hatását illetően nem áll rendelkezésre információ. Állatkísérletek patkányoknál a menstruációs ciklusra gyakorolt hatásokat és csökkent fertilitást mutattak nőstényeknél (lásd 5.3 pont).
4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre
Az Isturisa kis mértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegeket figyelmeztetni kell a szédülés és a fáradtság lehetőségére (lásd 4.8 pont), és azt kell javasolni, hogy ne vezessenek gépjárművet, vagy ne kezeljenek gépeket.
4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások
A biztonságossági profil összefoglalása Összesen 210 Cushing-kóros beteget kezeltek oszilodrosztáttal kulcsfontosságú (pivotális) III. fázisú vizsgálatokban. A pivotális III. fázisú vizsgálatokban (C2301 és C2302) az Isturisa alkalmazásával összefüggésben jelentett leggyakoribb (incidencia ≥ 10%) mellékhatás a mellékvese-elégtelenség (lásd 4.4 pont Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések), fáradtság, oedema, hányás, hányinger, csökkent étvágy, fejfájás, szédülés, hypotensio, arthralgia, myalgia, tachycardia és emelkedett tesztoszteron vérszint volt. Az Isturisa biztonságossági profilja általánosságban hasonló volt a klinikai vizsgálatokban kezelt összes Cushing-szindróma mindegyik típusa esetén. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások (1. táblázat) MedDRA szervrendszeri kategóriánként vannak felsorolva. Az egyes szervrendszeri kategóriákon belül a mellékhatások gyakoriság szerint vannak felsorolva, a
leggyakoribb reakció az első. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. Emellett minden egyes mellékhatás esetén a megfelelő gyakorisági kategória az alábbi megegyezés szerint kerül megadásra: nagyon gyakori (≥ 1/10), gyakori (≥ 1/100 – < 1/10), nem gyakori (≥ 1/1000 – < 1/100), ritka (≥ 1/10 000 – < 1/1000) és nagyon ritka (< 1/10 000).
1. táblázat Mellékhatások
Szervrendszeri kategóriák Gyakorisági Mellékhatás*
kategória
Endokrin betegségek és tünetek Nagyon gyakori mellékvese-elégtelenség Anyagcsere- és táplálkozási Nagyon gyakori hypokalaemia, csökkent étvágy betegségek és tünetek Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori szédülés, fejfájás Gyakori ájulás Szívbetegségek és a szívvel Nagyon gyakori tachycardia kapcsolatos tünetek Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori hypotensio Emésztőrendszeri betegségek és Nagyon gyakori hányás, hányinger, hasmenés, hasi tünetek fájdalom A bőr és a bőr alatti szövet betegségei Nagyon gyakori bőrkiütés, hirsutismus**, akne** és tünetei
A csont- és izomrendszer, valamint a Nagyon gyakori mylagia, arthralgia kötőszövet betegségei és tünetei
| Általános tünetek, az alkalmazás | Nagyon gyakori | fáradtság*, oedema* |
| helyén fellépő reakciók | Gyakori | rossz közérzet |
| Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok | Nagyon gyakori | emelkedett tesztoszteronszint a |
eredményei vérben**, emelkedett kortikotropinszint a vérben Gyakori megnyúlt QT-távolság az elektrokardiogramon, emelkedett transzamináz-aktivitás*
- Néhány mellékhatás két vagy több, MedDRA preferált szakkifejezés csoportosított
szakkifejezését jelenti, amelyeket klinikailag hasonlónak tartanak. A „mellékvese-elégtelenség” szakkifejezésbe beletartoznak a „glukokortikoid-hiány”, az „akut adrenocorticalis insufficientia”, a „szteroid megvonási szindróma”, a „csökkent szabad kortizolszint a vizeletben”, „csökkent kortizolszint”. ** Nőbetegeknél figyelték meg. Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A CYP11B1 oszilodrosztáttal történő gátlása a mellékvese szteroidprekurzor-akkumulációjával és a tesztoszteronszint emelkedésével jár. Egy, az oszilodrosztáttal végzett klinikai vizsgálatban az átlagos tesztoszteronszint a nőbetegeknél a kiindulási magas normális szintről a normálérték felső határa feletti értékre növekedett. A kezelés megszakításakor az emelkedések visszatértek a kiindulási szintre. A tesztoszteronszint növekedése a betegek egy alcsoportjában a hirsutismus vagy az akne enyhe, illetve közepesen súlyos eseteivel járt. A klinikai vizsgálatokban oszilodrosztáttal kezelt, Cushing-kóros betegek egy részénél a normálérték felső határának 10-szeresét meghaladó adrenocorticotrop hormon (ACTH) értékeket figyeltek meg (lásd 5.1 pont), ami a normálérték alsó határa alatti kortizolszintekkel járhat. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez
fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül.
4.9 Túladagolás
A túladagolás súlyos hypocortisolismust eredményezhet. A hypocortisolismusra utaló jelek és tünetek közé tartozhat a hányinger, hányás, fáradtság, alacsony vérnyomás, hasi fájdalom, étvágytalanság, szédülés és ájulás. Feltételezett túladagolás esetén az Isturisa adását meg kell szakítani, a kortizolszintet ellenőrizni kell, és ha szükséges, kortikoszteroid-pótlást kell kezdeni. Szoros megfigyelés lehet szükséges, beleértve a QT-távolság, a vérnyomás, a vércukorszint, a folyadék- és elektrolit-egyensúly monitorozását, amíg a beteg állapota nem stabilizálódik.
5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Antikortikoszteroidok, ATC kód: H02CA02 Hatásmechanizmus Az oszilodrosztát egy kortizolszintézis-inhibitor. Hatékonyan gátolja a 11-béta-hidroxilázt (CYP11B1), a kortizol mellékvesében zajló bioszintézisének utolsó lépéséért felelős enzimet. A CYP11B1 gátlása a prekurzorok, például a 11-dezoxikortizol akkumulációjával, és a mellékvesékben zajló bioszintézis, köztük az androgének bioszintézisének felgyorsulásával jár. Cushing-kórban a plazma kortizolkoncentráció esése egy feedback-mechanizmuson keresztül, ami felgyorsítja a szteroid bioszintézist, szintén stimulálja az ACTH-szekréciót (lásd 4.8 pont). Farmakodinámiás hatások Egy, az oszilodrosztáttal végzett, a QT-távolság részletes értékelésére irányuló vizsgálatban (n = 86 férfi és nő egészséges önkéntes) a maximális QTcF-távolság időtartamában a placebóhoz viszonyított különbség 1,73 ms volt (90%-os CI: 0,15 – 3,31) a 10 mg-os dózis mellett, és 25,38 ms volt (90%-os CI: 23,53 – 27,22) a 150 mg-os szupraterápiás dózis mellett. Az eredmények interpolálása alapján a 30 mg-os, legmagasabb javasolt adag mellett az átlagos maximális megnyúlást +5,3 ms-ra becsülték. Klinikai hatásosság és biztonságosság Az oszilodrosztát hatásosságát és biztonságosságát endogén Cushing-szindrómában szenvedő felnőtt betegeknél értékelték két, III. fázisú, multicentrikus vizsgálatban (C2301 és C2302-vizsgálat). A C2301randomizált megvonásos vizsgálat volt, míg a C2302 az oszilodrosztát és a placebo kettős vak, randomizált vizsgálata volt. A C2301-vizsgálat A C2301-vizsgálat egy 26 hetes, nyílt elrendezésű, egykaros oszilodrosztát-kezelési időszakból állt, amit egy 8 hetes, kettős vak, randomizált, megvonásos időszak követett, amelyben a betegeket 1 : 1 arányban randomizálták oszilodrosztátra vagy placebóra, amit egy 14 hetes nyílt elrendezésű oszilodrosztát-kezelés követett. Az oszilodrosztát-kezelésre klinikailag továbbra is jól reagáló betegek hosszú távú kiterjesztéses szakaszban folytathatták részvételüket, amíg az utolsó beteg részvételi ideje is elérte a 72. hetet, a további hatásossági és biztonságossági adatok gyűjtése érdekében.
Az alkalmassági kritériumok közé tartozott a Cushing-kór (a túlzott mennyiségű adrenokortikotrop hormon hypophysis eredetének igazolásával) és az, hogy a szűréskor az átlagos szabad kortizolszint a vizeletben (mUFC, három 24 órás vizeletgyűjtésből) magasabb mint a normálérték felső határának 1,5-szerese. Összesen 137 felnőtt beteget vontak be a vizsgálatba. A betegek átlagos életkora 41,2 év volt, és többségük (77%) nő volt. Hét beteg 65 éves és idősebb volt. A korábbi kezelések közé tartozott a hypophysis műtét a betegek 88%-ánál, és a korábbi gyógyszeres kezelés a betegek 75%-ánál. A kiindulási átlagos mUFC-szint 1006,0 nmol/24 óra (a normálérték felső határának hétszerese), a medián mUFC-szint pedig 476,4 nmol/24 óra volt (a normálérték felső határának háromszorosa) (a normálérték felső határa: 138 nmol/24 óra). A vizsgálat megkezdésekor a kísérőbetegségek közé tartozott a hypertonia (a betegek 67,9%-ánál), elhízás (29,9%), diabetes mellitus (21,9%) és osteoporosis (27,7%). A betegek naponta kétszer 2 mg oszilodrosztátot kaptak kezdő dózisként, és az adagot az egyéni válaszreakció és tolerabilitás alapján lehetett emelni az első 12 hetes időszak alatt. Azokat a betegeket, akinél a következő 12 hét alatt nem emelték tovább a dózist, és akiknél a 24. héten az átlagos szabad kortizolszint a vizeletben nem volt magasabb, mint a normálérték felső határa, a 26. héten 1:1 arányban randomizálták, és vagy oszilodrosztátot, vagy annak megfelelő placebót kaptak 8 hétig (kettős vak, randomizált, megvonásos időszak), amit egy nyílt elrendezésű oszilodrosztát periódus követett a vizsgálat hátralevő részében. A 26. héten 71 beteget randomizáltak 1 : 1 arányban, hogy folytassák az oszilodrosztát-kezelést (n = 36), vagy váltsanak placebóra (n = 35). Azok a betegek, akik a 24. héten nem voltak alkalmasak a randomizálásra (n = 47), folytatták a nyílt elrendezésű oszilodrosztát-kezelést. Tizenkilenc beteg a 26. hét előtt abbahagyta a kezelést. 113 beteg fejezte be a
- hetet, és 106 beteg lépett be a kiterjesztéses szakaszba. További 8 beteg hagyta abba a kezelést a
- és a 72. hét között.
Az elsődleges cél a teljes reszponderek arányának összehasonlítása volt a 34. héten (a 8 hetes randomizált, megvonásos időszak végén) az aktív kezelés folytatására és a placebóra randomizált betegek között. Az elsődleges végpont esetén a teljes válaszreakció a definíció szerint az mUFC-érték ≤ a normálérték felső határa a 34. héten. Azokat a betegeket, akiknek az adagját a randomizált megvonásos időszak alatt megemelték, vagy akik abbahagyták a kezelést, kezelésre nem reagálóknak tekintették. A legfontosabb másodlagos végpont a teljes válaszadási arány értékelése volt a 24. héten. Azokat a betegeket, akiknek az adagját a 12. és a 24. hét között megemelték, és azokat a betegeket, akiknek nem volt valid mUFC eredményük a 24. héten, a legfontosabb másodlagos végpont tekintetében kezelésre nem reagálóknak számították. Eredmények A C2301-vizsgálat teljesítette az elsődleges és a legfontosabb másodlagos végpontját is (2. táblázat). A medián mUFC-szint a 12. héten 62,5 nmol/24 órára (-84,1%-os változás a kiindulási értékhez képest, n = 125), a 24. héten 75,5 nmol/24 órára (-82,3%, n = 125), és a 48. héten 63,3 nmol/24 órára (-87,9%, n = 108) csökkent, valamint 64 nmol/24 órára ( -86,6%, n = 96) a 72. héten. Az első normál mUFC-szint medián elérési ideje, a vizsgálatban alkalmazott dózis-eszkaláció mellett, 41 nap volt.
2. táblázat Legfontosabb eredmények: III. fázisú vizsgálat a Cushing-kóros betegeknél
(C2301-vizsgálat)
Oszilodrosztát Placebo
n = 36 n = 34
Elsődleges végpont: A kezelésre 31 (86,1) 10 (29,4) reagálók aránya a randomizált, (70,5; 95,3) (15,1; 47,5) megvonásos időszak végén (34. hét) n (%) (95%-os CI)
Válaszadási arány különbség 13,7 (3,7; 53,4)
(esélyhányados): oszilodrosztát vs. 2 oldalas p-érték < 0,001 placebo
Összes beteg
Másodlagos végpontok N = 137
Legfontosabb másodlagos végpont: Azoknak a betegeknek az aránya, 72 (52,6%) akiknél a 24. héten a mUFC ≤ ULN, és akiknél nem emelték a dózist a (43,9; 61,1)
- hét után (95%-os CI)
Teljes mUFC válaszadási arány (mUFC ≤ ULN) a 48. héten (95%-os CI) 91 (66,4%) (57,9; 74,3) Teljes mUFC válaszadási arány (mUFC ≤ ULN) a 72. héten (95%-os CI) 86 (62,8%) (54,1;70,9) mUFC: átlagos szabad kortizolszint a vizeletben; ULN: a normálérték felső határa; CI: konfidencia intervallum; válaszreakció: mUFC ≤ ULN. A cardiovascularis és a metabolikus paraméterek javulását észlelték (3. táblázat), és a rendelkezésre álló mérésekkel bíró betegek 85,6%-ánál a Cushing-kór legalább egy fizikális jellegzetességének javulását figyelték meg a 48. héten. Hosszabb utánkövetés esetén a cardiovascularis és metabolikus paraméterek, valamint a Cushing-kór fizikális jellemzői nem változtak.
3. táblázat: Cardiovascularis és metabolikus paraméterek
A vizsgálat 24. hét 48. hét
megkezdésekor
| Szisztolés vérnyomás (Hgmm) | 132,2 | 124,9 (-4,1%) | 121,7 (-6,8%) |
| Diasztolés vérnyomás (Hgmm) | 85,3 | 81,0 (-3,8%) | 78,9 (-6,6%) |
| Testtömeg (kg) | 80,8 | 77,3 (-3,0%) | 75,5 (-4,6%) |
| Derékkörfogat (cm) | 103,4 | 99,1 (-2,6%) | 97,4 (-4,2%) |
HbA1c (%) 6,0 5,6 (-4,6%) 5,6 (-5,4%) Az oszilodrosztát-kezelés a beteg által jelentett eredmények javulását is eredményezte. A kiindulási értékhez viszonyított, a megállapított minimális fontos különbségnél nagyobb javulást észleltek a Cushing-kór életminőségi (összpontszám, fizikális problémák alskála és pszichoszociális problémák alskála), az EQ-5D (Euro-Quality of Life 5 Dimensions) felhasználási index- és a BDI-II- (depresszió) pontszámokban. Az átlagos Cushing-kór életminőségi összpontszám a kiindulási 42,2-ről a 48. hétre 58,2-re javult (+14,0; +52,3%-os változás a kiindulási értékhez képest). Az alapszakaszban megfigyelt javulás a kiterjesztéses szakaszban is fennmaradt. A C2302-vizsgálat A C2302-vizsgálatban kettős vak, placebokontrollos elrendezést alkalmaztak 74 Cushing-kórban (Cushing’s disease) szenvedő felnőtt betegnél (akik közül 73-at kezeltek). A vizsgálat 12 hetes kettős vak, placebokontrollos alapszakaszból állt, amit egy 36 hetes nyílt elrendezésű oszilodrosztát-kezelés követett. Az alkalmassági kritériumok közé tartozott az, hogy a szűréskor az átlagos szabad kortizolszint a vizeletben ((mUFC), három 24 órás vizeletgyűjtésből) magasabb, mint a normálérték felső határának (ULN=138 nmol/24h) 1,3-szorosa, valamint a túlzott mennyiségű ACTH eredetének igazolása.
A bevont betegek átlagos életkora 41,2 év volt, és 84%-uk nő volt. A betegek 87,7%-a a vizsgálatba való belépést megelőzően műtéten esett át, 12,3%-uk pedig a vizsgálat megkezdése előtt sugárkezelésben részesült. A bevont betegek kórtörténetében a következő fontosabb társbetegségek szerepeltek: hypertonia (61,6%), obesitas (13,7%), diabetes mellitus (16,4%) és osteoporosis (26,0%). A kiindulási mUFC-szint mediánja 340,3 nmol/24h (2,5 × ULN), átlaga pedig 431,7 nmol/24h (3 × ULN) volt. A vizsgálat megkezdésekor a betegeket 2:1 arányban randomizálták a napi kétszeri 2 mg oszilodrosztát-kezelésre vagy a megfelelő placebóra; az adagot 3 hetes időközönként fokozatosan lehetett növelni, egészen napi kétszeri 20 mg-ig. A 12 hetes kettős vak randomizált időszak végén minden beteg nyílt elrendezésű oszilodrosztát-kezelést kapott. A kezdő adag napi kétszeri 2 mg volt. A 12 hetes kettős vak, randomizált, placebokontrollos szakasz során napi kétszer <2 mg dózist kapó betegek – a kezeléstől függetlenül – az 1. periódus utolsó adagjával folytatták a kezelést. A vizsgálat elsődleges célja a teljes reszponderek (mUFC ≤ ULN) arányának összehasonlítása a 12 hetes placebokontrollos időszak végén az oszilodrosztát-kezelésre és a placebóra randomizált betegek között. Azokat a betegeket, akik abbahagyták a randomizált kezelést, vagy akik abbahagyták a vizsgálatot a placebokontrollos időszak alatt, nem reagálóknak tekintették. A legfontosabb másodlagos cél a teljes reszponderek arányának értékelése volt a 36. héten (mUFC ≤ ULN) az oszilodrosztátot kapó betegek körében, mindkét karon együttvéve. A dóziscsökkentések és a kezelés biztonságossági okokból történő átmeneti megszakításai nem zárták ki, hogy a betegek a legfontosabb másodlagos végpont szempontjából teljes reszpondereknek minősüljenek. Eredmények A C2302-vizsgálatban az elsődleges hatásossági végpont (a teljes reszponderek aránya a 12 hetes placebokontrollos időszak végén) elérésre került.
4. táblázat Az elsődleges végpont eredményei – III. fázisú vizsgálat (C2302)
Oszilodrosztát Placebo
n=48 n=25
Elsődleges végpont: 37 (77,1) 2 (8,0) Teljes válaszarány (CRR) a 12 hetes, placebokontrollos időszak (62,7; 88,0) (1,0; 26,0) végén (95%-os CI*)
Válaszadási arány különbség 43,4 (7,1; 343,2)
(esélyhányados): oszilodrosztát vs. 2 oldalas p-érték <0,0001 placebo
Összes beteg
Másodlagos végpontok N=73
Legfontosabb másodlagos végpont: A teljes reszponderek aránya a 59/73 (80,8%) 36 hetes oszilodrosztát-kezelést követően mindkét karon együttvéve (69,9; 89,1) (95%-os CI) mUFC: az átlagos vizelet szabad kortizolszint; ULN: a normálérték felső határa; CI: konfidenciaintervallum; válaszreakció: mUFC ≤ ULN. Összességében az mUFC következetesen csökkent az oszilodrosztát-kezelés ideje alatt. Az oszilodrosztáttal kezelt betegeknél a medián mUFC a kiindulási 342,2 nmol/24h-ról (2,5 × ULN) 49,2 nmol/24h-ra csökkent (0,4 × ULN; változás a kiindulási értékhez képest: -83,6%) 12 hét után, míg a placebót kapó betegeknél a medián mUFC a kiindulási 297,6 nmol/24h-ról (2,2 × ULN) 305,5 nmol/24h-ra változott (2,2 × ULN; változás a kiindulási értékhez képest: +4,5%). A vizsgálatban alkalmazott dózis-eszkalációval az első normál mUFC-szint medián elérési ideje 35 nap volt az oszilodrosztáttal kezelt betegeknél. Az oszilodrosztát-kezelés javította a Cushing-kórral összefüggő cardiovascularis vonatkozású klinikai és metabolikus paramétereket (pl. Éhomi glükóz, szisztolés vérnyomás (SBP), diasztolés vérnyomás
(DBP), testtömeg és derékkörfogat). E paraméterek javulása már a placebokontrollos időszak végén (12. hét) megfigyelhető volt, és a nyílt kezelési időszak alatt (12-48. hét) is fennmaradt. A placebokontrollos időszak alatt az oszilodrosztát-karon több betegnél volt megfigyelhető a Cushingkór fizikai jellemzőinek javulása a placebo-karhoz képest. Kivételt képezett a facialis rubor, a striák és a proximális izomatrófia. A Cushing-szindróma egyéb okai Az oszilodrosztát hatásosságát 9 felnőtt japán betegnél is vizsgálták, akiknél a Cushing-szindrómának egyéb okai voltak (mellékvese adenoma, ectopiás kortikotropin szindróma és ACTH-dependens macronodularis mellékvese hyperplasia; C1201-vizsgálat). A 12. héten (elsődleges végpont) teljes válaszreakciót (mUFC ≤ ULN) 6 betegnél (66,7%) figyeltek meg, és további egy betegnél (11,1%) részleges válaszreakciót (az mUFC legalább 50%-kal csökkent) észleltek. A vizsgálatban alkalmazott medián átlagos dózis 2,6 mg/nap volt (szélső értékek: 1,3–7,5 mg/nap). A kezelés átlagos időtartama ebben a vizsgálatban 24 hét volt, és a hosszan tartó expozíció korlátozott volt. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez az oszilodrosztát vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően mellékvesekéreg-hiperfunkcióban (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Felszívódás Az oszilodrosztát egy nagymértékben szolubilis, nagymértékben permeábilis vegyület (biofarmáciai osztályozási rendszer I. osztály). Gyorsan felszívódik (tmax ~1 óra), és embereknél az oralis abszorpció várhatóan közel teljes. A dinamikus egyensúlyi állapot a 2. napra kerül elérésre. Étellel együtt történő egyidejű alkalmazása nem befolyásolta klinikailag jelentős mértékben az abszorpciót. Egy egészséges önkéntesekkel végzett vizsgálatban (n = 20) egyszeri 30 mg-os oszilodrosztát adag magas zsírtartalmú étellel együtt történő adása az AUC 11%-os, és a Cmax 21%-os, mérsékelt csökkenését eredményezte, és a medián tmax 1 óráról 2,5 órára nyúlt. A klinikai vizsgálatokban nem észleltek klinikailag jelentős akkumulációt. A 2–30 mg-os dózistartományban a becsült akkumulációs arány 1,3 volt. Eloszlás Az oszilodrosztát medián látszólagos eloszlási térfogata (Vz/F) megközelítőleg 100 liter. Az oszilodrosztát és fő metabolitjának, az M34.5-nek a fehérjekötődése alacsony (kevesebb mint 40%), és nem függ a koncentrációtól. Az oszilodrosztát vér- és plazmakoncentráció aránya 0,85. Az oszilodrosztát nem szubsztrátja az OATP1B1 vagy az OATP1B3 transzporternek. Biotranszformáció Egy egészséges vizsgálati alanyokkal végzett humán felszívódás, eloszlás, metabolizmus és kiválasztódás (Absorption, Distribution, Metabolism and Excretion – ADME) vizsgálatban egy 14 egyszeri 50 mg-os [ C]-oszilodrosztát adag adása után a metabolizmust tartották az oszilodrosztát legfontosabb clearance-útvonalának, mivel az adag ~80%-a metabolitok formájában választódott ki. A plazmában lévő három fő metabolit (M34.5, M16.5 és M24.9) a dózis sorrendben 51%-át, 9%-át és 7%-át teszi ki. Az M34.5-nek és az M24.9-nek hosszabb a felezési ideje, mint az oszilodrosztáté, és a napi kétszeri adagolás mellett némi akkumuláció várható. Az oszilodrosztát csökkenő arányú
részvétele a radioaktivitásnak az adagolást követően eltelt idő görbe alatti területével, szoros összefüggést mutatott az M34.5 részvételének megfelelő arányú növekedésével. A vizeletben tizenhárom metabolitot jellemeztek, ezek közül a három fő metabolit az M16.5, az M22 (egy M34.5 glükuronid) és az M24.9, amelyek sorrendben a dózis 17%-át, 13%-át és 11%-át teszik ki. A vizeletben lévő fő metabolit, az M16.5 (direkt N-glükuronid) képződését az UGT1A4, 2B7 és 2B10 katalizálta. A dózis kevesebb mint 1%-a választódott ki M34.5 (dioxigenált oszilodrosztát) formájában a vizeletben, de a dózis 13%-át azonosították M22-ként (M34.5-glükuronid). Az M34.5 képződését nem CYP-enzimek mediálták. Többféle CYP-enzim és UDP-glükuronil-transzferáz vesz részt az oszilodrosztát metabolizmusában, és egyetlen enzim sem járul hozzá 25%-nál nagyobb mértékben a teljes clearance-hez. Az oszilodrosztát metabolizmusában érintett fő CYP-enzimek a CYP3A4, a 2B6 és a 2D6. Kimutatták, hogy a CYP-enzimek összesen 26%-ban, az UGT-enzimek összesen 19%-ban, a nem CYP- és nem UGT-mediált metabolizmus pedig ~50%-ban járult hozzá a teljes clearance-hez. Emellett az oszilodrosztát in vitro magas intrinsic permeabilitást, alacsony efflux arányt, és az inhibitorok efflux arányra gyakorolt mérsékelt hatását mutatta. Ez arra utal, hogy alacsony a klinikai gyógyszerkölcsönhatások potenciálja az olyan egyidejűleg alkalmazott gyógyszerekkel, amelyek gátolják a transzportereket vagy egy CYP- vagy UGT-enzimet. Az in vitro adatok azt mutatják, hogy a metabolitok nem járulnak hozzá az oszilodrosztát farmakológiai hatásához. Elimináció Az oszilodrosztát eliminációs felezési ideje megközelítőleg 4 óra. Egy ADME-vizsgálatban az oszilodrosztát radioaktív adagjának többsége (91%) a vizeletben eliminálódott, és csak kis mennyiség eliminálódott a székletben (a dózis 1,6%-a). A dózis alacsony százalékaránya eliminálódott a vizeletben változatlan oszilodrosztát formájában (5,2%), ami arra utal, hogy embereknél a metabolizmus a fő clearance-útvonal. Linearitás/nem-linearitás Az expozíció (AUCinf és Cmax) a terápiás dózistartományban a dózissal arányosnál nagyobb mértékben növekedett. Gyógyszerek közti kölcsönhatások (lásd még a 4.5 pontban) In vitro adatok alapján sem az oszilodrosztát, sem fő metabolitja, az M34.5 nem gátolja a következő enzimeket és transzportereket klinikailag releváns koncentrációkban: CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, UGT2B7, P-gp, BCRP, BSEP, MRP2, OATP1B3 és MATE2-K. Az M34.5 expozícióját még nem határozták meg ismételt adagolást követően, ezért az M34.5-re vonatkozó in vitro gyógyszerek közti kölcsönhatási eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Különleges betegcsoportok Májkárosodás Egy I. fázisú vizsgálatban 33, különböző fokú májfunkciójú vizsgálati alanynál egyszeri 30 mg-os adag oszilodrosztát adása esetén az AUCinf 1,4-szer magasabb volt a közepes mértékű (Child-Pugh B stádium) és 2,7-szer magasabb volt súlyos (Child-Pugh C stádium) májkárosodású kohorszban. A Cmax 15%-kal és 20%-kal alacsonyabb a közepesen súlyos és a súlyos kohorszban. A terminális felezési idő 9,3 órára növekedett a közepesen súlyos és 19,5 órára a súlyos kohorszban. Az enyhe májkárosodás (Child-Pugh A stádium) semmilyen jelentős mértékben nem befolyásolta az expozíciót. A májkárosodás mértéke nem befolyásolta az abszorpciós arányt.
Vesekárosodás Tizenöt különböző fokú vesekárosodásban szenvedő beteg egyszeri 30 mg-os adag oszilodrosztáttal végzett I. fázisú vizsgálatában hasonló szisztémás expozíciót észleltek a súlyosan beszűkült veseműködésű, a végstádiumú vesebetegségben szenvedő és az egészséges veseműködésű betegeknél. Rassz/etnikai hovatartozás és testtömeg A relatív biohasznosulás megközelítőleg 20%-kal magasabb volt az ázsiai betegeknél, mint más etnikai hovatartozás esetén. Nem mutatták ki, hogy a testtömeg jelentős meghatározó tényező lenne ebben a különbségben. Életkor és nem Felnőtteknél az életkornak és a nemi hovatartozásnak nem volt jelentős hatása az oszilodrosztát expozíciójára. A klinikai vizsgálatokban az idős betegek száma korlátozott volt (lásd 4.2 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású dózistoxicitás Az egerekkel, patkányokkal és kutyákkal végzett ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban a központi idegrendszer, a máj, a női szaporítószervek és a mellékvese volt az elsődleges célszerv. Egy hosszan tartó (26 és 39 hetes) vizsgálatban a májra, a szaporítószervekre és a mellékvesére gyakorolt hatások tekintetében a mellékhatást még nem okozó szint az AUC alapján a legalább négyszeres humán klinikai expozíció volt. Patkányoknál, egereknél és kutyánál központi idegrendszeri eltéréseket (agresszió, fokozott tapintásérzést vagy csökkent aktivitást) észleltek. A központi idegrendszeri hatások esetén a mellékhatást még nem okozó szint (no observed adverse effect level – NOAEL) a legérzékenyebb fajok alapján megközelítőleg 2-szerese volt a humán szabad Cmax-nak. Karcinogenitás és mutagenitás Az in vitro bakteriális rendszereken és az in vitro és in vivo emlős rendszereken metabolikus aktivációval és anélkül végzett genotoxicitási vizsgálatok embereknél nem jeleztek jelentős kockázatot. Patkányokkal és egerekkel végzett karcinogenitási vizsgálatokban a hepatocellularis adenoma/carcinoma (a hímeknél alacsonyabb dózisok mellett, mint nőstényeknél) emelkedett előfordulási gyakoriságát és a pajzsmirigy follicularis adenoma/carcinoma daganatos elváltozásait észlelték. Az észlelt eltérések valószínűleg rágcsálóspecifikusak, és emberek esetén nem tartják relevánsnak. Fertilitás és reproduktív toxicitás Nyulakkal és patkányokkal végzett reprodukciós vizsgálatok az anyára toxikus dózisok mellett embryotoxicitást, foetotoxicitást (fokozott reszorpciót és csökkent foetalis életképességet, csökkent foetalis testtömeget, külső malformatiókat és visceralis és skeletalis variációkat) és teratogenitást igazoltak. Egy pre- és posztnatális fejlődési vizsgálatban a mellékhatást még nem okozó szint a humán expozíció (AUC) 10-szerese volt, és egy patkányokkal végzett fertilitási és korai embrionális fejlődési vizsgálatban a humán expozíció (AUC) 8–73-szorosa volt. A nyulakkal végzett embryofoetalis fejlődési vizsgálatban az anyai és a foetalis, mellékhatást még nem okozó szint 0,6-szerese volt a humán expozíciónak (AUC). Juvenilis toxicitás A fiatal patkányokkal végzett toxicitási vizsgálatokban észlelt eltérések nagyrészt konzisztensek voltak a felnőtt patkányokkal végzett vizsgálatokban észleltekkel. Nagy dózisok mellett késleltetett szexuális érést észleltek, ami egy 6 hetes regenerációs időszak után már nem volt hatással az általános reproduktív teljesítményre vagy paraméterekre. Nem voltak a hosszú csontok növekedésére vagy a viselkedési mintázatra gyakorolt hatások.
6. GYÓGYSZERÉSZETI JELLEMZŐK
6.1 Segédanyagok felsorolása
Tablettamag mikrokristályos cellulóz mannit kroszkarmellóz-nátrium magnézium-sztearát vízmentes kolloid szilícium-dioxid Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) makrogol talkum 1 mg tabletta sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) 5 mg tabletta sárga vas-oxid (E172) 10 mg tabletta sárga vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) fekete vas-oxid (E172)
6.2 Inkompatibilitások
Nem értelmezhető.
6.3 Felhasználhatósági időtartam
3 év
6.4 Különleges tárolási előírások
Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A nedvességtől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó.
6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése
10 db filmtablettát tartalmazó Al/Al buborékcsomagolás. 60 db filmtablettát tartalmazó csomagolás (6 darab 10 tablettás buborékcsomagolás).
6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések
Nincsenek különleges előírások. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani.
7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA
Recordati Rare Diseases Tour Hekla 52 avenue du Général de Gaulle 92800 Puteaux France
8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I)
Isturisa 1 mg filmtabletta EU/1/19/1407/001 Isturisa 5 mg filmtabletta EU/1/19/1407/002 Isturisa 10 mg filmtabletta EU/1/19/1407/003
9. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK /
MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA
A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2020. január 09. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2024. október 07.
10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA
A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján (https://www.ema.europa.eu) található.